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Nouvel tâter 8Ultur1que de stêroideo
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La présente invention concerne le di<Meo-3,20 fluoro-9 s hydroxy-11 p 180propy11dèned1oxy-16 U1 17a hydroxyaultonrloxy-21 p'8snI4±'n..l,4 ae fe?SHl<
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ainsi que son sels son procédé de préparation et les composi-
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tions médicinales qui le renferment à l'état de sulfate acide et/ou de ces sels.
Selon l'invention , le nouveau composé de formule (1)
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peut être préparé à partir de 1'.10001 correspondant répondant à la formule t
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par application des méthodes classiques pour transformer un hydroxy-21 stéroïde en le dérivé hydroxysulfonyloxy-21 corres- pondant. Il t'est révélé particulièrement avantageux d'effectuer cette estérification au moyen du complexe équimoléculaire que
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forment l'anhydride sulfurique et la pyridinop à une température voisine de la température ambiante et dans un solvant organique inerte tel que la pyridine.
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Le componé de départ de formule (11), ou aoétonide de la triamoinoloneo est une substance physiologiquement active utili- sable eomise glucocorticolde et anti-inflammatoire et qui a déjà été décrite dans le brevet belge n* 570.068 déposé le 4 août 1l8, Le composé selon l'invention de formule (1) possédant un atome 4'h1dJOs.n8 .a1it1ab1e OUP le reste lultur1qu., la,prés fonte Invention eonaewi égalisent exr otlo bètalli4tiblî en atlcul1.r son selt de métaux alcalin., et m tels avec des bases organiques* Ces sels peuvent être préparés à partir de l'es-
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ter de formule (I) selon les procédés connus de salitication des monosulfates.
Les nouveaux composés selon la présente invention possédera
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les mimes intéressantes propriétés pharmaoolog1queJ que le composé
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de départ de formule (II) ;ce sont des glucccorticodes et des anti-inflammatories très actifs.
Cependant, il est connu que le composé de formule (II) est insoluble dans l'eau ) les compositions liquides qui le renferment sont donc soit des suspensions aqueuses soit des solu- tions dans des solvants organiques, ce qui présente des inconvé-' niente dans certains cas, et notamment en ophtalmologie où les particules des suspensions aqueuses peuvent causer des phénomènes d'irritation et pour les injections intraveineuses où les solvants organiques sont susceptibles de provoquer dois phénomènes d'into- lérance.
Les composés selon la présente invention, et surtout les soie métalliques, présentent donc un très grand intérêt du fait de leur solubilité dans l'eau et de la bonne stabilité des solutions aqueuses ainsi obtenues t les solutions aqueuses injec- tables ou instillables comprenant le composé de formule (I) à l'état de sulfate acide et/ou de ses sels pnarmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation, font par conséquent partie de la présente invention.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique :
A une solution de 50 g de dioxo-3,20 flucor-9 a dihy* droxy-11 ss, 21 isopropylidènedixoy-16 a, 17@ pregnadiène-1,4 (préalablement séché à 60 sous 0,1 mm Hg durant 15 heures) dans 3 litres de pyridine anhydre, on ajoute rapidement 50 g d'un complexe équimoléculaire d'anhydride sulfurique et de pyridine prépara selon H.H.SISLER, Inorganio Synthèses, Mao Graw-Hill Bock companwh, 1946, tome II, P.173.
La suspension est agitée du* rant 66 heures à la température ambiante puis évaporée sec sous pression réduite (20 mm H3) sans dépasser 35 .
On agite le résidu avec 500 ce!? de chlorure de méthylène et filtre la suspension jaune-pâle ainsi obtenue. On lave le
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gâteau de filtration {rrhydrau.fxtr de P1r1d1n) avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Le filtrat et les solutions de lavage sont réunit et évaporés à sec tous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 35 , et l'huile orangée résiduelle est séchée sous vide (0,1 mm Hg) en présence d'acide sulfurique,
durant 16 heures
Le sel de pyridinium de l'enter acide brut est additionné de 407 cm3 d'eau distillée et la solution louche ainsi obtenue est clarifiée par filtration à travers une couche de silice fossile qu'on lave ensuite avec 2 fols 20 cm3 d'eau distillée.
Le filtrat limpide et les eaux de lavage sont réunis et addi-
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tionnés de tt' em3 d'acétone puis de 200 om3 d'une solution aqueuse à bzz (poids/ volume) de diocêtate de N,N'-diben8yléthylène'- diamine. On obtient ainsi une solution jaune pale dont on Elimine l'acétone par évaporation sous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 35 , jusqu'à un volume final d'environ 250 cm3. Le
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sel de N,N -dlben8yléthylènediamine brut précipite durant la concentration sous la forme d'une gomme jaunâtre partiellement cristallisée que l'on sépare par oentri1efttion, Apres lavage à l'eau, le culot de centrifugation est séché sous pression réduite (0,1 mm Hg) en présence d'acide sulfurique durant 16 heures.
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On obtient ainsi 44,5 g de gel de N,N'-d1benlylAthylbn.d1am1n. du dloO.'J20 fluoro-9 a hydroxy.11 isopropyliden6dioxy-16 isy 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène-1,4 brut* Celui-ci est broyé finement puis agité durant 5 minutes avec 445 cm3 d'acétone bouillante. On laisse refroidir et continue d'agiter durant 4 heuresà la température ambiante. Le produit ainsi purifié est filtré, lavé avec 4 fois 300 cm3 d'acétone puis séché sous
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pression rédeita (0,1 un Hg) en présence dbaoide sulfurique d\U'I,,tt 16 heures. On obtient ainsi ,6,8 g du sel de N,N'-d1benmyl- éthylènediamine du dloxo-3,20 fluoro-9 ft-hydroxy-ll p i aoprapyl. ! denedioxy-16 a, 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadinel,l, pu- rifié.
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Afin d'obtenir un échantillon analytiquement pur, 10 g de ce produit sont recristallisés dans 30 cm3 de méthanol en pré- sence de 0,25 g de noir décolorant. On obtient ainsi 7,1 g de @
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nel de N,N'-d1bentylÓthylned1am1n. du dioxo-3,20 fluoro-9 a h1dro-; ty '1. a i.eaprapyl,dtnedioxy,6 a, 17 a hydroxysulttJnyloxr-21 pregnadiène-l,4 pur cristallisé en fines aiguilles incolores i'an. dant avsa décomposition vers 230-232* et de pouvoir rotatoire lil6 . + 90 2" ( o * 1, 'th.no1).
EXEMPOE 2
Dans une ampoule à décanter on agite 1 g du sel de
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N,N'-d1benzyléthylènediam1ne purifié préparé comme décrit ci- dessus avec 1,8,9 on? d'une solution de soude 0,1 N: et 1,1 om3 d'eau distillée., La NNP-dibentyléthylénediamine qui se sépare est extraite par agitation avec 2 fois 10 card'éther. Les
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extraite étclér6s sont lavés par agitation avec 4 fois 5 =3 d'eau distillée.
Les solutions aqueuses réunie% sont traitées par 50 mg de noir décolorant et filtrées à travers une couche de silice fossile que l'on lave avec 3 fois 20 cm3 d'eau distillée* On élimine l'éther du filtrat et des solutions de lavage réunis par évaporation pendant 15 minutes sous pression réduite (20 mm Hg) sans dépasser 20 . La solution obtenue est diluée à 40 car avec de l'eau distillée ; après dilution le pH est d'environ
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bzz,8. On agite cette solution avec 3 ami de résine Aoberlite 1,RoC, 50 en cycle acide ; le pH se stabilise à 4,83.
La suspen- sion obtenue est filtrée et la résine lavée avec 3 fois 2 cm3 d'eau distilla Après lyophilisation du filtrat incolore et des solutions de lavage réunis, on obtient 783 mg de sel de sodium
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du di oxa 3, 2ô fluoro-9 a hydroxy-l1 p ioopropylidènedioxy-16 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène-1,4. se présentant sous la forme d'un solide cotonneux blanc très soluble dans l'eau, foin- dant avec décomposition à 300-3050 et de pouvoir rotatoire
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-o4 . + 95 t 28 ( 0 . l, eau).
@ Les 'compositions médicinales contenant le produit de formule (I) ou l'un des ses sels en association avec tout pro- duit compatible, physiologiquement actif ou inerte, font également partie de l'invention. Ces compositions peuvent être présentées
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sous toute forme pwmacetttique appropriée.
Comme on l'a indiqué plus haut, le composé de formule (I) et ses sels présentent l'avantage d'être solubles dans l'eaut les compositions médicinales préférentielles des composés selon l'invention sont donc les solutions aqueuses utilisables par voie locale, oral* ou parentérale. Ces solutions aqueuses peuvent comprendre des adjuvants tels que les agents mouillants, émulsi- fiants, dispersants, conservants, sucrants ou parfumants.
Les solutions aqueuses stériles pour administration parentérale peuvent être stérilisées de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la solution des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. On peut aussi les préparer au moment de l'emploi en dissolvant les produits solides stériles dans de l'eau stérile.
L'exemple suivant, donné h titre non limitatif, illustre une composition médicinale selon l'invention @ EXEMPLE
On prépare la solution suivante sel de sodium du dloxo-3,20 fluoro-9 a hydroxy-llp
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isopropylidènedioxy-16op 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiène - 1,4 ...........................0,124 9 P04B2Na, 2 rZ4 ............................. 0,195< 1 P04HNa2' 12 i0 ............................ 0,178 1 1 Eau distillée .............................. 50 ÔtLl3
A la solution ainsi obtenue on ajoute en agitant la quantité de soude 1,0 M nécessaire pour que le pH atteigne
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7,0 et on couple t à 100 en3 avec de l'eau distillée.
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La solution aqueuse ainsi obtenue est utilisable par voie orale et permet de réaliser une posologie très fractionnée particulièrement appropriée à la thérapeutique infantile.
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BKJTOJiPftFiEPflfl' le) Le composé de formule t
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ainsi que ses sale,
2 ) Un procédé de préparation des composés selon 1 )
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olractr1.;$ en ce que l'on estérifie 1$alcool de formule 8
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selon le procédas connus pour transformer un hydroxy-21 stéroïde
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en non dérivé hydroxysultonyloxy-21 correspondant, puis, si
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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New 8Ultur1que test of steroideo
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The present invention relates to di <Meo-3,20 fluoro-9 s hydroxy-11 p 180propy11dened1oxy-16 U1 17a hydroxyaultonrloxy-21 p'8snI4 ± 'n..l, 4 ae fe? SHl <
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as well as its salts, its process of preparation and the compounds
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medicinal preparations which contain it in the state of acid sulfate and / or these salts.
According to the invention, the new compound of formula (1)
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can be prepared from the corresponding 1'.10001 corresponding to the formula t
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by application of conventional methods for converting a 21-hydroxy steroid into the corresponding 21-hydroxysulfonyloxy derivative. It has proved to be particularly advantageous to carry out this esterification by means of the equimolecular complex which
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form sulfur trioxide and pyridinop at a temperature close to room temperature and in an inert organic solvent such as pyridine.
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The starting component of formula (11), or aoetonide of triamoinoloneo is a physiologically active substance which can be used as glucocorticoid and anti-inflammatory and which has already been described in Belgian patent No. 570.068 filed on August 4, 18, The compound according to the invention of formula (1) possessing an atom 4'h1dJOs.n8 .a1it1ab1e OR the cultural residue., the, pres cast iron Invention eonaewi equalize exr otlo betalli4tiblî in atlcul1.r its salt of alkali metals., and such with organic bases * These salts can be prepared from es-
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ter of formula (I) according to known processes for salitication of monosulphates.
The new compounds according to the present invention will possess
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the interesting pharmaoological properties mimics that the compound
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starting from formula (II); these are very active glucccorticodes and anti-inflammatories.
However, it is known that the compound of formula (II) is insoluble in water) the liquid compositions which contain it are therefore either aqueous suspensions or solutions in organic solvents, which presents drawbacks. in certain cases, and in particular in ophthalmology where the particles of aqueous suspensions can cause irritation phenomena and for intravenous injections where organic solvents are liable to cause intolerance phenomena.
The compounds according to the present invention, and especially the metallic silk, are therefore of very great interest on account of their solubility in water and the good stability of the aqueous solutions thus obtained and the injectable or unstillable aqueous solutions comprising the compound. of formula (I) in the form of acid sulfate and / or of its pharmaceutically acceptable salts, that is to say non-toxic at the doses of use, consequently form part of the present invention.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice:
To a solution of 50 g of dioxo-3,20 flucor-9 a dihy * droxy-11 ss, 21 isopropylidenedixoy-16 a, 17 @ pregnadiene-1,4 (previously dried at 60 under 0.1 mm Hg for 15 hours ) in 3 liters of anhydrous pyridine, 50 g of an equimolecular complex of sulfur trioxide and pyridine prepared according to HHSISLER, Inorganio Syntheses, Mao Graw-Hill Bock companwh, 1946, volume II, P.173, are quickly added.
The suspension is stirred for 66 hours at room temperature and then evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm H3) without exceeding 35.
The residue is stirred with 500 cc !? of methylene chloride and filters the pale yellow suspension thus obtained. We wash it
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filter cake (rrhydrau.fxtr from P1r1d1n) with 4 times 50 cm3 of methylene chloride. The filtrate and the washing solutions are combined and evaporated to dryness at all reduced pressure (20 mm Hg) without exceeding 35, and the residual orange oil is dried under vacuum (0.1 mm Hg) in the presence of sulfuric acid,
for 16 hours
The pyridinium salt of the crude enteric acid is added to 407 cm3 of distilled water and the ladle solution thus obtained is clarified by filtration through a layer of fossil silica which is then washed with 2 fols 20 cm3 of distilled water. .
The clear filtrate and the washing waters are combined and added.
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Tions of tt 'em3 of acetone and then of 200 om3 of an aqueous solution at bzz (weight / volume) of N, N'-diben8ylethylene'-diamine diocetate. A pale yellow solution is thus obtained, the acetone of which is removed by evaporation under reduced pressure (20 mm Hg) without exceeding 35, to a final volume of approximately 250 cm 3. The
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Crude N, N -dlben8ylethylenediamine salt precipitates during concentration in the form of a partially crystallized yellowish gum which is separated by entri1efttion. After washing with water, the centrifugation pellet is dried under reduced pressure (0.1 mm Hg) in the presence of sulfuric acid for 16 hours.
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44.5 g of N, N'-d1benlylAthylbn.d1am1n gel are thus obtained. dloO.'J20 fluoro-9 a hydroxy.11 isopropyliden6dioxy-16 isy 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiene-1,4 crude * This is finely ground and then stirred for 5 minutes with 445 cm3 of boiling acetone. Allowed to cool and continued to stir for 4 hours at room temperature. The product thus purified is filtered, washed with 4 times 300 cm3 of acetone and then dried under
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reduced pressure (0.1 un Hg) in the presence of sulfuric acid d \ 'I ,, tt 16 hours. In this way 6.8 g of the N, N'-d1benmyl-ethylenediamine salt of dloxo-3.20 fluoro-9 ft-hydroxy-11 p i aoprapyl are obtained. ! denedioxy-16a, 17a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadinel, l, purified.
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In order to obtain an analytically pure sample, 10 g of this product are recrystallized from 30 cm3 of methanol in the presence of 0.25 g of decolorizing charcoal. We thus obtain 7.1 g of @
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nel of N, N'-d1bentylÓthylned1am1n. dioxo-3,20 fluoro-9 a h1dro-; ty '1. a i.eaprapyl, dtnedioxy, 6 a, 17 a hydroxysulttJnyloxr-21 pregnadiene-1,4 pure crystallized in fine colorless needles 1 year. before decomposition around 230-232 * and rotatory power lil6. + 90 2 "(o * 1, 'th.no1).
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In a separating funnel, 1 g of the salt of
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Purified N, N'-d1benzylethylenediamine prepared as described above with 1.8.9 oz. of a 0.1N sodium hydroxide solution: and 1.1 om3 of distilled water., The NNP-dibentylethylenediamine which separates is extracted by stirring with twice 10 card'ether. The
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extracted etclér6s are washed by stirring with 4 times 5 = 3 of distilled water.
The combined aqueous solutions% are treated with 50 mg of decolorizing charcoal and filtered through a layer of fossil silica which is washed with 3 times 20 cm3 of distilled water * The ether is removed from the filtrate and the combined washing solutions by evaporation for 15 minutes under reduced pressure (20 mm Hg) without exceeding 20. The solution obtained is diluted to 40 because with distilled water; after dilution the pH is approximately
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bzz, 8. This solution is stirred with 3 amps of Aoberlite resin 1, RoC, 50 in the acid cycle; the pH stabilizes at 4.83.
The suspension obtained is filtered and the resin washed with 3 times 2 cm3 of distilled water. After lyophilization of the colorless filtrate and of the washing solutions combined, 783 mg of sodium salt are obtained.
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dioxa 3,20 fluoro-9 a hydroxy-11 pioopropylidenedioxy-16 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiene-1,4. in the form of a white cottony solid very soluble in water, hay with decomposition at 300-3050 and rotatory power
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-o4. + 95 t 28 (0. L, water).
@ The medicinal compositions containing the product of formula (I) or one of its salts in association with any compatible product, physiologically active or inert, also form part of the invention. These compositions can be presented
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in any suitable pwmacetttique form.
As indicated above, the compound of formula (I) and its salts have the advantage of being soluble in water. The preferred medicinal compositions of the compounds according to the invention are therefore the aqueous solutions which can be used locally. , oral * or parenteral. These aqueous solutions can include adjuvants such as wetting, emulsifying, dispersing, preserving, sweetening or perfuming agents.
Sterile aqueous solutions for parenteral administration can be sterilized in several ways, for example using a bacteriological filter, incorporating sterilizing agents into the solution, by irradiation or by heating. They can also be prepared at the time of use by dissolving the sterile solids in sterile water.
The following example, given in a non-limiting way, illustrates a medicinal composition according to the invention @ EXAMPLE
Preparing the following solution sodium salt of dloxo-3,20 fluoro-9 has hydroxy-llp
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isopropylidenedioxy-16op 17 a hydroxysulfonyloxy-21 pregnadiene - 1,4 ........................... 0.124 9 P04B2Na, 2 rZ4 .... ......................... 0.195 <1 P04HNa2 '12 i0 .................. .......... 0.178 1 1 Distilled water .............................. 50 ÔtLl3
To the solution thus obtained is added while stirring the amount of 1.0 M sodium hydroxide necessary for the pH to reach
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7.0 and couple t to 100 in 3 with distilled water.
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The aqueous solution thus obtained can be used orally and makes it possible to produce a very fractionated dosage which is particularly suitable for infant therapy.
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BKJTOJiPftFiEPflfl 'le) The compound of formula t
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as well as its dirty,
2) A process for preparing the compounds according to 1)
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olractr1.; $ in that one esterifies 1 $ alcohol of formula 8
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according to the procedures known to transform a 21-hydroxy steroid
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in non-derivative hydroxysultonyloxy-21 corresponding, then, if
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.