Etapas de la diferenciación sexual
Es importante saber de la 4ta semana
hacia abajo, no es necesario saberse
las micras.
En la 3ra y 4ta semana se dan
defectos del tubo neural, Defecto del
septo atrial, defecto del septo
ventricular, atresia tricuspidea,
Amelia, meromelia, malformaciones
sobre la baja implantación de las
orejas, sordera, microftalmia,
cataratas, glaucoma.
Etapas de la diferenciación sexual
• Cromosómicas
• Gonadal (testículos, ovarios)
• Fenotípica
Determinación cromosómica
Ej:
Un ovulo x es fecundado por un espermatozoide x o Y, el cromosoma Y porta un gen SRY
(brazo corto del cromosoma Y), dicho gen SRY (pasajero) transcribe el TDF o TDY (el factor
determinante de los testículos).
Determinación gonadal
El factor de determinación testicular provoca la formación de células de sertolli y de leyding
en la gónada indiferenciada ahora llamada testículo.
La gónada indiferenciando tiene 2 regiones: corteza y medula, con potencialidad femenina y
masculina, respectivamente.
Junto a la gónada se encuentras los conductos de wolff (masculino) y muller (femenina)
Diferenciación fenotípica
Las células de sertolli, produce la hormona inhibidora de las estructuras mullerianas (HIM o
AMH), que destruye el conducto de muller y evita la formación de oviducto, útero, tercio
superior de la vagina.
Las células de Leyding producen testosterona, que bajo la acción de la enzima 5-alfa-
reductasa se convierte en 5 dihidro testosterona. Lo que viriliza los genitales ext, epidídimo,
v. deferentes y v. seminal
Desarrollo del ovario
8va semana de 20 semanas Pregunta de examen.
Genes involucrados en la diferenciación sexual
Explicación escrita del diagrama
La cresta gonadal tiene ambos conductos (W y M) para crear los testículos se necesita la SRY
y SOX9 (gen), los testículos se forman: las células de sertolli(hormona antimulleriana) esta
inhibe conductos de Muller y las celulas de Leyding (testosterona) junto a la
dihidrotestosrona junto a los conductos de wolff formaran los genitales masculinos internos,
luego se formara el tuberculo gentital, seno urogentital para finalmente forman los (pene,
próstata).
Para saber si hay ovarios se necesitan WNT4 y DAX1, de los ovarios se forma: células de la
granulosa (folículos), células de teca (estrógeno y folículos), el estrógeno forma los genitales
internos .
A la 6ta semana y 8va semana se van generando los moldes de las estructuras femeninas y
masculinas.
Para 12va y 16va semana se va diferenciando el tubérculo genital que forma el pene y el
clítoris.
Y la formación del poro genital que formara la vagina o se cerrara.
Hiperandrogenismo (problemas en la 17 hidroxiprogesterona) puede provocar un clítoris
agrandado.
Hipospadia: defecto de nacimiento en los varones en el que la abertura de la uretra (el
conducto por el cual pasa la orina desde la vejiga para salir del cuerpo) no está en la punta
del pene. Pueden ser: hipospadia medial, proximal y perineoescrotal.
Síndromes de diferenciación sexual
El sexo genético está determinado por la presencia o ausencia de un cromosoma Y. No
importa cuántos cromosomas X estén presentes, un solo cromosoma “Y “ dicta el desarrollo
testicular y el sexo masculino genético.
Las gónadas inicialmente indiferentes de los embriones masculinos y femeninos tienen una
tendencia inherente a feminizarse, a menos que estén influenciadas por factores de
masculinización dependientes del cromosoma Y.
El sexo gonadal se basa en las características histológicas de las gónadas.
Sexo ductal depende de la presencia de derivados de los conductos de Müller o de Wolff. El
Sexo fenotípico o genital se basa en la apariencia de los genitales externos.
Hermafroditismo verdadero
Es un trastorno del desarrollo sexual (TDS) poco frecuente caracterizado por la presencia de
tejido testicular y ovárico, histológicamente confirmado, en un individuo con un cariotipo
46,XX (mujer).
Son Dx durante el periodo neonatal debido a la presencia de genitales atípicos, en otros casos
la enfermedad se manifiesta más tarde con un desarrollo puberal anómalo.
Los más afectados presentan genitales femeninos internos (útero, hemiútero o útero
rudimentario). el desarrollo de los genitales externos varía desde genitales aparentemente
femeninos, a aparentemente masculinos con hipospadias u ovotestis (gónadas que contienen
elementos ováricos y testiculares) bilaterales descendidos aislados.
La infertilidad es habitual en hombres, mientras que las mujeres tienen cierto potencial de
fertilidad. Los tumores malignos en las gónadas son poco frecuente.
Causas
Una pequeña proporción de individuos presenta una translocación de un fragmento de
cromosoma Y, que incluye el gen SRY, a un cromosoma X u otro, pero la mayoría de los
individuos (65%) son SRY negativo.
Variaciones en el número de copias, que dan como resultado la duplicación o eliminación
de genes reguladores SOX9 (4 familias), SOX3 (1 individuo) y NR0B1 (1 individuo).
También se ha descrito una variante recurrente de NR5A1 en varios individuos no
relacionados. Algunas personas pueden presentar mosaicismo cromosómico o quimerismo
que resulta en la presencia de células que contienen cromosomas Y en las gónadas
Los signos son: dolor abdominal inferior, ginecomastia, hernia inguinal, tumor
inguinoescrotal, criptorquidia o amenorrea/ hematuria periódica.
Manejo y tratamiento
Se debe proporcionar apoyo psicológico al paciente y a sus familiares.
El tratamiento implica principalmente la terapia hormonal sustitutiva.
Para el tratamiento es necesario valorar los riesgos y los beneficios de una gonadectomía y
una cirugía reconstructiva.
Pseudohermafroditismo Femenino: hyperplasia adrenal (suprarrenal) congenita:
La HSC se debe a que la glándula suprarrenal no produce suficiente cortisol, la pituitaria
aumenta la producción de corticotropina para estimular la corteza adrenal e iniciar un proceso
hiperplásico y la capa interior de la zona reticular produce andrógenos.
Este aumento de andrógenos tiende a producir virilidad en la mujer. Si hay producción
de cortisol en forma incompleta las niñas no perderán sodio, pero si la falla en la
producción de cortisol es total, además del cuadro genital podrán existir vómito, diarrea,
anorexia, palidez y deshidratación, que pueden conducir a la muerte.
Manifestaciones clinicas
aumento de talla antes de los 11 años.
hirsutismo púbico y axilar aparece progresivamente u labio y barba.
Los senos, la menstruación y los caracteres sexuales secundarios femeninos faltan
habitualmente.
desarrollo exagerado del clítoris y los labios mayores hipertróficos
sistema genital externo cerrado; la vagina parece desembocar más arriba que lo habitual.
Pseudohermafroditismo masculino
Sexo Genetico y gonadal masculino aunque con genitales internos femeninos.
La hipospadias escrotoperineal o perineal de tipo vulviforme es el que más se presta
confusión.
Los hallazgos inmediatos más llamativos son un glande grueso, un falo corto o ausente,
falta de meato uretral y una semejanza con el capuchón clitorídeo.
El escroto es bífido, por lo que asemeja labios mayores escrotalizados.
La uretra se abre al periné entre dos bordes membranosos delgados que simulan al introito
vaginal , los testículos pueden estar en las bolsas, en las ingles o en la cavidad adbominal.
Causas
En un 90-95% de los casos, la HSC está causada por una mutación en el gen CYP21A2
localizado en el cromosoma 6p21.3 que codifica para una enzima que controla la síntesis
de cortisol y aldosterona.
• Uso materno de TESTOSTERONA o esteroides relacionados.
• Tumor ovárico virilizante o suprarrenal.
• Luteoma virilizante del embarazo.
• Alteraciones en la diferenciación de estructuras urogenitales, no relacionadas con
andrógenos.
• Hiperplasia suprarrenal virilizante materna
• Deficiencia de Aromatasa fetal P450
Ejemplos de intersexualidad en los que las características sexuales externas difieren del sexo
genético y gonadal
Síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (AIS), los cromosomas sexuales XY
y los testículos están presentes, pero las células no responden a la testosterona, lo que da
como resultado una apariencia feminizada.
AIS parcial; una capacidad de respuesta reducida a la testosterona da como resultado una
feminización parcial de los individuos XY.
La deficiencia de 5α-reductasa resulta de la incapacidad de las células para convertir la
testosterona en DHT. Los genitales externos masculinos, que responden a la DHT, no se
desarrollan por completo en la infancia, pero el aumento de andrógenos en la pubertad
masculiniza a estos individuos y, por lo general, cambian la identidad de género de mujer a
hombre.
Sindrome de SWYER
Disgenesia gonadal pura ,con fenotipo femenino normal, cariotipo 46xy mas ausencia total
de tejido gonadal funcionante.
Presenta cintillas gonadales rudimentarias de forma alargadas, bilaterales de t. fibroso,
ademas de genitales internos normales
Tienen una presentacion clinica de amenorrea primaria, dolor, distension abdominal con o
sin hemoperitoneo.
Causas
Alteraciones en la diferenciacion testicular por el gen SRY mutado.
Mutaciones de tipo autosomico o ligadas al X.
Manifestaciones Clinicas
• Talla alta debido al cierre tardío de los cartílagos de crecimiento
• Útero pequeño.
• Clítoris de gran tamaño
• Ausencia de caracteres sexuales secundarios, tales como mamas, vello púbico,
• Tórax ancho.
• Desarrollo de gonadoblastoma, un tumor benigno en las gónadas.
• Infertilidad debido a la ausencia de ovarios.
Epigenetica
Estudia los cambios hereditarios causados por los genes activados o desactivados sin
ninguna variación en la secuencia de ADN subyacente en el organismo, lo cual se transmite
a las células hijas.
Dichos fenómenos afectan en el desarrollo embrionario hasta el envejecimiento,
algunas de estas aberraciones surgen como cambios de los mecanismos etiológicos de
enfermedades relacionadas con la edad.
M;ecanismo de epigenetica
• metilación del ADN
• remodelacion de la cromatina
• modificación de histonas
• silenciamiento génico asociado al ARN no codificante
Desarrollo del feto
4ta semana:
Tubo neural, prosencefalo, mesencéfalo y rombencefalo
• Cuando se da la luz del tubo neural se crean los ventrículos: diencefalo (hipotálamo,
pituitaria, talamo), Telencefalo (hemisferios), mielencefalo (medula), metencefalo
(cerebelo) 5ta semana
Indicadores de salud vinculados con mecanismos epigenéticos:
• Canceres
• Disfunción cognitiva
• Enfermedades respiratorias
• Cardiovasculares
• Reproductivas
• Autoinmunes
• Neuroconductuales
• Evolucion del envejecimiento
Impulsores
• Metales pesados
• Pesticidas
• Humo de tabaco
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos
• Hormonas
• Radioactividad
• Virus , bacterias
• Nutrientes básicos
• Edad
• Estilos de vida
La inflamación placentaria incontrolada conduce al deterioro de la función placentaria
general, como el aumento de la administración de ácidos grasos libres (FFA) a la
circulación fetal, lo que se espera que altere el crecimiento fetal y el desarrollo
Déficit de Vitaminas
La producción de 5 MTHFR , requiere de adecuados aportes de acido fólico y B12 por lo
tanto, si hay enzimas funcionando inapropiadamente o los cofactores no se presentan en
cantidades adecuadas se podrían originar DTN y ventriculomegalia.
La inflamación crónica de bajo grado está relacionada con el envejecimiento
A medida que las personas envejecen, la mayor influencia sobre el epigenoma es el medio
ambiente. La importancia de la dieta en el desarrollo de enfermedades crónicas y
relacionadas con la edad debido a la disfunción metabólica provocada por la inflamación
crónica y el deterioro de la función neurocognitiva y cardíaca.
Cambios epigeneticos
Desnutricion
Obesidad
Alteraciones que pueden padecer:
Parto prematuro
Retraso mental
Cardiopatías congénitas
Alteraciones en el crecimiento
Los mecanismos epigenéticos contribuyen a muchos aspectos del ciclo de replicación del
SARS-CoV-2
• Los niveles de expresión del receptor viral ACE2
• La expresión de genes de citocinas como parte de la respuesta inmunitaria del
huésped
• La implicación de diversas modificaciones de histonas en varios aspectos de la
COVID-19 .
Enfermedades raras
Una enfermedad es considerada rara cuando afecta a 5 de cada 10,000 habitantes.
El 80% de las enfermedades raras son de origen Genetico.
Existen otras en las que su origen es infeccioso, pasando por enfermedades oncológicas,
degenerativas, o bien, aquéllas que ocurrieron durante la gestación. Pueden ser agudas o
crónicas, o bien, iniciar su sintomatología en el nacimiento o en el transcurso de la vida.
Los tratamientos, en particular los farmacológicos, han sido objeto de poca investigación y
producción llamado “medicamentos huérfanos”.
Funcionamiento humano: trastorno de nerodesarrollo lo cual lleva a discapacidad
intelectual y fisica.
§ Síndromes Neurológicos específicos
• Hipotonía generalizada
• Epilepsias
• Hemiplejias
• Parálisis espástica
• Trastornos de los ganglios Basales
• Enfermedad en nervios Periféricos
• Miopatías
• Trastornos en la visión
• Sordera
Diferentes estadios de retraso mental
Parálisis cerebral
Fenilcetonuria: autosomica recesiva
Cromosoma 12, gen PAH
MPS 1 ( Deficiencia de a-L- iduronidasa )
Hurler: MPS I H
• Más progresiva
• Deterioro cognitivo
• Hipoacusia, opacidad corneal
• Perdida de las funciones Motoras adquiridas
Enf Resp severa y obstructiva
• Hepatoesplenomegalia
• Afecciones Cardiacas
• Deformidad en extremidades
• Muerte < 10 a
Hurler-SCHEIE: MPS I H/S
Poco o ningún defecto intelectual
• Enf respiratoria
• Enf obstructiva
• Enf cardiovascular
• A esqueléticas
• Disminución de la A visual
• Muerte en adolescencia o a los 20 a.
SCHEIE: MPS I S
• Inteligencia normal
• Menos progresivo
• Opacidad corneal
• Micrognatia
• Rigidez articular
• Enf valvular cardíaca
• Muerte en décadas posteriores
Enfermedad de Pompe
La deficiencia de Alfa Glucosidasa Acida causa acumulación de glucógeno especialmente
el m cardíaco, respiratorio y esquelético, provocando desarrollo de una cardiomiopatía
hipertrófica y una debilidad muscular progresiva.
M clinicas en bebes
• Debilidad muscular, hipotonia intensa, retraso de los hitos motores.
• Inf. Respiratorias, afectacion muscular resp., respiracion alterada durante el sueño.
• Cardiomegalia y cardiopatia, dificultada de alimentacion y crecimiento,
organomegalia.
M clinicas en adultos y niños
Debilidad y dolor muscular, trastornos de la marcha, escoliosis, insuf. Respiratoria,
dificultad deglutorias, reflujo.
Enfermedad de Gaucher
Condición autosómica recesiva,causada por la acumulación de depósitos de grasa no
digerida en las cell de ciertos órganos y huesos por deficiencia de la enzima
glucocerebrosidasa(ß-glucosidasa ácida).
Que cirrosis,
Tiene viseromegalia, anemia, es laretraso,
Enfermedad de Fabry
estrabismo, hipertonia.
u Enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X ,
que produce un trastorno de depósito lisosomal
Enfermedad de Fabry progresivo y potencialmente mortal causado por la
deficiencia de la enzima α-galactosidasa A.
u Produciendo acumulación de GL-3, en las células,
y, especialmente, en el endotelio vascular .
Enfermedad de Fabry :
Talla baja: Síndromes genéticos con talla baja
El crecimiento es un proceso biologico complejo que se inicia en la concepcion y finaliza al
alcanzar la talla adulta
Resultado de la interacción entre factores genéticos, nutricionales, ambientales
psicosociales y hormonales. Viene para el examen.
Talla blanco o genética:
Mediciones proporcionales corporales
Mediciones del segmento superior (SS)
• De 2 años (vertex-coccix); + de 2 años talla sentado
• Recién nacido de 1.7 cm
• A los 3 años: 1,3 cm
• Mayor de 7: 1cm
Velocidad minima de crecimiento
1 año de vida: 20 a 25 cm
1 a 2 años: 12 cm
2 a 3 años: 8 cm
3 a 4 años: 7cm
A partir de los 4 años
Talla baja
Del percentil 3 de los estandars para altura y sexo o, menor de -2 de la medida de la
poblacion de referencia.
• Hipocrecieminto
• Talla baja idiopatica (80%)
• Talla baja patologica (20%) factores
Talla baja idiopatica
Por debajo del -2 y cumple los sig criterios:
• Talla normal, Proporciones corporales normales, Ausencia de enfermedad crónica,
Nutrición adecuada, Crecimiento y/ o maduración lentos.
• Retraso constitucional del crecimiento o y del desarrollo es TBI
Talla baja patologica
• Hipocrecimiento debido a anomalia, identificable o no (20%)
• Se clasifican como armonicos o disarmonicos
Talla baja disarmonica
• La displasia ósea más frecuente es la acondroplasia, cuya herencia es autosómica
dominante
• Las causas mas frecuentes son las osteocondroplasia
Talla baja armonica (prenatal)
Manifestacion de una alteraciojn generalizada
Los retrasos del crecimiento intrauterino suelen ser el resultado de una agresion al
ambiente fetal o de un defecto genético.
Causas
• Ambiental (altitud, estado socioeconomico, fetales (anomalías cromosómicas,
infecciones congénita TORCH (toxo, rubeola, sífilis, citomegalovirus, herpes).
Maternas y plancentarias o idiopaticas.
• Un 80 a 90% se recuperan total o parcial en los primeros años y solo en 10% de
ellos, la talla final sera baja.
Talla baja armonica (postanal)
Responden una agresion iniciada fuera del periodo de vida intrauterina.
Causas
Malnutrición primaria y secundaria, Infecciones crónicas, Enfermedades crónicas,
Iatrogenia
Estudios de laboratorios y de gabinete
• Perfil analitico general de orina y sangre (BH completo)
• Anticuerpos antigliadina y antiedomisio
• TSH, T4 libre
• Cortisoluria libre en orina de 24 horas
• Cariotipo de niñas
Evolucion radiologica
• Edad osea
• Radiografía de la mano y de la muñeca izquierda en proyeccion PA en mayores de 2
años
• En menores de 2 años se estudia mediantes una radiografia lateral de pie y tobillo
izq
• La edad ósea indica el ritmo de maduracion biologica del individuo
• Radiografía lateral de cráneo
• Mapa ósea (osteocondrodisplasias)
Enfermedades con talla baja
Incidencia menor de 0,05% de la poblacion Causas raras:
• Patologia de la hormona de crecimiento (GH)
• Sisndromes geneticos
• Displasias oseas
• Histicoitos células de Langherhans y neurofibromatosis
• Anomalías metabólicas
Sindromes geneticos con talla baja
Enanismo primordial
• Pequeños desde el inico de la vida
• Caroline Crachami fue la primera persona reconocida a nivel medico como
enanismo primordial, nació en Palermo, italia en 1815.
Enanismo primordial osteodisplásico (MOPD) tipo I: Sindorme de Taybi-Linder
• Displasia cefaloesqueletica
• Autosómica recesiva
• Enanismo primordial braquimelico
Manifestaciones clínicas:
• Tiene retraso de crecimiento intrauterino y postnatal
• Microcefalia
Dismorfia facial:
• Displasia esquelética
• Luxación de cadera y codos
• Anomalías cerebrales: Lisencefalia, hipoplasia del lóbulo frontal, agenesia
• Voz aguda
El diagnostico se basa en:
Fenotipo clínico, Hallazgos radiológico: acortamiento de los huesos tubulares,
arqueamiento de los huesos largos, ampliación del espacio intervertebral
Diagnostico diferencial
Sindrome de Majewski o MOPD y S. Seckel.
Enanismo Primordial: Sindrome de Majewski (Tipo II)
Frank Majewski identifico la condición en 1982
Autosómico recesivo
Manifestaciones clínicas:
• Tienen un severo retraso de crecimiento intrauterino y escaso crecimiento posnatal
(100 cm)
• Microcefalia, Craneosinostosis, Nariz y ojos prominente, Dientes pequeños con
esmalte deficiente y los espacios cada vez mayor entre ellos y Escaso cabello
• Escoliosis y cifosis torácica
• Lordosis lumbar
• Mesomelia
• Desplazamiento de la cabeza radial con rango de movimiento reducción
• Tienen 11 costillas
1. Tienen mayor predisposición a desarrolla cancer
2. Diabetes tipo 2
3. Pigmentacion irregular en la piel
4. Obesidad truncal, ginecomastia y adelanto puberal
5. Menor esperanza de vida por su alto riesgo de accidentes cerebrovasculares
Síndrome de Seckell
En 1960 se empieza a describir
Afecta por igual en hombre y mujeres
Autosomico recesivo
Heterogenicidad genetica
Estatura corta proporcional severa
Manifestación clínicas:
Déficit mental moderado a severo
Microcefalia severa
Nariz picuda y prominente
• Ojos anormalmente grandes
• Cara estrecha
Oreja de baja displasia
Paladar ojival o endida
Micrognatia
Clinodactia
Microdactilia
Defectos oculares
Anomalias del SNC
Anomalias endocrinas en la glandula pituitaria y Inmunodeficiencia
Dx diferencial:
Enanismo primordial tipo I y Tipo II
Sindrome de Silver-Rusell
Descrito en 1953 silver y rusell en 1953-1954
Criterios mayores
Bajo peso al nacimiento
Retardo del crecimiento
• Fascie triangular
• Clinodactilia
Criterios menores
• Macrocefaia relativa
• Dismorfia de pabellones auriculares
• Asimetria esqueletica
• Braquidactilia del 5to grado
• Captodactilia
• Sindactilia
• Linea palmar
• Comisura labial hacia abajo
• Retraso psicomotor
• Hipotonía
• Manchas café con leche
Anomalías ocasionales SSR
• Deformidad de Sprengel
• Anomalías renales
• Válvula uretrales posterior
• Hipospadias
• Hernia inguinal
• Sudoración excesiva
• Defectos cardiacos
• Neoplasias malignas
• Anomalías gastrointestinales
• Deficiencia de la hormona del crecimiento
