GALC
| GALC | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | GALC | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | OMIM: 606890 MGI: 95636 HomoloGene: 124 GeneCards: GALC | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 14: 87.84 – 87.99 Mb | Chr 12: 98.17 – 98.23 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Galaktozilkeramidaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom GALC.[5][6] Galaktozilceramidaza je enzim koji uklanja galaktozu iz derivata keramida (galaktozilkeramid).
| Galaktozilkeramidaza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 3.2.1.46 | ||||||||
| CAS broj | 9027-89-8 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologija gena | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Galaktozilkeramidaza (EC 3.2.1.46) je lizosomski enzim koji učestvuje u katabolizmu galaktozilkeramida, glavnog lipida u mijelinu, bubrezima i epitelnim ćelijama tankog i debelog crijeva (Chen et al., 1993). Izotopnom hibridizacijom in situ, Cannizzaro et al. (1994) mapirali su gen GALC na hromosomu 14, pozicija14q31.[7] Luzi et al. (1995) utvrdili su da ljudski GALC gen sadrži 17 egzona u rasponu od oko 60 kb genomske DNK. GALC ima promotorsku regiju bogatu G–C, sličnu genima drugih lizosomskih proteina.[8]
Galaktozilkeramidaza je lizosomski protein koji hidrolizira galaktozne estrske veze galaktozilkeramida, galaktozilsfingozina, laktosilkeramida i monogalaktosildidglicerida.[5] Mutacije u om genu povezanr su sa Krabbeovom bolesti, poznatom i kao galaktozilkeramidna lipidoza.[5]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 685 aminokiselina, a molekulska težina 77 063 Da.[9]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MAEWLLSASW | QRRAKAMTAA | AGSAGRAAVP | LLLCALLAPG | GAYVLDDSDG | ||||
| LGREFDGIGA | VSGGGATSRL | LVNYPEPYRS | QILDYLFKPN | FGASLHILKV | ||||
| EIGGDGQTTD | GTEPSHMHYA | LDENYFRGYE | WWLMKEAKKR | NPNITLIGLP | ||||
| WSFPGWLGKG | FDWPYVNLQL | TAYYVVTWIV | GAKRYHDLDI | DYIGIWNERS | ||||
| YNANYIKILR | KMLNYQGLQR | VKIIASDNLW | ESISASMLLD | AELFKVVDVI | ||||
| GAHYPGTHSA | KDAKLTGKKL | WSSEDFSTLN | SDMGAGCWGR | ILNQNYINGY | ||||
| MTSTIAWNLV | ASYYEQLPYG | RCGLMTAQEP | WSGHYVVESP | VWVSAHTTQF | ||||
| TQPGWYYLKT | VGHLEKGGSY | VALTDGLGNL | TIIIETMSHK | HSKCIRPFLP | ||||
| YFNVSQQFAT | FVLKGSFSEI | PELQVWYTKL | GKTSERFLFK | QLDSLWLLDS | ||||
| DGSFTLSLHE | DELFTLTTLT | TGRKGSYPLP | PKSQPFPSTY | KDDFNVDYPF | ||||
| FSEAPNFADQ | TGVFEYFTNI | EDPGEHHFTL | RQVLNQRPIT | WAADASNTIS | ||||
| IIGDYNWTNL | TIKCDVYIET | PDTGGVFIAG | RVNKGGILIR | SARGIFFWIF | ||||
| ANGSYRVTGD | LAGWIIYALG | RVEVTAKKWY | TLTLTIKGHF | TSGMLNDKSL | ||||
| WTDIPVNFPK | NGWAAIGTHS | FEFAQFDNFL | VEATR |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Kloniranje i ekspresija
[uredi | uredi izvor]Chen ET AL. (1993) klonirali su LLJUSKUnu GALC cDNK skriningom ljudskih biblioteka sjemenika i biblioteka cDNK ljudskog mozga, degeneriranim prajmerom izvedenim iz GALC fragmenta, koji je prethodno izoliran iz ljudskog urina i mozga (Chen i Wenger, 1993). Dobijena su dva klona koji se preklapaju i koji sadrže celokupno područje kodiranja proteina. Otvoreni okvir čitanja kodira 669 aminokiselina, što predstavlja protein s molekulskom masom od približno 73 kD.
Sakai et al. (1994) prečistili su galaktokerebrozidazu iz ljudskih limfocita i klonirali odgovarajuću cDNK. cDNK kodira jednolančani peptid sa N-terminalnim signalnim peptidom sa 26 aminokiselina i šest potencijalnih mjesta glikozilacije povezanih sa asparaginom.
Victoria et al (1996) klonirali su psećju GALC cDNK i pokazali da je izvedena aminokiselinska sekvenca oko 90% identična onoj ljudskog proteina. Luzi et al. (1997) opisali su kloniranje GALC cDNK i gena iz rezus-majmuna. Organizacija gena bila je gotovo identična onoj ljudskog gena, a izvedena aminokiselinska sekvenca majmuna GALC bila je oko 97%, 87% i 83% identična onoj kod ljudi, pasa i miša.
Tappino et al. (2010) primetili su da inicijacija translacije na alternativnim ATG kodonima u GALC-u dovodi do proteinskih prekursora sa vodećim sekvencama od 42 ostatka i 26 ostataka. Oba prekursora prerađuju se u zreli enzim sa 669 ostataka.
Funkcija gena
[uredi | uredi izvor]Kombinacijom genetičke perturbacije sfingolipidnog metabolizma sa kvantifikacijom TLR signalnih koraka i lipidomije zasnovane na masenoj spektrometriji u ćelijama miša, Koberlin et al. (2015) otkrili su kružnu mrežu koreguliranih sfingolipida i glicerofosfolipida. Kvantitativna lipidomija na fibroblastima kod pacijenata sa mutacijama GBA, GALC, ASAH1 ili LYST otkrila je konzervirane kružne organizacije lipidne koregulacije među vrstama, tipovima ćelija i genetićkim perturbacijama. Funkcionalna anotacija precizno je predvidjela TLR-posredovane upalne odgovore, u smislu promjena u bogatstvu i tipovima lipida u ćelijama pacijenta.
Molekulska genetika
[uredi | uredi izvor]Sakai et al. (1994) identificirali su homozigotnost za besmislenu mutaciju kod pacijenta s tipskom Krabbeovom bolešću.[10] Rafi et al. (1995) analizirali su GALC gen kod dva pacijenta s dječjom Krabbeovom bolešću i identificirali homozigotnost za deleciju od 30 kb za koju je utvrđeno da je povezana s translokacijom 502C-T na isti alel, kojeg su označili kao '502/del' . Utvrđeno je da je translokacija genetički polimorfizam. Ekspresija mutacije 502/del u ćelijama COS-1 nije rezultirala mjerljivom GALC aktivnošću iznad one u pseudotransficiranim ćelijama. Proučavali su dodatnih 46 pacijenata s dječjom Krabbeovom bolešću i identificirali osam koji su bili homozigoti i pet koji su bili heterozigoti za alel 502/del i drugi mutirani alel, od kojih potonji uključuje tri misens mutacije i jednu inserciju jednostrukog nukleotida, što još nije potvrđeno studijama ekspresije. Autori su primijetili da 11 pacijenata nije imalo polimorfizam 502, ali da nije pronađen nijedan pacijent s delecijom koji nije nosio polimorfizam 502.[11]
De Gasperi et al. (1996) analizirali su gen za galaktokerebrosidazu u devet porodica sa globoidnom leukoencefalopatijom (GLD) s kasnim početkom i kod jednog pacijenta s klasičnom Krabbeovom bolešću. Izvijestili su da su pet pacijenata bili složeni heterozigoti za deleciju od 30 kb, koje su prvi prijavili Rafi et al. (1995) i još jedna mutacija gena GALC. Identificirali su šest misens mutacija: R63H, G95S, M101L, G268S, Y298C i I234T. Također su identificirali nonsens mutaciju (S7X), mutaciju delecije 1 bp (805delG), mutaciju koja ometa preradu introna 1 i inserciju 34 nukleotida u RNK, uzrokovano aberantnom preradom introna 6. Većinom su identificirane kao nove privatne porodične mutacije. U neredu, De Gasperi i sur. Izjavili su da gubitak restrikcijskog mjesta u egzonu 8 gena GALC u porodicama 2 i 3 sa GLD nije posljedica supstitucije 805delG, već tranzicije 809G-A ,što je rezultiralo misens mutacijom G270D; supstitucija 805delG identifikovana kod jednog člana porodice 2, dovela je do gubitka istog restrikcijskog mjesta, ali značaj promjene bio je neizvjestan.[12]
U dvije različite srodničke zajednice u Izraelu s Krabbeovom bolešću, Rafi et al. (1996) identificirali su dvije različite mutacije osnivača za gen GALC: 1 u muslimanskoj arapskoj populaciji i jedan u populaciji Druza.[13] U četiri japanska pacijenta s Krabbeovom bolešću odraslih, Furuya et al. (1997) identificirali su četiri nove mutacije u genu GALC.[14]
Xu et al. (2006) istraživali su mutacije gena GALC kod 17 nepovezanih japanskih pacijenata s Krabbeovom bolešću i pregledali mutacije prethodno prijavljene kod 11 japanskih pacijenata. Autori su otkrili da 12del3ins i I66M + I289V, koji su do danas bili identificirani samo kod japanskih osoba, čine 37% mutiranih alela; sa dvije dodatne mutacije, G270D i T652P, one su činile do 57% mutacija kod japanskih pacijenata. Uočili su tendenciju da mutacije I66M + I289V, G270D i L618S budu povezane s blagim fenotipom.[15]
Među 30 nepovezanih talijanskih pacijenata s Krabbeovom bolešću, Tappino et al. (2010) identificirali su 33 različite mutacije u genu GALC, uključujući 14 novih mutacija. Novih 15 mutacija uključivalo je četiri misens mutacije u visoko konzerviranim ostacima, sedam mutacija pojeranja okvira, tri nonsens mutacije i jednu mutaciju mjesta prerade. Stoga se očekivalo da 73% novoopisanih mutacija utiče na preradu iRNK. Analiza in silico predvidjela je da su misens mutacije imale veliku vjerovatnoću da budu štetne. Uobičajena delecija od 30 kb činila je 18% mutiranih alela, a četiri pacijenta imala su mutaciju zbog efekta osnivača . Inače, većina mutacija bila je privatna. Nije bilo jasnih korelacija genotip – fenotip, ali neke misense mutacije povezane su s blažim fenotipovima.[16] Victoria et al. (1996) je utvrdili su da je mutacija genskog GALC-a kod pasa transverzija A do C na cDNK poziciji 473 (Y158S).[17] Luzi et al. (1997) otkrili su da je mutacija koja je uzrokovala GLD u rezus mkska bila delecija AC koja odgovara položajima cDNK 387 i 388 u egzonu 4. To je rezultiralo pomicanjem okvira i stop kodonom nakon 46 nukleotida. Koristeći inženjerski osmišljeni i antisens prajmer iz introna 4, razvili su brzi metod za otkrivanje GALC mutacije. Kada je testirano 45 majmuna iz jedne kolonije, utvrđeno je da su 22 nositelji. Dostupnost ovog neljudskog modela primata GLD pruža jedinstvene mogućnosti za procjenu liječenja ove teške bolesti.[18]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000054983 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021003 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c "Entrez Gene: galactosylceramidase".
- ^ Lee WC, Tsoi YK, Troendle FJ, et al. (august 2007). "Single-dose intracerebroventricular administration of galactocerebrosidase improves survival in a mouse model of globoid cell leukodystrophy". FASEB J. 21 (10): 2520–2527. doi:10.1096/fj.06-6169com. PMID 17403939.
- ^ Cannizzaro, L. A., Chen, Y. Q., Rafi, M. A., Wenger, D. A. Regional mapping of the human galactocerebrosidase gene (GALC) to 14q31 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet. 66: 244-245, 1994. PubMed: 8162701
- ^ Luzi, P., Rafi, M. A., Wenger, D. A. Characterization of the large deletion in the GALC gene found in patients with Krabbe disease. Hum. Molec. Genet. 4: 2335-2338, 1995. PubMed: 8634707
- ^ "UniProt, P54803". Pristupljeno 25. 7. 2021.
- ^ Sakai, N., Inui, K., Fujii, N., Fukushima, H., Nishimoto, J., Yanagihara, I., Isegawa, Y., Iwamatsu, A., Okada, S. Krabbe disease: isolation and characterization of a full-length cDNA for human galactocerebrosidase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 198: 485-491, 1994. PubMed: 8297359
- ^ Rafi, M. A., Luzi, P., Chen, Y. Q., Wenger, D. A. A large deletion together with a point mutation in the GALC gene is a common mutant allele in patients with infantile Krabbe disease. Hum. Molec. Genet. 4: 1285-1289, 1995. PubMed: 7581365
- ^ De Gasperi, R., Sosa, M. A. G., Sartorato, E. L., Battistini, S., MacFarlane, H., Gusella, J. F., Krivit, W., Kolodny, E. H. Molecular heterogeneity of late-onset forms of globoid-cell leukodystrophy. Am. J. Hum. Genet. 59: 1233-1242, 1996. Note: Erratum: Am. J. Hum. Genet. 60: 1264 only, 1997. PubMed: 8940268
- ^ Rafi, M. A., Luzi, P., Zlotogora, J., Wenger, D. A. Two different mutations are responsible for Krabbe disease in the Druze and Moslem Arab populations in Israel. Hum. Genet. 97: 304-308, 1996. PubMed: 8786069
- ^ Furuya, H., Kukita, Y., Nagano, S., Sakai, Y., Yamashita, Y., Fukuyama, H., Inatomi, Y., Saito, Y., Koike, R., Tsuji, S., Fukumaki, Y., Hayashi, K., Kobayashi, T. Adult onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease): analysis of galactosylceramidase cDNA from four Japanese patients. Hum. Genet. 100: 450-456, 1997. PubMed: 9272171
- ^ Xu, C., Sakai, N., Taniike, M., Inui, K., Ozono, K. Six novel mutations detected in the GALC gene in 17 Japanese patients with Krabbe disease, and new genotype-phenotype correlation. J. Hum. Genet. 51: 548-554, 2006. PubMed: 16607461
- ^ Tappino, B., Biancheri, R., Mort, M., Regis, S., Corsolini, F., Rossi, A., Stroppiano, M., Lualdi, S., Fiumara, A., Bembi, B., Di Rocco, M., Cooper, D. N., Filocamo, M. Identification and characterization of 15 novel GALC gene mutations causing Krabbe disease. Hum. Mutat. 31: E1894-1914, 2010. Note: Electronic Article. PubMed: 20886637
- ^ Victoria, T., Rafi, M. A., Wenger, D. A. Cloning of the canine GALC cDNA and identification of the mutation causing globoid cell leukodystrophy in West Highland White and Cairn terriers. Genomics 33: 457-462, 1996. PubMed: 8661004
- ^ Luzi, P., Rafi, M. A., Victoria, T., Baskin, G. B., Wenger, D. A. Characterization of the rhesus monkey galactocerebrosidase (GALC) cDNA and gene and identification of the mutation causing globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease) in this primate. Genomics 42: 319-324, 1997. PubMed: 9192853
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Lee WC, Kang D, Causevic E, et al. (2010). "Molecular characterization of mutations that cause globoid cell leukodystrophy and pharmacological rescue using small molecule chemical chaperones". J. Neurosci. 30 (16): 5489–5497. doi:10.1523/JNEUROSCI.6383-09.2010. PMC 3278277. PMID 20410102.
- Wenger DA, Rafi MA, Luzi P (1997). "Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implications". Hum. Mutat. 10 (4): 268–279. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:4<268::AID-HUMU2>3.0.CO;2-D. PMID 9338580.
- De Gasperi R, Gama Sosa MA, Sartorato EL, et al. (1996). "Molecular heterogeneity of late-onset forms of globoid-cell leukodystrophy". Am. J. Hum. Genet. 59 (6): 1233–1242. PMC 1914878. PMID 8940268.
- Tappino B, Biancheri R, Mort M, et al. (2010). "Identification and characterization of 15 novel GALC gene mutations causing Krabbe disease". Hum. Mutat. 31 (12): E1894–1914. doi:10.1002/humu.21367. PMC 3052420. PMID 20886637.
- Formichi P, Radi E, Battisti C, et al. (2007). "Psychosine-induced apoptosis and cytokine activation in immune peripheral cells of Krabbe patients". J. Cell. Physiol. 212 (3): 737–743. doi:10.1002/jcp.21070. PMID 17458901.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, et al. (2006). "Diversification of transcriptional modulation: large-scale identification and characterization of putative alternative promoters of human genes". Genome Res. 16 (1): 55–65. doi:10.1101/gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Franke A, McGovern DP, Barrett JC, et al. (2010). "Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci". Nat. Genet. 42 (12): 1118–1125. doi:10.1038/ng.717. PMC 3299551. PMID 21102463.
- Wenger DA, Rafi MA, Luzi P, et al. (2000). "Krabbe disease: genetic aspects and progress toward therapy". Mol. Genet. Metab. 70 (1): 1–9. doi:10.1006/mgme.2000.2990. PMID 10833326.
- Lissens W, Arena A, Seneca S, et al. (2007). "A single mutation in the GALC gene is responsible for the majority of late onset Krabbe disease patients in the Catania (Sicily, Italy) region". Hum. Mutat. 28 (7): 742. doi:10.1002/humu.9500. PMID 17579360.
- Beier UH; Görögh T (2005). "Implications of galactocerebrosidase and galactosylcerebroside metabolism in cancer cells". Int. J. Cancer. 115 (1): 6–10. doi:10.1002/ijc.20851. PMID 15657896.
- Xu C, Sakai N, Taniike M, et al. (2006). "Six novel mutations detected in the GALC gene in 17 Japanese patients with Krabbe disease, and new genotype-phenotype correlation". J. Hum. Genet. 51 (6): 548–554. doi:10.1007/s10038-006-0396-3. PMID 16607461.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–2127. doi:10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- De Gasperi R, Gama Sosa MA, Sartorato E, et al. (1999). "Molecular basis of late-life globoid cell leukodystrophy". Hum. Mutat. 14 (3): 256–262. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<256::AID-HUMU9>3.0.CO;2-6. PMID 10477434.
- Furuya H, Kukita Y, Nagano S, et al. (1997). "Adult onset globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease): analysis of galactosylceramidase cDNA from four Japanese patients". Hum. Genet. 100 (3–4): 450–456. doi:10.1007/s004390050532. PMID 9272171.
- Fu L, Inui K, Nishigaki T, et al. (1999). "Molecular heterogeneity of Krabbe disease". J. Inherit. Metab. Dis. 22 (2): 155–162. doi:10.1023/A:1005449919660. PMID 10234611.
- Sakai N, Fukushima H, Inui K, et al. (1998). "Human galactocerebrosidase gene: promoter analysis of the 5'-flanking region and structural organization". Biochim. Biophys. Acta. 1395 (1): 62–67. doi:10.1016/S0167-4781(97)00140-1. PMID 9434153.
- Harzer K, Knoblich R, Rolfs A, et al. (2002). "Residual galactosylsphingosine (psychosine) beta-galactosidase activities and associated GALC mutations in late and very late onset Krabbe disease". Clin. Chim. Acta. 317 (1–2): 77–84. doi:10.1016/S0009-8981(01)00791-4. PMID 11814461.
- Flachsbart F, Franke A, Kleindorp R, et al. (2010). "Investigation of genetic susceptibility factors for human longevity - a targeted nonsynonymous SNP study". Mutat. Res. 694 (1–2): 13–19. doi:10.1016/j.mrfmmm.2010.08.006. PMID 20800603.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2002). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26): 16899–16903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Hendrickson SL, Lautenberger JA, Chinn LW, et al. (2010). "Genetic variants in nuclear-encoded mitochondrial genes influence AIDS progression". PLoS ONE. 5 (9): e12862. doi:10.1371/journal.pone.0012862. PMC 2943476. PMID 20877624.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Krabbe disease
- OMIM entries on Krabbe disease
- Galactosylceramidase na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Mlouse Galactocerebrosidase
