FANCM
| Komplementacijska grupa M Fanconijeve anemije | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | FANCM | ||||||
| Alt. simboli | KIAA1596 | ||||||
| NCBI gen | 57697 | ||||||
| HGNC | 23168 | ||||||
| OMIM | 609644 | ||||||
| PDB | 4BXO | ||||||
| RefSeq | XM_048128 | ||||||
| UniProt | Q8IYD8 | ||||||
| Ostali podaci | |||||||
| EC broj | 3.6.1.- | ||||||
| Lokus | Hrom. 14 q21.3 | ||||||
| |||||||
Gen komplementacijske grupe M Fanconijeve anemije, znan i kao FANCM jest ljudski gen sa hromosoma 14.[5][6] To je nova meta u terapiji raka, posebno raka sa specifičnim genetičkim nedostacima.[7][8]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 2.048 aminokiselina, a molekulska težina 232.191 Da.[5]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MSGRQRTLFQ | TWGSSISRSS | GTPGCSSGTE | RPQSPGSSKA | PLPAAAEAQL | ||||
| ESDDDVLLVA | AYEAERQLCL | ENGGFCTSAG | ALWIYPTNCP | VRDYQLHISR | ||||
| AALFCNTLVC | LPTGLGKTFI | AAVVMYNFYR | WFPSGKVVFM | APTKPLVTQQ | ||||
| IEACYQVMGI | PQSHMAEMTG | STQASTRKEI | WCSKRVLFLT | PQVMVNDLSR | ||||
| GACPAAEIKC | LVIDEAHKAL | GNYAYCQVVR | ELVKYTNHFR | ILALSATPGS | ||||
| DIKAVQQVIT | NLLIGQIELR | SEDSPDILTY | SHERKVEKLI | VPLGEELAAI | ||||
| QKTYIQILES | FARSLIQRNV | LMRRDIPNLT | KYQIILARDQ | FRKNPSPNIV | ||||
| GIQQGIIEGE | FAICISLYHG | YELLQQMGMR | SLYFFLCGIM | DGTKGMTRSK | ||||
| NELGRNEDFM | KLYNHLECMF | ARTRSTSANG | ISAIQQGDKN | KKFVYSHPKL | ||||
| KKLEEVVIEH | FKSWNAENTT | EKKRDETRVM | IFSSFRDSVQ | EIAEMLSQHQ | ||||
| PIIRVMTFVG | HASGKSTKGF | TQKEQLEVVK | QFRDGGYNTL | VSTCVGEEGL | ||||
| DIGEVDLIIC | FDSQKSPIRL | VQRMGRTGRK | RQGRIVIILS | EGREERIYNQ | ||||
| SQSNKRSIYK | AISSNRQVLH | FYQRSPRMVP | DGINPKLHKM | FITHGVYEPE | ||||
| KPSRNLQRKS | SIFSYRDGMR | QSSLKKDWFL | SEEEFKLWNR | LYRLRDSDEI | ||||
| KEITLPQVQF | SSLQNEENKP | AQESTTGIHQ | LSLSEWRLWQ | DHPLPTHQVD | ||||
| HSDRCRHFIG | LMQMIEGMRH | EEGECSYELE | VESYLQMEDV | TSTFIAPRNE | ||||
| SNNLASDTFI | THKKSSFIKN | INQGSSSSVI | ESDEECAEIV | KQTHIKPTKI | ||||
| VSLKKKVSKE | IKKDQLKKEN | NHGIIDSVDN | DRNSTVENIF | QEDLPNDKRT | ||||
| SDTDEIAATC | TINENVIKEP | CVLLTECQFT | NKSTSSLAGN | VLDSGYNSFN | ||||
| DEKSVSSNLF | LPFEEELYIV | RTDDQFYNCH | SLTKEVLANV | ERFLSYSPPP | ||||
| LSGLSDLEYE | IAKGTALENL | LFLPCAEHLR | SDKCTCLLSH | SAVNSQQNLE | ||||
| LNSLKCINYP | SEKSCLYDIP | NDNISDEPSL | CDCDVHKHNQ | NENLVPNNRV | ||||
| QIHRSPAQNL | VGENNHDVDN | SDLPVLSTDQ | DESLLLFEDV | NTEFDDVSLS | ||||
| PLNSKSESLP | VSDKTAISET | PLVSQFLISD | ELLLDNNSEL | QDQITRDANS | ||||
| FKSRDQRGVQ | EEKVKNHEDI | FDCSRDLFSV | TFDLGFCSPD | SDDEILEHTS | ||||
| DSNRPLDDLY | GRYLEIKEIS | DANYVSNQAL | IPRDHSKNFT | SGTVIIPSNE | ||||
| DMQNPNYVHL | PLSAAKNEEL | LSPGYSQFSL | PVQKKVMSTP | LSKSNTLNSF | ||||
| SKIRKEILKT | PDSSKEKVNL | QRFKEALNST | FDYSEFSLEK | SKSSGPMYLH | ||||
| KSCHSVEDGQ | LLTSNESEDD | EIFRRKVKRA | KGNVLNSPED | QKNSEVDSPL | ||||
| HAVKKRRFPI | NRSELSSSDE | SENFPKPCSQ | LEDFKVCNGN | ARRGIKVPKR | ||||
| QSHLKHVARK | FLDDEAELSE | EDAEYVSSDE | NDESENEQDS | SLLDFLNDET | ||||
| QLSQAINDSE | MRAIYMKSLR | SPMMNNKYKM | IHKTHKNINI | FSQIPEQDET | ||||
| YLEDSFCVDE | EESCKGQSSE | EEVCVDFNLI | TDDCFANSKK | YKTRRAVMLK | ||||
| EMMEQNCAHS | KKKLSRIILP | DDSSEEENNV | NDKRESNIAV | NPSTVKKNKQ | ||||
| QDHCLNSVPS | GSSAQSKVRS | TPRVNPLAKQ | SKQTSLNLKD | TISEVSDFKP | ||||
| QNHNEVQSTT | PPFTTVDSQK | DCRKFPVPQK | DGSALEDSST | SGASCSKSRP | ||||
| HLAGTHTSLR | LPQEGKGTCI | LVGGHEITSG | LEVISSLRAI | HGLQVEVCPL | ||||
| NGCDYIVSNR | MVVERRSQSE | MLNSVNKNKF | IEQIQHLQSM | FERICVIVEK | ||||
| DREKTGDTSR | MFRRTKSYDS | LLTTLIGAGI | RILFSSCQEE | TADLLKELSL | ||||
| VEQRKNVGIH | VPTVVNSNKS | EALQFYLSIP | NISYITALNM | CHQFSSVKRM | ||||
| ANSSLQEISM | YAQVTHQKAE | EIYRYIHYVF | DIQMLPNDLN | QDRLKSDI |
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Protein kodiran ovim genom, FANCM prikazuje DNK vezivanje za strukture replikacijske viljuške [9] i aktivnost ATPaza povezanu sa migracijom grana DNK. Vjeruje se da FANCM u sprezi s drugim proteinima Fanconijeve anemije popravlja DNK u zastoju replikacijske viljuške i zaustavljenim transkripcijskim strukturama zvanim R-petlja.[10][11]
Struktura C-kraj FANCM-a (aminokiseline 1799-2048), vezana za partnerski protein FAAP24, otkriva kako proteinski kompleks prepoznaje razgranatu DNK.[9] Struktura aminokiselina 675- 790 FANCM otkriva kako protein veže dupleks DNK, remodeliranjem kompleksa proteina sličnog histonu MHF1:MHF2.
Pridružene bolesti
[uredi | uredi izvor]Bialelne mutacije u genu FANCM su izvorno bile povezane sa Fanconijevom anemijom, iako se čini da nekoliko osoba s nedostatkom FANCM nema poremećaj.[13][14][15] Monoalelne FANCM mutacije povezane su s rizikom od raka dojke, a posebno s rizikom od razvoja ER-negativnih i TNBC podtipova bolesti.][16][17][18] Mutacija osnivača u skandinavskoj populaciji je također povezana s većom od prosječne učestalosti trostruko negativnog raka dojke kod heterozigotnih nositelja.[19] Nositelji FANCM također imaju povečan rizik os raka jajnika i drugih solidnih tumora.[20]
FANCM kao terapijski cilj kod ALT karcinoma
[uredi | uredi izvor]Ekspresija i aktivnost FANCM-a je od suštinskog značaja za održivost karcinoma pomoću alternativnog produživanje telomera (karcinomi povezani sa ALT).[21][22][23] Uočeno je nekoliko drugih sintetskih smrtonosnih interakcija za FANCM koje mogu povećati ciljanost proteina u terapijskoj upotrebi.[8][21]
Postoji nekoliko potencijalnih načina na koje bi aktivnost FANCM-a mogla biti ciljana kao sredstvo protiv raka. U kontekstu ALT, jedna od najboljih meta može biti peptidni domen FANCM-a zvani MM2. Ektopijski peptid MM2 (koji djeluje kao dominantni mamac) bio je dovoljan da inhibira stvaranje kolonija ćelija raka povezanih sa ALT, ali ne i telomeraza-pozitivnih ćelija raka.[22] Ovaj peptid djeluje kao dominantno interferirajuće vezivo za RMI1:RMI2, i izdvaja drugi kompleks za popravku DNK zvanu kompleks Bloomovog sindroma od FANCM-a.[11] As with FANCM depletion, this induces death through a “hyper-ALT” phenotype. An in vitro high-throughput screen for small molecule inhibitors of MM2-RMI1:2 interaction lead to the discovery of PIP-199.[24] Ovaj eksperimentalni lijek je također pokazao određenu diskriminatornu aktivnost u ubijanju ALT-ćelija, u poređenju sa ćelijama pozitivnim na telomerazu.[22]
Rekombinacija tokom mejoze često je pokrenuta prekidom dvostrukog lanca DNK (DSB). Tokom rekombinacije, dijelovi DNK na 5' krajevima loma se odsijeku u procesu koji se naziva resekcija. U koraku invazije lanca koji slijedi, nadvišeni 3' kraj slomljene molekule DNK tada "napada" DNK homolognog hromozoma koji nije slomljen, formirajući petlju pomjeranja (D-petlja). Nakon invazije lanca, daljnji slijed događaja može biti bilo koji od dva glavna puta koji vode do krosingovera (CO) ili bez krosingovernih (NCO) rekombinanti (vidi Genetička rekombinacija i Homologna rekombinacija). Put koji vodi do NCO se naziva rekombinantno udvostručavanje lanaca ovisno o sintezi (SDSA).
U biljci Arabidopsis thaliana FANCM-helikaza antagonizira stvaranje CO rekombinanata tokom mejoze, favorizirajući NCO rekombinante.[25] FANCM-helikaza potrebna je za stabilnost genoma kod ljudi i kvasca i glavni je faktor koji ograničava mejotsko stvaranje CO u A. thaliana.[26] Put koji uključuje drugu helikazu, RECQ4A/B, također djeluje nezavisno od FANCM-a kako bi smanjio rekombinaciju CO.[25] Ova dva puta vjerovatno djeluju odmotavanjem različitih supstrata zglobnih molekula (npr. nastajanje naspram produženih D-petlji; vidi sliku).
Samo oko 4% DSB-a u A. thaliana se popravljaju rekombinacijom CO;[26] preostalih 96% je vjerovatno popravljeno uglavnom rekombinacijom NCO. Sequela-Arnaud et al.[25] sugerirali su da su brojevi CO ograničeni zbog dugoročnih troškova rekombinacije CO, odnosno razbijanja povoljnih genetičkih kombinacija alela stvorenih prošlom prirodnom selekcijom.
U fisijskom kvascu Schizosaccharomyces pombe, FANCM-helikaza također usmjerava NCO rekombinaciju tokom mejoze.[27]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000187790 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000055884 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (august 2000). "Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. XVIII. The complete sequences of 100 new cDNA clones from brain which code for large proteins in vitro". DNA Research. 7 (4): 273–81. doi:10.1093/dnares/7.4.271. PMID 10997877.
- ^ Meetei AR, Medhurst AL, Ling C, Xue Y, Singh TR, Bier P, et al. (septembar 2005). "A human ortholog of archaeal DNA repair protein Hef is defective in Fanconi anemia complementation group M". Nature Genetics. 37 (9): 958–63. doi:10.1038/ng1626. PMC 2704909. PMID 16116422.
- ^ Pan X, Ahmed N, Kong J, Zhang D (2. 11. 2017). "Breaking the end: Target the replication stress response at the ALT telomeres for cancer therapy". Molecular & Cellular Oncology. 4 (6): e1360978. doi:10.1080/23723556.2017.1360978. PMC 5706943. PMID 29209649.
- ^ a b O'Rourke JJ, Bythell-Douglas R, Dunn EA, Deans AJ (oktobar 2019). "ALT control, delete: FANCM as an anti-cancer target in Alternative Lengthening of Telomeres". Nucleus. 10 (1): 221–230. doi:10.1080/19491034.2019.1685246. PMC 6949022. PMID 31663812.
- ^ a b c Coulthard R, Deans AJ, Swuec P, Bowles M, Costa A, West SC, McDonald NQ (septembar 2013). "Architecture and DNA recognition elements of the Fanconi anemia FANCM-FAAP24 complex". Structure. 21 (9): 1648–58. doi:10.1016/j.str.2013.07.006. PMC 3763369. PMID 23932590.
- ^ Gari K, Décaillet C, Stasiak AZ, Stasiak A, Constantinou A (januar 2008). "The Fanconi anemia protein FANCM can promote branch migration of Holliday junctions and replication forks". Molecular Cell. 29 (1): 141–8. doi:10.1016/j.molcel.2007.11.032. PMID 18206976.
- ^ a b Deans AJ, West SC (decembar 2009). "FANCM connects the genome instability disorders Bloom's Syndrome and Fanconi Anemia". Molecular Cell. 36 (6): 943–53. doi:10.1016/j.molcel.2009.12.006. PMID 20064461.
- ^ Walden H, Deans AJ (2014). "The Fanconi anemia DNA repair pathway: structural and functional insights into a complex disorder". Annual Review of Biophysics. 43: 257–78. doi:10.1146/annurev-biophys-051013-022737. PMID 24773018.
- ^ Meetei AR, Sechi S, Wallisch M, Yang D, Young MK, Joenje H, et al. (maj 2003). "A multiprotein nuclear complex connects Fanconi anemia and Bloom syndrome". Molecular and Cellular Biology. 23 (10): 3417–26. doi:10.1128/MCB.23.10.3417-3426.2003. PMC 164758. PMID 12724401.
- ^ Bogliolo M, Bluteau D, Lespinasse J, Pujol R, Vasquez N, d'Enghien CD, et al. (april 2018). "Biallelic truncating FANCM mutations cause early-onset cancer but not Fanconi anemia". Genetics in Medicine. 20 (4): 458–463. doi:10.1038/gim.2017.124. PMID 28837157. S2CID 4707069.
- ^ Catucci I, Osorio A, Arver B, Neidhardt G, Bogliolo M, Zanardi F, et al. (april 2018). "Individuals with FANCM biallelic mutations do not develop Fanconi anemia, but show risk for breast cancer, chemotherapy toxicity and may display chromosome fragility" (PDF). Genetics in Medicine. 20 (4): 452–457. doi:10.1038/gim.2017.123. PMID 28837162.
- ^ Peterlongo P, Catucci I, Colombo M, Caleca L, Mucaki E, Bogliolo M, et al. (septembar 2015). "FANCM c.5791C>T nonsense mutation (rs144567652) induces exon skipping, affects DNA repair activity and is a familial breast cancer risk factor". Human Molecular Genetics. 24 (18): 5345–55. doi:10.1093/hmg/ddv251. PMC 4550823. PMID 26130695.
- ^ Neidhardt G, Hauke J, Ramser J, Groß E, Gehrig A, Müller CR, et al. (septembar 2017). "Association Between Loss-of-Function Mutations Within the FANCM Gene and Early-Onset Familial Breast Cancer". JAMA Oncology. 3 (9): 1245–48. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5592. PMC 5824291. PMID 28033443.
- ^ Figlioli G, Bogliolo M, Catucci I, Caleca L, Lasheras SV, Pujol R, et al. (novembar 2019). "The FANCM:p.Arg658* truncating variant is associated with risk of triple-negative breast cancer". npj Breast Cancer. 5 (38): 38. doi:10.1038/s41523-019-0127-5. PMC 6825205. PMID 31700994.
- ^ Kiiski JI, Pelttari LM, Khan S, Freysteinsdottir ES, Reynisdottir I, Hart SN, et al. (oktobar 2014). "Exome sequencing identifies FANCM as a susceptibility gene for triple-negative breast cancer". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 111 (42): 15172–7. Bibcode:2014PNAS..11115172K. doi:10.1073/pnas.1407909111. PMC 4210278. PMID 25288723.
- ^ Dicks E, Song H, Ramus SJ, Oudenhove EV, Tyrer JP, Intermaggio MP, et al. (august 2017). "FANCM as a likely high grade serous ovarian cancer susceptibility gene". Oncotarget. 8 (31): 50930–50940. doi:10.18632/oncotarget.15871. PMC 5584218. PMID 28881617.
- ^ a b Pan X, Drosopoulos WC, Sethi L, Madireddy A, Schildkraut CL, Zhang D (juli 2017). "FANCM, BRCA1, and BLM cooperatively resolve the replication stress at the ALT telomeres". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (29): E5940–E5949. doi:10.1073/pnas.1708065114. PMC 5530707. PMID 28673972.
- ^ a b c Lu R, O'Rourke JJ, Sobinoff AP, Allen JA, Nelson CB, Tomlinson CG, et al. (maj 2019). "The FANCM-BLM-TOP3A-RMI complex suppresses alternative lengthening of telomeres (ALT)". Nature Communications. 10 (1): 2252. Bibcode:2019NatCo..10.2252L. doi:10.1038/s41467-019-10180-6. PMC 6538672. PMID 31138797.
- ^ Silva B, Pentz R, Figueira AM, Arora R, Lee YW, Hodson C, et al. (maj 2019). "FANCM limits ALT activity by restricting telomeric replication stress induced by deregulated BLM and R-loops". Nature Communications. 10 (1): 2253. Bibcode:2019NatCo..10.2253S. doi:10.1038/s41467-019-10179-z. PMC 6538666. PMID 31138795.
- ^ Voter AF, Manthei KA, Keck JL (juli 2016). "A High-Throughput Screening Strategy to Identify Protein-Protein Interaction Inhibitors That Block the Fanconi Anemia DNA Repair Pathway". Journal of Biomolecular Screening. 21 (6): 626–33. doi:10.1177/1087057116635503. PMC 5038921. PMID 26962873.
- ^ a b c Séguéla-Arnaud M, Crismani W, Larchevêque C, Mazel J, Froger N, Choinard S, et al. (april 2015). "Multiple mechanisms limit meiotic crossovers: TOP3α and two BLM homologs antagonize crossovers in parallel to FANCM". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 112 (15): 4713–8. Bibcode:2015PNAS..112.4713S. doi:10.1073/pnas.1423107112. PMC 4403193. PMID 25825745.
- ^ a b Crismani W, Girard C, Froger N, Pradillo M, Santos JL, Chelysheva L, et al. (juni 2012). "FANCM limits meiotic crossovers". Science. 336 (6088): 1588–90. Bibcode:2012Sci...336.1588C. doi:10.1126/science.1220381. PMID 22723424. S2CID 14570996.
- ^ Lorenz A, Osman F, Sun W, Nandi S, Steinacher R, Whitby MC (juni 2012). "The fission yeast FANCM ortholog directs non-crossover recombination during meiosis". Science. 336 (6088): 1585–8. Bibcode:2012Sci...336.1585L. doi:10.1126/science.1220111. PMC 3399777. PMID 22723423.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- FANCM protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)