[go: up one dir, main page]

WO2024219442A1 - 抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ - Google Patents

抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
WO2024219442A1
WO2024219442A1 PCT/JP2024/015357 JP2024015357W WO2024219442A1 WO 2024219442 A1 WO2024219442 A1 WO 2024219442A1 JP 2024015357 W JP2024015357 W JP 2024015357W WO 2024219442 A1 WO2024219442 A1 WO 2024219442A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibody
amino acid
acid sequence
drug
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PCT/JP2024/015357
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
雄司 新上
真知子 白石
喜美 鷹田
晶子 栗本
真央 品田
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Publication of WO2024219442A1 publication Critical patent/WO2024219442A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/664—Amides of phosphorus acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that a specific antibody-drug conjugate is administered in combination with another drug, and/or a treatment method characterized in that a specific antibody-drug conjugate is administered in combination with another drug to an individual.
  • B-NHL B-cell non-Hodgkin's lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • Rituximab is an antibody drug that targets CD20, and was approved by the FDA in 1997 as a treatment for B-NHL (Non-Patent Document 1).
  • the main mechanisms of action of Rituximab are direct induction of apoptosis, ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity), and CDC (complement-dependent cytotoxicity).
  • R-CHOP therapy BR therapy (combination therapy of Bendamustine and Rituximab), R2 therapy (combination therapy of Rituximab and Lenalidomide), etc.
  • Non-Patent Documents 2, 3, 4 are widely used for diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), and chronic lymphocytic leukemia (CLL) that express CD20, the target of Rituximab (Non-Patent Documents 2, 3, 4).
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • FL follicular lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • DLBCL a combination therapy of the anti-CD19 antibody Tafasitamab and the immunomodulatory drug Lenalidomide
  • CLL a single agent of the BTK inhibitor Ibrutinib, a single agent of the BCL-2 inhibitor Venetoclax, and even a combination therapy of Venetoclax and Rituximab, VR therapy, are known (Non-Patent Document 6).
  • therapeutic drugs with various mechanisms of action and combination therapies thereof for B-NHL and CLL are being developed, but there are patients who show re
  • ADCs Antibody-drug conjugates
  • ADCs which combine a cytotoxic drug with an antibody that binds to an antigen expressed on the surface of cancer cells and can be internalized by the cells, are expected to be able to selectively deliver drugs to cancer cells, accumulating the drugs within the cancer cells and killing the cancer cells (Non-Patent Documents 7-12).
  • Non-Patent Documents 13 and 14 Polivy (registered trademark) (polatuzumab vedotin), which targets CD79b, and ZYNLONTA (registered trademark) (loncastuximab tesirin), which targets CD19, have been approved as treatments for DLBCL (Non-Patent Documents 13 and 14). Naratuximab emtansine, which targets CD37, is currently undergoing clinical trials in combination with Rituximab (Non-Patent Document 15).
  • One type of antibody-drug conjugate known is one that consists of an antibody and the topoisomerase I inhibitor exatecan (Patent Documents 1 to 7, Non-Patent Documents 16 to 19).
  • Patent Documents 1 to 7 also state that the antibody-drug conjugates can be administered together with various cancer therapeutic agents.
  • the objective of the present invention is to provide a pharmaceutical composition characterized in that a specific antibody-drug conjugate is administered in combination with another drug, and/or a treatment method characterized in that a specific antibody-drug conjugate is administered in combination with another drug to an individual.
  • the inventors conducted extensive research to achieve the above object, and discovered that an excellent combination effect was achieved by administering an anti-CD37 antibody-drug conjugate in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents, thus completing the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate, the anti-CD37 antibody-drug conjugate is administered in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent;
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • A represents the binding site for the anti-CD37 antibody.
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate in which a drug linker represented by the formula: [2]
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • [7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [5], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the anti-CD37 antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the pharmaceutical composition according to [8] or [9], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • [20] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [19] for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia.
  • the pharmaceutical composition of [20] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma.
  • the pharmaceutical composition of [20] for the treatment of chronic lymphocytic leukemia for the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate, the anti-CD37 antibody-drug conjugate is administered in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent;
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate represented by the formula: [25]
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the pharmaceutical composition according to [31] or [32], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [43] The pharmaceutical composition according to any one of [24] to [42] for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia.
  • the pharmaceutical composition of [43] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma for treating chronic lymphocytic leukemia.
  • a method for treatment comprising administering to an individual in need of treatment a combination of an anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent,
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • A represents the binding site with the antibody.
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the group consisting of the following (a) to (d): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • [54] The treatment method according to any one of [47] to [53], wherein the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the treatment method according to [54] or [55], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [66] The method for treating at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia, according to any one of [47] to [65].
  • [67] The therapeutic method according to [66] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma.
  • the therapeutic method according to [66] for the treatment of chronic lymphocytic leukemia is a selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma,
  • a method for treatment comprising administering to an individual in need of treatment a combination of an anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent,
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • the therapeutic method comprises administering to the patient an anti-CD37 antibody-drug conjugate as defined above.
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the group consisting of the following (a) to (d): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (c) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions in the full-
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • A represents the binding site for the anti-CD37 antibody.
  • an antibody are linked via a thioether bond to a drug linker represented by the following formula:
  • the antibody-drug conjugate, wherein the other drug is one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent.
  • the antibody-drug conjugate of [100] wherein the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • [112] The antibody-drug conjugate of any one of [93] to [111] for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal zone lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia.
  • the antibody-drug conjugate of [112] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma.
  • the antibody is an anti-CD37 antibody
  • the drug linker is bound to the antibody via a thioether bond
  • n represents the average number of drug linkers bound per antibody.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • A represents the binding site for the anti-CD37 antibody.
  • an antibody are linked via a thioether bond to a drug linker represented by the following formula:
  • the other drug is one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent.
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the group consisting of the following (a) to (d): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (c) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th
  • [141] The use of [139] or [140], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO:
  • [146] The use of any one of [139] to [145], wherein the molecular targeted drug is one or more agents selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the molecular targeted drug is one or more agents selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • the use of [146] or [147], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [158] Use of any one of [139] to [157] for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia.
  • [159] Use of [158] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma.
  • [160] Use of [158] for the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • the antibody is an anti-CD37 antibody
  • the drug linker is bound to the antibody via a thioether bond
  • n represents the average number of drug linkers bound per antibody.
  • the other drug is one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent.
  • the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the group consisting of the following (a) to (d): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (c) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 1
  • [164] The use of [162] or [163], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain selected from the group consisting of the following (e) to (h): (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (f) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6; (g) a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acids 21 to 234 of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID
  • [165] The use of any one of [162] to [164], wherein the anti-CD37 antibody lacks a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain.
  • [166] The use of any one of [162] to [165], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 2 to 8.
  • [167] The use of any one of [162] to [166], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
  • [168] The use of any one of [162] to [166], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
  • [169] The use of any one of [162] to [168], wherein the molecular targeted drug is one or more agents selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the molecular targeted drug is one or more agents selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the anti-CD20 antibody is rituximab or obinutuzumab.
  • [171] The use of [169] or [170], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [173] The use of any one of [169] to [172], wherein the BTK inhibitor is ibrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the alkylating agent is bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the immunomodulatory agent is lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the other drug is a combination of rituximab and bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [181] Use of any one of [162] to [180] for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma and other T-cell lymphomas, myelodysplastic syndromes, and acute myeloid leukemia.
  • [182] Use of [181] for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma.
  • [183] Use of [181] for the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
  • [184] Use of [181] for the treatment of follicular lymphoma.
  • a pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate, The pharmaceutical composition is administered in combination with the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent.
  • a molecular targeted drug a drug involved in R-CHOP therapy
  • a drug involved in R-CHP therapy a drug involved in R-CHP therapy
  • an alkylating agent an immunomodulatory agent.
  • A2 The pharmaceutical composition of [A1], wherein the drug of the anti-CD37 antibody-drug conjugate is a topoisomerase I inhibitor.
  • An anti-CD37 antibody-drug conjugate is administered in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent;
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • A represents the binding site for the anti-CD37 antibody.
  • the pharmaceutical composition of any one of [A1] to [A6], which is an anti-CD37 antibody-drug conjugate in which a drug linker represented by the formula: [A8] The pharmaceutical composition of [A7], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region selected from the group consisting of the following (a) to (d): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of
  • [A9] The pharmaceutical composition of [A7] or [A8], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in the following (a): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions in the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions in the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • [A10] The pharmaceutical composition of [A7] or [A8], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in the following (b): (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • [A11] The pharmaceutical composition of [A7] or [A8], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in (c) below: (c) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • [A12] The pharmaceutical composition of [A7] or [A8], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in (d) below: (d) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10.
  • [A14] The pharmaceutical composition of any one of [A7] to [A9] and [A13], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain described in (e) below: (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • [A22] The pharmaceutical composition according to any one of [A7] to [A21], wherein the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of [A22], wherein the anti-CD20 antibody is rituximab.
  • the pharmaceutical composition of [A22], wherein the anti-CD20 antibody is obinutuzumab.
  • [A25] The pharmaceutical composition of any one of [A22] to [A24], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • [A26] The pharmaceutical composition of any one of [A22] to [A25], wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A27] The pharmaceutical composition according to any one of [A22] to [A26], wherein the BTK inhibitor is ibrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A28] Any one of the pharmaceutical compositions of [A22] to [A26], wherein the BTK inhibitor is acalabrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A29] The pharmaceutical composition of any one of [A22] to [A26], wherein the BTK inhibitor is zanubrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A30] The pharmaceutical composition according to any one of [A7] to [A29], wherein the alkylating agent is bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A31] The pharmaceutical composition of any one of [A7] to [A30], wherein the immunomodulatory agent is lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A32] The pharmaceutical composition of any one of [A7] to [A21], wherein the other drug is a combination of rituximab and bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A36] The pharmaceutical composition according to any one of [A7] to [A21], wherein the other drug is a drug involved in R-CHOP therapy.
  • [A37] The pharmaceutical composition according to any one of [A7] to [A21], wherein the other drug is a drug related to R-CHP therapy.
  • a pharmaceutical composition of [A40] for the treatment of chronic lymphocytic leukemia for the treatment of at least one selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-cell lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma,
  • a pharmaceutical composition of [A40] for the treatment of follicular lymphoma [A44] A pharmaceutical composition comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate, the anti-CD37 antibody-drug conjugate is administered in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent;
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate has the formula
  • the antibody is an anti-CD37 antibody
  • the drug linker is bound to the antibody via a thioether bond
  • n represents the average number of drug linkers bound per antibody.
  • [A46] The pharmaceutical composition of [A44] or [A45], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in the following (a): (a) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • [A47] The pharmaceutical composition of [A44] or [A45], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in (b) below: (b) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 6.
  • [A48] The pharmaceutical composition of [A44] or [A45], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in (c) below: (c) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 8.
  • [A49] The pharmaceutical composition of [A44] or [A45], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain variable region and a light chain variable region described in (d) below: (d) a light chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 21st to 128th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequence of the 20th to 138th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 10.
  • [A51] The pharmaceutical composition of any one of [A44] to [A46] and [A50], wherein the anti-CD37 antibody is an antibody comprising a heavy chain and a light chain described in (e) below: (e) a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2, and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • the molecular targeted drug is one or more drugs selected from the group consisting of an anti-CD20 antibody, an anti-CD19 antibody, a BCL-2 inhibitor, and a BTK inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of [A59], wherein the anti-CD20 antibody is rituximab.
  • the pharmaceutical composition of [A59], wherein the anti-CD20 antibody is obinutuzumab.
  • the pharmaceutical composition of any one of [A59] to [A61], wherein the anti-CD19 antibody is tafasitamab.
  • [A63] The pharmaceutical composition of any one of [A59] to [A62], wherein the BCL-2 inhibitor is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A64] The pharmaceutical composition according to any one of [A59] to [A63], wherein the BTK inhibitor is ibrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A66] The pharmaceutical composition of any one of [A59] to [A63], wherein the BTK inhibitor is zanubrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A67] The pharmaceutical composition according to any one of [A44] to [A66], wherein the alkylating agent is bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A68] The pharmaceutical composition according to any one of [A44] to [A67], wherein the immunomodulatory agent is lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A69] The pharmaceutical composition of any one of [A44] to [A58], wherein the other drug is a combination of rituximab and bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A70] The pharmaceutical composition of any one of [A44] to [A58], wherein the other drug is a combination of tafasitamab and lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A71] The pharmaceutical composition according to any one of [A44] to [A58], wherein the other drug is a combination of rituximab and lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Any one of the pharmaceutical compositions of [A44] to [A58], wherein the other drug is a combination of rituximab and venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • [A44] The pharmaceutical composition according to any one of [A44] to [A58], wherein the other drug is a drug involved in R-CHOP therapy.
  • [A73] The pharmaceutical composition according to any one of [A44] to [A58], wherein the other drug is a drug related to R-CHP therapy.
  • the pharmaceutical composition of [A76] for the treatment of follicular lymphoma is selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, marginal body lymphoma, Burkitt's lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, peripheral T-
  • a method of treatment comprising administering to an individual in need of treatment a combination of an anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug associated with R-CHOP therapy, a drug associated with R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • [B2] The method for treatment according to [B1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulators are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [B3] The treatment method according to [B1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • [D1] Use of an anti-CD37 antibody-drug conjugate for the manufacture of a medicament for treating a disease by administering in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • [D2] Use of [D1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [D3] Use of [D1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • [D4] Use of any one of [D1] to [D3] for the treatment of at least one disease selected from the group consisting of diseases defined in [A40] or [A76].
  • [F2] The combination drug of [F1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulators are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [F3] The combination drug of [F1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • a pharmaceutical combination for combined administration comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug involved in R-CHOP therapy, a drug involved in R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • [G2] The pharmaceutical combination of [G1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulators are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [G3] A pharmaceutical combination of [G1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • [G4] A pharmaceutical combination of any one of [G1] to [G3] for the treatment of at least one disease selected from the group consisting of diseases defined in [A40] or [A76].
  • an anti-CD37 antibody-drug conjugate in combination with one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents for the treatment of a disease, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • [H2] Use of [H1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [H3] Use of [H1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • [H4] Use of any one of [H1] to [H3] for the treatment of at least one disease selected from the group consisting of diseases defined in [A40] or [A76].
  • a pharmaceutical comprising an anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of a molecular targeted drug, a drug related to R-CHOP therapy, a drug related to R-CHP therapy, an alkylating agent, and an immunomodulatory agent, wherein the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are administered in combination, and the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drugs are defined in any one of [A1] to [A37] and [A44] to [A73].
  • [I2] The pharmaceutical agent according to [I1], characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulators are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times.
  • [I3] The pharmaceutical agent according to [I1], in which the anti-CD37 antibody-drug conjugate and one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs involved in R-CHOP therapy, drugs involved in R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents are contained as active ingredients in the same formulation.
  • the present invention can provide a pharmaceutical composition characterized by administering a specific antibody-drug conjugate in combination with another drug, and/or a treatment method characterized by administering a specific antibody-drug conjugate in combination with another drug to an individual.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-L11 light chain.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the full-length light chain of hmAb-L11.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-H11 heavy chain.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the full-length heavy chain of hmAb-H11.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-H541 heavy chain.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the full-length heavy chain of hmAb-H541.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-H551 heavy chain.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-H551 heavy chain.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the full-length heavy chain of hmAb-H551.
  • FIG. 1 shows the nucleotide sequence encoding the hmAb-H11a heavy chain.
  • FIG. 1 shows the amino acid sequence of the full-length heavy chain of hmAb-H11a.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 22 for each individual, based on the tumor volume on Day 12 as a baseline, due to the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Bendamustine (RB) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Tafasitamab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Tafasitamab-Lenalidamide on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 38 for each individual, based on the baseline tumor volume on Day 16, in terms of the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Rituximab, humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Rituximab + Bendamustine (RB), humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Tafasitamab, and humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Tafasitamab-Lenalidamide on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human follicular lymphoma cell line DOHH-2.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Bendamustine (RB) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human follicular lymphoma cell line DOHH-2.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Lenalidomide (R-Lenalidamide) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human follicular lymphoma cell line DOHH-2.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 44 for each individual, based on the baseline tumor volume on Day 23, due to the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab, humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Bendamustine (RB), and humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Lenalidomide (R-Lenalidomide) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human follicular lymphoma cell line DOHH-2.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Bendamustine (RB) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Venetoclax on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Venetoclax (R-Venetoclax) on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Ibrutinib on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 35 for each individual, based on the baseline tumor volume on Day 14, in the in vivo anti-tumor effects of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab, humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Bendamustine (RB), humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Venetoclax, humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Venetoclax (R-Venetoclax), and humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Ibrutinib on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • RB Bendamustine
  • humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Venetoclax humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab + Venetoclax (
  • This figure shows the in vitro cellular internalization rate of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) when fluorescently labeled anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Rituximab or IgG1 were added to the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the in vitro cellular internalization rate of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) when fluorescently labeled anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Rituximab or IgG1 were added to the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or R-CHP on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or R-CHOP on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 18 for each individual, based on the baseline tumor volume on Day 10, due to the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Rituximab, humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or R-CHP, and humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or R-CHOP on SCID mice transplanted with the CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Rituximab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-3.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Obinutuzumab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-3.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 28 for each individual, based on the tumor volume on Day 13 as a baseline, due to the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Rituximab, and humanized anti-CD37 antibody-drug conjugate and/or Obinutuzumab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-3.
  • This figure shows the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Obinutuzumab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • This figure shows the rate of change in tumor volume on Day 25 for each individual, based on the tumor volume on Day 10 as a baseline, due to the in vivo anti-tumor effect of humanized anti-CD37 antibody-drug conjugates and/or Obinutuzumab on SCID mice transplanted with the CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13.
  • the term "gene” refers to a nucleic acid molecule containing a nucleotide sequence encoding the amino acids of a protein or a complementary strand thereof.
  • polynucleotides, oligonucleotides, DNA, mRNA, cDNA, cRNA, etc. having a nucleotide sequence encoding the amino acids of a protein or a nucleotide sequence complementary to that sequence are included in the meaning of "gene”.
  • genes are single-stranded, double-stranded, or triple-stranded or more nucleotides, and the term "gene” also includes an association of a DNA strand and an RNA strand, a mixture of ribonucleotides (RNA) and deoxyribonucleotides (DNA) on a single nucleotide strand, and double-stranded or triple-stranded or more nucleotides containing such a nucleotide strand.
  • the "CD37 gene” of the present invention can include, for example, DNA, mRNA, cDNA, cRNA, etc., containing a nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of the CD37 protein.
  • nucleotide refers to DNA, RNA, probes, oligonucleotides, polynucleotides, primers, etc. are also included in the meaning.
  • nucleotides are single-stranded, double-stranded or three or more stranded nucleotides, and the meaning of "nucleotide” also includes an aggregate of a DNA strand and an RNA strand, a mixture of ribonucleotides (RNA) and deoxyribonucleotides (DNA) on a single nucleotide strand, and an aggregate of a double strand or three or more strands containing such a nucleotide strand.
  • RNA ribonucleotides
  • DNA deoxyribonucleotides
  • polypeptide In the present invention, "polypeptide,” “peptide,” and “protein” are synonymous.
  • protein refers to “protein” from any vertebrate source, including mammals such as primates (e.g., humans and monkeys) and rodents (e.g., mice and rats).
  • the "full-length amino acid sequence of an antibody heavy chain” or the “full-length amino acid sequence of an antibody light chain” refers to the amino acid sequence of a protein obtained by transcription and translation (or translation) from nucleotides including a nucleotide sequence encoding an antibody heavy chain or an antibody light chain. These may include the amino acid sequence of a signal sequence, but the signal sequence may be cleaved when the antibody heavy chain and the antibody light chain are combined to form an antibody molecule.
  • antigen may be used to mean “immunogen.”
  • cells also include various cells derived from individual animals, subcultured cells, primary cultured cells, cell lines, recombinant cells, and microorganisms.
  • the "site" to which an antibody binds refers to a partial peptide or partial higher-order structure on an antigen to which the antibody binds or recognizes. In the present invention, such a site is also called an epitope or an antibody binding site.
  • sites on the CD37 protein to which the anti-CD37 antibody of the present invention binds or recognizes include partial peptides or partial higher-order structures on the CD37 protein.
  • CDR Complementarity Determining Region
  • FR Framework Region
  • FRH1 to FRH4 The portion other than CDRH1 to CDRH3 in the heavy chain variable region amino acid sequence is called FR, and the portions from the amino terminal to just before CDRH1, from after CDRH1 to just before CDRH2, from after CDRH2 to just before CDRH3, and from after CDRH3 to the carboxyl terminal are called FRH1 to FRH4, respectively.
  • the portions of the light chain variable region amino acid sequence other than CDRL1 to CDRL3 are also FR, and the portions from the amino terminus to just before CDRL1, from after CDRL1 to just before CDRL2, from after CDRL2 to just before CDRL3, and from after CDRL3 to the carboxyl terminus are called FRL1 to FRL4, respectively. That is, in the heavy and light chain variable regions (amino acid sequences), the portions are arranged continuously from the amino terminus to the carboxyl terminus in the order FRH1-CDRH1-FRH2-CDRH2-FRH3-CDRH3-FRH4 and FRL1-CDRL1-FRL2-CDRL2-FRL3-CDRL3-FRL4.
  • antigen-binding fragment of an antibody refers to an antibody fragment that exhibits at least a part of the antigen-binding ability exhibited by the original antibody.
  • antigen-binding fragment of an antibody include, but are not limited to, Fab, F(ab')2, scFv, Fab', single-chain immunoglobulin, etc.
  • Such antigen-binding fragment of an antibody may be a recombinant protein produced in an appropriate host cell using a recombinant gene, in addition to those obtained by treating a full-length antibody protein molecule with an enzyme such as papain or pepsin.
  • other drugs refers to drugs administered in combination with a specific antibody-drug conjugate.
  • the specific antibody-drug conjugate in the present invention is preferably an anti-CD37 antibody-drug conjugate.
  • the other drugs in the present invention are preferably one or more drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents.
  • the term "pharmacologically acceptable salt” refers to a salt that is not significantly toxic and can be used as a pharmaceutical composition.
  • Compounds having acidic substituents can be converted into salts by reacting them with bases.
  • the salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts; amine salts such as tert-butylamine salts, tert-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts, dicyclohexylamine salts, N,N'-di
  • Compounds having basic substituents can be converted into salts by reacting with an acid.
  • examples include, but are not limited to, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid; organic carboxylates such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, and trifluoroacetic acid; organic sulfonates such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamic acid salts, and aspartic acid salts.
  • inorganic acid salts such
  • drugs and their pharmacologically acceptable salts used in the present invention may exist as solvates, and these solvates are also included in the other drugs and their pharmacologically acceptable salts used in the present invention.
  • a "prodrug” is a derivative of the compound of the present invention that has a chemically or metabolically decomposable group and that, after administration to a living body, is restored to the original compound by, for example, hydrolysis, solvolysis, or decomposition under physiological conditions, thereby exhibiting the original medicinal effect, and also includes non-covalent complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or for targeting to a target site.
  • modification sites include highly reactive functional groups in the compound of the present invention, such as hydroxyl groups, carboxy groups, and amino groups.
  • cancer and “tumor” are used interchangeably.
  • Cancer and “tumor” include malignant lymphoma.
  • malignant lymphoma refers to a type of blood cancer (hematopoietic tumor) in which lymphocytes in white blood cells become cancerous.
  • Malignant lymphomas are broadly classified into B cell lymphoma, T cell lymphoma/NK cell lymphoma, and Hodgkin's lymphoma.
  • B cell lymphoma, T cell lymphoma, and NK cell lymphoma are sometimes collectively called non-Hodgkin's lymphoma.
  • “several” means 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, or 1 or 2.
  • CD37 is a four-transmembrane protein belonging to the tetraspanin superfamily (Charrin S., et al., J Cell Sci., 3641-3648, 127, 2014). It is a membrane protein consisting of 281 amino acids, and both the amino and carboxyl terminal ends are located intracellularly. It can be referenced by accession numbers such as NM_001774 and NP_001765 (NCBI).
  • the CD37 protein used in the present invention can be directly purified from CD37-expressing cells of humans or non-human mammals (rats, mice, monkeys, etc.) or can be prepared from a cell membrane fraction of the cells. It can also be obtained by synthesizing CD37 in vitro or by producing it in a host cell through genetic manipulation. Specifically, in genetic manipulation, the protein can be obtained by incorporating CD37 cDNA into an expression vector, synthesizing it in a solution containing enzymes, substrates, and energy substances necessary for transcription and translation, or by expressing CD37 by transforming other prokaryotic or eukaryotic host cells. It is also possible to use the above-mentioned genetically engineered CD37-expressing cells or cell lines expressing CD37 as the CD37 protein. It is also possible to directly administer an expression vector incorporating CD37 cDNA to an animal to express CD37 in the body of the animal to be immunized.
  • CD37 also includes proteins that have an amino acid sequence in which one or more amino acids have been substituted, deleted, and/or added to the amino acid sequence of the CD37 protein and have biological activity equivalent to that of the protein.
  • Human CD37 protein has the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18.
  • the extracellular region of human CD37 protein is composed of extracellular domain 1 (also referred to herein as EC1) having the amino acid sequence of amino acids 39 to 59 of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, and extracellular domain 2 (also referred to herein as EC2) having the amino acid sequence of amino acids 112 to 241 of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18.
  • extracellular domain 1 also referred to herein as EC1
  • extracellular domain 2 also referred to herein as EC2
  • the sequence of human CD37 protein can also be found at the following link (https://www.uniprot.org/uniprot/P11049).
  • Anti-CD37 Antibody (1) Antibody In the present invention, an antibody that binds to CD37 and an antibody that recognizes CD37 may both be referred to as an "anti-CD37 antibody” or abbreviated as "CD37 antibody”.
  • the anti-CD37 antibody of the present invention may be derived from any species, but preferably includes human, rat, mouse, and rabbit. If derived from a species other than human, it is desirable to chimerize or humanize it using known techniques.
  • the antibody of the present invention may be a polyclonal or monoclonal antibody, but is preferably a monoclonal antibody.
  • the anti-CD37 antibody of the present invention is an antibody that can target tumor cells, i.e., it has the properties of being able to recognize tumor cells, being able to bind to tumor cells, and being taken up and internalized within tumor cells. Therefore, the anti-CD37 antibody of the present invention can be linked to a compound having anti-tumor activity via a linker to form an antibody-drug conjugate.
  • the binding of antibodies to tumor cells can be confirmed using flow cytometry.
  • the uptake of antibodies into tumor cells can be confirmed using (1) an assay in which an antibody taken up into the cells is visualized by a fluorescent microscope using a secondary antibody (fluorescently labeled) that binds to the therapeutic antibody (Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761), (2) an assay in which a secondary antibody (fluorescently labeled) that binds to the therapeutic antibody is used to measure the amount of fluorescence taken up into the cells (Molecular Biology of the Cell Vol.
  • a recombinant conjugate protein consisting of the catalytic domain of diphtheria toxin and protein G can also be used as an immunotoxin.
  • high internalization ability means that the viability of CD37-expressing cells administered with the antibody and a saporin-labeled anti-rat IgG antibody is 80% or less (expressed as a relative rate assuming that the cell viability when no antibody is added is 100%), preferably 70% or less, and more preferably 60% or less.
  • the antibody-drug conjugate of the present invention is bound to a compound that exerts an antitumor effect, so it is preferable, but not essential, that the antibody itself has an antitumor effect.
  • the antibody For the purpose of exerting the cytotoxicity of the antitumor compound specifically and selectively in tumor cells, it is important and preferable that the antibody has the property of being internalized and transferred to tumor cells.
  • Anti-CD37 antibodies can be obtained by immunizing animals with an antigenic polypeptide and collecting and purifying the antibodies produced in the body using methods used in this field.
  • CD37 is a four-transmembrane protein, it is preferable to use CD37 that retains its three-dimensional structure as the antigen.
  • One such method is DNA immunization.
  • the origin of the antigen is not limited to humans, and animals can also be immunized with antigens derived from animals other than humans, such as mice and rats.
  • antibodies that can be applied to human diseases can be selected by testing the cross-reactivity of the obtained antibodies that bind to the heterologous antigen with human antigens.
  • a hybridoma can be established by fusing an antibody-producing cell that produces an antibody against an antigen with a myeloma cell, and a monoclonal antibody can be obtained.
  • Antigens can be obtained by genetically engineering a gene encoding an antigen protein in a host cell to produce it. Specifically, a vector capable of expressing an antigen gene is prepared, introduced into a host cell to express the gene, and the expressed antigen is purified. Antibodies can also be obtained by immunizing an animal with the above-mentioned genetically engineered antigen-expressing cells or a cell line expressing the antigen.
  • antibodies can be obtained without using an antigen protein by incorporating the cDNA of the antigen protein into an expression vector and administering it to an animal to be immunized, thereby expressing the antigen protein in the body of the animal to produce antibodies against the antigen protein.
  • the anti-CD37 antibody used in the present invention is not particularly limited, but for example, an antibody specified by the amino acid sequence shown in the sequence listing of the present application can be preferably used.
  • the anti-CD37 antibody used in the present invention preferably has the following characteristics: (i) an antibody characterized by the following properties: -Specifically binds to CD37. - It has the activity of being internalized into CD37-expressing cells by binding to CD37. (ii) The antibody described in (i) above, wherein CD37 is human CD37. (iii) The antibody according to (i) or (ii) above, which recognizes the higher-order structure of CD37.
  • the method for obtaining the antibody against CD37 of the present invention is not particularly limited as long as it is possible to obtain an anti-CD37 antibody, but since CD37 is a transmembrane protein, it is preferable to use CD37 that retains its higher-order structure as an antigen.
  • the DNA immunization method is a method in which an expression plasmid for an antigen is introduced into an individual animal such as a mouse or rat, and the antigen is expressed within the individual, thereby inducing immunity against the antigen.
  • gene introduction including direct injection of the plasmid into the muscle, intravenous injection of an introduction reagent such as liposome or polyethyleneimine, a method using a viral vector, a method in which gold particles with a plasmid attached are shot with a gene gun, and a hydrodynamic method in which a large amount of plasmid solution is rapidly injected intravenously.
  • a technique called in vivo electroporation is known as a method for improving the expression level, in which the plasmid is injected intramuscularly and then electroporation is performed at the same site (Aihara H, Miyazaki J. Nat Biotechnol. 1998 Sep; 16(9): 867-7 0 or Mir LM, Bureau MF, Gehl J, Rangara R, Rouy D, Caillaud JM, Delaere P, Branellec D, Schw artz B, Scherman D. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 13;96(8):4262-7. ).
  • expression levels can be further improved by treating the muscle with hyaluronidase before intramuscular injection of the plasmid (McMahon JM1, Signori E, Wells KE, Fazio VM, Wells DJ. Gene Ther. 2001 Aug;8(16):1264-70).
  • Hybridomas can be produced by known methods, for example, using the Hybridune Hybridoma Production System (Cyto Pulse Sciences).
  • CD37 cDNA is incorporated into an expression vector, and the vector is directly administered to an animal to be immunized by electroporation, a gene gun, or the like, thereby expressing CD37 in the animal's body, thereby eliciting an immune response.
  • the administration of the vector by electroporation or the like may be performed once or multiple times, preferably multiple times, if necessary to increase the antibody titer.
  • tissue e.g., lymph nodes
  • myeloma preparation of myeloma cells
  • cell fusion between antibody-producing cells and myelomas screening for hybridomas producing the desired antibody
  • division into single cell clones cloning
  • culturing hybridomas for the mass production of monoclonal antibodies or raising animals implanted with hybridomas (h) Examination of the physiological activity (internalization activity) and binding specificity of the monoclonal antibody thus produced, or assay of its properties as a labeling reagent.
  • the resulting monoclonal antibody has high antigen specificity for CD37.
  • the monoclonal antibody is not particularly limited, but an example of the monoclonal antibody is the anti-CD37 mouse monoclonal antibody HH1 (Smeland E, et al., Scand J Immunol, 21(3), 205-214 (1985)).
  • the antibody titer measurement method used in (a) may be, for example, flow cytometry or Cell-ELISA, but is not limited to these methods.
  • steps (a) to (h) of the specific examples of obtaining a monoclonal antibody described in "3. Production of an anti-CD37 antibody” are performed again to obtain a monoclonal antibody separately and independently, or if a monoclonal antibody is obtained by another method, it is possible to obtain an antibody having a cytotoxic activity equivalent to that of the anti-CD37 antibody obtained in step (g).
  • An example of such an antibody is an antibody that binds to the same epitope as the anti-CD37 antibody obtained in step (g).
  • a newly produced monoclonal antibody binds to a partial peptide or partial three-dimensional structure to which the anti-CD37 antibody binds, it can be determined that the monoclonal antibody binds to the same epitope.
  • the monoclonal antibody competes with the binding of the anti-CD37 antibody to CD37 (i.e., the monoclonal antibody prevents the binding of the anti-CD37 antibody to CD37)
  • it can be determined that the monoclonal antibody binds to the same epitope as the anti-CD37 antibody, even if the sequence or structure of the specific epitope has not been determined. If it is confirmed that the epitopes are identical, it is highly expected that the monoclonal antibody will have antigen-binding ability or biological activity equivalent to that of the anti-CD37 antibody.
  • the antibodies of the present invention also include genetically engineered antibodies that have been artificially modified for the purposes of reducing heterologous antigenicity against humans, improving the physical properties of antibody-drug conjugates, etc., such as chimeric antibodies, humanized antibodies, and human antibodies. These antibodies can be produced using known methods.
  • Chimeric antibodies include antibodies whose variable and constant regions are heterologous, such as chimeric antibodies in which the variable region of a mouse or rat antibody is joined to a constant region of human origin (see Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81, 6851-6855, (1984)).
  • Humanized antibodies include antibodies in which only the CDRs have been incorporated into a human-derived antibody (see Nature (1986) 321, pp. 522-525), antibodies in which not only the CDR sequences but also some framework amino acid residues have been grafted onto a human antibody by CDR grafting (WO 90/07861), and antibodies in which the amino acid sequences of some of the CDRs have been altered while still maintaining the antigen-binding ability.
  • humanized antibodies of anti-CD37 mouse monoclonal antibody HH1 include antibodies comprising the light chain variable region of hmAb-L11 and the heavy chain variable region of any of hmAb-H11, hmAb-H541, hmAb-H551, or hmAb-H11a.
  • the full-length amino acid sequence of the light chain of hmAb-L11 is shown in SEQ ID NO:2, and the full-length amino acid sequences of the heavy chains of hmAb-H11, hmAb-H541, hmAb-H551, or hmAb-H11a are shown in SEQ ID NO:4, 6, 8, or 10, respectively.
  • the light chain variable region consists of the sequence shown in amino acid numbers 21 to 128 of the full-length amino acid sequence of the light chain shown in SEQ ID NO:2, and the heavy chain variable region consists of the sequence shown in amino acid numbers 20 to 138 of the full-length amino acid sequence of the heavy chain shown in each SEQ ID NO.
  • the antibody of the present invention includes an antibody comprising a light chain of hmAb-L11 and a heavy chain of any one of hmAb-H11, hmAb-H541, hmAb-H551, or hmAb-H11a.
  • the amino acid sequence of the light chain of hmAb-L11 comprises the sequence shown in amino acid numbers 21 to 234 of the amino acid sequence of the full-length light chain of hmAb-L11 shown in SEQ ID NO:2, and the amino acid sequence of the heavy chain of hmAb-H11, hmAb-H541, hmAb-H551, or hmAb-H11a comprises the sequence shown in amino acid numbers 20 to 468 of the amino acid sequence of the full-length heavy chain of hmAb-H11, hmAb-H541, hmAb-H551, or hmAb-H11a shown in SEQ ID NO:4, 6, 8, or 10, respectively.
  • humanized antibodies of the anti-CD37 mouse monoclonal antibody HH1 include hmAb-H11L11, hmAb-H541L11, hmAb-H551L11, and hmAb-H11aL11.
  • the sequence consisting of amino acid residues 44 to 54 represents CDRL1
  • the sequence consisting of amino acid residues 70 to 76 represents CDRL2
  • the sequence consisting of amino acid residues 109 to 117 represents CDRL3.
  • the sequence consisting of amino acid residues 45 to 54 (GYSFTDYNMY: SEQ ID NO:22) represents CDRH1
  • the sequence consisting of amino acid residues 69 to 78 (YIDPYNGDTT: SEQ ID NO:23) represents CDRH2
  • the sequence consisting of amino acid residues 118 to 127 (SPYGHYAMDY: SEQ ID NO:24) represents CDRH3.
  • the CDR sequences described are based on the AbM definition (Handbook of Therapeutic Antibodies, Chapter 5, Bioinformatics Tools for Antibody Engineering, Andrew C. R. Martin, James Allen, 2007).
  • amino acid substitutions are substitutions that occur within amino acid groups that are related to the amino acid side chains.
  • antibodies that have biological activity equivalent to each of the above antibodies By combining sequences that show high homology with the above heavy chain amino acid sequences and light chain amino acid sequences, it is possible to select antibodies that have biological activity equivalent to each of the above antibodies. Such homology is generally 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or more, even more preferably 95% or more, and most preferably 99% or more. It is also possible to select antibodies that have biological activity equivalent to each of the above antibodies by combining amino acid sequences in which one or several amino acid residues have been substituted, deleted, or added to the heavy chain or light chain amino acid sequences.
  • the BLAST ratio can be determined by using the default parameters of the BLAST algorithm (see Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402).
  • the Blast algorithm can also be used by accessing the Internet at www.ncbi.nlm.nih.gov/blast.
  • the amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 20 is a signal sequence
  • the amino acid sequence consisting of amino acid residues 21 to 128 is a variable region
  • the amino acid sequence consisting of amino acid residues 129 to 234 is a constant region.
  • the sequence of SEQ ID NO:2 is shown in Figure 2.
  • amino acid sequence consisting of amino acid residues 1 to 19 is a signal sequence
  • amino acid sequence consisting of amino acid residues 20 to 138 is a variable region
  • amino acid sequence consisting of amino acid residues 139 to 468 is a constant region.
  • the sequence of SEQ ID NO: 4, 6, 8 or 10 is shown in Figure 4, 6, 8 or 10.
  • Antibodies of the present invention further include human antibodies that bind to CD37.
  • An anti-CD37 human antibody means a human antibody that has only the gene sequence of an antibody derived from a human chromosome.
  • An anti-CD37 human antibody can be produced by a method using a human antibody-producing mouse that has a human chromosome fragment containing the heavy and light chain genes of a human antibody (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, pp. 133-143,; Kuroiwa, Y. et al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, pp. 3447-3448; Yoshida, H. et al., Animal Cell Technolo gy: Basic and Applied Aspects vol.
  • Such human antibody-producing mice can be produced by producing knockout animals and transgenic animals, which are genetically modified animals in which the endogenous immunoglobulin heavy and light chain gene loci have been destroyed and instead the human immunoglobulin heavy and light chain gene loci have been introduced via yeast artificial chromosome (YAC) vectors or the like, and by crossing these animals together.
  • knockout animals and transgenic animals which are genetically modified animals in which the endogenous immunoglobulin heavy and light chain gene loci have been destroyed and instead the human immunoglobulin heavy and light chain gene loci have been introduced via yeast artificial chromosome (YAC) vectors or the like, and by crossing these animals together.
  • YAC yeast artificial chromosome
  • eukaryotic cells can be transformed with cDNAs encoding the heavy and light chains of such human antibodies, preferably with a vector containing said cDNAs, and the transformed cells that produce recombinant human monoclonal antibodies can be cultured to obtain the antibodies from the culture supernatant.
  • the host may be, for example, a eukaryotic cell, preferably a mammalian cell such as a CHO cell, lymphocyte, or myeloma cell.
  • a mammalian cell such as a CHO cell, lymphocyte, or myeloma cell.
  • the phage display method (Nature Biotechnology (2005), 23, (9), pp. 1105-1116) can be used, in which the variable region of a human antibody is expressed on the surface of a phage as a single-chain antibody (scFv) and phages that bind to the antigen are selected.
  • scFv single-chain antibody
  • an expression vector containing that sequence can be prepared and introduced into an appropriate host for expression to obtain a human antibody (WO 92/01047, WO 92/20791, WO 93/06213, WO 93/11236, WO 93/19172, WO 95/01438, WO 95/15388, Annu. Rev. Immunol (1994) 12, p. 433-455, Nature Biotechnology (2005) 23 (9), p. 1105-1116).
  • a newly created human antibody binds to a partial peptide or partial three-dimensional structure to which the anti-CD37 antibody described herein binds, it can be determined that the human antibody binds to the same epitope. Furthermore, by confirming that the human antibody competes with the binding of the anti-CD37 antibody described herein to CD37 (i.e., the human antibody prevents the binding of the anti-CD37 antibody described herein to CD37), it can be determined that the human antibody binds to the same epitope as the anti-CD37 antibody described herein, even if the specific epitope sequence or structure has not been determined. If it is confirmed that the epitopes are the same, it is strongly expected that the human antibody has antigen-binding ability or biological activity equivalent to that of the anti-CD37 antibody described herein.
  • the chimeric, humanized, or human antibodies obtained by the above methods can be evaluated for their binding to antigens by known methods, and suitable antibodies can be selected.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • Tm thermal denaturation midpoint
  • the antibody of the present invention also includes modified antibodies.
  • the modified antibody means an antibody of the present invention that has been chemically or biologically modified. Chemical modifications include the attachment of a chemical moiety to the amino acid backbone, chemical modifications of N- or O-linked carbohydrate chains, and the like. Biological modifications include those that have been post-translationally modified (e.g., N- or O-linked glycosylation, amino- or carboxyl-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, methionine oxidation, tryptophan oxidation), and those that have been expressed using a prokaryotic host cell to add a methionine residue to the amino terminus.
  • chemical modifications include the attachment of a chemical moiety to the amino acid backbone, chemical modifications of N- or O-linked carbohydrate chains, and the like.
  • Biological modifications include those that have been post-translationally modified (e.g., N- or O-linked glycosylation, amino- or carboxyl-terminal processing, de
  • modified antibodies of the present invention are useful for improving the stability and blood retention of the antibody, reducing antigenicity, and detecting or isolating the antibody or antigen, and the like.
  • antibody-dependent cellular cytotoxicity can be enhanced by adjusting the sugar chain modification bound to the antibody of the present invention (glycosylation, defucosylation, etc.).
  • Techniques for adjusting the sugar chain modification of antibodies are known, including, but not limited to, those disclosed in International Publication Nos. 1999/54342, 2000/61739, 2002/31140, 2007/133855, and 2013/120066.
  • the antibodies of the present invention also include antibodies in which the sugar chain modification has been adjusted.
  • an antibody gene is isolated and then introduced into a suitable host to produce an antibody, a suitable combination of a host and an expression vector can be used.
  • a specific example of an antibody gene is a combination of a gene encoding the heavy chain sequence and a gene encoding the light chain sequence of an antibody described herein.
  • the heavy chain sequence gene and the light chain sequence gene can be inserted into the same expression vector, or can be inserted into separate expression vectors.
  • the light chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the sequence of SEQ ID NO: 1 is depicted in FIG. 1.
  • the heavy chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, 5, 7 or 9.
  • the sequence of SEQ ID NO: 3, 5, 7 or 9 is shown in Figure 3, 5, 7 or 9.
  • the light chain sequence gene has the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1, and the heavy chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 3, 5, 7, or 9. That is, it is particularly preferred that the antibody gene of the present invention is any one of the following (i) to (iv): (i) an antibody gene, wherein the light chain sequence gene has the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1 and the heavy chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:3; (ii) an antibody gene, wherein the light chain sequence gene has the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1 and the heavy chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:5; (iii) an antibody gene, wherein the light chain sequence gene has the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1 and the heavy chain sequence gene comprises the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:7; or
  • animal cells When eukaryotic cells are used as hosts, animal cells, plant cells, and eukaryotic microorganisms can be used.
  • animal cells include mammalian cells, such as monkey cells, COS cells (Gluzman, Y. Cell (1981) 23, p. 175-182, ATCC CRL-1650), mouse fibroblast cells NIH3T3 (ATCC No. CRL-1658), dihydrofolate reductase-deficient strains of Chinese hamster ovary cells (CHO cells, ATCC CCL-61) (Urlaub, G. and Chasin, L.A. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1980) 77, p. 4126-4220), and FreeStyle 293F cells (Invitrogen).
  • mammalian cells such as monkey cells, COS cells (Gluzman, Y. Cell (1981) 23, p. 175-182, ATCC CRL-1650), mouse fibroblast cells NIH3T3 (ATCC
  • examples include Escherichia coli and Bacillus subtilis.
  • Antibodies can be obtained by introducing the desired antibody gene into these cells by transformation and culturing the transformed cells in vitro.
  • the yield may vary depending on the antibody sequence, and it is possible to select antibodies that are easy to produce as a pharmaceutical using the yield as an indicator from among antibodies with equivalent binding activity. Therefore, the antibodies of the present invention also include antibodies obtained by a production method for the antibody, which is characterized by including a step of culturing the transformed host cells described above, and a step of collecting the desired antibody or an antigen-binding fragment of the antibody from the culture obtained in this step.
  • the antibody according to the present invention includes the modified antibody and the antigen-binding fragment of the antibody, and also includes a deletion in which one or two amino acids are deleted at the carboxyl terminus of the heavy chain, and an amidated deletion (for example, a heavy chain in which the proline residue at the carboxyl terminus is amidated).
  • an amidated deletion for example, a heavy chain in which the proline residue at the carboxyl terminus is amidated.
  • the deletion at the carboxyl terminus of the heavy chain of the antibody according to the present invention is not limited to the above types.
  • the two heavy chains constituting the antibody according to the present invention may be any one of the heavy chains selected from the group consisting of full-length and the above deletions, or a combination of two of them.
  • the ratio of the amounts of each deletion may be affected by the type and culture conditions of the cultured mammalian cells that produce the antibody according to the present invention, but the main component of the antibody according to the present invention may be a case in which one amino acid residue is deleted at the carboxyl terminus in both of the two heavy chains.
  • the isotype of the antibody of the present invention can be, for example, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), etc., with IgG1 or IgG2 being preferred.
  • the biological activities of an antibody generally include antigen-binding activity, activity of internalizing the antibody into cells expressing the antigen by binding to the antigen, activity of neutralizing antigen activity, activity of enhancing antigen activity, antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activity, complement-dependent cytotoxicity (CDC) activity, and antibody-dependent cell-mediated phagocytosis (ADCP).
  • the function of the antibody according to the present invention is binding activity to CD37, and preferably activity of internalizing the antibody into cells expressing CD37 by binding to CD37.
  • the antibody according to the present invention may have ADCC activity, CDC activity, and/or ADCP activity in addition to the cell-internalizing activity.
  • the obtained antibodies can be purified to homogeneity.
  • the separation and purification of antibodies can be performed using the separation and purification methods used for normal proteins.
  • the antibodies can be separated and purified by appropriately selecting and combining column chromatography, filter filtration, ultrafiltration, salting out, dialysis, preparative polyacrylamide gel electrophoresis, isoelectric focusing, etc. (Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual, Da Examples of such antibodies include, but are not limited to, Niel R. Marshak et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press (1996); Antibodies: A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988).
  • chromatography examples include affinity chromatography, ion exchange chromatography, hydrophobic chromatography, gel filtration chromatography, reverse phase chromatography, and adsorption chromatography.
  • Columns used in affinity chromatography include protein A columns and protein G columns.
  • columns using protein A columns include Hyper D, POROS, and Sepharose F. F. (Pharmacia).
  • Anti-CD37 Antibody-Drug Conjugate The anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention has the following formula:
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate is an anti-CD37 antibody-drug conjugate in which a drug linker represented by the formula:
  • the partial structure of the anti-CD37 antibody-drug conjugate consisting of a linker and a drug is referred to as the "drug linker.”
  • This drug linker is bonded to a thiol group (in other words, the sulfur atom of a cysteine residue) generated at the disulfide bond site between the antibody chains (two sites between the heavy chains and the heavy chains, and two sites between the heavy chains and the light chains).
  • the drug linker of the present invention is composed of the topoisomerase I inhibitor exatecan (IUPAC name: (1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro-9-hydroxy-4-methyl-10H,13H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13-dione, (chemical name: (1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13(9H,15H)-dione)).
  • Exatecan has the following formula:
  • camptothecin derivative with antitumor effects represented by the formula:
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention can also be represented by the following formula:
  • n is synonymous with the so-called average drug binding number (DAR; Drug-to-Antibody Ratio) and indicates the average number of drug linkers bound per antibody.
  • DAR Drug-to-Antibody Ratio
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is cleaved from the linker after being transferred into the cancer cell, and is converted to the following formula:
  • the above compound is considered to be the main component of the antitumor activity of the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention, and has been confirmed to have a topoisomerase I inhibitory effect (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research, 2016, Oct 15; 22 (20): 5097-5108, Epub 2016 Mar 29).
  • the drug linker of the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is also known to have a bystander antitumor effect (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016) 107, 1039-1046).
  • This bystander antitumor effect is achieved when the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is internalized in target-expressing cancer cells, and the compound is then released to exert an antitumor effect on nearby cancer cells that do not express the target.
  • This bystander antitumor effect is also exhibited as an excellent antitumor effect when the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present invention is used in combination with other drugs.
  • the anti-CD37 antibody obtained in the above "3. Production of anti-CD37 antibody” can be made into an anti-CD37 antibody-drug conjugate by binding a drug via a linker structure portion.
  • the drug there is no particular limitation on the drug as long as it has a substituent or partial structure that can be bound to the linker structure.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate can be used for various purposes depending on the drug to be bound. Examples of such drugs include substances having antitumor activity, substances having an effect on blood diseases, substances having an effect on autoimmune diseases, anti-inflammatory substances, antibacterial substances, antifungal substances, antiparasitic substances, antiviral substances, antianesthetic substances, etc.
  • an antitumor compound as a compound bound to the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present invention is described below.
  • the antitumor compound there are no particular limitations on the antitumor compound, so long as it is a compound that has an antitumor effect and has a substituent or partial structure that can be bound to a linker structure.
  • the linker In the antitumor compound, a part or all of the linker is cleaved in tumor cells, liberating the antitumor compound portion and exerting the antitumor effect.
  • the linker is cleaved at the binding portion with the drug, the antitumor compound is liberated in its original structure, and its original antitumor effect is exerted.
  • an antitumor compound that can be used in the present invention is the camptothecin derivative exatecan ((1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-10,13(9H,15H)-dione; formula:)
  • exatecan may be released into tumor cells with part of the linker still bound, but even in such a state, it is a compound that exhibits excellent antitumor effects.
  • exatecan has a camptothecin structure
  • an acidic aqueous medium e.g., at about pH 3
  • the equilibrium is biased toward a structure in which a lactone ring is formed (closed ring form)
  • a basic aqueous medium e.g., at about pH 10
  • the equilibrium is biased toward a structure in which the lactone ring is opened (open ring form).
  • Drug conjugates in which exatecan residues corresponding to such closed and open ring structures are introduced are expected to have the same antitumor effect, and conjugates in which exatecan groups corresponding to either structure are introduced are within the scope of the present invention.
  • antitumor compounds include, for example, antitumor compounds described in the literature (Pharmacological Reviews, 68, p3-19, 2016), such as auristatins (Auristatins) such as doxorubicin, calchemicin, dorastatin 10, monomethyl auristatin E (MMAE), monomethyl auristatin F (MMAF), and maytansinoids (Maytansinoids) such as DM1 and DM4.
  • auristatins such as doxorubicin, calchemicin, dorastatin 10, monomethyl auristatin E (MMAE), monomethyl auristatin F (MMAF)
  • maytansinoids Maytansinoids
  • pyrrolobenzodiazepine dimer SG2000 SJG-136
  • camptothecin derivatives SN-38 duocarmycins such as CC-1065, amanitin, daunorubicin, mitomycin C, bleomycin, cyclocytidine, vincristine, vinblastine, methotrexate, platinum-based antitumor agents (cisplatin or its derivatives), taxol or its derivatives, etc.
  • the number of drugs bound to one antibody molecule is an important factor that affects the efficacy and safety.
  • Antibody-drug conjugates are produced by specifying reaction conditions such as the amounts of raw materials and reagents used to react so that the number of drugs bound is a certain number, but unlike chemical reactions of low molecular weight compounds, they are usually obtained as a mixture of different numbers of drugs bound.
  • the number of drugs bound to one antibody molecule is specified and expressed as an average value, that is, the average number of drugs bound.
  • the number of drugs bound means the average value.
  • the number of exatecans bound to an antibody molecule can be controlled, and the average number of drugs bound to one antibody can be about 1 to 10, but is preferably 2 to 8, more preferably 5 to 8, even more preferably 7 to 8, and even more preferably about 8 or 8.
  • a person skilled in the art would be able to design a reaction for binding the required number of drugs to an antibody based on the description of the examples in this application, and obtain an antibody-drug conjugate in which the number of exatecans bound is controlled.
  • the linker structure that binds the anti-CD37 antibody and the drug is not particularly limited as long as it can be used as an antibody-drug conjugate, and can be appropriately selected and used depending on the purpose of use.
  • linker structures include linkers described in publicly known literature (Pharmacol Rev 68:3-19, January 2016, Protein Cell DOI 10.1007/s13238-016-0323-0, etc.), and more specific examples include VC (valine-citrulline), MC (maleimidocaproyl), SMCC (succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate), and SMCC (succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate).
  • VC valine-citrulline
  • MC maleimidocaproyl
  • SMCC succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • SMCC succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • N-maleimidomethyl) cyclohexane-1-carboxylate SPP (N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) pentanoate, SS (disulfide), SPDB (N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio) butyrate), SS/hydrazone, hydrazone, carbonate.
  • linker structures described in U.S. Patent Publication 2016/0297890 for example, those described in paragraphs [0260] to [0289] of said publication
  • those having the following structure can be preferably used.
  • the left end of the structure shown below is the binding site with the antibody, and the right end is the binding site with the drug.
  • GGFG in the following linker structure represents an amino acid sequence linked by a peptide bond consisting of glycine-glycine-phenylalanine-glycine (GGFG).
  • “-(Succinimid-3-yl-N)-” is represented by the following formula:
  • Fig. 1 The structure shown in Fig. 1 is shown in Fig. 2.
  • Position 3 of this partial structure is the binding site for the anti-CD37 antibody.
  • the binding to the antibody at position 3 is characterized by forming a thioether bond.
  • the nitrogen atom at position 1 of this structural portion bonds to the carbon atom of a methylene group present in the linker containing this structure.
  • the drug-linker structure moiety having the following structure is preferably bound to the antibody.
  • the average number of these drug-linker structures bound to one antibody may be 1 to 10, preferably 2 to 8, more preferably 5 to 8, even more preferably 7 to 8, and even more preferably about 8 or 8.
  • This structure represents the group that is generated when one hydrogen atom is removed from the amino group at position 1 of exatecan.
  • AB represents an antibody having a sulfhydryl group.
  • L1 is -(Succinimid-3-yl-N)- structure.
  • L 1 ' represents a maleimidyl group represented by the following formula:
  • the antibody-drug conjugate (1) is described as a structure in which one structural portion from the drug to the linker end is bound to one antibody, but this is a description for convenience of explanation, and in reality, multiple structural portions are often bound to one antibody molecule. This situation is also the same in the explanation of the manufacturing method below.
  • the antibody-drug conjugate (1) can be produced by reacting a compound (2) that can be obtained by a known method (for example, the method described in U.S. Patent Publication No. 2016/297890 (for example, the method described in paragraphs [0336] to [0374])) with an antibody having a sulfhydryl group.
  • Antibodies having sulfhydryl groups can be obtained by methods well known to those skilled in the art (Hermanson, G.T., Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)).
  • methods that can be used include, but are not limited to, reacting Traut's reagent with the amino groups of the antibody; reacting N-succinimidyl S-acetylthioalkanoates with the amino groups of the antibody, followed by hydroxylamine; reacting N-succinimidyl 3-(pyridyldithio)propionate, followed by a reducing agent; reacting the antibody with a reducing agent such as dithiothreitol, 2-mercaptoethanol, or tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP) to reduce the disulfide bonds between the intra-chain portions of the antibody and generate sulfhydryl groups; etc.
  • TCEP
  • an antibody in which the intra-chain disulfides of the antibody have been partially or completely reduced can be obtained by using TCEP as a reducing agent in an amount of 0.3 to 3 molar equivalents per intra-chain disulfide of the antibody and reacting it with the antibody in a buffer containing a chelating agent.
  • chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA). These can be used at a concentration of 1 mM to 20 mM.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • As the buffer a solution of sodium phosphate, sodium borate, sodium acetate, etc. can be used.
  • an antibody having a partially or completely reduced sulfhydryl group can be obtained by reacting the antibody with TCEP at 4°C to 37°C for 1 hour to 4 hours.
  • a reaction is carried out to add the sulfhydryl group to the drug-linker moiety, and the drug-linker moiety can be linked by a thioether bond.
  • 2 to 20 molar equivalents of compound (2) per antibody having a sulfhydryl group can be used to produce an antibody-drug conjugate (1) in which 2 to 8 drugs are bound per antibody.
  • a solution in which compound (2) is dissolved can be added to a buffer solution containing an antibody having a sulfhydryl group and reacted.
  • a sodium acetate solution, sodium phosphate, sodium borate, or the like can be used as the buffer solution.
  • the pH during the reaction is 5 to 9, and more preferably, the reaction is performed at around pH 7.
  • organic solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), and N-methyl-2-pyridone (NMP) can be used.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP N-methyl-2-pyridone
  • the organic solvent solution in which compound (2) is dissolved can be added to a buffer solution containing an antibody having a sulfhydryl group at 1 to 20% v/v and reacted.
  • the reaction temperature is 0°C to 37°C, more preferably 10°C to 25°C, and the reaction time is 0.5 to 2 hours.
  • the reaction can be terminated by deactivating the reactivity of unreacted compound (2) with a thiol-containing reagent.
  • the thiol-containing reagent is, for example, cysteine or N-acetyl-L-cysteine (NAC). More specifically, the reaction can be terminated by adding 1 to 2 molar equivalents of NAC relative to the compound (2) used and incubating at room temperature for 10 to 30 minutes.
  • NAC N-acetyl-L-cysteine
  • the produced antibody-drug conjugate (1) can be subjected to concentration, buffer exchange, purification, and measurement of the antibody concentration and the average number of drugs bound per antibody molecule by the following common procedures, thereby identifying the antibody-drug conjugate (1).
  • This gel filtration purification procedure is repeated two or three times in total to obtain an antibody-drug conjugate from which unbound drug linkers and low molecular weight compounds (tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP), N-acetyl-L-cysteine (NAC), dimethyl sulfoxide) have been removed.
  • TCEP tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride
  • NAC N-acetyl-L-cysteine
  • dimethyl sulfoxide dimethyl sulfoxide
  • a 280 indicates the absorbance of the antibody-drug conjugate aqueous solution at 280 nm
  • a 370 indicates the absorbance of the antibody-drug conjugate aqueous solution at 370 nm
  • a A,280 indicates the absorbance of the antibody at 280 nm
  • a A,370 indicates the absorbance of the antibody at 370 nm
  • a D,280 indicates the absorbance of the conjugate precursor at 280 nm
  • a D,370 indicates the absorbance of the conjugate precursor at 370 nm
  • ⁇ A,280 indicates the molar absorption coefficient of the antibody at 280 nm
  • ⁇ A,370 indicates the molar absorption coefficient of the antibody at 370 nm
  • ⁇ D,280 indicates the molar absorption coefficient of the conjugate precursor at 280 nm
  • ⁇ D,370 indicates the molar absorption coefficient of the conjugate precursor at 370 nm
  • C A indicates the antibody concentration in the antibody-drug conjugate
  • C D
  • ⁇ A,280, ⁇ A,370, ⁇ D,280, and ⁇ D,370 are values (calculated estimated values or measured values obtained from UV measurement of a compound) prepared in advance.
  • ⁇ A,280 can be estimated from the amino acid sequence of an antibody by a known calculation method (Protein Science, 1995, vol. 4, 2411-2423).
  • ⁇ A,370 is usually zero.
  • the A280 and A370 of the antibody-drug conjugate aqueous solution are measured, and these values are substituted into equations (1) and (2) to solve the simultaneous equations, thereby determining CA and CD . Furthermore, the average number of drugs bound per antibody can be determined by dividing CD by CA.
  • HPLC analysis HPLC analysis is carried out under the following measurement conditions.
  • HPLC system Agilent 1290 HPLC system (Agilent Technologies) Detector: ultraviolet spectrophotometer (measurement wavelength: 280 nm)
  • Mobile phase B 0.075% TFA, 15% 2-propanol in acetonitrile
  • Gradient program 14%-36% (0 min-15 min), 36%-80% (15 min-17 min), 80%-14% (17 min-17.01 min), 14% (17.01 min-25 min)
  • Sample injection volume 10 ⁇ L
  • the light chain (light chain with i drugs bound: L i ) and heavy chain (heavy chain with i drugs bound: H i ) bound to drugs are hydrophobic and have a longer retention time in proportion to the number of drugs bound, and are eluted in the order of, for example, L0, L1, H0, H1, H2, and H3.
  • the detection peak can be assigned to any of L0, L1, H0, H1, H2, and H3.
  • the number of drugs bound can be defined by a person skilled in the art, but is preferably L0, L1, H0, H1, H2, and H3.
  • the peak area value is corrected according to the number of drug linkers bonded, using the molar extinction coefficients of the light chain, heavy chain, and drug linker according to the formula below.
  • the molar absorption coefficients (280 nm) of the light and heavy chains of each antibody can be estimated from the amino acid sequences of the light and heavy chains of each antibody using a known calculation method (Protein Science, 1995, vol. 4, 2411-2423). In the case of H01L02, the molar absorption coefficient of the light chain was estimated to be 31710 and the molar absorption coefficient of the heavy chain was estimated to be 79990 according to the amino acid sequence.
  • the molar absorption coefficient (280 nm) of the drug linker was the actual molar absorption coefficient (280 nm) of a compound in which each drug linker was reacted with mercaptoethanol or N-acetylcysteine and the maleimide group was converted to succinimide thioether.
  • the wavelength at which absorbance is measured can be set appropriately by a person skilled in the art, but is preferably a wavelength at which the peak of the antibody can be measured, and more preferably 280 nm.
  • F-3-3 Calculate the ratio (%) of each chain peak area to the total peak area correction value according to the formula below.
  • F-3-4 Calculate the average number of drugs bound per antibody molecule in the antibody-drug conjugate according to the following formula.
  • Average number of bound drugs ( L0 peak area ratio x 0 + L1 peak area ratio x 1 + H0 peak area ratio x 0 + H1 peak area ratio x 1 + H2 peak area ratio x 2 + H3 peak area ratio x 3) / 100 x 2
  • multiple antibody-drug conjugates produced under similar conditions and having similar average drug binding numbers e.g., about ⁇ 1 can be mixed to make a new lot. In this case, the average drug binding number falls within the range of the average drug binding numbers before mixing.
  • antibody-drug conjugate of the present invention is the following formula:
  • Examples include those having the structure shown below.
  • AB represents the anti-CD37 antibody disclosed herein, which is bound to the binding linker via a sulfhydryl group derived from the antibody.
  • n is synonymous with the so-called DAR (Drug-to-Antibody Ratio) and represents the drug-antibody ratio per antibody. In other words, it represents the number of drugs bound to one antibody molecule, which is a value specified and expressed as the average value, i.e., the average number of drugs bound.
  • n may be 2 to 8, preferably 5 to 8, more preferably 7 to 8, and even more preferably 8 or about 8, as measured by common procedure F.
  • the number of drugs or attached drug linkers per antibody molecule in the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is preferably an integer in the range of 2 to 8, more preferably 2, 4, 6 or 8, and even more preferably 8.
  • an example of the antibody-drug conjugate of the present invention is an antibody-drug conjugate or a pharmacologically acceptable salt thereof, in which the antibody represented by AB in the structure represented by the above formula (a) or (b) comprises an antibody having a heavy chain and a light chain, or an antigen-binding fragment thereof, selected from the group consisting of the following (a) to (e): (a) an antibody comprising a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full-length heavy chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 4; (b) an antibody comprising a light chain consisting of the amino acid sequence of the 21st to 234th positions of the full-length light chain amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and a heavy chain consisting of the amino acid sequence of the 20th to 468th positions of the full
  • anti-CD37 antibody-drug conjugates used in the present invention are known in the art.
  • examples of such anti-CD37 antibody-drug conjugates include, but are not limited to, those in which an anti-tumor compound or a radionuclide is bound to an anti-CD37 antibody via a linker structure moiety, such as naratuximab emtansine (IMGN529), AGS67E, and 177 Lu-satetraxetan-lilotomab (Betalutin).
  • IMGN529 naratuximab emtansine
  • Betalutin Lu-satetraxetan-lilotomab
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugates are also described in WO 2011/112978, U.S. Pat. No. 8,765,917, WO 2015/017552, U.S. Pat. No. 9,925,273, WO 2013/088363 and U.S. Patent Application Publication No
  • molecularly targeted drugs refers to drugs that act on specific molecules in cancer cells and exert anti-cancer effects. Molecularly targeted drugs are classified according to their mechanism of action, and examples of molecularly targeted drugs that can be used as other drugs in the present invention include antibodies, BCL-2 inhibitors, BTK inhibitors, etc.
  • the antibodies used as other drugs are not particularly limited, but examples include polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, and antigen-binding fragments of the antibodies, and preferably anti-CD20 antibodies and anti-CD19 antibodies, which are monoclonal antibodies.
  • the terms "anti-CD20 antibody,” “CD20 antibody,” or “antibody that binds to CD20” refer to an antibody capable of binding to CD20 with sufficient affinity.
  • the anti-CD20 antibody in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and examples thereof include rituximab, ofatumumab, ocrelizumab, veltuzumab, obinutuzumab, AME-133v (LY 2469298), ocaratuzumab, PRO131921, tositumomab, ibritumomab-tiuxetan, BLX-301, and PRO70769 (described in WO2004/056312), and preferably rituximab or obinutuzumab.
  • prodrugs of the above drugs that are converted into the above drugs in vivo are also included in the anti-CD20 antibodies of the present invention.
  • the property of the anti-CD37 antibody-drug conjugate being taken up and internalized into tumor cells i.e., the internalization rate
  • the mechanism of action of the enhanced efficacy of the combination is thought to be due to an increase in the internalization rate of the anti-CD37 antibody-drug conjugate into tumor cells.
  • the increase or decrease in the internalization rate can be confirmed, for example, by the experiment described in the next paragraph, and in the examples of the present invention, the experiment described in Example 4 confirmed that the internalization rate of the anti-CD37 antibody-drug conjugate into tumor cells is significantly increased by combination with rituximab.
  • the internalization rate of the anti-CD37 antibody-drug conjugate into tumor cells is increased by combination with obinutuzumab, and the efficacy is enhanced by administering the anti-CD37 antibody-drug conjugate in combination with obinutuzumab.
  • the fluorescently labeled anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present invention and an anti-CD20 antibody or an antibody that does not change the internalization rate are added to tumor cells at appropriate concentrations.
  • an antibody-drug conjugate made from human IgG1 that recognizes an antigen unrelated to CD37 and the anti-CD20 antibody or an antibody that does not increase the internalization rate are added to tumor cells at appropriate concentrations. After culturing at 4°C for 1 hour and at 37°C for 1 to 6 hours, respectively, the cells are washed and a buffer solution or an anti-FITC monoclonal antibody is added.
  • the terms "anti-CD19 antibody”, “CD19 antibody” or “antibody that binds to CD19” refer to an antibody that has the ability to bind to CD19 with sufficient affinity.
  • the anti-CD19 antibody in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above properties, but examples include tafasitamab and inebilizumab, and preferably tafasitamab.
  • prodrugs of the above drugs that are converted into the above drugs in the body are also included in the anti-CD19 antibodies of the present invention.
  • BCL-2 inhibitor refers to an agent that inhibits B-cell lymphoma-2 (BCL-2), an apoptosis-suppressing protein.
  • BCL-2 B-cell lymphoma-2
  • the BCL-2 inhibitor in the present invention may have an effect of inhibiting proteins other than BCL-2.
  • the BCL-2 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and examples thereof include venetoclax, 4-[4-[[2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-[(trifluoromethyl)sulfonyl]phenyl]sulfonyl]benzamide (ABT-263, described in WO2009/155386), tetrocarcin A, antimycin, gossypol (BL), and the like.
  • BCL-2 inhibitor of the present invention examples include BH3 peptides, (-)-gossypol acetic acid (AT-101), 4-[4-[(4'-chloro[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimethylamino)-1-[(phenylthio)methyl]propyl]amino]-3-nitrophenyl]sulfonyl]-benzamide (ABT-737, CAS 852808-04-9), Navitoclax, and pharmacologically acceptable salts of these drugs, and preferably venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • BTK inhibitor refers to an agent that inhibits Bruton's tyrosine kinase (BTK), which is one of the enzymes called protein kinases.
  • BTK inhibitor in the present invention may have the effect of inhibiting kinases other than BTK.
  • the BTK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above properties, but examples thereof include spebrutinib (AVL-292, CC-292), tirabrutinib (ONO-4059), ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, and pharmacologically acceptable salts of these drugs, and preferably ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, or pharmacologically acceptable salts of these drugs.
  • prodrugs of the above drugs that are converted into the above drugs in the body are also included in the BTK inhibitor of the present invention.
  • drugs related to R-CHOP therapy refers to five drugs used in R-CHOP therapy, specifically, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone (or prednisone).
  • R-CHOP therapy refers to chemotherapy for cancer, and is a treatment method in which five drugs, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone (or prednisone), are administered in combination.
  • the other drug is a drug related to R-CHOP therapy.
  • rituximab in the "drugs related to R-CHOP therapy” can be used in place of obinutuzumab in terms of antitumor activity, safety, toxicity, etc.
  • five drugs, obinutuzumab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone (or prednisone) may be used as other drugs.
  • G-CHOP therapy is a chemotherapy for cancer, and is a treatment method in which five drugs, obinutuzumab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone (or prednisone), are administered in combination.
  • drugs related to R-CHP therapy refers to the four drugs used in R-CHP therapy, specifically, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisolone (or prednisone).
  • R-CHP therapy refers to chemotherapy for cancer, and is a treatment method in which the four drugs, rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisolone, are administered in combination.
  • the other drug is a drug related to R-CHP therapy.
  • rituximab in the "drugs related to R-CHP therapy" can be used in place of obinutuzumab in terms of antitumor activity, safety, toxicity, etc.
  • four types of drugs, obinutuzumab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisolone (or prednisone) may be used as other drugs.
  • G-CHP therapy is a chemotherapy for cancer, and is a treatment method in which four types of drugs, obinutuzumab, cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisolone (or prednisone), are administered in combination.
  • alkylating agent refers to a drug that exerts an anticancer effect by alkylating the DNA of cancer cells and inhibiting cell proliferation.
  • the alkylating agent is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and examples thereof include bendamustine (Bendamustine), cyclophosphamide (CPA), ifosfamide (IFO), dacarbazine (DTIC, DIC), temozolomide (TMZ), nimustine (ACNU), busulfan (BSF, BUS), procarbazine, melphalan (L-PAM), ranimustine (MCNU), and pharmacologically acceptable salts of these drugs, and preferably bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • prodrugs of the above drugs which are converted into the above drugs in vivo, are also included in the alkylating agents of the present invention.
  • the term "immunomodulator” refers to a drug that modulates immune activity and exerts an anticancer effect.
  • the immunomodulator is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and examples thereof include thalidomide, lenalidomide (LEN), and pharmacologically acceptable salts of these drugs, and preferably lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • prodrugs of the above drugs that are converted into the above drugs in vivo are also included in the immunomodulator of the present invention.
  • compositions and treatment methods characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate according to the present invention is administered in combination with other drugs will be described below.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as a pharmaceutical composition containing a pharma- ceutically acceptable carrier, diluent, solubilizer, emulsifier, preservative, adjuvant, etc.
  • a pharma- ceutically acceptable carrier etc.
  • the "pharma- ceutically acceptable carrier” etc. may be appropriately selected from a wide range depending on the type of target disease and the administration form of the drug.
  • the "pharma-ceutically acceptable carrier” etc. may be, for example, a sterile liquid.
  • the liquid may include, for example, water and oil (oil of petroleum, animal origin, vegetable origin, or synthetic origin).
  • the oil may be, for example, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. Water is more typical when the pharmaceutical composition is administered intravenously.
  • Saline solutions as well as aqueous dextrose and glycerol solutions, may also be used as the liquid, particularly for injection solutions.
  • Suitable pharmaceutical excipients may be appropriately selected from those known in the art. Examples of suitable "pharma-ceutically acceptable carriers" etc. are described in E. W. The formulation corresponds to the mode of administration.
  • the method of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately selected, but may be, for example, injection, and may be local injection, intraperitoneal injection, selective intravenous injection, intravenous injection, subcutaneous injection, organ perfusion injection, etc. Administration may be, for example, by infusion or bolus injection.
  • the solution for injection may be formulated using a carrier consisting of a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and glucose solution, various buffer solutions, etc.
  • the solution for injection may be formulated in a powder state, and mixed with the liquid carrier at the time of use to prepare the injection solution.
  • the administration of the anti-CD37 antibody-drug conjugate and other agents used in the present invention is by injection. Parenteral administration is the preferred route of administration.
  • oral liquids powders, pills, capsules, tablets, etc.
  • the liquids can be produced as oral liquid preparations such as suspensions and syrups using water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol, oils such as sesame oil and soybean oil, preservatives such as alkyl parahydroxybenzoate, flavors such as strawberry flavor and peppermint, etc.
  • Powders, pills, capsules, and tablets can be formulated using excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate and talc, binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, surfactants such as fatty acid esters, plasticizers such as glycerin, etc. Tablets and capsules are preferred unit dosage forms in that they are easy to administer. When making tablets or capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention may be characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drug are contained as active ingredients in separate preparations and administered simultaneously or at different times, or the anti-CD37 antibody-drug conjugate and the other drug are contained as active ingredients in a single preparation and administered.
  • compositions and treatment method of the present invention can be administered in combination with two or more of the other drugs used in the present invention.
  • the other drug administered in combination with the anti-CD37 antibody-drug conjugate is not particularly limited, but may be, for example, a combination of one or more other drugs selected from the group consisting of molecular targeted drugs, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents, and is preferably selected from the group consisting of anti-CD20 antibodies, anti-CD19 antibodies, BCL-2 inhibitors, BTK inhibitors, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, alkylating agents, and immunomodulatory agents.
  • rituximab obinutuzumab, tafasitamab, venetoclax, ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, drugs related to R-CHOP therapy, drugs related to R-CHP therapy, bendamustine, and lenalidomide, and even more preferably a combination with rituximab, or a combination with rituximab and bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be used for the treatment of cancer, and can be preferably used for the treatment of non-Hodgkin lymphoma (NHL), such as B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) and T-cell lymphoma (TCL), and more preferably for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL), mantle cell lymphoma (MCL), marginal zone lymphoma (MCL), and other types of lymphoma classified as B-NHL.
  • NHL non-Hodgkin lymphoma
  • B-NHL B-cell non-Hodgkin lymphoma
  • TCL T-cell lymphoma
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • FL follicular lymphoma
  • MCL mantle cell lymphoma
  • MCL marginal zone lymphoma
  • other types of lymphoma classified as B-NHL classified as
  • It can be used to treat at least one cancer selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma (MZL), Burkitt's lymphoma (BL), and chronic lymphocytic leukemia (CLL), as well as peripheral T-cell lymphoma (PTCL) and cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), which are classified as TCL, and more preferably, it can be used to treat at least one cancer selected from the group consisting of diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, and follicular lymphoma.
  • MZL diffuse large B-cell lymphoma
  • BL Burkitt's lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • PTCL peripheral T-cell lymphoma
  • CTCL cutaneous T-cell lymphoma
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be used for the treatment of the above-mentioned cancers, as well as for the treatment of myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML).
  • MDS myelodysplastic syndromes
  • AML acute myeloid leukemia
  • the presence or absence of the CD37 tumor marker can be confirmed, for example, by collecting tumor tissue from a cancer patient and testing the formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) specimen at the gene product (protein) level using immunohistochemistry (IHC), a flow cytometer, Western blot, etc., or by testing at the gene transcription level using in situ hybridization (ISH), quantitative PCR (q-PCR), microarray analysis, etc.
  • FFPE formalin-fixed, paraffin-embedded
  • IHC immunohistochemistry
  • ISH in situ hybridization
  • q-PCR quantitative PCR
  • microarray analysis etc.
  • acellular circulating tumor DNA (ctDNA) can be collected from a cancer patient and tested using a method such as next-generation sequencing (NGS).
  • NGS next-generation sequencing
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be preferably used in mammals, but more preferably in humans.
  • the antitumor effect of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be confirmed, for example, by creating a model in which cancer cells are transplanted into a test animal and measuring the reduction in tumor volume and the life-prolonging effect of administering the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention, and can be determined by indices such as estimated tumor volume, tumor growth inhibition rate (TGI), change from baseline in tumor volume, and complete response (CR) rate.
  • TGI tumor growth inhibition rate
  • CR complete response
  • the toxicity of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be confirmed, for example, by weight loss in a model before and after administration of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention.
  • the weight loss is preferably not more than 50%, more preferably not more than 40%, even more preferably not more than 30%, and particularly preferably not more than 20%.
  • the toxicity of the combined use of the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention and other drugs can be confirmed by comparing the toxicity of the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention and other drugs when administered alone.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention preferably have the combined effect of the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention and other drugs, without increasing toxicity.
  • the antitumor effect of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be confirmed in clinical trials by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) evaluation method, the WHO evaluation method, the Macdonald evaluation method, weight measurement, and other methods, and a complete response (CR), partial response (PR), or other similar results can be obtained.
  • This can be determined using indicators such as progression (progression rate; PR), progression (progressive disease; PD), objective response rate (ORR), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS).
  • the above-mentioned method makes it possible to confirm the superiority of the antitumor effect of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention over existing pharmaceutical compositions and treatment methods for cancer treatment.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can slow the growth of cancer cells, inhibit their proliferation, and even destroy them. These actions can relieve cancer patients from symptoms caused by cancer and improve their quality of life, thereby preserving the life of the cancer patient and achieving a therapeutic effect. Even if the cancer cells are not destroyed, the inhibition and control of cancer cell proliferation can enable cancer patients to achieve a higher quality of life and longer survival.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered containing one or more pharma- ceutical compatible components.
  • the pharma-ceutical compatible components may be appropriately selected from formulation additives and other components commonly used in this field depending on the dosage and administration concentration of the anti-CD37 antibody-drug conjugate and other drugs used in the present invention.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention may be administered as a pharmaceutical composition containing a buffer such as a histidine buffer, an excipient such as sucrose or trehalose, and a surfactant such as polysorbate 80 or 20.
  • the pharmaceutical composition containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention may be preferably used as an injection, more preferably used as an aqueous injection or a lyophilized injection, and even more preferably used as a lyophilized injection.
  • the pharmaceutical composition containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is an aqueous injection, it can be preferably administered intravenously by drip infusion after diluting with an appropriate diluent.
  • diluents include glucose solution and saline solution, preferably glucose solution, and more preferably 5% glucose solution.
  • the pharmaceutical composition containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention is a lyophilized injection, it can be preferably dissolved in water for injection, diluted with a required amount of an appropriate diluent, and then administered by intravenous drip.
  • the diluent include glucose solution and physiological saline solution, and preferably glucose solution, and more preferably 5% glucose solution.
  • the introduction routes that can be used to administer the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, intravenous, intradermal, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal routes, and preferably, intravenous routes.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered to humans at intervals of once every 1 to 180 days, preferably once every week, 2 weeks, 3 weeks, or 4 weeks, and more preferably once every 3 weeks.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered at a dose of approximately 0.001 to 100 mg/kg per administration, preferably at a dose of 0.8 to 12.4 mg/kg per administration.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is rituximab
  • it can be preferably administered by intravenous drip infusion at a single dose of 125 mg/m 2 , 250 mg/m 2 , 375 mg/m 2 , or 500 mg/m 2 at weekly intervals.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is obinutuzumab
  • it can be preferably administered intravenously at a dose of 200 mg, 400 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg or 2000 mg at one time at intervals of 1 to 2 weeks.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is tafasitamab, it can be preferably administered intravenously at a dose of 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, or 24 mg/kg at weekly intervals.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is venetoclax or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be orally administered at a dose of 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg or 600 mg once a day.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is ibrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be orally administered at a dose of 140 mg, 280 mg, 420 mg, 560 mg, or 700 mg once a day.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is acalabrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be orally administered at a dose of 50 mg, 100 mg, 150 mg or 200 mg twice daily.
  • the molecular targeted drug used in the present invention is zanubrutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be orally administered at a dose of 40 mg, 80 mg, 160 mg, 240 mg, 320 mg, 400 mg or 480 mg once a day or twice a day.
  • the alkylating agent used in the present invention is bendamustine or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be preferably administered by intravenous infusion at a dose of 50 mg/ m2 , 60 mg/ m2 , 75 mg/ m2 , 90 mg/ m2 , 100 mg/ m2 , 120 mg/ m2 or 125 mg/ m2 per administration once a day.
  • the immunomodulatory agent used in the present invention is lenalidomide or a pharmacologically acceptable salt thereof, it can be orally administered at a dose of 10 mg, 15 mg, 20 mg, or 25 mg once a day.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention may further contain a cancer therapeutic agent other than the antibody-drug conjugate of the present invention and other drugs.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention may be administered in combination with other cancer therapeutic agents, thereby enhancing the antitumor effect.
  • the other cancer therapeutic agents used for such purposes may be administered to an individual simultaneously with the pharmaceutical composition of the present invention, separately, or consecutively, or may be administered at different administration intervals.
  • Such cancer therapeutic agents are not limited as long as they are drugs that have antitumor activity, but include, for example, irinotecan (CPT-11), cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, fluorouracil (5-FU), gemcitabine, capecitabine, paclitaxel (Paclitaxel), and the like.
  • clitaxel docetaxel
  • doxorubicin epirubicin
  • cyclophosphamide mitomycin C
  • tegafur gimeracil
  • oteracil combination drug cetuximab, panitumumab
  • bevacizumab Bevacizumab, Ramucirumab Regorafenib
  • Trifluridine/Tipiracil combination drug Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Methotrexate, Pemetrexed, Tamoxifen , toremifene, fulvestrant, leuprorelin, goserelin, letrozole, anastrozole, progesterone formulation, trastuzumab, pertuzumab, and lapatinib.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be used in combination with radiation therapy.
  • a cancer patient can receive radiation therapy before and/or after, or simultaneously with, treatment with the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be used as adjuvant chemotherapy in combination with surgery.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered before surgery to reduce tumor size (referred to as preoperative adjuvant chemotherapy, or neoadjuvant therapy), or after surgery to prevent tumor recurrence (referred to as postoperative adjuvant chemotherapy, or adjuvant therapy).
  • the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be used as a maintenance therapy.
  • treatment can be continued after the initial chemotherapy to prevent recurrence.
  • the present invention includes a method of treatment, characterized in that the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application and another drug of the present application are administered in combination to an individual in need of treatment.
  • the present invention includes the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application for treating a disease by administering in combination with another drug of the present application.
  • the present invention includes the use of the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application for the manufacture of a medicament for treating a disease by administering in combination with another drug of the present application.
  • the present invention includes a pharmaceutical product containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application and another drug of the present application for administration in combination.
  • the present invention includes a combination pharmaceutical containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application and another drug of the present application.
  • the present invention includes a pharmaceutical combination containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application and another drug of the present application.
  • the present invention includes the use of the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application in combination with another drug of the present application for treating a disease.
  • the present invention includes a pharmaceutical containing the anti-CD37 antibody-drug conjugate of the present application and other drugs of the present application.
  • Example 1 Preparation of humanized anti-CD37 antibody
  • 1)-1 Design of anti-CD37 humanized antibody 1-1 Molecular modeling of variable region of anti-CD37 antibody A method known as homology modeling (Methods in Enzymology, 203, 121-153 (1991)) was used. Using a commercially available protein three-dimensional structure analysis program DiscoveryStudio (Dassault Systèmes), structures registered in the Protein Data Bank (Nuc. Acid Res. 35, D301-D303 (2007)) that have high sequence homology to the variable region were searched for. A three-dimensional model structure was created using the hit heavy chain, light chain, and interface structure between the heavy chain and light chain as templates.
  • a humanized antibody of anti-CD37 mouse monoclonal antibody HH1 (Smeland E, et al., Scand J Immunol, 21(3), 205-214 (1985)) was constructed by a method generally known as CDR grafting (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 10029-10033 (1989)).
  • the framework region of the anti-CD37 human chimeric antibody was constructed according to the method described in KABAT et al. Since these sequences have high homology to the consensus sequences of human ⁇ chain subgroup 1 and human ⁇ chain subgroup 1 defined in (Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service National Institutes of Health, Bethesda, MD.
  • a humanized antibody light chain was designed by connecting the ⁇ chain constant region of human IgG1 to the variable region of the designed anti-CD37 humanized antibody light chain, and was named hmAb-L11.
  • the full-length amino acid sequence of hmAb-L11 is shown in SEQ ID NO:2.
  • the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of SEQ ID NO:2 is shown in SEQ ID NO:1.
  • a humanized antibody heavy chain was designed in which the variable region of the designed anti-CD37 humanized antibody heavy chain was connected to the ⁇ -chain constant region of human IgG1 by grafting to the consensus sequence of human ⁇ -chain subgroup 1, which has the highest homology to the anti-CD37 human chimeric antibody, and was named hmAb-H11.
  • the full-length amino acid sequence of hmAb-H11 is shown in SEQ ID NO:4.
  • the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of SEQ ID NO:4 is shown in SEQ ID NO:3.
  • the full-length amino acid sequence of hmAb-H551 is shown in SEQ ID NO:8.
  • the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of SEQ ID NO:8 is shown in SEQ ID NO:7.
  • the full-length amino acid sequence of hmAb-H11a is shown in SEQ ID NO:10.
  • the nucleotide sequence encoding the amino acid sequence of SEQ ID NO:10 is shown in SEQ ID NO:9.
  • the anti-CD37 humanized antibody having hmAb-H11 as the heavy chain and hmAb-L11 as the light chain was named hmAb-H11L11.
  • the anti-CD37 humanized antibody having hmAb-H541 as the heavy chain and hmAb-L11 as the light chain was named hmAb-H541L11.
  • the anti-CD37 humanized antibody having hmAb-H551 as the heavy chain and hmAb-L11 as the light chain was named hmAb-H551L11.
  • the anti-CD37 humanized antibody having hmAb-H11a as the heavy chain and hmAb-L11 as the light chain was named hmAb-H11aL11.
  • FreeStyle 293F cells (manufactured by Thermo Fisher Scientific) were passaged and cultured according to the manual. FreeStyle 293F cells in the logarithmic growth phase were diluted with FreeStyle293 expression medium (manufactured by Thermo Fisher Scientific) to adjust to 2.0 x 106 cells/mL, and 600 mL was seeded into a 3 L Fernbach Erlenmeyer Flask (manufactured by CORNING). 1.8 mg of polyethyleneimine (Polysciences) was added to 20 mL of Opti-Pro SFM medium (Thermo Fisher Scientific).
  • Example 1 1)-2-4 Purification of anti-CD37 humanized antibody
  • the antibody was purified from the culture supernatant obtained in Example 1)-2-3 by a two-step process of rProtein A affinity chromatography and ceramic hydroxyapatite.
  • the culture supernatant was equilibrated with PBS and applied to a column (manufactured by Cytiva) packed with MabSelectSuRe, and the column was washed with PBS of at least twice the column volume.
  • the antibody was then eluted with 2M arginine hydrochloride solution (pH 4.0).
  • Fractions containing antibodies were dialyzed using a Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette (Thermo Fisher Scientific), buffer-exchanged to PBS, and diluted 5-fold with a buffer of 5 mM sodium phosphate/50 mM MES/pH 7.0, and then applied to a ceramic hydroxyapatite column (Bio-Rad Laboratories) equilibrated with a buffer of 5 mM NaPi/50 mM MES/30 mM NaCl/pH 7.0. Linear gradient elution with sodium chloride was performed, and fractions containing antibodies were collected.
  • the fractions were dialyzed using a Dialysis Cassette, and buffer-exchanged to HBSor (25 mM histidine/5% sorbitol, pH 6.0).
  • the antibody was concentrated using VIVASPIN 20 (molecular weight cutoff UF10K, manufactured by Sartorius Stedim Biotech) to adjust the IgG concentration to 20 to 25 mg/mL.
  • VIVASPIN 20 molecular weight cutoff UF10K, manufactured by Sartorius Stedim Biotech
  • Minisart Plus manufactured by Sartorius Stedim Biotech
  • hmAb-H11L11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.67 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • 1M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate Nacalai Tesque, Inc.; 0.0075 mL
  • 10 mM aqueous solution of TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • hmAb-H11L11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.67 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • 1M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate Nacalai Tesque, Inc.; 0.0075 mL
  • 10 mM aqueous solution of TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • hmAb-H11L11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.67 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • 1M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate Nacalai Tesque, Inc.; 0.124 mL
  • 10 mM aqueous solution of TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • hmAb-H541L11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.63 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • B using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient
  • C described in Production Method 1.
  • To this solution (8.9 mL) were added 1 M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate (Nacalai Tesque, Inc.; 0.133 mL) and 10 mM aqueous solution of TCEP (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (0.389 mL; 6.0 equivalents per antibody molecule). After confirming that the pH of this solution was within 7.0 ⁇ 0.1, the solution was incubated at 37° C. for 2 hours to reduce the disulfide bond between the intra-chain portions of the antibody.
  • hmAb-H551L11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.62 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • B using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient
  • C described in Production Method 1.
  • To this solution (9.4 mL) were added 1 M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate (Nacalai Tesque, Inc.; 0.141 mL) and 10 mM aqueous solution of TCEP (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (0.411 mL; 6.0 equivalents per antibody molecule). After confirming that the pH of this solution was within 7.0 ⁇ 0.1, the solution was incubated at 37° C. for 2 hours to reduce the disulfide bond between the intra-chain portions of the antibody.
  • hmAb-H11aL11 prepared in Example 1)-2 was adjusted to 10.59 mg/mL with PBS6.0/EDTA using common procedures B (using 1.50 mL mg -1 cm -1 as the 280 nm extinction coefficient) and C described in Production Method 1.
  • 1M aqueous solution of dipotassium hydrogen phosphate Nacalai Tesque, Inc.; 0.150 mL
  • 10 mM aqueous solution of TCEP Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • Antitumor tests were evaluated using an animal model in which cells of a CD37-positive human tumor cell line were transplanted into immunodeficient mice.
  • SCID mice CB17/Icr-Prkdc[scid]/CrlCrlj: Charles River Japan, Jackson Laboratory Japan, C.B-17/Icr-scid/scidJcl: CLEA Japan
  • SCID mice delivered at 4-6 weeks of age were acclimated for 3 days or more under SPF conditions before use in experiments.
  • the mice were fed sterilized solid feed (FR-2, Funabashi Farms Co., Ltd.) and given sterilized tap water (sodium hypochlorite solution was prepared to a final concentration of 3 ppm).
  • the major and minor axes of the transplanted tumors were measured two or three times a week using an electronic digital caliper (CD-15CX, Mitutoyo Corp.), and the estimated tumor volume was calculated using the following formula. In this specification, the estimated tumor volume may be simply referred to as "tumor volume.”
  • Estimated Tumor Volume (mm 3 ) 1/2 ⁇ major axis (mm) ⁇ [minor axis (mm)] 2
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was diluted with ABS buffer (10 mM acetate buffer, 5% sorbitol, pH 5.5) (NACALAI) or histidine buffer (10 mM histidine buffer, pH 5.5, 9% (w/v) sucrose, 0.03% (w/v) PS80) and administered into the tail vein at the dose shown in each Example.
  • Rituximab (Zenyaku Kogyo Co., Ltd.), Bendamustine (Symbio Pharmaceuticals Co., Ltd.), Tafasitamab (MorphoSys Co., Ltd.), Lenalidomide (AdooQ Co., Ltd.), Ibrutinib (synthesized by a method well known to those skilled in the art), and Venetoclax (synthesized by a method well known to those skilled in the art) were administered at the dosages shown in each Example.
  • an anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) prepared by the method described in Example 2)-5, or an anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) prepared by the method described in Example 2)-5 with minor modifications in accordance with the scale of preparation was used. Five to six mice were used per group in the experiment.
  • CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7 (DSMZ) was suspended in 50% Matrigel (Corning, diluted with PBS), and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and random grouping was performed on Day 12.
  • anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Rituximab were administered into the tail vein at doses of 1 mg/kg and 10 mg/kg, respectively.
  • Single agent and combination groups, as well as a solvent-administered group as a control group were set up.
  • TGI Tumor Growth Inhibition
  • Tumor Growth Inhibition (%) (1 - Mean Estimated Tumor Volume of each group / Mean Estimated Tumor Volume of Vehicle Control) x 100
  • the percentage change in tumor volume on Day 22 for each individual was calculated using the formula below, with the tumor volume on Day 12 used as the baseline, and is shown in Table 1 and Figure 12.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) administration group, and the Rituximab administration group showed a superior tumor regression effect.
  • the CR (Complete Response) rate (%) on the final observation day (Day 61) was calculated using the following formula and listed in Table 1.
  • the CR rate represents the percentage (%) of the number of individuals in each group with an Estimated Tumor Volume of 0 mm3 among the total number of individuals in each group.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) administration group, and the Rituximab administration group the size of the tumor reached a humane endpoint during the observation period, whereas the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Rituximab combination group showed an excellent tumor regression effect, showing a CR in all individuals until the end of observation.
  • no weight loss of 20% or more was observed in any individual of the mice administered each compound.
  • the combination of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Rituximab increased efficacy without increasing toxicity.
  • CR rate (%) (number of individuals with an estimated tumor volume of 0 mm3 in each group/total number of individuals in each group) ⁇ 100
  • CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line SU-DHL-4 (DSMZ) was suspended in 50% Matrigel, and 1 x 107 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 16. Single drug and combination groups, as well as a solvent-administered group as a control group, were set up. The rate of change in TGI and tumor volume on Day 38 was calculated and is shown in Table 2.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 3 mg/kg at the time of grouping.
  • Rituximab was administered into the tail vein at a dose of 10 mg/kg on the day of grouping, and Bendamustine was administered intraperitoneally at a dose of 12.5 mg/kg on the day of grouping and the following day.
  • the TGI on Day 38 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1)-administered group and the RB-administered group were 44% and 28%, respectively, while the combined group showed a superior tumor growth inhibitory effect to each of the single agent groups (TGI, 78%).
  • the results of the combined use of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and Tafasitamab are shown in Figure 15.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 3 mg/kg at the time of grouping.
  • Tafasitamab was administered into the tail vein at a dose of 30 mg/kg every week from the day of grouping.
  • the TGI on Day 38 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1)-administered group and the Tafasitamab-administered group was 44% and 39%, respectively, while the combined use group showed a superior tumor growth inhibitory effect to each of the single-agent groups (TGI, 76%).
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 3 mg/kg at the time of grouping.
  • Tafasitamab was administered into the tail vein at a dose of 30 mg/kg once a week from the day of grouping, and lenalidomide was orally administered at a dose of 10 mg/kg five times a week from the day of grouping.
  • TGI tumor growth inhibitory effect
  • CD37-positive human follicular lymphoma cell line DOHH-2 (DSMZ) was suspended in 50% Matrigel at 3 x 106 cells and subcutaneously implanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 23. Single drug and combination groups, as well as an untreated control group, were set up. The rate of change in TGI and tumor volume on Day 44 was calculated and is shown in Table 3.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Rituximab was administered into the tail vein at a dose of 1 mg/kg on the day of grouping
  • Bendamustine was administered intraperitoneally at a dose of 12.5 mg/kg on the day of grouping and the following day.
  • the TGI on Day 44 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the RB group were 26% and 68%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single agent group (TGI, 94%).
  • TGI tumor growth inhibitory effect
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Rituximab was administered into the tail vein at a dose of 1 mg/kg on the day of grouping, and Lenalidomide was orally administered at a dose of 10 mg/kg five times a week from the time of grouping.
  • TGI on Day 44 for the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and R-Lenalidomide group was 26% and 54%, respectively, and the combined group showed a superior tumor growth inhibitory effect to each of the single agent groups (TGI, 74%).
  • the rate of change in tumor volume on Day 44 is shown in Figure 21.
  • a clear additive effect was observed by combining anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with each drug, and in particular, the combination of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with RB was observed to have a tumor regression effect. Furthermore, none of the mice administered each compound experienced a weight loss of 20% or more. Therefore, the combination of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with the other drugs increased efficacy without increasing toxicity.
  • CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13 (ATCC) was suspended in 50% Matrigel, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 14. Single drug and combination groups, as well as an untreated control group, were set up. The rate of change in TGI and tumor volume on Day 35 was calculated and is shown in Table 4.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Rituximab was administered into the tail vein at a dose of 10 mg/kg on the day of grouping, and Bendamustine was administered intraperitoneally at a dose of 12.5 mg/kg on the day of grouping and the following day.
  • the TGI on Day 35 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the RB group were 27% and 51%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single agent group (TGI, 81%).
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Venetoclax was orally administered at a dose of 100 mg/kg daily from the day of grouping.
  • the TGI on Day 35 for the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the Venetoclax group was 27% and 25%, respectively, while the combined group showed a superior tumor growth inhibitory effect to each single-agent group (TGI, 49%).
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Rituximab was administered into the tail vein at a dose of 10 mg/kg on the day of grouping, and Venetoclax was orally administered at a dose of 100 mg/kg every day from the day of grouping.
  • TGI tumor growth inhibitory effect
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Ibrutinib was orally administered at a dose of 200 mg/kg daily from the day of grouping.
  • the TGI on Day 35 for the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the Ibrutinib group were 27% and -12%, respectively, while the combined group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single-agent group (TGI, 53%).
  • the rate of change in tumor volume on Day 35 is shown in Figure 27.
  • a clear additive effect was observed by combining anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with each drug, and in particular, the combination of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with R-Venetoclax was observed to have a tumor regression effect. Furthermore, none of the mice administered each compound experienced a weight loss of 20% or more. Therefore, the combination of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) with the other drugs increased efficacy without increasing toxicity.
  • Example 4 Internalization evaluation
  • Each type of cell was seeded at 5 ⁇ 10 4 cells/well in a 96-well Clear Round Bottom TC-treated Microplate (Corning), and an anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) fluorescently labeled using Alexa Fluor (registered trademark) 488 Antibody Labeling Kit (Thermo Fisher SCIENTIFIC) and Rituximab or Human IgG1, Myeloma (Merck Millipore, hereinafter referred to as "IgG1") were added to a final concentration of 1.5 ⁇ g/mL.
  • IgG1 Merck Millipore
  • the antibody-drug conjugate (2) is an antibody-drug conjugate made from human IgG1 that recognizes an antigen unrelated to CD37.
  • Each plate was cultured at 4°C for 1 hour and at 37°C for 1 to 6 hours, respectively, washed, and ice-cold PBS or Anti-Alexa Fluor (registered trademark) 488, rabbit IgG fraction (Thermo Fisher SCIENTIFIC) diluted to 25 ⁇ g/mL was added. After incubation at 4°C for 30 minutes, 2% PFA/PBS was added, and the cells were fixed at 4°C. After fixation, measurements were performed using a NovoCyte flow cytometer system. Two wells were cultured under each condition, and the average internalization rate calculated using the following formula is shown. MFI stands for Mean Fluorescence Intensity.
  • Example 5 Antitumor Test 2
  • the antitumor test was carried out in the same manner as in Example 3.
  • the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was diluted with histidine buffer (10 mM histidine buffer, pH 5.5, 9% (w/v) sucrose, 0.03% (w/v) PS80) and administered into the tail vein at the doses shown in each Example.
  • CD37-positive human diffuse large B-cell lymphoma cell line OCI-LY7 (DSMZ) was suspended in 50% Matrigel (Corning, diluted with PBS), and 1 x 107 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 10. Single drug and combination groups, as well as an untreated group as a control group, were set up. The change rates of TGI and tumor volume on Day 18, and the CR rate on the final observation day (Day 42) were calculated and are shown in Table 5.
  • the TGI on Day 18 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the R-CHP group was 85% and 76%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibition effect compared to each single agent group (TGI, 93%). Furthermore, the CR rate on the final observation day was 100%.
  • Predonisone was orally administered once a day at a dose of 0.15 mg/kg for 5 days.
  • the TGI on Day 18 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the R-CHP group was 85% and 81%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single drug group (TGI, 95%).
  • the CR rate on the final observation day was 100%.
  • CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-3 (DSMZ) was suspended in 50% Matrigel, and 3 x 106 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 13. Single drug and combination groups, as well as an untreated control group, were set up. The rate of change in TGI and tumor volume on Day 28 was calculated and is shown in Table 6.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Obinutuzumab was administered into the tail vein at a dose of 30 mg/kg on the day of grouping.
  • the TGI on Day 28 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the Obinutuzumab group was 47% and 44%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single agent group (TGI, 82%).
  • CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell line JVM-13 (ATCC) was suspended in 50% Matrigel, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted into the right flank of female SCID mice (Day 0), and randomized into groups on Day 10. Single drug and combination groups, as well as an untreated group as a control group, were set up. The rate of change in TGI and tumor volume on Day 25 was calculated and is shown in Table 7.
  • Anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was administered into the tail vein at a dose of 0.3 mg/kg at the time of grouping.
  • Obinutuzumab was administered into the tail vein at a dose of 30 mg/kg on the day of grouping.
  • the TGI on Day 25 in the anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) group and the Obinutuzumab group was 58% and 50%, respectively, while the combination group showed a superior tumor growth inhibitory effect compared to each single agent group (TGI, 86%).
  • Example 6 Evaluation of cell proliferation inhibitory activity by combined use of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and various BTK inhibitors
  • CD37-positive human chronic lymphocytic leukemia cell lines JVM-2 (DSMZ), JVM-3 (DSMZ), and JVM-13 (ATCC) were seeded on a 96-well cell culture plate (Corning), and anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) diluted to various concentrations was added.
  • DMSO solutions of Ibrutinib (synthesized by a method known to those skilled in the art), Acalabrutinib (prepared by purifying a formulation obtained from AstraZeneca by a method known to those skilled in the art) or Zanubrutinib (prepared by purifying a formulation obtained from BeiGene by a method known to those skilled in the art) diluted to various concentrations (hereinafter collectively referred to as "various BTK inhibitors”) or DMSO were added (DMSO concentration 0.1% or less), and the cells were cultured for 6 days. During the culture period, all were cultured at 37°C under 5% CO2 .
  • the cell proliferation inhibition rate was calculated based on the following formula from the measured luminescence intensity of various concentrations of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1), various BTK inhibitors added group (T), and DMSO added group (C).
  • the concentration of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) was converted to a log value, and then curve fitting was performed using a four-parameter logistic model to calculate the 50% cell proliferation inhibition concentration (IC 50 ) for anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) alone, various BTK inhibitors alone, and combinations of anti-CD37 antibody-drug conjugate (1) and various BTK inhibitors at various concentrations.
  • the present invention can be used in a pharmaceutical composition characterized in that an anti-CD37 antibody-drug conjugate and another drug are administered in combination, and/or a treatment method characterized in that an anti-CD37 antibody-drug conjugate and another drug are administered in combination to an individual.
  • SEQ ID NO:1 Nucleotide sequence encoding hmAb-L11 light chain
  • SEQ ID NO:2 Amino acid sequence of full length hmAb-L11 light chain
  • SEQ ID NO:3 Nucleotide sequence encoding hmAb-H11 heavy chain
  • SEQ ID NO:4 Amino acid sequence of full length hmAb-H11 heavy chain
  • SEQ ID NO:5 Nucleotide sequence encoding hmAb-H541 heavy chain
  • SEQ ID NO:6 Amino acid sequence of full length hmAb-H541 heavy chain
  • SEQ ID NO:7 Nucleotide sequence encoding hmAb-H551 heavy chain
  • SEQ ID NO:8 Amino acid sequence of full length hmAb-H551 heavy chain
  • SEQ ID NO:9 Nucleotide sequence encoding hmAb-H11a heavy chain
  • SEQ ID NO:10 Amino acid sequence of full length hmAb-

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物、及び／又は、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法等を提供すること。　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、他の薬剤（分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤）とが、組み合わされて投与され、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、下式（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）で示される薬物リンカーと、抗ＣＤ３７抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである医薬組成物、及び／又は、前記抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと前記他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法。

Description

抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ
　本発明は、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物、及び／又は、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法等に関する。
　Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）や慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に対し、様々な治療薬の開発が行われている。例えば、ＲｉｔｕｘｉｍａｂはＣＤ２０を標的とする抗体医薬品であり、Ｂ－ＮＨＬの治療薬として１９９７年にＦＤＡに承認された（非特許文献１）。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂの主な作用機序としては、直接的なアポトーシス誘導、ＡＤＣＣ（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＣＤＣ（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）である。現在、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂの標的であるＣＤ２０を発現するびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）や濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に対し、Ｒ－ＣＨＯＰ療法やＢＲ療法（ＢｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅとＲｉｔｕｘｉｍａｂの併用療法）、Ｒ２療法（ＲｉｔｕｘｉｍａｂとＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅの併用療法）等が広く使われている（非特許文献２、３、４）。また、ＤＬＢＣＬに対しては、抗ＣＤ１９抗体であるＴａｆａｓｉｔａｍａｂと免疫調節薬であるＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅの併用療法（非特許文献５）、ＣＬＬに対してはＢＴＫ阻害剤であるＩｂｒｕｔｉｎｉｂ単剤やＢＣＬ－２阻害剤であるＶｅｎｅｔｏｃｌａｘ単剤、さらにはＶｅｎｅｔｏｃｌａｘとＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用療法であるＶＲ療法等が知られている（非特許文献６）。このように、Ｂ－ＮＨＬやＣＬＬに対する様々な作用機序の治療薬やその併用療法の開発が行われているが、再発・抵抗性を示す患者が存在し、新たな治療薬・併用療法の開発が望まれている。
　がん細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有する薬物を結合させた抗体－薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）は、がん細胞に選択的に薬物を送達できることによって、がん細胞内に薬物を蓄積させ、がん細胞を死滅させることが期待できる（非特許文献７～１２）。
　近年、ＤＬＢＣＬの治療薬として、ＣＤ７９ｂを標的とするＰｏｌｉｖｙ（登録商標）（ポラツズマブ　ベドチン）やＣＤ１９を標的とするＺＹＮＬＯＮＴＡ（登録商標）（ロンカスツキシマブ　テシリン）が承認されている（非特許文献１３、１４）。また、ＣＤ３７を標的とするＮａｒａｔｕｘｉｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅはＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用にて、臨床試験を実施中である（非特許文献１５）。
　抗体－薬物コンジュゲートの一つとして、抗体とトポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカンを構成要素とする抗体－薬物コンジュゲートが知られている（特許文献１～７、非特許文献１６～１９）。
　また、特許文献１～７には、上記抗体－薬物コンジュゲートを種々のがん治療剤と共に投与できることが記載されている。
　しかし、Ｂ－ＮＨＬやＣＬＬにおいて、上記の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とを併用した場合に、優れた併用効果を示した試験結果や、その試験結果を示唆するような科学的根拠は記載されていない。
国際公開第２０１４／０５７６８７号 国際公開第２０１４／０６１２７７号 国際公開第２０１５／０９８０９９号 国際公開第２０１５／１１５０９１号 国際公開第２０１５／１４６１３２号 国際公開第２０１５／１５５９７６号 国際公開第２０１５／１５５９９８号
Ｇｉｌｌｅｓ　Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ａｄｖ　Ｔｈｅｒ（２０１７）３４（１０）：２２３２－２２７３． Ｂ　Ｃｏｉｆｆｉｅｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７），２６（２５）：３６０３－３６１３． Ｍｕｎａｋａｔａ　Ｗ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ（２０１６）１１（１１）１１２３－１１３０． Ｓｍｙｔｈ　Ｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ　Ｒｅｖ（２０２３）１１３：１０２５１０． Ｂｒｕｃｅ　Ｄ．　Ｃｈｅｓｏｎ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，Ｊ（２０２１）１１（４），６８． Ｍｏｒｉｔｚ　Ｂｅｗａｒｄｅｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓａｌ）（２０２１）１３（１０）２４６８． Ｌａｕｒｅｎｔ　Ｄｕｃｒｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ　Ｃｈｅｍ（２０１０）２１（１）：５－１３． Ｓｔｅｐｅｎ　Ｃ　Ａｌｌｅｙ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｃｕｒｒ　Ｏｐｉｎ　ＣｈｅｍＢｉｏｌ（２０１０）１４（４）：５２９－３７． Ｎｉｔｉｎ　Ｋ　Ｄａｍｌｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｔｈｅｒ（２００４）４（９）：１４４５－５２． Ｎｉｔｉｎ　Ｋ　Ｄａｍｌｅ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｂｉｏｌ　Ｔｈｅｒ（２００４）４（９）：１４４５－５２． Ｐｅｔｅｒ　Ｄ　Ｓｅｎｔｅｒ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２０１２）３０（７）：６３１－７． Ｈｏｗａｒｄ　Ａ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ（２０１１）２９（４）：３９８－４０５． Ｌａｕｒｉｅ　Ｈ　Ｓｅｈｎ．，Ｂｌｏｏｄ　Ａｄｖ（２０２２）６（２）：５３３－５４３． Ｂｏ　Ｘｕ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０２２）７８：７０７－７１９． Ｏｗｅｎ　Ｓｔｒｅｔｔｏｎ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ　Ｈａｅｍａｔｏｌ（２０２１）８（８）：ｅ５４６－ｅ５４７． Ｏｇｉｔａｎｉ　Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６）２２（２０）：５０９７－５１０８． Ｏｇｉｔａｎｉ　Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６）１０７（７）：１０３９－４６． Ｄｏｉ　Ｔ，ｅｔ　ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ（２０１７）１８（１１）：１５１２－１５２２． Ｔａｋｅｇａｗａ　Ｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃａｎｃｅｒ（２０１７）１４１（８），１６８２－１６８９．
　特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物、及び／又は、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法等を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討を行い、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが組み合わせて投与されることにより、優れた併用効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
　即ち、本発明は以下の発明を包含する。
［１］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＣＤ３７抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、医薬組成物。
［２］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［１］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［３］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［１］又は［２］の医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［４］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１］乃至［３］のいずれか１つの医薬組成物。
［５］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［１］乃至［４］のいずれか１つの医薬組成物。
［６］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［１］乃至［５］のいずれか１つの医薬組成物。
［７］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１］乃至［５］のいずれか１つの医薬組成物。
［８］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［１］乃至［７］のいずれか１つの医薬組成物。
［９］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［８］の医薬組成物。
［１０］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［８］又は［９］の医薬組成物。
［１１］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［８］乃至［１０］のいずれか１つの医薬組成物。
［１２］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［８］乃至［１１］のいずれか１つの医薬組成物。
［１３］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［１］乃至［１２］のいずれか１つの医薬組成物。
［１４］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［１］乃至［１３］のいずれか１つの医薬組成物。
［１５］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１］乃至［９］及び［１３］のいずれか１つの医薬組成物。
［１６］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１］乃至［８］、［１０］及び［１４］のいずれか１つの医薬組成物。
［１７］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１］乃至［９］及び［１４］のいずれか１つの医薬組成物。
［１８］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１］乃至［９］及び［１１］のいずれか１つの医薬組成物。
［１９］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［１］乃至［１８］のいずれか１つの医薬組成物。
［２０］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［１］乃至［１９］のいずれか１つの医薬組成物。
［２１］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［２０］の医薬組成物。
［２２］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［２０］の医薬組成物。
［２３］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［２０］の医薬組成物。
［２４］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、医薬組成物。
［２５］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［２４］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［２６］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［２４］又は［２５］の医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［２７］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［２４］乃至［２６］のいずれか１つの医薬組成物。
［２８］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［２４］乃至［２７］のいずれか１つの医薬組成物。
［２９］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［２４］乃至［２８］のいずれか１つの医薬組成物。
［３０］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［２４］乃至［２８］のいずれか１つの医薬組成物。
［３１］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［２４］乃至［３０］のいずれか１つの医薬組成物。
［３２］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［３１］の医薬組成物。
［３３］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［３１］又は［３２］の医薬組成物。
［３４］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［３１］乃至［３３］のいずれか１つの医薬組成物。
［３５］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［３１］乃至［３４］のいずれか１つの医薬組成物。
［３６］アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［２４］乃至［３５］のいずれか１つの医薬組成物。
［３７］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［２４］乃至［３６］のいずれか１つの医薬組成物。
［３８］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［２４］乃至［３２］及び［３６］のいずれか１つの医薬組成物。
［３９］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［２４］乃至［３１］、［３３］及び［３７］のいずれか１つの医薬組成物。
［４０］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［２４］乃至［３２］及び［３７］のいずれか１つの医薬組成物。
［４１］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［２４］乃至［３２］及び［３４］のいずれか１つの医薬組成物。
［４２］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［２４］乃至［４１］のいずれか１つの医薬組成物。
［４３］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［２４］乃至［４２］のいずれか１つの医薬組成物。
［４４］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［４３］の医薬組成物。
［４５］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［４３］の医薬組成物。
［４６］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［４３］の医薬組成物。
［４７］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Ａは抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、治療方法。
［４８］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［４７］の治療方法：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［４９］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［４７］又は［４８］の治療方法：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［５０］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［４７］乃至［４９］のいずれか１つの治療方法。
［５１］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［４７］乃至［５０］のいずれか１つの治療方法。
［５２］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［４７］乃至［５１］のいずれか１つの治療方法。
［５３］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［４７］乃至［５１］のいずれか１つの治療方法。
［５４］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［４７］乃至［５３］のいずれか１つの治療方法。
［５５］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［５４］の治療方法。
［５６］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［５４］又は［５５］の治療方法。
［５７］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［５４］乃至［５６］のいずれか１つの治療方法。
［５８］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［５４］乃至［５７］のいずれか１つの治療方法。
［５９］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［４７］乃至［５８］のいずれか１つの治療方法。
［６０］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［４７］乃至［５９］のいずれか１つの治療方法。
［６１］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［４７］乃至［５５］及び［５９］のいずれか１つの治療方法。
［６２］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［４７］乃至［５４］、［５６］及び［６０］のいずれか１つの治療方法。
［６３］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［４７］乃至［５５］及び［６０］のいずれか１つの治療方法。
［６４］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［４７］乃至［５５］及び［５７］のいずれか１つの治療方法。
［６５］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［４７］乃至［６４］のいずれか１つの治療方法。
［６６］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［４７］乃至［６５］のいずれか１つの治療方法。
［６７］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［６６］の治療方法。
［６８］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［６６］の治療方法。
［６９］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［６６］の治療方法。
［７０］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、治療方法。
［７１］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［７０］の治療方法：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［７２］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［７０］又は［７１］の治療方法：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［７３］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［７０］乃至［７２］のいずれか１つの治療方法。
［７４］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［７０］乃至［７３］のいずれか１つの治療方法。
［７５］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［７０］乃至［７４］のいずれか１つの治療方法。
［７６］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［７０］乃至［７４］のいずれか１つの治療方法。
［７７］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［７０］乃至［７６］のいずれか１つの治療方法。
［７８］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［７７］の治療方法。
［７９］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［７７］又は［７８］の治療方法。
［８０］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［７７］乃至［７９］のいずれか１つの治療方法。
［８１］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［７７］乃至［８０］のいずれか１つの治療方法。
［８２］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［７０］乃至［８１］のいずれか１つの治療方法。
［８３］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［７０］乃至［８２］のいずれか１つの治療方法。
［８４］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［７０］乃至［７８］及び［８２］のいずれか１つの治療方法。
［８５］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［７０］乃至［７７］、［７９］及び［８３］のいずれか１つの治療方法。
［８６］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［７０］乃至［７８］及び［８３］のいずれか１つの治療方法。
［８７］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［７０］乃至［７８］及び［８０］のいずれか１つの治療方法。
［８８］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［７０］乃至［８７］のいずれか１つの治療方法。
［８９］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［７０］乃至［８８］のいずれか１つの治療方法。
［９０］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［８９］の治療方法。
［９１］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［８９］の治療方法。
［９２］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［８９］の治療方法。
［９３］　がんの治療のための、他の薬剤と組み合わせた使用のための抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート；
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートであって、
該他の薬剤は、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤である、抗体－薬物コンジュゲート。
［９４］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［９３］の抗体－薬物コンジュゲート：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［９５］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［９３］又は［９４］の抗体－薬物コンジュゲート：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［９６］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［９３］乃至［９５］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［９７］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［９３］乃至［９６］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［９８］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［９３］乃至［９７］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［９９］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［９３］乃至［９７］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１００］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［９３］乃至［９９］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０１］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［１００］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１０２］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［１００］又は［１０１］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１０３］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［１００］乃至［１０２］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０４］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［１００］乃至［１０３］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０５］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［９３］乃至［１０４］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０６］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［９３］乃至［１０５］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０７］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［９３］乃至［１０１］及び［１０５］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０８］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［９３］乃至［１００］、［１０２］及び［１０６］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１０９］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［９３］乃至［１０１］及び［１０６］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１１０］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［９３］乃至［１０１］及び［１０３］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１１１］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［９３］乃至［１１０］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１１２］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［９３］乃至［１１１］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１１３］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［１１２］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１１４］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［１１２］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１１５］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［１１２］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１１６］　がんの治療のための、他の薬剤と組み合わせた使用のための抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート；
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートであって、
該他の薬剤は、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤である、抗体－薬物コンジュゲート。
［１１７］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［１１６］の抗体－薬物コンジュゲート：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［１１８］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［１１６］又は［１１７］の抗体－薬物コンジュゲート：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［１１９］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１１６］乃至［１１８］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２０］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［１１６］乃至［１１９］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２１］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［１１６］乃至［１２０］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２２］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１１６］乃至［１２０］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２３］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［１１６］乃至［１２２］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２４］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［１２３］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１２５］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［１２３］又は［１２４］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１２６］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［１２３］乃至［１２５］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２７］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［１２３］乃至［１２６］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２８］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［１１６］乃至［１２７］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１２９］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［１１６］乃至［１２８］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３０］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１１６］乃至［１２４］及び［１２８］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３１］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１１６］乃至［１２３］、［１２５］及び［１２９］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３２］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１１６］乃至［１２４］及び［１２９］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３３］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１１６］乃至［１２４］及び［１２６］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３４］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［１１６］乃至［１３３］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３５］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［１１６］乃至［１３４］のいずれか１つの抗体－薬物コンジュゲート。
［１３６］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［１３５］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１３７］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［１３５］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１３８］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［１３５］の抗体－薬物コンジュゲート。
［１３９］　がんの治療のための医薬の製造における、他の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用；
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートであって、
該他の薬剤は、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤である、使用。
［１４０］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［１３９］の使用：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［１４１］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［１３９］又は［１４０］の使用：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［１４２］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１３９］乃至［１４１］のいずれか１つの使用。
［１４３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［１３９］乃至［１４２］のいずれか１つの使用。
［１４４］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［１３９］乃至［１４３］のいずれか１つの使用。
［１４５］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１３９］乃至［１４３］のいずれか１つの使用。
［１４６］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［１３９］乃至［１４５］のいずれか１つの使用。
［１４７］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［１４６］の使用。
［１４８］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［１４６］又は［１４７］の使用。
［１４９］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［１４６］乃至［１４８］のいずれか１つの使用。
［１５０］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［１４６］乃至［１４９］のいずれか１つの使用。
［１５１］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［１３９］乃至［１５０］のいずれか１つの使用。
［１５２］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［１３９］乃至［１５１］のいずれか１つの使用。
［１５３］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１３９］乃至［１４７］及び［１５１］のいずれか１つの使用。
［１５４］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１３９］乃至［１４６］、［１４８］及び［１５２］のいずれか１つの使用。
［１５５］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１３９］乃至［１４７］及び［１５２］のいずれか１つの使用。
［１５６］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１３９］乃至［１４７］及び［１４９］のいずれか１つの使用。
［１５７］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［１３９］乃至［１５６］のいずれか１つの使用。
［１５８］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［１３９］乃至［１５７］のいずれか１つの使用。
［１５９］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［１５８］の使用。
［１６０］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［１５８］の使用。
［１６１］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［１５８］の使用。
［１６２］　がんの治療のための医薬の製造における、他の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用；
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートであって、
該他の薬剤は、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤である、使用。
［１６３］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［１６２］の使用：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［１６４］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［１６２］又は［１６３］の使用：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［１６５］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［１６２］乃至［１６４］のいずれか１つの使用。
［１６６］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［１６２］乃至［１６５］のいずれか１つの使用。
［１６７］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［１６２］乃至［１６６］のいずれか１つの使用。
［１６８］　抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が３．５から４．５個の範囲である、［１６２］乃至［１６６］のいずれか１つの使用。
［１６９］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［１６２］乃至［１６８］のいずれか１つの使用。
［１７０］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ又はオビヌツズマブである、［１６９］の使用。
［１７１］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［１６９］又は［１７０］の使用。
［１７２］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［１６９］乃至［１７１］のいずれか１つの使用。
［１７３］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［１６９］乃至［１７２］のいずれか１つの使用。
［１７４］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［１６２］乃至［１７３］のいずれか１つの使用。
［１７５］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［１６２］乃至［１７４］のいずれか１つの使用。
［１７６］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１６２］乃至［１７０］及び［１７４］のいずれか１つの使用。
［１７７］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１６２］乃至［１６９］、［１７１］及び［１７５］のいずれか１つの使用。
［１７８］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１６２］乃至［１７０］及び［１７５］のいずれか１つの使用。
［１７９］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［１６２］乃至［１７０］及び［１７２］のいずれか１つの使用。
［１８０］　抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［１６２］乃至［１７９］のいずれか１つの使用。
［１８１］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［１６２］乃至［１８０］のいずれか１つの使用。
［１８２］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［１８１］の使用。
［１８３］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［１８１］の使用。
［１８４］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［１８１］の使用。
　さらに、本発明は以下の発明も包含する。
［Ａ１］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与される、医薬組成物。
［Ａ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの薬物が、トポイソメラーゼＩ阻害剤である［Ａ１］の医薬組成物。
［Ａ３］　以下の式で表される薬物が、
放出されることにより抗腫瘍活性を発揮する、［Ａ２］の医薬組成物。
［Ａ４］　以下の式で表される抗腫瘍化合物が、
1位のアミノ基の窒素原子を結合位置としてリンカーを介して抗ＣＤ３７抗体と結合している、［Ａ２］の医薬組成物。
［Ａ５］　抗腫瘍化合物が、抗ＣＤ３７抗体に存在するジスルフィド結合部分に形成されるチオエーテル結合によってリンカーを介して抗ＣＤ３７抗体に結合している、［Ａ４］の医薬組成物。
［Ａ６］　リンカーが－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－のテトラペプチド残基を含む、［Ａ４］又は［Ａ５］の医薬組成物。
［Ａ７］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
で示される薬物リンカーと、抗ＣＤ３７抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、［Ａ１］乃至［Ａ６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ８］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ７］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ９］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ７］又は［Ａ８］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ１０］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｂ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ７］又は［Ａ８］の医薬組成物：
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ１１］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｃ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ７］又は［Ａ８］の医薬組成物：
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ１２］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｄ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ７］又は［Ａ８］の医薬組成物：
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ１３］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ７］又は［Ａ８］の医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ１４］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ７］乃至［Ａ９］及び［Ａ１３］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ１５］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｆ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ７］、［Ａ８］、［Ａ１０］及び［Ａ１３］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ１６］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｇ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ７］、［Ａ８］、［Ａ１１］及び［Ａ１３］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ１７］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｈ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ７］、［Ａ８］、［Ａ１２］及び［Ａ１３］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ１８］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［Ａ７］乃至［Ａ１７］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ１９］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［Ａ７］乃至［Ａ１８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２０］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［Ａ７］乃至［Ａ１９］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２１］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が約８個である、［Ａ７］乃至［Ａ２０］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２２］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２３］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、［Ａ２２］の医薬組成物。
［Ａ２４］　抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、［Ａ２２］の医薬組成物。
［Ａ２５］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［Ａ２２］乃至［Ａ２４］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２６］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［Ａ２２］乃至［Ａ２５］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２７］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ２２］乃至［Ａ２６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２８］　ＢＴＫ阻害剤が、アカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ２２］乃至［Ａ２６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ２９］　ＢＴＫ阻害剤が、ザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ２２］乃至［Ａ２６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３０］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［Ａ７］乃至［Ａ２９］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３１］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［Ａ７］乃至［Ａ３０］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３２］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３３］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３４］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３５］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３６］　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤である、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３７］　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤である、［Ａ７］乃至［Ａ２１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３８］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ａ７］乃至［Ａ３７］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ３９］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ａ７］乃至［Ａ３７］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ４０］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための［Ａ７］乃至［Ａ３９］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ４１］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［Ａ４０］の医薬組成物。
［Ａ４２］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［Ａ４０］の医薬組成物。
［Ａ４３］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［Ａ４０］の医薬組成物。
［Ａ４４］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式
（式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、［Ａ１］乃至［Ａ６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ４５］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ４４］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ４６］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ４４］又は［Ａ４５］の医薬組成物：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ４７］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｂ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ４４］又は［Ａ４５］の医薬組成物：
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ４８］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｃ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ４４］又は［Ａ４５］の医薬組成物：
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ４９］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｄ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である［Ａ４４］又は［Ａ４５］の医薬組成物：
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
［Ａ５０］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ４４］又は［Ａ４５］の医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ５１］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ４４］乃至［Ａ４６］及び［Ａ５０］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ５２］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｆ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ４４］、［Ａ４５］、［Ａ４７］及び［Ａ５０］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ５３］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｇ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ４４］、［Ａ４５］、［Ａ４８］及び［Ａ５０］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ５４］　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｈ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、［Ａ４４］、［Ａ４５］、［Ａ４９］及び［Ａ５０］のいずれか１つの医薬組成物：
（ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
［Ａ５５］　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、［Ａ４４］乃至［Ａ５４］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ５６］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、［Ａ４４］乃至［Ａ５５］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ５７］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、［Ａ４４］乃至［Ａ５６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ５８］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が約８個である、［Ａ４４］乃至［Ａ５７］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ５９］　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６０］　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、［Ａ５９］の医薬組成物。
［Ａ６１］　抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、［Ａ５９］の医薬組成物。
［Ａ６２］　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、［Ａ５９］乃至［Ａ６１］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６３］　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、［Ａ５９］乃至［Ａ６２］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６４］　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ５９］乃至［Ａ６３］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６５］　ＢＴＫ阻害剤が、アカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ５９］乃至［Ａ６３］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６６］　ＢＴＫ阻害剤が、ザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、［Ａ５９］乃至［Ａ６３］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６７］　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、［Ａ４４］乃至［Ａ６６］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６８］　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、［Ａ４４］乃至［Ａ６７］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ６９］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７０］　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７１］　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７２］　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ４４］　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤である、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７３］　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤である、［Ａ４４］乃至［Ａ５８］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７４］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７５］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７６］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための［Ａ４４］乃至［Ａ７５］のいずれか１つの医薬組成物。
［Ａ７７］　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、［Ａ７６］の医薬組成物。
［Ａ７８］　慢性リンパ性白血病の治療のための、［Ａ７６］の医薬組成物。
［Ａ７９］　濾胞性リンパ腫の治療のための、［Ａ７６］の医薬組成物。
［Ｂ１］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、治療方法。
［Ｂ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｂ１］の治療方法。
［Ｂ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｂ１］の治療方法。
［Ｂ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｂ１］乃至［Ｂ３］のいずれか１つの治療方法。
［Ｃ１］　分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートであって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート。
［Ｃ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｃ１］の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート。
［Ｃ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｃ１］の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート。
［Ｃ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｃ１］乃至［Ｃ３］のいずれか１つの抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート。
［Ｄ１］　分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、使用。
［Ｄ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｄ１］の使用。
［Ｄ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｄ１］の使用。
［Ｄ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｄ１］乃至［Ｄ３］のいずれか１つの使用。
［Ｅ１］　組み合わせでの投与のための、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤を含有する医薬製品であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、医薬製品。
［Ｅ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｅ１］の医薬製品。
［Ｅ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｅ１］の医薬製品。
［Ｅ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｅ１］乃至［Ｅ３］のいずれか１つの医薬製品。
［Ｆ１］　組み合わせでの投与のための、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤を含有する組み合わせ医薬であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、組み合わせ医薬。
［Ｆ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｆ１］の組み合わせ医薬。
［Ｆ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｆ１］の組み合わせ医薬。
［Ｆ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｆ１］乃至［Ｆ３］のいずれか１つの組み合わせ医薬。
［Ｇ１］　組み合わせでの投与のための、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤を含有する薬学的組み合わせであって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、薬学的組み合わせ。
［Ｇ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｇ１］の薬学的組み合わせ。
［Ｇ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｇ１］の薬学的組み合わせ。
［Ｇ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｇ１］乃至［Ｇ３］のいずれか１つの薬学的組み合わせ。
［Ｈ１］　疾患の治療のための、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、使用。
［Ｈ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｈ１］の使用。
［Ｈ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｈ１］の使用。
［Ｈ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｈ１］乃至［Ｈ３］のいずれか１つの使用。
［Ｉ１］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤を含有する医薬であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、該他の薬剤が、組み合わされて投与され、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が［Ａ１］乃至［Ａ３７］及び［Ａ４４］乃至［Ａ７３］のいずれか１つで定義される、医薬。
［Ｉ２］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、［Ｉ１］の医薬。
［Ｉ３］　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、［Ｉ１］の医薬。
［Ｉ４］　［Ａ４０］又は［Ａ７６］で定義される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、［Ｉ１］乃至［Ｉ３］のいずれか１つの医薬。
　本発明により、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物、及び／又は、特定の抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法等を提供することができる。
ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖をコードするヌクレオチド配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖全長のアミノ酸配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ１１重鎖をコードするヌクレオチド配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ１１重鎖全長のアミノ酸配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ５４１重鎖をコードするヌクレオチド配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ５４１重鎖全長のアミノ酸配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ５５１重鎖をコードするヌクレオチド配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ５５１重鎖全長のアミノ酸配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖をコードするヌクレオチド配列を示した図である。 ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖全長のアミノ酸配列を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１２の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２２の腫瘍体積の変化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）が、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＴａｆａｓｉｔａｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＴａｆａｓｉｔａｍａｂ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＴａｆａｓｉｔａｍａｂ並びにヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＴａｆａｓｉｔａｍａｂ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１６の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３８の腫瘍体積の変化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）が、ＣＤ３７陽性ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）が、ＣＤ３７陽性ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）並びにヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）が、ＣＤ３７陽性ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ２３の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ４４の腫瘍体積の変化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）が、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＶｅｎｅｔｏｃｌａｘが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（Ｒ－Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＩｂｒｕｔｉｎｉｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＶｅｎｅｔｏｃｌａｘ、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（Ｒ－Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）並びにヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＩｂｒｕｔｉｎｉｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１４の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ３５の腫瘍の体積変化率を示した図である。 ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７に、蛍光ラベルした抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ又はＩｇＧ１を添加したときの、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞内在化率を示した図である。 ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４に、蛍光ラベルした抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ又はＩｇＧ１を添加したときの、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）のｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞内在化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲ－ＣＨＰが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲ－ＣＨＯＰが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ、ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲ－ＣＨＰ並びにヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲ－ＣＨＯＰが、ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１０の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ１８の腫瘍体積の変化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＲｉｔｕｘｉｍａｂ並びにヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１３の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２８の腫瘍体積の変化率を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果を示した図である。 ヒト化抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び／又はＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂが、ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３を移植したＳＣＩＤマウスに対して示すｉｎ　ｖｉｖｏ抗腫瘍効果による、Ｄａｙ１０の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２５の腫瘍の体積変化率を示した図である。
　以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の例を示したものであり、これによって本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
１．定義
　本発明において、「遺伝子」とは、タンパク質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列が含まれる核酸分子又はその相補鎖を意味し、例えば、タンパク質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列又はその配列に相補的なヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃＲＮＡ等は「遺伝子」の意味に含まれる。これらの遺伝子は一本鎖、二本鎖又は三本鎖以上のヌクレオチドであり、ＤＮＡ鎖とＲＮＡ鎖の会合体、一本のヌクレオチド鎖上にリボヌクレオチド（ＲＮＡ）とデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）が混在するもの及びそのようなヌクレオチド鎖を含む二本鎖又は三本鎖以上のヌクレオチドも「遺伝子」の意味に含まれる。本発明の「ＣＤ３７遺伝子」としては、例えば、ＣＤ３７タンパク質のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列が含まれるＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ｃＲＮＡ等を挙げることができる。
　本発明において、「ヌクレオチド」と「核酸」及び「核酸分子」は同義であり、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プローブ、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、プライマー等もそれらの意味に含まれる。かかるヌクレオチドは一本鎖、二本鎖又は三本以上の鎖からなるヌクレオチドであり、ＤＮＡ鎖とＲＮＡ鎖の会合体、一本のヌクレオチド鎖上にリボヌクレオチド（ＲＮＡ）とデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）が混在するもの及びそのようなヌクレオチド鎖を含む二本鎖又は三本以上の鎖の会合体も「ヌクレオチド」の意味に含まれる。
　本発明において、「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は同義である。
　本発明において、「タンパク質」は別途指摘しない限り、霊長類（例えばヒト及びサル）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源からの「タンパク質」を指す。
　本発明において、「抗体重鎖全長のアミノ酸配列」又は「抗体軽鎖全長のアミノ酸配列」は、抗体重鎖又は抗体軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含むヌクレオチドから、転写及び翻訳（又は翻訳）されて得られるタンパク質のアミノ酸配列を指す。これらにはシグナル配列のアミノ酸配列が含まれ得るが、抗体重鎖及び抗体軽鎖が一緒になって抗体分子を形成するときには、当該シグナル配列は切断されていてもよい。
　本発明において、「抗原」を「免疫原」の意味に用いることがある。
　本発明において、「細胞」には、動物個体に由来する各種細胞、継代培養細胞、初代培養細胞、細胞株、組換え細胞及び微生物等も含まれる。
　本発明において、抗体が結合する「部位」、即ち抗体が認識する「部位」とは、抗体が結合又は認識する抗原上の部分ペプチド又は部分高次構造を意味する。本発明においては、このような部位のことをエピトープ、抗体の結合部位とも呼ぶ。本発明の抗ＣＤ３７抗体が結合又は認識するＣＤ３７タンパク質上の部位としては、ＣＤ３７タンパク質上の部分ペプチド又は部分高次構造等を例示することができる。
　本発明において、「ＣＤＲ」とは、相補性決定領域（ＣＤＲ：Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ　Ｒｅｇｉｏｎ）を意味し、「ＦＲ」とは、フレームワーク領域（ＦＲ：Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ　Ｒｅｇｉｏｎ）を意味する。抗体分子の重鎖及び軽鎖にはそれぞれ３箇所のＣＤＲがあることが知られている。ＣＤＲは、超可変領域（ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ　ｄｏｍａｉｎ）とも呼ばれ、抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域内にあって、一次構造の変異性が特に高い部位であり、重鎖及び軽鎖のポリペプチド鎖の一次構造上において、通常、それぞれ３ヶ所に分離している。本発明においては、抗体の相補性決定領域について、重鎖の相補性決定領域を重鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３と表記し、軽鎖の相補性決定領域を軽鎖アミノ酸配列のアミノ末端側からＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３と表記する。これらの部位は立体構造の上で相互に近接し、結合する抗原に対する特異性を決定している。重鎖可変領域アミノ酸配列中のＣＤＲＨ１乃至ＣＤＲＨ３以外の部分をＦＲと呼び、アミノ末端からＣＤＲＨ１の手前まで、ＣＤＲＨ１の次からＣＤＲＨ２の手前まで、ＣＤＲＨ２の次からＣＤＲＨ３の手前まで、及び、ＣＤＲＨ３の次からカルボキシル末端までを、それぞれＦＲＨ１乃至ＦＲＨ４と呼ぶ。同様に、軽鎖可変領域アミノ酸配列中のＣＤＲＬ１乃至ＣＤＲＬ３以外の部分もＦＲであり、アミノ末端からＣＤＲＬ１の手前まで、ＣＤＲＬ１の次からＣＤＲＬ２の手前まで、ＣＤＲＬ２の次からＣＤＲＬ３の手前まで、及び、ＣＤＲＬ３の次からカルボキシル末端までを、それぞれＦＲＬ１乃至ＦＲＬ４と呼ぶ。即ち、重鎖及び軽鎖の可変領域（のアミノ酸配列）においては、ＦＲＨ１－ＣＤＲＨ１－ＦＲＨ２－ＣＤＲＨ２－ＦＲＨ３－ＣＤＲＨ３－ＦＲＨ４及びＦＲＬ１－ＣＤＲＬ１－ＦＲＬ２－ＣＤＲＬ２－ＦＲＬ３－ＣＤＲＬ３－ＦＲＬ４の順でアミノ末端側からカルボキシル末端に向けて連続的に並んでいる。
　本発明において、「抗体の抗原結合性断片」とは、元の抗体が奏する抗原結合性の少なくとも一部を奏する抗体断片を意味する。「抗体の抗原結合性断片」としては、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、一本鎖免疫グロブリン等を挙げることができるが、それらに限定されるものではない。かかる抗体の抗原結合性断片は、抗体タンパク質の全長分子をパパイン、ペプシン等の酵素で処理することによって得られたものに加え、組換え遺伝子を用いて適当な宿主細胞において産生された組換えタンパク質であってもよい。
　本発明において、「他の薬剤」とは、特定の抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与される薬剤を指す。本発明における特定の抗体－薬物コンジュゲートは、好ましくは、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである。本発明における他の薬剤は、好ましくは、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である。
　本発明において、「薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬組成物として使用され得る塩をいう。酸性の置換基を有する化合物は、塩基と反応させることにより塩とすることができる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩；ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに制限されない。
　塩基性の置換基を有する化合物は、酸と反応させることにより塩とすることができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸のような無機酸塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸のような有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸のような有機スルホン酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに制限されない。
　本発明で使用される他の薬剤及びその薬理上許容される塩は、溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明で使用される他の薬剤及びその薬理上許容される塩に含まれる。
　本発明において、「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、又は、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も含まれる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、或いは、標的部位へのターゲティングのために利用される。修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、カルボキシ基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
　本発明において、「がん」と「腫瘍」は同じ意味に用いられる。「がん」又は「腫瘍」には悪性リンパ腫が含まれる。
　本発明において、「悪性リンパ腫」とは、血液がん（造血器腫瘍）の１つであり白血球の中のリンパ球ががん化したものを指す。悪性リンパ腫は、大きくＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫・ＮＫ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫に分類される。Ｂ細胞リンパ腫とＴ細胞リンパ腫・ＮＫ細胞リンパ腫を併せて非ホジキンリンパ腫と呼ぶことがある。
　本発明において、「数個」とは、１乃至１０個、１乃至９個、１乃至８個、１乃至７個、１乃至６個、１乃至５個、１乃至４個、１乃至３個又は１若しくは２個を意味する。
　本明細書中、「約」とは、基準値に対してプラス又はマイナスそれぞれ１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％又は１％まで変動する値を示す。好適には、「約」は、基準値に対してプラス又はマイナスそれぞれ１０％、５％又は１％の範囲を示す。
２．ＣＤ３７
　ＣＤ３７は、テトラスパニンスーパーファミリーに属する４回膜貫通型タンパクである（Ｃｈａｒｒｉｎ　Ｓ．，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．，３６４１－３６４８，１２７，２０１４）。２８１アミノ酸からなる膜タンパク質であり、アミノ末端側、カルボキシル末端側共に細胞内に持ち、ＮＭ＿００１７７４、ＮＰ_００１７６５（ＮＣＢＩ）等のアクセッション番号により参照可能である。
　本発明で用いるＣＤ３７タンパク質は、ヒト、非ヒト哺乳動物（ラット、マウス、サル等）のＣＤ３７発現細胞から直接精製して使用するか、あるいは当該細胞の細胞膜画分を調製して使用することができ、また、ＣＤ３７をｉｎ　ｖｉｔｒｏにて合成する、あるいは遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。遺伝子操作では、具体的には、ＣＤ３７　ｃＤＮＡを発現可能なベクターに組み込んだ後、転写と翻訳に必要な酵素、基質及びエネルギー物質を含む溶液中で合成する、あるいは他の原核生物、又は真核生物の宿主細胞を形質転換させることによってＣＤ３７を発現させることによって、該タンパク質を得ることができる。また、前記の遺伝子操作によるＣＤ３７発現細胞、あるいはＣＤ３７を発現している細胞株をＣＤ３７タンパク質として使用することも可能である。また、ＣＤ３７のｃＤＮＡを組み込んだ発現ベクターを直接被免疫動物に投与し被免疫動物の体内でＣＤ３７を発現させることもできる。
　また、上記ＣＤ３７タンパク質のアミノ酸配列において、１又は数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列からなり、当該タンパク質と同等の生物活性を有するタンパク質もＣＤ３７に含まれる。
　ヒトＣＤ３７タンパク質は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を有する。ヒトＣＤ３７タンパク質の細胞外領域は、配列番号１８に記載のアミノ酸配列の３９～５９番目のアミノ酸配列を有する細胞外ドメイン１（本明細書中、ＥＣ１とも称する。）、配列番号１８に記載のアミノ酸配列の１１２～２４１番目のアミノ酸配列を有する細胞外ドメイン２（本明細書中、ＥＣ２とも称する。）から構成される。ヒトＣＤ３７タンパク質の配列は、次のリンク先を参照することも可能である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ１１０４９）。
配列番号１８
MSAQESCLSL　IKYFLFVFNL　FFFVLGSLIF　CFGIWILIDK　TSFVSFVGLA　FVPLQIWSKV　LAISGIFTMG　IALLGCVGAL　KELRCLLGLY　FGMLLLLFAT　QITLGILIST　QRAQLERSLR　DVVEKTIQKY　GTNPEETAAE　ESWDYVQFQL　RCCGWHYPQD　WFQVLILRGN　GSEAHRVPCS　CYNLSATNDS　TILDKVILPQ　LSRLGHLARS　RHSADICAVP　AESHIYREGC　AQGLQKWLHN　NLISIVGICL　GVGLLELGFM　TLSIFLCRNL　DHVYNRLARY　R
３．抗ＣＤ３７抗体
（１）抗体
　本発明においては、ＣＤ３７と結合する抗体及びＣＤ３７を認識する抗体を、いずれも「抗ＣＤ３７抗体」と表記するか又は「ＣＤ３７抗体」と略記することがある。
　本発明の抗ＣＤ３７抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好ましくは、ヒト、ラット、マウス及びウサギを例示できる。ヒト以外の種に由来する場合は、既知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが望ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
　本発明の抗ＣＤ３７抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であり、即ち腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に結合できる特性、そして腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性等を備えている。したがって、本発明の抗ＣＤ３７抗体と抗腫瘍活性を有する化合物を、リンカーを介して結合させて抗体－薬物コンジュゲートとすることができる。
　抗体の腫瘍細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。腫瘍細胞内への抗体の取り込みは、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ（Ｃｅｌｌ　Ｄｅａｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　（２００８）　１５，　７５１－７６１）、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｅｌｌ　Ｖｏｌ．　１５，　５２６８－５２８２，　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ　２００４）又は（３）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというＭａｂ－ＺＡＰアッセイ（Ｂｉｏ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　２８：１６２－１６５，　Ｊａｎｕａｒｙ　２０００）を用いて確認できる。イムノトキシンとしては、ジフテリア毒素の触媒領域とプロテインＧとのリコンビナント複合タンパク質も使用可能である。
　本明細書で言う「高い内在化能」とは、当該抗体とサポリン標識抗ラットＩｇＧ抗体を投与したＣＤ３７発現細胞の生存率（抗体未添加時の細胞生存率を１００％とした相対率で表したもの）が８０％以下を示す抗体であり、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下であることを意味する。
　本発明の抗体－薬物コンジュゲートは抗腫瘍効果を発揮する化合物を結合させてあるので、抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、必須ではない。抗腫瘍化合物の細胞傷害性を腫瘍細胞において特異的・選択的に発揮させる目的からは、抗体が内在化して腫瘍細胞に移行する性質のあることが重要であり、好ましい。
　抗ＣＤ３７抗体は、この分野で実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができるが、ＣＤ３７が４回膜貫通型のタンパク質であることから、立体構造を保持したＣＤ３７を抗原として用いることが好ましい。そのような方法として、ＤＮＡ免疫を挙げることができる。
　抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選抜できる。
　また公知の方法として（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ　ａｎｄ　Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，　Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５６，　ｐ．４９５－４９７、Ｋｅｎｎｅｔ，　Ｒ．ｅｄ．，　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，　ｐ．３６５－３６７，　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｎ．Ｙ．（１９８０））に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
　以下具体的にＣＤ３７に対する抗体の取得方法を説明する。
（Ｉ）抗原の調製
　抗原は抗原タンパク質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。具体的には、抗原遺伝子を発現可能なベクターを作製し、これを宿主細胞に導入して該遺伝子を発現させ、発現した抗原を精製すればよい。上記の遺伝子操作による抗原発現細胞、あるいは抗原を発現している細胞株を動物に免疫する方法を用いることによっても抗体を取得できる。
　また、抗原タンパク質を用いずに、抗原タンパク質のｃＤＮＡを発現ベクターに組み込んで被免疫動物に投与し、被免疫動物の体内で抗原タンパク質を発現させ、抗原タンパク質に対する抗体を産生させることによっても抗体を取得することができる。
（ＩＩ）抗ＣＤ３７モノクローナル抗体の製造
　本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体は、特に制限はないが、例えば、本願の配列表で示されたアミノ酸配列で特定される抗体を好適に使用することができる。本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体としては、以下の特性を有するものが望ましい。
（ｉ）以下の特性を有することを特徴とする抗体；
　・ＣＤ３７に特異的に結合する。
　・ＣＤ３７と結合することによってＣＤ３７発現細胞に内在化する活性を有する。
（ｉｉ）ＣＤ３７がヒトＣＤ３７である上記（ｉ）に記載の抗体。
（ｉｉｉ）ＣＤ３７の高次構造を認識する上記（ｉ）又は（ｉｉ）に記載の抗体。
　本発明のＣＤ３７に対する抗体の取得方法は、抗ＣＤ３７抗体を取得できる限りにおいて、特に制限されないが、ＣＤ３７が膜貫通型のタンパク質であることから、高次構造を保持したＣＤ３７を抗原として用いることが好ましい。
　好ましい抗体の取得方法の一例としてＤＮＡ免疫法を挙げることができる。ＤＮＡ免疫法とは、抗原の発現プラスミドをマウスやラットなどの動物個体に遺伝子導入し、抗原を個体内で発現させることによって、抗原に対する免疫を誘導する手法である。遺伝子導入の手法には、直接プラスミドを筋肉に注射する方法や、リポソームやポリエチレンイミンなどの導入試薬を静脈注射する方法、ウイルスベクターを用いる手法、プラスミドを付着させた金粒子を遺伝子銃（Ｇｅｎｅ　Ｇｕｎ）により射ち込む手法、急速に大量のプラスミド溶液を静脈注射するＨｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ法などが存在する。発現プラスミドの筋注による遺伝子導入法に関して、発現量を向上させる手法として、プラスミドを筋注後、同部位にエレクトロポレーションを加えるｉｎ　ｖｉｖｏ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎという技術が知られている（Ａｉｈａｒａ　Ｈ，　Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｊ．　Ｎａｔ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．　１９９８　Ｓｅｐ；１６（９）：８６７－７０又はＭｉｒ　ＬＭ，　Ｂｕｒｅａｕ　ＭＦ，　Ｇｅｈｌ　Ｊ，　Ｒａｎｇａｒａ　Ｒ，　Ｒｏｕｙ　Ｄ，　Ｃａｉｌｌａｕｄ　ＪＭ，　Ｄｅｌａｅｒｅ　Ｐ，　Ｂｒａｎｅｌｌｅｃ　Ｄ，　Ｓｃｈｗａｒｔｚ　Ｂ，　Ｓｃｈｅｒｍａｎ　Ｄ．　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ．　１９９９　Ａｐｒ　１３；９６（８）：４２６２－７．）。本手法はプラスミドの筋注前にヒアルロニダーゼで筋肉を処理することにより、さらに発現量が向上する（ＭｃＭａｈｏｎ　ＪＭ１，　Ｓｉｇｎｏｒｉ　Ｅ，　Ｗｅｌｌｓ　ＫＥ，　Ｆａｚｉｏ　ＶＭ，　Ｗｅｌｌｓ　ＤＪ．　Ｇｅｎｅ　Ｔｈｅｒ．　２００１　Ａｕｇ；８（１６）：１２６４－７０）。また、ハイブリドーマの作製は公知の方法によって行うことができ、例えば、Ｈｙｂｒｉｍｕｎｅ　Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｙｔｏ　Ｐｕｌｓｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて行うこともできる。
　具体的なモノクローナル抗体の取得例としては、以下を挙げることもできる。
（ａ）ＣＤ３７のｃＤＮＡを発現ベクターに組み込み、エレクトロポレーションや遺伝子銃等の方法によって、そのベクターを直接被免疫動物に投与することによって、動物体内においてＣＤ３７を発現させることによって、免疫反応を惹起させることができる。エレクトロポレーション等によるベクターの投与は抗体価を上げるために必要であれば、１回でも複数回でもよく、好ましくは複数回である、
（ｂ）免疫反応を惹起された上述の動物より、抗体産生細胞を含む組織（例えばリンパ節）の採取、
（ｃ）骨髄腫細胞（以下「ミエローマ」という）の調製、
（ｄ）抗体産生細胞とミエローマとの細胞融合、
（ｅ）目的とする抗体を産生するハイブリドーマ群の選別、
（ｆ）単一細胞クローンへの分割（クローニング）、
（ｇ）モノクローナル抗体を大量に製造するためのハイブリドーマ培養、又はハイブリドーマを移植した動物の飼育、
（ｈ）このようにして製造されたモノクローナル抗体の生理活性（内在化活性）、及びその結合特異性の検討、あるいは標識試薬としての特性の検定。
　得られるモノクローナル抗体は、ＣＤ３７に対して高い抗原特異性を有する。当該のモノクローナル抗体としては、特に制限はないが、抗ＣＤ３７マウスモノクローナル抗体ＨＨ１（Ｓｍｅｌａｎｄ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２１（３），２０５－２１４（１９８５））を挙げることができる。
　（ａ）で用いられる抗体価の測定法としては、例えば、フローサイトメトリー又はＣｅｌｌ－ＥＬＩＳＡ法を挙げることができるがこれらの方法に制限されない。
　さらに、「３．抗ＣＤ３７抗体の製造」記載の具体的なモノクローナル抗体の取得例（ａ）乃至（ｈ）の工程を再度実施して別途に独立してモノクローナル抗体を取得した場合や他の方法によって別途モノクローナル抗体を取得した場合においても、（ｇ）の工程で得られた抗ＣＤ３７抗体と同等の細胞傷害活性を有する抗体を取得することが可能である。この様な抗体の一例として、（ｇ）の工程で得られた抗ＣＤ３７抗体と同一のエピトープに結合する抗体を挙げることができる。新たに作製されたモノクローナル抗体が、前記抗ＣＤ３７抗体の結合する部分ペプチド又は部分立体構造に結合すれば、該モノクローナル抗体が同一のエピトープに結合すると判定することができる。また、前記抗ＣＤ３７抗体のＣＤ３７に対する結合に対して該モノクローナル抗体が競合する（即ち、該モノクローナル抗体が、前記抗ＣＤ３７抗体とＣＤ３７の結合を妨げる）ことを確認することによって、具体的なエピトープの配列又は構造が決定されていなくても、該モノクローナル抗体が前記抗ＣＤ３７と同一のエピトープに結合すると判定することができる。エピトープが同一であると確認された場合、該モノクローナル抗体が前記抗ＣＤ３７抗体と同等の抗原結合能又は生物活性を有していることが強く期待される。
（ＩＩＩ）その他の抗体
　本発明の抗体には、上記ＣＤ３７に対するモノクローナル抗体に加え、ヒトに対する異種抗原能を低下させること、抗体－薬物コンジュゲートの物性の改善等を目的として人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体、例えば、キメラ（Ｃｈｉｍｅｒｉｃ）抗体、ヒト化（Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ）抗体、ヒト（Ｈｕｍａｎ）抗体等も含まれる。これらの抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。
　キメラ抗体としては、抗体の可変領域と定常領域が互いに異種である抗体、例えばマウス又はラット由来抗体の可変領域をヒト由来の定常領域に接合したキメラ抗体を挙げることができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１，６８５１－６８５５，（１９８４）参照）。
　ヒト化抗体としては、ＣＤＲのみをヒト由来の抗体に組み込んだ抗体（Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２１，ｐ．５２２－５２５参照）、ＣＤＲ移植法によって、ＣＤＲの配列に加え一部のフレームワークのアミノ酸残基もヒト抗体に移植した抗体（国際公開第９０／０７８６１号）、更に、抗原に対する結合能を維持しつつ、一部のＣＤＲのアミノ酸配列を改変した抗体を挙げることができる。
　抗ＣＤ３７マウスモノクローナル抗体ＨＨ１のヒト化抗体の実例としては、ｈｍＡｂ－Ｌ１１の軽鎖可変領域、並びにｈｍＡｂ－Ｈ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａのいずれかの重鎖可変領域を含んでなる抗体を含む。ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖全長のアミノ酸配列を、配列番号２に示し、ｈｍＡｂ－Ｈ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖全長のアミノ酸配列を、それぞれ、配列番号４、６、８又は１０に示す。ｈｍＡｂにおいて、軽鎖可変領域は配列番号２で示される軽鎖全長のアミノ酸配列のアミノ酸番号２１乃至１２８に示される配列からなり、重鎖可変領域はそれぞれの配列番号で示される重鎖全長のアミノ酸配列のアミノ酸番号２０乃至１３８に示される配列からなる。さらに、本発明の抗体はｈｍＡｂ－Ｌ１１の軽鎖、及びｈｍＡｂ－Ｈ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａのいずれかの重鎖を含んでなる抗体を含む。ｈｍＡｂ－Ｌ１１の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２で示されるｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖全長のアミノ酸配列のアミノ酸番号２１乃至２３４に示される配列を含んでなり、ｈｍＡｂ－Ｈ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａの重鎖のアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号４、６、８又は１０で示されるｈｍＡｂ－Ｈ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖全長のアミノ酸配列のアミノ酸番号２０乃至４６８に示される配列を含んでなる。抗ＣＤ３７マウスモノクローナル抗体ＨＨ１のヒト化抗体は、具体的にはｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１又はｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１を挙げることができる。
　配列番号２において、４４乃至５４番目のアミノ酸残基からなる配列（ＫＡＳＱＤＶＳＴＡＶＤ：配列番号１９）はＣＤＲＬ１、７０乃至７６番目のアミノ酸残基からなる配列（ＷＡＳＴＲＨＴ：配列番号２０）はＣＤＲＬ２、１０９乃至１１７番目のアミノ酸残基からなる配列（ＲＱＨＹＳＴＰＦＴ：配列番号２１）はＣＤＲＬ３を示す。配列番号４、６、８及び１０において、４５乃至５４番目のアミノ酸残基からなる配列（ＧＹＳＦＴＤＹＮＭＹ：配列番号２２）はＣＤＲＨ１、６９乃至７８番目のアミノ酸残基からなる配列（ＹＩＤＰＹＮＧＤＴＴ：配列番号２３）はＣＤＲＨ２、１１８乃至１２７番目のアミノ酸残基からなる配列（ＳＰＹＧＨＹＡＭＤＹ：配列番号２４）はＣＤＲＨ３を示す。なお、記載したＣＤＲ配列はＡｂＭ定義（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，　Ｃｈａｐｔｅｒ　５　，Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ　Ｔｏｏｌｓ　ｆｏｒ　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，　Ａｎｄｒｅｗ　Ｃ．　Ｒ．　Ｍａｒｔｉｎ，　Ｊａｍｅｓ　Ａｌｌｅｎ，　２００７）に準じて記載した。
　また、本明細書中におけるアミノ酸の置換としては保存的アミノ酸置換が好ましい。保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸側鎖に関連のあるアミノ酸グループ内で生じる置換である。好適なアミノ酸グループは、以下のとおりである：酸性グループ＝アスパラギン酸、グルタミン酸；塩基性グループ＝リシン、アルギニン、ヒスチジン；非極性グループ＝アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン；及び非帯電極性ファミリー＝グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン。他の好適なアミノ酸グループは次のとおりである：脂肪族ヒドロキシグループ＝セリン及びスレオニン；アミド含有グループ＝アスパラギン及びグルタミン；脂肪族グループ＝アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン；並びに芳香族グループ＝フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン。かかるアミノ酸置換は元のアミノ酸配列を有する物質の特性を低下させない範囲で行うのが好ましい。
　上記の重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列と高い相同性を示す配列を組み合わせることによって、上記の各抗体と同等の生物活性を有する抗体を選択することが可能である。このような相同性は、一般的には８０％以上の相同性であり、好ましくは８５％以上の相同性であり、より好ましくは９０％以上の相同性であり、さらに好ましくは９５％以上の相同性であり、最も好ましくは９９％以上の相同性である。また、重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列に１乃至数個のアミノ酸残基が置換、欠失又は付加されたアミノ酸配列を組み合わせることによっても、上記の各抗体と同等の生物活性を有する抗体を選択することが可能である。
　二種類のアミノ酸配列間の相同性は、Ｂｌａｓｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍ　ｖｅｒｓｉｏｎ　２．２．２（Ａｌｔｓｃｈｕｌ，　Ｓｔｅｐｈｅｎ　Ｆ．，Ｔｈｏｍａｓ　Ｌ．Ｍａｄｄｅｎ，Ａｌｅｊａｎｄｒｏ　Ａ．Ｓｃｈaｆｆｅｒ，　Ｊｉｎｇｈｕｉ　Ｚｈａｎｇ，　Ｚｈｅｎｇ　Ｚｈａｎｇ，　Ｗｅｂｂ　Ｍｉｌｌｅｒ，　ａｎｄ　Ｄａｖｉｄ　Ｊ．Ｌｉｐｍａｎ（１９９７），「Ｇａｐｐｅｄ　ＢＬＡＳＴ　ａｎｄ　ＰＳＩ－ＢＬＡＳＴ：ａ　ｎｅｗ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｄａｔａｂａｓｅ　ｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒａｍｓ」，Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２）のデフォルトパラメーターを使用することによって決定することができる。Ｂｌａｓｔ　ａｌｇｏｒｉｔｈｍは、インターネットでｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｌａｓｔにアクセスすることによっても使用することができる。
　なお、配列表の配列番号２に示される軽鎖全長のアミノ酸配列中で、１乃至２０番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、２１乃至１２８番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は可変領域であり、１２９乃至２３４番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は定常領域である。配列番号２の配列は図２に記載されている。
　また、配列番号４、６、８又は１０に示される重鎖全長のアミノ酸配列中で、１乃至１９番目のアミノ酸配列からなるアミノ酸配列はシグナル配列であり、２０乃至１３８番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は可変領域であり、１３９乃至４６８番目のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列は定常領域である。配列番号４、６、８又は１０の配列は図４、６、８又は１０に記載されている。
　本発明の抗体としては、さらに、ＣＤ３７に結合する、ヒト抗体を挙げることができる。抗ＣＤ３７ヒト抗体とは、ヒト染色体由来の抗体の遺伝子配列のみを有するヒト抗体を意味する。抗ＣＤ３７ヒト抗体は、ヒト抗体の重鎖と軽鎖の遺伝子を含むヒト染色体断片を有するヒト抗体産生マウスを用いた方法（Ｔｏｍｉｚｕｋａ，Ｋ．ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９７）１６，ｐ．１３３－１４３，；Ｋｕｒｏｉｗａ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓ．（１９９８）２６，ｐ．３４４７－３４４８；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｉｍａｌ　Ｃｅｌｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｂａｓｉｃ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｖｏｌ．１０，ｐ．６９－７３（Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｙ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．ａｎｄ　Ｉｉｊｉｍａ，Ｓ．ｅｄｓ．），Ｋｌｕｗｅｒ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９９．；Ｔｏｍｉｚｕｋａ，Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００）９７，ｐ．７２２－７２７等を参照。）によって取得することができる。
　このようなヒト抗体産生マウスは、具体的には、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子座が破壊され、代わりに酵母人工染色体（Ｙｅａｓｔ　ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ，ＹＡＣ）ベクター等を介してヒト免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子座が導入された遺伝子組み換え動物として、ノックアウト動物及びトランスジェニック動物の作製及びこれらの動物同士を掛け合わせることによって作り出すことができる。
　また、遺伝子組換え技術によって、そのようなヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各々をコードするｃＤＮＡ、好ましくは該ｃＤＮＡを含むベクターによって真核細胞を形質転換し、遺伝子組換えヒトモノクローナル抗体を産生する形質転換細胞を培養することによって、この抗体を培養上清中から得ることもできる。
　ここで、宿主としては例えば真核細胞、好ましくはＣＨＯ細胞、リンパ球やミエローマ等の哺乳動物細胞を用いることができる。
　また、ヒト抗体ライブラリーより選別したファージディスプレイ由来のヒト抗体を取得する方法（Ｗｏｒｍｓｔｏｎｅ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ　＆　Ｖｉｓｕａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２００２）４３（７），ｐ．２３０１－２３０８；Ｃａｒｍｅｎ，Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｒｉｅｆｉｎｇｓ　ｉｎ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｅｎｏｍｉｃｓ　ａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ（２００２），１（２），ｐ．１８９－２０３；Ｓｉｒｉｗａｒｄｅｎａ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ（２００２）１０９（３），ｐ．４２７－４３１等参照。）も知られている。
　例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）としてファージ表面に発現させて、抗原に結合するファージを選択するファージディスプレイ法（Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５），２３，（９），ｐ．１１０５－１１１６）を用いることができる。
　抗原に結合することで選択されたファージの遺伝子を解析することによって、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を決定することができる。
　抗原に結合するｓｃＦｖのＤＮＡ配列が明らかになれば、当該配列を含む発現ベクターを作製し、適当な宿主に導入して発現させることによってヒト抗体を取得することができる（国際公開第９２／０１０４７号、国際公開第９２／２０７９１号、国際公開第９３／０６２１３号、国際公開第９３／１１２３６号、国際公開第９３／１９１７２号、国際公開第９５／０１４３８号、国際公開第９５／１５３８８号、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９９４）１２，ｐ．４３３－４５５、Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００５）２３（９），ｐ．１１０５－１１１６）。
　新たに作製されたヒト抗体が、本明細書に記載の抗ＣＤ３７抗体の結合する部分ペプチド又は部分立体構造に結合すれば、該ヒト抗体が同一のエピトープに結合すると判定することができる。また、本明細書に記載の抗ＣＤ３７抗体のＣＤ３７に対する結合に対して該ヒト抗体が競合する（即ち、該ヒト抗体が本明細書に記載の抗ＣＤ３７抗体とＣＤ３７の結合を妨げる）ことを確認することによって、具体的なエピトープの配列又は構造が決定されていなくても、該ヒト抗体が本明細書に記載の抗ＣＤ３７抗体と同一のエピトープに結合すると判定することができる。エピトープが同一であると確認された場合、該ヒト抗体が本明細書に記載の抗ＣＤ３７抗体と同等の抗原結合能又は生物活性を有していることが強く期待される。
　以上の方法によって得られたキメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体は、公知の方法等によって抗原に対する結合性を評価し、好適な抗体を選抜することができる。
　抗体の性質を比較する際の別の指標の一例としては、抗体の安定性を挙げることができる。示差走査カロリメトリー（ＤＳＣ）は、タンパクの相対的構造安定性のよい指標となる熱変性中点（Ｔｍ）を素早く、また正確に測定することができる装置である。ＤＳＣを用いてＴｍ値を測定し、その値を比較することによって、熱安定性の違いを比較することができる。抗体の保存安定性は、抗体の熱安定性とある程度の相関を示すことが知られており（Ｌｏｒｉ　Ｂｕｒｔｏｎ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（２００７）１２，ｐ．２６５－２７３）、熱安定性を指標に、好適な抗体を選抜することができる。抗体を選抜するための他の指標としては、適切な宿主細胞における収量が高いこと、及び水溶液中での凝集性が低いことを挙げることができる。例えば収量の最も高い抗体が最も高い熱安定性を示すとは限らないので、以上に述べた指標に基づいて総合的に判断して、ヒトへの投与に最も適した抗体を選抜する必要がある。
　本発明の抗体には抗体の修飾体も含まれる。当該修飾体とは、本発明の抗体に化学的又は生物学的な修飾が施されてなるものを意味する。化学的な修飾体には、アミノ酸骨格への化学部分の結合、Ｎ－結合又はＯ－結合炭水化物鎖の化学修飾体等が含まれる。生物学的な修飾体には、翻訳後修飾（例えば、Ｎ結合型又はＯ結合型糖鎖付加、アミノ末端又はカルボキシル末端のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化、トリプトファンの酸化）されたもの、原核生物宿主細胞を用いて発現させることによってアミノ末端にメチオニン残基が付加したもの等が含まれる。また、本発明の抗体又は抗原の検出又は単離を可能にするために標識されたもの、例えば、酵素標識体、蛍光標識体、アフィニティ標識体もかかる修飾物の意味に含まれる。このような本発明の抗体の修飾物は、抗体の安定性及び血中滞留性の改善、抗原性の低減、抗体又は抗原の検出又は単離等に有用である。
　また、本発明の抗体に結合している糖鎖修飾を調節すること（グリコシル化、脱フコース化等）によって、抗体依存性細胞傷害活性を増強することが可能である。抗体の糖鎖修飾の調節技術としては、国際公開第１９９９／５４３４２号、同２０００／６１７３９号、同２００２／３１１４０号、同２００７／１３３８５５号、同２０１３／１２００６６号等が知られているが、これらに限定されるものではない。本発明の抗体には当該糖鎖修飾を調節された抗体も含まれる。
（２）抗体の製造方法
　抗体遺伝子を一旦単離した後、適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。抗体遺伝子の具体例としては、本明細書に記載された抗体の重鎖配列をコードする遺伝子、及び軽鎖配列をコードする遺伝子を組み合わせたものを挙げることができる。宿主細胞を形質転換する際には、重鎖配列遺伝子と軽鎖配列遺伝子は、同一の発現ベクターに挿入されていることが可能であり、又別々の発現ベクターに挿入されていることも可能である。
　本発明の抗体遺伝子の好ましい態様において、軽鎖配列遺伝子は配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む。配列番号１の配列は図１に記載されている。
　本発明の抗体遺伝子の好ましい態様において、重鎖配列遺伝子は配列番号３、５、７又は９に示されるヌクレオチド配列を含む。配列番号３、５、７又は９の配列は図３、５、７又は９に記載されている。
　本発明の抗体遺伝子の特に好ましい態様において、軽鎖配列遺伝子は配列番号１に示されるヌクレオチド配列を有し、重鎖配列遺伝子は配列番号３、５、７又は９に示されるヌクレオチド配列を含む。すなわち、本発明の抗体遺伝子は以下の（ｉ）から（ｉｖ）のいずれか一つであることが特に好ましい：
（ｉ）軽鎖配列遺伝子が配列番号１に示されるヌクレオチド配列を有しかつ重鎖配列遺伝子が配列番号３に示されるヌクレオチド配列を含む抗体遺伝子、
（ｉｉ）軽鎖配列遺伝子が配列番号１に示されるヌクレオチド配列を有しかつ重鎖配列遺伝子が配列番号５に示されるヌクレオチド配列を含む抗体遺伝子、
（ｉｉｉ）軽鎖配列遺伝子が配列番号１に示されるヌクレオチド配列を有しかつ重鎖配列遺伝子が配列番号７に示されるヌクレオチド配列を含む抗体遺伝子、又は
（ｉｖ）軽鎖配列遺伝子が配列番号１に示されるヌクレオチド配列を有しかつ重鎖配列遺伝子が配列番号９に示されるヌクレオチド配列を含む抗体遺伝子。
　真核細胞を宿主として使用する場合、動物細胞、植物細胞、真核微生物を用いることができる。特に動物細胞としては、哺乳類細胞、例えば、サルの細胞であるＣＯＳ細胞（Ｇｌｕｚｍａｎ，Ｙ．Ｃｅｌｌ（１９８１）２３，ｐ．１７５－１８２、ＡＴＣＣ　ＣＲＬ－１６５０）、マウス線維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３（ＡＴＣＣ　Ｎｏ．ＣＲＬ－１６５８）やチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞、ＡＴＣＣ　ＣＣＬ－６１）のジヒドロ葉酸還元酵素欠損株（Ｕｒｌａｕｂ，Ｇ．ａｎｄ　Ｃｈａｓｉｎ，Ｌ．Ａ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９８０）７７，ｐ．４１２６－４２２０）、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ　２９３Ｆ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を挙げることができる。
　原核細胞を使用する場合は、例えば、大腸菌、枯草菌を挙げることができる。
　これらの細胞に目的とする抗体遺伝子を形質転換によって導入し、形質転換された細胞をｉｎ　ｖｉｔｒｏで培養することによって抗体が得られる。当該培養においては抗体の配列によって収量が異なる場合があり、同等な結合活性を持つ抗体の中から収量を指標に医薬としての生産が容易なものを選別することが可能である。よって、本発明の抗体には、上記形質転換された宿主細胞を培養する工程、及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体又は当該抗体の抗原結合性断片を採取する工程を含むことを特徴とする当該抗体の製造方法によって得られる抗体も含まれる。
　なお、哺乳類培養細胞で生産される抗体の重鎖のカルボキシル末端のリシン残基が欠失することが知られており（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　Ａ，７０５：１２９－１３４（１９９５））、また、同じく重鎖カルボキシル末端のグリシン、リシンの２アミノ酸残基が欠失し、新たにカルボキシル末端に位置するプロリン残基がアミド化されることが知られている（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６０：７５－８３（２００７））。しかし、これらの重鎖配列の欠失及び修飾は、抗体の抗原結合能及びエフェクター機能（補体の活性化や抗体依存性細胞傷害作用等）には影響を及ぼさない。従って、本発明に係る抗体には、当該修飾を受けた抗体及び当該抗体の抗原結合性断片も含まれ、重鎖カルボキシル末端において１又は２つのアミノ酸が欠失した欠失体、及びアミド化された当該欠失体（例えば、カルボキシル末端部位のプロリン残基がアミド化された重鎖）等も包含される。但し、抗原結合能及び／又はエフェクター機能が保たれている限り、本発明に係る抗体の重鎖のカルボキシル末端の欠失体は上記の種類に限定されない。本発明に係る抗体を構成する２本の重鎖は、完全長及び上記の欠失体からなる群より選択される重鎖のいずれか一種であってもよいし、いずれか二種を組み合わせたものであってもよい。各欠失体の量比は本発明に係る抗体を産生する哺乳類培養細胞の種類及び培養条件に影響を受け得るが、本発明に係る抗体の主成分としては２本の重鎖の双方でカルボキシル末端の１つのアミノ酸残基が欠失している場合を挙げることができる。
　本発明の抗体のアイソタイプとしては、例えばＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）等を挙げることができるが、好ましくはＩｇＧ１又はＩｇＧ２を挙げることができる。
　抗体の生物活性としては、一般的には抗原結合活性、抗原と結合することによって該抗原を発現する細胞に内在化する活性、抗原の活性を中和する活性、抗原の活性を増強する活性、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性及び抗体依存性細胞媒介食作用（ＡＤＣＰ）を挙げることができるが、本発明に係る抗体が有する機能は、ＣＤ３７に対する結合活性であり、好ましくはＣＤ３７と結合することによってＣＤ３７発現細胞に内在化する活性である。さらに本発明の抗体は、細胞内在化活性に加えて、ＡＤＣＣ活性、ＣＤＣ活性及び／又はＡＤＣＰ活性を併せ持っていても良い。
　得られた抗体は、均一にまで精製することができる。抗体の分離、精製は通常のタンパク質で使用されている分離、精製方法を使用すればよい。例えばカラムクロマトグラフィー、フィルター濾過、限外濾過、塩析、透析、調製用ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選択、組み合わせれば、抗体を分離、精製することができる（Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｏｕｒｓｅ　Ｍａｎｕａｌ，Ｄａｎｉｅｌ　Ｒ．Ｍａｒｓｈａｋ　ｅｔ　ａｌ．ｅｄｓ．，Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎｕａｌ．Ｅｄ　Ｈａｒｌｏｗ　ａｎｄ　Ｄａｖｉｄ　Ｌａｎｅ，Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８））が、これらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーとしては、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等を挙げることができる。
　これらのクロマトグラフィーは、ＨＰＬＣやＦＰＬＣ等の液体クロマトグラフィーを用いて行うことができる。
　アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、プロテインＡカラム、プロテインＧカラムを挙げることができる。例えばプロテインＡカラムを用いたカラムとして、Ｈｙｐｅｒ　Ｄ，ＰＯＲＯＳ，Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ　Ｆ．Ｆ．（ファルマシア）等を挙げることができる。
　また抗原を固定化した担体を用いて、抗原への結合性を利用して抗体を精製することも可能である。
４．抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート
　本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、次式
（式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
　で示される薬物リンカーと、抗ＣＤ３７抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである。
　本発明においては、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートのうち、リンカー及び薬物からなる部分構造を「薬物リンカー」と称する。この薬物リンカーは抗体の鎖間のジスルフィド結合部位（２箇所の重鎖－重鎖間、及び２箇所の重鎖－軽鎖間）において生じたチオール基（言い換えれば、システイン残基の硫黄原子）に結合している。
　本発明の薬物リンカーは、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカン（ＩＵＰＡＣ名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３－ジオン、（化学名：（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオンとして表すこともできる））を構成要素としている。エキサテカンは、次式
で示される、抗腫瘍効果を有するカンプトテシン誘導体である。
　本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、次式で示すこともできる。

 
　ここで、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合している。また、ｎはいわゆる薬物平均結合数（ＤＡＲ；Ｄｒｕｇ－ｔｏ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｒａｔｉｏ）と同義であり、１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す。
　本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後にリンカー部分が切断され、次式
で表される化合物を遊離する。
　上記化合物は、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性の本体であると考えられ、トポイソメラーゼＩ阻害作用を有することが確認されている（Ｏｇｉｔａｎｉ　Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１６，Ｏｃｔ　１５；２２（２０）：５０９７－５１０８，Ｅｐｕｂ　２０１６　Ｍａｒ　２９）。
　なお、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートが有する薬物リンカーは、バイスタンダー抗腫瘍効果を有することも知られている（Ｏｇｉｔａｎｉ　Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１６）　１０７，１０３９－１０４６）。
　このバイスタンダー抗腫瘍効果は、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートが、標的発現がん細胞に内在化した後、上記化合物が遊離され、標的を発現していない近傍のがん細胞に対しても抗腫瘍効果を及ぼすことにより発揮される。
　このバイスタンダー抗腫瘍効果は、本発明にかかる抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、他の薬剤とが組み合わせて使用される場合においても、優れた抗腫瘍効果として発揮される。
　（１）薬物
　上記「３．抗ＣＤ３７抗体の製造」にて取得された抗ＣＤ３７抗体はリンカー構造部分を介して薬物を結合させることによって、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートとすることができる。薬物としては、リンカー構造に結合できる置換基、部分構造を有するものであれば特に制限はない。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは結合する薬物に応じて種々の用途に用いることができる。そのような薬物の例としては、抗腫瘍活性を有する物質、血液疾患に対する効果を有する物質、自己免疫疾患に対する効果を有する物質、抗炎症物質、抗菌物質、抗真菌物質、抗寄生虫物質、抗ウイルス物質、抗麻酔物質等を挙げることができる。
　（１）－１　抗腫瘍化合物
　本発明の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートに結合される化合物として抗腫瘍化合物を用いる例について以下に述べる。抗腫瘍化合物としては、抗腫瘍効果を有する化合物であって、リンカー構造に結合できる置換基、部分構造を有するものであれば特に制限はない。抗腫瘍化合物は、リンカーの一部又は全部が腫瘍細胞内で切断されて抗腫瘍化合物部分が遊離されて抗腫瘍効果が発現される。リンカーが薬物との結合部分で切断されれば抗腫瘍化合物が本来の構造で遊離され、その本来の抗腫瘍効果が発揮される。
　本発明で使用される抗腫瘍化合物の一つの例として、カンプトテシン誘導体であるエキサテカン（（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）－ジオン；次式：）
を好適に使用することができる。同化合物は、例えば、米国特許公開公報２０１６／０２９７８９０号に記載の方法やその他の公知の方法で容易に取得でき、１位のアミノ基をリンカー構造への結合部位として好適に使用することができる。また、エキサテカンはリンカーの一部が結合した状態で腫瘍細胞内に遊離される場合もあるが、この様な状態でも優れた抗腫瘍効果が発揮される化合物である。
　エキサテカンはカンプトテシン構造を有するので、酸性水性媒体中（例えばｐＨ３程度）ではラクトン環が形成された構造（閉環体）に平衡が偏り、一方、塩基性水性媒体中（例えばｐＨ１０程度）ではラクトン環が開環した構造（開環体）に平衡が偏ることが知られている。このような閉環構造及び開環構造に対応するエキサテカン残基を導入した薬物コンジュゲートであっても同等の抗腫瘍効果が期待され、いずれの構造に対応するエキサテカン基を導入したコンジュゲートも本発明の範囲に包含される。
　他の抗腫瘍化合物として例えば、文献（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ，　６８，ｐ３－１９，２０１６）記載の抗腫瘍化合物を挙げることができ、その例として、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、カルケマイシン（Ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎｅ）、ドラスタチン（Ｄｏｒａｓｔａｔｉｎ）１０、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）等のアウリスタチン類（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）、ＤＭ１、ＤＭ４等のメイタンシノイド類（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄｓ）、ピロロベンゾジアゼピン（Ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）二量体のＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６）、カンプトテシンの誘導体であるＳＮ－３８、ＣＣ－１０６５等のデュオカルマイシン類（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎｓ）、アマニチン（Ａｍａｎｉｔｉｎ）、ダウノルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、シクロシチジン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキセート、白金系抗腫瘍剤（シスプラチン若しくはその誘導体）、タキソール若しくはその誘導体等を挙げることができる。
　抗体－薬物コンジュゲートにおいて、抗体１分子への薬物の結合数は、その有効性、安全性に影響する重要因子である。抗体－薬物コンジュゲートの製造は、薬物の結合数が一定の数となるよう、反応させる原料・試薬の使用量等の反応条件を規定して実施されるが、低分子化合物の化学反応とは異なり、異なる数の薬物が結合した混合物として得られるのが通常である。抗体１分子への薬物の結合数は平均値、即ち、薬物平均結合数として特定され、表記される。本発明でも原則として断りのない限り、即ち、異なる薬物結合数をもつ抗体－薬物コンジュゲート混合物に含まれる特定の薬物結合数をもつ抗体－薬物コンジュゲートを示す場合を除き、薬物の結合数は平均値を意味する。抗体分子へのエキサテカンの結合数はコントロール可能であり、１抗体あたりの薬物平均結合数として、１～１０個程度のエキサテカンを結合させることができるが、好ましくは２～８個であり、より好ましくは５～８個であり、更に好ましくは７～８個であり、更により好ましくは約８個又は８個である。なお、当業者であれば本願の実施例の記載から抗体に必要な数の薬物を結合させる反応を設計することができ、エキサテカンの結合数をコントロールした抗体－薬物コンジュゲートを取得することができる。
　（２）リンカー構造
　本発明の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおいて薬物を抗ＣＤ３７抗体に結合させるリンカー構造について述べる。
　本願の抗体－薬物コンジュゲートにおいて、抗ＣＤ３７抗体と薬物とを結合するリンカー構造は、抗体－薬物コンジュゲートとして用いることができる限りにおいて特に制限されず、使用目的に応じて適宜選択して用いることもできる。リンカー構造の例としては、公知文献（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｖ　６８：３－１９，　Ｊａｎｕａｒｙ　２０１６、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｅｌｌ　ＤＯＩ　１０．１００７／ｓ１３２３８－０１６－０３２３－０等）に記載のリンカーを挙げることができ、更に具体的な例としては、ＶＣ（バリン－シトルリン：ｖａｌｉｎｅ－ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ）、ＭＣ（マレインアミドカプロイル：ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃａｐｒｏｙｌ）、ＳＭＣＣ（スクシニミジル　４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート：ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　４－（Ｎ－ｍａｌｅｉｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）　ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）、ＳＰＰ（Ｎ－スクシニミジル　４－（２－ピリジルジチオ）ペンタン酸：Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　４－（２－ｐｙｒｉｄｙｌｄｉｔｈｉｏ）ｐｅｎｔａｎｏａｔｅ、ＳＳ（ジスルフィド：ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシミジル　４－（２－ピリジルジチオ）ブチラート）Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｙｌ　４－（２－ｐｙｒｉｄｙｌｄｉｔｈｉｏ）ｂｕｔｙｒａｔｅ、ＳＳ／ヒドラゾン、ヒドラゾン、カルボネートを挙げることができる。
　他の例としては、例えば、米国特許公開公報２０１６／０２９７８９０に記載のリンカー構造（例えば、当該公開公報の段落［０２６０］～［０２８９］に記載のもの）を挙げることができ、以下の構造のものを好適に使用することができる。なお以下に示す構造の左端が抗体との結合部位であり、右端が薬物との結合部位である。また、下記のリンカー構造中のＧＧＦＧは、グリシン－グリシン－フェニルアラニン－グリシン（ＧＧＦＧ）からなるペプチド結合でつながっているアミノ酸配列を示す。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　より好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　さらにより好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　抗体は－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）の末端、（例えば、『－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－』においては、（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が結合するのとは反対側の末端（左末端））で結合し、抗腫瘍化合物は－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）とは反対側の末端（上記例では右末端の、ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－のカルボニル基で結合する。『－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－』は、次式：
で示される構造を有する。この部分構造における３位が抗ＣＤ３７抗体への結合部位である。この３位での該抗体との結合は、チオエーテルを形成して結合することが特徴である。この構造部分の１位の窒素原子は、この構造が含まれるリンカー内に存在するメチレンの炭素原子と結合する。
　薬物をエキサテカンとする本発明の抗体－薬物コンジュゲートにおいては、下記の構造の薬物－リンカー構造部分を抗体に結合させたものが好ましい。これらの薬物－リンカー構造部分は、１抗体あたりの平均結合数として、１から１０を結合させればよいが、好ましくは２から８であり、より好ましくは５から８であり、更に好ましくは７から８であり、更により好ましくは約８又は８である。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）。
　より好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）。
　さらにより好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ－ＤＸ）。
　また、－（ＮＨ－ＤＸ）は次式：
で示される構造であり、エキサテカンの１位のアミノ基の水素原子１個が除かれて生成する基を示す。
　（３）抗体－薬物コンジュゲートの製造方法
　本発明の抗体－薬物コンジュゲートに用いることができる抗体は、上記「３．抗ＣＤ３７抗体の製造」の項及び実施例に記載の内在化活性を有する抗ＣＤ３７抗体及び該抗体の抗原結合性断片であれば特に制限がない。
　次に、本発明の抗体－薬物コンジュゲートの代表的な製造方法について説明する。なお、以下において、化合物又は抗体－薬物コンジュゲートを示すために、各反応式中に示される化合物又は抗体－薬物コンジュゲートの番号を用いる。即ち、『式（１）の化合物』、『式（１）の抗体－薬物コンジュゲート』、『化合物（１）』、『抗体－薬物コンジュゲート（１）』等と称する。また、これ以外の番号の化合物又は抗体－薬物コンジュゲートについても同様に記載する。
　（３）－１　製造方法１
　下記式（１）の抗体－薬物コンジュゲートのうち、チオエーテルを介して抗ＣＤ３７抗体とリンカー構造が結合しているものは抗ＣＤ３７抗体を還元してジスルフィド結合をスルヒドリル基に変換した抗体ＡＢに対して、既知の方法によって入手しうる化合物（２）（例えば、米国特許公開公報２０１６／２９７８９０号に記載の方法（例えば当該公開公報の段落［０３３６］～［０３７４］に記載の方法）で入手可能）を反応させることによって製造することができる。例えば下記の方法によって製造することができる。
 
［式中、ＡＢは、スルフヒドリル基を有する抗体を示す。
ここで、Ｌ１は、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－の構造で示される。
Ｌ１’は次式で示される、マレイミジル基を示す。］
－Ｌ１－ＬＸは、以下の式で示されるいずれかの構造を有する。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　より好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　さらにより好ましくは、次のものを挙げることができる。
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－、
－（Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ－３－ｙｌ－Ｎ）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＧＧＦＧ－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－。
　また、上記の反応式において抗体－薬物コンジュゲート（１）では、薬物からリンカー末端までの構造部分１個が１個の抗体に対して結合した構造として記載されているが、これは説明のための便宜的な記載であって、実際には当該構造部分が１個の抗体分子に対して複数個が結合している場合が多い。この状況は以下の製造方法の説明においても同様である。
　即ち、既知の方法によって入手しうる化合物（２）（例えば、米国特許公開公報２０１６／２９７８９０号に記載の方法（例えば、段落［０３３６］～［０３７４］に記載の方法）で入手可能）と、スルフヒドリル基を有する抗体を反応させることによって、抗体－薬物コンジュゲート（１）を製造することができる。
　スルフヒドリル基を有する抗体は、当業者周知の方法で得ることができる（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ｐｐ．５６－１３６、ｐｐ．４５６－４９３、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９９６））。例えば、Ｔｒａｕｔ’ｓ試薬を抗体のアミノ基に作用させる；Ｎ－サクシンイミジルＳ－アセチルチオアルカノエート類を抗体のアミノ基に作用させた後、ヒドロキシルアミンを作用させる；Ｎ－サクシンイミジル　３－（ピリジルジチオ）プロピオネートを作用させた後、還元剤を作用させる；ジチオトレイトール、２－メルカプトエタノール、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）等の還元剤を抗体に作用させて抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元しスルフヒドリル基を生成させる；等の方法を挙げることができるがこれらに限定されることはない。
　具体的には、還元剤としてＴＣＥＰを、抗体内鎖間部ジスルフィド一個当たりに対して０．３乃至３モル当量用い、キレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内鎖間部ジスルフィドが部分的もしくは完全に還元された抗体を得ることができる。キレート剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）やジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）等を挙げることができる。これらを１ｍＭ乃至２０ｍＭの濃度で用いればよい。緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液等を用いることができる。具体的な例において、抗体は４℃乃至３７℃にて１時間乃至４時間ＴＣＥＰと反応させることで部分的もしくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体を得ることができる。ここでスルフヒドリル基を薬物－リンカー部分に付加させる反応を実施させることでチオエーテル結合によって薬物－リンカー部分を結合させることができる。
　次に、スルフヒドリル基を有する抗体１個あたり、２乃至２０モル当量の化合物（２）を使用して、抗体１個当たり２個乃至８個の薬物が結合した抗体－薬物コンジュゲート（１）を製造することができる。具体的には、スルフヒドリル基を有する抗体を含む緩衝液に、化合物（２）を溶解させた溶液を加えて反応させればよい。ここで、緩衝液としては、酢酸ナトリウム溶液、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、等を用いればよい。反応時のｐＨは５乃至９であり、より好適にはｐＨ７付近で反応させればよい。化合物（２）を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピリドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒を用いることができる。化合物（２）を溶解させた有機溶媒溶液を、スルフヒドリル基を有する抗体を含む緩衝液に１乃至２０％ｖ／ｖを加えて反応させればよい。反応温度は、０℃乃至３７℃、より好適には１０℃乃至２５℃であり、反応時間は、０．５時間乃至２時間である。反応は、未反応の化合物（２）の反応性をチオール含有試薬によって失活させることによって終了できる。チオール含有試薬は例えば、システイン又はＮ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ）である。より具体的には、ＮＡＣを、用いた化合物（２）に対して、１乃至２モル当量加え、室温で１０分乃至３０分インキュベートすることにより反応を終了できる。
　（４）抗体－薬物コンジュゲートの同定
　製造した抗体－薬物コンジュゲート（１）は、以下の共通操作によって濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、抗体－薬物コンジュゲート（１）の同定を行うことができる。
　（４）－１　共通操作Ａ：抗体もしくは抗体－薬物コンジュゲート水溶液の濃縮
　Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ（５０，０００　ＭＷＣＯ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の容器内に抗体もしくは抗体－薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機（Ａｌｌｅｇｒａ　Ｘ－１５Ｒ，Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．）を用いた遠心操作（２０００Ｇ乃至３８００Ｇにて５乃至２０分間遠心）にて、抗体もしくは抗体－薬物コンジュゲート溶液を濃縮する。
　（４）－２　共通操作Ｂ：抗体の濃度測定
　ＵＶ測定器（Ｎａｎｏｄｒｏｐ　１０００，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行う。その際に、抗体ごとに異なる２８０ｎｍ吸光係数（１．３ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１乃至１．８ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１）を用いる。
　（４）－３　共通操作Ｃ：抗体のバッファー交換
　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ－２５担体を使用したＮＡＰ－２５カラム（Ｃａｔ．Ｎｏ．１７－０８５２－０２，ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｊａｐａｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、メーカー規定の方法に従い、塩化ナトリウム（５０ｍＭ）及びＥＤＴＡ（２ｍＭ）を含むリン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ６．０）（本明細書でＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡと称する。）にて平衡化させる。このＮＡＰ－２５カラム一本につき、抗体水溶液２．５ｍＬをのせたのち、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡ３．５ｍＬで溶出させた画分（３．５ｍＬ）を分取する。この画分を共通操作Ａによって濃縮し、共通操作Ｂを用いて抗体濃度の測定を行ったのちに、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡを用いて１０ｍｇ／ｍＬに抗体濃度を調整する。
　（４）－４　共通操作Ｄ：抗体－薬物コンジュゲートの精製
　市販のＳｏｒｂｉｔｏｌ（５％）を含む酢酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ５．５；本明細書でＡＢＳと称する。）のいずれかの緩衝液でＮＡＰ－２５カラムを平衡化させる。このＮＡＰ－２５カラムに、抗体－薬物コンジュゲート反応水溶液（約２．５ｍＬ）をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取する。この分取画分を再びＮＡＰ－２５カラムにのせ緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計２乃至３回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーや低分子化合物（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ），Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ），ジメチルスルホキシド）を除いた抗体－薬物コンジュゲートを得る。
　（４）－５　共通操作Ｅ：抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定（１）
　抗体－薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、抗体－薬物コンジュゲート水溶液の２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの二波長におけるＵＶ吸光度を測定したのちに下記の計算を行うことで、算出することができる。
　ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい［吸光度の加成性］ことから、抗体と薬物のコンジュゲーション前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
Ａ２８０＝ＡＤ，２８０＋ＡＡ，２８０＝εＤ，２８０ＣＤ＋εＡ，２８０ＣＡ　　式（１）
Ａ３７０＝ＡＤ，３７０＋ＡＡ，３７０＝εＤ，３７０ＣＤ＋εＡ，３７０ＣＡ　　式（２）
　ここで、Ａ２８０は２８０ｎｍにおける抗体－薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、Ａ３７０は３７０ｎｍにおける抗体－薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、ＡＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＡ，３７０は３７０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、ＡＤ，３７０は３７０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＡ，３７０は３７０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εＤ，３７０は３７０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、ＣＡは抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、ＣＤは抗体－薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。
　ここで、εＡ，２８０、εＡ，３７０、εＤ，２８０、εＤ，３７０は、事前に用意した値（計算推定値もしくは化合物のＵＶ測定から得られた実測値）が用いられる。例えば、εＡ，２８０は、抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，ｖｏｌ．４，２４１１－２４２３）によって推定することができる。εＡ，３７０は、通常、ゼロである。εＤ，２８０及びεＤ，３７０は、用いるコンジュゲート前駆体をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則（吸光度＝モル濃度×モル吸光係数×セル光路長）によって、得ることができる。抗体－薬物コンジュゲート水溶液のＡ２８０及びＡ３７０を測定し、これらの値を式（１）及び（２）に代入して連立方程式を解くことによって、ＣＡ及びＣＤを求めることができる。さらにＣＤをＣＡで除することで１抗体あたりの薬物平均結合数が求めることができる。
　（４）－６　共通操作Ｆ：抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定（２）
　抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数は、前述の「（４）－５　共通操作Ｅ」に加え、以下の方法を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によっても求めることができる。以下に、抗体と薬物リンカーがジスルフィド結合している場合のＨＰＬＣによる薬物平均結合数の測定方法を記載する。当業者は、この方法を参照して、抗体と薬物リンカーとの結合様式に依存して適宜、ＨＰＬＣにより薬物平均結合数を測定し得る。
　Ｆ－１．ＨＰＬＣ分析用サンプルの調製（抗体－薬物コンジュゲートの還元）
　抗体－薬物コンジュゲート溶液（約１ｍｇ／ｍＬ、６０μＬ）をジチオトレイトール（ＤＴＴ）水溶液（１００ｍＭ、１５μＬ）と混合する。混合物を３７℃で３０分インキュベートすることで、抗体－薬物コンジュゲートの軽鎖及び重鎖間のジスルフィド結合を切断したサンプルを、ＨＰＬＣ分析に用いる。
　Ｆ－２．ＨＰＬＣ分析
　ＨＰＬＣ分析を、下記の測定条件にて行う。
　ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２９０　ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
　検出器：紫外吸光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
　カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｐｈｅｎｙｌ（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、１３０Å；Ｗａｔｅｒｓ、Ｐ／Ｎ　１８６００２８８４）
　カラム温度：８０℃
　移動相Ａ：０．１０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１５％２－プロパノールを含む水溶液
　移動相Ｂ：０．０７５％ＴＦＡ、１５％２－プロパノールを含むアセトニトリル溶液
　グラジエントプログラム：１４％－３６％（０分－１５分）、３６％－８０％（１５分－１７分）、８０％－１４％（１７分－１７．０１分）、１４％（１７．０１分－２５分）
　サンプル注入量：１０μＬ
　Ｆ－３．データ解析
　Ｆ－３－１　薬物の結合していない抗体の軽鎖（Ｌ０）及び重鎖（Ｈ０）に対して、薬物の結合した軽鎖（薬物がi個結合した軽鎖：Ｌｉ）及び重鎖（薬物がｉ個結合した重鎖：Ｈｉ）は、結合した薬物の数に比例して疎水性が増し保持時間が大きくなることから、例えば、Ｌ０、Ｌ１、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３の順に溶出される。Ｌ０及びＨ０との保持時間比較により検出ピークをＬ０、Ｌ１、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３のいずれかに割り当てることができる。薬物結合数は、当業者によって定義され得るが、好ましくは、Ｌ０、Ｌ１、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３である。
　Ｆ－３－２　薬物リンカーにＵＶ吸収があるため、薬物リンカーの結合数に応じて、軽鎖、重鎖及び薬物リンカーのモル吸光係数を用いて下式に従ってピーク面積値の補正を行う。
　ここで、各抗体における軽鎖及び重鎖のモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、既知の計算方法（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，ｖｏｌ．４，２４１１－２４２３）によって、各抗体の軽鎖及び重鎖のアミノ酸配列から推定される値を用いることができる。Ｈ０１Ｌ０２の場合、そのアミノ酸配列に従って、軽鎖のモル吸光係数として３１７１０を、重鎖のモル吸光係数として７９９９０を推定値として用いた。また、薬物リンカーのモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、各薬物リンカーをメルカプトエタノール又はＮ－アセチルシステインで反応させ、マレイミド基をサクシニイミドチオエーテルに変換した化合物の実測のモル吸光係数（２８０ｎｍ）を用いた。吸光度を測定する波長は、当業者によって適宜設定され得るが、好ましくは、抗体のピークが測定され得る波長であり、より好ましくは２８０ｎｍである。
　Ｆ－３－３　ピーク面積補正値合計に対する各鎖ピーク面積比（％）を下式に従って計算する。
　Ｆ－３－４　抗体－薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数を、下式に従って計算する。
　薬物平均結合数＝（Ｌ０ピーク面積比×０＋Ｌ１ピーク面積比×１＋Ｈ０ピーク面積比×０＋Ｈ１ピーク面積比×１＋Ｈ２ピーク面積比×２＋Ｈ３ピーク面積比×３）／１００×２
 
　なお、抗体－薬物コンジュゲートの量を確保するために、同様な条件で作製して得られた薬物平均結合数が同程度の複数の抗体－薬物コンジュゲート（例えば±１程度）を混合して新たなロットにすることができる。その場合、薬物平均結合数は混合前の薬物平均結合数の間に収まる。
　本発明の抗体－薬物コンジュゲートの一つの具体例としては次式：
 
又は次式：
 
 
で示される構造を有するものを挙げることができる。
　ここで、ＡＢは本明細書で開示される抗ＣＤ３７抗体を示し、抗体由来のスルフヒドリル基を介して結合リンカーと結合している。ここで、ｎはいわゆるＤＡＲ（Ｄｒｕｇ－ｔｏ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｒａｔｉｏ）と同義であり、１抗体あたりの薬物抗体比を示す。即ち、抗体１分子への薬物の結合数を示すが、これは平均値、即ち、薬物平均結合数として特定され、表記される数値である。本発明の化２１及び化２２で示される抗体－薬物コンジュゲートの場合、共通操作Ｆによる測定で、ｎは、２から８であればよく、好ましくは５から８であり、更に好ましくは７から８であり、更により好ましく８又は約８である。
　他の実施形態において、本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体分子あたりの薬物又は結合された薬物リンカーの数は、好適には２から８の範囲内の整数であり、より好適には２、４、６又は８であり、更により好適には８である。
　本発明の抗体薬物－コンジュゲートの例として、上記式化２１又は化２２に示される構造において、ＡＢで示される抗体が、以下の（ａ）乃至（ｅ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖の抗体又はその抗原結合性断片を含む、抗体－薬物コンジュゲート又はその薬理学上許容される塩を挙げることができる：
（ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖からなる抗体；
（ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖からなる抗体；
（ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖からなる抗体；
（ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖からなる抗体；又は
（ｅ）重鎖又は軽鎖がＮ結合型糖鎖付加、Ｏ結合型糖鎖付加、アミノ末端のプロセッシング、カルボキシル末端のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化、トリプトファンの酸化、アミノ末端にメチオニン残基の付加、プロリン残基のアミド化、アミノ末端グルタミンやアミノ末端グルタミン酸のピログルタミン酸化などに代表される翻訳後修飾、及びカルボキシル末端における１つ又は２つのアミノ酸欠失からなる群より選択される１又は２以上の修飾を含む、（ａ）～（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の抗体。
　本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは当該技術分野において公知である。このような抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの例としては、抗ＣＤ３７抗体にリンカー構造部分を介して抗腫瘍化合物又は放射性核種を結合させたものであれば特に限定されないが、以下が挙げられる：Ｎａｒａｔｕｘｉｍａｂ　ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（ＩＭＧＮ５２９）、ＡＧＳ６７Ｅ及び１７７Ｌｕ－ｓａｔｅｔｒａｘｅｔａｎ－ｌｉｌｏｔｏｍａｂ（Ｂｅｔａｌｕｔｉｎ）。また、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、国際公開２０１１／１１２９７８号、米国特許第８７６５９１７号明細書、国際公開２０１５／０１７５５２号、米国特許９９２５２７３号明細書、国際公開２０１３／０８８３６３号及び米国特許出願公開２０１４／０３４８７４５号明細書にも記載され、これらはすべて参照として本明細書中に組み入れられる。
５．分子標的薬
　本発明において、「分子標的薬」とは、がん細胞の特定の分子に作用し、抗がん作用を発揮する薬剤をいう。分子標的薬はその作用機序により分類されるが、本発明において他の薬剤として使用できる分子標的薬としては、例えば、抗体、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤等が挙げられる。
　本発明において、他の薬剤として用いられる抗体は特に限定されないが、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、該抗体の抗原結合性断片等が挙げられ、好適にはモノクローナル抗体である抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体である。
　本発明において「抗ＣＤ２０抗体」、「ＣＤ２０抗体」又は「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、十分な親和性でＣＤ２０に結合する能力を有する抗体を指す。本発明における抗ＣＤ２０抗体は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、オファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オクレリズマブ（Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ）、ベルツズマブ（Ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、ＡＭＥ－１３３ｖ（ＬＹ　２４６９２９８）、オカラツズマブ（Ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＲＯ１３１９２１、トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブ－チウキセタン、ＢＬＸ－３０１、ＰＲＯ７０７６９（ＷＯ２００４／０５６３１２に記載のもの）が挙げられ、好適には、リツキシマブ又はオビヌツズマブである。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も、本発明の抗ＣＤ２０抗体に含まれる。
　本発明の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと抗ＣＤ２０抗体が組み合わせて投与されることにより、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートが腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性（すなわち、内在化率）が顕著に増加する。前記組み合わせによる薬効増強の作用機序として、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの腫瘍細胞内への内在化率の増加によることが考えられる。内在化率の増加又は減少は、例えば次の段落に記載した実験により確認することができるが、本発明の実施例においては実施例４に記載の実験により、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの腫瘍細胞への内在化率がリツキシマブとの組み合わせにより顕著に増加することを確認した。これと同様に抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの腫瘍細胞への内在化率はオビヌツズマブとの組み合わせにより増加し、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートとオビヌツズマブが組み合わせて投与されることにより薬効が増強する。
　蛍光ラベルした本発明の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと抗ＣＤ２０抗体又は内在化率を変化させない抗体（例えば、Ｈｕｍａｎ　ＩｇＧ１，Ｍｙｅｌｏｍａ）をそれぞれ適切な濃度になるように腫瘍細胞に添加する。陰性対照として、ＣＤ３７とは無関係な抗原を認識するヒトＩｇＧ１から作製した抗体－薬物コンジュゲートと該抗ＣＤ２０抗体又は該内在化率を増加させない抗体内在化率を増加させない抗体をそれぞれ適切な濃度になるように腫瘍細胞に添加する。４℃で１時間、３７℃で１～６時間それぞれ培養後、ｗａｓｈし、緩衝液あるいは抗ＦＩＴＣモノクローナル抗体を添加する。４℃で３０分インキュベーション後、固定化液を添加し、４℃で細胞を固定した。その後、フローサイトメーターで測定する。各条件複数ｗｅｌｌずつ培養し、以下の式で算出した内在化率の平均値から、抗ＣＤ２０抗体添加群と内在化率を変化させない抗体添加群とを比較することにより、該抗ＣＤ２０抗体による内在化率の増加又は減少の効果を確認する。ＭＦＩはＭｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙを示す。
内在化率（％）＝（３７℃　１～６時間培養後に抗ＦＩＴＣモノクローナル抗体処理したｗｅｌｌのＭＦＩ－４℃　１時間培養後に抗ＦＩＴＣモノクローナル抗体処理したｗｅｌｌのＭＦＩの平均値)／（３７℃　１～６時間培養後に緩衝液処理したｗｅｌｌのＭＦＩの平均値－４℃　１時間培養後に緩衝液処理した陰性対照のｗｅｌｌのＭＦＩの平均値）×１００
　本発明において「抗ＣＤ１９抗体」、「ＣＤ１９抗体」又は「ＣＤ１９に結合する抗体」という用語は、十分な親和性でＣＤ１９に結合する能力を有する抗体を指す。本発明における抗ＣＤ１９抗体は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、タファシタマブ（Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ）、イネビリズマブ（Ｉｎｅｂｉｌｉｚｕｍａｂ）が挙げられ、好適には、タファシタマブである。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も本発明の抗ＣＤ１９抗体に含まれる。
　本発明において「ＢＣＬ－２阻害剤」とは、アポトーシス抑制タンパク質であるＢ細胞性リンパ腫－２（Ｂ－ｃｅｌｌ　ｌｙｍｐｈｏｍａ－２；ＢＣＬ－２）を阻害する剤を指す。本発明におけるＢＣＬ－２阻害剤は、ＢＣＬ－２以外のタンパク質を阻害する作用を有していてもよい。本発明におけるＢＣＬ－２阻害剤は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シク
ロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンザミド（ＡＢＴ－２６３、ＷＯ２００９／１５５３８６に記載のもの）、テトロカルシンＡ（Ｔｅｔｒｏｃａｒｃｉｎ　Ａ）、アンチマイシン（Ａｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ゴシポール（Ｇｏｓｓｙｐｏｌ、ＢＬ　１９３）、オバトクラックス（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）、オブリメルセン（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、Ｂａｋ　ＢＨ３ペプチド、（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）、４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンザミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ８５２８０８－０４－９）、ナビトクラックス（Ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、これら薬剤の薬理上許容される塩が挙げられ、好適には、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も本発明のＢＣＬ－２阻害剤に含まれる。
　本発明において、「ＢＴＫ阻害剤」とは、プロテインキナーゼと呼ばれる酵素の１つであるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ'ｓ　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　Ｋｉｎａｓｅ；ＢＴＫ）を阻害する剤を指す。本発明におけるＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫ以外のキナーゼを阻害する作用を有していてもよい。本発明におけるＢＴＫ阻害剤は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、スペブルチニブ（Ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＡＶＬ－２９２、ＣＣ－２９２）、チラブルチニブ（Ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＯＮＯ－４０５９）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ザヌブルチニブ（Ｚａｎｕｂｒｕｔｉｎｉｂ）、これら薬剤の薬理上許容される塩が挙げられ、好適には、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ又はこれらの薬剤の薬理上許容される塩である。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も本発明のＢＴＫ阻害剤に含まれる。
６．Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤
　本発明において、「Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤」とは、Ｒ－ＣＨＯＰ療法において用いられる５種の薬剤を指し、具体的には、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）を指す。本発明において、「Ｒ－ＣＨＯＰ療法」とは、がんの化学療法であり、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）の５種の薬剤を組み合わせて投与する治療方法である。本発明の好ましい一態様において、他の薬剤はＲ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤である。
　本発明において、「Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤」におけるリツキシマブは、抗腫瘍活性、安全性、毒性等の観点からオビヌツズマブと置き換えられて使用され得る。すなわち、オビヌツズマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）の５種の薬剤が、他の薬剤として使用されることがある。これらの５種の薬剤を「Ｇ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤」と称することがある。本発明において、「Ｇ－ＣＨＯＰ療法」とは、がんの化学療法であり、オビヌツズマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）の５種の薬剤を組み合わせて投与する治療方法である。
７．Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤
　本発明において、「Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤」とは、Ｒ－ＣＨＰ療法において用いられる４種の薬剤を指し、具体的には、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）を指す。本発明において、「Ｒ－ＣＨＰ療法」とは、がんの化学療法であり、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びプレドニゾロンの４種の薬剤を組み合わせて投与する治療方法である。本発明の好ましい一態様において、他の薬剤はＲ－ＣＨＰ療法に係る薬剤である。
　本発明において、「Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤」におけるリツキシマブは、抗腫瘍活性、安全性、毒性等の観点からオビヌツズマブと置き換えられて使用され得る。すなわち、オビヌツズマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）の４種の薬剤が、他の薬剤として使用されることがある。これらの４種の薬剤を「Ｇ－ＣＨＰ療法に係る薬剤」と称することがある。本発明において、「Ｇ－ＣＨＰ療法」とは、がんの化学療法であり、オビヌツズマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びプレドニゾロン（又はプレドニゾン）の４種の薬剤を組み合わせて投与する治療方法である。
８．アルキル化剤
　本発明において、「アルキル化剤」とは、がん細胞のＤＮＡをアルキル化し細胞増殖を妨げることにより抗がん作用を発揮する薬剤を指す。アルキル化剤は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、ベンダムスチン（Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ＣＰＡ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、ＩＦＯ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、ＤＴＩＣ、ＤＩＣ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、ＴＭＺ）、ニムスチン（Ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、ＡＣＮＵ）、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ、ＢＳＦ、ＢＵＳ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ、Ｌ－ＰＡＭ）、ラニムスチン（Ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、ＭＣＮＵ）、これら薬剤の薬理上許容される塩が挙げられ、好適には、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も本発明のアルキル剤に含まれる。
９．免疫調節薬
　本発明において、「免疫調節薬」とは、免疫の働きを調節し、抗がん作用を発揮する薬剤を指す。免疫調節薬は、上記の性質を有する薬剤であれば特に制限はされないが、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ、ＬＥＮ）、これら薬剤の薬理上許容される塩が挙げられ、好適には、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である。また、上記薬剤のプロドラッグであり、生体内で上記薬剤へと変化する薬剤も本発明の免疫調節薬に含まれる。
１０．医薬
　以下、本発明に係る抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物及び治療方法等について説明する。
　本発明の医薬組成物は、薬学上許容可能な担体、希釈剤、可溶化剤、乳化剤、保存剤、補助剤等を含む薬学的組成物として投与され得る。「薬学上許容可能な担体」等は、対象疾患の種類や薬剤の投与形態に応じて広い範囲から適宜選択することができる。「薬学上許容可能な担体」等としては、例えば滅菌した液体が挙げられる。ここで液体には、例えば、水及び油（石油、動物起源、植物起源、又は合成起源の油）が含まれる。油は、例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であってよい。水は、上記薬学的組成物が静脈内投与される場合に、より代表的である。食塩水溶液、並びにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、前記液体として、特に、注射用溶液のために使用され得る。適切な薬学的賦形剤は、この分野で公知のものから適宜選択することができる。適切な「薬学上許容可能な担体」等の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。その処方は、投与の態様に対応する。
　本発明の医薬組成物の投与方法は適宜選択することができるが、例えば注射投与することができ、局所注入、腹腔内注入、選択的静脈内注入、静脈注射、皮下注射、臓器灌流液注入等を採用することができる。投与は、例えば、注入又はボーラス注射によるものであり得る。また、注射用の溶液は、塩溶液、グルコース溶液、又は塩水とグルコース溶液の混合物、各種の緩衝液等からなる担体を用いて製剤化することができる。また、注射用の溶液は、粉末状態で製剤化し、使用時に前記液体担体と混合して注射液を調製するようにしてもよい。特定の好ましい実施形態において、本発明において使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤の投与は、注入によるものである。非経口的投与は、好ましい投与経路である。
　他の投与方法についても、製剤の開発と共に適宜選択することができる。例えば経口投与の場合には、経口液剤や散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤等を適用することができる。経口液剤の場合には、当該液剤は、懸濁剤及びシロップ剤等のような経口液体調整物として、水、スクロース、ソルビトール、フラクト－ス等の糖類、ポリエチレングリコール等のグリコール類、ごま油、大豆油等の油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、ストロベリー・フレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造することができる。散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤は、ラクト－ス、グルコース、スクロース、マンニトール等の賦形剤、デンプン、アルギニン酸ソーダ等の崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製剤化することができる。錠剤及びカプセル剤は、投与が容易であるという点において、好ましい単位投与形態である。錠剤やカプセル剤を製造する際には、固体の製剤担体が用いられる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とするものであってもよいし、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、他の薬剤とが、単一の製剤に有効成分として含有され、投与されることを特徴とするものであってもよい。
　また、本発明の医薬組成物及び治療方法は、本発明で使用される他の薬剤のうち、２種類以上が組み合わされて投与されることもできる。
　本発明において、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて投与される他の薬剤は特に限定されないが、例えば、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤の組み合わせが挙げられ、好適には抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤の組み合わせであり、より好適にはリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、ベネトクラクス、イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、ベンダムスチン及びレナリドミドよりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤の組み合わせであり、さらに好適にはリツキシマブとの組み合わせ、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、タファシタマブとの組み合わせ、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、アカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、ザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、オビヌツズマブとの組み合わせ、オビヌツズマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、オビヌツズマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、オビヌツズマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩との組み合わせ、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤との組み合わせ、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤との組み合わせ、Ｇ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤との組み合わせ、Ｇ－ＣＨＰ療法に係る薬剤との組み合わせである。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、がんの治療のために使用することができ、好適には、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ　Ｈｏｄｇｋｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｍａ；ＮＨＬ）、例えば、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）、Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）の治療のために使用することができ、より好適には、Ｂ－ＮＨＬに分類される、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、並びにＴＣＬに分類される、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）からなる群より選択される少なくとも一つの治療のために使用することができ、さらに好適には、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、及び濾胞性リンパ腫からなる群より選択される少なくとも一つのがんの治療のために使用することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、上記のがんの治療のために使用することができることに加えて、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために使用することができる。
　ＣＤ３７の腫瘍マーカーの有無は、例えば、がん患者から腫瘍組織を採取し、ホルマリン固定パラフィン包埋された検体（ＦＦＰＥ）を、免疫組織化学（ＩＨＣ）法や、フローサイトメーター、ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔ法等による遺伝子産物（蛋白質）レベルでの検査、又は、ｉｎ　ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーション法（ＩＳＨ）や定量的ＰＣＲ法（ｑ－ＰＣＲ）、マイクロアレイ解析等による遺伝子の転写レベルでの検査により確認することができ、あるいは、がん患者から無細胞血中循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）を採取し、次世代シークエンス（ＮＧＳ）等の方法を用いた検査により確認することもできる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、哺乳動物に対して好適に使用することができるが、より好適にはヒトに対して使用することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法の抗腫瘍効果は、例えば、がん細胞を被検動物に移植したモデルを作成し、本発明の医薬組成物及び治療方法を施すことによる腫瘍体積の減少や延命効果を測定することにより確認することができ、推定腫瘍体積（Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）、腫瘍増殖抑制率（Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ；ＴＧＩ）、腫瘍の体積変化率（Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ）、完全奏効（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＣＲ）率等の指標により判定することができる。そして、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤それぞれの単独投与での抗腫瘍効果と比較することにより、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤の併用効果を確認することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法の毒性は、例えば、本発明の医薬組成物及び治療方法を施す前後におけるモデルの体重減少により確認することができる。当該体重減少は、好ましくは５０％以上の体重減少がなく、より好ましくは４０％以上の体重減少がなく、さらにより好ましくは３０％以上の体重減少がなく、特に好ましくは２０％以上の体重減少がない。本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤それぞれの単独投与での毒性と比較することにより、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤の併用による毒性を確認することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤の併用効果を有し、毒性を増加させないことが好ましい。
　また、本発明の医薬組成物及び治療方法の抗腫瘍効果は、臨床試験において、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｉｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）評価法、ＷＨＯ評価法、Ｍａｃｄｏｎａｌｄ評価法、体重測定、及びその他の手法により確認することができ、完全奏効（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＣＲ）、部分奏効（Ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＰＲ）、進行（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ；ＰＤ）、奏効率（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｒａｔｅ；ＯＲＲ）、奏効期間（Ｄｕｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ＤｏＲ）、無憎悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－Ｆｒｅｅ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ；ＰＦＳ）、全生存期間（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｓｕｒｖｉｖａｌ；ＯＳ）等の指標により判定することができる。
　上述の方法により、本発明の医薬組成物及び治療方法の抗腫瘍効果について、既存のがん治療用医薬組成物及び治療方法に対する優位性を確認することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、がん細胞の成長を遅らせ、増殖を抑え、さらにはがん細胞を破壊することができる。これらの作用によって、がん患者において、がんによる症状からの解放や、ＱＯＬの改善を達成でき、がん患者の生命を保って治療効果が達成される。がん細胞の破壊には至らない場合であっても、がん細胞の増殖の抑制やコントロールによってがん患者においてより高いＱＯＬを達成しつつより長期の生存を達成させることができる。
　本発明の医薬組成物は、１種以上の薬学的に適合性の成分を含み投与され得る。薬学的に適合性の成分は、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤の投与量や投与濃度等に応じて、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。例えば、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、ヒスチジン緩衝剤等の緩衝剤、スクロース又はトレハロース等の賦形剤、並びにポリソルベート８０又は２０等の界面活性剤を含む医薬組成物として投与され得る。本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、好適には、注射剤として使用することができ、より好適には、水性注射剤又は凍結乾燥注射剤として使用することができ、更により好適には、凍結乾燥注射剤として使用することができる。
　本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物が水性注射剤である場合、好適には、適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、ブドウ糖溶液や、生理食塩液、等を挙げることができ、好適には、ブドウ糖溶液を挙げることができ、より好適には５％ブドウ糖溶液を挙げることができる。
　本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物が凍結乾燥注射剤である場合、好適には、注射用水により溶解した後、必要量を適切な希釈液で希釈した後、静脈内に点滴投与することができる。希釈液としては、ブドウ糖溶液や、生理食塩液、等を挙げることができ、好適には、ブドウ糖溶液を挙げることができ、より好適には５％ブドウ糖溶液を挙げることができる。
　本発明の医薬組成物を投与するために使用され得る導入経路としては、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、及び腹腔内の経路を挙げることができ、好適には、静脈内の経路を挙げることができる。
　本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、ヒトに対して、１～１８０日に１回の間隔で投与することができ、好適には、１週、２週、３週、又は４週に１回の間隔で投与することができ、さらにより好適には、３週に１回の間隔で投与することができる。また、本発明で使用される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、１回あたり約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができ、好適には、１回あたり０．８～１２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がリツキシマブである場合、好適には、１回あたり、１２５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、又は５００ｍｇ／ｍ２の投与量を１週間間隔で点滴静注することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がオビヌツズマブである場合、好適には、１回あたり、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ又は２０００ｍｇの投与量を１～２週間間隔で点滴静注することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がタファシタマブである場合、好適には、１回あたり、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は２４ｍｇ／ｋｇの投与量を１週間間隔で点滴静注することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ又は６００ｍｇの投与量を１日に１回の間隔で経口投与することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がイブルチニブ又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、４２０ｍｇ、５６０ｍｇ又は７００ｍｇの投与量を１日に１回の間隔で経口投与することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がアカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇの投与量を１日に２回の間隔で経口投与することができる。
　本発明で使用される分子標的薬がザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、４００ｍｇ又は４８０ｍｇの投与量を１日に１回又は１日に２回の間隔で経口投与することができる。
　本発明で使用されるアルキル化剤がベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２又は１２５ｍｇ／ｍ２の投与量を１日に１回の間隔で点滴静注することができる。
　本発明で使用される免疫調節薬がレナリドミド又はその薬理上許容される塩である場合、好適には、１回あたり、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇの投与量を１日に１回の間隔で経口投与することができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、本発明に係る抗体－薬物コンジュゲート及び他の薬剤以外のがん治療剤を更に含んでいてもよい。本発明の医薬組成物及び治療方法は、他のがん治療剤と併用して投与することもでき、これによって抗腫瘍効果を増強させることができる。この様な目的で使用される他のがん治療剤は、本発明の医薬組成物と同時に、別々に、或は連続して個体に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与されてもよい。この様ながん治療剤としては、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはないが、例えば、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ、ＣＰＴ－１１）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、フルオロウラシル（Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、５－ＦＵ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、マイトマイシンＣ（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ　Ｃ）、テガフール（Ｔｅｇａｆｕｒ）・ギメラシル（Ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）・オテラシル（Ｏｔｅｒａｃｉｌ）配合剤、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、トリフルリジン（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）・チピラシル（Ｔｉｐｉｒａｃｉｌ）配合剤、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、プロゲステロン製剤（Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、トラスツズマブ、及びペルツズマブ、及びラパチニブからなる群より選択される少なくとも一つを挙げることができる。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。例えば、がん患者は、本発明の医薬組成物による治療を受ける前及び／又は後、あるいは同時に放射線療法を受ける。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、外科手術と組み合わせた補助化学療法として使用することもできる。本発明の医薬組成物は外科手術の前に腫瘍の大きさを減じさせる目的で投与されてもよい（術前補助化学療法、又はネオアジュバント療法という）し、外科手術後に、腫瘍の再発を防ぐ目的で投与されてもよい（術後補助化学療法、又はアジュバント療法という）。
　本発明の医薬組成物及び治療方法は、維持療法又はメンテナンス療法として使用することもできる。例えば、初回の化学療法後に再発予防を目的に引き続き治療を受ける。
　本発明は、本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、本願の他の薬剤が、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする、治療方法を含む。本発明は、本願の他の薬剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む。本発明は、本願の他の薬剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用を含む。本発明は、組み合わせでの投与のための、本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び本願の他の薬剤を含有する医薬製品を含む。本発明は、本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び本願の他の薬剤を含有する組み合わせ医薬を含む。本発明は、本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び本願の他の薬剤を含有する薬学的組み合わせを含む。本発明は、疾患の治療のための、本願の他の薬剤と組み合わせた本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用を含む。本発明は、本願の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び本願の他の薬剤を含有する医薬を含む。
本明細書において文脈に反せず、特に限定して記載しておらず、かつ、技術的に矛盾しない限り、単数形で記載された用語は複数形をも包含し、逆も然りである。
　以下に示す例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。
［実施例１：ヒト化抗ＣＤ３７抗体の作製］
１）－１　抗ＣＤ３７ヒト化抗体の設計
１）－１－１　抗ＣＤ３７抗体の可変領域の分子モデリング
　ホモロジーモデリングとして公知の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２０３，１２１－１５３（１９９１））を利用した。市販のタンパク質立体構造解析プログラムＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｔｕｄｉｏ（ダッソー・システムズ社製）を用いて、可変領域に対して高い配列相同性を有するＰｒｏｔｅｉｎ　ｄａｔａ　Ｂａｎｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ　Ｒｅｓ．３５，Ｄ３０１－Ｄ３０３（２００７））に登録されている構造を検索した。ヒットした重鎖、軽鎖及び重鎖と軽鎖の界面構造を鋳型として、三次元モデル構造を作成した。
１）－１－２　ヒト化の設計方法
　抗ＣＤ３７マウスモノクローナル抗体ＨＨ１（Ｓｍｅｌａｎｄ　Ｅ，　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃａｎｄ　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２１（３），２０５－２１４（１９８５））のヒト化抗体の構築を、ＣＤＲグラフティング（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　８６，１００２９－１００３３（１９８９））として一般的に公知な方法によって実施した。抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体のフレームワーク領域は、ＫＡＢＡＴ　ｅｔ　ａｌ．（Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ　Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｓｅｒｖｉｃｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ　ｏｆ　Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））において規定されるヒトκ鎖サブグループ１とヒトγ鎖サブグループ１のコンセンサス配列に、高い相同性を有することから、それらが抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体の軽鎖と重鎖のアクセプタとしてそれぞれ選択された。また、ＩＭＧＴ（登録商標）（ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＩＭＭＵＮＯＧＥＮＥＴＩＣＳ　ＩＮＦＯＲＭＡＴＩＯＮ　ＳＹＳＴＥＭ）において規定されるヒトγ鎖のＩＧＨＶ１－２＊０２とＩＧＨＪ６＊０１を抗ＣＤ３７ヒト化抗体－薬物コンジュゲートの物性の改善を目的に重鎖のアクセプタとして選択した。アクセプタ上に移入すべきドナー残基は、Ｑｕｅｅｎ　ｅｔ　ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　８６，１００２９－１００３３（１９８９））によって与えられる規準等を参考に、三次元モデルを分析し、各配列に応じて独自に設計した。
１）－１－３　抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体軽鎖のヒト化
　設計した抗ＣＤ３７ヒト化抗体軽鎖の可変領域に、ヒトＩｇＧ１のκ鎖定常領域を接続したヒト化抗体軽鎖を設計し、ｈｍＡｂ－Ｌ１１と命名した。ｈｍＡｂ－Ｌ１１の全長アミノ酸配列を配列番号２に記載する。配列番号２のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号１に記載する。
１）－１－４　抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体重鎖のヒト化　ｈｍＡｂ－Ｈ１１
　抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体と相同性が最も高いヒトγ鎖サブグループ１のコンセンサス配列へのグラフティングによって、設計した抗ＣＤ３７ヒト化抗体重鎖の可変領域に、ヒトＩｇＧ１のγ鎖定常領域を接続したヒト化抗体重鎖を設計し、ｈｍＡｂ－Ｈ１１と命名した。ｈｍＡｂ－Ｈ１１の全長アミノ酸配列を配列番号４に記載する。配列番号４のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号３に記載する。
１）－１－５　抗ＣＤ３７ヒトキメラ抗体重鎖のヒト化　ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１、ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ
　抗ＣＤ３７ヒト化抗体－薬物コンジュゲートの物性の改善を目的に設計した抗ＣＤ３７ヒト化抗体重鎖の可変領域に、ヒトＩｇＧ１のγ鎖定常領域を接続したヒト化抗体重鎖をそれぞれ、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１、ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａと命名した。ｈｍＡｂ－Ｈ５４１の全長アミノ酸配列を配列番号６に記載する。配列番号６のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号５に記載する。ｈｍＡｂ－Ｈ５５１の全長アミノ酸配列を配列番号８に記載する。配列番号８のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号７に記載する。ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａの全長アミノ酸配列を配列番号１０に記載する。配列番号１０のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を配列番号９に記載する。
１）－２　抗ＣＤ３７ヒト化抗体の発現ベクターの構築と抗体の調製
１）－２－１　軽鎖発現ベクターｐＣＭＡ－ＬＫの構築
　プラスミドｐｃＤＮＡ３．３－ＴＯＰＯ／ＬａｃＺ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を制限酵素ＸｂａＩ及びＰｍｅＩで消化して得られる約５．４ｋｂのフラグメントと、配列番号１１に示すヒト軽鎖シグナル配列及びヒトκ鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ断片をＩｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキット（Ｔａｋｒａ　Ｂｉｏ　ＵＳＡ社製）を用いて結合し、ｐｃＤＮＡ３．３／ＬＫを作製した。ｐｃＤＮＡ３．３／ＬＫからネオマイシン耐性遺伝子を除去することによりｐＣＭＡ－ＬＫを構築した。
１）－２－１－１　ｈｍＡｂ－Ｌ１１発現ベクターの構築
　配列番号１２に示すｈｍＡｂ－Ｌ１１可変領域のヌクレオチド配列のＤＮＡ断片を合成した（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキットを用い、実施例１）－２－１で構築したｐＣＭＡ－ＬＫを制限酵素ＢｓｉＷＩで切断した箇所に合成したＤＮＡ断片を挿入することにより、ｈｍＡｂ－Ｌ１１発現ベクターを構築した。
１）－２－２　重鎖発現ベクターｐＣＭＡ－Ｇ１の構築
　配列番号１３に示す重鎖シグナル配列及びヒト重鎖Ｇ１定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡ断片を合成した（ユーロフィンジェノミクス社製）。このＤＮＡ断片を制限酵素ＸｂａＩ及びＰｍｅＩで切断後、アガロースゲル電気泳動により、１．１ｋｂのＤＮＡ断片を切り出し、Ｗｉｚａｒｄ　ＳＶ　Ｇｅｌ　ａｎｄ　ＰＣＲ　Ｃｌｅａｎ－Ｕｐ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）により精製した。実施例１）－２－１で構築したｐＣＭＡ－ＬＫを制限酵素ＸｂａＩ及びＰｍｅＩで消化して得られる約３．４ｋｂのフラグメントと、１．１ｋｂのＤＮＡ断片をＬｉｇａｔｉｏｎ　Ｈｉｇｈ（東洋紡社製）を用いて結合し、ｐＣＭＡ－Ｇ１を構築した。
１）－２－２－１　ｈｍＡｂ－Ｈ１１発現ベクターの構築
　配列番号１４に示すｈｍＡｂ－Ｈ１１のヌクレオチド配列のＤＮＡ断片を合成した。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキットを用いて、実施例１）－２－２で構築したｐＣＭＡ－Ｇ１を制限酵素ＢｌｐＩで切断した箇所に合成したＤＮＡ断片を挿入することにより、ｈｍＡｂ－Ｈ１１発現ベクターを構築した。
１）－２－２－２　ｈｍＡｂ－Ｈ５４１発現ベクターの構築
　配列番号１５に示すｈｍＡｂ－Ｈ５４１のヌクレオチド配列のＤＮＡ断片を合成した。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキットを用いて、実施例１）－２－２で構築したｐＣＭＡ－Ｇ１を制限酵素ＢｌｐＩで切断した箇所に合成したＤＮＡ断片を挿入することにより、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１発現ベクターを構築した。
１）－２－２－３　ｈｍＡｂ－Ｈ５５１発現ベクターの構築
　配列番号１６に示すｈｍＡｂ－Ｈ５５１のヌクレオチド配列のＤＮＡ断片を合成した。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキットを用いて、実施例１）－２－２で構築したｐＣＭＡ－Ｇ１を制限酵素ＢｌｐＩで切断した箇所に合成したＤＮＡ断片を挿入することにより、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１発現ベクターを構築した。
１）－２－２－４　ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ発現ベクターの構築
　配列番号１７に示すｈｍＡｂ－Ｈ１１ａのヌクレオチド配列のＤＮＡ断片を合成した。Ｉｎ－Ｆｕｓｉｏｎ　ＨＤ　ＰＣＲクローニングキットを用いて、実施例１）－２－２で構築したｐＣＭＡ－Ｇ１を制限酵素ＢｌｐＩで切断した箇所に合成したＤＮＡ断片を挿入することにより、ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ発現ベクターを構築した。
１）－２－２－５　抗ＣＤ３７ヒト化抗体の重鎖発現ベクターと軽鎖発現ベクターの組み合わせ
　ｈｍＡｂ－Ｈ１１を重鎖とし、ｈｍＡｂ－Ｌ１１を軽鎖とする抗ＣＤ３７ヒト化抗体をｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１と命名した。ｈｍＡｂ－Ｈ５４１を重鎖とし、ｈｍＡｂ－Ｌ１１を軽鎖とする抗ＣＤ３７ヒト化抗体をｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１と命名した。ｈｍＡｂ－Ｈ５５１を重鎖とし、ｈｍＡｂ－Ｌ１１を軽鎖とする抗ＣＤ３７ヒト化抗体をｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１と命名した。ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａを重鎖とし、ｈｍＡｂ－Ｌ１１を軽鎖とする抗ＣＤ３７ヒト化抗体をｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１と命名した。
１）－２－３　抗ＣＤ３７ヒト化抗体の生産
　ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ　２９３Ｆ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）はマニュアルに従い、継代、培養をおこなった。対数増殖期のＦｒｅｅＳｔｙｌｅ　２９３Ｆ細胞をＦｒｅｅＳｔｙｌｅ２９３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｍｅｄｉｕｍ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）で希釈して２．０×１０６細胞／ｍＬに調整し、３Ｌ　Ｆｅｒｎｂａｃｈ　Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ　Ｆｌａｓｋ（ＣＯＲＮＩＮＧ社製）に６００ｍＬ播種した。１．８ｍｇのＰｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）をＯｐｔｉ－Ｐｒｏ　ＳＦＭ培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）２０ｍＬに添加した。次に３００μｇの重鎖発現ベクターと３００μｇの軽鎖発現ベクターを２０ｍＬのＯｐｔｉ－Ｐｒｏ　ＳＦＭ培地に添加した。Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｉｍｉｎｅ／Ｏｐｔｉ－Ｐｒｏ　ＳＦＭ混合液に、発現ベクター／Ｏｐｔｉ－Ｐｒｏ　ＳＦＭ混合液を加え穏やかに攪拌し、さらに５分間静置した後にＦｒｅｅＳｔｙｌｅ　２９３Ｆ細胞に添加した。３７℃、８％ＣＯ２インキュベーターで４時間、９５ｒｐｍで振とう培養後に６００ｍＬのＥＸ－ＣＥＬＬ　ＶＰＲＯ培地（ＳＡＦＣ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）、及び、４３．４ｇ/ＬのＢＤ　Ｒｅｃｈａｒｇｅ　ＣＤ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を３０ｍＬ添加し、３７℃、８％ＣＯ２インキュベーターで６日間、９５ｒｐｍで振とう培養して得られた培養上清を孔径０．２μｍのボトルトップフィルター（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）でろ過した。
１）－２－４　抗ＣＤ３７ヒト化抗体の精製
　実施例１）－２－３で得られた培養上清からｒＰｒｏｔｅｉｎ　Ａアフィニティークロマトグラフィーとセラミックハイドロキシアパタイトの２段階工程で抗体を精製した。培養上清をＰＢＳで平衡化し、ＭａｂＳｅｌｅｃｔＳｕＲｅが充填されたカラム（Ｃｙｔｉｖａ社製）にアプライした後に、カラム容量の２倍以上のＰＢＳでカラムを洗浄した。次に２Ｍアルギニン塩酸塩溶液（ｐＨ４．０）で抗体を溶出した。抗体の含まれる画分をＳｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ　Ｄｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いて、透析によりＰＢＳにバッファー置換し、５ｍＭリン酸ナトリウム／５０ｍＭ　ＭＥＳ／ｐＨ７．０のバッファーで５倍希釈した後に、５ｍＭ　ＮａＰｉ／５０ｍＭ　ＭＥＳ／３０ｍＭ　ＮａＣｌ／ｐＨ７．０のバッファーで平衡化したセラミックハイドロキシアパタイトカラム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）にアプライした。塩化ナトリウムによる直線的濃度勾配溶出を実施し、抗体の含まれる画分を集めた。その画分をＤｉａｌｙｓｉｓ　Ｃａｓｓｅｔｔｅを用いて、透析によりＨＢＳｏｒ（２５ｍＭ　ヒスチジン／５％　ソルビトール、ｐＨ６．０）へバッファー置換した。ＶＩＶＡＳＰＩＮ　２０（分画分子量ＵＦ１０Ｋ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　Ｓｔｅｄｉｍ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）にて抗体を濃縮し、ＩｇＧ濃度を２０～２５ｍｇ／ｍＬに調整した。最後にＭｉｎｉｓａｒｔ　Ｐｌｕｓ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ　Ｓｔｅｄｉｍ　Ｂｉｏｔｅｃｈ社製）でろ過し、精製サンプルとした。
［実施例２：抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの作製］
２）－１　抗体－薬物コンジュゲートの作製（１）　ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄを合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．６７ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（０．５ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．００７５ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．０２２ｍＬ；抗体一分子に対して６．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．０３６７ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．００３７ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３．５ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：１．３０ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：４．５７ｍｇ（８６％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．６；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．５。
２）－２　抗体－薬物コンジュゲートの作製（２）　ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄを合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．６７ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（０．５ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．００７５ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．０２９４ｍＬ；抗体一分子に対して８．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．０４４１ｍＬ；抗体一分子に対して１２．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．００４４ｍＬ；抗体一分子に対して１２．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３．５ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：１．３４ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：４．６９ｍｇ（８８％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．９；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．７。
２）－３　抗体－薬物コンジュゲートの作製（３）　ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＤＸｄを合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．６７ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（８．３ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．１２４ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．４８６ｍＬ；抗体一分子に対して８．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．７２８ｍＬ；抗体一分子に対して１２．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．０７３ｍＬ；抗体一分子に対して１２．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ１１Ｌ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３１．５ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：２．２３ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：７０．２９ｍｇ（８０％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．６；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．４。
２）－４　抗体－薬物コンジュゲートの作製（４）　ｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１－ＤＸｄ（以下、「抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）」と表記することがある。）を合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．６３ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（８．９ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．１３３ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．３８９ｍＬ；抗体一分子に対して６．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．６４９ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．０６５ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ５４１Ｌ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３１．５ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：２．６８ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：８４．２６ｍｇ（８９％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．９；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．８。
２）－５　抗体－薬物コンジュゲートの作製（５）　ｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１－ＤＸｄを合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．６２ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（９．４ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．１４１ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．４１１ｍＬ；抗体一分子に対して６．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．６８６ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．０６９ｍＬ；抗体一分子に対して１０．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ５５１Ｌ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３５．０ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：２．４３ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：８５．０８ｍｇ（８５％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．７；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．８。
２）－６　抗体－薬物コンジュゲートの作製（６）　ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１－ＤＸｄ
　以下に示される工程によって、ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１－ＤＸｄを合成した。
　抗体の還元：実施例１）－２にて調製したｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１を、製造方法１に記載した共通操作Ｂ（２８０ｎｍ吸光係数として１．５０ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）及びＣを用いて、ＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡにて１０．５９ｍｇ／ｍＬに調製した。本溶液（１０．０ｍＬ）に１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（Ｎａｃａｌａｉ　Ｔｅｓｑｕｅ，Ｉｎｃ．；０．１５０ｍＬ）及び、１０ｍＭ　ＴＣＥＰ（東京化成工業株式会社）水溶液（０．５１０ｍＬ；抗体一分子に対して７．０当量）を加えた。本溶液のｐＨが７．０±０．１内であることを確認した後に、３７℃で２時間インキュベートすることによって、抗体内鎖間部のジスルフィド結合を還元した。
　抗体と薬物リンカーのコンジュゲーション：上記溶液を１５℃で１０分間インキュベートした。次いでＮ－［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミドの１０ｍＭ　ジメチルスルホキシド溶液（０．８０１ｍＬ；抗体一分子に対して１１．０当量）を加え、１５℃で１時間インキュベートし、薬物リンカーを抗体へ結合させた。次に、１００ｍＭ　ＮＡＣ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｏ．ＬＬＣ）水溶液（０．０８０ｍＬ；抗体一分子に対して１１．０当量）を加え撹拌後、さらに室温にて２０分間静置し、薬物リンカーの反応を停止させた。
　精製：上記溶液を、製造方法１に記載した共通操作Ｄによる精製を行い、標記抗体－薬物コンジュゲート「ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａＬ１１－ＡＤＣ」を含有する溶液を３５．０ｍＬ得た。
　特性評価：製造方法１に記載した共通操作Ｅ及びＦ（εＤ，２８０＝５４４０、εＤ，３７０＝２１８００を使用）を使用して、下記の特性値を得た。
抗体濃度：２．６２ｍｇ／ｍＬ，抗体収量：９１．５７ｍｇ（８６％），共通操作Ｅにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：５．７；共通操作Ｆにて測定された抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ｎ）：７．６。
［実施例３：抗腫瘍試験１］
　抗腫瘍試験は、ＣＤ３７陽性ヒト腫瘍細胞株の細胞を免疫不全マウスに移植した動物モデルを用いて評価した。４－６週齢で入荷したＳＣＩＤマウス（ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃ［ｓｃｉｄ］／ＣｒｌＣｒｌｊ：日本チャールス・リバー、ジャクソン・ラボラトリー・ジャパン、Ｃ．Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌ：日本クレア株式会社）を実験使用前にＳＰＦ条件化で３日間以上馴化した。マウスには滅菌した固形飼料（ＦＲ－２，Ｆｕｎａｂａｓｈｉ　Ｆａｒｍｓ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を給餌し、滅菌した水道水（次亜塩素酸ナトリウム溶液を終濃度３ｐｐｍになるように調製）を与えた。移植した腫瘍の長径及び短径を電子式デジタルノギス（ＣＤ－１５ＣＸ，Ｍｉｔｕｔｏｙｏ　Ｃｏｒｐ．）で１週間に２回又は３回測定し、以下に示す計算式により推定腫瘍体積（Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）を算出した。なお、本明細書においては、推定腫瘍体積を単に「腫瘍体積」ということがある。
推定腫瘍体積（Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×［短径（ｍｍ）］２
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）はＡＢＳ緩衝液（１０ ｍＭ－Ａｃｅｔａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，　５％　Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，　ｐＨ５．５）（ＮＡＣＡＬＡＩ）又はＨｉｓｔｉｄｉｎｅ緩衝液（１０ ｍＭ Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ５．５，　９％（ｗ/ｖ）スクロース，０．０３％（ｗ/ｖ）ＰＳ８０）で希釈し、各実施例に示す用量にて尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ(全薬工業社製)、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（シンバイオ製薬社製）、Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ社製）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（ＡｄｏｏＱ社製）、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（当業者に周知の方法で合成）、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（当業者に周知の方法で合成）は各実施例に示す用法用量で投与した。抗腫瘍試験には、実施例２）－５に記載の方法で作製された抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）、又は、その作製スケールに合わせて実施例２）－５に記載の方法に軽微な変更を加えた方法で作製された抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）を用いた。１群あたり５－６匹のマウスを実験に用いた。
３）－１　抗腫瘍試験（１）
　ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７（ＤＳＭＺ）を５０％マトリゲル（コーニング社、ＰＢＳで希釈）に懸濁し、１×１０７ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１２に無作為に群分けを実施した。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として溶媒投与群を設定した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図１１に示す。各単剤投与群では腫瘍がｒｅｇｒｏｗｔｈするのに対し、併用群では単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示し、腫瘍退縮を誘導した。Ｄａｙ２２におけるＴｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）（以下「ＴＧＩ」）は、以下に示す計算式により算出し、表１に記載した。
Ｔｕｍｏｒ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）＝（１－各群の平均Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ／Ｖｅｈｉｃｌｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌの平均Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）×１００
Ｄａｙ１２の腫瘍体積をベースラインとした各個体のＤａｙ２２の腫瘍体積の変化率Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）を以下に示す計算式により算出し、表１及び図１２に示した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群と比較し、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂの併用群では優れた腫瘍退縮効果が示された。
　Ｃｈａｎｇｅ　ｆｒｏｍ　ｂａｓｅｌｉｎｅ（％）＝〔（各個体のＤａｙ２２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ－Ｄａｙ１２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）／Ｄａｙ１２におけるＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅ）〕×１００
観察最終日（Ｄａｙ６１）における、ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）率（％）を以下の計算式により算出し、表１に記載した。ＣＲ率は以下の計算式で示される通り、各群の総個体数の内、各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅが０ｍｍ３の個体数の割合（％）を表す。Ｃｏｎｔｒｏｌ群、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群では観察期間途中で腫瘍の大きさが人道的エンドポイントに達するのに対し、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂの併用群では、観察終了日まで全個体ＣＲを示す優れた腫瘍退縮効果を示した。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂの組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
ＣＲ率（％）＝（各群のＥｓｔｉｍａｔｅｄ　Ｔｕｍｏｒ　Ｖｏｌｕｍｅが０ｍｍ３の個体数／各群の総個体数）×１００
 
 
３）－２　抗腫瘍試験（２）
　ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＳＵ－ＤＨＬ－４（ＤＳＭＺ）を５０％マトリゲルに懸濁し、１×１０７ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１６に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として溶媒投与群を設定した。Ｄａｙ３８におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率を算出し、表２に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図１３に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群のＤａｙ３８におけるＴＧＩはそれぞれ４４％、３８％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　７０％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）との併用結果を図１４に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂは１０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与し、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日とその翌日に腹腔内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、ＲＢ投与群のＤａｙ３８におけるＴＧＩはそれぞれ４４％、２８％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　７８％）。
抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＴａｆａｓｉｔａｍａｂとの併用結果を図１５に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂは３０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日から1週間毎に尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ投与群のＤａｙ３８におけるＴＧＩはそれぞれ４４％、３９％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　７６％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＴａｆａｓｉｔａｍａｂ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅとの併用結果を図１６に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂは３０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日から1週間毎に尾静脈内投与し、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅは１０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時から５回／週の間隔で経口投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｔａｆａｓｉｔａｍａｂ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ投与群のＤａｙ３８におけるＴＧＩはそれぞれ４４％、４５％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　７４％）。
　Ｄａｙ３８における腫瘍体積の変化率を図１７に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各薬剤を併用することで明確な薬効の上乗せ効果が認められた。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び前記他の薬剤の組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
３）－３　抗腫瘍効果（３）
　ＣＤ３７陽性ヒト濾胞性リンパ腫細胞株ＤＯＨＨ－２（ＤＳＭＺ）を３×１０６ｃｅｌｌｓで５０％マトリゲルに懸濁し、雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ２３に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として未投与群を設定した。Ｄａｙ４４におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率を算出し、表３に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図１８に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群のＤａｙ４４におけるＴＧＩはそれぞれ２６％、５１％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　６７％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）との併用結果を図１９に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂは１ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与し、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日とその翌日に腹腔内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、ＲＢ投与群のＤａｙ４４におけるＴＧＩはそれぞれ２６％、６８％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　９４％）。また、併用群では一部の個体でＣＲが認められた（５例中１例）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒ－Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）との併用結果を図２０に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂは１ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与し、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅは１０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時から５回／週の間隔で経口投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒ－ＬｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅのＤａｙ４４におけるＴＧＩはそれぞれ２６％、５４％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　７４％）。
　Ｄａｙ４４における腫瘍体積の変化率を図２１に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各薬剤を併用することで明確な薬効の上乗せ効果が認められ、特に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲＢの併用では腫瘍の退縮効果が認められた。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び前記他の薬剤の組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
３）－４　抗腫瘍効果（４）
　ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３（ＡＴＣＣ）を５０％マトリゲルに懸濁し、１×１０７ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１４に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として未投与群を設定した。Ｄａｙ３５におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率を算出し、表４に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図２２に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ０．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群のＤａｙ３５におけるＴＧＩはそれぞれ２７％、０％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　６８％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ（ＲＢ）との併用結果を図２３に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂは１０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与し、Ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅは１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日とその翌日に腹腔内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、ＲＢ投与群のＤａｙ３５におけるＴＧＩはそれぞれ２７％、５１％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　８１％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＶｅｎｅｔｏｃｌａｘとの併用結果を図２４に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘは１００ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日から毎日経口投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ投与群のＤａｙ３５におけるＴＧＩはそれぞれ２７％、２５％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　４９％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（Ｒ－Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）との併用結果を図２５に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂは１０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与し、Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘは１００ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日から毎日経口投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒ－Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ投与群のＤａｙ３５におけるＴＧＩはそれぞれ２７％、４４％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　８８％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＩｂｒｕｔｉｎｉｂとの併用結果を図２６に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂは２００ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日から毎日経口投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ投与群のＤａｙ３５におけるＴＧＩはそれぞれ２７％、－１２％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　５３％）。
　Ｄａｙ３５における腫瘍体積の変化率を図２７に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各薬剤を併用することで明確な薬効の上乗せ効果が認められ、特に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲ－Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘの併用では腫瘍の退縮効果が認められた。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び前記他の薬剤の組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
［実施例４：内在化評価］
　９６－ｗｅｌｌ　Ｃｌｅａｒ　Ｒｏｕｎｄ　Ｂｏｔｔｏｍ　ＴＣ－ｔｒｅａｔｅｄ　Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に各細胞を５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種し、Ａｌｅｘａ　Ｆｕｌｕｏｒ（登録商標）４８８　Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｌａｂｅｌｉｎｇ　Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を用いて蛍光ラベルした抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ又はＨｕｍａｎ　ＩｇＧ１，　Ｍｙｅｌｏｍａ（Ｍｅｒｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、以下「ＩｇＧ１」）をそれぞれ終濃度１．５μｇ／ｍＬの濃度になるように添加した。また、陰性対照として、蛍光ラベルした抗体－薬物コンジュゲート（２）とＲｉｔｕｘｉｍａｂ又はＩｇＧ１を添加したｗｅｌｌを調製した。抗体－薬物コンジュゲート（２）は、ＣＤ３７とは無関係な抗原を認識するヒトＩｇＧ１から作製した抗体－薬物コンジュゲートである。各プレートを４℃で１時間、３７℃で１～６時間それぞれ培養後、ｗａｓｈし、氷冷したＰＢＳあるいは２５μｇ/ｍＬに希釈したＡｎｔｉ－Ａｌｅｘａ　Ｆｕｌｕｏｒ（登録商標）４８８, ｒａｂｂｉｔ ＩｇＧ ｆｒａｃｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）を添加した。４℃で３０分インキュベーション後、２％ＰＦＡ／ＰＢＳ添加し、４℃で細胞を固定した。固定後、ＮｏｖｏＣｙｔｅ　フローサイトメーターシステムで測定した。各条件２ｗｅｌｌずつ培養し、以下の式で算出した内在化率の平均値を示す。ＭＦＩはＭｅａｎ　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ　Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙを示す。
内在化率（％）＝（３７℃　１～６時間培養後にＡｎｔｉ－Ａｌｅｘａ４８８処理したｗｅｌｌのＭＦＩ－４℃　１時間培養後にＡｎｔｉ－Ａｌｅｘａ４８８処理したｗｅｌｌのＭＦＩの平均値)／（３７℃　１～６時間培養後にＰＢＳ処理したｗｅｌｌのＭＦＩの平均値－３７℃　１～６時間培養後にＰＢＳ処理した陰性対照のｗｅｌｌのＭＦＩの平均値）×１００
４）－１　内在化評価１
　ＯＣＩ－ＬＹ７（ＤＳＭＺ）細胞を用いた評価結果を図２８に示す。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ添加群において、ＩｇＧ１添加群よりも、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）の内在化率が顕著に増加した。このことから、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂと抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）を併用の作用機序として、細胞内への抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）の取り込み上昇による薬効の増強が示唆された。
４）－２　内在化評価２
　ＳＵ－ＤＨＬ－４（ＤＳＭＺ）細胞を用いた評価結果を図２９に示す。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ添加群において、ＩｇＧ１添加群よりも、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）の内在化率が顕著に増加した。このことから、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂと抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）を併用の作用機序として、細胞内への抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）の取り込み上昇による薬効の増強が示唆された。
［実施例５：抗腫瘍試験２］
　抗腫瘍試験は、実施例３と同様の方法で実施した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）はＨｉｓｔｉｄｉｎｅ緩衝液（１０ｍＭ　Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　Ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ５．５，９％（ｗ／ｖ）スクロース，０．０３％（ｗ／ｖ）ＰＳ８０）で希釈し、各実施例に示す用量にて尾静脈内投与した。Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ(全薬工業社製)、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（塩野義製薬社製）、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（協和発酵キリン社製）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（日本化薬社製）、Ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ（ＷＡＫＯ社製）、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ（Ｒｏｃｈｅ社製）は各実施例に示す用法用量で投与した。抗腫瘍試験には、実施例２）－５に記載の方法で作製された抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）、又は、その作製スケールに合わせて実施例２）－５に記載の方法に軽微な変更を加えた方法で作製された抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）を用いた。１群あたり６匹のマウスを実験に用いた。
５）－１　抗腫瘍試験（５）
　ＣＤ３７陽性ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株ＯＣＩ－ＬＹ７（ＤＳＭＺ）を５０％マトリゲル（コーニング社、ＰＢＳで希釈）に懸濁し、１×１０７ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１０に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として未投与群を設定した。Ｄａｙ１８におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率、観察最終日（Ｄａｙ４２）におけるＣＲ率を算出し、表５に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図３０に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群、併用群のＤａｙ１８におけるＴＧＩはそれぞれ８５％、５５％、８４％であったが、Ｄａｙ１８以降において併用群では各単剤群よりも腫瘍増殖を抑制した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲ－ＣＨＰ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ＋Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋Ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ）との併用結果を図３１に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。群分け翌日に、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ　３０ｍｇ／ｋｇ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　２．５ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。また、群分け翌日からＰｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ　０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与を５日間実施した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒ－ＣＨＰ投与群のＤａｙ１８におけるＴＧＩはそれぞれ８５％、７６％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　９３％）。さらに、観察最終日でのＣＲ率は１００％であった。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲ－ＣＨＯＰ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ＋Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ＋Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ＋Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ＋Ｐｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ）との併用結果を図３２に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。群分け翌日に、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ　３０ｍｇ／ｋｇ、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ　２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ　０．３７５ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。また、群分け翌日からＰｒｅｄｏｎｉｓｏｎｅ　０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与を５日間実施した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒ－ＣＨＰ投与群のＤａｙ１８におけるＴＧＩはそれぞれ８５％、８１％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　９５％）。また、観察最終日でのＣＲ率は１００％であった。
　Ｄａｙ１８における腫瘍体積の変化率を図３３に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂにＣＨＰ、あるいはＣＨＯＰを上乗せすることで、腫瘍退縮効果を誘導する顕著な併用効果を示した。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び前記他の薬剤の組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
５）－２　抗腫瘍試験（６）
　ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－３（ＤＳＭＺ）を５０％マトリゲルに懸濁し、３×１０6ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１３に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として未投与群を設定した。Ｄａｙ２８におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率を算出し、表６に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂとの併用結果を図３４に示す。群分け実施日に、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＲｉｔｕｘｉｍａｂをそれぞれ０．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ投与群のＤａｙ２８におけるＴＧＩはそれぞれ４７％、３２％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　６６％）。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂとの併用結果を図３５に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂは３０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ投与群のＤａｙ２８におけるＴＧＩはそれぞれ４７％、４４％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　８２％）。
　Ｄａｙ２８における腫瘍体積の変化率を図３６に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＲｉｔｕｘｉｍａｂあるいはＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂを併用することで明確な薬効の上乗せ効果が認められた。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び前記他の薬剤の組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
５）－３　抗腫瘍試験（７）
　ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－１３（ＡＴＣＣ）を５０％マトリゲルに懸濁し、１×１０７ｃｅｌｌｓを雌ＳＣＩＤマウスの右側腹部に皮下移植し（Ｄａｙ０）、Ｄａｙ１０に無作為に群分けを実施した。それぞれの単剤と併用群、及びｃｏｎｔｒｏｌ群として未投与群を設定した。Ｄａｙ２５におけるＴＧＩ及び腫瘍体積の変化率を算出し、表７に示した。
　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂとの併用結果を図３７に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施時に尾静脈内投与した。Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂは３０ｍｇ／ｋｇの用量で群分け実施日に尾静脈内投与した。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）投与群、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ投与群のＤａｙ２５におけるＴＧＩはそれぞれ５８％、５０％に対し、併用群では各単剤群よりも優れた腫瘍増殖抑制効果を示した（ＴＧＩ,　８６％）。
　Ｄａｙ２５における腫瘍体積の変化率を図３８に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）とＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂを併用することで明確な薬効の上乗せ効果が認められた。また、各化合物を投与したマウスは、全ての個体で２０％以上の体重減少は認められなかった。従って、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及びＯｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂの組み合わせは、毒性を増加させずに有効性を増加させた。
 
［実施例６：抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各種ＢＴＫ阻害剤との併用による細胞増殖抑制活性評価］
　ＣＤ３７陽性ヒト慢性リンパ性白血病細胞株ＪＶＭ－２（ＤＳＭＺ）、ＪＶＭ－３（ＤＳＭＺ）、ＪＶＭ－１３（ＡＴＣＣ）を細胞培養用９６－ｗｅｌｌ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｐｌａｔｅ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、各種濃度に希釈した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）を添加した。同時に各種濃度に希釈したＩｂｒｕｔｉｎｉｂ（当業者に周知の方法で合成）、Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ（アストラゼネカ社から入手した製剤を当業者に周知の方法で精製して調製）若しくはＺａｎｕｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＢｅｉＧｅｎｅ社から入手した製剤を当業者に周知の方法で精製して調製）（以下併せて「各種ＢＴＫ阻害剤」という。）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯを添加し（ＤＭＳＯ濃度０．１％以下）、細胞を６日間培養した。培養期間中、いずれも３７℃、５％ＣＯ２下にて培養した。培養６日後にＣｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ　２．０　Ｃｅｌｌ　Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ　Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ　Ｃｏｒｐ，）を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ２１０５　ＸＣｉｔｅ　マルチモードプレートリーダー、パーキンエルマー、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，　Ｉｎｃ．）で各ウェルの発光量を測定した。測定した各種濃度の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）及び各種ＢＴＫ阻害剤添加群（Ｔ）およびＤＭＳＯ添加群（Ｃ）の発光量より、次式に基づき細胞増殖抑制率を算出した。
細胞増殖抑制率（％）＝（Ｔ／Ｃ）×１００
算出された細胞増殖抑制率に関して、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）の濃度をｌｏｇ値に変換した後、４パラメーターロジスティックモデルによりカーブフィッティングに適合し、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）単独、各種ＢＴＫ阻害剤単独、および各種濃度における抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各種ＢＴＫ阻害剤の組み合わせ、それぞれの５０％細胞増殖抑制濃度（ＩＣ５０）を算出した。
　算出された５０％細胞増殖抑制濃度（抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）単独:Ｄ１、各種ＢＴＫ阻害剤単独:Ｄ２、併用時の抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）:ｄ１、併用時の各種ＢＴＫ阻害剤の薬剤:ｄ２）より、次式に基づき併用係数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ：ＣＩ）を算出し、ＣＩ＜１の場合は相乗効果、ＣＩ＝１の場合は相加効果、ＣＩ＞１の場合は拮抗効果として判断した（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ．１９８４，Ｐ.２２２７－５５を参照した）。
 ＣＩ＝（ｄ１／Ｄ１）＋（ｄ２／Ｄ２）
結果を表８に示す。抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート（１）と各種ＢＴＫ阻害剤との併用について全ての細胞株においてＣＩ＜１となり、相乗効果が認められた。
 
　本発明は、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物、及び／又は、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤とが組み合わされて個体に投与されることを特徴とする治療方法等に用いることができる。
配列番号１：ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号２：ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖全長のアミノ酸配列
配列番号３：ｈｍＡｂ－Ｈ１１重鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号４：ｈｍＡｂ－Ｈ１１重鎖全長のアミノ酸配列
配列番号５：ｈｍＡｂ－Ｈ５４１重鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号６：ｈｍＡｂ－Ｈ５４１重鎖全長のアミノ酸配列
配列番号７：ｈｍＡｂ－Ｈ５５１重鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号８：ｈｍＡｂ－Ｈ５５１重鎖全長のアミノ酸配列
配列番号９：ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖をコードするヌクレオチド配列
配列番号１０：ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖全長のアミノ酸配列
配列番号１１：軽鎖シグナル配列及びヒトκ軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むヌクレオチド断片
配列番号１２：ｈｍＡｂ－Ｌ１１軽鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列
配列番号１３：重鎖シグナル配列及びヒトＧ１重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むヌクレオチド断片
配列番号１４：ｈｍＡｂ－Ｈ１１重鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列
配列番号１５：ｈｍＡｂ－Ｈ５４１重鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列
配列番号１６：ｈｍＡｂ－Ｈ５５１重鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列
配列番号１７：ｈｍＡｂ－Ｈ１１ａ重鎖の可変領域をコードするヌクレオチド配列
配列番号１８：ヒトＣＤ３７のアミノ酸配列
配列番号１９：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＬ１配列
配列番号２０：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＬ２配列
配列番号２１：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＬ３配列
配列番号２２：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＨ１配列
配列番号２３：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＨ２配列
配列番号２４：ヒト化抗ＣＤ３７抗体のＣＤＲＨ３配列

Claims (83)

  1. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
    該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
    該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式

    （式中、Ａは抗ＣＤ３７抗体との結合位置を示す）
    で示される薬物リンカーと、抗ＣＤ３７抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、医薬組成物。
  2. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）乃至（ｄ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である請求項１に記載の医薬組成物：
    （ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
    （ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；
    （ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域；及び
    （ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
  3. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ａ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である請求項１又は２に記載の医薬組成物：
    （ａ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
  4. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｂ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である請求項１又は２に記載の医薬組成物：
    （ｂ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
  5. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｃ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である請求項１又は２に記載の医薬組成物：
    （ｃ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
  6. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｄ）に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体である請求項１又は２に記載の医薬組成物：
    （ｄ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～１２８番目のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～１３８番目のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域。
  7. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）乃至（ｈ）からなる群より選択されるいずれか１に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項１又は２に記載の医薬組成物：
    （ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
    （ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；
    （ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖；及び
    （ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  8. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項１乃至３及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  9. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｆ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項１、２、４及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  10. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｇ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項１、２、５及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  11. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｈ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項１、２、６及び７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
    （ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  12. 　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が２から８個の範囲である、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が約８個である、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、請求項１６乃至１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、請求項１６乃至１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. 　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項１６乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. 　ＢＴＫ阻害剤が、アカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項１６乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 　ＢＴＫ阻害剤が、ザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項１６乃至２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 　アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. 　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  30. 　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤である、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  31. 　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤である、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  32. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  33. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  34. 　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項１乃至３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  35. 　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 　慢性リンパ性白血病の治療のための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 　濾胞性リンパ腫の治療のための、請求項３４に記載の医薬組成物。
  38. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートを含む医薬組成物であって、
    該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤が、組み合わされて投与され、
    該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートは、式

    （式中、抗体は抗ＣＤ３７抗体であり、薬物リンカーは抗体とチオエーテル結合によって結合しており、ｎは１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数を示す）
    で示される抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートである、医薬組成物。
  39. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｅ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項３８に記載の医薬組成物：
    （ｅ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号４に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  40. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｆ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項３８に記載の医薬組成物：
    （ｆ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号６に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  41. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｇ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項３８に記載の医薬組成物：
    （ｇ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号８に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  42. 　抗ＣＤ３７抗体が、以下の（ｈ）に記載の重鎖及び軽鎖を含む抗体である、請求項３８に記載の医薬組成物：
    （ｈ）配列番号２に示される軽鎖全長アミノ酸配列の２１～２３４番目のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号１０に示される重鎖全長アミノ酸配列の２０～４６８番目のアミノ酸配列からなる重鎖。
  43. 　抗ＣＤ３７抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項３８乃至４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  44. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が７から８個の範囲である、請求項３８乃至４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  45. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートにおける１抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が約８個である、請求項３８乃至４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  46. 　分子標的薬が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ＢＣＬ－２阻害剤及びＢＴＫ阻害剤よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の薬剤である、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  47. 　抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブである、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 　抗ＣＤ２０抗体が、オビヌツズマブである、請求項４６に記載の医薬組成物。
  49. 　抗ＣＤ１９抗体が、タファシタマブである、請求項４６乃至４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  50. 　ＢＣＬ－２阻害剤が、ベネトクラクス又はその薬理上許容される塩である、請求項４６乃至４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  51. 　ＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項４６乃至５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  52. 　ＢＴＫ阻害剤が、アカラブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項４６乃至５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  53. 　ＢＴＫ阻害剤が、ザヌブルチニブ又はその薬理上許容される塩である、請求項４６乃至５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  54. アルキル化剤が、ベンダムスチン又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至５３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  55. 　免疫調節薬が、レナリドミド又はその薬理上許容される塩である、請求項３８乃至５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  56. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びベンダムスチン又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  57. 　他の薬剤が、タファシタマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  58. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びレナリドミド又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  59. 　他の薬剤が、リツキシマブ及びベネトクラクス又はその薬理上許容される塩の組み合わせである、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  60. 　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤である、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  61. 　他の薬剤が、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤である、請求項３８乃至４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  62. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  63. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  64. 　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁体リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、骨髄異形成症候群及び急性骨髄性白血病からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項３８乃至６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  65. 　びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療のための、請求項６４に記載の医薬組成物。
  66. 　慢性リンパ性白血病の治療のための、請求項６４に記載の医薬組成物。
  67. 　濾胞性リンパ腫の治療のための、請求項６４に記載の医薬組成物。
  68. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が請求項１乃至３１及び請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載される、治療方法。
  69. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項６８に記載の治療方法。
  70. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項６８に記載の治療方法。
  71. 　請求項３４又は６４に記載される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項６８乃至７０のいずれか１項に記載の治療方法。
  72. 　分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が請求項１乃至３１及び請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載される、使用。
  73. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項７２に記載の使用。
  74. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項７２に記載の使用。
  75. 　請求項３４又は６４に記載される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項７２乃至７４のいずれか１項に記載の使用。
  76. 　組み合わせでの投与のための、抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤を含有する医薬製品であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が請求項１乃至３１及び請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載される、医薬製品。
  77. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項７６に記載の医薬製品。
  78. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項７６に記載の医薬製品。
  79. 　請求項３４又は６４に記載される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項７６乃至７８のいずれか１項に記載の医薬製品。
  80. 　疾患の治療のための、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤と組み合わせた抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートの使用であって、該抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲート及び該他の薬剤が請求項１乃至３１及び請求項３８乃至６１のいずれか１項に記載される、使用。
  81. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項８０に記載の使用。
  82. 　抗ＣＤ３７抗体－薬物コンジュゲートと、分子標的薬、Ｒ－ＣＨＯＰ療法に係る薬剤、Ｒ－ＣＨＰ療法に係る薬剤、アルキル化剤及び免疫調節薬よりなる群から選択される一つ又は二つ以上の他の薬剤とが、同一の製剤に有効成分として含有される、請求項８０に記載の使用。
  83. 　請求項３４又は６４に記載される疾患からなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項８０乃至８２のいずれか１項に記載の使用。
PCT/JP2024/015357 2023-04-19 2024-04-18 抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ WO2024219442A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023068465 2023-04-19
JP2023-068465 2023-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024219442A1 true WO2024219442A1 (ja) 2024-10-24

Family

ID=93152941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2024/015357 WO2024219442A1 (ja) 2023-04-19 2024-04-18 抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024219442A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013524777A (ja) * 2010-03-12 2013-06-20 イミュノジェン， インコーポレイテッド Ｃｄ３７結合分子及びそのイムノコンジュゲート
JP2015516980A (ja) * 2012-04-26 2015-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３７抗体とベンダムスチンとの併用
WO2018110515A1 (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
JP2018517714A (ja) * 2015-06-08 2018-07-05 デビオファーム インターナショナル， エス． アー． 抗ｃｄ３７イムノコンジュゲートおよび抗ｃｄ２０抗体の組み合わせ
WO2020130125A1 (ja) * 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2023068226A1 (ja) * 2021-10-18 2023-04-27 第一三共株式会社 抗ｃｄ３７抗体－薬物コンジュゲート

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013524777A (ja) * 2010-03-12 2013-06-20 イミュノジェン， インコーポレイテッド Ｃｄ３７結合分子及びそのイムノコンジュゲート
JP2015516980A (ja) * 2012-04-26 2015-06-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｄ３７抗体とベンダムスチンとの併用
JP2018517714A (ja) * 2015-06-08 2018-07-05 デビオファーム インターナショナル， エス． アー． 抗ｃｄ３７イムノコンジュゲートおよび抗ｃｄ２０抗体の組み合わせ
WO2018110515A1 (ja) * 2016-12-12 2018-06-21 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ
WO2020130125A1 (ja) * 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
WO2023068226A1 (ja) * 2021-10-18 2023-04-27 第一三共株式会社 抗ｃｄ３７抗体－薬物コンジュゲート

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AGATSUMA, TOSHINORI: "Development of New ADC Technology with Topoisomerase I Inhibitor", YAKUGAKU ZASSHI, vol. 137, no. 5, 2017, pages 545 - 550, XP055698408, DOI: 10.1248/yakushi.16-00255-4 *
ANONYMOUS: "Guidelines for treatment of hematopoietic tumors", JAPAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY WEBSITE (ACCESSED VIA THE WAYBACK MACHINE), 16 June 2018 (2018-06-16), XP093222440, Retrieved from the Internet <URL:https://web.archive.org/web/20180616194653/http://www.jsco-cpg.jp/item/12/index.html> *
STUART W. HICKS, KATHARINE C. LAI, L. CRISTINA GAVRILESCU, YONG YI, SURINA SIKKA, PRERAK SHAH, MEGHAN E. KELLY, JENNY LEE, LEANNE : "The Antitumor Activity of IMGN529, a CD37-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Is Potentiated by Rituximab in Non-Hodgkin Lymphoma Models", NEOPLASIA, NEOPLASIA PRESS, US, vol. 19, no. 9, 1 September 2017 (2017-09-01), US , pages 661 - 671, XP055611917, ISSN: 1476-5586, DOI: 10.1016/j.neo.2017.06.001 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7118117B2 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートの選択的製造方法
JP7064629B2 (ja) 抗ｃｄｈ６抗体及び抗ｃｄｈ６抗体－薬物コンジュゲート
JP6449366B2 (ja) 抗ｔｒｏｐ２抗体−薬物コンジュゲート
TWI657096B (zh) 對表皮生長因子受體變異體iii具特異性之抗體類及彼等之用途
US20230270870A1 (en) Dosage of an antibody-drug conjugate
JP5828902B2 (ja) 非拮抗性ｅｇｆｒ結合分子およびその免疫複合体
JP2024054226A (ja) 抗ｈｅｒ２抗体－薬物コンジュゲート投与による耐性癌の治療
BR112020005212A2 (pt) conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
US20140099308A1 (en) Novel EGFR-Binding Molecules and Immunoconjugates Thereof
TW201620553A (zh) 抗ｃｄ９８抗體－藥物結合物
KR20180041717A (ko) 항-dll3 항체 약물 컨쥬게이트 및 그의 이용 방법
JP2024095789A (ja) 抗体－薬物コンジュゲート投与による転移性脳腫瘍の治療
TWI862982B (zh) 抗體–藥物結合物之用途
KR20240099178A (ko) 항 cd37 항체-약물 콘주게이트
WO2024050031A2 (en) Novel camptothecin derivatves as antibody-drug conjugates (adc) payloads
WO2024219442A1 (ja) 抗体－薬物コンジュゲートと他の薬剤との組み合わせ
TW202506192A (zh) 抗體-藥物結合物與其他藥劑之組合
RU2828374C2 (ru) Применение иммуноконъюгатов к ceacam5 для лечения рака легкого
TW202508643A (zh) 抗體-藥物結合物之用途
WO2024204629A1 (ja) 抗ｃｄ２５抗体及び抗ｃｄ２５抗体－薬物コンジュゲート
KR20250012631A (ko) 항-cdh6 항체-약물 접합체의 투약
EA046932B1 (ru) Лечение метастатической опухоли головного мозга путем введения конъюгата антитело-лекарственное средство
BR122024006481A2 (pt) Conjugados de anticorpo-fármaco, composição farmacêutica e seus usos, processo para a produção de um conjugado de anticorpo-fármaco, anticorpo, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, método para produzir o anticorpo e método para detectar domínio b extra de fibronectina

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24792714

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1