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WO2014047782A1 - 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 Download PDF

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WO2014047782A1
WO2014047782A1 PCT/CN2012/081926 CN2012081926W WO2014047782A1 WO 2014047782 A1 WO2014047782 A1 WO 2014047782A1 CN 2012081926 W CN2012081926 W CN 2012081926W WO 2014047782 A1 WO2014047782 A1 WO 2014047782A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
resveratrol
cancer
inhibitor
pharmaceutical composition
abt
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/081926
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English (en)
French (fr)
Inventor
赵镭
Original Assignee
鼎泓国际投资（香港）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 鼎泓国际投资（香港）有限公司 filed Critical 鼎泓国际投资（香港）有限公司
Priority to PCT/CN2012/081926 priority Critical patent/WO2014047782A1/zh
Publication of WO2014047782A1 publication Critical patent/WO2014047782A1/zh

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for treating cancer, in particular to a pharmaceutical composition comprising resveratrol and a resveratrol derivative and a Bcl-2 inhibitor and preparation thereof Use in the treatment of drugs for colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • Background technique
  • the World Health Organization survey shows that the global cancer situation is getting worse. The number of new patients will increase from the current 10 million to 15 million in the next 20 years, and the number of deaths due to cancer will increase from 6 million to 10 million per year.
  • Primary liver cancer is a cancer that occurs in hepatocytes and intrahepatic bile duct epithelial cells. It is one of the most common malignant tumors in humans.
  • the incidence of colon cancer is related to the environment, living habits, especially the way of eating. It is generally considered to be a high-fat diet and Insufficient cellulose is the main cause of the disease. With the improvement of living standards and the changes in diet structure, the incidence of colon cancer is increasing year by year.
  • Glioma is a tumor originating from glial cells and occurring in the neuroectodermal layer. Its main features are diffuse infiltration and growth of tumor cells, no clear boundaries, infinite proliferation and high invasiveness. Despite the continuous improvement of neurosurgery skills, the precise positioning of radiotherapy and the continuous development of chemotherapy drugs in recent years, the recovery of glioma patients is still unsatisfactory, so the treatment of glioma is imminent.
  • anti-tumor drugs such as alkylating agents, anti-metabolites, anti-tumor antibiotics, immunomodulators, etc.
  • drugs are intolerant due to their toxicity.
  • a large number of clinical practices have proved that Chinese medicine or combination of traditional Chinese and Western medicine can effectively treat malignant tumors, and at the same time can alleviate the side effects of radiotherapy and chemotherapy.
  • it was found that some active natural products can effectively inhibit the growth of tumor cells and induce apoptosis.
  • Many of the antibiotics and anti-tumor drugs currently in use are either directly derived from natural products or have been structurally modified. Therefore, the use of highly safe active natural products for clinical treatment of cancer will have broad prospects.
  • molecular targeted therapy for a variety of evils Sexual tumors have received extensive attention and high attention.
  • Molecular targeting drugs have high selectivity and wide language, and their safety is superior to cytotoxic chemotherapy drugs, which is a new direction in the field of cancer therapy.
  • Resveratrol is a polyphenolic compound widely found in various plants such as grapes, Polygonum cuspidatum, and peanut. It is a natural phytoalexin and a green anticancer drug for cancer prevention and treatment. In vivo and in vivo, the resveratrol showed inhibition and even reversal of the three major stages of initiation, proliferation and development of most tumors. Its anti-tumor mechanism can inhibit tumor cell angiogenesis, inhibit cell cycle, promote tumor cell apoptosis, induce tumor cell differentiation, inhibit epoxidase and cytochrome P450 activity, interfere with related signal transduction pathways, and inhibit tumor angiogenesis. And so on.
  • Apoptosis (programmed cell death) is a natural pathway by which the body removes abnormal or unwanted cells, which, if affected, can lead to various diseases such as cancer.
  • Bc l-2 family proteins are important regulators of apoptosis, and Bc l-2 and Bc l-xL are overexpressed in various types of tumors, which are thought to be related to tumorigenesis, development and drug resistance. Therefore, the development of anti-apoptotic proteins against Bc l-2 and Bc l-xL has become a research hotspot in anti-tumor therapy in recent years.
  • ABT-263 and ABT-737 are small molecule Bc l-2 inhibitors developed by Abbott Pharmaceuticals. They have a remarkable effect on a variety of tumors and can be used orally. They have good application prospects.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and application thereof in the preparation of a medicament for treating cancer, specifically a pharmaceutical composition comprising resveratrol and a resveratrol derivative and a Bc l-2 inhibitor And its preparation in the treatment of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, stomach cancer, Use in drugs for brain tumors, sarcomas, gliomas, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • the -2 inhibitor can be ABT-263 or ABT-737, or a corresponding structural analog of the two, ⁇ [stained organism.
  • resveratrol and resveratrol derivatives in the pharmaceutical composition of the present invention are preferably resveratrol, and the corresponding structural formula is as shown in Formula I.
  • the component is not limited to the resveratrol drug itself, but may be a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or derivative thereof.
  • the Bc l-2 inhibitor may be a drug of any structural type of Bc l-2 inhibitor, preferably ABT-263 or ABT-737.
  • ABT-263 is a compound of formula II as described in US2007027135:
  • ABT-737 is a compound of formula III as described in WO2005049594 and WO2005049593:
  • the components are not limited to the above-mentioned ABT-263 and ABT-737, and may be their hydrates, analogs, derivatives and other organic or inorganic salts.
  • the molar ratio of resveratrol and resveratrol derivatives to Bc l-2 inhibitor in the pharmaceutical composition containing resveratrol and resveratrol derivatives and Bc l-2 inhibitor 0 ⁇ 100. 0: 0.
  • the ratio of the molar ratio of the resveratrol and the resveratrol derivative to the Bc l-2 inhibitor is 30. 0-100. 0: 1. 0-2. 0.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising resveratrol and a resveratrol derivative and a Bcl-2 inhibitor can be used for treating various tumors including, but not limited to, colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer , gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • a pharmaceutical composition of resveratrol and a resveratrol derivative and a Bc l-2 inhibitor is preferably used for the preparation of a medicament for treating colon cancer, liver cancer and glioma.
  • the molar ratio of the resveratrol and the resveratrol derivative to the Bc l-2 inhibitor is 30. 0.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used in the preparation of a medicament for treating colon cancer, liver cancer and glioma.
  • the ratio of the molar ratio of the resveratrol and the resveratrol derivative to the Bc l-2 inhibitor is 50. 0-100. 0: 1. 5-2 0: 2. 0 ⁇
  • the molar ratio of the resveratrol and resveratrol derivatives to the Bc l-2 inhibitor is 100. 0: 2. 0.
  • a composition comprising resveratrol and a resveratrol derivative and a Bcl-2 inhibitor for the treatment of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer,
  • the resveratrol and the resveratrol derivative and the Bc l-2 inhibitor may be contained in the same pharmaceutical preparation such as a tablet or a capsule, or may be a white gourd.
  • the alcohol and the resveratrol derivative and the Bc l-2 inhibitor are respectively formulated into a tablet, or a capsule, respectively, and the instructions of the instructions are taken at the same time; the composition of the present invention is formulated into a drug for sequential administration.
  • the resveratrol and the resveratrol derivative and the Bc l-2 inhibitor may be separately prepared according to the order indicated in the instructions of the drug, or the two components in the above composition may be made.
  • a controlled release formulation one component of the composition is first released, and then the other component of the composition is released, the patient only needs to take the controlled release composition formulation; the composition of the invention is prepared to cross
  • the resveratrol and the resveratrol derivative and the Bcl-2 inhibitor may be separately formulated into different preparations and packaged or combined together in a manner conventional in the art.
  • the patient then follows the instructions for the drug CROSS taking the indicated order, or the pharmaceutical composition is a controlled release formulation of resveratrol and resveratrol derivatives and Bc l-2 inhibitor to prepare a cross-release.
  • Resveratrol and resveratrol derivatives and Bcl-2 inhibitor compositions are prepared for the treatment of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovary
  • the resveratrol and resveratrol derivatives and the Bcl-2 inhibitor in the composition may be used simultaneously or in any order.
  • resveratrol and resveratrol derivatives and Bc l-2 inhibitors can be administered to patients at the same time; resveratrol and resveratrol derivatives can be administered to patients first, and then taken Bc l-2 inhibitor, or taking Bc l-2 inhibitor first, then taking resveratrol and resveratrol derivative drugs, there is no special requirement for the time interval between the two, but it is preferred to take two drugs The time interval is no more than one day; or two drugs are administered alternately.
  • the resveratrol and resveratrol derivatives of the present invention and the Beb 2 inhibitor can be prepared into a medicament suitable for gastrointestinal administration or parenteral administration by a method conventional in the art.
  • the present invention preferably comprises a resveratrol and a resveratrol derivative and a Be 1 -2 inhibitor as a pharmaceutical preparation for gastrointestinal administration, and the preparation form may be a conventional tablet or capsule, or a control Release, sustained release preparation.
  • the composition is contained in the preparation according to different preparation forms and formulation specifications.
  • the amount may be from 1 to 99% by mass, preferably from 10% to 90%; the excipient used in the formulation may be a conventional excipient in the art, and may not react with the composition of the present invention or affect the invention of the present invention.
  • the preparation method of the composition is not particularly limited, and both the resveratrol and the resveratrol derivative and the Beb 2 inhibitor may be directly mixed and then formulated, or separately and/or correspondingly excipients are separately mixed.
  • Formulations are prepared and then packaged together in a manner conventional in the art, or separately mixed with the corresponding adjuvants and then mixed to form a formulation.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately changed depending on the administration target, the administration route or the preparation form of the drug, but to ensure that the pharmaceutical composition can achieve an effective blood concentration in the mammal. As a prerequisite.
  • the present invention separately combines resveratrol and resveratrol derivatives and Bc l-2 inhibitors to kill DLD1 (colon cancer cell line), HUH-7 (hepatoma cell line) and U251 (glioma).
  • DLD1 colon cancer cell line
  • HUH-7 hepatoma cell line
  • U251 glioma
  • the test results of the cell strain showed that the combination of resveratrol and resveratrol derivatives and Be 1-2 inhibitor of the present invention has significant synergistic effects on colon cancer, liver cancer and glioma, and improved.
  • the efficacy of the drug reduces the amount of the drug and reduces the occurrence of side effects.
  • DLD1 colon cancer cell line
  • HUH-7 hepatoma cell line
  • U251 glioma cell line
  • Drugs The pharmaceutical compositions used in the following examples were prepared as described in Method 1 or Method 2 below; Resveratrol was purchased from Nanjing Institute of Traditional Chinese Medicine; Bc l-2 inhibitors were synthesized according to the literature. , ABT-263 and ABT-737 synthetic references are: Synthes is, 15, 2398-2404, W02005049594, WO2005049593 and US2007027135.
  • Method 1 Accurately weigh the components of the corresponding pharmaceutical composition, dissolve them separately with dimethyl sulfoxide, prepare 10 mM stock solutions, store at -20 ° C, and use fresh medium when using. Dilute to the appropriate concentration, then take 1 ⁇ l of each component solution and mix for use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium/EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as a dead cell. 500 cells were randomly selected for counting, and the dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • Method 2 Each component of the corresponding pharmaceutical composition was accurately weighed, dissolved separately with dimethyl sulfoxide, and each was formulated into a 10 mM stock solution, and stored at - 20 °C. Dilute to a suitable concentration with fresh medium, and then take 1 ⁇ l of each component solution for use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium/EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. Dyed in dyed blue Cell. 500 cells were randomly selected for counting, and dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • the combination of the first to 1-6 is prepared according to the method 1
  • the combination of the seventh to the fourth is prepared according to the method 1.
  • Example 1 The synergistic effect of different ratios of resveratrol and ABT-263 on promoting DLD1 cell death test is shown in Table 2.
  • ABT-263 1.0 3.3 ⁇ 1.1 Resveratrol+ABT-263 30.0 + 1.0 13.4 ⁇ 2.3 Medium dose resveratrol 50. 0 18. 6 ⁇ 2. 4
  • Resveratrol + ABT-263 100. 0 + 2. 0 68. 3 ⁇ 4. 2
  • Example 2 The synergistic effect of different ratios of resveratrol and ABT-737 on promoting DLD1 cell death test is shown in Table 3.
  • Example 3 The synergistic effect of different ratios of resveratrol and strontium-263 promoted the death test of HUH-7 cells, see Table 4.
  • Example 4 The synergistic effect of different ratios of resveratrol and ABT-263 on the promotion of U251 cell death test is shown in Table 5.

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Abstract

本发明提供了一种含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物与Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。

Description

含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的
药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用， 具体涉及含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组合 物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神 经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 背景技术
世界卫生组织调查报告表明， 全球癌症状况日益严重， 今后 20年新 患者的人数将由目前的每年 1000万增加到 1500万， 因癌症而死亡的人 数也将由每年的 600万增加至 1000万。 原发性肝癌为发生在肝细胞与肝 内胆管上皮细胞的癌变， 是人类最常见的恶性肿瘤之一； 结肠癌的发病 与环境、 生活习惯， 尤其是饮食方式有关， 一般认为高脂肪饮食和纤维 素不足是主要发病原因， 随着生活水平的提高， 饮食结构的改变， 结肠 癌的发病率呈逐年上升趋势； 神经胶质瘤是起源于神经胶质细胞， 发生 于神经外胚层的肿瘤， 其主要特征是肿瘤细胞弥漫性浸润生长、 无明确 边界、 无限增殖并具有高度侵袭性。 尽管近年来神经外科手术技巧不断 完善、 放疗精确定位及化疗药物的不断研发， 但胶质瘤患者的愈后仍然 差强人意， 因此研究胶质瘤的治疗药物迫在眉睫。
目前已上市的抗肿瘤药物较多， 如烷化剂药物、 抗代谢药物、 抗肿 瘤抗生素、 免疫调节剂等， 但是大多药物由于毒性较大， 病人不耐受。 大量的临床实践证明， 中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤， 同时能 减轻放化疗的毒副作用。 运用现代医学手段， 发现一些活性天然产物能 有效抑制肿瘤细胞的生长， 有诱导细胞凋亡的作用。 目前使用的众多抗 生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物， 或经其结构改造而得。 因此， 安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景。 随 着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚， 分子靶向治疗多种恶 性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。 分子靶向药物选择性高、 广语有 效， 其安全性优于细胞毒性化疗药物， 是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。
白藜芦醇（Resveratrol)是一种广泛存在于葡萄、 虎杖、 花生等多种 植物中的多酚化合物， 是一种天然的植物抗毒素， 是防治肿瘤的绿色抗 癌药物。 体内外实臉表明， 白藜芦醇对大多数肿瘤的起始、 增殖、 发展 这三个主要阶段均有抑制乃至逆转作用。 其抗肿瘤机制可以通过抗氧化、 阻滞细胞周期、 促进肿瘤细胞凋亡、 诱导肿瘤细胞分化、 抑制环氧化物 酶和细胞色素酶 P450的活性、 干扰相关信号转导通路、 抑制肿瘤血管生 成等发挥作用。
细胞凋亡 （程序细胞死亡）是机体清除异常或不需要的细胞的自然 途径， 若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。 Bc l-2家族蛋白 是凋亡的重要调节剂， 其中 Bc l-2和 Bc l-xL在多种类型的肿瘤中过量表 达， 被认为可能与肿瘤的发生、 发展及耐药性产生有关， 故针对 Bc l-2 和 Bc l-xL 抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。 ABT-263 和 ABT-737 是由美国雅培 ( Abbot t )制药开发的小分子 Bc l-2 抑制剂， 对多种肿瘤作用显著， 且可口服使用， 具有良好的应用前景。
随着肿瘤分子生物学的研究进展， 肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研 究的热点， 在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。 然而， 大部分肿瘤 的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配， 而是多个信号传导通路 共同起作用的， 中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注。 因此合理的联合用药， 有单用药物不可比拟的优越性， 联合用药针对多 靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延緩耐药性的出现、 降低毒性， 而 且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。 发明内容
针对以上技术缺陷， 本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌 症的药物中的应用， 具体为含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2 抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物 中的应用。
本发明含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物中， 所述白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物为白藜芦醇； Bc l-2抑制剂可 以为 ABT-263或 ABT-737 , 或两者相应的结构类似物、 ^[汙生物。
本发明药物组合物中的白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物优选为白藜芦 醇， 其相应的结构式如式 I所示。
Figure imgf000004_0001
I
本发明药物组合物中， 所述组分不限于白藜芦醇药物本身， 还可以 是其可药用的盐、 水合物或衍生物等。
本发明中， 所述 Bc l-2抑制剂可以为任何结构类型的 Bc l-2抑制剂 的药物， 优选为 ABT- 263或 ABT- 737。 其中 ABT- 263为 US2007027135中 所记载的式 II所示的化合物：
Figure imgf000004_0002
II
其中 ABT- 737为 W02005049594和 WO2005049593中所记载的式 III所 示的化合物：
Figure imgf000005_0001
III
本发明药物组合物中， 所述组分不限于上述 ABT-263和 ABT-737本 身， 还可以是它们的水合物、 类似物、 衍生物及其它有机或无机的盐。
本发明含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物中， 白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 15. 0-200. 0: 0. 5-4. 0;进一步优选白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 30. 0-100. 0: 1. 0-2. 0。
本发明含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物可以用于治疗各种肿瘤， 所述肿瘤包括但不限于结肠癌、 肝癌、 肺 癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌 或前列腺癌。
本发明优选白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物组 合物用于制备治疗结肠癌、 肝癌及神经胶质瘤的药物中的应用。
本发明药物组合物在制备治疗结肠癌、 肝癌及神经胶质瘤的药物中 的应用中， 白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2 抑制剂的摩尔比为 30. 0-100. 0: 1. 0-2. 0; 优选白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2抑制 剂的摩尔比为 50. 0-100. 0: 1. 5-2. 0; 更进一步优选白藜芦醇及白藜芦醇 类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 100. 0: 2. 0。
含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制备治 疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺 癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物的应用中， 在将本发明组合物制 成同时给药的药剂的方案中， 白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑 制剂可以含在同一种药物制剂如片剂或胶嚢中， 也可以将白藜芦醇及白 藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂分别做成制剂， 如分别做成片剂或胶嚢， 说明书的指示同时服用； 在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案 中， 可以将白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂分别做成不同 按照药品说明书指示的先后顺序进行服用， 或将上述组合物中的两种成 分制成一种控释的制剂， 先释放组合物中的一种成分、 然后再释放组合 物中的另一种成分， 患者只需要服用该控释组合物制剂； 在将本发明组 合物制备成交叉给药的药剂的方案中， 可以将白藜芦醇及白藜芦醇类衍 生物和 Bc l-2抑制剂分别做成不同的制剂， 并采用本领域常规的方式将 它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说明书指示的交叉顺序服用， 或者将该药物组合物制备成白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制 剂交叉释放的控释制剂。
白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制备治疗结 肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用中， 所述组合物中的白藜芦 醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂可以同时使用或以任何先后的顺 序使用， 如可以将白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂同时给 患者服用； 也可以先将白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物药物给患者服用、 然后服用 Bc l-2抑制剂， 或先服用 Bc l-2抑制剂、 然后服用白藜芦醇及 白藜芦醇类衍生物药物， 对于两者服用的时间间隔没有特别要求， 但优 选服用两种药物的时间间隔不超过一天； 或者两种药物交替给药。
本发明中，可将本发明白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Be卜 2抑制剂 采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制 剂，本发明优选将白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Be 1 -2抑制剂制成胃肠 道给药的药物制剂， 其制剂形式可以为常规片剂或胶嚢、 或控释、 緩释 制剂。在本发明白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物的药 物制剂中， 根据不同的制剂形式和制剂规格， 所述组合物在制剂中的含 量可以为质量计为 1-99%， 优选为 10%-90%； 制剂使用的辅料可采用本领 域常规的辅料， 以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗 本发明中， 组合物的制备方法没有特别限制， 白藜芦醇及白藜芦醇 类衍生物和 Be卜 2抑制剂两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和 /或相应的辅料混合分别做成制剂， 然后再按照本领域常规的方式包装在 一起， 或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量才 据给药对象、 给药途径或药物 的制剂形式不同可以进行适当的变化， 但以保证该药物组合物在哺乳动 物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Bc l-2抑制剂组 合杀死 DLD1 (结肠癌细胞株）、 HUH- 7 (肝癌细胞株）和 U251 (神经胶质瘤 细胞株）的试猃，结果表明，本发明白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和 Be 1-2 抑制剂组合治疗结肠癌、 肝癌及神经胶质瘤具有显著的协同效应， 提高 了药物的疗效， 降低了用药剂量， 减少了副作用的发生。 具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步的阐述， 但本发明并不受限于此。 实施例
试剂和方法：
细胞： DLD1 (结肠癌细胞株）、 HUH- 7 (肝癌细胞株）和 U251 (神经胶质 瘤细胞株）均购自 Amer i can Type Cul ture Co l l ect ion (ATCC) , 美国马 里兰州洛克威尔。
药品： 以下实施例中所用药物组合物均按下列方法 1或方法 2所述 来制备； 白藜芦醇购自南京替斯艾么中药研究所； Bc l-2抑制剂均按文献 合成而得， ABT- 263和 ABT- 737合成参考文献为： Synthes i s, 15, 2398-2404, W02005049594, WO2005049593和 US2007027135。
方法 1 : 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在- 20 °C下保存， 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液， 混合在一起备 用。 所有的试猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞 的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后向细胞中加入按上述 方法制备的药物组合物溶液， 使各组分达到其工作浓度， 具体见表 1中 第 1-6。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
方法 2 : 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在- 20 °C下保存。 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液备用。 所有的试 猃中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后以任意次序向细胞中 加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液， 使各组分达到其工作 浓度， 具体见表 1中第 7-12。
药物处理后， 通过台盼蓝（ Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
下列表 1所示的药物组合中， 第 1-6的组合按方法 1制备， 第 7-12 的组合按方法 1制备。
表 1
Figure imgf000009_0001
实施例 1 不同比例的白藜芦醇与 ABT-263 的组合协同增效促进 DLD1细胞死亡试猃， 见表 2。
表 2
组别 使用量 (μΜ) 细胞死亡率 （％) 对照组 2.3 ±0.9 低剂量 白藜芦醇 30.0 4.8±1.0
ABT-263 1.0 3.3±1.1 白藜芦醇 +ABT-263 30.0 + 1.0 13.4 ±2.3 中剂量 白藜芦醇 50. 0 18. 6 ± 2. 4
ABT-263 1. 5 3. 6 ± 0. 9
白藜芦醇 +ABT-263 50. 0 + 1. 5 47. 6 ± 3. 4 高剂量 白藜芦醇 100. 0 22. 3 ± 3. 4
ABT-263 2. 0 4. 6 ± 1. 2
白藜芦醇 +ABT-263 100. 0 + 2. 0 68. 3 ± 4. 2 在考察相关化合物导致结肠癌细胞株 DLD1细胞死亡的试臉中， 发现 当单独使用 2. 0μΜ ABT-263或更低浓度时几乎无细胞死亡， 即使单独使 用 100. ΟμΜ白藜芦醇时只有约 20%的细胞死亡；而当两者在较低浓度下合 用时 （50. ΟμΜ 白藜芦醇 + 1. 5μΜ ABT-263 ) 则产生明显的协同作用， 导 致 48 %的癌细胞死亡； 当两者以 100. ΟμΜ白藜芦醇 + 2. ΟμΜ ABT-263的 比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 68 %的癌细胞死亡。
实施例 2 不同比例的白藜芦醇与 ABT-737 的组合协同增效促进 DLD1细胞死亡试猃， 见表 3。
表 3
Figure imgf000010_0001
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株 DLD1细胞死亡的试臉中， 发现 当单独使用 1. ΟμΜ ABT-737或 100. ΟμΜ白藜芦醇时只有约 15-20%的细胞 死亡；而当两者在较低浓度下合用时（50. ΟμΜ白藜芦醇 + 1. 5 μΜ ABT-737 ) 则产生较明显的协同作用， 导致 31 %的癌细胞死亡； 当两者以 100. ΟμΜ 白藜芦醇 + 2. 0μΜ ΑΒΤ-737的比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 55 %的癌细胞死亡。
实施例 3 不同比例的白藜芦醇与 ΑΒΤ-263 的组合协同增效促进 HUH- 7细胞死亡试验， 见表 4。
表 4
Figure imgf000011_0001
在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HUH-7 细胞死亡的试验中， 发现 当单独使用 1. ΟμΜ ABT-263或更低浓度时只有约 10%的细胞死亡，单独使 用 50. ΟμΜ白藜芦醇时几乎没有细胞死亡， 即使单独使用 100. ΟμΜ白藜芦 醇时只有约 25%的细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时 （50. ΟμΜ白 藜芦醇 + 1. 5μΜ ABT-263 )则产生较明显的协同作用， 导致 31 %的癌细胞 死亡； 当两者以 100. ΟμΜ 白藜芦醇 + 2. 0μΜ ABT-263 的比例合用时， 则 产生更加显著的协同作用， 导致 86 %的癌细胞死亡。
实施例 4 不同比例的白藜芦醇与 ABT-263 的组合协同增效促进 U251细胞死亡试验， 见表 5。
表 5
组别 使用量 ( μΜ ) 细胞死亡率 （％) 对照组 1. 3 ± 0. 6 低剂量 白藜芦醇 30.0 3.6±1.1
ABT-263 1.0 3.1 ±1.0
白藜芦醇 +ABT-263 30.0 + 1.0 15.6±2.1 中剂量 白藜芦醇 50.0 12.3±2.3
ABT-263 1.5 12.5 ± 1.6 白藜芦醇 +ABT-263 50.0 + 1.5 44.3± 3.6 高剂量 白藜芦醇 100.0 34.3± 3.5
ABT-263 2.0 21.3±2.6 白藜芦醇 +ABT-263 100.0 + 2.0 90.3± 3.5 在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株 U251细胞死亡的试猃中， 发现当单独使用 1.5μΜ ABT-263或 50. ΟμΜ白藜芦醇时只有约 10%的细胞 死亡； 单独使用 1. ΟμΜ ABT-263或 100. ΟμΜ白藜芦醇时约 20-35%的细胞 死亡；而当两者在较低浓度下合用时（50. ΟμΜ白藜芦醇 + 1.5 μΜ ABT-263 ) 则产生明显的协同作用， 导致 44%的癌细胞死亡； 当两者以 ΙΟΟ. ΟμΜ白 藜芦醇 + 2. ΟμΜ ABT-263的比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导 致 90%的癌细胞死亡。 尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述， 但是 本发明的技术方案并不限于以上实施例， 在不脱离本发明的思想和宗旨 的情况下， 对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利 要求书所限定的范围。

Claims

权利 要求 书
1、 一种药物组合物， 其特征在于，所述药物组合物含有白藜芦醇及 白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2抑制剂。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述白藜芦醇 及白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 15. 0-200. 0: 0. 5-4. 0。
3、 根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述白藜芦醇 及白藜芦醇类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 30. 0-100. 0: 1. 0-2. 0。
4、 根据权利要求 1-3任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述 白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物为白藜芦醇；所述 Bc l-2抑制剂为 ABT-263 或 ABT- 737。
5、 权利要求 1-4任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中 的应用。
6、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 所述癌症为结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌。
7、 根据权利要求 6所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗结肠癌、 肝癌及神经胶质瘤的药物中的应用中， 所述白藜芦醇及白藜芦醇类衍生 物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 30. 0-100. 0: 1. 0-2. 0。
8、 根据权利要求 7所述的应用， 其特征在于， 所述白藜芦醇及白藜 芦醇类衍生物与 Bc l-2抑制剂的摩尔比为 50. 0-100. 0: 1. 5-2. 0。
9、 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于， 所述白藜芦醇及白藜 芦醇类 4汙生物为白藜芦醇； 所述 Bc l-2抑制剂为 ABT-263或 ABT-737。
10、 根据权利要求 5-9任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物 组合物中的白藜芦醇及白藜芦醇类 ^[汙生物和 Bc l-2抑制剂同时使用或以 任何先后的顺序使用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018031604A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 3M Innovative Properties Company A fluorinated pressure sensitive adhesives and articles thereof
WO2018031554A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 3M Innovative Properties Company Fluorinated pressure sensitive adhesive
EP3430057A4 (en) * 2017-03-20 2020-03-11 Indiana University Research & Technology Corporation USE OF APE1 / REF-1 INHIBITORS IN COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP4209213A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-12 Universität zu Köln Signalling-pathway inhibitor combinations for use in the treatment of cancer diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIU, SHUCUI ET AL.: "Advances in anti-tumor mechanism ofresveratrol.", JOURNAL OF BINZHOU MEDICAL COLLEGE., vol. 27, no. 6, 31 December 2004 (2004-12-31) *
MIN, JIAN ET AL.: "Progress in small molecular inhibitors of protein-protein interactions.", CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 30, no. 11, 30 November 2010 (2010-11-30), pages 1778 - 1789 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018031604A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 3M Innovative Properties Company A fluorinated pressure sensitive adhesives and articles thereof
WO2018031554A1 (en) 2016-08-10 2018-02-15 3M Innovative Properties Company Fluorinated pressure sensitive adhesive
US10822533B2 (en) 2016-08-10 2020-11-03 3M Innovative Properties Company Fluorinated pressure sensitive adhesives and articles thereof
EP3430057A4 (en) * 2017-03-20 2020-03-11 Indiana University Research & Technology Corporation USE OF APE1 / REF-1 INHIBITORS IN COMBINATION THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP4209213A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-12 Universität zu Köln Signalling-pathway inhibitor combinations for use in the treatment of cancer diseases
WO2023131576A1 (en) * 2022-01-05 2023-07-13 Universität Zu Köln Signalling-pathway inhibitor combinations for use in the treatment of cancer diseases

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