CN116687920A - 海洋双吲哚化合物联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于海洋抗癌药物应用技术领域,具体涉及海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在抗肿瘤治疗中的应用,尤其涉及海洋双吲哚化合物FGFC1联合阿糖胞苷(Ara‑C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用。海洋双吲哚化合物FGFC1通过抑制肿瘤细胞中NF‑κB信号通路显示抗癌活性,在AML的治疗中,与阿糖胞苷(Ara‑C)药物联合施用,可以显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞系中EGFR/PI3K/Akt通路的激活,对抑制肿瘤细胞活性起到协同增效作用。
Description
技术领域
本发明属于海洋抗癌药物应用技术领域,具体涉及海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在抗肿瘤治疗中的应用,尤其涉及海洋双吲哚化合物FGFC1联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用。
背景技术
急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一种髓系造血系统恶性肿瘤,表现为骨髓中未分化的髓系细胞快速增殖和积聚,从而干扰正常血细胞的产生和成熟。它是成人中最常见的急性白血病,过去十年间新发病例以每年2.2%的速率增长,5年生存率仅为25.9%。近年来,随着治疗白血病新药的不断研发以及造血干细胞移植的应用,AML的治疗效果取得了突破性的进展。当前治疗AML的主要方法是联合化疗以及缓解后的造血干细胞移植。尽管早期大剂量的联合化疗可以使许多患者达到完全缓解,但是由于大剂量联合化疗使大部分病人难以耐受并伴随严重的副作用,如:严重的骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等。因此,寻求更为有效的治疗措施来克服AML是迫切需要的。
阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C)是一种嘧啶类抗代谢药物,作用于细胞的S期,主要通过抑制细胞DNA的合成从而干扰细胞增殖。Ara-C作为AML化疗的核心药物,在人体内由磷酸激酶活化,形成三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)抑制DNA多聚酶,从而影响DNA合成,是细胞死亡。在治疗过程中,其在60岁以上患者中的缓解效果不佳,大剂量的使用则会产生严重的骨髓抑制,严重者可发生再生障碍性贫血,还会引起多种严重的不良反应,如肺部真菌感染、神经毒性、败血症、牙龈渗血、皮疹等,限制了Ara-C在AML治疗中的使用。
近年来,海洋药物的研究越来越受到重视,丰富的海洋天然产物是认识并发现新药的重要来源。从稀有海洋微生物菌株—长孢葡萄穗霉Stachybotrys longispora F216中分离得到了四种天然小分子化合物,分别为FGFC1(Fungi fibrinolytic compound 1)、FGFC2、FGFC3和FGFC4,其中双吲哚化合物FGFC1在体内外均表现出低毒性及良好的纤溶活性,具有成为安全而高效的小分子溶栓新药的潜力。FGFC1在血液瘤中的抗癌活性未见报道,也没有关于FGFC1和Ara-C联合用于治疗AML的研究报道。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在抗肿瘤治疗中的应用,尤其涉及海洋双吲哚化合物联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用,以解决单独大剂量使用抗肿瘤药物给患者带来的难以耐受和严重的副作用。
为实现上述目的,本发明所采取的解决方案如下:
第一方面,本发明提供一种海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物;其中,所述海洋双吲哚化合物通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在抗肿瘤治疗中,与抗肿瘤药物联合施用,对抑制肿瘤细胞活性起到协同增效作用。
优选地,所述海洋双吲哚化合物包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种,这四种天然小分子化合物均从稀有海洋微生物菌株—长孢葡萄穗霉Stachybotryslongispora F216中分离得到。其中,本发明更优选海洋双吲哚化合物FGFC1作为与常规抗肿瘤药物联合施用的药物,用于制备治疗抗肿瘤的药物。
其中,所述海洋双吲哚化合物FGFC1的分子结构式如式(I)所示:
上述海洋双吲哚化合物与常规抗肿瘤药物的联合施用用于治疗抗肿瘤药物的肿瘤类型包括但不限于急性髓系白血病(AML)、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、骨癌、前列腺癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌、肾细胞癌、胰腺癌或浆细胞瘤。
第二方面,本发明还提供一种海洋双吲哚化合物联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物,包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种;其中,所述海洋双吲哚化合物通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在AML的治疗中,与阿糖胞苷(Ara-C)药物联合施用,可以显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞中EGFR/PI3K/Akt信号通路的激活。
优选地,所述海洋双吲哚化合物为FGFC1,分子结构式如式(I)所示:
优选地,所述急性髓系白血病(AML)肿瘤细胞包括U937和THP-1细胞。
优选地,海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的联合施用方式包括:
(1)包括海洋双吲哚化合物FGFC1的药剂和阿糖胞苷(Ara-C)分别以单独制剂施用;
(2)包括海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的药剂以单一制剂施用;
其中,所述药剂或制剂的剂型包括滴丸剂、混悬剂和注射剂中的至少一种。
优选地,海洋双吲哚化合物FGFC1的施用的摩尔浓度为7.5-15μM,阿糖胞苷(Ara-C)的施用的摩尔浓度为1.5-3μM;海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的施用剂量按照实际体重计算剂量。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:
(1)本发明提供一种海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在抗肿瘤治疗中的应用,特别地将海洋双吲哚化合物FGFC1与阿糖胞苷(Ara-C)联合用药用于治疗急性髓系白血病(AML),海洋双吲哚化合物FGFC1通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在AML的治疗中,与阿糖胞苷(Ara-C)药物联合施用,可以显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞系中EGFR/PI3K/Akt信号通路的激活,对抑制肿瘤细胞活性起到协同增效作用。
(2)本发明采用的联合用药方式不但可以降低常规抗肿瘤药物所带来的毒副作用,而且在施用较小的药物剂量就能起到单独用药产生的疗效,降低肿瘤细胞的耐药性,与单独用药相比,应用前景更加广阔。
附图说明
图1为本发明实施例中的阿糖胞苷(Ara-C)作用72h对AML细胞增殖的影响。
图2为本发明实施例中的海洋双吲哚化合物FGFC1作用72h对AML细胞增殖的影响。
图3(a)为本发明实施例中将10μM FGFC1和1.5μM Ara-C联合用药对AML肿瘤细胞THP-1、U937细胞活力的影响,图3(b)和图3(c)分别为本发明实施例中将10μM FGFC1和1.5μM Ara-C联合用药对AML肿瘤细胞THP-1、U937的协同效应;图中,FA:抑制率;CI:协同指数,其中CI<1表示有协同作用,CI=1表示只有单纯的叠加作用,CI>1表示拮抗作用;***表示极显著差异p<0.001,****表示非常显著的差异p<0.0001。
图4为本发明实施例中FGFC1和Ara-C联合用药通过抑制EGFR/PI3K/Akt通路抑制AML细胞的增殖;图中,图(a)为免疫印迹检测FGFC1联合Ara-C对EGFR/PI3K/Akt通路蛋白表达量的影响,图(b)、图(c)为图(a)的统计图。
具体实施方式
本发明提供一种海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物;其中,所述海洋双吲哚化合物通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在抗肿瘤治疗中,与抗肿瘤药物联合施用,对抑制肿瘤细胞活性起到协同增效作用。
所述联合施用指两种及以上成分联合施用,因此其治疗性或预防性效果大于任何一种单独施用,两种成分可能同时施用,或序贯施用;同时,联合施用的成分可能由一多种药物组合物提供,两种及以上成分的序贯施用包括所有药物施用完成后同时呈现生物可利用性,无论成分同时施用或序贯施用,成分可能在同一位点或不同位点施用。
在本发明中,本发明提供一种海洋双吲哚化合物与常规抗肿瘤药物联合施用,用于制备治疗抗肿瘤的药物。
优选地,所述海洋双吲哚化合物包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种,这四种天然小分子化合物均从稀有海洋微生物菌株—长孢葡萄穗霉Stachybotryslongispora F216中分离得到。其中,本发明更优选海洋双吲哚化合物FGFC1作为与常规抗肿瘤药物联合施用的药物,用于制备治疗抗肿瘤的药物。
其中,所述海洋双吲哚化合物FGFC1的分子结构式如式(I)所示:
上述海洋双吲哚化合物与常规抗肿瘤药物的联合施用用于治疗抗肿瘤药物的肿瘤类型包括但不限于急性髓系白血病(AML)、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、骨癌、前列腺癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌、肾细胞癌、胰腺癌或浆细胞瘤。
在本发明中,尤其公开了海洋双吲哚化合物FGFC1与阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗急性髓系白血病(AML),其中阿糖胞苷(Ara-C)为AML化疗的核心常规药物。
本发明的“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗,包括:(1)防止疾病,即造成临床疾病的症状不发展;(2)抑制疾病,即阻止临床症状的发展;(3)减轻疾病,即造成临床症状的消退。
以下以海洋双吲哚化合物FGFC1与阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗急性髓系白血病(AML)为例,结合具体实施例,对本发明的技术方案做进一步的描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明实施例提供一种海洋双吲哚化合物联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物,包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种。
作为一种优选实施方式,所述海洋双吲哚化合物为FGFC1,分子结构式如式(I)所示:
本发明实施例中,急性髓系白血病(AML)肿瘤细胞选取U937和THP-1细胞。
实施例一、不同浓度的Ara-C和FGFC1联合对AML U937、THP-1细胞增殖的抑制作用
(1)实验原料:U937、THP-1细胞,由ATCC细胞库提供;Ara-C,购自Abmole公司;FGFC1,获赠于上海海洋大学吴文惠教授;将500mL规格的RPMI-1640培养液于超净工作台中将其分装成45mL/份,每份加入5mL胎牛血清,加入1%的青霉素、链霉素混合抗生素配置成完全培养基,置于4℃冰箱保存,备用。
(2)接种细胞:分别消化处于指数生长期的U937、THP-1肿瘤细胞系,将肿瘤细胞以种子细胞数5×104个/mL接种于96孔培养板中,每孔加100μL配制的完全培养基,在37℃,CO2培养箱中培养24h。
(3)加药:将FGFC1和Ara-C两种化合物分别加DMSO配制成一定浓度的储备溶液,而后用含有10%小牛血清的RMPI1640培养基分别配制成指定浓度的溶液,接种于96孔板细胞培养板中,每个浓度设置三个平行复孔,在37℃,5%CO2培养箱中培养72h。对照组采用DMSO处理,不进行加药处理,继续培养72h,倒置显微镜下观察细胞形态及生长变化。
(4)终止培养:首先配制含有10%CCK-8的混合液,取600μL的CCK-8用无血清培养基稀释至6000μL后,每孔加100μL的CCK-8与培养基混合液,在37℃,5%CO2培养箱中培养2小时后,置于酶标仪上测定波长为450nm的吸光度A值,按以下公式进行计算抑制率。抑制率(%)=(加药组平均吸光度A值-空白组平均吸光度A值)/(对照组平均吸光度A值-空白组平均吸光度A值)×100%。对照组即药物浓度为0,添加DMSO的培养孔,空白组即具有培养基和CCK-8溶液而没有细胞的培养孔,运用Graph Pad Prism8.0进行数据统计分析。
由图1、图2、图3的实验结果可以看出,Ara-C和FGFC1单独作用于AML U937、THP-1细胞72h后,随药物浓度的增加,抑制细胞增殖的作用显著增强,对AML U937、THP-1细胞的增殖抑制作用呈浓度依赖关系,Ara-C和FGFC1的联合用药对AML U937、THP-1细胞的抑制率显著高于单独用药组,具有协同增效的抑制作用。
实施例二、固定浓度Ara-C联合FGFC1通过抑制EGFR/PI3K/Akt信号通路发挥对AMLU937、THP-1细胞抑制作用
(1)细胞总蛋白的提取:收集药物处理48h后的细胞,1000rpm,5min离心。用1X PBS洗涤3次,尽量吸尽上清。
(2)将细胞在含有完整蛋白酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液中在冰上裂解10分钟,然后在4℃下离心。蛋白质的浓度通过BCA蛋白质试剂盒测定。将等量的总蛋白重悬于加载缓冲液中,在100℃下煮沸5分钟,并通过10-15%钠盐聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离。将蛋白质转移到PVDF膜上,然后用5%脱脂奶粉封闭膜,并将膜与在BSA缓冲液中稀释的指示一级抗体在4℃下孵育过夜。将膜在TBST中洗涤三次,然后在室温下与辣根过氧化物酶(HRP)缀合的第二抗体孵育1小时。然后在增强化学发光之前对膜进行洗涤。免疫印迹用Bio-Rad ChemiDoc XRS系统进行可视化。使用Image Lab software直接对印迹进行定量。
由图2的实验结果可以看出,Ara-C联合FGFC1抑制AML细胞EGFR/PI3K/Akt信号通路。
由此可见,在AML的治疗中,FGFC1与阿糖胞苷(Ara-C)药物联合施用,可以显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞中EGFR/PI3K/Akt通路的激活。
应用实施例:
在本发明中,海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的联合施用方式包括:
(1)包括海洋双吲哚化合物FGFC1的药剂和阿糖胞苷(Ara-C)分别以单独制剂施用;
(2)包括海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的药剂以单一制剂施用;
其中,所述药剂或制剂的剂型包括滴丸剂、混悬剂和注射剂中的至少一种。
一般来说,本发明的上述药剂或制剂可以在有效量下,通过任何可接受的用于其他类似用途的给药方式进行给药。举例来说,可以口服、非肠道给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药。
在本发明中,阿糖胞苷的给药方式为静脉滴注、注射、皮下注射或鞘内注射,主要剂型或规格包括例如:100mg或500mg注射用阿糖胞苷,或者规格为1ml:100mg或10ml:1g的阿糖胞苷注射液。
当以上述第(1)种方式联合施用时,包括FGFC1的药剂和阿糖胞苷(Ara-C)分别以单独制剂施用,阿糖胞苷单独以上述给药方式给药,给药剂量按照实际体重计算剂量,例如一日静脉注射200mg/m2,每日持续输入共5天,每2周重复一次。包括FGFC1的药剂单独给药,剂型包括滴丸剂、混悬剂和注射剂中的至少一种,给药剂量按照实际体重。FGFC1的施用的摩尔浓度可以为7.5-15μM,阿糖胞苷(Ara-C)的施用的摩尔浓度可以为1.5-3μM。
当以上述第(2)种方式联合施用时,包括FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的药剂以单一制剂施用,剂型包括滴丸剂、混悬剂和注射剂中的至少一种。例如,向100mg或500mg注射用阿糖胞苷中加入含有FGFC1的药剂,然后将同时含有阿糖胞苷和FGFC1的注射液以静脉注射的方式施用,给药剂量按照实际体重计算剂量。在含有阿糖胞苷和FGFC1的注射液中,FGFC1的施用的摩尔浓度可以为7.5-15μM,阿糖胞苷(Ara-C)的施用的摩尔浓度可以为1.5-3μM。
本发明采用的联合用药方式不但可以降低常规抗肿瘤药物所带来的毒副作用,而且在施用较小的药物剂量就能起到单独用药产生的疗效,降低肿瘤细胞的耐药性和单独大剂量用药带来的毒副作用,与单独用药相比,应用前景更加广阔。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.海洋双吲哚化合物联合抗肿瘤药物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物;
其中,所述海洋双吲哚化合物通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在抗肿瘤治疗中,与抗肿瘤药物联合施用,对抑制肿瘤细胞活性起到协同增效作用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述海洋双吲哚化合物包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述海洋双吲哚化合物为FGFC1,分子结构式如式(I)所示:
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,海洋双吲哚化合物FGFC1与抗肿瘤药物联合治疗多种肿瘤,包括急性髓系白血病(AML)、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、骨癌、前列腺癌、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、甲状腺髓样癌、肾细胞癌、胰腺癌或浆细胞瘤。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,海洋双吲哚化合物FGFC1与阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗急性髓系白血病(AML)。
6.海洋双吲哚化合物联合阿糖胞苷(Ara-C)在制备治疗急性髓系白血病(AML)药物中的应用,其特征在于,所述海洋双吲哚化合物为从稀有海洋微生物菌株长孢葡萄穗霉F216中分离得到的天然小分子化合物,包括FGFC1、FGFC2、FGFC3和FGFC4中的至少一种;
其中,所述海洋双吲哚化合物通过抑制肿瘤细胞中NF-κB信号通路显示抗癌活性,在AML的治疗中,与阿糖胞苷(Ara-C)药物联合施用,可以显著抑制急性髓系白血病(AML)细胞中EGFR/PI3K/Akt信号通路的激活。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述海洋双吲哚化合物为FGFC1,分子结构式如式(I)所示:
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述急性髓系白血病(AML)肿瘤细胞包括U937和THP-1细胞。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的联合施用方式包括:
(1)包括海洋双吲哚化合物FGFC1的药剂和阿糖胞苷(Ara-C)分别以单独制剂施用;
(2)包括海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的药剂以单一制剂施用;
其中,所述药剂或制剂的剂型包括滴丸剂、混悬剂和注射剂中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,海洋双吲哚化合物FGFC1的施用的摩尔浓度为7.5-15μM,阿糖胞苷(Ara-C)的施用的摩尔浓度为1.5-3μM;海洋双吲哚化合物FGFC1和阿糖胞苷(Ara-C)的施用剂量按照实际体重计算剂量。
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