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WO2014047783A1 - 含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 Download PDF

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WO2014047783A1
WO2014047783A1 PCT/CN2012/081929 CN2012081929W WO2014047783A1 WO 2014047783 A1 WO2014047783 A1 WO 2014047783A1 CN 2012081929 W CN2012081929 W CN 2012081929W WO 2014047783 A1 WO2014047783 A1 WO 2014047783A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
triptolide
cancer
inhibitor
abt
bcl
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/081929
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
赵镭
Original Assignee
鼎泓国际投资（香港）有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 鼎泓国际投资（香港）有限公司 filed Critical 鼎泓国际投资（香港）有限公司
Priority to PCT/CN2012/081929 priority Critical patent/WO2014047783A1/zh
Publication of WO2014047783A1 publication Critical patent/WO2014047783A1/zh

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/365—Lactones
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    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and its use in the preparation of a medicament for treating cancer, in particular to a pharmaceutical composition comprising triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor and preparation thereof Use in the treatment of drugs for colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • a pharmaceutical composition comprising triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor and preparation thereof
  • Bc l-2 inhibitor Use in the treatment of drugs for colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast cancer or prostate cancer.
  • pancreatic cancer occurs mostly in the head of the pancreas, 902 ⁇ 4 is derived from pancreatic ductal epithelial cells, and the rest is derived from pancreatic acinar cells. It is a common malignant tumor of the digestive system. The incidence rate is increasing year by year.
  • anti-tumor drugs such as anti-cancer drugs, anti-metabolite drugs, anti-tumor antibiotics, immunomodulators, etc.
  • drugs are intolerant due to their toxicity.
  • a large number of clinical practices have proved that Chinese medicine or combination of traditional Chinese and Western medicine can effectively treat malignant tumors, and at the same time can alleviate the side effects of radiotherapy and chemotherapy.
  • I found that some active natural products can It effectively inhibits the growth of tumor cells and induces apoptosis.
  • Many of the antibiotics and anti-tumor drugs currently in use are either directly derived from natural products or have been structurally modified. Therefore, the use of highly safe active natural products for clinical treatment of cancer will have broad prospects.
  • molecular targeted therapy for a variety of malignant tumors has received extensive attention and high attention.
  • Molecular targeted drugs are highly selective and broad-spectrum effective, and their safety is superior to cytotoxic chemotherapeutic drugs, which is a new direction for the development of pre-g tumor treatment.
  • Tr iptol ide also known as Tripterygium wilfordii
  • Tripterygium wilfordii is an epoxy diterpene lactone compound isolated from plants such as Tripterygium wilfordii, which is the main active ingredient of Tripterygium wilfordii.
  • the anti-tumor mechanism may involve a variety of signaling pathways, including inhibition of cell proliferation, induction of tumor cell apoptosis, inhibition of tumor cell DM synthesis and affecting tumor angiogenesis, etc., with strong anti-tumor activity, and has the characteristics of broad Fu, high efficiency, etc. .
  • there are various pharmacological effects such as anti-inflammatory and immunosuppressive effects.
  • Apoptosis (programmed cell death) is a natural pathway by which the body removes abnormal or unwanted cells, which, if affected, can lead to various diseases such as cancer.
  • the Bc l-2 family protein is an important regulator of apoptosis.
  • Be l-2 and Beb xL are overexpressed in various types of tumors, which may be related to the occurrence, development and drug resistance of tumors.
  • the development of anti-apoptotic proteins against Bc l-2 and Bcl-xL has become a research hotspot in anti-tumor therapy in recent years.
  • ABT-263 and ABT-737 are small molecule Beb 2 inhibitors developed by Abbott Pharmaceuticals. They have a remarkable effect on a variety of tumors and can be used orally, which has good application prospects.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and the use thereof in the preparation of a medicament for treating cancer, specifically comprising a triptolide and a triptolide derivative and
  • the inhibitor may be ABT-263 or ABT-737, or a corresponding structural analog or derivative thereof.
  • triptolide and the triptolide derivative in the pharmaceutical composition of the present invention are preferably triptolide, and the corresponding structural formula is as shown in Formula I.
  • the component is not limited to the triptolide drug itself, and may be a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or derivative thereof.
  • the Bcl-2 inhibitor may be a drug of any structural type of Bcl-2 inhibitor, preferably ABT-263 or ABT-737.
  • ABT-263 is a compound of formula II as described in US2007027135:
  • ABT-737 is a compound of the formula III described in W02005049594 and W02005049593:
  • the components are not limited to the above-mentioned ABT-263 and ABT-737, and may be their hydrates, analogs, derivatives and other organic or inorganic salts.
  • the molar ratio of triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor is 01-0. 05: 0. 0. 01-0. 05: 0. 0. 0. 01-0. 05: 0. 0. 01-0. 05: 0. 01 ⁇ 3-2. 0.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor can be used for treating various tumors including, but not limited to, colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer , gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, breast Cancer or prostate cancer.
  • a pharmaceutical composition of triptolide and triptolide derivative and Beb 2 inhibitor is preferably used for the preparation of a medicament for the treatment of liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer and glioma.
  • the molar ratio of triptolide and triptolide derivative to Bcl-2 inhibitor is 0.01-0.025: 0.5-2.0;
  • the molar ratio of the hormone and the triptolide derivative to the Beb 2 inhibitor is 0.015-0.025: 1.5-2.0; more preferably, the triptolide and the triptolide derivative and the Bcl-2 inhibitor molar The ratio is 0.025: 2.0.
  • the molar ratio of the triptolide and the triptolide derivative to the Bcl-2 inhibitor is 0.02-0.05: 0.75-1.5;
  • the molar ratio of triptolide and triptolide derivative to Beb 2 inhibitor is 0.025-0.05: 1.0-1.5; further preferably triptolide and triptolide derivatives and Bcl-2 inhibition
  • the molar ratio of the agent was 0.05: 1.5.
  • the molar ratio of the triptolide and the triptolide derivative to the Bcl-2 inhibitor is 0.015-0.03: 0.3-2.0.
  • the molar ratio of the triptolide and triptolide derivative to ABT-263 is 0.015-0.03: 0.3-1.0; further preferably the tripterygium
  • the molar ratio of alizarin and triptolide derivative to ABT-263 is 0.02-0.03:
  • the molar ratio of the triptolide and triptolide derivative to ABT-263 is 0.03: 1.0.
  • the molar ratio of the triptolide and triptolide derivative to ABT-737 is 0.015-0.03: 1.0-2.0; further preferably the tripterygium
  • the molar ratio of alizarin and triptolide derivative to ABT-737 is 0.02-0.03:
  • the molar ratio of the triptolide and triptolide derivative to ABT-737 is 0.03: 2.0.
  • the molar ratio of the triptolide and the triptolide derivative to the Bcl-2 inhibitor is 0.015-0.05: 0.5-2.0 ; preferred triptolide and triptolide derivatives and Beb 2 025 ⁇
  • the molar ratio of the molar ratio of the triptolide and the triptolide derivative to the Bcl-2 inhibitor is 0. 025-0. 05: 1. 5-2. 0; : 2. 0.
  • triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor composition in the preparation of colon cancer, liver cancer, lung cancer, kidney cancer, gastric cancer, brain tumor, sarcoma, glioma, pancreatic cancer,
  • triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor are used in the preparation of the composition of the present invention into a medicament for simultaneous administration It may be contained in the same pharmaceutical preparation such as a tablet or capsule, or it may be prepared by separately preparing triptolide and triptolide derivative and Bcl-2 inhibitor, for example, into tablets or capsules, respectively.
  • triptolide and Leigong can be used in the solution of the composition of the present invention into a drug to be administered sequentially.
  • the nalotinicin derivative and the Bcl-2 inhibitor are separately formulated into different preparations and packaged or bonded together in a manner conventional in the art, and the patient then instructs according to the instructions of the drug.
  • the controlled release composition preparation in the preparation of the composition of the present invention into a cross-administered medicament, the triptolide and the triptolide derivative and the Bcl-2 inhibitor can be made into different preparations, respectively. And packaging or combining them together in a manner conventional in the art, the patient then taking them in the order indicated by the instructions of the drug, or preparing the pharmaceutical composition into triptolide and triptolide derivatives and Bcl -2 controlled release formulation with cross-inhibitor release.
  • the triptolide and the triptolide derivative and the Beb 2 inhibitor in the composition may be used simultaneously or in any order, such as Triptolide and tripterygium derivatives and Beb 2 inhibitors can be administered to patients at the same time; triptolide and triptolide derivatives can be administered to patients first, followed by Bcl- 2 inhibitors, or take Bcl-2 inhibitors first, and then take the drugs of triptolide and triptolide derivatives, there is no special requirement for the time interval between the two, but it is preferable to take the two drugs at intervals of no more than one day.
  • the triptolide and triptolide derivatives of the present invention and the Bc l-2 inhibitor can be prepared into a gastrointestinal or non-intestinal administration by a method conventional in the art.
  • the present invention preferably comprises a triptolide and a triptolide derivative and a Bcl-2 inhibitor into a pharmaceutical preparation for gastrointestinal administration, which may be in the form of a conventional tablet or capsule, or a control. Release, sustained release preparation.
  • the content of the composition in the preparation may be according to different preparation forms and formulation specifications. The mass is 1-99%, preferably 10.
  • the adjuvant used in the preparation may be prepared by a conventional excipient in the art, without reacting with the composition of the present invention or affecting the therapeutic effect of the medicament of the present invention; the preparation method of the preparation may be prepared by a conventional method in the art. The method was prepared.
  • the preparation method of the composition is not particularly limited, and triptolide and triptolide derivative and Bcl-2 inhibitor may be directly mixed and then formulated, or separately and/or corresponding excipients.
  • the preparations are separately prepared as a preparation, and then packaged together in a manner conventional in the art, or separately mixed with the corresponding auxiliary materials and then mixed to prepare a preparation.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may be appropriately changed depending on the administration form, the administration route or the preparation form of the drug, but to ensure that the pharmaceutical composition can achieve an effective blood concentration in the mammal. premise.
  • the present invention separately combines triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor to kill HUH-7 (hepatoma cell line), E3LZ10 (pancreatic cancer cell line), DLD1 (colon cancer cell line) And U251 (glioma cell line) test, the results show that the combination of triptolide and triptolide derivative and Bc l-2 inhibitor of the present invention has significant synergistic effect on lung cancer and liver cancer, and improves The efficacy of the drug reduces the amount of the drug and reduces the occurrence of side effects.
  • HUH-7 hepatoma cell line
  • E3LZ10 pancreatic cancer cell line
  • DLD1 colon cancer Cell lines
  • U251 glioma cell lines
  • Drugs The pharmaceutical compositions used in the following examples were prepared as described in Method 1 or Method 2 below; Tripterygium wilfordii was purchased from Nanjing Zelang Pharmaceutical Technology Co., Ltd.; Bc l-2 inhibitors were synthesized according to the literature. ABT-263 and ABT-737 synthetic references are: Synthes is, 15, 2398-2404, W02005049594, W02005049593 and US2007027135.
  • Method 1 Accurately weigh the components of the corresponding pharmaceutical composition, dissolve them separately with dimethyl sulfoxide, prepare 10 mM stock solutions, store at -2 (TC), and dilute with fresh medium until use. At a suitable concentration, then 1 microliter of each component solution is taken and mixed for later use. In all tests, the final concentration of dimethyl sulfoxide should be ⁇ 5 g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium / EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical sputum mirror and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as a dead cell. 500 cells were randomly selected for counting, and the dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • Method 2 The components of the corresponding pharmaceutical composition were accurately weighed, dissolved separately with dimethyl sulfoxide, and each was formulated into a 10 mM stock solution, and stored at -20 °C. Dilute to a suitable concentration with fresh medium, and then take 1 ⁇ l of each component solution for use. In all tests, the final concentration of dimercaptosulfoxide should be ⁇ 5g/L so as not to affect the activity of the cells.
  • cell death was measured by Trypan Blue, and the cells were trypsinized with trypsin sodium / EDTA for 10 minutes at 37 °C. Since the dead cells were detached from the incubator into the medium, all the cells were collected by centrifugation at 1200 rpm, and then the precipitate was resuspended in the medium, and mixed with the trypan blue dye. After staining, counting was performed using an optical microscope and a hemocytometer. The dyed blue color is counted as a dead cell. 500 cells were randomly selected for counting, and the dead cells were expressed as a percentage of the total counted cells.
  • the combination of the first to the ninth is prepared according to the method 1, and the combination of the first and the ninth to the first is as follows.
  • Example 2 The synergistic effect of different ratios of triptolide and ABT-263 promoted the E3LZ10 cell death test, see Table 3. table 3
  • ABT-263 1. 0 4. 6 ⁇ 3. 2 Triptolide + ABT-263 0. 025 + 1. 0 31. 4 ⁇ 3. 6 High dose triptolide 0. 05 14. 6 ⁇ 3. 9
  • ABT-263 1. 5 8. 6 ⁇ 3. 1 Triptolide + ABT-263 0. 05 + 1. 5 82. 6 ⁇ 3. 7 Investigating the related compounds leading to death of pancreatic cancer cell line E3L + Z10 In the experiment, it was found that when only 0.05% of triptolide was used alone, only about 15% of the cells died, and when used alone, 1.5 ⁇ ⁇ -263 or lower, only less than 103 ⁇ 4 of cells died; and when the two were lower When combined, the concentration (0. 025 ⁇ triptolide + 1. ⁇ ABT-263) produced a more pronounced synergistic effect, resulting in 31% of cancer cell death; when both were 0. 05 ⁇ triptolide + 1. When the ratio of 5 ⁇ ABT-263 is combined, a more significant synergy occurs, resulting in 83% of cancer cells dying.
  • Example 3 The synergistic effect of different ratios of triptolide and ABT-263 promoted DLD1 cell death test, see Table 4.
  • ABT-263 0. 3 2. 4 ⁇ 1. 1 Triptolide + ABT-263 11. 2 ⁇ 3. 0 Medium dose Triptolide 0. 02 12. 3 ⁇ 3. 6
  • Example 4 The synergistic effect of different ratios of triptolide and ABT-737 on promoting DLD1 cell death is shown in Table 5.

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Abstract

本发明涉及一种含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与Bcl-2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、神经胶质瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。

Description

含有雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物和 Bc l-2抑制剂
的药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用， 具体涉及含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药物 组合物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 背景技术
世界卫生组织调查报告表明， 全球癌症状况日益严重， 今后 20年新 患者的人数将由目前的每年 1 000万增加到 1500万， 因癌症而死亡的人 数也将由每年的 600万增加至 1000万。 其中原发性肝癌为发生在肝细胞 与肝内胆管上皮细胞的癌变， 是人类最常见的恶性肿瘤之一。 胰腺癌多 发生于胰头部， 90¾来源于胰管上皮细胞， 其余来自胰腺腺泡， 为消化系 统常见的恶性肿瘤， 发病率呈逐年上升趋势， 由于起病隐匿， 缺乏有效 的早期诊断方法， 确诊时往往已到晚期或发生转移， 晚期患者中位生存 期不超过六个月； 结肠癌的发病与环境、 生活习惯， 尤其是饮食方式有 关， 一般认为高脂肪饮食和纤维素不足是主要发病原因。 随着生活水平 的提高， 饮食结构的改变， 结肠癌的发病率呈逐年上升趋势； 神经胶质 瘤是起源于神经胶质细胞， 发生于神经外胚层的肿瘤， 其主要特征是肿 瘤细胞弥漫性浸润生长、 无明确边界、 无限增殖并具有高度侵袭性。 尽 管近年来神经外科手术技巧不断完善、 放疗精确定位及化疗药物的不断 研发， 但胶质瘤患者的愈后仍然差强人意， 因此研究胶质瘤的治疗药物 迫在眉睫。
目前已上市的抗肿瘤药物较多， 如垸化剂药物、 抗代谢药物、 抗肿 瘤抗生素、 免疫调节剂等， 但是大多药物由于毒性较大， 病人不耐受。 大量的临床实践证明， 中药或中西医结合能有效治疗恶性肿瘤， 同时能 減轻放化疗的毒副作用。 运用现代医学手段， 发现一些活性天然产物能 有效抑制肿瘤细胞的生长， 有诱导细胞凋亡的作用。 目前使用的众多抗 生素和抗肿瘤药物或直接来源于天然产物， 或经其结构改造而得。 因此， 安全性高的活性天然产物运用于临床以治疗癌症将具有广阔的前景。 随 着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚， 分子靶向治疗多种恶 性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。 分子靶向药物选择性高、 广譜有 效， 其安全性优于细胞毒性化疗药物， 是 g前肿瘤治疗领域发展的新方 向。
雷公藤曱素（Tr iptol ide)又称雷公藤内 S ,是从卫矛科雷公藤属雷公 藤等植物中分离出的一种环氧二萜类内酯化合物， 是雷公藤主要活性成 分， 其抗肿瘤机制可能涉及到多种信号途径， 包括抑制细胞增殖、 诱导 肿瘤细胞凋亡、 抑制肿瘤细胞 DM合成及影响肿瘤血管形成等， 具有较强 的抗肿瘤活性， 并具有广傅、 高效等特点。 此外， 还有抗炎及免疫抑制 等多种药理作用。
细胞凋亡（程序细胞死亡）是机体清除异常或不需要的细胞的自然 途径， 若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。 Bc l-2家族蛋白 是凋亡的重要调节剂， 其中 Be l- 2和 Be卜 xL在多种类型的肿瘤中过量表 达， 被认为可能与肿瘤的发生、 发展及耐药性产生有关， 故针对 Bc l-2 和 Bcl-xL 抗凋亡蛋白的药物开发成为近年来抗肿瘤治疗的研究热点。 ABT-263和 ABT- 737是由美国雅培 ( Abbot t )制药开发的小分子 Be卜 2 抑制剂， 对多种肿瘤作用显著， 且可口服使用， 具有良好的应用前景。
随着肿瘤分子生物学的研究进展， 肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研 究的热点， 在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。 然而， 大部分肿瘤 的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配， 而是多个信号传导通路 共同起作用的， 中医药以其多基因多靶点的作用优势正日益受到关注。 因此合理的联合用药， 有单用药物不可比拟的优越性， 联合用药针对多 靶点进行靶向治疗将不仅旨在減少或延緩耐药性的出现、 降低毒性， 而 且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。 发明内容
针对以上技术缺陷， 本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗癌 症的药物中的应用， 具体为含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和
Bc l -2抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 腎癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌 的药物中的应用。
本发明含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Be卜 2抑制剂的药 物组合物中， 所述雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物为雷公藤曱素； Be卜 2抑制剂可以为 ABT- 263或 ABT-737 , 或两者相应的结构类似物、 衍 生物。
本发明药物组合物中的雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物优选为雷 公藤甲素， 其相应的结构式如式 I所示。
Figure imgf000004_0001
I
本发明药物组合物中， 所述组分不限于雷公藤曱素药物本身， 还可 以是其可药用的盐、 水合物或衍生物等。
本发明中， 所述 Bc l -2抑制剂可以为任何结构类型的 Bc l-2抑制剂 的药物， 优选为 ABT-263或 ABT- 737。 其中 ABT-263为 US2007027135中 所记载的式 II所示的化合物：
Figure imgf000005_0001
II
其中 ABT-737为 W02005049594和 W02005049593中所记载的式 III所 示的化合物：
Figure imgf000005_0002
III
本发明药物组合物中， 所述组分不限于上述 ABT-263和 ABT-737本 身， 还可以是它们的水合物、 类似物、 衍生物及其它有机或无机的盐。
本发明含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Be卜 2抑制剂的药 物组合物中， 雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂的摩尔 比为 0. 005-0. 1 : 0. 15-4. 0; 进一步优选雷公藤曱素及雷公藤曱素类衍生 物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0. 01-0. 05: 0. 3-2. 0。
本发明含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂的药 物组合物可以用于治疗各种肿瘤， 所述肿瘤包括但不限于结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺 癌或前列腺癌。
本发明优选雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Be卜 2抑制剂的药 物组合物用于制备治疗肝癌、 胰腺癌、 结肠癌及神经胶盾瘤的药物中的 应用。
本发明药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用中， 雷公藤曱素 及雷公藤曱素类衍生物与 Bcl-2 抑制剂的摩尔比为 0.01-0.025: 0.5-2.0; 优选雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 Be卜 2抑制剂的摩尔 比为 0.015-0.025: 1.5-2.0; 更进一步优选雷公藤甲素及雷公籐曱素类 衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.025： 2.0。
本发明药物组合物在制备治疗胰腺癌的药物中的应用中， 所述雷公 藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.02-0.05: 0.75-1.5; 优选雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 Be卜 2抑制剂的摩 尔比为 0.025-0.05: 1.0-1.5; 更进一步优选雷公藤甲素及雷公藤曱素类 衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.05: 1.5。
本发明药物组合物在制备治疗结肠癌的药物中的应用中， 所述雷公 藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.015-0.03: 0.3-2.0。
当所述 Bcl-2抑制剂为 ABT-263时， 所述雷公藤甲素及雷公藤曱素 类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0.015-0.03: 0.3-1.0; 进一步优选所述 雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物与 ABT-263 的摩尔比为 0.02-0.03:
0.5-1.0; 最佳为所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 ABT-263的摩 尔比为 0.03： 1.0。
当所述 Bcl-2抑制剂为 ABT-737时， 所述雷公藤甲素及雷公藤曱素 类衍生物与 ABT-737的摩尔比为 0.015-0.03: 1.0-2.0; 进一步优选所述 雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物与 ABT-737 的摩尔比为 0.02-0.03:
1.5-2.0; 最佳为所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 ABT-737的摩 尔比为 0.03: 2.0。
本发明药物组合物在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中， 所述 雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 Bcl-2 抑制剂的摩尔比为 0.015-0.05: 0.5-2.0; 优选雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物与 Be卜 2 抑制剂的摩尔比为 0. 025-0. 05 : 1. 5-2. 0; 更进一步优选雷公藤曱素及雷 公藤甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0. 05 : 2. 0。
含有雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制 备治疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物的应用中， 在将本发明组合 物制成同时给药的药剂的方案中， 雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂可以含在同一种药物制剂如片剂或胶嚢中，也可以将雷公藤 甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bcl-2抑制剂分别做成制剂， 如分别做成 片剂或胶囊， 并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者 然后按照药品说明书的指示同时服用； 在将本发明组合物制成先后给药 的药剂的方案中， 可以将雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bcl-2抑 制剂分别做成不同的制剂， 并采用本领域常规的方式将它们包装或结合 在一起， 患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用， 或将上述 组合物中的两种成分制成一种控释的制剂， 先释放组合物中的一种成分、 然后再释放组合物中的另一种成分， 患者只需要服用该控释组合物制剂； 在将本发明组合物制备成交叉给药的药剂的方案中， 可以将雷公藤曱素 及雷公藤曱素类衍生物和 Bcl-2抑制剂分别做成不同的制剂， 并釆用本 领域常规的方式将它们包装或结合在一起， 患者然后按照药品说明书指 示的交叉顺序服用， 或者将该药物组合物制备成雷公藤甲素及雷公藤曱 素类衍生物和 Bcl-2抑制剂交叉释放的控释制剂。
雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合物在制备治 疗结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺 癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用中， 所述组合物中的雷 公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Be卜 2抑制剂可以同时使用或以任何 先后的顺序使用， 如可以将雷公藤曱素及雷公藤曱素类衍生物和 Be卜 2 抑制剂同时给患者服用； 也可以先将雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物 药物给患者服用、 然后服用 Bcl-2抑制剂， 或先服用 Bcl-2抑制剂、 然 后服用雷公蔡甲素及雷公藤甲素类衍生物药物， 对于两者服用的时间间 隔没有特别要求， 但优选服用两种药物的时间间隔不超过一天； 或者两 种药物交替给药。 本发明中， 可将本发明雷公藤曱素及雷公藤曱素类衍生物和 Bc l-2 抑制剂采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非冒肠道给药的 药物制剂，本发明优选将雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物和 Bcl-2抑制 剂制成胃肠道给药的药物制剂， 其制剂形式可以为常规片剂或胶嚢、 或 控释、 緩释制剂。 在本发明雷公藤曱素及雷公藤曱素类衍生物和 Bc l-2 抑制剂组合物的药物制剂中， 才 据不同的制剂形式和制剂规格， 所述组 合物在制剂中的含量可以为质量计为 1-99%， 优选为 10。/»-90¾； 制剂使用 的辅料可采用本领域常规的辅料， 以不和本发明组合物发生反应或不影 响本发明药物的疗效为前提； 所述制剂的制备方法可采用本领域常规的 制备方法进行制备。
本发明中， 组合物的制备方法没有特别限制， 雷公藤甲素及雷公藤 甲素类衍生物和 Bcl-2抑制剂两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分 别和 /或相应的辅料混合分别做成制剂， 然后再按照本领域常规的方式包 装在一起， 或分别和相应的辅料混合然后再混合做成制剂。
本发明中的药物组合物的给药剂量 居给药对象、 给药途径或药物 的制剂形式不同可以进行适当的变化， 但以保证该药物组合物在哺乳动 物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
本发明分别进行了雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物和 Bc l-2抑制 剂组合杀死 HUH- 7 (肝癌细胞林）、 E3LZ10 (胰腺癌细胞林）、 DLD1 (结肠癌 细胞株）和 U251 (神经胶质瘤细胞株）的试验，结果表明 , 本发明雷公藤曱 素及雷公藤甲素类衍生物和 Bc l-2抑制剂组合治疗肺癌及肝癌具有显著 的协同效应， 提高了药物的疗效， 降低了用药剂量， 减少了副作用的发 生。 具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步的阐述， 但本发明并不受限于此。 实施例
试剂和方法：
细胞： HUH- 7 (肝癌细胞株）、 E3LZ10 (胰腺癌细胞株）、 DLD1 (结肠癌 细胞株）和 U251 (神经胶质瘤细胞株）均购自 Amer i can Type Cul ture Co l lect ion (ATCC) , 美国马里兰州洛克威尔。
药品： 以下实施例中所用药物组合物均按下列方法 1或方法 2所述 来制备； 雷公藤曱素购自南京泽朗医药科技有限公司； Bc l-2抑制剂均按 文献合成而得， ABT-263和 ABT-737合成参考文献为： Synthes i s, 15， 2398-2404, W02005049594, W02005049593和 US2007027135。
方法 1 : 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在 -2 (TC下保存， 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液， 混合在一起备 用。 所有的试验中， 二甲基亚砜的最终浓度应 < 5g/L , 以便不影响细胞 的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 X 107孔， 然后向细胞中加入按上述 方法制备的药物组合物溶液， 使各组分达到其工作浓度， 具体见表 1中 第 1-9。
药物处理后， 通过台盼蓝 ( Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显敖镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
方法 2: 准确称量相应的药物组合物的各组分， 以二甲基亚砜分别溶 解， 各自配成 10mM的贮存液， 在 -20 °C下保存。 使用时用新鲜的培养基 稀释到合适的浓度， 然后各自取 1微升的各组分的溶液备用。 所有的试 验中， 二曱基亚砜的最终浓度应 < 5g/L， 以便不影响细胞的活性。
将所有的细胞于含 10 %小牛血清、 100 kU/L青霉素、 100mg/L链霉 素的 RPMI 1640培养基中， 37 °C、 5 % C02的湿度条件下培养， 在加药的 前一天， 在六孔板上进行细胞接种 2 x 107孔， 然后以任意次序向细胞中 加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液， 使各组分达到其工作 浓度， 具体见表 1中第 1 0-15。
药物处理后， 通过台盼蓝 ( Trypan Blue )测定细胞死亡， 细胞通过 在 37 °C用胰蛋白酶钠 / EDTA进行胰酶化作用 10分钟。 因为死亡的细胞 从培养器上脱落进入培养基中， 通过在 1200转 /分钟下离心收集所有的 细胞， 然后再用培养基重新悬浮沉淀物， 与台盼蓝染料混合。 染色之后， 用光学显 4敖镜和血细胞计数器进行计数。 被染料染成蓝色的计为死亡细 胞。 随机选取 500个细胞进行计数， 死亡的细胞以占总计数细胞的百分 比来表达。
下列表 1所示的药物组合中， 第 1-9的组合按方法 1制备，第 1 0-15 的组合按方法 2制备。
表 1
序号 雷公藤甲素 Bc l-2抑制剂
瞬尔） 瞬尔）
ABT-263 ABT-737
1 0. 01 0. 5
2 0. 015 1. 5
3 0. 02 2. 0
4 0. 02 0. 75
5 0. 025 1. 0
6 0. 05 1. 5
7 0. 015 0. 3
8 0. 02 0. 5
9 0. 03 1. 0
10 0. 015 1. 0
11 0. 02 1. 5
12 0. 03 2. 0
13 0. 015 0. 5 14 0. 025 1. 5
15 0. 05 2. 0 实施例 1 不同比例的雷公藤甲素与 ABT-263 的组合协同增效促进 而 H- 7细胞死亡试验， 见表 2。
表 2
Figure imgf000011_0001
在考察相关化合物导致肝癌细胞株 HUH-7 细胞死亡的试验中， 发现 当单独使用 0. 015μΜ雷公藤甲素、 2. ΟμΜ ABT-263或更低浓度时只有约 有 10%的细胞死亡， 即使单独使用 0. 025μΜ雷公藤曱素时也只有约 20%的 细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（ 0. 015μΜ雷公藤甲素 + 1. 5μΜ ABT-263 )则产生较明显的协同作用， 导致 34 %的癌细胞死亡； 当两者以
0. 025μΜ雷公藤曱素 + 2. ΟμΜ ABT-263的比例合用时， 则产生更加显著的 协同作用， 导致 90 %的癌细胞死亡。
实施例 2 不同比例的雷公藤甲素与 ABT-263 的组合协同增效促进 E3LZ10细胞死亡试验， 见表 3。 表 3
使用量 ( μΜ ) 细胞死亡率（％) 对照组 2. 2 ± 0. 7 低剂量 雷公藤甲素 0. 02 4. 3 ± 2. 1
ABT-263 0. 75 2. 2 ± 0. 9 雷公藤甲素 +ABT-263 0. 02 + 0. 75 17. 6 ± 2. 1 中剂量 雷公藤曱素 0. 025 9. 7 ± 3. 4
ABT-263 1. 0 4. 6 ± 3. 2 雷公藤曱素 +ABT-263 0. 025 + 1. 0 31. 4 ± 3. 6 高剂量 雷公藤甲素 0. 05 14. 6 ± 3. 9
ABT-263 1. 5 8. 6 ± 3. 1 雷公藤甲素 +ABT-263 0. 05 + 1. 5 82. 6 ± 3. 7 在考察相关化合物导致胰腺癌细胞株 E3L +Z10细胞死亡的试验中， 发 现当单独使用 0. 05μΜ雷公藤甲素只有约 15%的细胞死亡，单独使用 1. 5μΜ ΑΒΤ-263或更低浓度时只有不到 10¾的细胞死亡； 而当两者在较低浓度下 合用时（ 0. 025μΜ雷公藤甲素 + 1. ΟμΜ ABT-263 )则产生较明显的协同作 用， 导致 31 %的癌细胞死亡； 当两者以 0. 05μΜ 雷公藤甲素 + 1. 5μΜ ABT-263 的比例合用时， 则产生更加显著的协同作用， 导致 83 %的癌细 胞死亡。
实施例 3 不同比例的雷公藤甲素与 ABT-263 的组合协同增效促进 DLD1细胞死亡试睑， 见表 4。
表 4
组別 使用量（μΜ ) 细胞死亡率（％) 对照组 1. 3 ± 0. 4 低剂量 雷公藤曱素 0. 015 5. 6 ± 2. 0
ABT-263 0. 3 2. 4 ± 1. 1 雷公藤甲素 +ABT-263 11. 2 ± 3. 0 中剂量 雷公藤甲素 0. 02 12. 3 ± 3. 6
ABT-263 0. 5 6. 7 ± 3. 6 雷公藤甲素 +ABT-263 0. 02 + 0. 5 29. 6 ± 3. 5 高剂量 雷公藤甲素 0. 03 16. 7 ± 3. 9 ABT-263 1. 0 16. 3 ± 3. 9 雷公藤甲素 +ABT-263 0. 03 + 1. 0 78. 6 ± 3. 9 在考察相关化合物导致结肠癌细胞林 DLD1细胞死亡的试验中， 发现 当单独使用 0. 03μΜ雷公藤甲素或 1. ΟμΜ ABT-263约有 15%的细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（0. 02 μΜ 雷公藤甲素 + 0. 5μΜ ABT-263 ) 则产生较明显的协同作用， 导致 30 %的癌细胞死亡； 当两者以 0. 03μΜ 雷公藤曱素 + 1. 0μΜ ABT-263 的比例合用时， 则产生更加显著的协同作 用， 导致 79 %的癌细胞死亡。
实施例 4 不同比例的雷公藤甲素与 ABT-737 的组合协同增效促进 DLD1细胞死亡试一睑， 见表 5。
表 5
Figure imgf000013_0001
在考察相关化合物导致结肠癌细胞株 DLD1细胞死亡的试验中， 发现 当单独使用 0. 03μΜ雷公藤甲素或 2. ΟμΜ ABT-737约有 15。/»的细胞死亡； 而当两者在较低浓度下合用时（ 0. 02 μΜ 雷公藤甲素 + 1. 5μΜ ABT-737 ) 则产生较明显的协同作用， 导致 22 %的癌细月包死亡； 当两者以 0. 03μΜ 雷公藤曱素 + 2. ΟμΜ ABT-737 的比例合用时， 则产生更加显著的协同作 用， 导致 69 %的癌细胞死亡。 实施例 5 不同比例的雷公藤甲素与 ABT-263 的组合协同增效促进 U251细胞死亡试一俭， 见表 6。
表 6
Figure imgf000014_0001
在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株 U251细胞死亡的试验中， 发现当单独使用 0. 05μΜ雷公藤曱素或 2. ΟμΜ ABT-263约有 23%的细胞死 亡； 而当两者在较低浓度下合用时 （ 0. 025μΜ 雷公藤曱素 + 1. 5μΜ ABT-263 )则产生明显的协同作用， 导致 43 %的癌细胞死亡； 当两者以 0. 05μΜ雷公藤甲素 + 2. ΟμΜ ABT-263的比例合用时， 则产生更加显著的 协同作用， 导致 84 %的癌细胞死亡。 尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述， 但是 本发明的技术方案并不限于以上实施例， 在不脱离本发明的思想和宗旨 的情况下， 对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利 要求书所限定的范围。

Claims

权利要求 书
1、 一种药物组合物， 其特征在于，所述药物组合物含有雷公藤甲素 及雷公藤曱素类衍生物与 Bel- 2抑制剂。
2、 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其特征在于， 所述雷公藤曱 素及雷公藤甲素类衍生物与 Be卜 2 抑制剂的摩尔比为 0.005-0.1: 0.15-4.0， 优选所述雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂 的摩尔比为 0.01- 0.05: 0.3-2.0。
3、 根据权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 所述雷公藜甲 素及雷公藤甲素类衍生物为雷公藤甲素； 所述 Bel- 2抑制剂为 ABT- 263 或 ABT- 737。
4、权利要求 1-3任一项所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中 的应用。
5、 根据权利要求 4所述的应用， 其特征在于， 所述癌症为结肠癌、 肝癌、 肺癌、 肾癌、 胃癌、 脑瘤、 肉瘤、 神经胶质瘤、 胰腺癌、 卵巢癌、 乳腺癌或前列腺癌。
6、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗肝癌的药 物中的应用中， 所述雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂 的摩尔比为 0.01-0.025: 0.5-2.0，优选所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类 衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.015-0.025: 1.5-2.0。
7、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗胰腺癌的 药物中的应用中， 所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 Bcl-2抑制 剂的摩尔比为 0.02-0.05: 0.75-1.5,优选所述雷公藤甲素及雷公藤曱素 类衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0.025-0.05: 1.0-1.5。
8、 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗结肠癌的 药物中的应用中， 所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 Bcl-2抑制 剂的摩尔比为 0.015-0.03: 0.3-2.0。
9、 根据权利要求 8所述的应用， 其特征在于， 当所述 Bcl-2抑制剂 为 ABT- 263时， 所述雷公藤曱素及雷公藤甲素类衍生物与 ABT-263抑制 剂的摩尔比为 0. 015-0. 03： 0. 3-1. 0,优选所述雷公藤甲素及雷公藤甲素 类衍生物与 ABT-263的摩尔比为 0. 02-0. 03: 0. 5-1. 0;
当所述 Be 1-2抑制剂为 ABT- 737时， 所述雷公藤甲素及雷公藤曱素 类衍生物与 ABT-737抑制剂的摩尔比为 0. 015-0. 03： 1. 0-2. 0,优选所述 雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物与 ABT-737 的摩尔比为 0. 02-0. 03: 1. 5-2. 0。
10、 根据权利要求 5 所述的应用， 其特征在于， 在制备治疗神经胶 质瘤的药物中的应用中，所述雷公藤甲素及雷公藤曱素类衍生物与 Be 1-2 抑制剂的摩尔比为 0. 015-0. 05： 0. 5-2. 0,优选所述雷公藤曱素及雷公藤 甲素类衍生物与 Bcl-2抑制剂的摩尔比为 0. 025-0. 05： 1. 5-2. 0。
11、 根据权利要求 4-10任一项所述的应用， 其特征在于， 所述药物 组合物中的雷公藤甲素及雷公藤甲素类衍生物和 Bcl-2抑制剂同时使用 或以任何先后的顺序使用。
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