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WO2012015027A1 - 神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 - Google Patents

神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤 Download PDF

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WO2012015027A1
WO2012015027A1 PCT/JP2011/067431 JP2011067431W WO2012015027A1 WO 2012015027 A1 WO2012015027 A1 WO 2012015027A1 JP 2011067431 W JP2011067431 W JP 2011067431W WO 2012015027 A1 WO2012015027 A1 WO 2012015027A1
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WO
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group
atom
pregabalin
therapeutic
carbon atoms
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Application number
PCT/JP2011/067431
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English (en)
French (fr)
Inventor
直樹 泉本
望月　英典
Original Assignee
東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for neuropathic pain.
  • Neuropathic pain also called neuropathic pain
  • neuropathic pain is pain caused by a disorder or disease of the peripheral or central somatosensory nervous system, even though nociceptors are not subjected to noxious stimuli It refers to pain caused by direct damage or compression of nerve tissue.
  • Non-patent Document 1 As therapeutic agents for neuropathic pain, anticonvulsants, antidepressants, anxiolytics, and antiepileptic drugs such as pregabalin and gabapentin that are calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligands are used (Non-patent Document 1).
  • Pregabalin is the global standard treatment for neuropathic pain, but its administration frequently causes side effects that are thought to be based on central nervous system inhibitory effects such as dizziness, somnolence, ataxia, and weakness. It is known to express (Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Documents 2 to 10 and Non-Patent Documents 8 to 12 a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand, or acetaminophen
  • Non-patent Document 3 a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand, or acetaminophen
  • Non-patent Document 3 a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand, or acetaminophen
  • nitro which is a non-opioid analgesic Paracetamol
  • non-patent document 4 oxycodone
  • non-patent document 13 morphine
  • benfotiamine a vitamin B1 derivative
  • cyanocobalamin vitamin B12
  • Non-patent Document 7 a synergistic analgesic action can be obtained by the combined use of three drugs of gabapentin, donepezil (cholinesterase inhibitor) and duloxetine (serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor)
  • the present invention provides a therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain that synergistically enhances analgesic action at a dose at which no side effect of calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand occurs, and does not cause new central nervous system side effects. It is aimed.
  • the present inventors have used a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand in combination with a cyclohexane derivative exhibiting an excellent analgesic effect on neuropathic pain, thereby providing neuropathic properties. It has been found that the analgesic action against pain is synergistically enhanced and does not exacerbate the central nervous system side effects caused by the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand.
  • the present invention provides the following general formula (I) [Wherein, A is a substituent represented by the general formula (IIa) or (IIb); R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms, R 3 is R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group, and R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom
  • Y is an oxygen atom or a sulfur atom
  • Z is a nitrogen atom or a methine group.
  • R 1 and R 2 are each independently a trifluoromethyl group, a methyl group or a methoxy group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is a hydroxymethyl group or a hydroxyl group, and R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a trifluoromethyl group, a carboxyl group, a methoxy group, a hydroxyl group, or an acetyloxy group (together And may form an oxo group).
  • the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand is preferably pregabalin or gabapentin, more preferably pregabalin.
  • the therapeutic or preventive agent for neuropathic pain of the present invention can synergistically enhance the analgesic action of the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand while reducing the dose of the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand, and causes the occurrence of side effects of the central nervous system Can be greatly reduced.
  • the therapeutic or preventive agent for neuropathic pain of the present invention effectively comprises a cyclohexane derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof and a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand. It is characterized by containing as a component.
  • A is a substituent represented by the general formula (IIa) or (IIb);
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a chlorine atom, a haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is R 4 is a fluorine atom, a hydroxymethyl group or a hydroxyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a haloalkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom or a fluorine atom, Y is an oxygen atom or a sulfur atom, and Z is a nitrogen atom or a methine group.
  • C1-C4 alkyl group refers to a straight-chain, branched, or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclo Examples thereof include a propyl group, a cyclopropylmethyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • C 1-4 alkoxy group means a linear, branched, or cyclic alkyl-oxy group having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyl Examples thereof include an oxy group, a cyclopropyloxy group, an n-butoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
  • haloalkyl group having 1 to 3 carbon atoms means that some or all of the hydrogen atoms on the straight chain alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are halogen atoms (halogen atoms are fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms) And a monochloromethyl group, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and a pentafluoroethyl group.
  • C2-C5 alkylcarbonyloxy group means, for example, acetyloxy group, ethanoyloxy group, propanoyloxy group, isopropanoyloxy group, butanoyloxy group, isobutanoyloxy group or pivaloyloxy group Is mentioned.
  • A is preferably general formula (IIa), Y is preferably an oxygen atom, and Z is preferably a methine group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, or an isopropyloxy group.
  • a methyl group, a methyl group, and a methoxy group are more preferable, and a methyl group is more preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, chlorine atom, trifluoromethyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, and methoxy group Is more preferable.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom
  • R 4 is preferably a hydroxymethyl group or a hydroxyl group, more preferably a hydroxyl group.
  • R 5 includes hydrogen atom, fluorine atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, hydroxyl group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy Group and an isobutanoyloxy group are preferable, a hydrogen atom, a hydroxyl group, and a carboxyl group are more preferable, and a hydroxyl group is more preferable.
  • R 6 includes hydrogen atom, fluorine atom, trifluoromethyl group, carboxyl group, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, hydroxyl group, acetyloxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group Group, an isobutanoyloxy group is preferable, a hydrogen atom and a hydroxyl group are more preferable, and a hydrogen atom is further preferable.
  • R 5 and R 6 may be combined to form an oxo group.
  • Examples of the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand used in combination with the compound (I) in the present invention include pregabalin (S-(+)-4-amino-3- (2-methylpropyl) butanoic acid or (S) -3- ( Aminomethyl) -5- (methylhexanoic acid)) or gabapentin (1- (aminomethyl) -cyclohexaneacetic acid or 2- [1- (aminomethyl) cyclohexane] acetic acid) or a pharmacologically acceptable salt thereof or a salt thereof
  • pregabalin or gabapentin is preferable and pregabalin is more preferable.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate and hydrobromide, oxalate, malonate, citrate and fumaric acid. Salt, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleate, gluconate, benzoate, ascorbate, methanesulfonate, p-toluenesulfonic acid Salts, organic acid salts such as cinnamate, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and other inorganic base salts, methylamine salt, diethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridinium salt, triethanol Examples include organic base salts such as amine salts, ethylenediamine salts, and guanidine salts. Furthermore, Compound (I) may form hydrates and solvates, and crystal polymorphs are also included
  • Compound (I) can be synthesized, for example, according to a method described in a known document (International Publication No. 10/050570).
  • the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand can be synthesized, for example, according to a method described in a publicly known document (Japanese Patent Laid-Open No. 51-88940, Japanese Patent Publication No. 7-508288 or Japanese Patent Publication No. 2004-536873).
  • a therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain containing Compound (I) and a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand as active ingredients exhibits excellent analgesic action even when administered to mammals other than humans.
  • mammals other than humans include mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, and monkeys.
  • neuroopathic pain examples include cancer pain, herpes zoster pain, postherpetic neuralgia, AIDS-related neuralgia, trigeminal neuralgia, or diabetic neuropathic pain.
  • the administration form of the therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain containing compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand as active ingredients a mixture of the two, that is, a combination agent as it is or a pharmaceutically acceptable carrier is further added. It can be formulated and administered orally or parenterally. Alternatively, both may be prepared alone, that is, as a single agent, not as a compounding agent, and these may be administered as they are or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Furthermore, it is also possible to administer each single agent in succession at appropriate intervals. In these cases, the dosage form and administration route of each single agent need not be the same, and may be different from each other. The above “appropriate interval” can be confirmed clinically or by animal experiments.
  • Examples of the dosage form when the compound (I) and the calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand are orally administered as a single agent or a combination agent include, for example, tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules ( Soft capsules and microcapsules), syrups, emulsions and suspensions.
  • Examples of dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, and suppositories. It is done.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
  • an appropriate base eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, a mixture of butyric acid polymer and glycolic acid polymer, polyglycerol fatty acid ester, etc.
  • Preparation of a single agent or compounding agent of the above-mentioned dosage form of compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand can be performed according to a known production method generally used in the pharmaceutical field. In this case, if necessary, it is produced by containing excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, sweeteners, surfactants, suspending agents, emulsifiers and the like that are generally used in the pharmaceutical field. be able to.
  • Preparation of a tablet of compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand as a single agent or combination agent can be carried out by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and pills and granules Can be prepared by adding an excipient, a binder, a disintegrant and the like.
  • preparations as powders and capsules include excipients
  • preparations as syrups include sweeteners
  • preparations as emulsions and suspensions include surfactants, suspending agents, emulsifiers, etc. It can be made to contain.
  • excipient examples include lactose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, and calcium sulfate.
  • binder examples include starch paste, gum arabic, gelatin, tragacanth, carboxymethylcellulose, sodium alginate, and glycerin.
  • disintegrant examples include starch and calcium carbonate.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, and purified talc.
  • sweetening agent examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, and simple syrup.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, and polyoxyl 40 stearate.
  • suspending agent examples include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, and bentonite.
  • emulsifier examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, and polysorbate 80.
  • a coloring agent, preservative, fragrance, flavoring agent, stabilizer, viscous which are generally used in the pharmaceutical field.
  • An agent or the like can be added.
  • the daily dose of a preparation containing a calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand varies depending on the patient's condition and body weight, the type of inhibitor, the route of administration, etc.
  • an adult body weight of about 60 kg
  • the pregabalin is orally administered, it is preferably administered in the range of 5 to 600 mg and 1 to 3 in the range of 10 to 3600 mg. It is preferable to administer in divided doses.
  • the daily dose of the preparation containing compound (I) is, for example, in the range of 1 to 1000 mg for an adult (body weight of about 60 kg) when administered orally, and divided into 1 to 3 doses.
  • parenteral administration in the case of an injection, it is preferably administered by intravenous injection in the range of 0.01 to 100 mg / kg body weight.
  • Example 1 Combined effect of compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand in a mouse neuropathic pain model: For evaluation, 5-week-old ICR male mice were used in 7 to 8 cases per group. The mouse neuropathic pain model was made according to the method of Seltzer et al. (Seltzer et al., Pain, 1990, 43, p. 205, Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215). That is, the sciatic nerve of the right hind leg thigh of an anesthetized mouse was exposed, and the sciatic nerve was triple-ligated with a half circumference using an 8-0 silk suture (Natsume Seisakusho) under a microscope.
  • Seltzer et al. Seltzer et al., Pain, 1990, 43, p. 205, Malberg et al., Pain, 1998, Vol. 76, p. 215. That is, the sciatic nerve of the right hind leg
  • the mouse neuropathic pain model includes a solvent administration group (vehicle in FIGS. 1 and 2), a pregabalin 3 mg / kg single administration group (pregabalin in FIGS. 1 and 2), and a compound 3 0.3 mg / kg single administration group.
  • a solvent administration group vehicle in FIGS. 1 and 2
  • pregabalin 3 mg / kg single administration group pregabalin in FIGS. 1 and 2
  • a compound 3 0.3 mg / kg single administration group Compound 3 of FIGS. 1 and 2), 3 mg / kg of pregabalin and 0.3 mg / kg of compound 3 combined administration group (pregabalin + compound 3 of FIGS. 1 and 2) were divided into 4 groups.
  • neuropathic pain In the evaluation of neuropathic pain (hereinafter von Frey test), after acclimatizing the neuropathic pain model mouse for at least 1 hour in a measurement acrylic cage (Natsume Seisakusho) installed on the net, a pressure of 0.16 g was used. Using the filament (North Coast Medical.
  • the von Frey test was performed before administration of the test compound, 1 hour, 2 hours and 3 hours after administration of the sciatic nerve ligation 7 days later.
  • a value obtained by subtracting the total score at each time point after administration of the test compound from the total score before administration of the test compound (hereinafter referred to as ⁇ vF test score) is obtained.
  • the value was used as an index of analgesic action.
  • the theoretical total value which is a theoretical ⁇ vF test score when it is assumed that the combined use of Compound 3 and pregabalin exhibits only an additive analgesic effect is obtained when Compound 3 or Pregabalin is administered alone.
  • Calculation was based on the ⁇ vF test score. That is, the ⁇ vF test scores for each individual of the pregabalin single administration group and the compound 3 single administration group are rearranged in ascending order for each group, and those in the same order of each group are added together, and the value is taken as the theoretical total value. .
  • FIG. 1, FIG. 2-A and FIG. 2-B The evaluation results are shown in FIG. 1, FIG. 2-A and FIG. 2-B.
  • the vertical axis of each figure shows the ⁇ vF test score of the von Frey test, and the higher the value, the stronger the analgesic action.
  • the horizontal axis shows the time after administration of the test compound in FIG. 1, and the treatment content of each group in FIG.
  • the comparison between the solvent administration group and each administration group at each time point was statistically processed by Dunnett test because the interaction between the group and time was significant by two-way analysis of variance (significance level is less than 5%). .
  • the # mark in the figure indicates that the comparison with the solvent administration group is statistically significant (## is p ⁇ 0.001).
  • the comparison between the pregabalin 3 mg / kg and compound 3 0.3 mg / kg combined administration group (pregabalin + compound 3 in FIG. 2) and the theoretical sum is distributed by F test (significance level is less than 5%). was uniform, and statistical processing was performed by Student's t test.
  • the * mark in the figure indicates that the comparison with the theoretical total value is statistically significant (* is p ⁇ 0.05, ** is p ⁇ 0.01).
  • pregabalin 3 mg / kg single administration group pregabalin in FIGS. 1 and 2
  • no analgesic action was observed at 1 hour, 2 hours, or 3 hours after administration.
  • Compound 3 alone administered with 0.3 mg / kg Compound 3 in FIGS. 1 and 2
  • no analgesic effect was observed at 1 hour, 2 hours or 3 hours after administration. It was.
  • Example 2 Combined effect of compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand in mouse rotation cage test: For evaluation, ddY male mice of 5 weeks old were used in 8 cases per group. The test compound, grouping of mice, solvent used and administration method were the same as in Example 1.
  • the mouse was transferred into a rotating basket device (Natsume Seisakusho), and immediately after that, the number of rotations of the rotating basket for 1 hour was measured to evaluate the movement inhibitory action.
  • shaft shows the rotation speed of a rotation basket test, and shows that there is so much momentum that a numerical value is high.
  • the horizontal axis shows the treatment content of each group.
  • Comparative Example 1 Effect of calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand in mouse neuropathic pain model: In the same manner as in Example 1, the effect of pregabalin 1 hour after oral administration of 1, 3, 10, and 30 mg / kg alone in a mouse neuropathic pain model was evaluated.
  • the present invention comprises compound (I) and calcium channel ⁇ 2 ⁇ ligand as active ingredients, and can be used as a medicine, particularly as a therapeutic or preventive agent for neuropathic pain.

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Abstract

　本発明は、カルシウムチャネルα２δリガンドの副作用が起こらない用量で鎮痛作用を相乗的に高め、新たな中枢神経系の副作用についても発生させない神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。本発明は、下式に代表されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。

Description

神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤
　本発明は、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤に関する。
　神経障害性疼痛（神経因性疼痛とも呼ばれる。）とは、末梢又は中枢の体性感覚神経系の障害あるいは疾患により引き起こされる疼痛をいい、侵害受容器が侵害刺激を受けていないにもかかわらず、神経組織の直接的な損傷や圧迫等によって生じる疼痛のことをいう。
　神経障害性疼痛の治療薬としては、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬や、カルシウムチャネルα２δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン等の抗てんかん薬が使用されている（非特許文献１）。中でもプレガバリンは、神経障害性疼痛の世界的な標準治療薬であるが、その投与により、めまい、傾眠、運動失調、脱力感等の中枢神経系の抑制作用に基づくと考えられる副作用が高い頻度で発現することが知られている（非特許文献２）。
　近年、プレガバリン又はガバペンチンの投与量を低減すべく、これらのカルシウムチャネルα２δリガンドと、様々な薬剤との併用が検討されており、例えば、ホスホジエステラーゼ５型阻害薬であるシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル（特許文献１）若しくはその他の薬剤（特許文献２～１０及び非特許文献８～１２）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとの併用、あるいは、非オピオイド系鎮痛薬であるアセトアミノフェン（非特許文献３）若しくはニトロパラセタモール（非特許文献４）、オピオイド系鎮痛薬であるオキシコドン（非特許文献５）若しくはモルヒネ（非特許文献１３）、ビタミンＢ１誘導体であるベンフォチアミン（非特許文献６）又はビタミンＢ１２であるシアノコバラミン（非特許文献６）と、ガバペンチンとの併用、によって相乗的な鎮痛作用が得られることが報告されている。さらには、ガバペンチン、ドネペジル（コリンエステラーゼ阻害薬）及びデュロキセチン（セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬）の３剤の併用により相乗的な鎮痛作用が得られるとの報告もある（非特許文献７）。
国際公開第０４／０１６２５９号 国際公開第１０／０２５９３１号 国際公開第０９／０２１０５８号 国際公開第０８／０７９７２７号 国際公開第０８／０７９７２０号 国際公開第０７／０９０６６１号 国際公開第０５／１０２３９０号 国際公開第０５／０２５６７５号 国際公開第０１／０２４７９２号 国際公開第０１／０１３９０４号 国際公開第１０／０５０５７７号
Ｄｏｏｌｅｙら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ、２００７年、第２８巻、ｐ．７５ Ｚａｃｃａｒａら、Ｓｅｉｚｕｒｅ、２００８年、第１７巻、ｐ．４０５ Ｈａｍａら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１０年、第５８巻、ｐ．７５８ Ｃｕｒｒｏｓ－Ｃｒｉａｄｏら、Ｂｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００９年、第１５８巻、ｐ．６０１ Ｈａｎｎａら、Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐａｉｎ、２００８年、第１２巻、ｐ．８０４ Ｍｉｘｃｏａｔｌ－Ｚｅｃｕａｔｌら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｆｉｎｄ　Ｅｘｐ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第３０巻、ｐ．４３１ Ｈａｙａｓｈｉｄａら、Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第５９８巻、ｐ．２１ Ｔｏｍｉｃら、Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０年、第６２８巻、ｐ．７５ Ｐａｒｋら、Ｊ　Ｋｏｒｅａｎ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ、２００８年、第２３巻、ｐ．６７８ Ｉｍａｉら、Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８年、第５８８巻、ｐ．２４４ Ｃｏｄｄら、Ｐａｉｎ、２００８年、第１３４巻、ｐ．２５４ Ｈａｙａｓｈｉｄａら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００７年、第１０６巻、ｐ．１２１３ Ｄｅ　ｌａ　Ｏ－Ａｒｃｉｎｉｅｇａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｅｈａｖ、２００９年、第９２巻、ｐ．４５７
　しかしながら、カルシウムチャネルα２δリガンドの併用療法においては、カルシウムチャネルα２δリガンド自身の副作用の軽減を目的とするため、カルシウムチャネルα２δリガンドの用量を下げたことによって十分な鎮痛作用が発揮されなかったり、併用薬の用量を高めたことによって新たな副作用が発生したりするのが現状である。例えば、ガバペンチンとモルヒネとの併用においては、相乗的な鎮痛作用を得るための用量では運動協調障害が発生することが報告されており（非特許文献１３）、他の薬剤を併用薬として用いた場合であっても、相乗的な鎮痛作用を得るために中枢神経系の副作用の発生を避けることは困難であると考えられてきた。
　そこで本発明は、カルシウムチャネルα２δリガンドの副作用が起こらない用量で鎮痛作用を相乗的に高め、新たな中枢神経系の副作用についても発生させない神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供することを目的としている。
　本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、カルシウムチャネルα２δリガンドと、神経障害性疼痛に対して優れた鎮痛効果を示すシクロヘキサン誘導体とを併用することで、神経障害性疼痛に対する鎮痛作用を相乗的に高め、かつ、カルシウムチャネルα２δリガンドによる中枢神経系の副作用を増悪させないことを見出すに至った。
　すなわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドと、を有効成分として含有する、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤を提供する。
　上記のシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグは、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してトリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基（一緒になってオキソ基を形成してもよい）であることが好ましい。
　また上記のカルシウムチャネルα２δリガンドは、プレガバリン又はガバペンチンが好ましく、プレガバリンがより好ましい。
　本発明の神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、カルシウムチャネルα２δリガンドの投与量を低減しつつも、カルシウムチャネルα２δリガンドの有する鎮痛作用を相乗的に増強でき、中枢神経系の副作用の発生を大幅に軽減することができる。
マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与１時間後、２時間後及び３時間後の経時的変化）。 マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与１時間後）。 マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおける化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与２時間後）。 マウス回転カゴ試験における化合物３とプレガバリンとの併用の効果を示す図である（経口投与０．５～１．５時間後） マウスＳｅｌｔｚｅｒモデルにおけるプレガバリンの単独投与の効果を示す図である（経口投与１時間後）。 マウス回転カゴ試験におけるプレガバリンの単独投与の効果を示す図である（経口投与０．５～１．５時間後）。
　本発明の神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、下記の一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有することを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
　「炭素数１～４のアルキル基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル基を表し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　「炭素数１～４のアルコキシ基」とは、炭素数１～４の直鎖状、分岐状、環状のアルキル－オキシ基を表し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。
　「炭素数１～３のハロアルキル基」とは、炭素数１～３の直鎖状のアルキル基上の水素原子の一部又は全てがハロゲン原子（ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す）で置換されている基を表し、例えば、モノクロロメチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基が挙げられる。
　「炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基」とは、例えば、アセチルオキシ基、エタノイルオキシ基、プロパノイルオキシ基、イソプロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基又はピバロイルオキシ基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ａとしては、一般式（ＩＩａ）が好ましく、Ｙとしては、酸素原子が好ましく、Ｚとしては、メチン基が好ましい。
　Ｒ１としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。
　Ｒ２としては、水素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
　Ｒ３としては、水素原子が好ましく、Ｒ４としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシル基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
　Ｒ５としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基がより好ましく、ヒドロキシル基がさらに好ましい。
　Ｒ６としては、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ヒドロキシル基、アセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、イソブタノイルオキシ基が好ましく、水素原子、ヒドロキシル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
　また、Ｒ７及びＲ８としては、水素原子が好ましい。
　一般式（Ｉ）で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ（以下、化合物（Ｉ））のうち、好ましい具体例を表１に示すが、これらは本発明を限定するものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　なお、化合物（Ｉ）に不斉炭素が存在する場合における全ての鏡像異性体及びそれらの混合物は、いずれも化合物（Ｉ）に含まれる。
　さらに、化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合における全ての立体異性体及びそれらの混合物は、いずれも化合物（Ｉ）に含まれる。
　本発明において化合物（Ｉ）と併用されるカルシウムチャネルα２δリガンドとしては、例えば、プレガバリン（Ｓ－（＋）－４－アミノ－３－（２－メチルプロピル）ブタン酸又は（Ｓ）－３－（アミノメチル）－５－（メチルヘキサン酸））若しくはガバペンチン（１－（アミノメチル）－シクロヘキサン酢酸又は２－［１－（アミノメチル）シクロヘキサン］酢酸）又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグが挙げられるが、プレガバリン又はガバペンチンが好ましく、プレガバリンがより好ましい。
　「薬理学的に許容される塩」とは、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ケイ皮酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、メチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジニウム塩、トリエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、グアニジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。さらに、化合物（Ｉ）は、水和物、溶媒和物を形成してもよく、結晶多形もこれに含まれる。
　化合物（Ｉ）は、例えば、公知文献（国際公開第１０／０５０５７７号）に記載の方法に従って合成することができる。
　カルシウムチャネルα２δリガンドは、例えば、公知文献（特開昭５１－８８９４０号公報、特表平７－５０８２８８号公報又は特表２００４－５３６８７３号公報）に記載の方法に従って合成することができる。
　化合物（Ｉ）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤は、ヒト以外の哺乳類に対して投与した場合にも優れた鎮痛作用を示す。ここでヒト以外の哺乳類としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルが挙げられる。
　「神経障害性疼痛」としては、例えば、癌性疼痛、帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、エイズ関連神経痛、三叉神経痛又は糖尿病性神経障害性疼痛が挙げられる。
　化合物（Ｉ）と、カルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有する神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤の投与形態としては、両者の混合物すなわち配合剤をそのまま又は医薬として許容される担体をさらに配合して、経口的又は非経口的に投与することができる。あるいは、両者を配合剤としてではなく、それぞれ単独で、すなわち単剤として準備しておき、これらをそのまま又は医薬として許容される担体をさらにそれぞれに配合して、同時に投与することもできる。さらには、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することも可能である。これらの場合、それぞれの単剤の剤形及び投与経路は同一である必要はなく、それぞれ異なっていても構わない。なお、上記の「適当な間隔」は、臨床上又は動物実験により確認することができる。
　化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドを単剤又は配合剤として経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤が挙げられる。さらには、適当な基剤（例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸－グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合せて、徐放性製剤とすることも有効である。
　化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの、上記剤形の単剤又は配合剤の調製は、製剤分野で一般的に用いられている公知の製造方法に従って行うことができる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
　化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの単剤又は配合剤の錠剤としての調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤としての調製は、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤としての調製は賦形剤等を、シロップ剤としての調製は甘味剤等を、乳剤及び懸濁剤としての調製は界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を、それぞれ含有させて行うことができる。
　上記の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
　上記の結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
　上記の崩壊剤としては、例えば、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
　上記の滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
　上記の甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
　上記の界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
　上記の懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
　上記の乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
　さらに化合物（Ｉ）及びカルシウムチャネルα２δリガンドの、上記剤形の単剤又は配合剤の調製では、製剤分野において一般的に用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。
　カルシウムチャネルα２δリガンドを含有する製剤の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、阻害薬の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、ガバペンチンを経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１０～３６００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、プレガバリンを経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば５～６００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましい。また、化合物（Ｉ）を含有する製剤の１日当たりの投与量は、例えば、経口投与する場合には成人（体重約６０ｋｇ）であれば１～１０００ｍｇの範囲で、１～３回に分けて投与することが好ましく、非経口投与する場合には、注射剤であれば体重１ｋｇあたり０．０１～１００ｍｇの範囲で静脈注射により投与することが好ましい。
　以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）　マウス神経障害性疼痛モデルにおける化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用効果：
　評価には、５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを１群７～８例で用いた。マウス神経障害性疼痛モデルは、Ｓｅｌｔｚｅｒら（Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ、１９９０年、第４３巻、ｐ．２０５、Ｍａｌｍｂｅｒｇら、Ｐａｉｎ、１９９８年、第７６巻、ｐ．２１５）の方法に従って作製した。すなわち、麻酔下のマウスの右側後肢大腿部の坐骨神経を露出させ、顕微鏡下で８－０の絹製縫合糸（夏目製作所）を用いて坐骨神経を半周だけ強度に三重結紮した。
　被験化合物としては、下式で示され、化合物（Ｉ）に包含される１－（１－（４－メトキシフェニル）－５－（ｐ－トリル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロヘキサン－シス－１，４－ジオール（以下、化合物３）を選択した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 また、カルシウムチャネルα２δリガンドとしてプレガバリンを選択した。
　マウス神経障害性疼痛モデルは、溶媒投与群（図１及び図２のｖｅｈｉｃｌｅ）、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２のプレガバリン）、化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２の化合物３）、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図１及び図２のプレガバリン＋化合物３）の４群に群分けをした。
　溶媒として０．５％メチルセルロースを用い、上記の坐骨神経結紮手術７日後に、上記の各群に対して溶媒の投与、プレガバリン懸濁液（３ｍｇ／ｋｇ）の単独投与、化合物３懸濁液（０．３ｍｇ／ｋｇ）の単独投与又はプレガバリン及び化合物３の混合懸濁液（それぞれ３ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ）の投与（併用投与）をした。
　神経障害性疼痛の評価（以下、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験）では、網上に設置した測定用アクリルケージ（夏目製作所）内で神経障害性疼痛モデルマウスを最低１時間馴化させた後、０．１６ｇの圧がかかるフィラメント（Ｎｏｒｔｈ　Ｃｏａｓｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ．　Ｉｎｃ．）を用い、両側後肢の足底にフィラメントを３秒間押し当てる機械的触刺激を３秒間隔で３回繰り返し加え、機械的触刺激を加えたときの逃避行動の強度をスコア化（０：無反応、１：刺激に対して緩徐でわずかな逃避行動、２：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ（足をすばやく連続的に振る行動）やｌｉｃｋｉｎｇ（足舐め行動）を伴わない刺激に対する素早い逃避行動、３：ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ又はｌｉｃｋｉｎｇを伴う素早い逃避行動）し、その３回のスコアの合計値を総スコアとした。
　ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験は、坐骨神経結紮手術７日後の被験化合物投与前、投与１時間後、２時間後及び３時間後にそれぞれ実施した。被験化合物投与前の総スコアからの被験化合物投与後の総スコア変動として、被験化合物投与前の総スコアから被験化合物投与後の各時点の総スコアを減じた値（以下、ΔｖＦ試験スコア）を求め、その値を鎮痛作用の指標とした。
　また、化合物３とプレガバリンとの併用が、相加的な鎮痛作用しか示さないと仮定した場合の理論的なΔｖＦ試験スコアである理論的合計値を、化合物３又はプレガバリンをそれぞれ単独投与した場合のΔｖＦ試験スコアを基に算出した。すなわち、プレガバリン単独投与群及び化合物３単独投与群の個体別のΔｖＦ試験スコアを、群毎に昇順に並べ替え、各群の同じ順番のもの同士を加算し、その値を理論的合計値とした。
　評価結果を、図１、図２－Ａ及び図２－Ｂに示す。各図の縦軸は、ｖｏｎ　Ｆｒｅｙ試験のΔｖＦ試験スコアを示し、数値が高いほど鎮痛作用が強いことを示す。横軸は、図１では被験化合物投与後の時間、図２では各群の処置内容を示す。
　各測定時点における溶媒投与群と各投与群との比較は、二元配置分散分析（有意水準は５％未満）により群と時間の交互作用が有意であったため、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により統計処理を行った。図中の＃印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＃＃＃はｐ＜０．００１）ことを示す。また、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図２のプレガバリン＋化合物３）と理論的合計値との比較は、Ｆ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｓｔｕｄｅｎｔ′ｓ　ｔ検定により統計処理を行った。図中の＊印は、理論的合計値との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１）ことを示す。
　プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２のプレガバリン）の場合は、投与１時間後、２時間後及び３時間後のいずれにおいても、鎮痛作用は認められなかった。また、化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図１及び図２の化合物３）の場合も、投与１時間後、２時間後及び３時間後のいずれにおいても、鎮痛作用は認められなかった。
　一方、併用投与群（図１及び図２のプレガバリン＋化合物３）では、投与１時間後及び２時間後においては強い鎮痛作用が認められ、溶媒投与群（図１及び図２のｖｅｈｉｃｌｅ）と比較して統計学的に有意であった。さらに、理論的合計値（図２の理論的合計値）と併用投与群（図２のプレガバリン＋化合物３）を比較した場合、投与１時間後及び２時間後のいずれの測定時点においても統計学的に有意な差が認められた。この結果から、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用が、互いの鎮痛作用を相乗的に増強することは明らかである。
（実施例２）マウス回転カゴ試験における化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとの併用効果：
　評価には、５週齢のｄｄＹ系雄性マウスを１群８例で用いた。被験化合物、マウスの群分け、用いる溶媒及び投与方法については、実施例１と同一とした。
　被験化合物投与から０．５時間後に、マウスを回転カゴ装置（夏目製作所）内に移し、その直後から１時間の回転カゴの回転数を測定し、運動抑制作用を評価した。
　評価結果を図３に示す。縦軸は、回転カゴ試験の回転数を示し、数値が高いほど運動量が多いことを示す。横軸は各群の処置内容を示す。
　溶媒投与群（図３のｖｅｈｉｃｌｅ）と各投与群との比較は、Ｆ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｓｔｕｄｅｎｔ′ｓ　ｔ検定により統計処理を行った。
　プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図３のプレガバリン）及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ単独投与群（図３の化合物３）のいずれにおいても、統計学的に有意な運動抑制作用は認められなかった。さらに、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇ併用投与群（図３のプレガバリン＋化合物３）においても、統計学的に有意な運動抑制作用は認められなかった。この結果から、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとを、それぞれ中枢神経系の副作用を発現しない用量同士で併用すれば、中枢神経系の副作用は発現しないことは明らかである。
（比較例１）　マウス神経障害性疼痛モデルにおけるカルシウムチャネルα２δリガンドの効果：
　実施例１と同様の方法により、マウス神経障害性疼痛モデルにおける、プレガバリンの１、３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの単独経口投与１時間後の作用を評価した。
　評価結果を図４に示す。溶媒投与群（図４のｖｅｈｉｃｌｅ）とプレガバリン投与群（図４のプレガバリン　１ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン　３ｍｇ／ｋｇ、プレガバリン　１０ｍｇ／ｋｇ及びプレガバリン　３０ｍｇ／ｋｇ）との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）により統計処理を行った。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０２５）ことを示す。
　プレガバリンの１又は３ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、鎮痛作用は認められなかった。一方、プレガバリンの１０又は３０ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、統計学的に有意な鎮痛作用が認められた。また、プレガバリンの３０ｍｇ／ｋｇの鎮痛作用は、プレガバリンの３ｍｇ／ｋｇ及び化合物３の０．３ｍｇ／ｋｇを併用投与した場合と同程度であると考えられた。
（比較例２）　マウス回転カゴ試験におけるカルシウムチャネルα２δリガンドの効果：
　実施例２と同様の方法により、プレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単独経口投与による運動抑制作用を評価した。
　評価結果を図５に示す。溶媒投与群（図５のｖｅｈｉｃｌｅ）とプレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇ投与群（それぞれ、図５のプレガバリン　３０ｍｇ／ｋｇ及びプレガバリン　１００ｍｇ／ｋｇ）との比較は、Ｂａｒｔｌｅｔｔ検定（有意水準は５％未満）により分散が均一であったため、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側）により統計処理を行った。図中の＊印は、溶媒投与群との比較で統計学的に有意である（＊はｐ＜０．０２５）ことを示す。
　プレガバリンの３０及び１００ｍｇ／ｋｇを単独経口投与した場合は、回転数は統計学的に有意に減少し、運動抑制作用が認められた。
　本発明は、化合物（Ｉ）とカルシウムチャネルα２δリガンドとを有効成分として含有するものであり、医薬、特に、神経障害性疼痛の治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (6)

  1. 　下記の一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａは、一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）で表される置換基であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、塩素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり、
    　Ｒ３は、水素原子又は塩素原子であり、Ｒ４は、フッ素原子、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基であり、
    　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、炭素数１～３のハロアルキル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、炭素数１～４のアルコキシ基、ヒドロキシル基又は炭素数２～５のアルキルカルボニルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよく、
    　Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
    　Ｙは、酸素原子又は硫黄原子であり、
    　Ｚは、窒素原子又はメチン基である。］
    で示されるシクロヘキサン誘導体又はその薬理学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグと、
    　カルシウムチャネルα２δリガンドと、を有効成分として含有する、神経障害
    性疼痛の治療剤又は予防剤。
  2. 　Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、トリフルオロメチル基、メチル基又はメトキシ基である、請求項１記載の治療剤又は予防剤。
  3. 　Ｒ３は、水素原子である、請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
  4. 　Ｒ４は、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシル基である、請求項１～３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  5. 　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、メトキシ基、ヒドロキシル基又はアセチルオキシ基であるか、一緒になってオキソ基を形成してもよい、請求項１～４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
  6. 　前記カルシウムチャネルα２δリガンドは、プレガバリン又はガバペンチンである、請求項１～５のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
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