WO2011070298A1 - DERIVES 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE DISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE - Google Patents
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- WO2011070298A1 WO2011070298A1 PCT/FR2010/052652 FR2010052652W WO2011070298A1 WO 2011070298 A1 WO2011070298 A1 WO 2011070298A1 FR 2010052652 W FR2010052652 W FR 2010052652W WO 2011070298 A1 WO2011070298 A1 WO 2011070298A1
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- FYDOECAEFIOCPH-UHFFFAOYSA-N Nc(c(-c1cc(-c2cccnc2)ncc1Cl)c1)ccc1OC(F)(F)F Chemical compound Nc(c(-c1cc(-c2cccnc2)ncc1Cl)c1)ccc1OC(F)(F)F FYDOECAEFIOCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMPOJSWOINMDE-UHFFFAOYSA-N Nc1ncc2[nH]c3ccccc3c2c1 Chemical compound Nc1ncc2[nH]c3ccccc3c2c1 UGMPOJSWOINMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to 9H-pyridino [3,4-b] indole derivatives, their preparation and their therapeutic application.
- the present invention relates to compounds acting on protein kinases, these kinases being involved in the development of cancers. More particularly, the present invention relates to compounds acting on a target called Pim involved in the development of cancers.
- Pim kinases encompassing Pim-1, Pim-2 and Pim-3, form a distinct family of serine / threonine kinases, and play a functional role in cell growth, differentiation and apoptosis.
- One of the mechanisms by which Pim kinases can increase cancer cell survival and promote cancer progression is through the modulation of ADB activity, a key regulator of apoptosis.
- Pim kinases are highly homologous to each other and display similar oncogenic behavior.
- Pim kinases particularly Pim-1 and Pim-2, have been found to be abnormally expressed in a large number of hematological malignancies.
- Amson et al. report the overexpression of Pim-1 in acute myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia, and that overexpression of Pim-1 appears to result from inappropriate activation in various leukemias (Proc Natl Acad Sci, Vol 86. , 8857-8861 (1989)).
- Studies have demonstrated overexpression of Pim-1 in primary and metastatic CNS lymphoma, an aggressive form of non-Hodgkin lymphoma (Rubenstein et al., Blood, Vol 107, 9, 3716-3723 (2006)).
- Pim-2 in B cell chronic lymphocytic leukemia and suggest that upregulation of Pim-2 may be associated with more aggressive disease progression (Leukemia, 20, 1774-1782). 2006).
- Abnormal expression of Pim-1 and Pim-2 has been linked to multiple myeloma (Claudio et al., Blood, v. 100, No. 6, 2175-2186 (2002)).
- Hypermutations of Pim-1 have been identified in diffuse large cell lymphomas (Pasqualucci et al., Nature, Vol 412, 2001, pp. 341-346 (2001)) and in nodular and predominantly nodular Hodgkin's lymphoma predominantly (Liso et al., Blood, Vol 108, No.
- Pim-1 and Pim-2 have been implicated in prostate cancer (Chen et al., Mol Cancer Res, 3 (8) 443-451 (2005)).
- Valdman et al. have demonstrated upregulation of Pim-1 in patients with prostate carcinoma and in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (precancerous lesions) ⁇ The Prostate, (60) 367-371 (2004) ), while Dai et al.
- Pim-2 is linked to the perineural invasion (PNI), during which cancer cells curl around the nerves, which are often found in certain cancers such as cancers of the prostate, pancreas, ducts biliary and head and neck (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)).
- PNI perineural invasion
- Pim-3 is aberrantly expressed in human and mouse hepatocarcinomas and human pancreatic cancer tissues (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)).
- Aberrant expression of Pim-3 has also been observed in gastric adenoma and metastatic sites of gastric carcinoma (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134: 481-488 (2008)).
- Pim kinase inhibitors are useful for the treatment of cancer, including leukemias, lymphomas, myelomas, and various solid tumors, including head and neck cancers, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer and oral cancer, for example. Since cancer remains a disease for which existing therapies are inadequate, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective in the treatment of cancer.
- the present invention relates to products of the following general formula (I):
- Z 3 being a 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O) linked to the carboline unit, either by a C or by an N belonging to Z 3, Z 3 being optionally mono or poly substituted;
- Z6 is chosen from:
- -X-heteroaryl O, S, SO, SO2, 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to X, either C or N) optionally mono, di or substituted tripping ⁇
- heteroaryl whose heteroaryl part (heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom by a C or an N) is optionally mono, di or substituted tri;
- alkyl (aryl) whose alkyl (linear, branched or cyclic) and aryl portions are optionally mono, di or tri substituted;
- -N alkyl (heteroaryl) whose alkyl (linear, branched or cyclic) and heteroaryl (5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom with either C or N) are optionally mono, di or tri substituted;
- Oheteroaryl heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to oxygen by a C atom
- -CON (alkyl) (heteroaryl), linear, branched or cyclic alkyl and heteroaryl of 5- or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or by an N) of which the alkyl and the hetroaryl parts are optionally mono, di or tri substituted;
- heteroaryl (5- or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O) linked to the carboline moiety either by a C or by an N belonging to Z6, Z6 being optionally mono or poly substituted;
- the present invention relates in particular to compounds of general formula (I) as defined above in which Z3 has the meaning indicated above and Z6 represents in particular:
- alkoxy whose alkyl part is optionally mono, di or tri substituted
- alkyl -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 linear (s), branched (s) or cyclic (s) of which the alkyl part is optionally mono, di or tri substituted;
- heteroaryl whose heteroaryl part (heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom is a C or an N) is optionally mono , di or substituted tri;
- alkyl (heteroaryl) of which the alkyl (linear, branched or cyclic) and heteroaryl (heteroaryl) parts of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or an N) are optionally mono, di or tri substituted;
- Oheteroaryl heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to oxygen by a C atom
- -CON (alkyl) (heteroaryl), linear, branched or cyclic alkyl and heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or by an N) of which the alkyl and the hetroaryl parts are optionally mono, di or tri substituted;
- aryl optionally mono, di or tri substituted
- heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O) linked to the carboline unit either by a C or by an N belonging to Z6, Z6 being optionally mono or poly substituted;
- the present invention relates to products of general formula (I) as defined above in which the possible substituents of Z3 is the groups R2a, R2b, R2c, R2d or R2e are chosen independently of one another among:
- R3a, R3b, R3c identical or different
- aryl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- heteroaryl consisting of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded either by a C or by N) optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a,
- -C2-C6 alkynyl optionally substituted with R3a; the groups R3a, R3b, R3c, or the substituents of the groups R2a, R2b, R2c, R2d or R2e, are chosen independently of one another from:
- aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- the present invention relates to products of general formula (I) as defined above in which the possible substituents of Z6 is the groups R2a, R2b, R2c, R2d or R2e are chosen independently of one another among: 2. Cl;
- R3c identical or different
- aryl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- heteroaryl consisting of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded either by a C or by N) optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- -C2-C6 alkynyl optionally substituted with R3a; the groups R3a, R3b, R3c, or the substituents of the groups R2a, R2b, R2c, R2d or R2e, are chosen independently of one another from:
- aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- the present invention relates to products of general formula (I) as defined above in which
- Z 3 represents a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the carboline unit, either by a C or by an N belonging to Z 3, Z 3 being optionally mono or poly substituted with R 2a, R 2b R2c, R2d, R2e, the same or different;
- Z6 is chosen from:
- -X-aryl O, S, SO, SO2) optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, the same or different;
- -X-heteroaryl O, S, SO, SO2, 5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to X, either C or N) optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, the same or different;
- heteroaryl whose heteroaryl part (heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom by a C or an N) is optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, the same or different;
- Oheteroaryl (5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to oxygen by a C atom) optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, identical or different;
- -CON (alkyl) (heteroaryl), linear, branched or cyclic alkyl and heteroaryl of 5- or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or by an N) of which the alkyl and the hetroaryl parts are optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, which are identical or different;
- aryl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c, the same or different;
- heteroaryl (5- or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O) linked to the carboline moiety either by C or N belonging to Z6, Z6 being optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c, R2d, R2e identical or different;
- heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c, the same or different;
- aryl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- heteroaryl consisting of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded either by a C or by N) optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different; 14. heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c, the same or different;
- R3b identical or different
- the groups R3a, R3b, R3c, or the substituents of the groups R2a, R2b, R2c, R2d or R2e, are chosen independently of one another from:
- aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
- heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c; 14. heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b,
- C1-C10 linear or branched alkyl or O-alkyl (C1-C10) is optionally mono or poly substituted by Hal
- the substituent formed can be CF3, CHF2 or OCF3, -OCHF2.
- Z3 may especially represent a pyridine, pyrazole, pyrimidine, imidazole, triazole or tetrazole radical, all optionally substituted by one or more radicals R2a, R2b, R2c, R2d and R2e as indicated. above.
- Z3 can thus be substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, NH 2, NHalk or N (alk) 2 radicals.
- Z6 represents a heteroaryl radical
- Z6 represents in particular a pyrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, thiazolyl or thienyl radical, all optionally substituted by one or more radicals chosen from Ra, Rb, Rc, Rd and Re as indicated above for Z6.
- Z6 can thus be in particular substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, alkylthio, NH 2, NHalk or N (alk) 2 and especially alkyl radicals.
- the present invention relates in particular to products of general formula (I) as defined above in which Z3 represents a heteroaryl radical consisting of 5- or 6-membered with 1 to 4 N heteroatoms, linked to the carboline moiety either by a C or by a N belonging to Z3, Z3 being optionally mono or poly substituted as indicated above, and Z6 having the meanings indicated above,
- Alkyl, (C 1 -C 10 ) alkyl or C 1 -C 10 alkyl means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched.
- - C 2 -C 6 alkenyl means all carbon chains of 1 to 6 carbons, linear or branched, having at least one carbon-carbon double bond.
- - C 2 -C 6 alkynyl means all carbon chains of 1 to 6 carbons, linear or branched, having at least one carbon-carbon triple bond.
- Aryl means phenyl or naphthyl.
- Heteroaryl means all aromatic 5- or 6-membered aromatic monocycles having at least one heteroatom (N, O, S) in particular: pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, oxazole, isoxazole, etc. that aromatic bicyclic systems possessing at least one heteroatom (N, O, S) in particular indole, benzimidazole, azaindole, benzofuran, benzothiophene, quinoloin, tetrazole
- Heterocycloalkyl means all unicyclic monocycles and bicycles (spiro or non-aromatic) having at least one heteroatom (N, O, S at the different possible oxidation states) with or without unsaturation, in particular: morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, oxetane, epoxide, dioxane, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane, azetidine, azepine, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [3,4- c] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-c] pyrrole, 2,7-diazaspiro [4,4] nonane, 2,6-diazaspiro [4,
- Cycloalkyl (C 3 -C 7 ) means all non-aromatic rings consisting solely of carbon atoms, especially cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; but may also carry unsaturation, for example cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, bicyclo [2.2.1] heptane.
- - C-I-C-10 alkylhydroxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched carrying at least one hydroxyl (OH) group.
- - C1-C10 alkoxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which is at least one ether function (C-O-C).
- - C1-C10 alkylamino means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one amine function (primary, secondary or tertiary).
- the present invention also relates to the following products of formula (I):
- the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
- the compounds of formula (I) may comprise one or more E / Z type stereochemies on double bonds or cis / trans bonds on nonaromatic rings. These different stereoisomers and their mixtures are part of the invention.
- the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
- salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids (P.Stahl, C.Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley Ed.), But salts of other acids useful, for example, for purification or isolation of compounds of formula (I) are also part of the invention.
- the compounds of formula (I) may comprise one or more isotopes of the atoms described above, in particular deuterium D, tritium T, 11 C, 13 C, 14 C, 15 O, 15 N, 18 F , 123 l, 124 l and 135 l. These compounds, whatever their isotopic compositions, are part of the invention.
- the present invention also relates to any synthesis method known to those skilled in the art for preparing the products of formula (I) as defined above.
- the subject of the present invention is in particular a process for the synthesis of the products of formula (I) as defined above, described in scheme 1.
- the preparation of the compound of structure (III) is obtained from compound (II) by the action of formaldehyde in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid at a concentration of about 1 M in the presence of an alcohol such as methanol or isopropanol at ordinary temperature.
- the compound of structure (IV) may be prepared from (III) by the action of an alcohol such as methanol, ethanol or ispropanol in the presence of a strong acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid under reflux of the reaction medium.
- the compound (V) can be obtained from the compound (IV) in an inert solvent such as xylene, p-cymene or decalin by the action of Pd / C (for example at 10%) at reflux of the reaction medium by application or adaptation of the methods described in J. Am. Chem. Soc., 82, 5233, 1960; J. Org. Chem., 17, 1295, 1952 and Organic Synthesis, IV page 536.
- the compound of structure (VI) can be prepared by hydrolysis of (V) using, for example, LiOH, NaOH or KOH in water at a temperature of temperature ranging from ordinary temperature to reflux of the reaction medium.
- the compound (VII) can be prepared from (VI) by the action for example of diphenyl phosphorazidoate in the presence of tert-butanol in an inert solvent such as DMF at a temperature ranging from ordinary temperature to the reflux of the reaction medium or by example by application or adaptation described in Journal of Medicinal Chemistry, 52 (10), 3205, 2009 which consists of reacting the starting acid in question in the presence of ter-butanol, 4-dimethylaminopyridine (4-DMAP) and 1 3-dicyclohexylcarbodiimine (DCC) at room temperature.
- the amine of structure (VIII) may be prepared from (VII) by the action of an acid such as trifluoroacetic acid for example (see Protective group in organic synthesis, 3rd edition p520).
- the compound of structure (IX) can be obtained from (VIII) for example by the action of bromidic acid, copper bromide in a solvent mixture such as dichloromethane and polyethylene glycol (PEG 200) in the presence of nitrite of 3-methylbutyl at a temperature of -10 ° C to room temperature or by application or adaptation of the method described in Tetrahedron Asymetry, (1 1), 1673, 2004 which comprises reacting the starting amine with presence of copper bromide and sodium nitrite (NaNO 2) in the presence of HBr.
- a solvent mixture such as dichloromethane and polyethylene glycol (PEG 200)
- nitrite of 3-methylbutyl at a temperature of -10 ° C to room temperature
- Tetrahedron Asymetry (1 1), 1673, 2004 which comprises reacting the starting amine with presence of copper bromide and sodium nitrite (NaNO 2) in the presence of HBr.
- Compound (Ia) can be obtained from (IX) by a so-called “Suzuki coupling" reaction by the action of either a cyclic dioxaborolane such as (4,4,5,5-tetramethyl [1, 3,2] dioxaborolane) aryl or boronic acid derivative such as an aryl-boronic acid in the presence of Pd (0) such as Pd (Ph3P) 4, in a solvent such as a cyclic ether such as dioxane or THF, whether or not micro-irradiation is wave at a temperature ranging from 100 ° C to 150 ° C in sealed tube or not.
- a cyclic dioxaborolane such as (4,4,5,5-tetramethyl [1, 3,2] dioxaborolane)
- aryl or boronic acid derivative such as an aryl-boronic acid
- Pd (0) such as Pd (Ph3P) 4
- a solvent such as a cyclic ether such
- the compound of structure (Ia) can be prepared from (I), when Z6 represents a hydrogen atom, for example by the action of N-bromosuccinimide in a solvent such as dichloromethane or chloroform at a temperature ranging from the temperature common to the reflux of the reaction medium or by application or adaptation of the methods described in Organic Synthesis, III, 138.
- the compound of structure (I) can be prepared from (la) by the same methods as for the preparation of (I) from (IX).
- the products of formulas (Ia) are products of formulas (I) in which Z6 represents a bromine atom.
- the compounds of structure (I) may also be prepared according to the following general scheme 2:
- the present invention thus relates in particular to a process for the synthesis of the products of formula (I) as defined above, described below in general scheme 2.
- General scheme 2 :
- the compound of general structure (X) may be prepared by application or adaptation of the described methodology as for example (non-exclusive list) in the Indian Pat patent. appl. 2004DEO2465, Nov 17, 2006; Journal of Heterocycle Chemistry, 44 (6), 1485, 2007, Journal of Combinatorial Chemistry, 7 (6), 879, 2005; US Patent 5502194, March 26, 1996; Eur. Pat. Appl., 591624, April 13, 1994 and in Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 36 (6), 2244, 1988 and cited references.
- the compound of general structure (XI) can be prepared from (X) by a so-called “Suzuki coupling" reaction by the action of either a cyclic dioxaborolane such as (4,4,5,5-tetramethyl [1,3] , 2] dioxaborolane) of aryl or boronic acid derivative such as an aryl-boronic acid in the presence of Pd (0) such as Pd (Ph3P) 4, in a solvent such as a cyclic ether such as dioxane or THF, in the presence or absence of microwave irradiation at a temperature ranging from 100 ° C to 150 ° C in sealed tube or not.
- a cyclic dioxaborolane such as (4,4,5,5-tetramethyl [1,3] , 2] dioxaborolane
- aryl or boronic acid derivative such as an aryl-boronic acid
- Pd (0) such as Pd (Ph3P) 4
- a solvent such
- the compound of structure (XII) can be prepared from (XI) by action of a base such as LDA (lithium salt of diisopropylamine) or n-butyl lithium and a chlorinated derivative of tin , such as trimethyltin chloride or tributyltin chloride, in a solvent such as an ether such as for example THF or dioxane at a temperature ranging from -70 ° C to the reflux of the reaction mixture.
- a base such as LDA (lithium salt of diisopropylamine) or n-butyl lithium and a chlorinated derivative of tin , such as trimethyltin chloride or tributyltin chloride
- a solvent such as an ether such as for example THF or dioxane
- the compound of structure (XIV) can be obtained from (XII) by a so-called "Stille coupling" reaction which consists in reacting, for example, the compound (XII) and the compound (XIII) in the presence or absence of iodide copper (Cul), Pd (O) such as Pd (Ph 3 P) 4 in a solvent such as a cyclic ether, THF or dioxane for example, under microwave irradiation or not at a temperature ranging from ordinary temperature to reflux of the reaction mixture.
- a so-called "Stille coupling" reaction which consists in reacting, for example, the compound (XII) and the compound (XIII) in the presence or absence of iodide copper (Cul), Pd (O) such as Pd (Ph 3 P) 4 in a solvent such as a cyclic ether, THF or dioxane for example, under microwave irradiation or not at a temperature ranging from ordinary temperature to
- the compound (I) can be obtained from (XIV) by the action of a copper derivative at any of its oxidation levels in a solvent such as DMSO or by the action of a palladium complex (0 ) such tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) in the presence of a ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl and potassium tert-butoxide as a strong base in a cyclic ether such as THF or dioxane at a temperature ranging from ordinary temperature to reflux of the reaction mixture, or by application or adaptation of the methods described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (4), 1043, 2007 which consists in using Pd (Ph3P) 4 as palladium complex in the presence of a salt such as sodium carbonate.
- a palladium complex such tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) in
- the compound of structure (XIII) is commercially available or can be obtained by application or adaptation of the method described in Syniett, 6, 450, 1994; Bulletin of the Chemical Society of France, 1, 93, 1990 or Tetrahedron Letters, 30 (45), 6209, 1989.
- the subject of the present invention is also, as medicaments, the products of formula (I) as defined above. and their prodrugs, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with acids inorganic and organic or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I).
- the subject of the present invention is, in particular, as medicaments the products of formula (I) as defined above, whose names follow:
- the subject of the present invention is also, as medicaments, the products of formula (I) as defined above whose names follow:
- the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, a compound according to any one of the preceding claims and at least one pharmaceutically compatible excipient.
- the present invention also relates to the pharmaceutical compositions according to the preceding claim used for the treatment of cancer.
- the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
- These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
- compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous administration may be administered in unit dosage form. administration, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of the above disorders or diseases.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms.
- Pim kinase inhibitors of the present invention are useful for the treatment of cancer. Since cancer remains a disease for which existing therapies are inadequate, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective in the treatment of cancer.
- the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.
- DAD wavelength scanning detector
- HATU O-Azabenzotriazol-1-y NN-N-tetra-methyluronium
- LiTMP lithium amide of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
- the dilution solvents are dimethylsulfoxide, methanol, acetonitrile, dichloromethane.
- aqueous phase is extracted twice with 150 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
- the residue is purified by chromatography on a silica column [eluent dichloromethane / methanol gradient from 99/1 to 93/7 with 1% triethylamine] and 803 mg of (6-methoxy-9H-beta-carbolin-3-yl are obtained. ) 2-methylpropan-2-yl carbamate whose characteristics are as follows:
- the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
- the residue is purified by chromatography on a silica column [eluent dichloromethane / methanol gradient from 99/1 to 95/5 with 1% triethylamine] and 232 mg of 3-bromo-6-methoxy-9H-beta-carboline are obtained.
- the characteristics are as follows:
- aqueous phase is extracted with twice 15 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
- the residue is purified by preparative HPLC in basic medium (method 1). 15 mg of 6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline are obtained, the characteristics of which are as follows:
- 2-Methylpropan-2-yl 9H-beta-carbolin-3-ylcarbamate can be prepared as described for the preparation of 2-methylpropan-2- (6-methoxy-9H-beta-carbolin-3-yl) carbamate but from 4.4 g of 9H-beta-carbolin-3-carboxylic acid, in 167 ml of dimethylformamide, 31 ml of terbutanol of 6.2 ml of triethylamine and 6.7 ml of diphenylphosphorazidoate. After four hours at a temperature of 80 ° C.
- 9H-beta-carbolin-3-amine can be prepared as described for the preparation of 6-methoxy-9H-beta-carbolin-3-amine at but from 3.8 g of 9H-beta- carbolin-3-ylcarbamate. 2-methylpropan-2-yl in 100 ml of dichloromethane and 20 ml of trifluoroacetic acid. After stirring overnight at a temperature in the region of 20 ° C. and purification by chromatography on a silica column (eluent dichloromethane / methanol gradient from 99/1 to 94/6 with 1% triethylamine), 1.25 g of 9H-beta are obtained.
- -carbolin-3-amine whose characteristics are as follows:
- 3-Bromo-9H-beta-carboline can be prepared as described for the preparation of 3-bromo-6-methoxy-9H-beta-carboline but from 820 mg of 9H-beta-carbolin-3-amine in 41 ml of dibromomethane, 13 ml of polyethylene glycol (PEG 200), 1.224 ml of 48% hydrobromic acid and 1.1 g of copper bromide and 0.663 ml of 3-methylbutyl nitrite.
- 3- (Pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline can be prepared as described for the preparation of Example 1 but starting from 220 mg of 3-bromo-9H-beta-carboline in a mixture of 4.7 ml of dioxane and 0.5 ml of water, 255 mg of 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine, 725 mg of cesium carbonate and 103 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium. After 1 hour of microwave irradiation at a temperature of 140 ° C. and purification by preparative HPLC in a basic medium (method 1), 75 mg of 3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline are obtained. whose characteristics are as follows:
- the medium is poured into 50 ml of a 10% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 5 ml of water.
- the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate.
- the combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulphate and filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
- the residue is purified by preparative HPLC in basic medium (method 2) and 75 mg of methyl 3- (pyridin-3-yl) -9H-beta- carboline-6-carboxylate are obtained, the characteristics of which are as follows:
- the compound can be prepared as described for the preparation of the product of Example 1 but starting from 60 mg of 3-bromo-6-methoxy-9H-beta-carboline in a mixture of 0.825 ml of dioxane and 0.12 ml of water, 71 mg of 3-methoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine, 176 mg of cesium carbonate and 25 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium. After 1 hour of microwave irradiation at a temperature of 125 ° C., the residue is purified by preparative HPLC in basic medium (method 1). 18 mg of 6-methoxy-3- (5-methoxypyridin-3-yl) -9H-beta-carboline are obtained, the characteristics of which are as follows:
- the compound can be prepared as described for the preparation of the product of Example 1 but from 75 mg of 3-bromo-6-methoxy-9H-beta-carboline in a mixture of 1 ml of dioxane and 0.15 ml of water, 77 mg of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-amine, 220 mg of cesium carbonate and 31 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium. After 1 hour of microwave irradiation at a temperature of 125 ° C., the residue is purified by preparative HPLC in basic medium (method 1). 42 mg of 5- (6-methoxy-9H-beta-carbolin-3-yl) pyridin-2-amine are obtained, the characteristics of which are as follows:
- 6-Methoxy-3- [6- (methylsulfanyl) pyridin-3-yl-9H-beta-carboline can be prepared as described for the preparation of the product of Example 1 but from 75 mg of 3-bromine. 6-methoxy-9H-beta-carboline in a mixture of 1 ml of dioxane and 0.15 ml of water, 59.5 mg of (2-methylthio-5-pyridinyl) boronic acid, 220 mg of cesium and 31 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium.
- 6-Methoxy-3- (6-methoxypyridin-3-yl) -9H-beta-carboline can be prepared as described for the preparation of the product of Example 1 but from 60 mg of 3-bromo-6- methoxy-9H-beta-carboline in a mixture of 0.8 ml of dioxane and 0.12 ml of water, 57.5 mg of the hydrochloric acid salt of (2-methoxy-5-pyridinyl) boronic acid, 247 mg of cesium carbonate and 25 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium.
- 3- (Pyrimidin-5-yl) -9H-beta-carboline can be prepared as described for the preparation of the product of Example 1 but from 220 mg of 3-bromo-9H-beta-carboline in a mixture 4.6 ml of dioxane and 0.5 ml of water, 256 mg of pinacolic ester of 5-pyrimidyl boronic acid, 725 mg of cesium carbonate and 103 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium.
- After 1 hour of microwave irradiation at a temperature of 140 ° C. and purification by preparative HPLC in a basic medium (method 1) we obtain 19 mg of 3- (pyrimidin-5-yl) -9H-beta-carboline, the characteristics of which are as follows:
- Tr (min) 2.75; [M + H] +: m / z 247;
- Step 1
- a mixture of 15 ml of diisopropylamine and 40 ml of tetrahydrofuran is cooled to -74 ° C and then 64 ml of 1.6 N n-butyllithium in hexane are added over 20 minutes keeping the temperature below -70 ° C.
- To the reaction mixture are added 16.2 g of 2- (3'-pyridyl) -5-chloropyridine prepared according to the reference Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 16, 1847-1849 in solution in 170 ml of tetrahydrofuran, always keeping the temperature below -70 ° C.
- the mixture is stirred at -74 ° C.
- step 1 A mixture of 188 mg of 2-bromo-4-trifluoromethoxyaniline, 0.26 g of 5-chloro-4- (trimethylstannanyl) -2,3'-bipyridine (step 1), 29.5 mg of Cul and 59.5 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium in 2 ml of dioxane is heated at 125 ° C. under microwave irradiation for one hour.
- Tr (min) 3.86 [M + H] +: m / z 366 (1 CI)
- step 2 In a 5 ml microwave tube, 130 mg of 4-trifluoromethoxy-2- ⁇ 4- [5-chloro-2- (3-pyridinyl)] pyridinyl ⁇ -aniline (step 2), 16.2 mg of tris ( dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 15.3 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (n, n-dimethylamino) biphenyl, 55.8 mg of potassium tert-butoxide and 2 ml of dioxane.
- step 2 In a 5 ml microwave tube, 130 mg of 4-trifluoromethoxy-2- ⁇ 4- [5-chloro-2- (3-pyridinyl)] pyridinyl ⁇ -aniline (step 2), 16.2 mg of tris ( dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 15.3 mg of 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (n,
- reaction medium After heating under microwave for 1 hour at 130 ° C., the reaction medium is hydrolysed with 50 ml of 10% NaHCO 3 and 10 ml of water and then extracted with AcOEt (2 ⁇ 50 ml). The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4, filtered and concentrated to obtain 195 mg of crude which is purified by chromatography (30 g SiO 2, eluent: pure AcOEt and then AcOEt / MeOH mixture, 95/5.
- Step 1
- a solution of 10.45 ml (74.32 mmol) of diisopropylamine in 1000 ml of tetrahydrofuran is stirred under an argon atmosphere at -78 ° C.
- 28.6 ml (74.32 mmol) of a solution of butyllithium (2.5 M) in hexane are added slowly keeping the temperature below -70 ° C.
- a solution of 10 g (67.57 mmol) of 2,5-dichloropyridine in 200 ml of tetrahydrofuran is added over 25 minutes.
- reaction medium After the reaction medium has been cooled to room temperature, 90 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium is added and heated again under microwave irradiation at 140 ° C. for 1.5 h. The reaction medium cooled at room temperature is then poured into 30 ml of water and extracted with 3 ⁇ 30 ml AcOEt. The organic solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. This gives 520 mg of a rust oil.
- aqueous phase is extracted with 25 ml AcOEt
- the combined organic phases are washed with 2 times 25 ml of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated Biotage SNAP Silica cartridge purification KP-SIL 10 g of silica 40 -63 ⁇ using as eluent CH 2 Cl 2 (5 column volumes) then a gradient CH 2 Cl 2 / MeOH, 100/0 to 95/5 (5 column volumes), CH 2 Cl 2 / MeOH, 95 / 5 (5 column volumes) then a gradient CH 2 Cl 2 / MeOH, 95/5 to 90/10 (5 volumes of co). lonne), 15 ml / min, gives 35 mg of 6 (difluoromethoxy) -3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline as an off-white solid.
- reaction medium cooled at room temperature is poured into 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 20 ml AcOEt. The mixture is filtered on celite. After decantation, the aqueous phase is extracted with 20 ml AcOEt. The combined organic phases are washed with twice 30 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 72 mg of an ocher yellow solid are obtained.
- the chlorocarboline of step 2 54 mg of 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) is placed.
- dichloropyridine (3.23 g, 21.8 mmol)
- 1-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) - 1 H-pyrazole (5 g, 24 mmol)
- cesium carbonate 14.17 g, 43.6 mmol
- DME 60 ml
- water 6 ml
- tetrakistriphenylphosphine palladium 126 mg, 0.1 mmol.
- the reaction medium is heated at 100 ° C. overnight.
- the reaction medium is diluted with ethyl acetate (50 ml).
- a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml) is then added.
- the aqueous phase is then separated and extracted twice with ethyl acetate (20 ml).
- the organic phases are then combined and dried over magnesium sulfate.
- the solvent is then evaporated to give 5 g of residue which is purified by chromatography eluting with pure ethyl acetate to obtain 3.6 g of desired product.
- the lithium diisopropylamide solution is freshly prepared: to a solution of diisopropylamine (0.95 ml, 6.7 mmol) in THF (10 ml), cooled to -40 ° C., a solution of nBuLi (4.2 ml, 6.7 mmol). The solution is stirred for 30 minutes at -40 ° C.
- step 1 In another flask, the product of step 1 (1 g, 5.18 mmol) in THF (20 ml) is diluted. The solution of trimethylsilyl chloride (5.18 ml, 5.18 mmol) in THF is then added under nitrogen. The reaction medium is cooled to -70 ° C. At this temperature is added the solution of lithium diisopropyl amide previously prepared. The mixture is stirred at -70 ° C for 30 to 45 minutes. After 45 minutes at -70 ° C., 1.3 additional equivalents of lithium diisopropylamide are then added, again at -70 ° C.
- the reaction is stirred at -70 ° C for 30 minutes and then the 1 M trimethyltinane chloride solution in THF (6.7 ml, 6.7 mmol) is added.
- the reaction medium is then stirred for 30 minutes at -70 ° C.
- the reaction medium is treated with the addition of water and then allowed to rise to room temperature.
- the mixture is then extracted with AcOEt.
- the organic phase is dried over magnesium sulphate, and the final product is purified by flash chromatography using as eluent heptane / AcOEt 95/5 for 20 minutes then passage with heptane / AcOEt 80/20 over 10 minutes then heptane / AcOEt 80/20 for 30 minutes to give 650 mg of desired product.
- step 2 In a sealed tube are mixed the product of step 2 (200 mg, 0.47 mmol), 4-bromo-2-iodo-phenylamine (139 mg, 0.47 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (27 mg, 0.023 mmol), cesium fluoride (143 mg, 0.94 mmol), copper iodide (18 mg, 0.094 mmol) and DMF (5 ml). The whole is heated at 120 ° C in the microwave oven for 1 hour. The reaction medium is filtered on celite then the solvent is evaporated. The residue obtained is purified directly by flash chromatography using AcOEt 100% for 20 minutes then AcOEt / iPrOH / NH 4 OH, 95/5/1 for 20 minutes to give 170 mg of the desired product.
- step 3 In a sealed tube is placed the product of step 3 (138 mg, 0.38 mmol), followed by potassium carbonate (158 mg, 1.10 mmol), copper iodide (15 mg, 0.08 mmol) and DMSO (5 ml). The reaction mixture is heated at 170 ° C for two hours using the microwave oven. The reaction mixture is filtered through celite and the filtrate is purified directly by flash chromatography using 100% DCM for 10 minutes then DCM / MeOH / NH 4 OH-85/15/1 for 30 minutes to give 63 mg of desired product. .
- step 4 In a sealed tube are placed the product of step 4 (63 mg, 0.19 mmol), the boronic ester prepared in step 5 (57 mg, 0.19 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (11 mg, 0.009 mmol) , cesium carbonate (126 mg, 0.39 mmol), DME (5 ml) followed by water (0.5 ml).
- the reaction mixture is heated at 100 ° C using the microwave oven for two hours.
- Boronic ester 45 mg, 0.15 mmol
- the reaction medium is filtered on celite, diluted in a mixture of ethyl acetate and methanol, and then washed with water.
- the organic phase is then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.
- the final product is purified by flash chromatography using DCM / MeOH / NH 4 OH, 95/5/1 for 10 minutes and then DCM / MeOH / NH 4 OH, 90/10/1 for 20 minutes. 17 mg of final product are obtained.
- the reaction medium is filtered on celite, diluted in a mixture of ethyl acetate and methanol, and then washed with water. The organic phase is then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.
- the final product is purified by flash chromatography using DCM / iPrOH / NH 4 OH, 90/10/1 for 10 minutes and then DCM / iPrOH / NH 4 OH, 80/20/1 for 20 minutes to obtain 10 mg of final product.
- step 1 In a sealed tube is placed the product of step 1 (1.70 g, 4.75 mmol), followed by potassium carbonate (1.97 g, 14.25 mmol), copper iodide (181 mg, 0.95 mmol) and DMSO (20 ml). The reaction mixture is then heated at 170 ° C for two hours using the microwave oven. The reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is purified directly by flash chromatography using 100% ethyl acetate for 10 minutes then AcOEt / iPrOH 95/5 for 30 minutes to obtain 540 mg of desired product.
- step 2 In a sealed tube are placed the product of step 2 (100 mg, 0.31 mmol), the boronic ester prepared in step 5 of Example 16 (91 mg, 0.31 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium. (18 mg, 0.015 mmol), cesium carbonate (200 mg, 0.61 mmol), DME (5 mL) followed by water (0.5 mL).
- the reaction mixture is heated at 100 ° C using the microwave oven for two hours.
- Boronic ester 45 mg, 0.15 mmol
- the reaction medium is heated to 100 ° C. for an extra hour.
- the reaction medium is filtered on celite, diluted with a mixture of ethyl acetate and methanol, and then washed with water.
- the organic phase is then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.
- the final product is purified by flash chromatography using AcOEt / iPrOH / NH 4 OH, 95/5/1 for 10 minutes and then AcO Et / i PrO H / NH 4 0 H, 90/10/1 for 20 minutes then AcOEt / iPrOH. / NH 4 OH, 70/30/1 for 20 minutes.
- the organic phase is then dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated.
- the final product is purified by flash chromatography using DCM / iPrOH / NH 4 OH- 90/10/1 for 10 minutes and then DCM / iPrOH / NH 4 OH-50/50/1 for 20 minutes to obtain 20 mg of final product.
- compositions as defined above could be carried out with any of the products of formula (I) according to the present invention: such pharmaceutical compositions form part of the present invention.
- the pharmacological properties of the compounds of the invention can be confirmed by a number of pharmacological assays.
- the following examples of pharmacological assays were carried out with compounds according to the invention.
- the compounds of the invention are tested according to a TR-FRET assay ("Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer", fluorescence energy transfer by resonance in time. resolved) in vitro used routinely.
- TR-FRET assay is based on the detection of phosphorylation of the Ser1 12 specific residue in the Bad protein, which has been shown to be a natural substrate of Pim kinases in cells.
- the following reagents are used:
- Pim-kinase Pim-1 protein, Pim-2 or Hisim-tagged recombinant full-length human pim-3 prepared according to J. Mol Biol (2005) 348, 183-193); Bad - His6-tagged recombinant full-length human Bad Protein (prepared according to J. Mol Biol (2005) 348, 183-193);
- the assay is based on PerkinElmer's LANCE TM technology: the Eu-labeled antibody binds to phospho-SerI 12 and generates a TR-FRET signal by interaction with PCA-labeled His6 antibody bound to His6 tag of Bad.
- the fluorescence signal ratio at 665 nm on fluorescence signal at 615 nm is used as the signal reading for Cl 50 (calculations based on the 4-parameter logistic model).
- the assay is implemented in a 384-well format; the handling of liquids are carried out using a station of
- Test compounds are tested at 10 concentration points in duplicate; the highest compound concentration is typically 30 ⁇ .
- concentration of ATP is equal to 40 ⁇ .
- Class A IC50 less than 1000 nM (or 1 ⁇ )
- Class B IC50 between 1 ⁇ and 5 ⁇
- Class C IC50 greater than 5 ⁇
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Abstract
Produits de formule (I) : ainsi que les isomères et sels desdits produits de formule (I) et leur application en thérapeutique pour le traitement du cancer.
Description
DERIVES 9H-PYRIDINOr3,4-b1INDOLE DISUBSTITUES, LEUR PREPARATION
ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 9H-pyridino[3,4-b]indole, leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinases, ces kinases étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1 , Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains :
Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Huttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie {Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)). Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001 , p. 341 -346 (2001 )) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) {The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives {The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1 L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques {Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain {Cancer Res. 66 (13), 6741 - 6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481 -488 (2008)).
Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention concerne des produits de formule générale suivante (I):
(I) dans laquelle
- Z3 étant un hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z3, Z3 étant éventuellement mono ou poly substitué;
- Z6 est choisi parmi:
1 . H;
2. halogène;
3. -OH
4. alcoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée ;
5. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué ;
6. -X-aryl (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué
7. -X-heteroaryl (X = O, S, SO, S02, heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à X soit par un C soit un N) éventuellement mono, di ou tri substitué ÷
8. -NH2,
9. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
10. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
1 1 . -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substituée;
12. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
13. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis
parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
14. -C(0)OH
15. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
16. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué;
17. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué;
18. -CONH2 ;
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées
20. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
21 . -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
22. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
23. -C1 -C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué
24. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué (
25. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z6, Z6 étant éventuellement mono ou poly substitué;
26. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
27. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué;
28. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment des composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels Z3 a la signification indiquée ci-dessus et Z6 représente notamment :
1 . H;
2. halogène ;
3. -OH
4. alcoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée
5. -NH2,
6. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
7. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
8. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substituée;
9. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
10. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
1 1 . -C(0)OH
12. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
13. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué;
14. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué;
15. -CONH2
16. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
17. -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
18. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
19. -Ci-Cio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
20. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué;
21 . hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z6, Z6 étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
23. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué;
24. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants de Z3 soit les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents,
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par
R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
13. hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a,
R3b, R3c, identiques ou différents;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a,
R3b, R3c, identiques ou différents;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
24. -C02 substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
25. -Ssubstitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
26. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
27. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R3a, R3b identiques ou différents;
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R3a; les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
16. -N02 ;
18. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants de Z6 soit les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents,
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
1 1 . -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b,
R3c, identiques ou différents;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
13. hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents; 23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
24. -C02 substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
25. -Ssubstitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
26. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
27. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R3a, R3b identiques ou différents;
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R3a; les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a,
R4b, R4c;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a,
R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
18. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
- Z3 représente un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z3, Z3 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b , R2c, R2d, R2e, identiques ou différents;
- Z6 est choisi parmi:
1 . H ;
2. halogène;
3. -OH
4. alcoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
5. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents; 6. -X-aryl (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
7. -X-heteroaryl (X = O, S, SO, S02, heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à X soit par un C soit un N) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
8. -NH2,
9. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
10. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
1 1 . -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents ;
12. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
13. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
14. -C(0)OH
15. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
16. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
17. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
18. -CONH2
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées
20. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
21 . -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
22. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
23. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
24. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
25. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N
appartenant à Z6, Z6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c, R2d, R2e identiques ou différents;
26. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
27. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R2a, R2b, identiques ou différents;
28. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R2a; les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents,
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
13. hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
24. -C02substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
25. -Ssubstitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
26. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
27. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R3a,
R3b identiques ou différents;
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R3a;
les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a,
R4b, R4c;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b,
R4c;
15. -N02 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
18. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment quand C1 -C10 alkyle linéaire ou ramifié ou O-alkyl (C1 -C10) est éventuellement mono ou poly substitué par Hal, le substituant formé peut être CF3, CHF2 ou OCF3, -OCHF2
Dans les produits de formule (I) de la présente invention, Z3 peut notamment représenter un radical pyridine, pyrazole, pyrimidine, imidazole, triazole ou tétrazole, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux R2a, R2b, R2c, R2d et R2e comme indiqué ci-dessus .
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Z3 peut ainsi notamment être substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, NH2, NHalk ou N(alk)2.
Lorsque Z6 représente un radical hétéroaryle, Z6 représente notament un radical pyrazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, thiazolyle ou thiényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Ra, Rb, Rc, Rd et Re comme indiqué ci-dessus pour Z6.
Z6 peut ainsi notamment être substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, NH2, NHalk ou N(alk)2 et notamment alkyle.
La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Z3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes N, lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z3, Z3 étant éventuellement mono ou poly substitué comme indiqué ci-dessus, et Z6 ayant les significations indiquées ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les termes ci-après utilisés ci-dessus ou ci-dessous ont les significations suivantes :
- Alkyle, alkyle(Ci-Ci0) ou C1-C10 alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
- C2-C6 alkenyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une double liaison carbone-carbone.
- C2-C6 alkynyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une triple liaison carbone-carbone.
- Aryle signifie phényle ou naphtyle.
- Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole, isoxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène, quinoléïne, tétrazole
- Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde, dioxanne, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, azétidine, azépine, hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole, 2,7- diazaspiro[4,4]nonane, 2,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,7- diazaspiro[4,4]nonane, 3,8-diazaspiro[4,4]nonane, 3,9-diazaspiro[4,4]nonane, 4,6-
diazaspiro[4,4]nonane, 4,7-diazaspiro[4,4]nonane, 4,8-diazaspiro[4,4]nonane, 4,9- diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,6-diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,7-diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,8- diazaspiro[4,4]nonane, 1 ,9-diazaspiro[4,4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine, octahydropyrrolo[3,4-d]pyridine, octahydropyrrolo[3,4-e]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-c]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-d]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-e]pyridine.
- Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, bicyclo[2.2.1]heptane.
- C-I-C-IO alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
- C1-C10 alcoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C). - C1-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction aminé (primaire, secondaire ou tertiaire).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline-6-carboxylate de méthyle
- 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine
- 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-[6-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline
- 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 - yl}éthanamine
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol- 1 -yl}éthanamine
- 6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-9H-bêta- carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants :
- 6-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3,5-diméthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 ,5-diméthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(2-chloro-1 -méthyl-1 H-imidazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-imidazol-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-1 ,2,3-triazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(1 ,3-thiazol-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3,5-diméthyl-1 ,2-oxazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(cyclobutyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(oxétan-3-yloxy)-9H-bêta-carboline
- 6-méthyl-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(2-méthoxyéthoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs isotopes des atomes décrits ci-dessus, notament le deutérium D, le tritium T, le 11C, 13C le 14C, le 150, le 15N, le 18F, 123l, 124l et 135l. Ces composés, quelles que soient leurs compositions isotopiques, font partie de l'invention.
Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie de l'invention.
La présente invention a également pour objet tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier permettant de préparer les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet un procédé général de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général 1 :
Schéma général 1 :
Dans ce schéma, les fonctions éventuellement réactives des composés sont éventuellement protégées par les groupements protecteurs connus de l'homme du métier.
Les composés de structure générale (II) sont commercialement disponibles ou peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthodologie décrite comme par exemple (liste non exclusive) dans Canadian Journal of Chemistry, 67(1 1 ), 1837, 1989; Journal of Organic Chemistry, 54(19), 451 1 , 1989 et dans International Journal of Peptide & Protein Research, 30(1 ), 13, 1987 et références citées.
La présente invention a notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit dans le schéma 1 . La préparation du composé de structure (III) s'obtient à partir du composé (II) par action du
formaldéhyde en présence d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou l'acide phosphorique à une concentration d'environ 1 M en présence d'un alcool comme le méthanol ou l'isopropanol à température ordinaire. Le composé de structure (IV) peut être préparé à partir de (III) par action d'un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou l'ispropanol en présence d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique au reflux du milieu réactionnel. Le composé (V) peut être obtenu à partir du composé (IV) dans un solvant inerte comme le xylène, le p-cymène ou la décaline par action du Pd/C (par exemple à 10%) au reflux du milieu réactionnel par application ou adaptation des méthodes décrites dans J. Am. Chem. Soc, 82, 5233, 1960; J. Org. Chem., 17, 1295, 1952 et Organic Synthesis, IV page 536. Le composé de structure (VI) peut être préparé par hydrolyse de (V) à l'aide par exemple de LiOH, NaOH ou KOH dans l'eau à une température allant de la température ordinaire au reflux du milieu réactionnel. Le composé (VII) peut être préparé à partir de (VI) par action par exemple de phosphorazidoate de diphényle en présence de ter-butanol dans un solvent inerte comme le DMF à une température allant de la température ordinaire au reflux du milieu réactionnel ou par exemple par application ou adaptation décrite dans Journal of Médicinal Chemistry, 52(10), 3205, 2009 qui consiste à faire réagir l'acide de départ considéré en présence de ter-butanol, de 4-diméthylaminopyridine (4-DMAP) et de 1 ,3-dicyclohexylcarbodiimine (DCC) à température ordinaire. L'amine de structure (VIII) peut être préparée à partir de (VII) par action d'un acide comme l'acide trifluoroacétique par exemple (voir Protective group in organic synthesis, 3è édition p520).
Le composé de structure (IX) peut être obtenu à partir de (VIII) par exemple par action de l'acide bromydrique, de bromure de cuivre dans un mélange de solvant comme le dichlorométhane et le polyéthylène glycol (PEG 200) en présence de nitrite de 3-méthylbutyle à un température allant de -10 °C à la température ordinaire ou par application ou adaptation de la méthode décrite dans Tetrahedron Asymetry, 15(1 1 ), 1673, 2004 qui consiste à faire réagir l'amine de départ en présence de bromure de cuivre et de nitrite de sodium (NaN02) en présence de HBr. Le composé (la) peut être obtenu à partir de (IX) par une réaction dite "Suzuki coupling" par action soit d'un dioxaborolane cyclique tel que le (4,4,5,5- tétraméthyl[1 ,3,2]dioxaborolane) d'aryle ou dérivé d'acide boronique tel qu'un acide aryl-boronique en présence de Pd(0) tel que Pd(Ph3P)4, dans un solvant tel qu'un éther cyclique comme le dioxanne ou le THF, en présence ou non d'iradiation micro-
onde à une température allant de 100 °C à 150 °C en tube scéllé ou non. Le composé de structure (la) peut être préparé à partir de (I), lorsque Z6 représente un atome d'hydrogène, par exemple par action du N-bromosuccinimide dans un solvant comme le dichlorométhane ou le chloroforme à une température allant de la température ordinaire au reflux du milieu réactionnel ou par application ou adaptation des méthodes décrites dans Organic Synthesis, III, 138. Le composé de structure (I) peut être préparé à partir de (la) par les mêmes méthodes que pour la préparation de (I) à partir de (IX). Les produits de formules (la) sont des produits de formules (I) dans lesquels Z6 représente un atome de brome.
Les composés de structure (I) peuvent également être préparés selon le schéma général 2 suivant:
La présente invention a ainsi notamment pour objet un procédé de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général 2. Schéma général 2:
Dans ce schéma, les fonctions éventuellement réactives des composés sont éventuellement protégées par les groupements protecteurs connus de l'homme du métier.
Le composé de structure générale (X) peut être préparé par application ou adaptation de la méthodologie décrite comme par exemple (liste non exclusive) dans le brevet Indian Pat. appl. 2004DEO2465, 17 Nov 2006; Journal of Heterocycle Chemistry, 44(6), 1485, 2007, Journal of Combinatorial Chemistry, 7(6), 879, 2005; brevet US 5502194, 26 Mars 1996; brevet Eur. Pat. Appl., 591624, 13 avril 1994 et dans Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 36(6), 2244, 1988 et références citées. Le
composé de structure générale (XI) peut être préparé à partir de (X) par par une réaction dite "Suzuki coupling" par action soit d'un dioxaborolane cyclique tel que le (4,4,5,5-tétraméthyl[1 ,3,2]dioxaborolane) d'aryle ou dérivé d'acide boronique tel qu'un acide aryl-boronique en présence de Pd(0) tel que Pd(Ph3P)4, dans un solvant tel qu'un éther cyclique comme le dioxanne ou le THF, en présence ou non d'iradiation micro-onde à un température allant de 100°C à 150°C en tube scéllé ou non. Le composé de structure (XII) peut être préparé à partir de (XI) par action d'une base telle que le LDA (sel de lithium de la diisopropylamine) ou le n-butyl lithium et d'un dérivé chloré de l'étain, comme le chlorure de triméthylétain ou le chlorure de tributylétain, dans un solvant tel un éther comme par exemple le THF ou le dioxanne à une température allant de -70 °C au reflux du mélange réactionnel. Le composé de structure (XIV) peut être obtenu à partir de (XII) par une réaction dite de "Stille coupling" qui consiste à faire réagir par exemple le composé (XII) et le composé (XIII) en présence ou non d'iodure de cuivre (Cul), de Pd(0) tel que Pd(Ph3P)4 dans un solvant tel un éther cyclique, THF ou le dioxanne par exemple, sous irradiation micro-onde ou pas à une température allant de la température ordinaire au reflux du mélange réactionnel. Le composé (I) peut être obtenu à partir de (XIV) par action d'un dérivé du cuivre à l'un quelconque de ses degrés d'oxydation dans un solvant comme le DMSO ou par action d'un complexe du palladium (0) tel le tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) en présence d'un ligand tel la 2- dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl et de tert-butoxyde de potassium comme base forte dans un éther cyclique tel le THF ou le dioxanne à une température allant de la température ordinaire au reflux du mélange réactionnel, ou par application ou adaptation des méthodes décrites dans Bioorganic & Médicinal chemistry Letters, 17(4), 1043, 2007 qui consiste à utliser le Pd(Ph3P)4 comme complexe du palladium en présence d'un sel tel le carbonate de sodium. Le composé de structure (XIII) est commercial ou peut être obtenu par application ou adaptation de la méthode décrite dans Syniett, 6, 450, 1994; Bulletin de la Société Chimique de France, 1 , 93, 1990 ou Tetrahedron Letters, 30(45), 6209, 1989. La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides
minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline-6-carboxylate de méthyle
- 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine
- 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-[6-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline
- 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 - yljéthanamine
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol- 1 -yl}éthanamine
- 6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-9H-bêta- carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 6-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3,5-diméthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 ,5-diméthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(2-chloro-1 -méthyl-1 H-imidazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-imidazol-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(1 -méthyl-1 H-1 ,2,3-triazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(1 ,3-thiazol-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(3,5-diméthyl-1 ,2-oxazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbo
- 6-(cyclobutyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(oxétan-3-yloxy)-9H-bêta-carboline
- 6-méthyl-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(2-méthoxyéthoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline les dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Parmi les exemples de préparation des produits de formule I tels que définis ci- dessus, certains exemples constituent des produits de formule I tels que définis ci- dessus ou encore des intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir les dits produits de formule I, comme défini ci-après :
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule (XIV) tels que définis dans le schéma général ci-dessus et ci-après :
(XIV)
dans lequel les substituants Z3 et Z6, ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ; les fonctions éventuellement réactives de Z3 et Z6 étant éventuellement protégées par les groupements protecteurs connus de l'homme du métier.
GENERALITES :
Abréviations :
1 H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton
DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde
DCM : dichlorométhane
DME : 1 ,2-diméthoxyéthane
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
ELSD : détecteur à diffusion de lumière
HATU : O-iy-Azabenzotriazol-l -y -N.N.N'.N'-tetra-methyluronium
hexafluorophosphate
HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance
LC : chromatographie liquide
LDA : diisopropylamidure de lithium
LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine
MS : spectrométrie de masse
TFA : acide trifluoroacétique
THF : tétrahydrofuranne
Tr : temps de rétention
► Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice commerciales (Merck, Biotage, etc .). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey- Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil Ci8) avec des éluants appropriés.
► Purification HPLC préparative basique
Méthode 1
Injection 2 ml de DMSO.
CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 100 x 21 mm phase inverse C18 Nucleodur 10 μηη ;
Eluant : acétonitrile et eau à 10 mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH = 9-10 par de l'ammoniaque aqueuse.
Palier 10 % d'acétonitrile : 2 min, gradient jusqu'à 95 % d'acétonitrile en 23 min puis palier à 95 % d'acétonitrile de 8 min.
Collecte en fonction de l'absorption UV à 254nm.
Méthode 2
Injection 5ml de DMSO.
CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 250 x 40 mm phase inverse C18 Nucleodur Gravity 10 μηη.
Eluant : acétonitrile et eau à 10 mM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH = 9-10 par de l'ammoniaque aqueuse.
Palier 10 % d'acétonitrile : 3 min, gradient jusqu'à 95 % d'acétonitrile en 37 min puis palier à 95 % d'acétonitrile de 8 min.
Collecte en fonction de l'absorption UV à 254 nm.
► Purification HPLC préparative acide
Méthode 3
Injection dans 2 ml de DMSO.
CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 100 x 21 mm phase inverse C18 Nucleodur 10 μηη.
Eluant : acétonitrile à 0.07 % de TFA et eau à 0.07 % de TFA.
Palier 10 % d'acétonitrile : 2 min, gradient jusqu'à 95 % d'acétonitrile en 23 min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8 min.
Collecte en fonction de l'absorption UV à 254nm.
Méthode 4
Injection dans 5 ml de DMSO.
CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 250 x 40 mm phase inverse C18 Nucleodur 10 μηη.
Eluant : acétonitrile à 0.07 % de TFA et eau à 0.07 % de TFA.
Palier 10 % d'acétonitrile : 3 min, gradient jusqu'à 95 % d'acétonitrile en 37 min puis palier à 95% d'acétonitrile de 8 min.
Collecte en fonction de l'absorption UV à 254 nm.
Analyses Spectrales :
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 500 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-500 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus par l'une des méthodes A à E décrites ci-après :
Méthode A :
Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1 ,7 μηι - 2, 1 x 50 mm ; Solvants : A : H20 (0, 1 % d'acide formique) B : CH3CN (0, 1 % d'acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ;
Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1 ,2 min : 100 % de B ; 1 ,85 min : 100 % de B ; 1 ,95 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge Ci82,5 μηη - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H20 (0, 1 % d'acide formique), B : CH3CN (0, 1 % d'acide formique) ; Température de colonne : 70 °C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5,3 min ; 5,5 min : 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode C :
Appareil Waters QUATTRO PREMIER ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1 ,7 μηι 2, 1 x 100 mm ; Solvants : A : H20 (0, 1 % d'acide formique) B :
CH3CN (0, 1 % d'acide formique) ; Température de colonne : 70 °C ; Débit : 0,7 ml/min ; Gradient (1 1 min) : de 5 à 95 % de B en 8,3 min ; 8,5 min : 100 % de B ; 9,5 min : 5 % de B.
Méthode D :
Appareil Waters Q-TOF-2 ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : Hypersil Hypurity C18 3 μηη 3 x 50 mm ; Solvants : A : H20 (0,05 % de TFA) B : CH3CN (0,05 % de TFA) ; Température de colonne : 40 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (7 min) : de 5 à 100 % de B en 5 min ; 6 min : 100 % de B ; 6,5 min : 5 % de B.
Méthode E:
Colonne : SYNERGY 2U HYDRO-RP 20 x 2.0 mm, 0.1 % FA eau/acétonitrile, de 5 à 40 % d'acétonitrile en 2 min, puis 95% d'acétonitrile à 5 min. Méthode d'ionisation : ESI+, MICROMASS LCT-LCMS, scan m/z 100-1200.
N.B : en fonction des structures analysées les solvants de dilution sont le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'acétonitrile, le dichlorométhane.
EXEMPLES
Exemplel : 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
A 1 g de 5-méthoxytryptophan sont ajoutés 8 ml d'eau, 0.85 ml d'acide sulfurique 1 N, 3 ml d'éthanol et 0.385 ml de formaldéhyde. Après une nuit d'agitation du mélange à une température voisine de 20 °C, la suspension est essorée. Après séchage du solide sous cloche à vide on obtient 1.058 g d'acide 6-méthoxy- 2,3,4,9-tétrahydro-1 H-béta-carboline-3-carboxylique qui sera utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.
Etape 2:
Me
A une solution de 1 g d'acide 6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1 H-béta-carboline-3- carboxylique dans 15 ml de méthanol sont ajoutés 16.25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 1.25 M dans le méthanol. Après 24 heures d'agitation au reflux sont ajoutés 10 ml de solution d'acide chlorhydrique à 1.25 M dans le méthanol. Après 24 heures d'agitation au reflux, le milieu est évaporé à sec sous pression réduite puis repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 1 g de 6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1 H-béta-carboline-3-carboxylate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 2,71 (dd, J=8,7 et 14,9 Hz, 1 H) ; 2,71 (m étalé, partiellement masqué, 1 H) ; 2,90 (dd, J=4,6 et 14,9 Hz, 1 H) ; 3,65 à 3,75 (m, 1 H) ; 3,67 (s, 3 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 3,89 (d large, J=15,8 Hz, 1 H) ; 3,97 (d large, J=15,8 Hz, 1 H); 6,64 (dd, J=2,5 et 8,8 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 10,51 (s, 1 H)
Etape 3:
OMe
A une solution de 0.9 g de 6-méthoxy-2,3,4,9-tétrahydro-1 H-béta-carboline-3- carboxylate de méthyle dans 84 ml de xylène sont ajoutés 526 mg de palladium à 10 % sur charbon. Après 4 heures d'agitation au reflux du mélange et retour à une température voisine de 20 °C, sont ajoutés 40 ml de méthanol. La suspension est filtrée sur célite, le solide rincé par 150 ml de méthanol contenant
1 % de triéthylamine, et le filtrat obtenu est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 790 mg de 6-méthoxy-9H-béta-carboline-3-carboxylate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 3,87 (s, 3 H) ; 3,91 (s, 3 H) ; 7,23 (dd, J=2,5 et 8,9 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J=8,9 Hz, 1 H) ; 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1 H) ; 8,93 (s, 1 H) ; 8,94 (s, 1 H) ; 1 1 ,95 (m étalé, 1 H)
Etape 4:
OH
A une solution de 3.69 g d'hydroxyde de lithium dans 100 ml d'eau sont ajoutés 2.65 g de 6-méthoxy-9H-béta-carboline-3-carboxylate de méthyle. Après 12 heures d'agitation à une température de 50 °C, la suspension est filtrée et sont ajoutés au filtrat 73 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. La suspension obtenue est essorée, le solide est séché sous cloche à vide et on obtient 1 .52 g d'acide 6-méthoxy-9H-béta-carboline-3-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,95
[M+H]+ : m/z 243 ; [M-H]- : m/z 241
Etape 5:
A une solution de 1 .05 g d'acide 6-méthoxy-9H-beta-carboline-3-carboxylique dans 35 ml de diméthylformamide sont ajoutés 6.5 ml de terbutanol et 1.3 ml de
triéthylamine. Le milieu est agité à une température de 80 °C et est ajouté lentement 1.4 ml de phosphorazidoate de diphényle. Après quatre heures à 80 °C et retour à une température voisine de 20 °C, le milieu est versé sur un mélange de 20 ml d'eau et de 250 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par deux fois 150 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 99/1 à 93/7 avec 1 % de triéthylamine] et on obtient 803 mg de (6-méthoxy-9H-béta-carbolin-3-yl)carbamate de 2- méthylpropan-2-yle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,89 ;
[M+H]+ : m/z 314 ; pic de base : m/z 258 ;
[M-H]- : m/z 312
Etape 6:
A une solution de 800 mg de (6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)carbamate de 2- méthylpropan-2-yle dans 25 ml de dichlorométhane sont ajoutés 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 °C, le milieu est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 150 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 99/1 à 94/6 avec 1 % de triéthylamine] et on obtient 420 mg de 6-méthoxy-9H-béta-carbolin-3-amine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode C
Temps de rétention Tr (min) = 0,75 ;
[M+H]+ : m/z 214
Etape 7:
A une solution de 420 mg de 6-méthoxy-9H-béta-carbolin-3-amine dans 40 ml de dibromométhane sont ajoutés 6 ml de polyéthylène glycol (PEG 200), 0.539 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 282 mg de bromure de cuivre. Sous agitation et à une température voisine de -5 °C est ajouté lentement 0.292 ml de nitrite de 3- méthylbutyle. Après une heure d'agitation à une température de 0 °C, et 2 heures à une température voisine de 20 °C sont ajoutés 75 ml d'une solution d'ammoniaque aqueuse à 28 % et 25 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 99/1 à 95/5 avec 1 % de triéthylamine] et on obtient 232 mg de 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 3,44
[M+H]+ : m/z 277 ; [M-H]- : m/z 275
Etape 8:
A une solution de 35 mg de 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline dans un mélange de 0.48 ml de dioxanne et de 0.07 ml d'eau sont ajoutés, sous argon dans un réacteur pour four micro-ondes, 36 mg de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridine, 103 mg de carbonate de césium et 14.5 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 140 °C, sont ajoutés 20 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois 15 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ). On obtient 15 mg de 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 3,89 (s, 3 H) ; 7,21 (dd, J=2,4 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,47 à 7,56 (m, 2 H) ; 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 8,51 (td, J=1 ,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=1 ,9 et 4,6 Hz, 1 H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 8,97 (s, 1 H) ; 9,37 (d, J=1 ,9 Hz, 1 H) ; 1 1 ,52 (s large, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode D
Temps de rétention Tr (min) = 2,58 ;
[M+H]+ : m/z 276
Exemple 2 : 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline:
A une solution de 4.89 g de 9H-béta-carboline-3-carboxylate d'éthyle commercial dans 203 ml d'eau sont ajoutés 4.87 g d'hydroxyde de lithium. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 °C le milieu est placé à une température de 50 °C. Après 24 heures à cette température le milieu est refroidi à une température de 5 °C et sont ajoutés 42 ml d'acide chlorhydrique 5 N jusqu'à atteindre pH = 4-5. La suspension est essorée et le solide séché sous cloche à vide. On obtient 5.1 g d'acide 9H-béta-carboline-3-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,65
[M+H]+ : m/z 213 ; [M-H]- : m/z 21 1
Etape 2:
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,93
[M+H]+ : m/z 284 ; pic de base : m/z 228
[M-H]- : m/z 282
Etape 3:
La 9H-béta-carbolin-3-amine peut être préparée comme décrit pour la préparation du 6-méthoxy-9H-béta-carbolin-3-amine à mais à partir de 3.8 g de 9H-beta- carbolin-3-ylcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle dans 100 ml de dichlorométhane et 20 ml d'acide trifluoroacétique. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 °C et purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 99/1 à 94/6 avec 1 % de triéthylamine] on obtient 1.25 g de 9H-béta-carbolin-3-amine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : El : [M]+ m/z = 183
Etape 4:
Le 3-bromo-9H-béta-carboline peut être préparé comme décrit pour la préparation du 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline mais à partir de 820 mg de 9H-bêta- carbolin-3-amine dans 41 ml de dibromométhane, 13 ml de polyéthylène glycol (PEG 200), 1 .224 ml d'acide bromhydrique à 48 % et 1 .1 g de bromure de cuivre et de 0.663 ml de nitrite de 3-méthylbutyle. Après purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 99/1 à 95/5 avec 1 % de triéthylamine] on obtient 540 mg de 3- bromo-9H-béta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : El : [M]+ m/z = 246
Etape 5:
Le 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline peut être préparé comme décrit pour la préparation de l'exemple 1 mais à partir de 220 mg de 3-bromo-9H-béta-carboline dans un mélange de 4.7 ml de dioxanne et de 0.5 ml d'eau, de 255 mg de 3-(4, 4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, de 725 mg de carbonate de césium et de 103 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 140 °C et purification par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ), on obtient 75 mg de la 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 7,26 à 7,32 (m, 1 H) ; 7,51 (dd, J=4,6 et 8.2 Hz, 1 H) ; 7,55 à 7,60 (m, 1 H) ; 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,33 (d, J=7,8
Hz, 1 H) ; 8,52 (td, J=2,0 et 8,2 Hz, 1 H) ; 8,57 (dd, J=2.0 et 4,6 Hz, 1 H) ; 8,85 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 9,01 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 9,38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) ; 1 1 ,71 (s, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode D
Temps de rétention Tr (min) = 2,56
[M+H]+ : m/z 246
Exemple 3: 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
A une solution de 550 mg de produit de l'exemple 2 dans 250 ml de dichlorométhane est ajoutée lentement, à une température voisine de 20 °C, une solution de 440 mg de N-bromosuccinimide dans 30 ml de dichlorométhane. Après une nuit d'agitation du mélange, la suspension est essorée et après séchage du solide on obtient 618 mg de la 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 7,53 (dd, J=4,7 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H) ; 7,69 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 8,49 (td, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,58 (dd, J=2,0 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,59 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,93 (s, 1 H) ; 9,04 (s, 1 H) ; 9,36 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 1 1 ,89 (s large, 1 H)
Les spectres ont été réalisés par introduction directe sur un appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : El : [M]+ m/z = 323
Exemple 4 : 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline-6-carboxylate de méthyle
Dans un réacteur pour four micro-ondes, sont introduits 250 mg de produit de l'exemple 3, 1 g de monooxyde de carbone - molybdène (6:1 ), 56 mg de [1 ,1 - bis(diphénylphosphino)-ferrocène] dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 : 1 ), 351 mg de 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1 ,2-a]azépine dans un mélange de 6 ml de dioxane et de 1 ml de méthanol. Après 2 heures d'irradiation micro-ondes à une température de 160 °C, le milieu est versé dans 50 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par HPLC préparative en milieu basique (méthode 2) et on obtient 75 mg du 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline-6-carboxylate de méthyle dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 3,92 (s, 3 H) ; 7,53 (dd, J=4,7 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,17 (dd, J=2,0 et 8,8 Hz, 1 H) ; 8,52 à 8,60 (m, 2 H) ; 9,05 à 9,10 (m, 3 H) ; 9,42 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,49 ;
[M+H]+ : m/z 304 ; [M-H]- : m/z 302
Exemple 5 : 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline:
Le composé peut être préparé comme décrit pour la préparation du produit de l'exemple 1 mais à partir de 60 mg de 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline dans un mélange de 0.825 ml de dioxanne et de 0.12 ml d'eau, de 71 mg de 3- méthoxy-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, de 176 mg de carbonate de césium et de 25 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 125 °C, le résidu est purifié par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ). On obtient 18 mg de la 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 3,89 (s, 3 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 7,21 (dd, J=2,9 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,08 (dd, J=1 ,9 et 2,9 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,88 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 8,97 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 8,99 (d, J=1 ,9 Hz, 1 H) ; 1 1 ,55 (s large, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,97
[M+H]+ : m/z 306 ; [M-H]- : m/z 304
Exemple 6 : 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine
Le composé peut être préparé comme décrit pour la préparation du produit de l'exemple 1 mais à partir de 75 mg de 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline dans un mélange de 1 ml de dioxanne et de 0.15 ml d'eau, de 77 mg de 5- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine, de 220 mg de carbonate de césium et de 31 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 125 °C, le résidu est purifié par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ). On obtient 42 mg de 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, d en ppm , DMSO-d 6 ) : 3,88 (s, 3 H) ; 6,00 (s large, 2 H) ; 6,55 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,17 (dd, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 7,86 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,14 (dd, J=2,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 8,54 (s large, 1 H) ; 8,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,84 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 1 1 ,30 (s, 1 H)
Spectrométrie de masse : méthode B
Temps de rétention Tr (min) = 2,28
[M+H]+ : m/z 291 ; [M-H]- : m/z 289
Exemple 7 : 6-méthoxy-3-r6-(méthylsulfanyl)pyridin-3-vn-9H-bêta-carboline
La 6-méthoxv-3-[6-(méthvlsulfanvl)pyridin-3-vll-9H-bêta-carboline peut être préparée comme décrit pour la préparation du produit de l'exemple 1 mais à partir de 75 mg de 3-bromo-6-méthoxy-9H-béta-carboline dans un mélange de 1 ml de dioxanne et de 0.15 ml d'eau, de 59,5 mg de d'acide (2-méthylthio-5-pyridinyle) boronique, 220 mg de carbonate de césium et de 31 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 125 °C, on rajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 et 5 ml d'eau. Après extraction par 2 fois 25 ml d'acétate d'éthyle, séchage sur MgS04 et filtration l'extrait sec est purifié par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ). On obtient 28 mg de la 6-méthoxy-3-[6- (méthylsulfanyl)pyridin-3-yll-9H-bêta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC/MS (méthode B) Tr (min) = 3,22 ;
[M+H]+ : m/z 322 ; [M-H]- : m/z 320
Exemple 8 :6-méthoxy-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
LC/MS (méthode B)
Tr (min) = 2,96 ;
[M+H]+ : m/z 306 ; [M-H]- : m/z 304
Exe -(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline
La 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline peut être préparée comme décrit pour la préparation du produit de l'exemple 1 mais à partir de 220 mg de 3-bromo-9H- béta-carboline dans un mélange de 4,6 ml de dioxanne et de 0.5 ml d'eau, de 256 mg de l'ester pinacolique de l'acide 5-pyrimidyl boronique, de 725 mg de carbonate de césium et de 103 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 140 °C et purification par HPLC préparative en milieu basique (méthode 1 ), on obtient 19
mg de 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC/MS (méthode B)
Tr (min) = 2,75 ; [M+H]+ : m/z 247 ;
Exemple 10: 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline
La 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline peut être préparée de la façon suivante:
Etape 1 :
5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine
Un mélange de 15 ml de diisopropylamine et 40 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -74 °C puis sont ajoutés 64 ml de n-butyllithium 1 ,6 N dans l'hexane en 20 min en maintenant la température inférieure à -70 °C. Au mélange réactionnel, sont ajoutés 16,2 g de 2-(3'-pyridyl)-5-chloropyridine préparé selon la référence Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 16, 1847-1849 en solution dans 170 ml de tétrahydrofuranne en maintenant toujours la température inférieure à -70 °C. Le mélange est agité à -74 °C pendant 1 h 30 min puis sont ajoutés progressivement 19,47 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne en
maintenant la température inférieure à -70 °C. Le mélange réactionnel est agité de nouveau 1 h à une température inférieure à -72 °C puis sont ajoutés 100 ml d'eau. Le mélange revenu à température ambiante est versé sur 300 ml d'eau et 100 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de potassium puis extrait par 2 fois 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite puis le résidu est purifié sur cartouche VARIAN SCX en éluant par du méthanol pur puis du méthanol ammoniacal 2 N puis par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 / 0 à 50 / 50 pour donner 19,22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4,29 ; [M+H]+ : m/z 355 ;
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : ppm 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
Etape 2:
Un mélange de 188 mg de 2-bromo-4-trifluorométhoxy-aniline, 0,26 g de 5-chloro-4- (triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine (étape 1 ), de 29,5 mg de Cul et 59.5 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium dans 2 ml de dioxane est porté à 125 °C sous irradiation micro-ondes pendant une heure.
Après refroidissement du milieu réactionnel, on rajoute un mélange de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 et 5 ml d'eau. Après extraction par 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle, séchage sur MgS04 et filtration, l'extrait sec est purifié sur chromatographie sur silice en utilisant comme éluant un mélange n-heptane / acétate d'éthyle dans un rapport 1 / 2 puis l'acétate d'éthyle pur pour fournir, après évaporation, 131 mg de 4-trifluoromethoxy-2-{4-[5-chloro-2-(3-pyridinyl)]-pyridinyl}- aniline possédant les caractéristiques suivantes:
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 3.86
[M+H]+ : m/z 366 (1 CI)
Etape 3:
Dans un tube microonde de 5 ml, on charge 130 mg de 4-trifluoromethoxy-2-{4-[5- chloro-2-(3-pyridinyl)]-pyridinyl}-aniline (étape 2), 16.2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 15.3 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2'- (n,n-dimethylamino)biphenyl , 55.8 mg de ter-butoxyde de potassium et 2 ml de dioxanne. Après un chauffage sous microondes de 1 h à 130 °C, le milieu réactionnel est hydrolysé par 50 ml de NaHC03 à 10 % et 10 ml d'eau puis extrait par AcOEt (2x 50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour obtenir 195 mg de brut qui est purifié par chromatographie (30g Si02, éluent: AcOEt pur puis mélange AcOEt / MeOH, 95 / 5.
On obtient 67 mg de 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline.
LC/MS (méthode B)
Tr (min) = 3,01 ;
[M+H]+ : m/z 330 ; [M-H]- : m/z 328
Exemple 11 : 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline
Etape 1 :
Dans un tube microonde de 5 ml, on charge 215 mg de 4-amino-3- iodobenzotrifluoride, 265 mg de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine (étape 1 de l'exemple 10), 61 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium et 30 mg de iodure de cuivre(l) dans 2 ml de dioxanne Après chauffage sous microondes pendant 1 h à 125 °C, le milieu réactionnel est refroidi à température ordinaire puis hydrolysé par un mélange de 50 ml de solution aqueuse de NaHC03 à 10 % et 5 ml d'eau et extrait par AcOEt (2 x 50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour obtenir 388 mg de produit brut. Celui-ci est purifié par chromatographie (30 g Si02, éluant n-Heptane/AcOEt 1/2 puis AcOEt pur) pour obtenir 183 mg de 4-trifluoromethyl-2-{4-[5-chloro-2-(3-pyridinyl)]-pyridinyl}- aniline.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 3,83 ;
[M+H]+ : m/z 350 (1 Cl)
Etape 2:
Dans un tube microonde de 5 ml, on charge 180 mg du produit de l'étape 1 , 24 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 22 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2'- (N,N-dimethylamino)biphenyl, 81 mg de terbutylate de potassium dans 2.5 ml de dioxanne. Après un chauffage sous micro-onde de 1 h à 130°C, le milieu réactionnel refroidi jusqu'à la température ordinaire est hydrolysé par un mélange de 60 ml de solution aqueuse de NaHC03 à 10 % et 10 ml d'eau puis extrait par AcOEt (2x 50 ml). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2S04, filtrées et concentrées pour obtenir obtient 195 mg de brut qui est purifié par chromatographie
(30g Si02, éluant AcOEt pur puis par un mélange 95% et AcOEt 5% MeOH). On isole ainsi 91 mg de la 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline.
LC/MS (méthode B)
Tr (min) = 2,96 ;
[M+H]+ : m/z 314 ; [M-H]- : m/z 312
Exemple 12 : 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
Dans un vial de 5 ml pour micro-onde, on introduit 100 mg de 5-chloro-4- trimethylstannanyl-[2,3']bipyridinyl (étape 1 de l'exemple 10), 67 mg de 2-iodo-4- fluoro-aniline, 20 mg de bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichlorure, 1 1 mg de iodure de cuivre (I), et 86 mg de fluorure de césium dans 2 ml de diméthylformamide. On fait le vide 3 fois et puis on met le tout sous argon 3 fois, et on soumet le mélange réactionnel à irradiation durant 1 h à 100 °C.
Après refroidissement à température ordinaire, on verse le tout dans un mélange d'eau (50 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml) puis on décante et réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). La phase organique est lavée avec de l'eau salée (20 ml), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée pour obtenir 84 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur une cartouche de 10 g de silice 30-60 μηη avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi 54 mg
de 4-fluoro-2-{4-[5-chloro-2-(3-pyridinyl)]-pyridinyl}-aniline sour forme d'un solide crème.
LC/MS (méthode A) :
Tr (min) = 0.93
[M+H]+ : m/z 299
Etape 2:
Dans un vial de 20 ml pour micro-onde, on introduit 494 mg du composé de l'étape 1 , 94 mg de iodure de cuivre(l), 683 mg de carbonate de potassium dans 15 ml de DMSO.
On soumet le tout à irradiation durant 5 h 30 min à 170 °C puis on verse le milieu réactionnel réfroidi à température ordinaire dans un mélange de solution aqueuse ammoniacale à 10 % (50 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml). La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau salée (20 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées pour obtenir 562 mg de produit brut. Ce brut est purifié sur une cartouche de 50 g de silice 30-60 μηη en éluant avec du dichlorométhane puis avec un mélange dichlorométhane / MeOH, 95 / 5 puis par un mélange dichlorométhane 90 - MeOH 10, ammoniaque 1. On obtient ainsi 325 mg de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme de cristaux beiges.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 0,52 ;
[M+H]+ : m/z 264 ; [M-H]- : m/z 262
Exemple 13: 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
Etape 1 : 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine
Une solution 10,45 ml (74,32 mmol) de diisopropylamine dans 1000 ml de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'argon à -78 °C. 28,6 ml (74,32 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane sont additionnés lentement en conservant la température en dessous de -70 °C. Après 30 minutes d'agitation à -78 °C, une solution de 10 g (67,57 mmol) de 2,5-dichloropyridine dans 200 ml de tétrahydrofuranne est additionée en 25 minutes. Après 1 h 30 min d'agitation à -78 °C, 17,5 g (87,84 mmol) de chlorure de triméthylétain et 100 ml de tétrahydrofuranne sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 14 h à température ambiante puis hydrolysé avec 400 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 350 ml d'eau. La suspension est extraite avec 3 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec pour donner 27 g d'une huile mobile qui est purifiée par chromatographie sur silice (200 g), éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 97,5 / 2,5 en volume. 12,46 g de produit désiré sous forme d'une poudre blanche sont obtenus.
Etape 2:
Une purification sur cartouche de silice Biotage SNAP KP-SIL 50 g de silice 40-63 μηη avec un gradient n-heptane/ AcOEt 9/1 (8 volumes de colonne) puis gradient n- heptane/ AcOEt 9/1 à 7/3 (8 volumes de colonne) puis n-heptane/ AcOEt 7/3, permet d'obtenir 47 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 1 ,19 ;
[M+H]+ : m/z 269
Etape 3:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 106 mg de l'aniline de l'étape 2, 76 mg de carbonate de potassium et 72 mg d'acétylacétonate de cuivre(ll) dans 2,5 ml de DMSO et on irradie la suspension bleue obtenue sous microondes à 140 °C pendant 2 heures.
Le milieu réactionnel refroidi à température ordinaire est versé sur 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 ml AcOEt. Le mélange est ensuite filtré sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 x 20 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. On obtient 156 mg d'une huile brune. Une purification sur cartouche de silice Merck EVF D31 5 g Si60 15-40 μηη en utilisant comme éluant CH2CI2 (10 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2 / MeOH 100 / 0 à
95 / 5 (5 volumes de colonne), 15 ml / min, conduit à 53 mg de produit attendu sous forme d'un solide marron
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 1 ,19 ;
[M+H]+ : m/z 233
Etape 4:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 215 mg de la chlorocarboline de l'étape 3, 325 mg de 1 -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole et 515 mg de carbonate de césium dans 3,8 ml de dioxanne sous argon puis on ajoute 181 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium et 0,7 ml d'eau. On scelle le tube et chauffe sous irradiation micro-onde à 130 °C pendant 1 h. Une fois le milieu réactionnel refroidi à température ordinaire, on rajoute 90 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium et chauffe de nouveau sous irradiation micro- onde à 140 °C pendant 1 ,5 h. Le milieu réactionnel refroidi à température ordinaire est ensuite versé sur 30 ml d'eau et extrait par 3 x 30 ml AcOEt. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée. On obtient ainsi 520 mg d'une huile rouille. Une purification sur cartouche Merck EVF D22 25 g Si60 15-40 μηη en utilisant comme éluant CH2CI2 (5 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2 / MeOH 100 / 0 à 90 / 10, permet d'obtenir 10 mg de 6-méthoxy-3- (1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide jaune orangé. LC/MS (méthode B)
Tr (min) = 2,56 ;
[M+H]+ : m/z 279 ; [M-H]- : m/z 277
Exemple 14 :6-(difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 238 mg de 2-bromo-4-difluoromethoxyaniline, 371 mg de dérivé 5-chloro-4-trimethylstannanyl-[2,3']bipyridinyl (étape 1 de l'exemple 10), 38 mg d'iodure de cuivre(l) et 152 mg de fluorure de césium dans 4 ml de DMF. On homogénéise sous argon puis ajoute 70 mg de bis(triphenylphosphine)palladium(ll) dichloride. La suspension est ensuite soumise à irradiation micro-onde à 100 °C pendant 1 ,5 h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ordinaire et ensuite versé sur 15 ml d'eau et extrait par 2 x 20 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées pour donner 740 mg d'une huile brune. Une purification sur cartouche de silice Biotage SNAP KP-SIL 50 g de silice 40-63 μηη en utilisant comme éluant n- heptane/ AcOEt 8/2 (4 volumes de colonne) puis un gradient n-heptane/ AcOEt 8/2 à 5/5 (6 volumes de colonne) puis n-heptane/ AcOEt 5/5 à 2/8, 40 ml / min permet d'obtenir 128 mg de produit attendu sous forme d'un solide gris.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 1 ,12
[M+H]+ : m/z 348
Etape 2:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 70 mg du produit de l'étape 1 , 56 mg de carbonate de potassium et 53 mg d"acétylacétonate de cuivre(ll) dans 2 ml de DMSO puis irradie la suspension bleu pâle obtenue sous microondes à 140 °C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à température ordinaire, dilué par 25 ml AcOEt et versé sur 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Le mélange est filtré sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 25 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 25 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. Une purification sur cartouche de silice Biotage SNAP KP-SIL 10 g de silice 40-63 μηη en utilisant comme éluant CH2CI2 (5 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2 / MeOH, 100 / 0 à 95 / 5 (5 volumes de colonne), CH2CI2 / MeOH, 95 / 5 (5 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2/ MeOH, 95 / 5 à 90 / 10 (5 volumes de colonne), 15 ml / min, permet d'obtenir 35 mg de 6^ (difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide blanc cassé.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 0,66 ;
[M+H]+ : m/z 312 ; [M-H]- : m/z 310
Exemple: 15 :6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 238 mg de 2-bromo-4- difluoromethoxyaniline, 373 mg de 2,5-dichloro 4-trimethylstannyl pyridine (étape 1 de l'exemple 10) et 38 mg d'iodure de cuivre(l) dans 4 ml de dioxanne. On homogénéise sous argon puis ajoute 16 mg de tetrakistriphenylphosphine palladium. La suspension est ensuite soumise à irradiation micro-onde à 140 °C pendant 3 h. Une fois refroidi à température ordinaire, le milieu réactionnel est versé sur 15 ml d'eau et extrait par 2 x 20 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées pour donner 584 mg d'une huile rouille. Une purification sur cartouche de silice Biotage SNAP KP-SIL 100 g de silice 40-63 μηη utilisant comme éluant un mélange n- heptane/ AcOEt 9/1 (5 volumes de colonne) puis un gradient n-heptane/ AcOEt 9/1 à 8/2 (4 volumes de colonne) puis n-heptane/ AcOEt 8/2, 40 ml / min, permet d'obtenir 50 mg de structure attendue sous forme d'un solide jaune qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 1 ,38 ;
[M+H]+ : m/z 305
Etape 2:
Dans un vial Biotage de 5 ml, on place 136 mg de l'aniline de l'étape 1 , 62 mg de carbonate de potassium et 58 mg d"acétylacétonate de cuivre(ll) dans 2,2 ml de DMSO et irradie la suspension bleue ainsi obtenue sous microondes à 140 °C pendant 2 h.
Le milieu réactionnel refroidi à température ordinaire est versé sur 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 20 ml AcOEt. Le mélange est filtré sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 20 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. On obtient 72 mg d'un solide jaune ocre. Une purification sur cartouche de silice Merck 5 g SI60 15- 40 μηη en utilisant comme éluant CH2CI2 (5 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2/ MeOH 100/0 à 95/5 (10 volumes de colonne), 18 ml / min, permet d'obtenir 31 mg de produit attendu sous forme d'un solide beige
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 1 ,31 ;
[M+H]+ : m/z 269 (1 Cl)
Etape 3:
Dans un vial Biotage de 2 ml, on place la chlorocarboline de l'étape 2, 54 mg de 1 -methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole et 96 mg de carbonate de césium dans 0,90 ml de dioxanne sous argon puis ajoute 34 mg de
tetrakistnphenylphosphine palladium et 0,16 ml d'eau, scelle le tube et chauffe sous irradiation micro-onde à 130 °C pendant 1 h. On rajoute 30 mg de boronate, 17 mg de tetrakistnphenylphosphine palladium et 0,1 ml de dioxanne puis chauffe de nouveau sous irradiation micro-onde à 130 °C pendant 1 h. Le milieu réactionnel est versé sur 15 ml d'eau et extrait par 3 x 15 ml AcOEt. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées. On obtient 45 mg d'une huile ocre rouille qui est purifiée sur cartouche de silice Biotage SNAP KP-SIL 2,5 g de silice 40-63 μηη avec comme éluant CH2CI2 (5 volumes de colonne) puis un gradient CH2CI2 / MeOH, 100/0 à 95/5 (10 volumes de colonne), puis CH2CI2 / MeOH, 95/5, 8 ml / min. On obtient 18 mg de 6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline sous forme d'un solide jaune ocre.
LC/MS (méthode A)
Tr (min) = 0,57 ;
[M+H]+ : m/z 315 ; [M-H]- : m/z 313
Exemple 16 : N,N-diéthyl-2-(4-r3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-6-νΠ-Ι H-pyrazol-1 -vDéthanamine
Etape 1
Dans un flacon scellé, sont placés la dichloro-pyridine (3.23 g, 21.8 mmol), le 1 - methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole (5 g, 24 mmol), le carbonate de césium (14.17 g, 43.6 mmol) ainsi que le DME (60 ml) et l'eau (6 ml). A ce mélange est ajouté le tetrakistriphenylphosphine palladium. (126 mg, 0.1 1 mmol). Le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). On rajoute ensuite une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml). La phase aqueuse est ensuite séparée et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (20 ml). Les phases organiques sont ensuite combinées et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvent est ensuite évaporé pour donner 5 g de résidu qui est purifié par chromatographie en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur pour obtenir 3.6 g de produit désiré.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 2.49
[M+H]+ : m/z =194
Etape 2
La solution de diisopropylamidure de lithium est fraîchement préparée : à une solution de diisopropylamine (0.95 ml, 6.7 mmol) dans le THF (10 ml), refroidie à - 40 °C, est ajoutée goutte à goutte une solution de nBuLi (4.2 ml, 6.7 mmol). La solution est agitée pendant 30 minutes à - 40 °C.
Dans un autre ballon, est dilué le produit de l'étape 1 (1 g, 5.18 mmol) dans le THF (20 ml). On ajoute ensuite sous azote, la solution de chlorure de triméthylsilyle (5.18 ml, 5.18 mmol) dans le THF. Le milieu réactionnel est refroidi à -70 °C. A cette température est ajoutée la solution de diisopropyl amidure de lithium préalablement
préparée. Le mélange est agité à - 70 °C pendant 30 à 45 minutes. Après 45 minutes à -70 °C, on ajoute alors, toujours à -70 °C, 1.3 équivalents supplémentaires de diisopropylamidure de lithium. La réaction est agitée à - 70 °C pendant 30 minutes et on ajoute ensuite la solution de chlorure de triméthylstannane 1 M dans le THF (6.7 ml, 6.7 mmol). Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à -70 °C. Le milieu réactionnel est traité par addition d'eau, puis est laissé remonter à température ambiante. Le mélange est ensuite extrait avec de l'AcOEt. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et le produit final purifié par flash chromatographie utilisant comme éluant heptane/AcOEt 95/5 pendant 20 minutes puis passage à heptane/AcOEt 80/20 sur 10 minutes puis heptane/AcOEt 80/20 pendant 30 minutes pour donner 650 mg de produit désiré.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 6.24
[M+2H]+ : m/z = 430
Etape 3
Dans un tube scellé sont mélangés le produit de l'étape 2 (200 mg, 0.47 mmol), le 4- bromo-2-iodo-phenylamine (139 mg, 0.47 mmol), le tetrakistriphenylphosphine palladium (27 mg, 0.023 mmol), le fluorure de césium (143 mg, 0.94 mmol), l'iodure de cuivre (18 mg, 0.094 mmol) et le DMF (5 ml). L'ensemble est chauffé à 120 °C dans le four à micro-onde pendant 1 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis on évapore le solvent. Le résidu obtenu est directement purifié par flash chromatographie utilisant AcOEt 100% pendant 20 minutes puis AcOEt/iPrOH/NH4OH, 95/5/1 pendant 20 minutes pour donner 170 mg de produit désiré.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 3.30
[M+H]+ : m/z =365
Etape 4
Dans un tube scellé on place le produit de l'étape 3 (138 mg, 0.38 mmol), suivi du carbonate de potassium (158 mg, 1.10 mmol), de l'iodure de cuivre (15 mg, 0.08 mmol) et du DMSO (5 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 170 °C pendant deux heures à l'aide du four à micro-onde. Le mélange réactionnel est filtré sur de la célite et le filtrat est purifié directement par chromatographie flash utilisant 100% de DCM pendant 10 minutes puis DCM/MeOH/NH4OH-85/15/1 pendant 30 minutes pour donner 63 mg de produit désiré.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 2.44
[M+H]+ : m/z =327
A 109 mg d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile) dans 0.5 ml de DMF sous argon à une température voisine de 25 °C est ajouté le 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole (200 mg) dans 1.2 ml de DMF puis, à la fin du dégagement gazeux, le bromhydrate de 2-bromo-N,N-diethylethylamine (269 mg) dissous dans 1.5 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité 1 h à une température voisine de 25 °C puis traité par 5 ml d'eau et extrait par 5 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour donner 235 mg de produit désiré sous forme d'une huile incolore utilisée brute dans l'étape suivante. Etape 6
Dans un tube scellé sont placés le produit de l'étape 4 (63 mg, 0.19 mmol), l'ester boronique préparé à l'étape 5 (57 mg, 0.19 mmol), le tetrakistriphenylphosphine palladium (1 1 mg, 0.009 mmol), le carbonate de césium (126 mg, 0.39 mmol), le DME (5 ml) suivi de l'eau (0.5 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 100 °C à l'aide du four à micro-onde pendant deux heures. On rajoute de l'ester boronique (45 mg, 0.15 mmol) et le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pour une heure supplémentaire. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, dilué dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvent est évaporé.
Le produit final est purifié par chromatographie flash utilisant DCM/MeOH/NH4OH, 95/5/1 pendant 10 minutes puis DCM/MeOH/NH4OH, 90/10/1 pendant 20 minutes. On obtient 17 mg de produit final.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 1 .79
[M+H]+ : m/z = 414
Exemple 17 : 3-i1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-f4-r3-Îpipéridin-1 - yl)propoxy1phényl)-9H-
LC-MS (méthode E) :
Tr (min) = 2.13
[M+H]+ : m/z = 466
Exemple 18 : N,N-diéthyl-2-f4-r3-Îpyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-6-vn-1 H- pyrazol-1 -ylléthanamine
Etape 1
Dans cinq tubes scellés sont mélangés le produit de l'étape 1 de l'exemple 10 (1 .00 g, 2.84 mmol), la 4-bromo-2-iodo-phenylamine (846 mg, 2.84 mmol), le tetrakistriphenylphosphine palladium (164 mg, 0.14 mmol), le fluorure de césium (860 mg, 5.66 mmol), l'iodure de cuivre (108 mg, 0.57 mmol) puis le DMF (20 ml). L'ensemble est chauffé à 120 °C dans le four à micro-onde pendant 1 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite puis on évapore le solvent. Le résidu obtenu est directement purifié par flash chromatographie utilisant AcOEt 100 % pendant 20 minutes puis AcOEt/iPrOH/NH4OH, 95/5/1 pendant 20 minutes pour obtenir 1.6 g de produit désiré.
LC-MS (méthode E):
Tr (min) = 3.07
[M+2H]+ : m/z
Dans un tube scellé on place le produit de l'étape 1 (1.70 g, 4.75 mmol), suivi du carbonate de potassium (1.97 g, 14.25 mmol), de l'iodure de cuivre (181 mg, 0.95 mmol) et du DMSO (20 ml). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 170 °C pendant deux heures à l'aide du four à micro-onde. Le mélange réactionnel est filtré sur de la célite et le filtrat est purifié directement par chromatographie flash utilisant 100% d'acétate d'éthyle pendant 10 minutes puis AcOEt/iPrOH, 95/5 pendant 30 minutes pour obtenir 540 mg de produit désiré.
LC-MS (méthode E)
Tr (min) = 2.64
[M+H]+ : m/z = 324
Etape 3
Dans un tube scellé sont placés le produit de l'étape 2 (100 mg, 0.31 mmol), l'ester boronique préparé à l'étape 5 de l'exemple 16 (91 mg, 0.31 mmol), le tetrakistriphenylphosphine palladium. (18 mg, 0.015 mmol), le carbonate de césium (200 mg, 0.61 mmol), le DME (5 ml) suivi de l'eau (0.5 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 100 °C à l'aide du four à micro-onde pendant deux heures. On rajoute de l'ester boronique (45 mg, 0.15 mmol) et le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C
pour une heure supplémentaire. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, dilué par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvent est évaporé. Le produit final est purifié par chromatographie flash utilisant AcOEt/iPrOH/NH4OH, 95/5/1 pendant 10 minutes puis AcO Et/i PrO H/N H40 H , 90/10/1 pendant 20 minutes puis AcOEt/iPrOH/NH4OH, 70/30/1 pendant 20 minutes.
Le produit étant toujours sur le gel de silice, le solvant est changé pour
DCM/MeOH/NH4OH, 90/10/1 pour obtenir 53 mg de produit final.
LC-MS (méthode E) :
Tr (min) = 1 .83
[M+H]+ : m/z = 41 1
Exemple 19 : 6-{4-r3-(pipéridin-1 -yl)propoxy1phényl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
Dans un tube scellé sont placés le produit de l'étape 2 de l'exemple 18 (100 mg,
0.31 mmol), l'ester pinacolique de l'acide boronique commercial (106 mg, 0.31 mmol), le tetrakistriphenylphosphine palladium. (18 mg, 0.015 mmol), le carbonate de césium (200 mg, 0.61 mmol), le DME (5 ml) suivi de l'eau (0.5 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 100 °C à l'aide du four à micro-onde pendant une heure. On rajoute du catalyseur (18 mg, 0.015 mmol) et le milieu réactionnel est chauffé à 100 °C pour une heure supplémentaire. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, dilué dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et le solvent est évaporé.
Le produit final est purifié par chromatographie flash utilisant DCM/iPrOH/NH40H- 90/10/1 pendant 10 minutes puis DCM/iPrOH/NH4OH-50/50/1 pendant 20 minutes pour obtenir 20 mg de produit final.
LC-MS (méthode E):
Tr (min) = 2.17
[M+H]+ : m/z = 463
Les préparations des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus pourraient être réalisées avec l'un quelconque des produits de formule (I) selon la présente invention : de telles compositions pharmaceutiques font partie de la présente invention.
Procédures de test biochimique In Vitro
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.
Exemple 1
Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved- Fluorescence Résonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Ser1 12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1 , Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
oc-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLight™ dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ;
α-Ρ-Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser1 12) (7E1 1 ) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCE™ Eu-W1024. Le dosage est basé sur la technologie LANCE™ de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Serl 12 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : λβχ = 340 nm, λβηηΐ = 615 nm, λβηι2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la Cl50 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en œuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de
manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 μΜ. La concentration d'ATP est égale à 40 μΜ.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante :
Classe A : IC50 inférieur à 1000 nM (ou 1 μΜ)
Classe B : IC50 compris entre 1 μΜ et 5 μΜ
Classe C : IC50 supérieur à 5μΜ
Exemple n° IC50 Pim1
Ex1 A
Ex2 B
Ex3 B
Ex4 B
Ex5 B
Ex6 B
Ex7 C
Ex8 C
Ex9 C
Ex10 C
Ex11 C
Ex12 C
Ex13 B
Ex14 B
Ex15 B
Ex16 A
Ex17 A
Ex18 A
Ex19 A
Claims
1 . H ;
2. halogène
3. -OH
4. alcoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée ;;
5. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -X-aryl (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué; 7. -X-heteroaryl (X = O, S, SO, S02, heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à X soit par un C soit un N) éventuellement mono, di ou tri substitué;
8. -NH2,
9. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
10. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
1 1 . -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome
d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substituée^
12. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
13. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
14. -C(0)OH
15. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
16. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué;
17. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué;
18. -CONH2
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substitué
20. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
21 . -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
22. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
23. -C1 -C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué
24. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué
25. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z6, Z6 étant éventuellement mono ou poly substitué ;
26. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
27. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué;
28. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2- Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants de Z3 soit les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c),
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué (R3a,R3b,R3c);
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
13. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué
(R3a,R3b,R3c) ;
15. -N02 ;
1 6. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(0)substitué (R3a,R3b,R3c);
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué (R3a,R3b,R3c);
22. -NHS(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
24. -C02substitué (R3a,R3b,R3c);
25. -Ssubstitué (R3a,R3b,R3c);
26. -S(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
27. -S(O) substitué (R3a,R3b,R3c);
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué (R3a,R3b);
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué ((R3a);
les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
I . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b,
R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
I I . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
18. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(C C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec
les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3 - Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants de Z6 soit les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c),
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué (R3a,R3b,R3c);
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué
(R3a,R3b,R3c);
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
13. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c) ;
15. -N02 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué (R3a,R3b,R3c);
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(0)substitué (R3a,R3b,R3c);
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué (R3a,R3b,R3c);
22. -NHS(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
24. -C02substitué (R3a,R3b,R3c);
25. -Ssubstitué (R3a,R3b,R3c);
26. -S(02)substitué (R3a,R3b,R3c);
27. -S(O) substitué (R3a,R3b,R3c);
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué (R3a,R3b);
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué ((R3a);
les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
18. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(CrCio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4 - Produits de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle
- Z3 représente un radical hétéroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z3, Z3 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b , R2c, R2d, R2e, identiques ou différents;
- Z6 est choisi parmi:
1 . H ;
2. halogène;
3. -OH
4. alcoxy dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
5. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
6. -X-aryl (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
7. -X-heteroaryl (X = O, S, SO, S02, heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à X soit par un C soit un N) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
8. -NH2,
9. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
10. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
1 1 . -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents ;
12. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b,
R2c, identiques ou différents;
13. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N)
sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
14. -C(0)OH
15. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
16. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
17. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
18. -CONH2
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées
20. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b,
R2c, identiques ou différents;
21 . -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
22. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
23. -C-I-C-IO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
24. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
25. hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N,
S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à Z6, Z6 étant éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c, R2d, R2e identiques ou différents;
26. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c, identiques ou différents;
27. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R2a, R2b, identiques ou différents;
28. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R2a;
les groupes R2a, R2b, R2c, R2d ou R2e sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents,
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire, ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
1 1 . -0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
13. hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié soit par un C soit par un N) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
24. -C02substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
25. -Ssubstitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
26. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
27. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c, identiques ou différents;
28. oxo (double liaison O) ;
29. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou disubstitué par R3a, R3b identiques ou différents;
30. -C2-C6 alkynyle éventuellement substitué par R3a;
les groupes R3a, R3b, R3c, soit les substituants des groupes R2a, R2b , R2c, R2d ou R2e, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C-I-C-IO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(CrCio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a,
R4b, R4c;
1 1 . -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b,
R4c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(d-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21 . -N(alkyle(C Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(C Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31 . oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
les groupes R4a, R4b, R4c, soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c, sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1 . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -0-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1 . -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -0-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
18. -NH-(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(C Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21 . -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31 . -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline-6-carboxylate de méthyle
- 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine
- 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-[6-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline
- 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
-N,N-diéthyl-2-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 - yl}éthanamine
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol- 1 -yl}éthanamine
- 6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-9H-bêta- carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
6 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après :
dans lequel les substituants Z3 et Z6, ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications précédentes, les fonctions éventuellement réactives de Z3 et Z6 étant éventuellement protégées par les groupements protecteurs connus.
7- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
8- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 4 dont les noms suivent :
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-bromo-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline-6-carboxylate de méthyle
- 6-méthoxy-3-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(6-méthoxy-9H-bêta-carbolin-3-yl)pyridin-2-amine
- 3-(pyrimidin-5-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(6-méthoxypyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-[6-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhyl)-9H-bêta-carboline
- 3-(pyridin-3-yl)-6-(trifluorométhoxy)-9H-bêta-carboline
- 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[3-(pyndin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol-1 - yl}éthanamine
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-6-yl]-1 H-pyrazol- 1 -yl}éthanamine
- 6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-9H-bêta- carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-(difluorométhoxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
9 - Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
10 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.
11 - A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse formules (XIV) tels que définis dans le schéma général de la revendication 6 et
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|---|---|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9126999B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-09-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds |
| CN106588918A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-04-26 | 广东省测试分析研究所（中国广州分析测试中心） | 一种3‑氨基‑β‑咔啉的制备方法及其应用 |
| US11485734B2 (en) | 2018-10-02 | 2022-11-01 | Northwestern University | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C) |
Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054507A2 (fr) * | 1980-12-17 | 1982-06-23 | Schering Aktiengesellschaft | Bêta-carbolines substituées en 3, procédé pour leur préparation et compositions les contenant |
| EP0161574A2 (fr) * | 1984-05-15 | 1985-11-21 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés de 3-oxadiazolyl-bêta carboline, méthode pour leur préparation et leur utilisation |
| EP0222693A2 (fr) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés de 3-oxadiazolyl et 3-acide carboxylique bêta-carboline, leur préparation et leur utilisation comme médicament |
| EP0305322A2 (fr) * | 1987-08-28 | 1989-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés d'isoxazole-bêta-carboline |
| EP0591624A1 (fr) | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Procédé pour la préparation de 2,5-dichloropyridine pure et l'isolation de 2,3-dichloropyridine qui est obtenu comme sous-produit |
| US5502194A (en) | 1992-02-19 | 1996-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 2-halogeno-pyridine derivatives |
| WO1996034865A1 (fr) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Novo Nordisk A/S | Nouvelle chimie heterocyclique |
| WO2000063209A1 (fr) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Nouveaux composes, preparation et utilisation associees |
| WO2000071537A1 (fr) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Astrazeneca Ab | Nouveaux composes pharmaceutiquement actifs |
| EP1209158A1 (fr) * | 2000-11-18 | 2002-05-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Bêta-carbolines subtituées |
| WO2003039545A2 (fr) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Utilisation d'inhibiteurs de i$g(k)b kinase pour traiter le cancer |
| WO2005115470A2 (fr) * | 2004-04-30 | 2005-12-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES DERIVES DE β-CARBOLINE, ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS |
| WO2007044779A1 (fr) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Takeda San Diego, Inc. | Inhibiteurs de kinase |
| WO2008124323A1 (fr) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Composés imidazo[1,2-a]pyridine utilisés comme inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase |
| WO2009071577A1 (fr) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Glaxo Group Limited | Dérivés d'oxadiazole et leur utilisation comme modulateurs des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine |
-
2009
- 2009-12-10 FR FR0958830A patent/FR2953837B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-12-09 AR ARP100104536A patent/AR079328A1/es unknown
- 2010-12-09 WO PCT/FR2010/052652 patent/WO2011070298A1/fr active Application Filing
- 2010-12-09 TW TW099143086A patent/TW201130833A/zh unknown
- 2010-12-10 UY UY33099A patent/UY33099A/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0054507A2 (fr) * | 1980-12-17 | 1982-06-23 | Schering Aktiengesellschaft | Bêta-carbolines substituées en 3, procédé pour leur préparation et compositions les contenant |
| EP0161574A2 (fr) * | 1984-05-15 | 1985-11-21 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés de 3-oxadiazolyl-bêta carboline, méthode pour leur préparation et leur utilisation |
| EP0222693A2 (fr) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés de 3-oxadiazolyl et 3-acide carboxylique bêta-carboline, leur préparation et leur utilisation comme médicament |
| EP0305322A2 (fr) * | 1987-08-28 | 1989-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Dérivés d'isoxazole-bêta-carboline |
| US5502194A (en) | 1992-02-19 | 1996-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 2-halogeno-pyridine derivatives |
| EP0591624A1 (fr) | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Rütgerswerke Aktiengesellschaft | Procédé pour la préparation de 2,5-dichloropyridine pure et l'isolation de 2,3-dichloropyridine qui est obtenu comme sous-produit |
| WO1996034865A1 (fr) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Novo Nordisk A/S | Nouvelle chimie heterocyclique |
| WO2000063209A1 (fr) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Nouveaux composes, preparation et utilisation associees |
| WO2000071537A1 (fr) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Astrazeneca Ab | Nouveaux composes pharmaceutiquement actifs |
| EP1209158A1 (fr) * | 2000-11-18 | 2002-05-29 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Bêta-carbolines subtituées |
| WO2003039545A2 (fr) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Utilisation d'inhibiteurs de i$g(k)b kinase pour traiter le cancer |
| WO2005115470A2 (fr) * | 2004-04-30 | 2005-12-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DES DERIVES DE β-CARBOLINE, ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DES CANCERS |
| WO2007044779A1 (fr) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Takeda San Diego, Inc. | Inhibiteurs de kinase |
| WO2008124323A1 (fr) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Array Biopharma Inc. | Composés imidazo[1,2-a]pyridine utilisés comme inhibiteurs des récepteurs à activité tyrosine kinase |
| WO2009071577A1 (fr) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Glaxo Group Limited | Dérivés d'oxadiazole et leur utilisation comme modulateurs des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine |
Non-Patent Citations (30)
| Title |
|---|
| AYALA ET AL., CANCER RESEARCH, vol. 64, 2004, pages 6082 - 6090 |
| BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 17, no. 4, 2007, pages 1043 |
| CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 67, no. 11, 1989, pages 1837 |
| CANCER RES., vol. 66, no. 13, 2006, pages 6741 - 6747 |
| CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 36, no. 6, 1988, pages 2244 |
| CHEN ET AL., MOL CANCER RES, vol. 3, no. 8, 2005, pages 443 - 451 |
| CLAUDIO ET AL., BLOOD, vol. 100, no. 6, 2002, pages 2175 - 2186 |
| DEL GIUFICE ET AL: "New tetracyclic compounds containing the beta-carboline moiety", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, US LNKD- DOI:10.1002/JHET.5570270427, vol. 27, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 967 - 973, XP002204311, ISSN: 0022-152X * |
| INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE & PROTEIN RESEARCH, vol. 30, no. 1, 1987, pages 13 |
| J. AM. CHEM. SOC., vol. 82, 1960, pages 5233 |
| J. MOL. BIOL., vol. 348, 2005, pages 183 - 193 |
| J. ORG. CHEM., vol. 17, 1952, pages 1295 |
| JOURNAL OF COMBINATORIAL CHEMISTRY, vol. 7, no. 6, 2005, pages 879 |
| JOURNAL OF HETEROCYCLE CHEMISTRY, vol. 44, no. 6, 2007, pages 1485 |
| JOURNAL OF MÉDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 10, 2009, pages 3205 |
| JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 54, no. 19, 1989, pages 4511 |
| JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, vol. 16, 2002, pages 1847 - 1849 |
| LEUKEMIA, vol. 20, 2006, pages 1774 - 1782 |
| LISO ET AL., BLOOD, vol. 108, no. 3, 2006, pages 1013 - 1020 |
| ONCOGENE, vol. 25, 2006, pages 70 - 78 |
| P.STAHL; C.WERMUTH: "Handbook of Pharmaceutical Salts", WILEY ED. |
| PASQUALUCCI ET AL., NATURE, vol. 412, no. 2001, 2001, pages 341 - 346 |
| PROC. NATL. ACAD. SCI., vol. 86, 1989, pages 8857 - 8861 |
| RUBENSTEIN ET AL., BLOOD, vol. 107, no. 9, 2006, pages 3716 - 3723 |
| SYNLETT, vol. 6, 1994, pages 450 |
| TETRAHEDRON ASYMETRY, vol. 15, no. 11, 2004, pages 1673 |
| TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 45, 1989, pages 6209 |
| THE PROSTATE, 2004, pages 367 - 371 |
| THE PROSTATE, vol. 65, 2005, pages 276 - 286 |
| ZHENG ET AL., J CANCER RES CLIN ONCOL, vol. 134, 2008, pages 481 - 488 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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