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WO2011070299A1 - DERIVES DE 9H-BETA-CARBOLINE (OU 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE) TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE 9H-BETA-CARBOLINE (OU 9H-PYRIDINO[3,4-b]INDOLE) TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION THERAPEUTIQUE Download PDF

Info

Publication number
WO2011070299A1
WO2011070299A1 PCT/FR2010/052653 FR2010052653W WO2011070299A1 WO 2011070299 A1 WO2011070299 A1 WO 2011070299A1 FR 2010052653 W FR2010052653 W FR 2010052653W WO 2011070299 A1 WO2011070299 A1 WO 2011070299A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
optionally mono
beta
branched
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/052653
Other languages
English (en)
Inventor
Didier Babin
Olivier Bedel
Thierry Gouyon
Serge Mignani
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of WO2011070299A1 publication Critical patent/WO2011070299A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 9H-beta-carboline (or 9H-pyridino [3,4-b] indole), their preparation and their therapeutic application.
  • the present invention relates to compounds acting on protein kinases, these kinases being involved in the development of cancers. More particularly, the present invention relates to compounds acting on a target called Pim involved in the development of cancers.
  • Pim kinases encompassing Pim-1, Pim-2 and Pim-3, form a distinct family of serine / threonine kinases, and play a functional role in cell growth, differentiation and apoptosis.
  • One of the mechanisms by which Pim kinases can increase cancer cell survival and promote cancer progression is through the modulation of ADB activity, a key regulator of apoptosis.
  • Pim kinases are highly homologous to each other and display similar oncogenic behavior.
  • Pim kinases particularly Pim-1 and Pim-2
  • Amson et al. report the overexpression of Pim-1 in acute myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia, and that overexpression of Pim-1 appears to result from inappropriate activation in various leukemias (Proc Natl Acad Sci, Vol 86. , 8857-8861 (1989)).
  • Pim-1 Hypermutations of Pim-1 have been identified in diffuse large cell lymphomas (Pasqualucci et al., Nature, Vol 412, 2001, pp. 341-346 (2001)) and in nodular and predominantly nodular Hodgkin's lymphoma predominantly (Liso et al., Blood, Vol 108, No. 3, 1013-1020 (2006)).
  • Pim-1 and Pim-2 have been implicated in prostate cancer (Chen et al., Mol Cancer Res, 3 (8) 443-451 (2005)).
  • Valdman et al. have demonstrated upregulation of Pim-1 in patients with prostate carcinoma and in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (precancerous lesions) ⁇ The Prostate, (60) 367-371 (2004) ), while Dai et al.
  • Pim-2 is linked to the perineural invasion (PNI), during which cancer cells curl around the nerves, which are often found in certain cancers such as cancers of the prostate, pancreas, ducts biliary and head and neck (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)).
  • PNI perineural invasion
  • Pim-3 is aberrantly expressed in human and mouse hepatocarcinomas and human pancreatic cancer tissues (Cancer Res 66 (13), 6741-6747 (2006)).
  • Aberrant expression of Pim-3 has also been observed in gastric adenoma and metastatic sites of gastric carcinoma (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134: 481-488 (2008)).
  • Pim kinase inhibitors are useful for the treatment of cancer, including leukemias, lymphomas, myelomas, and various solid tumors, including head and neck cancers, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer and oral cancer, for example. Since cancer remains a a disease for which existing therapies are insufficient, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective for the treatment of cancer,
  • the present invention relates to products of the following general formula (I):
  • R3 being represents a heteroaryl radical consisting of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O) linked to the carboline unit either by a C or by an N belonging to R3, R3 being optionally mono or poly substituted;
  • R5 is chosen from:
  • alkyl -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 linear (s), branched (s) or cyclic (s) of which the alkyl part is optionally mono, di or tri substituted;
  • heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom by either a C or an N) is optionally mono, di or tri substituted;
  • alkyl (aryl) whose alkyl (linear, branched or cyclic) and aryl portions are optionally mono, di or tri-substituted;
  • -N alkyl (heteroaryl) whose alkyl (linear, branched or cyclic) and heteroaryl (5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or an N) are optionally mono, di or tri substituted;
  • Oheteroaryl heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to oxygen by a C atom
  • -C 1 -C 10 linear, branched or cyclic alkyl optionally comprising a heteroatom and optionally mono, di or tri substituted;
  • R6 is selected from: 1. H;
  • O-cycloalkyl optionally mono, di or tri substituted
  • alkyl -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 linear (s), branched (s) or cyclic (s) of which the alkyl part is optionally mono, di or tri substituted;
  • C -C linear alkyl, branched or cyclic optionally comprising a heteroatom and optionally mono, di or tri substituted;
  • aryl optionally mono, di or tri substituted
  • the present invention relates in particular to compounds of the following general formula (I): as defined above in which R3 and R6 are chosen by the meanings indicated above and
  • R5 is selected from:
  • heteroaryl whose heteroaryl part (heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the nitrogen atom is a C or an N) is optionally mono , di or substituted tri;
  • alkyl (aryl) whose alkyl (linear, branched or cyclic) and aryl portions are optionally mono, di or tri substituted;
  • N, S or O bonded to the nitrogen atom with either C or N) are optionally mono, di or tri substituted;
  • -CON (alkyl) (heteroaryl), linear, branched or cyclic alkyl and heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or by an N) of which the alkyl and the hetroaryl parts are optionally mono, di or tri substituted;
  • aryl optionally mono, di or tri substituted
  • the present invention relates to products of general formula (I) as defined above in which the possible substituents of R3 are the groups Rla, Rlb, Rlc; are chosen independently of one another from:
  • O-cycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c;
  • aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c; -N0 2 ;
  • I-O-cycloalkyl (C 3 -C 7 );
  • the present invention relates to products of general formula (I) as defined above in which the possible substituents of groups R5 and R6 are the groups
  • R2a, R2b, R2c are chosen independently of one another from:
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c;
  • aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • the present invention relates in particular to products of general formula (I) as defined above in which
  • R3 represents a heteroaryl radical consisting of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the carboline unit either by a C or by an N belonging to R3, R3 being optionally mono or poly substituted by Rla, R1b, R1c;
  • R5 is chosen from:
  • alkyl 8. -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 linear (s), branched (s) or cyclic (s) of which the alkyl part is optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heteroaryl whose heteroaryl part (heteroaryl of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the nitrogen atom is a C or an N) is optionally mono , di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • alkyl (heteroaryl) of which the alkyl (linear, branched or cyclic) and heteroaryl (heteroaryl) parts of 5 or 6 members with 1 to 4 heteroatoms selected from
  • N, S or O bonded to the nitrogen atom with either C or N) are optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • Oheteroaryl (5- or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to oxygen by a C atom) optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R 2c;
  • -CON (alkyl) (heteroaryl), linear, branched or cyclic alkyl and 5 or 6-membered heteroaryl with 1 to 4 heteroatoms selected from N, S or O bonded to the nitrogen atom either by a C or by an N) of which the alkyl and the hetroaryl portions are optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • aryl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c;
  • R6 is selected from:
  • O-cycloalkyl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c
  • alkyl 8. -NH (alkyl), -N (alkyl) 2 linear (s), branched (s) or cyclic (s) of which the alkyl part is optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • O-cycloalkyl (C 3 -C 7 ) optionally mono or poly substituted with R 3a, R 3b, R 3c;
  • R2a, R2b, R2c; either the substituents of groups R5 and R6; are chosen independently of one another from:
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R3a, R3b, R3c;
  • aryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R4a, R4b, R4c;
  • the present invention relates in particular to products of general formula (I) as defined above in which R 3 represents a heteroaryl radical consisting of 5 or 6 ring members with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the carboline unit, either by a C being an N belonging to R3, R3 being optionally mono or poly substituted with R1a, Rb, Rlc as indicated above, and R5 and R6 having the meanings indicated above, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • R 3 represents a heteroaryl radical consisting of 5 or 6 ring members with 1 to 4 heteroatoms chosen from N, S or O bonded to the carboline unit, either by a C being an N belonging to R3, R3 being optionally mono or poly substituted with R1a, Rb, Rlc as indicated above,
  • alkyl (CrCio) or C 1 -C 1 0 alkyl means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched.
  • C2-C6 alkenyl means all the carbon chains of 1 to 6 carbons, linear or branched, comprising at least one carbon-carbon double bond.
  • - C2-C6 alkynyl means all carbon chains of 1 to 6 carbons, linear or branched, having at least one carbon-carbon triple bond.
  • Aryl means phenyl or naphthyl.
  • Heteroaryl means all aromatic 5- or 6-membered aromatic monocycles having at least one heteroatom (N, O, S) in particular: pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, oxazole, isoxazole and the bicyclic systems aromatic compounds having at least one heteroatom (N, O, S), especially indole, benzimidazole, azaindole, benzofuran, benzothiophene, quinoloin, tetrazole
  • Heterocycloalkyl means all unicyclic monocycles and bicycles (spiro or non-aromatic) having at least one heteroatom (N, O, S at different possible oxidation states) with or without unsaturation, in particular: morpholine, piperazine, piperidine, pyrrolidine, oxetane, epoxide, dioxane, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane, azetidine, azepine, hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-b] pyrrole, hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, hexahydropyrrolo [2,3-c] pyrrole, 2,7-diazaspiro [4,4] nonane, 2,6-diazaspiro [4.4]
  • Cycloalkyl (C 3 -C 7 ) means all non-aromatic rings consisting solely of carbon atoms, especially cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; but may also carry unsaturation, for example cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, bicyclo [2.2.1] heptane.
  • Ci-Cio alkylhydroxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched carrying at least one hydroxyl (OH) group.
  • Ci-Cio alkoxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which is at least one ether function (C-O-C).
  • Ci-Cio alkylamino means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one amine function (primary, secondary or tertiary).
  • R 3 can in particular represent a pyridyl or pyrazolyl radical optionally substituted as indicated above,
  • C1-C10 linear or branched alkyl or O-alkyl (C1-C10) is optionally mono or poly substituted by Hal
  • the substituent formed may be CF3, CHF2 or OCF3, -OCHF2.
  • the present invention relates in particular to products of general formula (I) as defined above in which - R3 represents a pyridyl or pyrazolyl radical, R3 being optionally mono or poly substituted by RI a, Rlb, Rlc;
  • R5 is chosen from:
  • Aryl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with R2a, R2b, R2c;
  • - R6 is chosen from:
  • O-cycloalkyl optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c
  • -C1 -C10 linear, branched or cyclic alkyl optionally comprising a heteroatom and optionally mono, di or tri substituted by R2a, R2b, R2c; the groups Rl a, Rlb, Rlc; either the substituents of groups R3; are chosen independently of one another from:
  • the present invention also relates to the following products of formula (I):
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more E / Z type stereochemies on double bonds or cis / trans bonds on nonaromatic rings. These different stereoisomers and their mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids (P.Stahl, C.Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley Ed.), But salts of other acids useful, for example, for purification or isolation of compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more isotopes of the atoms described above, in particular deuterium D, tritium T, 11 C, 13 C, 14 C, 15 O, 15 N, 18 F , 123 l, 124 l and 135 l. These compounds, whatever their isotopic compositions, are part of the invention.
  • the present invention also relates to any synthesis method known to those skilled in the art for preparing the products of formula (I) as defined above.
  • the present invention particularly relates to a general method of synthesis of the products of formula (I) as defined above, described below in the general scheme.
  • the strategy is synthesis of the tricyclic nucleus is based on two coupling reactions; a carbon-carbon bond is first created by a palladium complex catalyzed coupling reaction (Suzuki or Stille type) between an An type pyridine and a Bn type aryl halide, leading to the intermediates of formula Cn After a possible reduction, the formation of an intramolecular carbon-nitrogen bond leads to the 9H-pyridino [3,4-b] indole unit (intermediate of formula Dn see general scheme below). Functional rearrangement reactions at positions 3, 5 and 6 provide access to the compounds of formula (I).
  • -M -Sn e 3 or -B (OH) 2 or -B 'U
  • R Cl, OMe, OH, OSO 2 CF 3 or R 3 as defined above
  • R ' H, OMe, OH, OSO 2 CF 3 , Br or R 5 as defined below:
  • R " H, Br, OH or R6 as defined above
  • the process for preparing compounds having a (3'-pyridinyl) 3-position consists in a first step in preparing 5-chloro-4- (trimethylstannanyl) -2,3'-bipyridine A1 from 2- (3'-pyridyl) -5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2002, (16), 1847-1849).
  • the synthesis for obtaining compounds having the (3'-methyl-1H-pyrazol-4'-yl) group in the 3-position requires the preparation of 2,5-dichloro-4- (trimethylstannanyl) -pyridine A2 by a similar method.
  • Type Bn synthesis intermediates may be commercially available or prepared according to the following methods.
  • 2-bromo-4-methoxyaniline B1 is prepared by bromination of para-aniline.
  • N- (4-fluoro-2-iodo-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethylpropanamide B2 and N- (2-iodo-3-methoxyphenyl) -2,2-dimethylpropanamide B3 are obtained in two steps (protection of the aniline function then iodination via orthometalation). ( Figure 2)
  • the starting material is 3-bromo-4-nitrophenol which is alkylated by the alkyl (or cycloalkyl or heterocycloalkyl) halide to give the intermediates of type B4. ( Figure 3).
  • Ralc Me, And, CH 2 CH 2 OMe, cyclopropyl, cyclobutyl
  • the tricyclic unit Dn is obtained by an intramolecular aryl amination reaction catalyzed by either a palladium complex or a copper (I) or (II) salt (scheme 5):
  • Figure 8 The introduction of the phenylcarboxylic acid unit takes place by a Suzuki type palladium-catalyzed coupling from a D7 triflate or D2 bromide at position 5 followed by saponification.
  • the subject of the present invention is also, as medicaments, the products of formula (I) as defined above, as well as their prodrugs, said products of formula (I) being in all the possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoiso isomers, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments the products of formula (I) as defined above, whose names follow:
  • the subject of the present invention is also, as medicaments, the products of formula (I) as defined above whose names follow:
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, a compound according to any one of the preceding claims and at least one pharmaceutically compatible excipient.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical compositions according to the preceding claim used for the treatment of cancer.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous administration may be administered in unit dosage form. administration, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, subcutaneous, intramuscular forms of administration. or intravenous.
  • the Pim kinase inhibitors of the present invention are useful for the treatment of cancer. As cancer remains a disease for which existing treatments are insufficient, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective for the treatment of cancer.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compounds of formula Dn may be synthetic intermediates making it possible to obtain products of formula (I) or may already constitute products of formula (I) making it possible to obtain other products of formula (I) by applying the methods described above or hereinafter or else usual methods known to those skilled in the art, all these products of formula (I) forming part of the present invention.
  • the present invention also more particularly relates, as new industrial products, the synthesis intermediates of the products of formula (I) described in the schemes above.
  • One particular object of the present invention is, as new industrial products, the intermediates for the synthesis of the products of formula Bn described in the above schemes, and defined below:
  • One particular object of the present invention is, as new industrial products, the synthetic intermediates for the products of formula Dn described in the above schemes and defined below: OMe, OH, OSO 2 CF 3 or R 3 such that defined above
  • DAD wavelength scanning detector
  • HATU 0- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetra-methyluronium
  • LiTMP lithium amide of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
  • TFA Trifluoroacetic acid
  • THF tetrahydrofuran
  • Eluent Acetonitrile and water at 10 mM ammonium hydrogen carbonate brought to pH 9-10 with aqueous ammonia.
  • Eluent Acetonitrile and water at 10 mM ammonium hydrogen carbonate brought to pH 9-10 with aqueous ammonia.
  • the aqueous phase is extracted with three times 500 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is taken up in methanol and then deposited on 70 g of silica SCX (cartridge Bond Elut VARIAN SCX) packaged in methanol. After three washes of the cartridge with 300 ml of methanol, elution with a solution of 2N ammonia in methanol. The latter is concentrated to dryness under reduced pressure and 8.32 g of 5-chloro-2,3'-bipyridine is obtained in the form of a yellow-orange solid which will be used as in the next step.
  • Step 2 Synthesis of 5-chloro-4- (trimethylstannanyl) -2,3 , -bipyridine Al
  • aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • 2 g of 2- (5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl) are obtained.
  • -4-methoxyaniline as a brown solid.
  • Step 5 Synthesis of 6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline D1
  • the organic phase is washed twice with 20 ml of a 10% aqueous ammonia solution, and the combined aqueous phases are re-extracted with 60 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and concentrated to dryness under reduced pressure. After purification of the residue by chromatography on a column of silica (eluent dichloromethane / methanol gradient from 100/0 to 90/10), 255 mg of 5-bromo-6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H- are obtained. beta-carboline as a beige solid.
  • the medium is poured into 10 ml of water and then the aqueous phase is extracted twice with 20 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the product can be prepared by the same procedure as used for Example 3 but starting from 46 mg of 5-bromo-6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline hydrobromide (1: 2), 93 mg of N- [3- (dimethylamino) propyl] -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborol-2-yl) benzamide, 152 mg of carbonate of cesium, 8 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a mixture of 1 ml of dioxane and 0.25 ml of water. After thirty minutes of microwave irradiation at a temperature of 120 ° C.
  • Tr (min) 0.39; [M + H] +: m / z 480; base peak: m / z 218 [M-H] -: m / z 478
  • the product can be prepared by the same procedure as used for Example 3 but starting from 73 mg of 5-bromo-6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline hydrobromide (1: 2) , 111 mg of methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate, 184 mg of cesium carbonate, 13 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a mixture of 1.6 ml of dioxane and 0.2 ml of water. After thirty minutes of microwave irradiation at a temperature of 120 ° C.
  • Tr (min) 0.70; [M + H] +: m / z 410; [M-H] -: m / z 408
  • the product can be prepared by the same procedure as that used for Example 3 but starting with 80 mg of 5-bromo-6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline, 156 mg of 1 - ⁇ 3- [4- (4,4,5,5-Eryamethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propyl ⁇ piperidine, 244 mg of cesium carbonate, 21 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium in a mixture of 1.6 ml of dioxane and 0.4 ml of water. After thirty minutes of microwave irradiation at a temperature of 120 ° C.
  • the product can be prepared by the same procedure as that used for Example 3 but starting from 60 mg of 5-bromo-6-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline, 118 mg of 4- ⁇ 3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenoxy] propyl ⁇ morpholine, 180 mg of cesium carbonate, 15 mg of tetrakis (triphenylphosphine) ) palladium in a mixture of 1.2 ml of dioxane and 0.3 ml of water. After thirty minutes of microwave irradiation at a temperature of 120 ° C.
  • the mixture is poured into 250 ml of an aqueous ammonium chloride solution and the aqueous phase is extracted with three times 100 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 200 ml of a 0.5M aqueous sodium thiosulfate solution and then with 200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under pressure. scaled down.
  • Step 4 Synthesis of N- ⁇ 2- (5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl) -4-fluoro-3-methoxyphenyl-2,2-dimethylpropanamide C2
  • Step 5 Synthesis of 6-fluoro-5-methoxy-3- (pyridin-3-yl) -9H-beta-carboline (Example 10)

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Abstract

Produits de formule générale (I): ainsi que les isomères et sels desdits produits de formule (I) et leur application en thérapeutique pour le traitement du cancer.

Description

DERIVES DE 9 H-B ETA-CAR BOLI NE (OU 9H-PYRIDINOr3,4-bllNDOLE)
TRISUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 9H-bêta-carboline (ou 9H- pyridino[3,4-b]indole), leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase, ces kinases étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1 , Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains : Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Huttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)). Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001 , p. 341 -346 (2001 )) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) {The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1 L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1 L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques {Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741 - 6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481 -488 (2008)).
Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer,
pour le traitement du cancer.
La présente invention concerne des produits de formule générale suivante (I):
Figure imgf000004_0001
(l) dans laquelle
- R3 étant représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué ;
- R5 est choisi parmi:
1. halogène;
2. -OH
3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
4. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué;
5. -X-aryle (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -X-heteroaryle (X = O, S, SO, S02) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à
4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué;
1 1. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués;
12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués;
13. -C(0)OH
14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué;
16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué;
17. -CONH2;
18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées;
20. -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
21. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de
5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
22. -Ci-Cio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
23. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué;
24. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
25. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
26. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué;
27. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué;
R6 est choisi parmi: 1. H ;
2. halogène;
3. -OH ;
4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
6. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué ;
9. -C(0)OH ;
10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
11. -CONH2
12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
13. Cl -CIO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment des composés de formule générale suivante (I): tels que définis ci-dessus dans laquelle R3 et R6 sont choisis par les significations indiquées ci- dessus et
R5 est choisi parmi:
1. halogène ;
2. -OH ;
3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
4. -NH2, 5. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
6. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué;
8. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués;
9. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi
N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués;
10. -C(0)OH
11. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
12. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué;
13. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué;
14. -CONH2
15. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
16. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées;
17. -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
18. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées;
19. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
20. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
21. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué;
22. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 23. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
24. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants de R3 soit les groupes Rla, Rlb, Rlc; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -OH ;
7. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
8. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
10. -NH2
11. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
-Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
-O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
-O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; -N02 ;
-NH2 ;
-NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
-N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
-NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
-NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
-N(alkyle(CrC10)C(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
-NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
-N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
-C02substitué par R4a, R4b, R4c;
-CONH2
-CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramilié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
-C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
-S substitué par R4a, R4b, R4c;
-S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
-S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
oxo (double liaison 0) ;
-C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
I . F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
I I. -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
16. -N02 ;
17. -NH2 ;
18. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21. -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C1-C10)S(O2)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié; 32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle les éventuels substituants des groupes R5 et R6 soit les groupes
R2a, R2b, R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
21. -N(alkyle(CrC10)C(O)substitué par R3a, R3b, R3c;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c; 23. -N(alkyle(CrCio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
24. -C02substitué par R3a, R3b, R3c;
25. -CONH2
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
28. -S substitué par R3a, R3b, R3c;
29. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
30. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c;
31. oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ; 16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(C[-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloaikyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21. -N(alkyle(CrCio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
25. -CONH2
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31. oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié; 10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
11. -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
16. -N02 ;
17. -NH2 ;
18. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21. -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C1-C10)S(O2)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifïé(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
- R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par Rla, Rlb, Rlc ;
- R5 est choisi parmi:
1. halogène;
2. -OH 3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. -X-aryle (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a,
R2b, R2c;
6. -X-heteroaryle (X = O, S, SO, S02) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
11. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c;
12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi
N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c;
13. -C(0)OH
14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
17. -CONH2
18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c; 19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; - CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c;
20. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c;
21. -Ci-Cio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
22. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
23. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
24. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
25. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
26. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c; R6 est choisi parmi:
1. H ;
2. halogène;
3. -OH
4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c
6. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. -C(0)OH
10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
11. -CONH2
12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
13. -Cl -C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; 14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
les groupes Rl a, Rlb, Rlc; soit les substituants des groupes R3; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -OH ;
7. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
8. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
10. -NH2
1 1. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
les groupes R2a, R2b, R2c; soit les substituants des groupes R5 et R6; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3 , R3b, R3c; 10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3 , R3b, R3c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
21. -N(alkyle(CrCio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
23. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
24. -C02substitué par R3a, R3b, R3c;
25. -CONH2
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
28. -S substitué par R3a, R3b, R3c;
29. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
30. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c;
31. oxo (double liaison 0) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3 , R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br : 4. I ;
5. -CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b,
R4c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21. -N(alkyle(CrC10)C(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
Figure imgf000019_0001
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c; 29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31. oxo (double liaison 0) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
11. -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
16. -N02 ;
17. -NH2 ;
18. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21. -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle; 28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison 0) ;
31. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par RI a, Rlb, Rlc comme indiqué ci-dessus, et R5 et R6 ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les termes ci-après utilisés ci-dessus ou ci-dessous ont les significations suivantes :
- Alkyle, alkyle(CrCio) ou C1-C10 alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
- C2-C6 alkenyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une double liaison carbone-carbone.
- C2-C6 alkynyle signifie toute les chaînes carbonées de 1 à 6 carbones, linéaires ou ramifiées, comportant au moins une triple liaison carbone-carbone.
- Aryle signifie phényle ou naphtyle.
- Hétéroaryle signifie tous les monocycles aromatiques à 5 ou 6 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furanne, thiazole, oxazole, isoxazole ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofuranne, benzothiophène, quinoléïne, tétrazole
- Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S aux différents états d'oxydation possibles) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, pipéridine, pyrrolidine, oxétane, époxyde, dioxanne, imidazolone, imidazolinedione, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptane, azétidine, azépine, hexahydropyrrolo[3,4- b]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-b]pyrrole, hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole, 2,7-diazaspiro[4,4]nonane, 2,6-diazaspiro[4,4]nonane, 3,6- diazaspiro[4,4]nonane, 3,7-diazaspiro[4,4]nonane, 3,8-diazaspiro[4,4]nonane, 3,9- diazaspiro[4,4]nonane, 4,6-diazaspiro[4,4]nonane, 4,7-diazaspiro[4,4]nonane, 4,8- diazaspiro[4,4]nonane, 4,9-diazaspiro[4,4]nonane, l,6-diazaspiro[4,4]nonane, 1,7- diazaspiro[4,4]nonane, l,8-diazaspiro[4,4]nonane, l,9-diazaspiro[4,4]nonane, octahydropyrrolo[3,4-c]pyridine, octahydropyrrolo[3,4-d]pyridine, octahydropyrrolo[3,4- e]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-c]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-d]pyridine, octahydropyrrolo[2,3-e]pyridine.
- Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène, bicyclo[2.2.1]heptane.
- Ci-Cio alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
- Ci-Cio alcoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
- Ci-Cio alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction aminé (primaire, secondaire ou tertiaire).
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, R3 peut notamment représenter un radical pyridyle ou pyrazolyle éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus,
R5 et R6 ayant l'une quelconque des valeurs définies ci-dessus
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment quand C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou O-alkyl (C1-C10) est éventuellement mono ou poly substitué par Hal, le substituant formé peut être CF3, CHF2 ou OCF3, -OCHF2.
La présente invention concerne notamment des produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle - R3 représente un radical pyridyle ou pyrazolyle , R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par RI a, Rlb, Rlc ;
- R5 est choisi parmi:
1. halogène;
2. -OH
3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. -NH2,
5. -C(0)OH
6. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. - -CONH2
8. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
10. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
11. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
12. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
13. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
- R6 est choisi parmi:
1. H ;
2. halogène;
3. -OH
4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c
6. -NH2,
7. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
8. -C(0)OH
9. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
10. -CONH2 1 1. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
12. -C1 -C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; les groupes Rl a, Rlb, Rlc; soit les substituants des groupes R3; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
5. -OH ;
6r -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; - les groupes R2a, R2b, R2c; soit les substituants des groupes R5 et R6; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
5. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -OH ;
7. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
8. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
9. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
Figure imgf000024_0001
1 1. -NH2 ;
12. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 13. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
14. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
15. -N(alkyle(CrC10)C(O)substitué par R3a, R3b, R3c;
16. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
17. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
18. -C02substitué par R3a, R3b, R3c;
19. -CONH2
20. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;
21. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
22. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
23. oxo (double liaison O) ;
les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
5. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
6. -OH ;
7. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
8. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -NH2 ;
10. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
11. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
13. -N(alkyle(CrCio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c; 14. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
15. -N(alkyle(CrCio)S(02)substitué ar R4a, R4b, R4c;
16. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
17. -CONH2
18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
19. --S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
20. oxo (double liaison O) ;
les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. -CF3 ; -CHF2
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
6. -C3-C7 cycloalkyle ;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7);
Figure imgf000026_0001
12. -NH2 ;
13. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
14. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
15. -NHS(02)alkyle;
16. -N(alkyle(CrCio)S(02)alkyle;
17. -C02alkyle;
18. -CONH2
19. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifïé(s) ou cyclique(s);
20. -S(02)alkyle;
21. - oxo (double liaison O) ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzamide
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
- 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
- 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzamide
- N-[4-(1 -méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzamide
- 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-
9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carboline
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzamide - 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carboline
- 5-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline
La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants :
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-(1 -méthylpyrrolidin- 3-yl)benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-(1 -méthylpipéridin- 4-yl)benzamide
- [4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-méthyl-2-(pyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin- 5-yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-[(1 -méthylpipéridin- 2-yl)méthyl]benzamide
- [3-(diméthylamino)pipéridin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone
- {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(7-méthyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- méthylbenzamide
-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide
- {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(2-méthyloctahydro-5H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone
-1 ,3'-bipyrrolidin-1 '-yl{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone
[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]phényl}méthanone
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5- méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(2-méthylpipéridin-1 - yl)éthyl]benzamide
N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(1 -méthylpyrrolidin- 3-yl)méthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)méthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
N-{[(2S)-1 -éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide
- N-[1 -(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-(1 H-imidazol-2-ylméthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-(1 -éthylpipéridin-3-yl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide
N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- méthylbenzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
- [(3R)-3-(dimét ylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]phényl}méthanone
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(1 -méthylpipéridin-4- yl)éthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(1 -méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]benzamide
- N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide N-[2-(azépan-1 -yl)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide
- N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1-méthylazétidin-3- yl)benzamide
N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-[(1 -éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide
- 6-méthoxy-5-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2 -aminé
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol
5-[3-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
- 6-méthoxy-5-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1-yl}éthanol
6-méthoxy-5-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
- 6-méthoxy-5-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- acide 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}propanoïque - 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(1 H-indol-6-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- {2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanol
- N-cyclopropyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N,N-diméthylaniline - 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}acétamide
- N-{3-[6-méthoxy-3-(pyridiri-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(2-éthoxypyridin-3-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
acide 4-({3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque
N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}mét anesulfonamide
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4- yl)méthanone
- 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-pyrazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-(2-méthoxyéthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
{3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4- yl)méthanone
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(4-méthylpipérazin-1 - yl)méthanone
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}-2- méthylpropanamide
- N-(3-méthoxypropyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxy-3,5-di(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide - 6-méthoxy-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pyridin-2-amine
2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N- diméthyléthanamine
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-5-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-bêta-carboline
3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan-1 -aminé
- 6-méthoxy-5-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phénoxy}éthanamine
1-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4- yl)propan-2-ol
- 5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyndin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-éthyl-3-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}propan-1 -aminé
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-3-yl)benzamide - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
4-[6-(cyclobutyloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
N-(2-aminocyclohexyl)-4-[6-(oxétan-3-yloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
4-[6-(cyclopropyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (éthylamino)éthyl]benzamide
- N-(2-aminocyclopentyl)-4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide
N-éthyl-3-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(propan-2-yloxy)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phénoxy}propan-1 -aminé
6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5-[4-(pipéridin-3-ylméthoxy)phényl]-9H- bêta-carboline
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter une ou plusieurs stéréochimies de type E/Z sur des doubles liaisons ou cis/trans sur des cycles non aromatiques. Ces différents stéréoisomères ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables (P.Stahl, C.Wermuth ; Handbook of Pharmaceutical Salts ; Wiley Ed.), mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs isotopes des atomes décrits ci-dessus, notament le deutérium D, le tritium T, le 11C, 13C le 14C, le 150, le 15N, le 18F, 123l, 124l et 135l. Ces composés, quelles que soient leurs compositions isotopiques, font partie de l'invention.
Tous les intermédiaires de synthèse non-décrits dans la littérature menant à l'obtention des composés appartenant à la formule générale font également partie de l'invention.
La présente invention a également pour objet tout procédé de synthèse connu de l'homme du métier permettant de préparer les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet un procédé général de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, décrit ci-après dans le schéma général.
La stratégie est de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée par une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium (type Suzuki ou Stille) entre une pyridine de type An et un halogénure d'aryle de type Bn, conduisant aux intermédiaire de formule Cn. Après une éventuelle réduction, la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyridino[3,4-b]indole (intermédiaire de formule Dn voir schéma général ci- dessous). Des réactions d'aménagement fonctionnel sur les positions 3, 5 et 6 permettent d'accéder aux composés de formule (I).
Figure imgf000034_0001
Hartwig-Buchwald ou sel de cuivre
Figure imgf000034_0002
tels que définis ci-dessus.
X = Br ou I °^i<
-M = -Sn e3 ou -B(OH)2 ou -B' U
R^N = 02N, H2N, HPivN
R = Cl, OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus
R' = H, OMe, OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-des:
R" = H, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus
Schéma général
Les conditions opératoires pour obtenir les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus, à partir des intermédiaires de formule An, Bn, Cn et Dn tels que définis ci- dessus sont décrites ci-après.
Par exemple, le procédé de préparation des composés possédant un motif (3'- pyridinyle) en position 3 selon l'invention consiste dans une première étape à préparer le 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine A1 à partir du 2-(3'- pyridyl)-5-chloropyridine (Journal of the Chemical Society, Perkin transactions 1 2002, (16), 1847-1849). La synthèse pour l'obtention des composés possédant le groupe (1 '-methyl-1 'H-pyrazol-4'-yle) en position 3 requiert la préparation du 2,5- dichloro-4-(triméthylstannanyl)-pyridine A2 par une méthode analogue. (Schéma 1 )
Figure imgf000035_0001
A2
Schéma 1
Les intermédiaires de synthèses de type Bn peuvent être disponibles commercialement ou préparés selon les méthodes suivantes. La 2-bromo-4-méthoxyaniline Bl est par exemple préparée par bromation de la para-aniline. La N-(4-fluoro-2-iodo-3-methoxyphényle)-2,2- diméthyle propanamide B2 ainsi que la N-(2-iodo-3-methoxyphényle)-2,2-diméthyle propanamide B3 sont obtenues en deux étapes (protection de la fonction aniline puis iodation via orthométalation). (Schéma 2)
Figure imgf000035_0002
B2 : Rp = F
B3 : Rp = H
Schéma 2
Pour l'introduction de groupe alcoxy plus complexe en position 6, le produit de départ est le 3-bromo-4-nitrophénol qui est alkylé par l'halogénure d'alkyle (ou de cycloalkyle ou d'hétérocycloalkyle) pour donner les intermédiaires de type B4. (Schéma 3).
Figure imgf000036_0001
B4
Ralc = Me, Et, CH2CH2OMe, cyclopropyl, cyclobutyl
Schéma 3
L'étape suivante à réaliser est le couplage de Stille entre les dérivés An et Bn. Lorsque Bn est porteur d'un groupe nitro, ce dernier est réduit en amine par des méthodes usuelles (dichlorure d'étain ou zinc-acide acétique). Les intermédiaires avant cyclisation de type Cn sont ainsi obtenus. (Schéma 4).
Figure imgf000036_0002
Schéma 4
Dans l'étape suivante, le motif tricyclique Dn est obtenu par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par un sel de cuivre (I) ou (II) (schéma 5) :
Pd(OAc)2, Josiphos
Figure imgf000036_0003
Schéma 5 où le Josiphos est un composé de formule suivante
Figure imgf000036_0004
Dans le cas ou l'intermédiaire Dn porte un alcoxy en position 6 (D1 -R" = -OAlkyle ou -Ocycloalkyle et R' = H), la position 5 est bromée par action du dibrome dans l'acide acétique. (Schéma 6).
Figure imgf000037_0001
Schéma 6
Le passage des intermédiaires tricycliques de type Dn aux produits de formule (I) se fait en plusieurs étapes. Pour les composés D3 possédant un motif (1 '-methyl-1 'H- pyrazol-4'-yle) en position 3 selon l'invention, ce dernier est introduit par une réaction de Suzuki (Schéma 7).
Figure imgf000037_0002
Schéma 7
Dans les cas ou l'intermédiaire Dn après cyclisation porte un groupe méthoxy en position 5 (D5 R' = OMe) l'aménagement fonctionnel sur cette position consiste en une séquence de deux étapes comprenant une réaction de déméthylation et la formation d'un dérivé triflate D7. (Schéma 8)
Figure imgf000037_0003
Schéma 8 L'introduction du motif acide phénylcarboxylique a lieu par un couplage pallado-catalysé de type Suzuki à partir d'un triflate D7 ou du bromure D2 en position 5 suivi par une saponification.
Figure imgf000038_0001
Schéma 9
L'activation de la fonction acide sous forme de chlorure d'acyle (action du chlorure de thionyle) ou d'ester activé (action de HATU) permet l'obtention des amides de formule (I).
Figure imgf000038_0002
Schéma 10
Les intermédiaires D2 et D7 permettent l'obtention des composés de formule (I) en une étape de couplage, soit par réaction de Suzuki avec un boronate portant la chaîne appropriée, soit par une autre réaction de couplage de type Sonogashira ou Hartwig-Buchwald. (Schéma 1 1). Pd(PPh3)4 Cs2C03
dioxanne/eau
micro-onde 120-130 °C 1 h
Figure imgf000039_0001
Schéma 11
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule
00.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
- 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
- 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide - N-[4-(1 -méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzarnide
- acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzami
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -mét yl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carboline
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carboline
- 5-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline
La présente invention a également pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-(1 -méthylpyrrolidin- 3-yl)benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-(1-méthylpipéridin- 4-yl)benzamide
- [4-(2-méthoxyéthyl)pipérazin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-méthyl-2-(pyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin- 5-yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-méthyl-N-[(1-méthylpipéridin- 2-yl)méthyl]benzamide
- [3-(diméthylamino)pipéridin-1-yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(7-méthyl-2,7- diazaspiro[4.4]non-2-yl)méthanone
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- méthylbenzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (phénylamino)éthyl]benzamide
- {4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(2-méthyloctahydro-5H- pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl)méthanone
1 ,3'-bipyrrolidin-1'-yl{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phényl}méthanone
[(3S)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]phényl}méthanone
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}[(3aS,6aS)-5- méthylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-1 (2H)-yl]méthanone
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(2-méthylpipéridin-1 - yl)éthyl]benzamide
N-[2-(dipropan-2-ylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-éthyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(1 -méthylpyrrolidin- 3-yl)méthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[(3-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)méthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
- N-{[(2S)-1-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide
- N-[1 -(diméthylamino)propan-2-yl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-(1 H-imidazol-2-ylméthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-(1 -éthylpipéridin-3-yl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-{2- [(méthylsulfonyl)amino]éthyl}benzamide N-[2-(diéthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N- méthylbenzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[3-(2-oxopyrrolidin-1 - yl)propyl]benzamide
- [(3R)-3-(diméthylamino)pyrrolidin-1 -yl]{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]phényl}méthanone
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(1-méthylpipéridin-4- yl)éthyl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1 H-tétrazol-5- ylméthyl)benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(1 -méthylpyrrolidin-2- yl)éthyl]benzamide
- N-[(2-hydroxypyridin-4-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-[2-(azépan-1 -yl)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[3-(diméthylamino)-2,2-diméthylpropyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide
N-[2-(acétylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(1-méthylazétidin-3- yl)benzamide
N-[4-(diméthylamino)butyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-[(1 -éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(pyridin-2- ylamino)éthyl]benzamide
- 6-méthoxy-5-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline - 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2 -aminé
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol
5-[3-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
6-méthoxy-5-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
- 6-méthoxy-5-(4-méthyl-1 ,4-diazépan-1 -yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1-yl}éthanol - 6-méthoxy-5-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
- 6-méthoxy-5-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- acide 3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}propanoïque
- 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(1 H-indol-6-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- {2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanol
- N-cyclopropyl-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxy-5-(4-méthylthiophén-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N,N-diméthylaniline
- 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-indol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}acétamide
- N-{3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}méthanesulfonamide
- 6-méthoxy-5-(2-méthoxyphényl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-(2-éthoxypyridin-3-yl)-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
acide 4-({3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque
N-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyndin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzyl}mét anesulfonamide
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4- yl)méthanone
- 6-méthoxy-5-(1-méthyl-1 H-pyrazol-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-(2-méthoxyéthyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - {3-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(morpholin-4- yl)méthanone
{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}(4-méthylpipérazin-1 - yl)méthanone
N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}-2- méthylpropanamide - N-(3-méthoxypropyl)-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 6-méthoxy-3,5-di(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{2-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide
- 6-méthoxy-5-(1 H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 6-méthoxy-5-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pyridin-2-amine
2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N- diméthyléthanamine
- 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-5-{4-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthoxy]phényl}-9H-bêta-carboline
3-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan-1 -aminé
- 6-méthoxy-5-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phénoxy}éthanamine
1 -{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4- yl)propan-2-ol
- 5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- 5-{4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy]phényl}-3-(pyndin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-éthyl-3-{4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phénoxy}propan-1 -aminé
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyndin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-3-yl)benzamide
4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
- 4-[6-(cyclobutyloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
N-(2-aminocyclohexyl)-4-[6-(oxétan-3-yloxy)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-(pyrrolidin-2- ylméthyl)benzamide
4-[6-(cyclopropyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2- (éthylamino)éthyl]benzamide
N-(2-aminocyclopentyl)-4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide N-éthyl-3-{4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-(propan-2-yloxy)-9H-bêta-carbolin-5- yl]phénoxy}propan-1 -aminé
6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-5-[4-(pipéridin-3-ylméthoxy)phényl]-9H- bêta-carboline
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
On peut noter que les composés de formule Dn peuvent être des intermédiaires de synthèse permettant d'obtenir des produits de formule (I) ou peuvent constituer déjà des produits de formule (I) permettant d'obtenir d'autres produits de formule (I) par application des méthodes décrites ci-dessus ou ci-après ou encore des méthodes usuelles connues de l'homme du métier, tous ces produits de formule (I) faisant partie de la présente invention.
La présente invention a encore notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule (I) décrits dans les schémas ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An tels que définis dans le schéma général ci-dessus et défini ci-après :
Figure imgf000046_0001
3 ou R3 tel que défini ci-dessus
An
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse des produits de formule Bn décrits dans les schémas ci-dessus, et défini ci-après :
avec
, H2N, HPivN
OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus
H ou R6 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000046_0002
Bn La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Cn décrits dans les schémas ci-dessus et défini ci-après : = 02N, H2N, HPivN
OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus
OMe, OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000047_0001
La présente invention a ainsi notamment pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiiares de synthèse des produits de formule Dn décrits dans les schémas ci-dessus et défini ci-après : OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus
OMe, OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000047_0002
DESCRIPTION DES EXEMPLES
GENERALITES :
► Abréviations :
1 H NMR : résonance magnétique nucléaire du proton
DAD : détecteur à balayage de longueur d'onde
DCM : dichlorométhane
DME : 1 ,2-diméthoxyéthane
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthylsulfoxyde
ELSD : détecteur à diffusion de lumière
HATU : 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium
hexafluorophosphate
HPLC, UPLC : chromatographie liquide haute performance
LC : chromatographie liquide
LDA : diisopropylamidure de lithium
LiTMP : amidure de lithium de la 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine
MS : spectrométrie de masse
TFA : Acide trifluoroacétique THF : tétrahydrofuranne
Tr : temps de rétention
► Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les réactions sous micro-ondes sont effectuées sur un appareil Biotage ou CEM. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice commerciales. Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR C18) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil Ci8) avec des éluants appropriés.
► Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : O Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Waters ZQ; electrospray mode +/-; domaine de masse m/z=100-1200; LC= Agilent HP 1 100; colonne LC= X Bridge 18 C Waters 3.0 x 50 mm -2,5 μπι; four LC=60 °C; débit =1 ,1 ml/min.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%
0.0 95 5
5.0 0 100
5.5 0 100
6.5 95 5
7.0 95 5
Θ Analyse LC-MS-DAD-ELSD : MS=Platform II Waters Micromass; electrospray +/- domaine de masse m/z=100-1 100; LC Alliance 2695 Waters; colonne X Terra 18C Waters 4.6 mm x 75 mm - 2,5 μηι; four LC=60 °C; débit=1.0 ml/min.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Acide formique B= Acétonitrile, avec le gradient suivant :
Temps A% B%
0 95 5
6.0 5 95
8.0 5 95
9.0 95 5
13.0 95 5
► Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles : O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters; electrospray +1-
; domaine de masse m/z=100-1 100; UPLC Waters; colonne Acquity UPLC BeH C18
2,1 mm x 50 mm - 1 ,7 pm; four UPLC=70 °C; débit=0,7 ml/min.
Eluants: A= Eau +0,1 % Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%
0 95 5
5 0 100
5.5 95 5
6.0 95 5
Θ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters; electrospray+/-; domaine de masse m /z= 100-1 100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1 ,7 μηι; four UPLC=70 °C; débit =1 ml/min.
Eluants: A= Eau + 0,1 % Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A%
0 95 5
0.8 50 50
1 .2 0 100
1 .85 0 100
1 .95 95 5
2.00 95 5
Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 °C ; pression de nébulisation =3,7 bars
Θ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) :MS=SQD Waters; electrospray+/-;
domaine de masse m /z=100-1 100; UPLC-Waters; colonne Acquity UPLC Beh C18 2,1 mm x 50 mm - 1 ,7 μηπ; four UPLC=70 °C; débit =1 ml/min. Eluants: A= Eau + 0,1% Acide formique B=Acétonitrile + 0 ,1 % Acide formique, avec le gradient :
Temps A% B%
0 95 5
1 .60 50 50
3.20 0 100 3.85 0 100
3.95 95 5
4.00 95 5
Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; température de nébulisation=35 °C ; pression de nébulisation =3,7 bars N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont :
diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
► HPLC préparative basique
Méthode 1
Injection 2ml de DMSO.
CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 100*21mm phase inverse C18 Nucleodur 10μ ;
Eluant : Acétonitrile et eau à lOmM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH9-10 par de l'ammoniaque aqueuse.
Palier 10% d' acétonitrile : 2min, gradient jusqu'à 95% d' acétonitrile en 23min puis palier à 95% d' acétonitrile de 8min. Débit 20 ml/mn
Collecte en fonction de l'absorption UV : 254nm.
Méthode 2
Injection 5ml de DMSO.
CLHP préparative : colonne Macherey-Nagel 250*40mm phase inverse C18 Nucleodur Gravity 10μ.
Eluant : Acétonitrile et eau à lOmM d'hydrogénocarbonate d'ammonium amené à pH9-10 par de l'ammoniaque aqueuse.
Palier 10% d' acétonitrile : 3min, gradient jusqu'à 95% d' acétonitrile en 37min puis palier à 95% d' acétonitrile de 8min. Débit 70 ml/mn
Collecte en fonction de l'absorption UV254nm.
► HPLC préparative acide Méthode 3
Injection dans 2 ml de DMSO.
CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 100*21mm phase inverse C18 Nucleodur 10μ.
Eluant : Acétonitrile à 0.07% TFA et eau à 0.07%TFA.
Palier 10% d' acétonitrile : 2min, gradient jusqu'à 95% d' acétonitrile en 23min puis palier à 95% d' acétonitrile de 8min. Débit 20 ml/mn
Collecte en fonction de l'absorption UV : 254nm.
Méthode 4
Injection dans 5 ml de DMSO.
CLHP préparative colonne Macherey-Nagel 250*40mm phase inverse C18 Nucleodur 10μ. Eluant : Acétonitrile à 0.07%TFA et eau à 0.07%TFA.
Palier 10% d' acétonitrile : 3min, gradient jusqu'à 95% d' acétonitrile en 37min puis palier à 95% d' acétonitrile de 8min. Débit 70 ml/mn
Collecte en fonction de l'absorption UV254nm.
3 injections de 5 ml sont nécessaires.
EXEMPLES
Exemple 1 : Synthèse de la 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
Figure imgf000051_0001
A une solution de 19.6 g de 2,5-dichloropyridine et de 28.5 g de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridine dans 350 ml de dioxane, sont ajoutés 58.8 g de carbonate de césium, 10 ml d'eau et 7.6 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium. Après 8 heures d'agitation au reflux (à une température de 91°C), et retour à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 400 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans du méthanol puis déposé sur 70 g de silice SCX (cartouche Bond Elut VARIAN SCX) conditionnés dans du méthanol. Après trois lavages de la cartouche par 300 ml de méthanol, élution par une solution d'ammoniac 2N dans du méthanol. Cette dernière est concentrée à sec sous pression réduite et on obtient 8.32 g de 5- chloro-2,3'-bipyridine sous forme d'un solide jaune-orangé qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.28 ; [M+H]+ : m/z 191
Etape 2 : Synthèse de la 5-chloro-4-(trim thylstannanyl)-2,3,-bipyridine Al
Figure imgf000052_0001
A une solution de 5 g de diisopropylamine dans 25 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température de -74°C, sont ajoutés lentement 30 ml de butyllithium en maintenant la température comprise entre -74 et -70°C. Une solution de 8.3 g de 5-chloro-2,3'-bipyridine dans 50 ml de tétrahydrofurane est ensuite ajoutée. Après 2h30 d'agitation, coule une solution de 9.97 g de chloro(triméthyl)stannane dans 40 ml de tétrahydrofurane en maintenant la température entre -74 et -71°C. Après une heure d'agitation à cette température, sont versés 100 ml d'eau en laissant revenir le mélange à une température voisine de 20°C. Le milieu est alors versé sur 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par deux fois 300 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est déposé dans 30 ml de méthanol sur 70 g de silice SCX (cartouche Bond Elut VARIAN SCX de 70g), la cartouche rincée par 250 ml de méthanol et éluée par 250 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac (2N). Les fractions d'élution sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est alors fixé sur 10 g de silice (Merck 40-63 μ) et purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant heptane / acétate d'éthyle gradient de 100/0 à 50/50) et on obtient 11.89 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine sous forme d'une huile jaune- orangée.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)=4.29 ; [M+H]+ : m/z 355 ;
1 H NMR (400 MHz, DMSO-δθ) ppm : 0.45 (s, 9 H) 7.52 (dd, J=7.6, 5.1 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.40 (dt, J=7.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 1 H) 9.22 (d, J=2.4 Hz, 1 H) Etape 3 : Synthèse de la 2-bromo-4-mét Bl
Figure imgf000053_0001
A une solution de 10 g de 4-méthoxyaniline dans un mélange de 320 ml de dichlorométhane et de 160 ml de méthanol sont introduits 39 g de tribromure de tétrabutyulammonium. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur une solution aqueuse à 0.5 M en thiosulfate. La phase aqueuse est extraite par deux fois de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après deux purifications du résidu sur colonne de silice (éluant : heptane / acétate d'éthyle gradient de 9/1 à 5/5) on obtient 6 g de 2-bromo-4- méthoxyaniline sous forme d'un liquide brun.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.56 ; [M+H]+ : m/z 202
Figure imgf000053_0002
Dans des réacteurs pour four micro-ondes sont introduits 5.49 g de 2-bromo-4- méthoxyaniline, 8 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine, 862 mg de iodure de cuivre, et 6.8 g de fluorure de césium dans 85 ml de dioxane. Après 1 heure d'irradiation micro-ondes à une température de 100°C, le milieu est filtré sur célite, l'insoluble est rincé par de l'acétate d'éthyle, et sont ajoutés au filtrat de l'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite à nouveau par deux fois avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu sur colonne de silice (éluant heptane / actétate d'éthyle gradient de 80/ 20 à 0/100), on obtient 2 g de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4- yl)-4-méthoxyaniline sous forme d'un solide marron.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 312
Etape 5 : Synthèse de la 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline Dl
Figure imgf000054_0001
A une solution de 1 g de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline dans 15.5 ml de diméthylformamide sont ajoutés 122 mg d'iodure de cuivre et 1.3 g de carbonate de potassium. Après une nuit d'agitation sous argon à une température voisine de 160 °C le milieu est refroidi puis versé dans 100 ml d'une solution aqueuse ammoniacale à 14% et sont ajoutés 100 ml d'acétate d'éthyle. Après fïltration du mélange sur Clarcel, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'ammoniaque aqueuse à 14% puis concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/5) on obtient 445 mg de 6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide marron.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.58 ; [M+H]+ : m/z 276
1 H NMR (400 MHz, DMSO-δθ) ppm : 3.89 (s, 3 H) ; 7.21 (dd, J=2.4 et 8.8 Hz, 1 H) ; 7.47 à 7.56 (m, 2 H) ; 7.90 (d, J=2A Hz, 1 H) ; 8.51 (td, 1.9 et 8.1 Hz, 1 H) ; 8.56 (dd, J=1.9 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.85 (s, 1 H) ; 8.97 (s, 1 H) ; 9.37 (d, J=1.9 Hz, 1 H) ; 1 1.52 (s large, 1 H)
Etape 6 : Synthèse de la 5-brom -6-méthoxy-3-fpyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 1)
Figure imgf000054_0002
ple 1
288 mg de 6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sont dissous dans un mélange de 20 ml d'acide acétique, de 30 ml de tétrahydrofurane. Puis 12 ml d'une solution de brome dans le tétrahydrofurane (0.65 ml de brome dans 60 ml de tétrahydrofurane) sont ajoutés. Après trois heures trente d'agitation à une température voisine de 20°C, le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de 25 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10%. La phase organique est lavée par deux fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10%, et les phases aqueuses réunies sont réextraites par 60 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 90/10) on obtient 255 mg de 5- bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.01 ; [M+H]+ : m/z 354 ; [M-H]- : m/z 352 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ô6) ppm : 3.94 (s, 3 H) ; 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.52 (dd,J=4.9 et 7.8 Hz, 1 H) ; 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 8.46 (td, J=1.7 et 7.8 Hz, 1 H) ; 8.58 (dd, J=1 .7 et 4.9 Hz,1 H) ; 9.04 (s, 1 H) ; 9.07 (s, 1 H) ; 9.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ; 1 1 .88 (s large, 1 H) Exemple 2 : Synthèse de la N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllphényllméthanesulfonamid
Figure imgf000055_0001
ple 2
Dans un réacteur pour four micro-ondes, à une solution de 25 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dans 0.9 ml de dioxanne sont ajoutés sous argon 62.9 mg de N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide, de 46 mg de carbonate de césium, 8 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.2 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 10 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 94/6), on obtient 22 mg de N- {4-[6- méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.79 ; [M+H]+ : m/z 445 ; [M-H]- : m/z 443 1 H NMR (400 MHz, DMSO-ô6) ppm : 3.12 (s, 3 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.27 (d, J=0.9 Hz, 1 H) ; 7.41 (dd, J=4.8 et 7.9 Hz, 1 H) ; 7.44 à 7.49 (m, 5 H) ; 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 8.03 (td, J=1.9 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, J=1 .5 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.88 (d large, J=1 .9 Hz, 1 H) ; 8.97 (d, J=0.9 Hz, 1 H) ; 9.96 (m étalé, 1 H) ; 1 1 .68 (s large, 1 H) Exemple 3 : Synthèse de N-f2-(diméthylamino)éthyll-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3- yl)-9H-bêta-carbolin-5-vnbenzamide
Figure imgf000056_0001
Dans un réacteur pour four micro-ondes, à une solution de 50 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline dans 1.2 ml de dioxanne sont ajoutés sous argon 111 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide, 190 mg de carbonate de césium, 13.5 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.3 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 10 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 96/4 à 90/10 et dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueuse 28-30% gradient de 90/10/0.5 à 85/15/0.5) on obtient 29 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous la forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.19 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]- : m/z 464
1 H NMR (400 MHz, DMSO-Ô6) ppm : 2.23 (s, 6 H) ; 2.48 (t, J=6.7 Hz, 2 H) ; 3.45 (m, 2 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.19 (d, J=1.1 Hz, 1 H) ; 7.39 (ddd, J=0.7 et 4.8 et 7.9 Hz, 1 H) ; 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 7.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.97 à
8.02 (m, 1 H) ; 8.08 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 8.48 (dd, J=1.7 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.52 (t large, J=5.8 Hz, 1 H) ; 8.79 (d large, 1.7 Hz, 1 H) ; 8.98 (d, J=1.1 Hz, 1 H) ; 1 1.73 (s large, 1 H) Exemple 4 : Synthèse du N-r3-(diméthylamino)propyl1-4-r6-méthoxy-3-(pyridin-
3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-vnbenzamide
Figure imgf000057_0001
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l'exemple 3 mais à partir de 46 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline bromhydrate (1 :2), de 93 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)benzamide, de 152 mg de carbonate de césium, de 8 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1 ml de dioxane et 0.25 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 95/5 à 90/10 puis dichlorométhane / méthanol / ammoniaque aqueuse 28-30% 85/15/0.5) on obtient 14 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.39 ; [M+H]+ : m/z 480 ; pic de base : m/z 218 [M-H]- : m/z 478
1 H NM (400 MHz, DMSO-86) ppm : 1.73 (m, 2 H) ; 2.17 (s, 6 H) ; 2.32 (t, J=7.0 Hz, 2 H) ; 3.37 (m, 2 H) ; 3.77 (s, 3 H) ; 7.18 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 7.38 (dd, J=4.8 et 8.1 Hz, 1 H) ; 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 7.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.01 (td, J=2.0 et 8.1 Hz, 1 H) ; 8.07 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 8.47 (dd, J=1.6 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.66 (t large, J=5.5 Hz, 1 H) ; 8.79 (d large, J= 1.6 Hz, 1 H) ; 8.98 (d, J= 1 ,0 Hz, 1 H) ; 1 1.72 (s large, 1 H)
Exemple 5 : Synthèse du 4-r6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllbenzoate de méthyle
Figure imgf000058_0001
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour exemple 3 mais à partir de 73 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline bromhydrate (1 : 2), de 111 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, de 184 mg de carbonate de césium, de 13 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.6 ml de dioxane et 0.2 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 95/5 à 90/10) on obtient 45 mg de 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzoate de méthyle sous forme d'un solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.70 ; [M+H]+ : m/z 410 ; [M-H]- : m/z 408
1 H NMR (400 MHz, DMSO-δθ) ppm : 3.77 (s, 3 H) ; 3.96 (s, 3 H) ; 7.22 (d, J=1 ,0 Hz, 1 H) ; 7.40 (ddd, J=1.0 et 4.8 et 8.0 Hz, 1 H) ; 7.51 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.68 (m, 3 H) ; 8.04 (ddd, J=1.8 et 2.0 et 8.0 Hz, 1 H) ; 8.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H) ; 8.48 (dd, J=1.6 et 4.8 Hz, 1 H) ; 8.76 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) ; 8.99 (d, J=1 .0 Hz, 1 H) ; 1 1.76 (s, 1
H)
Exemple 6 : Synthèse de la 6-méthoxy-5-f4-[3-(pipéridin-1 -yl)propoxy1phényl>- 3 -(pyri d i n -3 -yl ) -9 H -bêta -ca rbo I i ne
Figure imgf000058_0002
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour exemple 3 mais à partir de 80 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, de 156 mg de 1- {3-[4-(4,4,5,5 étraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}pipéridine, 244 mg de carbonate de césium, de 21 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.6 ml de dioxane et 0.4 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 85/15) on obtient 65 mg de 6-méthoxy-5- {4- [3-(pipéridin-l -yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.50 ; [M+H]+ : m/z 493 ; [M+2H]2+ : m/z 247 (pic de base); [M-H]- : m/z 491
1 H NMR (400 MHz, DMSO-δθ) ppm : 1 .35 à 1 .42 (m, 2 H) ; 1.46 à 1.54 (m, 4 H) ; 1 .96 (qd, J=6.6 et 6.8 Hz, 2 H) ; 2.28 à 2.41 (m, 4 H) ; 2.46 (t, J=7.1 Hz, 2 H) ; 3.76 (s, 3 H) ; 4.15 (t, J=6.4 Hz, 2 H) ; 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2 H) ; 7.31 (s large, 1 H) ; 7.37 à 7.43 (m, 3 H) ; 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.06 (ddd, 1 .7 et 2.0 et 8.3 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, 1.7 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.85 (d large, 1.7 Hz, 1 H) ; 8.96 (d, 1.0 Hz, 1 H) ; 1 1 .65 (s large, 1 H)
Exemple 7 : Synthèse de la 6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxylphényl}-3-
(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboli
Figure imgf000059_0001
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour exemple 3 mais à partir de 60 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, 118 mg de 4- {3- [4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}morpholine, de 180 mg de carbonate de césium, de 15 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans un mélange de 1.2 ml de dioxane et 0.3 ml d'eau. Après trente minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 90/10) on obtient 61 mg de 6-méthoxy-5- {4- [3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide jaune. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.44 ; [M+H]+ : m/z 495 ; [M+2H]2+ : m/z 248 (pic de base) [M-H]- : m/z 493
1 H NMR (400 MHz, DMSO-δθ) ppm : 1.98 (m, 2 H) ; 2.41 (m, 4 H) ; 2.47 à 2.52 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3.59 (m, 4 H) ; 3.76 (s, 3 H) ; 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2 H) ; 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H) ; 7.30 (s large, 1 H) ; 7.36 à 7.43 (m, 3 H) ; 7.45 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H) ; 8.07 (td, 1.9 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.49 (dd, J=1.5 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.84 (d large, 1.5 Hz, 1 H) ; 8.96 (d, J=0.7 Hz, 1 H) ; 1 1.64 (s, 1 H)
Exemple 8 : Synthèse de la 5 3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-vn-l-yll-6- méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
Figure imgf000060_0001
Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 53 mg de 5-bromo-6- méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline , 41 mg de 1-éthyl-4-(2-méthylbut-3-yn-2- yl)pipérazine, 5 mg d'iodure de cuivre, et 14 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium en suspension dans 1 ml de triéthylamine. Après avoir purgé le réacteur à l'argon, le milieu est placé sous irradiation microondes pendant 30 minutes à une température de 120°C. Ajoute 14 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium dans 0.2 ml de diméthylformamide et place à nouveau 30 minutes sous irradiation à 130°C. Après 2 ajouts successifs de 41 mg de 1 -éthyl-4-(2-méthylbut-3-yn-2-yl)pipérazine et deux irradiations de 30 minutes et 1 heure 30 à une température de 130°C, le milieu est filtré sur coton, rincé par 5 ml d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/05) on obtient 50 mg de 5-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3- méthylbut-1-yn-1-yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide ocre.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.34 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]- : m/z 452 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Ô6) ppm : 0.88 à 1.08 (m, 3 H) ; 1.58 (s, 6 H) 2.19 à 2.80 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3.92 (s, 3 H) ; 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.52 (dd, J=4.8 et 8.0 Hz, 1 H) ; 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 8.38 (ddd, J=1.8 et 2.0 et 8.0 Hz, 1 H) ; 8.58 (d large, J=4.8Hz, 1 H) ; 8.88 (s large, 1 H) ; 9.04 (d, 1.0 Hz, 1 H) ; 9.23 (s large, 1 H) ; 1 1.73 (s large, 1 H)
Exemple 9 : Synthèse du N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yllpipérazin-l-yl}éthanamine
Figure imgf000061_0001
Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 14 mg de (lE,4E)-l,5-diphénylpenta- l,4-dién-3-one - palladium (3:2) et 28 mg de l,l'-binaphtalène-2,2'- diylbis(diphénylphosphane) dans 0.5 ml de dioxanne sous argon et après cinq minutes d'agitation à une température voisine de 20°C sont ajoutés 53 mg de 5-bromo-6-méthoxy-3- (pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline, 36 mg de terbutylate de sodium, et 139 mg de N,N-diéthyl- 2-(pipérazin-l-yl)éthanamine dans 0.5 ml de dioxane. Après une heure d'irradiation microondes à une température de 140°C, on place à nouveau 2 heures sous irradiation à cette même température. On ajoute à nouveau un mélange de 28 mg de (lE,4E)-l,5-diphénylpenta-l,4- dién-3-one - palladium (3:2) et de 56 mg de l,l'-binaphtalène-2,2'- diylbis(diphénylphosphane) dans 0.6 ml de dioxane sous argon. Après 5 heures d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé sur 10 ml d'eau et extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre filtrées et concentrées à sec sous pression réduite Après purification par HPLC préparative, on obtient 15 mg de N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-l-yl}éthanamine sous forme d'un lyophilisât jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.89 ; [M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457 1 H NMR (400 MHz, DMSO-Ô6) ppm : 1 .27 (t, J=7.3 Hz, 6 H) ; de 3.00 à 4.50 (m étalé, 12 H) ; 3.25 (q, J=7.3 Hz, 4 H) ; 3.91 (s, 3 H) ; 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H) ; 7.65 (dd, J=4.9 et 7.8 Hz, 1 H) ; 8.58 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) ; 8.67 (dd, 1 .2 et 4.9 Hz, 1 H) ; 8.85 (s large, 1 H) ; 9.04 (s, 1 H) ; 9.32 (d large, J=1 .2 Hz, 1 H) ; 1 1.76 (s large, 1 H)
Exemple 10 : Synthèse de la 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
Etape 1 : Synthèse de la 4-fluoro-3-méthoxyanirine
Figure imgf000062_0001
A un mélange de 40 ml d'eau et 40 ml d'éthanol sont ajoutés 14 g de zinc, 5 g de l-fluoro-2- méthoxy-4-nitrobenzène et 20 ml de tétrahydrofurane. Est ajoutée goutte à goutte une solution de 5.7 g de chlorure d'ammonium dans 18 ml d'eau. Après une heure et dix minutes d'agitation du mélange à une température de 50°C, celui-ci est filtré sur célite, rincé par du dichlorométhane puis la phase aqueuse est ré-extraite par deux fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 4.32 g de 4-fluoro-3-méthoxyaniline sous forme d'un solide brun.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.68 ; [M+H]+ : m/z 142 Etape 2 : Synthèse du N-f4-fluoro-3-m thoxyphényl -2,2-diméthylpropanamide
Figure imgf000062_0002
A une solution de 12.8 g de 4-fluoro-3-méthoxyaniline dans 340 ml de dichlorométhane sont ajoutés sous agitation 10.9 g de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. A une température de 0°C sont ajoutés goutte à goutte 12.6 ml de triéthylamine. Après retour à une température voisine de 20°C et une heure quarante cinq minutes d'agitation à cette température, la solution est versée dans 100 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 19 g de N-(4-fluoro-3- méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide rosé.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.82 ; [M+H]+ : m/z 226 ; [M-H]- : m/z 224 Etape 3 : Synthèse du N-f4-fluoro-2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide B2
Figure imgf000063_0001
B2
A une solution de 10 g de N-(4-fluoro-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 65 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés, à une température de 0°C, 69 ml de butyllithium (à 1.6 M dans l'hexane) puis 60 ml de tétrahydroiurane. Après quatre heures d'agitation à une température de 0°C, le mélange est refroidit à une température de -70°C et sont ajoutés lentement 14 g d'iode dans 25 ml de tétrahydrofurane. Après une heure d'agitation à une température de -78°C, et retour à une température voisine de 20°C, le milieu est versé dans 250 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et la phase aqueuse est extraite par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 200 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0.5M puis par 200 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane) et on obtient 12.8 g de N-(4-fluoro-2-iodo-3- méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme de cristaux orangés.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4.31 ; [M+H]+ : m/z 352 ; pic de base : m/z 225 ; [M- H]- : m/z 350
Etape 4 : Synthèse du N-r2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényll-2,2- diméthylpropanamide C2
Figure imgf000063_0002
A une solution de 4 g de N-(4-fluoro-2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 40 ml de diméthylformamide dégazé sous argon sont ajoutés 1.21 g de 5-chloro-4- (triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine, 1.7 g de fluorure de césium et 434 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 800 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Après une heure trente d'agitation à une température de 100°C, sont ajoutés 3.22 g de 5-chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine préalablement solubilisés dans 40 ml de diméthylformamide, la réaction est laissée quarante cinq minutes a une température de 100°C. Après refroidissement, le milieu est versé dans 150 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle, puis la phase aqueuse est extraite à nouveau par deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 4/6) et on obtient 2.46 g de N-[2-(5- chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide sous forme de cristaux blancs.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.80 ; [M+H]+ : m/z 414 ; [M-H]- : m/z 412
Etape 5 : Synthèse de la 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10}
Figure imgf000064_0001
Exemple 10
Dans plusieurs réacteurs pour four micro-ondes sont introduits en tout 94 mg d'acétate de palladium, 267 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-teri- butylphosphine dans 16 ml de dioxane dégazé sous argon. Après dégazages à l'argon et agitation du mélange quatre minutes au bain-marie est ajouté un mélange de 2.49 g de N-[2- (5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-4-fluoro-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide et 1.15 g de terbutoxide de sodium dans 46 ml de dioxane. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le contenu des différents réacteurs est rassemblée avec ajouts de 50 ml de méthanol et 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/5), on obtient 1.2 g de 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline sous forme de cristaux j unes.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.58 ; [M+H]+ : m/z 294 ; [M-H]- : m/z 292
1 H NM (400 MHz, DMSO-ô6) ppm : 4.24 (d, J=2.9 Hz, 3 H) ; 7.28 (dd, J=3.2 et 8.8 Hz, 1 H) ; 7.45 à 7.55 (m, 2 H) ; 8.48 (ddd, J=1 .8 et 2.0 et 7.9 Hz, 1 H) ; 8.54 à 8.62 (m, 2 H) ; 9.03 (d, J=0.7 Hz, 1 H) ; 9.33 (d large, J=1.8 Hz, 1 H) ; 1 1 .81 (s large, 1 H)
Exemple 11 : Synthèse du N-[2-(diméthylamino)éthyll-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yllbenzamide
Etape 1 : Synthèse de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol ÎD6 R3 = 3'-ρνΐΐάίηνΐ6. R" = F)
Figure imgf000065_0001
D6 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = F)
Une solution de 615 mg de 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) dans un mélange de 15 ml d'acide acétique et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée sous irradiation micro-ondes huit heures à une température de 150°C. Est ajouté 1.5 ml d'acide chlorhydrique concentré au milieu et après 2 heures puis une heure trente sous irradiation micro-ondes à 150°C celui-ci est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle et le solide essoré et séché sous cloche a vide. On obtient 613 mg de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- ol sous forme d'un solide vert.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 279
1 H NMR (400 MHz, DMSO-Ô6) ppm : 7.08 à 7.16 (m, 1 H) ; 7.46 à 7.56 (m, 1 H) ; 7.86 à 8.06 (m, 1 H) ; 8.76 à 8.89 (m, 2 H) ; 9.02 (m, 1 H) ; 9.10 (s, 1 H) ; 9.47 (m, 1 H) ; 10.91 (m étalé, 1 H) ; 12.12 (m étalé, 1 H) Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yle (D7 R3 = 3'-pyridinyle, R" = F)
Figure imgf000066_0001
D7 (R3 = 3 -pyridinyle, R" = F)
A une solution de 50 mg de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol dans 1.5 ml de pyridine sous argon et à une température de 0°C, est ajouté 0.09 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heure et quinze minutes d'agitation, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 22.5 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un lyophilisât jaune qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.83 ; [M+H]+ : m/z 412 ; [M-H]- : m/z 410
Etape 3 : Synthèse du -r2-(diméthylamino éthyl1-4-r6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 11)
Figure imgf000066_0002
mple 11
A une solution de 46 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yle D7 et de 53.8 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 1 ml de dioxane sont ajoutés 4.1 mg de [1 ,1 - Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 0.225 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 33 mg N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3- (pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un lyophilisât.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.45 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M+2H]2+ : m/z 227.5 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 452
1 H NMR (400 MHz, DMS0-Ô6) ppm : 2.26 (s, 6 H) ; 2.53 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3.42 à 3.50 (m, 2 H) ; 7.39 à 7.45 (m, 2 H) ; 7.58 (dd, J=9.0 et 9.8 Hz, 1 H) ; 7.69 à 7.77 (m, 3 H) ; 8.06 (td, J=M et 8.3 Hz, 1 H) ; 8.13 (d, J=8.5 Hz, 2 H) ; 8.17 (s, 1 H) ; 8.51 (dd, J=1.7 et 4.6 Hz, 1 H) ; 8.59 (t large, J=5.6 Hz, 1 H) ; 8.84 (d large, J=1.7 Hz, 1 H) ; 9.07 (d, J=1.0 Hz, 1 H) ; 12.03 (s large, 1 H)
Exemple 12 : Synthèse du N-r4-(1 -méthylpipéridinyl)1-4-r6-fluoro-3-(pyridin-3- yl)-9H-bêta-carbolin-5-vnbenzamide Etape 1 : Synthèse du N-r4-(1 -méthylpipéridinyl)l-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzamide
Figure imgf000067_0001
Dans un ballon de 25 mL sont introduits 521 mg d'acide 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoïque, 200 mg de 4-amino-1 -methylpipéridine, 603 mg de TOTU et 7 mL de DMF. La triéthylamine (1.23 mL) est ensuite ajouté goutte à goutte puis le mélange est laissé 6 heures sous agitation. La réaction est stoppée par l'ajout de 50 mL d'eau distillée et cette phase aqueuse est extraite par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques combinées par 50 mL de saumure, celles-ci sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. 301 mg de N-[4-(1 -méthylpipéridinyl)]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide sont ainsi obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Etape 2 : Synthèse du N-r4-(1 -méthylpipéridinyl)l-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 12)
Figure imgf000068_0001
2
A une solution de 80 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yle D7 et de 111.6 mg de N-[4-(l-méthylpipéridinyl)]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 2 ml de dioxane sont ajoutés 7.1 mg de [1 ,1 '- Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 0.389 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 97 mg N-[4-(l-méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3- (pyridin-3-yl)-9H43êta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un lyophilisât.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.47 ; [M+H]+ : m z 480 ; [M+2HJ2+ : m/z 240 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 478
Exemple 13 : N-(2-aminoéthyl)-4-r6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllbenzamide Etape 1 : N-r2-(ferf-butyloxycarbonylamino)éthyll-4-(4l4l5l5-tétraméthyl-1 l3l2- dioxaborolan-2-yl)benzamide
Figure imgf000069_0001
Dans un ballon de 25 mL sont introduits 500 mg d'acide 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoïque, 387 mg de iert-butyl-N-(2-aminoéthyl)carbamate, 694 mg de TOTU et 7 mL de DMF. La triéthylamine (1.41 mL) est ensuite ajouté goutte à goutte puis le mélange est laissé 6 heures sous agitation. La réaction est stoppée par l'ajout de 50 mL d'eau distillée et cette phase aqueuse est extraite par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques combinées par 50 mL de saumure, celles-ci sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. 623 mg de N-[2-(ieri-butyloxycarbonylamino)éthyl]-4-(4, 4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide sont ainsi obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Etape 2 : Synthèse du N-(2-aminoéthyl)-4-r6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-
5-yllbenzamide (Exemple 13
Figure imgf000069_0002
A une solution de 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yle D7 et de 130 mg de N-[2-(fert-butyloxycarbonylamino)éthyl]-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 1 .75 ml de dioxane sont ajoutés 7 mg de [1 ,1 '-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 0.266 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 140°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, on obtient 89 mg de N-[2-(ierf- butyloxycarbonylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzamide. Ce dernier composé est dissous dans 3 mL de méthanol, puis 2 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxanne sont ajoutés. Après une heure trente, le milieu est neutralisé par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par 3 x 25 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 20 mg de N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzamide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.44 ; [M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424
Exemple 14 : Synthèse de l'acide 4-r6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllbenzoïque
Figure imgf000070_0001
Exemple 14
A une solution de 281 mg de trifluorométhanesulfonate de 6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yle D7 et de 210 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle dans 7 ml de dioxane, sont ajoutés 19.6 mg de [1 ,1 '-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 1.072 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2/MeOH : 100/0 à 90/10), on obtient 214 mg de 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 6 mL de THF et 4 mL de méthanol, puis une solution aqueuse de lithine monohydraté (210 mg dans 3 mL d'eau) est ajoutée. Après trois heures, 20 mL d'eau distillée sont ajoutés et le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le précipité est filtré, lavé par de l'eau distillée, essoré puis séché sous vide à 50°C en présence de potasse. 166 mg d'acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.66 ; [M+H]+ : m/z 384 ; [M-H]- : m/z 382
Exemple 15 : N-r(1S,2S)-2-aminocvclohexyn-4-r6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yllbenzami
Figure imgf000071_0001
Un mélange de 80 mg d'acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzoïque et de 1.6 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 89 mg de chlorure de 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzoyle sous forme d'une poudre jaune. Ce composé est mis en suspension dans 1 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 238 mg de (1 S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 1 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, 1 mL de méthanol et 250 mg de silice sont alors ajoutés, puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 91/9). 48 mg de N-[(1 S,2S)-2- aminocyclohexyl]-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.47 ; [M+H]+ : m/z 480 ; [M+2H]2+ : m/z 240 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 478 Exemple 16 : Synthèse de la 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
Etape 1 : Synthèse du N-(3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide
Figure imgf000072_0001
A une solution de 10 g de 3-méthoxyaniline dans 230 ml de dichlorométhane sont ajoutés 8.6 g de carbonate de sodium. Sont introduits goutte à goutte 10 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après seize heures d'agitation de la suspension à une température voisine de 20°C sont ajoutés à nouveau 800 mg de carbonate de sodium et 1 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après six heures d'agitation à une température voisine de 20°C, sont ajoutés 800 mg de carbonate de sodium et 1 ml de chlorure de 2,2-diméthylpropanoyle. Après seize heures d'agitation, le milieu est versé dans 200 ml d'eau puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 16.6 g de N-(3- méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide blanc qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.61 ; [M+H]+ : m/z 208
Etape 2 : Synthèse de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide B3
Figure imgf000072_0002
Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 3 de l'exemple 10 mais à partir de 10 g de N-(3-méthoxyphényl)-2,2-diméthylpropanamide dans 45 ml de tétrahydrofurane, de 75.3 ml de butyllithium (à 1.6 M dans l'hexane), et de 15.3 g d'iode dans 25 ml de tétrahydrofurane. Après purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane), on obtient 12.3 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2- diméthylpropanamide sous forme d'une huile orangée.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.99 ; [M+H]+ : m/z 334 ; [M-H]- : m/z 332 Etape 3 : Synthèse de N-r2-(5-chloro-2,3,-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyphényll-2,2- diméthylpropanamide C3
Figure imgf000073_0001
Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 4 de l'exemple 10 mais dans quatre réacteurs pour four micro-ondes et à partir de 3.5 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2- diméthylpropanamide dans 80 ml de diméthylformamide dégazé sous argon, de 4.12 g de 5- chloro-4-(triméthylstannanyl)-2,3'-bipyridine Al, de 2.05 g de fluorure de caesium et de 400 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 736 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Après une heure trente d'irradiation micro-ondes à une température de 100°C, et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 5/5), on obtient 2.14 g d'un mélange contenant 50% de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide sous forme d'un solide orange qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.86 ; [M+H]+ : m/z 396
Etape 4 : Synthèse de la 2-(5-chloro-2 ,-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyaniline C4
Figure imgf000073_0002
Une solution de 2.15 g d'un mélange contenant 50% de N-[2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3- méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide dans 24 ml d'eau et 7 ml d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane est portée au reflux. Après deux ajouts de 7 ml d'acide chlorhydrique 4M dans le dioxane, un ajout de 5 ml et treize heure de reflux, le milieu est versé sur 100 ml d'une solutuion aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle 4/6), on obtient 621 mg de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin-4-yl)-3-méthoxyaniline sous forme de cristaux jaunes.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.64 ; [M+H]+ : m/z 312 Etape 5 : Synthèse de 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 16)
Figure imgf000074_0001
Exemple 16
Dans un réacteur pour four micro-ondes sont introduits 620 mg de 2-(5-chloro-2,3'-bipyridin- 4-yl)-3-méthoxyaniline, 114 mg d'iodure de cuivre, 827 mg de carbonate de potassium, dans 19 ml de diméthylsulfoxide. Après deux irradiations micro-ondes de cinq heures trente chacune à une température de 160°C, le milieu est versé dans un mélange de 50 ml de solution aqueuse d'ammoniaque à 10% et de 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle, et les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, dichlorométhane / méthanol 95/5 puis dichlorométhane / méthanol 90/10), on obtient 170 mg de 5-méthoxy-3-(pyridin-3- yl)-9H-bêta-carboline sous forme d'un solide crème.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,64 ; [M+H]+ : m/z 276 ; [M-H]- : m/z 274
1 H NMR (400 MHz, DMS0-Ô6) ppm : 4.09 (s, 3 H) ; 6.81 (d, 8.1 Hz, 1 H) ; 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H) ; 7.47 à 7.55 (m, 2 H) ; 8.46 (td, J=2.0 et 8.0 Hz, 1 H) ; 8.55 à 8.59 (m, 2 H) ; 8.98 (d, 1 .2 Hz, 1 H) ; 9.31 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) ; 1 1 .75 (m étalé, 1 H)
Exemple 17 : N-[2-(diméthylarnino)éthyl1-4-r3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllbenzamide
Etape 1 : Synthèse de 3-(pyridin-3-vD-9H-bêta-carborin-5-ol D6 R3 = 3'-pyridinyle, R" = S)
Figure imgf000075_0001
D6 ( R3 = 3' - pyr i di nyl e, F
Une solution de 170 mg de 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) dans un mélange de 4.2 ml d'acide acétique et 0.85 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée sous irradiation micro-ondes six heures à une température de 150°C. 400 μΐ d'acide chlorhydrique concentré sont ajouté au milieu et celui est placé durant 7 heures sous irradiation micro-ondes à 150°C. Le milieu réactionnel est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'oxyde de diéthyle et le solide essoré et séché sous cloche à vide. On obtient 134 mg de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin- 5-ol sous forme d'un solide rouge.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.55 ; [M+H]+ : m/z 262
Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle (Ό7 3 = 3 '-pyridinyle. R" = H)
Figure imgf000075_0002
D7 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = H)
A une solution de 134 mg de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol et 12 mg de DMAP dans 4 ml de pyridine sous argon à une température de 0°C, est ajouté 0.26 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heures, 100 μΐ d'anhydride trifluorométhane sulfonique sont à nouveaux ajoutés. Ee milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 77 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un lyophilisât jaune qui sera utilisé tel que dans l'étape suivante.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.47 ; [M+H]+ : m/z 394 ; [M-H]- : m/z 392 Etape 3 : Synthèse du N-r2-(diméthylamino éthyll-4-r3-(pyridin-3-yl -9H-bêta-carbolin-5- yllbenzamide (Exemple 17)
Figure imgf000076_0001
mple 17
A une solution de 77 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin- 5-yle D7 (R3 = 3'-pyridinyle, R" = H) et de 77 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamide dans 1.8 ml de dioxane sont ajoutés 5.5 mg de [1 ,1 '-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 0.304 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M. Après 30 mn d'irradiation micro-ondes à une température de 120°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 25 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative basique, on obtient 55 mg N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sous forme d'un lyophilisât.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.27 ; [M+H]+ : m/z 436 ; [M-H]- : m/z 434
Exemple 18 : N-[(1S,2S)-2-aminocvclohexyn-4-f6-méthoxyéthoxy-3-(1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide
Etape 1 : Synthèse du 215-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2
Figure imgf000076_0002
A2 Une solution 10,45 mL (74,32 mmol) de diisopropylamine dans 1000 mL de tétrahydrofurane est agitée sous atmosphère d'argon à -78°C. 28,6 ml (74,32 mmol) d'une solution de butyllithium (2,5 M) dans l'hexane sont additionnés lentement en conservant la température en dessous de -70°C. Après 30 minutes d'agitation à - 78°C, une solution de 10 g (67,57 mmol) 2,5-dichloropyridine dans 200 mL de tétrahydrofurane est additionée en 25 minutes. Après 1 h30 d'agitation à -78°C, 17,5 g (87,84 mmol) de chlorure de triméthylétain et 100 mL de tétrahydrofurane sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à température ambiante puis hydrolysé avec 400 mL de solution saturée de chlorure d'ammonium et 350 mL d'eau. La suspension est extraite avec 3 fois 500 mL de d'acétate d'éthyle. La solution organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif pour donner 27 g d'une huile mobile qui est purifiée par chromatographie sur silice (200 g), éluant : cyclohéxane / acétate d'éthyle = 97,5 / 2,5 en volume. 12,46 g (59%) de sous forme d'une poudre blanche sont obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 5.09 ; [M+H]+ : m/z 309 (profil isotopique
correspondant à un dérivé d'étain) hèse du 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène (B4, Raie =
Figure imgf000077_0001
8 g de 3-bromo-4-nitrophénol, 5.07 g de carbonate de potassium et 6.77 g d'iodure de tetrabutylammonium sont introduits dans un monocol de 250 mL sec et sous argon. 160 mL de DMF anhydre et 5.17 mL de 2-bromoéthyle méthyle éther sont ensuite introduit, puis le mélange est chauffé à 100°C durant une heure sous agitation. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et mis sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée su sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g Si02, éluant Ch^C /Heptane : 1/1 ). 9.1 g de 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.99 Etape 3 : Synthèse du 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxy-1-nitrobenzène
Figure imgf000078_0001
Dans un tricol (sec et sous argon) de 500 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 9.1 g de 2-bromo-4-(méthoxyéthoxy)-1-nitrobenzène B4 (Raie = CH2CH2OMe), 995 mg de dichloro[1 ,4-bis(diphénylphosphino)butane]palladium et 4.7 g d'oxide de cuivre (II) sont introduits et dissous dans 200 mL de DMF anhydre. Le mélange est remis sous atmosphère d'argon puis chauffé à 100°C sous agitation. Après 5 minutes, une solution de 15.36 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 60 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant deux heures à 1 10°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g Si02 ; éluant Heptane / AcOEt : 3 / 1 ). 6.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3- méthoxyéthoxy-1 -nitrobenzène sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1 .10 ; [M+H]+ : m/z 343 et 345 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré)
Etape 4 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin^4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline
Figure imgf000078_0002
Dans un ballon de 500 mL, 7.3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxyéthoxy-1 - nitrobenène sont dissous dans 200 mL d'acide acétique. 19.4 g de zinc en poudre sont ensuite introduits progressivement (contrôle de l'exothermie en refroidissant le ballon avec un bain de glace). Le milieu est ensuite laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% jusqu'à ce que le pH se maintienne à 8-9. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (340 g Si02, éluant Heptane / AcOEt : 3 / 1 ). 3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.91 ; [M+H]+ : m/z 313 et 315 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré)
Etape 5 : Synthèse de la 3-chloro-6-méthox éthox -9H-bêta-carboline
Figure imgf000079_0001
3 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyéthoxyaniline, 2.65 g de carbonate de potassium et 2.5 g de d'acétoacétonate de cuivre (II) sont introduits dans un tricol de 250 mL. 100 mL de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé une heure à 150°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 800 mL d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. La phase aqueuse est à nouveau extraite puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g Si02, éluant Heptane / AcOEt : 3 / 2). 2.2 g de 3-chloro-6- méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.80 ; [M+H]+ : m/z 277 ; [M-H]- : m/z 275
Etape 5 : Synthèse de la 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta- carboline
Figure imgf000080_0001
Dans un réacteur pour micro-onde de 35 ml_, sont placés 1.1 g de 3-chloro-6- méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline, 145 mg de [1 ,1 '-bis-(diphenylphosphino)- ferrocène]-dichloropalladium (II), 1 .24 g de 1 -méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 8 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 23 ml de 1 ,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 2 heures. 145 mg de [1 ,1 '-bis- (diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (II) et 413 mg de 1-méthyl-4- (4, 4, 5,5-tetraméthyl-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le mélange réactionnel est dilué par 150 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 150 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (150 g Si02, éluant : CH2CI2/MeOH 100/0 à 95/5). 2.3 g de 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.51 ; [M+H]+ : m/z 323 ; [M-H]- : m/z 321
Etape 6 : Synthèse de la 5-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-
9H-bêta-carboline
Figure imgf000080_0002
2.3 g de 3-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont dissous dans 500 ml d'acide acétique. Une solution de brome dans l'acide acétique (0.731 ml de brome dans 10 ml d'acide acétique) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 5 mL de la même solution brome/acide acétique sont ajouté pour compléter la réaction. Après 6 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. 2.8 g de 5-bromo-3-(l-méthyl- lH-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.18 ; [M+H]+ : m/z 401 et 403
Etape 7 : Synthèse de l'acide 4-r6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yllbenzoïque
Figure imgf000081_0001
Dans un tube pour appareil micro-onde 1 .0 g de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-6-méthoxyéthoxy-9H-bêta-carboline, 1 .96 g de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, 288 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 4.06 g de carbonate de césium sont mis en solution dans 20 mL de dioxanne et 5 mL d'eau. Après une heure d'irradiation microondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2/MeOH : 100/0 à 96/4), on obtient 270 mg de 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 29 mL de THF et 10 mL de méthanol, puis une solution aqueuse de lithine monohydraté (500 mg dans 20 mL d'eau) est ajoutée. Après deux heures, le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis extrait par 4 x 50 mL d'acétate d'éthyle/THF (8/2). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. 288 mg d'acide 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzoïque sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.56 ; [M+H]+ : m/z 443 ; [M-H]- : m/z 441
Etape 8 : Synthèse du N-i(1 S,2S)-2-aminocvclohexyll-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- ta-carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 18)
Figure imgf000082_0001
Un mélange de 100 mg d'acide 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque et de 1.8 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 104 mg de chlorure de 4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoyle. Ce composé est mis en suspension dans 2.5 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 257 mg de (1S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 2.5 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, puis 1 mL de méthanol et 450 mg de silice sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 91/9). 65 mg de N- [(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzamide sont ainsi obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.41 ; [M+H]+ : m/z 539 ; [M-H]- : m/z 537
Exemple 19 : Synthèse de la 6-méthoxyéthoxy-5-{4-r3-
(éthylamino)propoxylphényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline Etape 1 : Synthèse de la 1 -f3-r4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxylpropyl)éthylamine
Figure imgf000083_0001
Dans un tube pour appareil micro-onde, 1.2 g de 2-[4-(3-bromopropoxy)phenyl]- 4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane et 4.7 g de carbonate de césium sont mis en suspension dans 1 1 mL de THF. 4.5 mL d'une solution d'éthylamine 2M dans le THF sont alors ajoutés. Le tube est soumis à une irradiation micro-onde durant une heure à 150°C. Le milieu réactionnel est filtré, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle et cette phase organique est lavée à l'eau. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. 2 g de 1 -{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]propyl}éthylamine sont obtenus sous forme d'une huile brune, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
Etape 2 : Synthèse de la 6-méthoxyéthoxy-5-f4-r3-(éthylamino)propoxylphényl -3-(1 -
Figure imgf000083_0002
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour exemple 6 mais à partir de 1 10 mg de 5-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxyéthoxy- 9H-bêta-carboline (étape 6 de l'exemple 18), de 252 mg de 1 -{3-[4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}éthylamine, de 32 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium dans 1.8 ml de dioxane et 0.36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium 1.5M. Après quarante cinq minutes d'irradiation micro-ondes à une température de 150°C et purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20] on obtient 40 mg de 6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.46 ; [M+H]+ : m/z 500 ; [M-H]- : m/z 498 Exemple 20 : Synthèse du N-r(1 S,2S)-2-aminocvclohexyll-4-[6-cvclobutyloxy-3- (1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide
Etape 1 : Synthèse du 2-bromo-4-(cvclobutyloxy)-1 -nitrobenzène (B4, Raie = cyclobutyle)
Figure imgf000084_0001
5 g de 3-bromo-4-nitrophénol, 6.33 g de carbonate de potassium et 4.23 g d'iodure de tetrabutylammonium sont introduits dans un monocol de 250 mL sec et sous argon. 100 mL de DMF anhydre et 3.24 mL de bromocyclobutane sont ensuite introduit, puis le mélange est chauffé à 100°C durant une heure sous agitation. 3.24 mL de bromocyclobutane sont à nouveaux introduits. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et mis sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée su sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2/Heptane : 1/4). 4.6 g de 2-bromo-4-(cyclobutyloxy)-1 - nitrobenzène sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1 .15
Etape 2 : Synthèse du 2-(2l5-dichloropyridin-4-yl)-4-cvclobutyloxy-1 -nitrobenzène
Figure imgf000084_0002
Dans un tricol (sec et sous argon) de 250 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 4.6 g de 2-bromo-4-(cyclobutyloxy)-1 -nitrobenzène B4 (Raie = cyclobutyle), 511 mg de dichloro[1 ,4-bis(diphénylphosphino)butane]palladium et 2.42 g d'oxide de cuivre (II) sont introduits et dissous dans 1 15 mL de DMF anhydre. Le mélange est remis sous atmosphère d'argon puis chauffé à 100°C sous agitation. Après 5 minutes, une solution de 7.88 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 35 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant deux heures à 1 10°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (400g Si02 ; éluant Heptane / AcOEt : 9 / 1 ). 3.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclobutyloxy- 1-nitrobenzène sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.18 ; [M+H]+ : m/z 339 et 341 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré)
Etape 3 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cvclobutyloxyaniline
Figure imgf000085_0001
Dans un ballon de 250 mL, 3.2 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-cyclobutyloxy-1 - nitrobenène sont dissous dans 150 mL d'acide acétique. 8.63 g de zinc en poudre sont ensuite introduits progressivement (contrôle de l'exothermie en refroidissant le ballon avec un bain de glace). Le milieu est ensuite laissé sous agitation 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré sur célite, le solide est rincé plusieurs fois par de l'acétate d'éthyle, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis lavé par une solution aqueuse d'ammoniaque à 28% jusqu'à ce que le pH se maintienne à 8-9. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g Si02, éluant Heptane / AcOEt : 4 / 1 ). 1.70 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxyaniline sont ainsi obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4.54 ; [M+H]+ : m/z 309 et 31 1 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) Etape 4 : Synthèse de la 3-chloro-6-cvclobutyloxy-9H-bêta-carboline
Figure imgf000086_0001
1.7 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-cyclobutyloxyaniline, 1.52 g de carbonate de potassium et 1.44 g de d'acétoacétonate de cuivre (II) sont introduits dans un ballon de 150 ml_. 60 ml_ de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé une heure à 150°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. La phase aqueuse est à nouveau extraite puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (200 g Si02, éluant Heptane / AcOEt : 7 / 3). 1 g de 3-chloro-6-cyclobutyloxy- 9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.07 ; [M+H]+ : 273 m/z ; [M-H]- : m/z 271
Etape 5 : Synthèse de la 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cvclobutyloxy-9H-bêta- carboline
Figure imgf000086_0002
Dans un réacteur pour micro-onde de 35 mL, sont placés 1.0 g de 3-chloro-6- cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline, 268 mg de [1 ,1 '-bis-(diphenylphosphino)- ferrocène]-dichloropalladium (II), 915 mg de 1 -méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 7.3 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 20 ml de 1 ,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. 134 mg de [1 ,1 '-bis- (diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (II) et 915 mg de 1-méthyl-4- (4, 4, 5,5-tetraméthyl-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le mélange réactionnel est dilué par 150 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 150 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (150 g Si02, éluant : CH2CI2/MeOH 100/0 à 95/5). 530 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide.
UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1 .31 ; [M+H]+ : m/z 319 Etape 6 : Synthèse de la 5-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-cvclobutyloxy-9H- bèta-carboline
Figure imgf000087_0001
530 mg de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline sont dissous dans 125 ml d'acide acétique. Une solution de brome dans l'acide acétique (0.17 ml de brome dans 5 ml d'acide acétique) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 5 mL de la même solution brome/acide acétique sont ajouté pour compléter la réaction et le mélange est laissé deux heures sous agitation. Si la réaction n'est toujours pas complète (suivi UPLC/MS), cette opération peut-être renouvelée une fois. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (70 g Si02, éluant : CH2C12/MeOH 100/0 à 95/5). 242 mg de 5-bromo-3-(l-méthyl- lH-pyrazol-4-yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline sont obtenus, utilisable dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.53 ; [M+H]+ : m/z 397 et 399
Etape 7 : Synthèse de l'acide 4-r6-cvclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bèta-carbolin-5-yllbenzoïque
Figure imgf000088_0001
Dans un tube pour appareil micro-onde 0.3 g de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-6-cyclobutyloxy-9H-bêta-carboline, 594 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, 88 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 1 .23 g de carbonate de césium sont mis en solution dans 6 mL de dioxanne et 1.5 mL d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C, le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis extrait par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2/MeOH : 100/0 à 95/5), on obtient 162 mg de 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle. Ce composé est dissous dans 9 mL de THF et 3 mL de méthanol, puis une solution aqueuse de lithine monohydraté (151 mg dans 6 mL d'eau) est ajoutée. Après une heure, le pH du milieu est ramené à 4 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis extrait par 4 x 50 mL d'acétate d'éthyle/THF (8/2). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. 162 mg d'acide 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yljbenzoïque sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD (4 min) : Tr (min) = 1.40 ; [M+H]+ : m/z 439 ; [M-H]- : m/z 437
Etape 8 : Synthèse du N-r(1 S,2S)-2-aminocvclohexyll-4-[6-cvclobutyloxy-3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 20)
Figure imgf000089_0001
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Un mélange de 162 mg d'acide 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzoïque et de 2.8 ml de chlorure de thionyle est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite pour donner 165 mg de chlorure de 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoyle. Ce composé est mis en suspension dans 4 mL de dichlorométhane, cette suspension étant ensuite ajouté à une solution de 412 mg de (1 S,2S)-(+)-diaminocyclohexane dans 4 mL de dichlorométhane. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 20 h, puis 1 mL de méthanol et 600 mg de silice sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10). 86 mg de N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6- cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 ; [M+H]+ : m/z 535 ; [M+2H]2+ : m/z 268 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 533
Exemple 21 : Synthèse de la 6-méthoxy-5-f4-r3-(éthylamino)propoxy1phényl -3- (1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-vn-9H-bêta-carboline
Etape 1 : Synthèse du 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxy-1 -nitrobenzène
Figure imgf000089_0002
Dans un tricol (sec et sous argon) de 500 mL équipé d'un réfrigérant à eau, 5.44 g de 2-bromo-4-méthoxy-1-nitrobenzène, 2.71 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 893 mg d'iodure de cuivre (I) sont introduits et dissous dans 70 mL de DMF anhydre. Une solution de 8.01 g de dichloro-4- triméthylstannanyl-pyridine A2 dans 24 mL de DMF anhydre est ajoutée, puis le mélange est chauffé durant une heure à 1 10°C. Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle, et cette phase organique est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 4.15 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxy-1-nitrobenzène sont ainsi obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1.50 ; [M+H]+ : m/z 299 et 301 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré) Etape 2 : Synthèse de la 2-(2,5-dichloropyridin^4-yl)-4-méthoxyaniline
Figure imgf000090_0001
Dans un ballon de 250 mL, 8.51 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3-méthoxy-1 - nitrobenzène et 32.1 g de dichlorure d'étain (II) dihydraté sont dissous dans 45 mL d'acide chlorhydrique 37%. Le milieu est ensuite chauffé à 75°C sous agitation durant une heure. Après refroidissement de l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés, et le milieu est neutralisé par une solution de soude 21 %. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le produit est ensuite cristallisé par trituration dans du dichlorométhane. Après filtration et essorage 3.97 g de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline sont obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.83 ; [M+H]+ : m/z 269 et 271 (profil isotopique correspondant à un compose dichloré)
Etape 3 : Synthèse de la 3-chlor -6-méthoxy-9H-bêta-carboline
Figure imgf000090_0002
538 mg de 2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-4-méthoxyaniline, 553 mg de carbonate de potassium et 524 mg de d'acétoacétonate de cuivre (II) sont introduits dans un tube micro-onde. 20 mL de DMSO sont ensuite ajoutés et le mélange est chauffé deux heures à 140°C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'une solution aqueuse de d'ammoniaque à 7% et d'acétate d'éthyle sous forte agitation. Ce mélange est filtré sur célite, puis le filtrat est placé dans une ampoule à décanter. La phase aqueuse est à nouveau extraite avec de l'acétate d'éthyle, puis les phases organiques combinées sont lavées successivement par une solution d'ammoniaque à 14%, de l'eau puis une saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 256 mg de 3-chloro-6- méthoxy-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.85 ; [M+H]+ : m/z 233
Etape 4 : Synthèse de la 3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline
Figure imgf000091_0001
Dans un réacteur pour micro-onde, sont placés 250 mg de 3-chloro-6-méthoxy-9H- bêta-carboline, 47 mg de [1 ,1 '-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (II), 447 mg de 1 -méthyl-4-(4,4, 5, 5-tetraméthyl-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole, 2 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 5 ml de 1 ,4-dioxanne. Le tube est scellé puis soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant une heure. 12 mg de [1 ,1 '-bis-(diphenylphosphino)-ferrocène]-dichloropalladium (II) et 1 12 mg de 1 -méthyl-4-(4, 4, 5,5-tetraméthyl-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole sont ajoutés puis le tube est à nouveau soumis à l'irradiation microonde à 150 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué par 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/MeOH 100/0 à 90/10). 132 mg de 3-(1-méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme de solide brun. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.49 ; [M+H]+ : m/z 279 ; [M-H]- : m/z 277
Etape 5 : Synthèse de la 5-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta- carboline
Figure imgf000092_0001
102 mg de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont dissous dans un mélange de 10 ml d'acide acétique, de 5 ml de tétrahydrofurane. Puis 5 ml d'une solution de brome dans le tétrahydrofurane (0.51 ml de brome dans 50 ml de tétrahydrofurane) sont ajoutés goutte à goutte. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 2.5 mL de la même solution de brome dans le THF sont ajouté pour compléter la réaction. Cette dernière opération peut-être renouvelée en fonction de l'avancement de la réaction (suivi en UPLC/MS). Après 6 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de dichlorométhane et d'eau, mis sous agitation est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/MeOH 100/0 à 90/10). 88 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline sont obtenus sous forme d'un solide vert.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.60 ; [M+H]+ : m/z 357 et 359 ; [M-H]- 355 et 357
Etape 6 : Synthèse de la 6-méthoxy-5-f4-r3-(éthylamino)propoxylphényl -3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- ta-carboline (Exemple 21 )
Figure imgf000092_0002
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour exemple 6 mais à partir de 85 mg de 5-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta- carboline (étape 6 de l'exemple 18), de 218 mg de 1 -{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}éthylamine (étape 1 de l'exemple 19), de 28 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 233 mg de carbonate de césium dissous dans 2.4 ml de dioxane et 0.6 ml d'eau. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C et purification par chromatographie sur colonne de silice [éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20] il est nécessaire de repurifier les fractions contenant le 6-méthoxy-5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline par HPLC en milieu acide. Les fractions pures sont passées sur une colonne SCX Bond Elut de 3 g, et le produit attendu est récupéré par élution de méthanol ammoniacal 2N. 29 mg de 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H- pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.49 ; [M+H]+ : m/z 456 ; [M+2H]2+ : m/z 228 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 454
Exemple 22 : Synthèse de la 5-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline
Etape 1 : Synthèse de N-r2-(2,5-dichloropyridin-4-ylV3-méthoxyphényl1-2,2- diméthylprop anamide
Figure imgf000093_0001
Le produit peut être préparé comme décrit à l'étape 4 de l'exemple 10 mais dans quatre réacteurs pour four micro-ondes et à partir de 7 g de N-(2-iodo-3-méthoxyphényl)-2,2- diméthylpropanamide dans 75 ml de diméthylformamide dégazé sous argon, de 7.84 g de 2,5- dichloro-4-(triméthylstannanyl)pyridine A2, de 3.2 g de fluorure de césium et de 800 mg d'iodure de cuivre. Sous argon et sous agitation sont ajoutés 736 mg de bis(triphénylphosphine)dichloropalladium. Le milieu est chauffé sous agitation deux heures à une température de 130°C. La purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Heptane / acétate d'éthyle 4/1) permet d'obtenir 3.19 g de N-[2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3- méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide.
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3.67
Etape 2 : Synthèse de N-{2-r5-chloro-2-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl1-3- méthoxyphényl|-2,2-diméthylpropanamide
Figure imgf000094_0001
Dans un ballon de 250 mL sont placés 7.3 g de N-[2-(2,5-dichloropyridin-4-yl)-3- méthoxyphényl]-2,2-diméthylpropanamide, 916 mg de [l,l '-bis-(diphenylphosphino)- ferrocène]-dichloropalladium (II), 4.34 g de l-méthyl-4-(4,4,5,5-tetraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, 44.5 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1 .5M et 110 ml de 1,4-dioxanne. Le mélange est chauffé sous agitation à 100 °C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué par 300 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 300 ml d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 300 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (600 g Si02, éluant : Heptane / Acétate d'éthyle : 50/50 0/100). 6.62 g de N- {2-[5-chloro-2-(l- méthyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]-3-méthoxyphényl}-2,2-diméthylpropanamide sont obtenus sous forme de solide.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.84 ; [M+H]+ : m/z 399 ; [M-H]- : m/z 397
Etape 3 : Synthèse de 5-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 22}
Figure imgf000094_0002
Exemple 22
Dans ballon sec et sous atmosphère d'argon sont introduits 39.4 mg d'acétate de palladium et 111 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-fer/-butylphosphine, 8 ml de dioxane dégazé sous argon sont ensuite ajoutés. Ce mélange est agité quatre minutes au bain-marie à 40 °C. Dans un réacteur pour four micro-onde sont introduits 1 g de N- {2-[5- chloro-2-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-4-yl]-3-méthoxyphényl}-2,2- diméthylpropanamide et 482 mg de terbutoxide de sodium dans 8 ml de dioxane. La solution de catalyseur est ajouté via une seringue dans le tube pour micro-onde et ce tube est irradié à une température de 140°C durant une heure. Après refroidissement, 5 ml de méthanol et 50 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane / méthanol gradient de 100/0 à 95/5), on obtient 670 mg de 5-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline sous forme de cristaux jaunes.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.53 ; [M+H]+ : m/z 279 ; [M-H]- : m/z 277
Exemple 23 : 5-{4-r3-(éthylamino)propoxylphényl)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carboline
Etape 1 : Synthèse de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol (D6 R3 = 3'- pyridinyle, R" = H)
Figure imgf000095_0001
Une solution de 4.08 g de 5-méthoxy-3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 10) dans un mélange de 61 ml d'acide acétique et 49 ml d'acide chlorhydrique concentré est placée dans un autoclave. Après fermeture, le milieu est chauffé deux heures à une température de 160°C sous 20 bars de pression. Le milieu réactionnel est concentré à sec plusieurs fois avec du toluène sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange de d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 3.008 g de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.40 ; [M+H]+ : m/z 265 ; [M-H]- : m/z 263 Etape 2 : Synthèse de trifluorométhanesulfonate de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yle (D7 R3 = 3'-pyridinyle, R" = H)
Figure imgf000096_0001
A une solution de 150 mg de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-ol et 12 mg de DMAP dans 4 ml de pyridine sous argon à une température de 0°C, est ajouté 0.145 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Après quatre heures, 100 μΐ d'anhydride trifluorométhane sulfonique sont à nouveaux ajoutés. Le milieu est versé dans 50 ml d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification du résidu par HPLC préparative en milieu acide, on obtient 224 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle sous forme d'un solide brun.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.75 ; [M+H]+ : m/z 397 ; [M-H]- : m/z 395
Etape 3 : Synthèse du 5-{4-[3-(éthylamino)propoxylphényl>-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol- 4-yl)-9H-bêta-carboline (Exemple 23)
Figure imgf000096_0002
mple 23
Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l'exemple 6 mais à partir de 1 11 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle, de 256 mg de 1 -{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}éthylamine (étape 1 de l'exemple 19), de 32 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 0.36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1.5M et 1 .8 ml de 1 ,4-dioxanne. Après une heure d'irradiation micro-ondes à une température de 130°C et purification par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane / NH3 2M dans méthanol gradient de 100/0 à 80/20) il est nécessaire de repurifier les fractions contenant le 5-{4-[3- (éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline par HPLC en milieu acide. Les fractions pures sont passées sur une colonne SCX Bond Elut de 2 g, et le produit attendu est récupéré par élution de méthanol ammoniacal 2N. 9 mg de 5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carboline sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.50 ; [M+H]+ : m/z 426 ; [M+2H]2+ : m/z 213 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 424
Exemple 24 à 26:
Etape 1 : Synthèse de l'acide 4-[3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5- yllbenzoïque
Figure imgf000097_0001
L'acide 4-[3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5-yl]benzoïque est obtenu à partir du produit de l'étape 2 de l'exemple 23. Le produit peut être préparé par la même procédure celle utilisée pour l'exemple 6 mais à partir de 630 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yle, de 485 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, de 45 mg de [1 ,1 '-Bis(diphénylphosphino)-ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) et 2.4 ml d'une solution aqueuse de carbonate de césium à 1 .5M et 14 ml de 1 ,4-dioxanne. Après quinze minutes d'irradiation microondes à une température de 100°C et hydrolyse et extraction avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et extrait sec le produit attendu est cristallisé par trituration dans un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. Après filtration, 495 mg de 4-[3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle sont obtenus. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) =0.98 ; [M+H]+ : m/z 383 ; (ester méthylique intermédiaire)
La saponification est réalisée par action de 10 à 16 équivalents de lithine monohydraté dans un mélange THF/Méthanol/eau. 425 mg de l'acide 4-[3-(1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5-yl]benzoïque sont ainsi obtenu.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.79 ; [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]- : m/z 367
Etape 2 : N-r2-(éthylamino)éthyll-4-r3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yllbenzamide (Exemple 24) ; 4-[3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yll- N-[(2S)-pyrrolidin-2-ylméthyllbenzamide (Exemple 25) ; N-r(1 S,2S)-2- aminocvclohexyH-4-r3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-vHbenzamide (Exem le 26)
Figure imgf000098_0001
Les exemples 24 à 26 sont préparés en utilisant le procédé décrit lors de l'étape 8 de l'exemple 18. Après formation du chlorure d'acyle intermédiaire, ce produit réagit avec la diamine appropriée (N-ethylethylènediamine ou (S)-aminométhylpirrolidine) en excès dans du dichlorométhane. En cas de présence importante de l'autre régioisomère (exemple 24 et 25), le produit peut être isolé par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4).
Exemple 24 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 [M+H]+ : 439 m/z
Exemple 25 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.61 [M+H]+ : 451 m/z
Exemple 26 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.68 [M+H]+ : 465 m/z Exemple 27 : 4-r6-bromo-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-vn-N- r2-(éthylamino)éthyllbenzamide
Figure imgf000099_0001
mple 27
Dans un ballon de 250 ml_ sont dissous 295 mg de N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[3-(1 - méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide (Exemple 24) dans de l'acide acétique glacial. Une solution de N-bromosuccinimide (143 mg) dans l'acide acétique glacial est ajoutée goutte à goutte durant 15 minutes. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis hydrolysé. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 80/20). 327 mg de 4-[6-bromo- 3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-éthylamino)éthyl]benzamide sont ainsi obtenus.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.69 [M+H]+ : 517 et 519 m/z
Exemple 28 : N-r2-(éthylamino)éthvn-4-f6-méthyl-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide
Figure imgf000099_0002
mple 28
Dans un tube pour micro-onde sont introduit la 4-[6-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]-N-[2-(éthylamino)éthyl]benzamide (170 mg) avec l'acide méthyleboronique (59 mg), le [1 ,1 '-Bis(diphénylphosphino)- ferrocène]dichloropalladium (II) complexé par du chlorure de méthylène (1 :1 ) (36 mg), du fluorure de césium (175 mg) et du dioxanne (4 ml_). Le mélange est irradié à 140°C durant 20 minutes. Après hydrolyse, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. La N-[2-(éthylamino)éthyl]-4-[6-méthyl-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide est isoléé par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4).
LC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2.42 [M+H]+ : 339 m/z ; [M-H]- : 337 m/z Exemple 29 et 30 : 4-r6-(cvclobutyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-vn-9H-bêta- carbolin-5-yl1-N-r2-(éthylamino)éthyl1benzamide (Exemple 29) ; 4-Γ6- (cvclobutyloxy)-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl1-N-f(2S)- pyrrolidin-2-ylméthyllbenzamide (Exemple 30)
Figure imgf000100_0001
Les exemples 29 et 30 sont obtenus à partir du produit de l'étape 7 de l'exemple 20 en utilisant le procédé décrit lors de l'étape 8 de l'exemple 18. Après formation du chlorure d'acyle intermédiaire, ce produit réagit avec la diamine appropriée (N- ethylethylènediamine ou (S)-aminométhylpirrolidine) en excès dans du dichlorométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) ou par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4).
Une méthode alternative à partir du 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle a également été utilisé. Dans ce cas la diamine appropriée (2.8 mmol) est dissoute dans du toluène anhydre (8 mL), le mélange est refroidit à 0°C, puis une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène est ajouté (2.6 mmol) ainsi qu'une solution de n-butyllithium (2.7 M dans heptane, 2.7 mmol). Le 4-[6-cyclobutyloxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzoate de méthyle est ensuite ajouté dissous dans 3.6 mL de THF. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé avec 30 mL d'une solution aqueuse de tartrate de sodium-potassium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) ou par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4). Exemple 29 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.73 [M+H]+ : 509 m/z ; [M-H]- : 507 m/z
Exemple 30 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.73 [M+H]+ : 521 m/z ; [M-H]- : 519 m/z Exemple 31 à 33:
Etape 1 : Synthèse de l'acide 4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta- carbolin-5-yllbenzoïque
Figure imgf000101_0001
L'acide 4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5-yl]benzoïque est obtenu selon le même procédé que celui utilisé lors de l'étape 7 de l'exemple 18, avec 170 mg de 5-bromo-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-6-méthoxy-9H-bêta-carboline, 85 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate de méthyle, 38 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium et 212 mg de carbonate de césium mis en solution dans 0.45 mL d'eau et 2 mL de dioxanne. La saponification est réalisée par action de 101 mg de lithine monohydraté dans une mélange THF/Méthanol/eau. 75 mg de l'acide 4-[6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9Hbêta-carbolin-5- yl]benzoïque sont ainsi obtenu. UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.81 [M+H]+ : 399 m/z ; [M-H]- : 397 m/z
Etape 2 : N-r2-(éthylamino)éthyll-4-r6-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 31 ) ; N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyll-4-[6- méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yllbenzamide (Exemple 32) ; 4-r6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yll-N-r(2S)- pyrrolidin-2-ylméthyllbenzamide (Exemple 33)
Figure imgf000102_0001
Les exemples 31 , 32 et 33 sont obtenus en utilisant le procédé décrit lors de l'étape 8 de l'exemple 18. Après formation du chlorure d'acyle intermédiaire, ce produit réagit avec la diamine appropriée ((S)-aminométhylpirrolidine ou (1 S,2S)- (+)-diaminocyclohexane ou N-ethylethylènediamine) en excès dans du
dichlorométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) ou par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4).
Une méthode alternative à partir du 4-[6-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle a également été utilisé. Dans ce cas la diamine appropriée (2.8 mmol) est dissoute dans du toluène anhydre (8 mL), le mélange est refroidit à 0°C, puis une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène est ajouté (2.6 mmol) ainsi qu'une solution de n-butyllithium (2.7 M dans heptane, 2.7 mmol). Le 4-[6- méthoxy -3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carbolin-5-yl]benzoate de méthyle est ensuite ajouté dissous dans 3.6 mL de THF. Ce mélange est agité à température ambiante pendant 2 h, puis hydrolysé avec 30 mL d'une solution aqueuse de tartrate de sodium-potassium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Après séchage et filtration, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant CH2CI2 / NH3 2N dans MeOH : 100/0 à 90/10) ou par HPLC préparative acide (méthode 3 ou 4).
Exemple 31 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.59 [M+H]+ : 481 m/z ; [M-H]- : 479 m/z
Exemple 32 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.65 [M+H]+ : 495 m/z ; [M-H]- : 493 m/z
Exemple 33 : UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0.57 [M+H]+ : 469 m/z ; [M-H]- : 467 m/z
Exemple 34 à 68
La saponification du 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle est réalisée par action de 10 à 15 équivalent de lithine monohydraté dans une mélange THF/Méthanol/eau. Après acidification par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, l'acide 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzoïque est isolé par filtration.
Procédure générale pour les exemples 34 à 68 :
Figure imgf000103_0001
Une solution contenant l'acide 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzoïque (2,51 g, 5,6 mmol), HATU (6,16 mmol 1 ,1 eq.) et la diisopropylethylamine (DIPEA, 7 mmol, 1 ,25 eq.) dans 80 mL de DMF est préparé. 2 mL de cette solution sont prélevés puis ajoutés à 0,175 mmol (1 ,25 eq.) de l'aminé appropriée dans un tube. Si l'aminé appropriée est sous forme de chlorhydrate 1 ,25 eq de DIPEA sont ajouté par molécule de HCI présente. Les tubes sont fermés puis les différents mélanges sont chauffés une nuit sous agitation à 50°C. Après refroidissement, 0,1 mL de TFA sont ajouté. Après filtration les produits attendus 45- 83, présent dans les différents filtrats sont purifiés par HPLC préparative.
Conditions analytiques : Waters U PLC BEH C18 2,1 *50 mm; 1 .7u, H2O+0.1 %FA:AcN+0.08%FA 95:5 (0min) à 5:95(1 .1 min) à 5:95(1.7min) à 95:5 (1 .8min) à 95:5 (2min), 0.9 ml/min 55 C
Ou HPLC : YMC-Pack Jshere H80 33*2,1 ; 4u; H2O+0,0,5%TFA / CH3CN : 98/2 (1 min) à 5/95 (5 min). MS : Waters LCT classic TOF-MS, 8-channel Mux, 0.15s scantime for mass 100-1500
Détection MS : Waters SQD Single Quadrupol, 0.5s scantime for mass 120-1200
Les structures obtenues par ce procédé sont décrites dans le tableau 1
Tableau 1
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Exemples 69 à 100 : PROCEDURE GENERALE
Figure imgf000111_0001
Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline (Exemple 1 ), 0,4 mmol de dérivé boronique (acide ou ester) dans 2 ml de 1 ,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, puis sous argon 0,02 mmol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et agite à 1 10 °C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 6 ml de 1 ,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité pendant 4 h à température ambiante par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1 ,4-dioxanne : méthanol 4:1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative.
Conditions analytiques : Waters UPLC BEH C18 2,1 *50 mm; 1 .7u, H2O+0.1 %FA:AcN+0.08%FA 95:5 (0min) à 5:95(1.1 min) à 5:95(1.7min) à 95:5 (1.8min) to 95:5 (2min), 0.9 ml/min 55 C
Ou HPLC : YMC-Pack Jshere H80 33*2,1 ; 4u; H2O+0,0,5%TFA / CH3CN : 98/2 (1 min) à 5/95 (5 min). MS : Waters LCT classic TOF-MS, 8-channel Mux, 0.15s scantime for mass 100-1500
Détection MS : Waters SQD Single Quadrupol, 0.5s scantime for mass 120-1200
Les structures obtenues par ce procédé sont décrites dans le tableau 2.
Tableau 2
N° Temps de
[M+H]+ Exem Nom Structure rétention
observé pie (min)
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Les préparations des compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus pourraient être réalisées avec l'un quelconque des produits de formule (I) selon la présente invention : de telles compositions pharmaceutiques font partie de la présente invention.
Procédures de test biochimique In Vitro
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.
Exemple 1
Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved- Fluorescence Résonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Ser1 12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1 , Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ; Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
a-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLight™ dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ;
a-P~Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11 ) marqué à la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCE™ Eu-W1024. Le dosage est basé sur la technologie LANCE™ de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Serl 12 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : λβχ = 340 nm, λβηιΐ = 615 nm, Àem2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la Cl50 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en œuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de
manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 μΜ. La concentration d'ATP est égale à 40 μΜ.
Exemple 2
Dosage de la viabilité cellulaire
Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :
Modèles de cancers hématologiques :
TF-1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ;
KG-1 a (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) ;
EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ;
Kasumi-1 (AML) ;
GDM-1 (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ; JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ; Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ; CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ;
Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ;
WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ;
RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ;
OCI-Ly10 (B-NHL) ;
DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ;
JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et
JVM-3 (B-CLL)
KSM-12-BM (MM).
Modèles de tumeurs solides :
HCT-1 16 (cancer du côlon) ;
HT-29 (cancer du côlon) ;
HC-15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B16F10 (mélanome) ;
MDA-A1 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 adr (cancer du sein) ;
PANC-1 (cancer du pancréas) ; et
PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 μΜ ou 30 μΜ. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CelITiter-Blue® (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CelITiter-Blue® mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules. Exemple 3
L'activité des molécules est évaluée sur la lignée cellulaire JEKO ou DND-41 en mesurant le niveau de phosphorylation de Bad et le taux de Bad total, et ce, par la technique Elisa. Les cellules JEKO ou DND-41 sont remises en suspension à une concentration de 500 000 cellules par ml. Les cellules sont ensuite diluées dans du milieu RPMI-1640 contenant 20% de sérum de veau foetal. 225 μΙ de cellules sont placés dans une plaque. Les dilutions sérielles des molécules sont ensuite effectuées (8 points, dilution au tiers, début de gamme à 10 mM). Chaque point de dilution est ensuite dilué au 1/100 dans du milieu. Ensuite, 25 μΙ de chacune des concentrations sont ajoutées aux cellules puis incubés pendant 3 heures à 37°C.
100 μΙ des cellules sont transférés dans une plaque traitée poly-D-Lysine. La plaque est ensuite incubée 5-10 minutes à 37°C puis centrifugée pendant 5 minutes à 1500 rpm. Un volume de 100 μί de solution de fixation à 8% (solution de formaldehyde dans du tampon PBS) est ajouté dans chacun des puits. Après avoir été recouverte d'un film autocollant et d'un couvercle, la plaque est incubée 20 minutes à température ambiante puis stockée à 4°C pendant une nuit.
Ensuite, le liquide est éliminé et deux lavages successifs sont effectués avec du tampon de lavage. 100 μΙ de tampon de quenching sont ajoutés puis incubés pendant 15 minutes à température ambiante. Après un lavage, 100 μΙ de tampon d'arrêt sont ajoutés suivis d'une incubation de 1 heure à température ambiante. Après un lavage, 50 μΙ de l'anticorps primaire dilué au 1/250 pour pBAD (Cell Signaling Cat# 5284) et au 1/500 pour Bad (MBL Cat# 591 ) sont ajoutés dans chacune des plaques. Chacune des plaques est incubée pendant 2 heures à température ambiante. Après deux lavages, 50 μΙ de l'anticorps secondaire (dilué au 1/16) sont ajoutés à la plaque Pbad (tebu-bio ref: FE-021 ) et 50 μΙ de l'anticorps secondaire IgG conjugué à la HRP (Santa Cruz Cat # SC-2004 ; dilué au 1/1000) sont ajoutés à la plaque Bad. Une incubation de 1 heure à température ambiante est effectuée. 4 lavages avec la solution de lavage sont effectués suivis de 3 lavages au PBS. Enfin, 100 μΙ de la solution de révélation sont ajoutés suivi d'une incubation de 10 minutes. Finalement, 100 μΙ de la solution d'arrêt sont ajoutés avant lecture à 450 nm.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante
Classe A : IC50 inférieur à 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 μΜ)
Classe C : IC50 compris entre 1 μΜ et 5 μΜ
Classe D : IC50 supérieur à 5μΜ
Exemple
IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 CDK1 IC50 PLK1 n°
1 B D C
2 A B A D D
3 A A A D D
4 A B A D D
5 B C B D D
6 A B
7 A B
8 A D
9 A B
10 B D C D D
11 B C B D D
12 A C B 13 A B A
15 A B A
16 C D D D D
17 A B A
18 A B A D D
20 A A A
21 A A A
Exemple n° IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 CDK1 IC50 PLK1
24 A B A
25 A A A
26 A B A
27 A B A
28 A A A D D
29 A A A
30 A A A
31 A A A
32 A A A
33 A A A
34 A A A
35 A B B
36 A B A
37 B C B
38 A B A
39 B C B
40 A B A
41 A A A
42 A B A
43 A B A
44 A B A
45 A B A 46 B C B
47 A B A
48 A C A
49 A B A
50 A B A
51 A B A
52 A B A
53 A B A
54 B D B
55 A A A
56 A A B
57 A B A
58 A B A
59 A C A
60 A C A
61 A B A
62 B C B
63 A B A
64 A B A
65 A B A
66 A B A
67 A B A
68 A B B
69 A C B
70 B C C
71 C D C
72 C D C
73 C D C
74 B C B
75 C D D
76 B D C
77 A C B
78 B C B
79 C D C
80 A C B
81 B D C
82 A B B
83 B C B 84 C D C
85 B D C
86 C D D
87 C D C
88 A C B
89 B C B
90 C D C
91 C D C
92 B D C
93 A B A
94 B C B
95 B D C
96 B D C
97 A C B
98 B D C
99 B D C
100 B B B
RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante :
Classe A : EC50 ou IC50 inférieur à 100 nM
Classe B : EC50 ou IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 μΜ)
Classe C : EC50 ou IC50 compris entre 1 μΜ et 5 μΜ
Figure imgf000124_0001
Exemple n° IC50 phosphoBAD (DND-41)
24 B
28 C
30 B
31 B
33 C

Claims

REVENDICATIONS 1- Produits de formule généra (l) dans laquelle - R3 représente un radical hétéroaryle constitué de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O, cet hétéroaryle étant lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué; - R5 est choisi parmi: 1 halogène; 2 -OH 3 alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 4 -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué; 5 -X-aryle (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué; 6 -X-heteroaryle (X = O, S, SO, S02) avec Fhétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué; 7 -NH2, 8 -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 9 -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué; 10 -NH(heteroaryl) dont la partie hétéroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué; 11 -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 12 -N(alkyl) (heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués; 13 -C(0)OH 14 -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué; 15 -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué; 16 -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué; 17 -CONH2 18 -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée; 19 -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées; 20 -CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 21 -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées; 22 -Ci-Cio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ; 23 aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ; 24 hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué; 25 hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué; 26 -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué; 27 -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué; R6 est choisi parmi:
1. H ;
2. halogène ;
3. -OH
4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
6. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué;
9. -C(0)OH
10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué;
11. -CONH2
12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée;
13. Cl -CIO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué ;
14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2- Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants de R3 soit les groupes Rla, Rlb, Rlc; sont choisis
indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -OH ;
7. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
8. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3 , R3b, R3c;
9. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
10. -NH2
11. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a,
R4b, R4c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
7. -OH ;
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
Figure imgf000129_0001
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
20. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
21. -N(alkyle(CrC10)C(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
22. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
23. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
24. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
25. -CONH2
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
28. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
29. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
30. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
31. oxo (double liaison O) ;
32. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -CF3 ; -CHF2
6. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
7. -C3-C7 cycloalkyle ;
8. -OH ;
9. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
10. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
1 1. -O-cycloalkyle (C3-C7);
12. -O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle;
16. -N02 ;
17. -NH2 ;
18. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
19. -N(alkyle(CrC10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
20. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
21. -NHS(02)alkyle;
22. -N(alkyle(C1-C10)S(O2)alkyle;
23. -C02alkyle;
24. -CONH2
25. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
26. -C(0)hétérocycloalkyle;
27. -S-alkyle;
28. -S(02)alkyle;
29. -S(0)alkyle;
30. oxo (double liaison O) ;
31. -C2-CÔ alkenyle linéaire ou ramifié;
32. -C2-CÔ alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3 - Produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle les éventuels substituants des groupes R5 et R6 soit les groupes R2a, R2b, R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
6. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
7. -OH :
8. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
9. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
10. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
11. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
12. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
13. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
14. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; 15. -N02 ;
16. -NH2 ;
17. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
18. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
19. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
20. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
21. -N(alkyle(CrCio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
22. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
23. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
24. -C02substitué par R3a, R3b, R3c;
25. -CONH2
26. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;
27. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3 , R3b,
R3c;
28. -S substitué par R3a, R3b, R3c;
29. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
30. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c;
31. oxo (double liaison 0) ;
32. -C2-CÔ alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
33. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
34. F ;
35. Cl ;
36. Br ;
37. I ;
38. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
39. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 40. -OH ;
41. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
42. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
43. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b,
R4c;
44. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
45. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
46. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
47. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
48. -N02 ;
49. -NH2 ;
50. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
51. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
52. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
53. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
54. -N(alkyle(Ci-Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
55. -NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
56. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
57. -C02substitué par R4a, R4b, R4c;
58. -CONH2
59. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
60. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
61. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
62. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
63. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
64. oxo (double liaison O) ;
65. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; 66. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
33. F ;
34. Cl ;
35. Br ;
36. I ;
37. -CF3 ; -CHF2
38. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié;
39. -C3-C7 cycloalkyle ;
40. -OH ;
41. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
42. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
43. -O-cycloalkyle (C3-C7);
44. -O-aryle;
45. aryle;
46. hétéroaryle;
47. hétérocycloalkyle;
48. -N02 ;
49. -NH2 ;
50. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
51. -N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
52. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
53. -NHS(02)alkyle;
54. -N(alkyle(CrCio)S(02)alkyle;
55. -C02alkyle;
56. -CONH2
57. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifïé(s) ou cyclique(s);
58. -C(0)hétérocycloalkyle;
59. -S-alkyle;
60. -S(02)alkyle;
61. -S(0)alkyle;
62. oxo (double liaison O) ;
63. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
64. -C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle
- R3 représente un radical un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O) lié au motif carboline soit par un C soit par un N appartenant à R3, R3 étant éventuellement mono ou poly substitué par Rla, Rlb, Rlc ;
- R5 est choisi parmi:
1. halogène;
2. -OH
3. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
4. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. -X-aryle (X = O, S, SO, S02) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
6. -X-heteroaryle (X = O, S, SO, S02) avec l'hétéroaryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. -NH(aryl) dont la partie aryle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
10. -NH(heteroaryl) dont la partie heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à
4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
11. -N(alkyl)(aryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c;
12. -N(alkyl)(heteroaryl) dont les parties alkyle (linéaire, ramifié ou cyclique) et heteroaryle (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit un N) sont éventuellement mono, di ou tri substitués par R2a, R2b, R2c;
13. -C(0)OH
14. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
15. -C(0)Oaryl éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
16. -C(0)Oheteroaryl (heteroaryl de 5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'oxygène par un atome de C) éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
17. -CONH2
18. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
19. -CO-hétérocycloalkyl mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c; - CON(alkyle)(aryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique dont les parties alkyle et aryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c;
20. -CON(alkyle)(heteroaryle), alkyle linéaire, ramifié ou cyclique et heteroaryle de
5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, S ou O lié à l'atome d'azote soit par un C soit par un N) dont les parties alkyle et hetroaryle sont éventuellement mono, di ou tri substituées par R2a, R2b, R2c;
21. -C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
22. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
23. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
24. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
25. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
26. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R2a, R2b, R2c;
R6 est choisi parmi:
1. H ;
2. halogènef
3. -OH
4. alkoxy linéaire ou ramifié dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
5. O-cycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c
6. -Y-alkyle (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
7. -NH2,
8. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
9. -C(0)OH
10. -C(0)Oalkyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
11. -CONH2
12. -CONH(alkyle),CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R2a, R2b, R2c;
13. -Cl -CIO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome et éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
14. aryle éventuellement mono, di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c; les groupes RI a, Rlb, Rlc; soit les substituants des groupes R3; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
12. F ;
13. Cl ;
14. Br ;
15. I ;
16. -C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
17. -OH ;
18. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
19. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
20. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
21. -NH2
22. -NH(alkyle), -N(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R2a, R2b, R2c; soit les substituants des groupes R5 et R6; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
34. F ;
35. Cl ;
36. Br ;
37. I ;
38. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
39. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
40. -OH ;
41. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
42. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
43. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
44. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
45. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
46. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
47. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
Figure imgf000138_0001
49. -NH2 ;
50. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(CrC7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
51. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
52. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué
53. -NHC(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
54. -N(alkyle(CrCio)C(0)substitué par R3a, R3b, R3c;
55. -NHS(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
56. -N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
57. -C02substitué par R3a, R3b, R3c;
58. -CONH2
59. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R3a, R3b, R3c;
60. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R3a, R3b, R3c;
61. -S substitué par R3a, R3b, R3c;
62. -S(02)substitué par R3a, R3b, R3c;
63. -S(O) substitué par R3a, R3b, R3c;
64. oxo (double liaison O) ;
65. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c;
66. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R3a, R3b, R3c; les groupes R3a, R3b, R3c; soit les substituants des groupes Rla, Rlb, Rlc, R2a, R2b et R2c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
67. F ;
68. Cl ;
69. Br ;
70. I ;
71. -Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
72. -C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
73. -OH ;
74. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
75. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
76. -O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
77. -O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
78. aryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
79. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
80. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
81. -N02 ;
82. -NH2 ;
83. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
84. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
85. -NHaryle ou NH hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
86. -NHC(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
87. -N(alkyle(Ci-Cio)C(0) substitué par R4a, R4b, R4c;
NHS(02) substitué par R4a, R4b, R4c;
N(alkyle(Ci-Cio)S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
90 C02substitué par R4a, R4b, R4c;
Figure imgf000140_0001
92 CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s) dont la partie alkyle est éventuellement mono, di ou tri substituée par R4a, R4b, R4c;
93. -C(0)hétérocycloalkyle éventuellement mono, di ou tri substitué par R4a, R4b, R4c;
94. -S substitué par R4a, R4b, R4c;
95. -S(02)substitué par R4a, R4b, R4c;
96. -S(O) substitué par R4a, R4b, R4c;
97. oxo (double liaison 0) ;
98. -C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c;
99. -C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par R4a, R4b, R4c; les groupes R4a, R4b, R4c; soit les substituants des groupes R3a, R3b et R3c; sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
65. F ;
66. Cl ;
67. Br ;
68. I ;
69. -CF3 ; -CHF2
70. -CpCio alkyle linéaire ou ramifié;
71. -C3-C7 cycloalkyle ;
72. -OH ;
73. -O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié;
74. -Y-alkyl (Y = S, SO, S02) linéaire ou ramifié;
75. -O-cycloalkyle (C3-C7);
76. -O-aryle;
77. aryle;
78. hétéroaryle;
79. hétérocycloalkyle;
80. -N02 ;
81. -NH2 ;
82. -NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
83. -N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
84. -NHaryle ou NH hétéroaryle;
85. -NHS(02)alkyle;
86. -N(alkyle(C1-C10)S(O2)alkyle;
87. -C02alkyle;
88. -CONH2
89. -CONH(alkyle), CON(alkyle)2 linéaire(s), ramifié(s) ou cyclique(s);
90. -C(0)hétérocycloalkyle;
91. -S-alkyle;
92. -S(02)alkyle;
93. -S(0)alkyle;
94. oxo (double liaison O) ;
95. -C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié;
96. -C2-CÔ alkynyle linéaire ou ramifié;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonami
N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
5- [3-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
-: 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
N-[2-(dimét ylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[4-(1 -méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzarriide
- acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
6- méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carboline
- N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzamide 6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carboline
- 5-méthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline
6- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma général ci-après :
Figure imgf000143_0001
Composés de formule (I) dai
lequels R3, R5 et R6 sont
tels que définis ci-après
X = Br ou I
-M = -Sn e3 ou -B(OH)2 ou -B
R1R2N = 02N, H2N, HPivN
R = Cl, OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-après
R' = H, OMe, OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-après
R" = H. Br. OH ou R6 tel aue défini ci-après
Schéma général dans lequel les substituants R3, R5 et R6 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) à l'une quelconque des revendications précédentes
7- titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5 ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
8- A titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dont les noms suivent :
- 5-bromo-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]phényl}méthanesulfonamide
N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[3-(diméthylamino)propyl]-4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoate de méthyle
- 6-méthoxy-5-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
6-méthoxy-5-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta- carboline
- 5-[3-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-3-méthylbut-1 -yn-1 -yl]-6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H- bêta-carboline
N,N-diéthyl-2-{4-[6-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]pipérazin-1 - yl}éthanamine
- 6-fluoro-5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
N-[4-(1 -méthylpipéridinyl)]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- N-(2-aminoéthyl)-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - acide 4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzoïque
N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-fluoro-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5- yl]benzamide
- 5-méthoxy-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-4-[3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-méthoxyéthoxy-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)- 9H-bêta-carbolin-5-yl]benzamide
6-méthoxyéthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4- yl)-9H-bêta-carboline - N-[(1 S,2S)-2-aminocyclohexyl]-4-[6-cyclobutyloxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carbolin-5-yl]benzamide
6-méthoxy-5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H- bêta-carboline
- 5-méthoxy-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta-carboline
5-{4-[3-(éthylamino)propoxy]phényl}-3-(1 -méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-bêta- carboline ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
9- Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
10- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisées pour le traitement du cancer. 11- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules An, Bn, Cn et Dn tels que définis dans le schéma général de la revendication 10 et tels que définis ci-après:
Figure imgf000145_0001
défini ci-dessus
An
avec
, H2N, HPivN
OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus
H ou R6 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000145_0002
Bn = 02N, H2N, HPivN
OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus OMe, OH, 0S02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000146_0001
, Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus
OMe, OH, OS02CF3 ou R3 tel que défini ci-dessus OMe, OH, OS02CF3, Br, ou R5 tel que défini ci-dessus Br, OH ou R6 tel que défini ci-dessus
Figure imgf000146_0002
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