EA027533B1 - Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps - Google Patents
Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps Download PDFInfo
- Publication number
- EA027533B1 EA027533B1 EA201491303A EA201491303A EA027533B1 EA 027533 B1 EA027533 B1 EA 027533B1 EA 201491303 A EA201491303 A EA 201491303A EA 201491303 A EA201491303 A EA 201491303A EA 027533 B1 EA027533 B1 EA 027533B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Представлены некоторые тетра- или пентациклические соединения и их соли, их композиции и способы их применения.
Description
В настоящем изобретении раскрываются конденсированные тетра- или пентациклические соединения, которые могут ингибировать активность поли(ЛОР-рибоза)полимераз (ΡΑΚΡδ), фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно из таких соединений, и их применение в лечении некоторых заболеваний.
Поли(АЭР-рибоза)полимеразы (ΡΑΚΡδ), ранее известные как поли(АЭР-рибоза)синтазы или поли(АЭР-рибоза)трансферазы, представляют собой семейство белков, которые содержат ΡΑΚΡ каталитический домен (ВМС Οοηοιηίαδ. 2005 Ос1. 4; 6: 139). К настоящему времени известно приблизительно 17 членов ΡΑΚΡδ, включая ΡΑΚΡ-1, ΡΑΚΡ-2, ΡΑΚΡ-3, ΡΑΚΡ-4 (УаиИ-РАКР), РАКР-5а (ΤαηΡγταδβ-Ι), РАКР5Ь (ΤαηΡγταδβ-2), ΡΑΚΡ-6, ΡΑΚΡ-7 (ΙίΡΑΚΡ), ΡΑΚΡ-8, ΡΑΚΡ-9 (ΒΑ1Η), ΡΑΚΡ-10, ΡΑΚΡ-11, ΡΑΚΡ-12, ΡΑΚΡ-13 (ΖΑΡ), ΡΑΚΡ-14 (Соа816), ΡΑΚΡ-15 и ΡΑΚΡ-16. Каталитическая активность ΡΑΚΡδ может включать перенос группы ΑΌΡ-рибоза из никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ+) к остаткам глутаминовой кислоты различных целевых белков и с образованием длинных ветвей ΑΌΡ-рибозных полимеров. Однако были сообщения о том, что некоторые из ΡΑΚΡ семейств катализируют только моноΑΌΡ-рибозилирование мишеней, тогда как об активностях других не было никаких сообщений (Мо1. Се11. 2008 Ос1. 10; 32(1): 57-69.). Сообщалось о том, что ряд ΡΑΚΡ ферментов выполняют важные функциональные роли, например, в репарации ДНК, транскрипционной регуляции, митотической прогрессии, геномной целостности, теломерной стабильности, клеточной гибели и \Уп1 сигнальном пути.
ΡΑΚΡ-1 может быть наиболее широко распространенным и наиболее хорошо изученным членом этого семейства, и ΡΑΚΡ-2 может быть его ближайшим родственником. ΡΑΚΡ может активироваться поврежденными ДНК фрагментами, и после активации он катализирует присоединение поли ΑΌΡрибозных звеньев к различным ядерным белкам, включая гистоны и ΡΑΚΡ как таковой.
Сообщалось о том, что образовавшиеся центры поли(Α^Ρ-рибоза) останавливают транскрипцию и собирают репарационные ферменты к сайту повреждения ДНК. Была описана и установлена центральная роль ΡΑΚΡ в репарации разрывов цепи ДНК. Клетки с ΡΑΚΡ-1 нокаутом могут демонстрировать повышенную чувствительность, например, к алкилирующим средствам, ингибиторам топоизомеразы (топо)1 и γ-облучению. Сообщалось о том, что ингибиторы ΡΑΚΡδ сенсибилизируют опухолевые клетки к лучевой терапии (включая ионизирующее излучение и другие методы лечения повреждения ДНК) и противораковым лекарственным средствам (включая лекарственные средства на основе платины, темозоломид и ингибиторы топоизомеразы I). Также сообщалось о том, что ингибиторы ΡΑΚΡ являются эффективными в радиосенсибилизации (в условиях гипоксии) опухолевых клеток и в предотвращении восстановления опухолевых клеток из потенциально летальных и сублетальных повреждений ДНК после лучевой терапии, предположительно благодаря их способности предотвращать воссоединение разорванной цепи ДНК и влиять на некоторые сигнальные пути повреждения ДНК.
Были предположения, что ингибиторы ΡΑΚΡ эффективно разрушают опухоли с дефицитом ΒΚСΑ1 или ΒΚСΑ2 генов по принципу синтетической летальности. Хотя опухоли с ΒΚСΑ генами дикого типа могут быть нечувствительными к ингибиторам ΡΑΚΡδ, присутствие дефицита ΒΚСΑ1 или ΒΚСΑ2 приводит к существенно более высокой чувствительности этих генов к ингибиторам ΡΑΚΡ. Можно предположить, что ингибиторы ΡΑΚΡ могут вызывать увеличение однонитевых разрывов ДНК (δδΒδ), которые преобразуются в процессе репликации в токсичные ДНК двухнитевые разрывы (ΌδΒδ), которые нельзя восстановить путем гомологичной рекомбинационной репарации в ΒΚСΑ1/2 дефектных клетках. Синтетическая летальность могла быть также описана для ингибиторов ΡΑΚΡ и ΑΤΜ, ΑΤΚ, ΚΑΌ51 дефицита и других гомологичных рекомбинационных репарационных дефектов.
Ингибиторы ΡΑΚΡ могут быть полезными для лечения рака с дефектами репарации ДНК.
Активация ΡΑΚΡ также может играть роль в опосредовании клеточной гибели. Чрезмерная активация ΡΑΚΡ могла быть указана в ишемических-реперфузионных поражениях и в неврологических поражениях, которые могут возникать при ударе, травме и болезни Паркинсона. Чрезмерная активация ΡΑΚΡ может привести к быстрому поглощению ΝΑΌ' с образованием ΑΌΡ-рибоза полимеров. Поскольку биосинтез ΝΑΌ' может представлять собой АТР-поглощающий процесс, клеточный уровень АТР может затем истощаться и ишемические клетки могут умирать от некроза. Можно ожидать, что ингибирование ΡΑΚΡ будет уменьшать клеточную гибель путем сохранения клеточного уровня ΝΑΌ' и АТР и путем предотвращения активации некоторых воспалительных путей, которые могут способствовать дальнейшему клеточному повреждению через иммунный ответ.
Сообщалось о том, что активация ΡΑΚΡ может играть ключевую роль как в н-ΜΌΑ-, так и в ΝΟ-индуцированной нейротоксичности. Эти сообщения были основаны на кортикальных культурах и срезах гиппокампа, где предотвращение токсичности может непосредственно соотноситься с активностью ингибирования ΡΑΚΡ. Были предположения о потенциальной роли ингибиторов ΡΑΚΡ в лечении нейродегенеративных заболеваний и травмы головы.
Исследования показали, что ингибиторы ΡΑΚΡ можно использовать для лечения и профилактики аутоиммунного заболевания, такого как диабет I типа и диабетические осложнения (РЬагшасеийс Κеδеа^сЬ (2005), 52: 60-71).
ΡΑΚΡ-3 является недавно охарактеризованным членом ΡΑΚΡ семейства. В сообщении о недавно проведенном исследовании указана роль ΡΑΚΡ-3 в целостности генома и митотической прогрессии
- 1 027533 (ΡΝΆδ, РеЬгиагу 15, 2011, νοί. 108, по. 7, 2783-2788). Дефицит РАКР-3 может привести к пониженному клеточному ответу на двухнитевые разрывы ДНК. Дефицит РЛКР-3 в сочетании с ингибиторами РЛКР-1/2 может привести к пониженному клеточному выживанию в ответ на х-облучение. РАКР-3 может быть необходимым для целостности митотического веретена в процессе митоза и теломерной стабильности. Поэтому ингибирование РАКР-3 также может потенциально привести к противоопухолевой активности.
Танкираза-1 (ТКР1-взаимодействующая анкирин-связанная АЭР-рибоза полимераза 1) изначально была идентифицирована как компонент человеческого теломерного комплекса. Танкираза-2 может иметь общую идентичность последовательности 83% и сходство последовательностей 90% с танкиразой-1. В сообщениях о генетических исследованиях на мышах предполагаются существенные функциональные перекрытия между танкиразой-1 и танкиразой-2. Сообщалось о том, что танкираза-1 является положительным регулятором длины теломера, делая возможным удлинение теломеров при помощи теломеразы. Ингибирование танкираз может сенсибилизировать клетки к ингибиторам теломеразы. Танкираза-1 также может быть необходима как способствующая диссоциации теломера в процессе митоза. Ингибирование танкиразы-1 при помощи ΡΝΛί может индуцировать митотическую остановку. Ингибирование танкираз потенциально может привести к противоопухолевой активности.
Сообщалось о том, что танкиразы вовлечены в регуляцию \Уп1 пути. \Уп1 путь может отрицательно регулироваться посредством протеолиза находящегося далее по ходу транскрипции эффекторного β-катенина посредством комплекса деструкции β-катенина, включающего кишечную палочку аденоматозного полипоза (АРС), аксин и гликогенсинтаза-киназу 3α/β (ΟδΚ3α/β). Сообщалось о неподходящей активации \Уп1 пути во многих типах рака. А именно, укорачивающие мутации супрессора опухоли АРС могут представлять собой наиболее распространенные генетические изменения в колоректальных карциномах. АРС мутация может привести к дефектному деструктивному комплексу β-катенина, аккумуляции ядерного β-катенина и/или активной транскрипции \Уп1 путь-респонсивных генов. Сообщалось о том, что ингибиторы танкиразы стабилизируют комплекс деструкции β-катенина путем повышения уровней аксина. Аксин, ключевой компонент комплекса деструкции β-катенина, может разлагаться через РАКилирование и убихитинирование. Ингибирование танкираз может привести к уменьшенному разложению аксина и/или повышенному уровню аксина. Сообщалось о том, что ингибиторы танкиразы ингибируют колониеобразование посредством АРС-дефицитных клеток рака толстой кишки. Поэтому ингибиторы танкираза могут быть потенциально полезными для лечения рака с активированными \Уп1 путями.
В настоящем документе обеспечиваются соединения и/или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно из таких соединений и их фармацевтически приемлемых солей, и их применение для ингибирования активности РАКР для лечения заболеваний, таких как рак. Например, соединения и композиции, описанные в настоящем изобретении, могут быть полезными для лечения раковых заболеваний с дефектными путями ДНК репарации и/или могут быть полезными для повышения эффективности химиотерапии и лучевой терапии.
Были сообщения о том, что некоторые малые молекулы являются ингибиторами РАКР. Например, РСТ публикации \УО 2000/42040 и 2004/800713 сообщают о трициклических индольных производных в качестве ингибиторов РАКР. РСТ публикации № \УО 2002/44183 и 2004/105700 сообщают о трициклических диазепиноиндольных производных в качестве ингибиторов РАКР; РСТ публикация \УО 2011/130661 и патент Великобритании № 2462361 сообщают о дигидропиридофталазиноновых производных в качестве ингибиторов РАКР; другие циклические соединения, указанные в качестве ингибиторов РАКР, можно найти в следующих патентах: υδ 7915280; υδ 7235557; υδ КЕ041150; υδ 6887996 и ЕР1339402В1.
РСТ публикация \УО 2004/4014294, опубликованная 19 февраля 2004 г., описывает
4,7-дизамещенные индольные производные в качестве ингибиторов РАКР. Другие циклические соединения в качестве ингибиторов РАКР также описаны в патенте США № 6906096. РСТ публикация \УО 2009/063244, опубликованная 22 мая 2009 года, раскрывает пиридазиноновые производные в качестве ингибиторов РАКР. Патент Великобритании № 2462361, опубликованный 2 октября 2010 г., раскрывает дигидропиридофталазиноновые производные в качестве ингибиторов РАКР. Патент США № 7429578, опубликованный 30 сентября 2008 г., описывает трициклические производные в качестве ингибиторов РАКР. Другие циклические соединения в качестве ингибиторов РАКР также описаны в следующих патентах: ЕР1140936В1; υδ 6495541; υδ 6799298. Патент США № 6423705, опубликованный 23 июля 2003 г., описывает комбинированную терапию с использованием ингибиторов РАКР. Другие комбинированные терапии с использованием ингибиторов РАКР также описаны в следующих патентных публикациях: υδ 2009/0312280А1; \УО 2007113647А1. Патент США № 6967198, опубликованный 22 ноября 2005 г., описывает трициклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности противоопухолевых средств и лучевой терапии. Патент США № 7462713, опубликованный 9 декабря 2008 г., также описывает трициклические соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы для повышения эффективности противоопухолевых средств и лучевой терапии. ЕР патент № 1585749, опубликованный 13 августа 2008 г., описывает диазепиноиндольные производные в ка- 2 027533 честве противоопухолевых средств и лучевой терапии.
В настоящем описании раскрываются соединения, которые могут быть ингибиторами поли(Л1)Ррибозил)трансфераз (РАКР§) и могут быть полезными, например, для лечения рака, удара, травмы головы и нейродегенеративных заболеваний. В качестве терапевтических средств для лечения рака соединения/фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с ДНК-повреждающими цитотоксическими средствами, такими как цисплатин, топотекан, иринотекан или темозоломид, и/или облучением.
Обеспечивается соединение формулы I
его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
X выбран из группы, включающей С и Ν;
т и п, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой, каждый, целое число, имеющее значение 1 или 2;
ί представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;
К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, -ОК9, оксо и алкила;
К5 выбран из водорода, СОК9, -СО2К9, алкила, циклогексила и фенила; где каждый из алкила, циклогексила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12,
К6 выбран из водорода, алкила и фенила, где каждый из алкила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила; или (К4 и К5) вместе с атомом(ами), с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, при условии, что когда X представляет собой Ν, К6 отсутствует, когда один из К3 и К4 представляет собой оксогруппу, другой отсутствует;
К9 выбран из водорода, алкила и циклопропила, где каждый из алкила и циклопропила, независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К12 выбран из -ΝΕΈ, -ОК', -МК'СО2К, алкила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, оксиранила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и фенилалкила;
где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
Также обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, описанные в настоящем документе.
Также обеспечивается способ ингибирования поли(АОР-рибоза)полимеразы, включающий контактирование РАКР с количеством соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективным для ингибирования поли(АОР-рибоза)полимеразы.
Также обеспечивается способ лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование РАКР, включающий введение субъекту, для которого признана необходимость такого лечения по меньшей мере одного заболевания, количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, эффективного для лечения по меньшей мере одного заболевания, где по меньшей мере одно заболевание выбрано, например, из рака (такого как лейкоз, рак толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы и цервикальные карциномы), цитотоксического рака, ишемического реперфузионного поражения (такого как поражения, связанные, но не ограничивающиеся этим, с сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, ударом, другими невральными травмами и трансплантацией органов), реперфузии (такой как реперфузия глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы), воспалительных заболеваний (таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, фиброз легких и увеит), иммунологических заболеваний или расстройств (таких как
- 3 027533 ревматоидный артрит и септический шок), дегенеративных заболеваний (таких как диабет и болезнь Паркинсона), гипогликемии, ретровирусной инфекции, печеночной токсичности после передозировки ацетаминофена, сердечной и печеночной токсичности от доксорубицина и противоопухолевых средств на основе платины, кожного поражения как побочного эффекта серных ипритов.
Также обеспечивается применение соединения, выбранного из соединений формулы I и его фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для ингибирования поли(АПР-рибоза)полимеразы.
Также обеспечивается применение по меньшей мере одного соединения, выбранного из соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы, цирвикальных карцином; цитотоксического рака, ишемического-реперфузионного поражения, такого как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, другие невральные травмы и трансплантация органов; реперфузии глаз, почек, кишечника и скелетной мышцы, воспалительных заболеваний, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, фиброз легких и увеит, иммунологического заболевания или расстройства, такого как ревматоидный артрит и септический шок, дегенеративных заболеваний, таких как диабет, болезнь Паркинсона; гипогликемии, ретровирусной инфекции; печеночной токсичности после передозировки ацетаминофена; сердечной и почечной токсичности от доксорубицина и противоопухолевых средств на основе платины, кожного поражения как побочного эффекта серных ипритов.
Как это используется в настоящем описании, следующие слова, фразы и символы в основном имеют значения, указанные ниже, за исключением тех случаев, когда из контекста, в котором они использованы, следует иное. Следующие аббревиатуры и термины имеют указанные значения во всех разделах описания.
Термин алкил в настоящем описании относится к углеводородной группе, выбранной из линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп, включающих от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильной группы могут быть выбраны из метила, этила, 1-пропила или н-пропила (п-Рг), 2-пропила или изопропила (ί-Рг), 1-бутила или н-бутила (п-Ви), 2-метил-1-пропила или изобутила (ί-Вц), 1-метилпропила или втор-бутила (δ-Вц) и 1,1-диметилэтила или трет-бутила (1-Ви). Другие примеры алкильной группы могут быть выбраны из 1-пентильной (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентильной (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутильной (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутильной (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутильной (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутильной (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексильной (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексильной (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексильной (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентильной (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентильной (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентильной (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентильной (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутильной (-С(СН3)2СН(СН3)2) и 3,3-диметил-2-бутильной (-СН(СН3)С(СН3)3 групп.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать асимметрический центр, и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения, описанные в настоящем документе, имеют два или более асимметрических центра, они, кроме того, могут существовать в виде диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры охватываются более широким классом стереоизомеров. Предполагается, что включены все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Предполагается, что включены все стереоизомеры соединений, раскрытых в настоящем документе и/или их фармацевтически приемлемых солей. Если специально не указано иное, ссылка на один изомер применима к любому из возможных изомеров. Когда изомерный состав не указан, включены все возможные изомеры.
Термин по существу чистый, как он используется в настоящем описании, означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 35%, например не более чем 30%, более конкретно, не более чем 25%, еще более конкретно, не более чем 20 мас.%. любого другого стереоизомера(ов). В некоторых вариантах воплощения термин по существу чистый означает, что целевой стереоизомер содержит не более чем 10%, например не более чем 5%, например не более чем 1 мас.% любого другого стереоизомера(ов).
Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, могут существовать с разными точками присоединения водорода и указаны как таутомеры. Например, соединения, включающие карбонильные -СН2С(О)-группы (кетоформы), могут подвергаться таутомерии с образованием гидроксильных -СН=С(ОН)-групп (енольные формы). Предполагается, что также включены как кето, так и енольные формы, индивидуально, а также их смеси, где это является подходящим.
Может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее разделенные) до желаемой степени гомогенности традиционными способами, известными из уровня тех- 4 027533 ники. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например, хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; с исключением по размеру; ионообменную; методы и оборудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; низкомасштабную аналитическую; в псевдоожиженном слое (8МВ) и препаративную тонко- или толстослойную хроматографию, а также методы низкомасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии. Специалисты в данной области смогут использовать методы, наиболее подходящие для достижения желаемого разделения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например по существу чистый энантиомер, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (ΕΙίοΙ, Е. апб Абеп, 8. 5>1сгсос11стк1гу о£ Огдаше Сотроипбв. №\у Уогк: 1окп Абеу & 8опв, 1пс., 1994; ЬосЬтибег, С.Н., с1 а1. СкготаЮдгарЫс гево1ибоп о£ епепботегв: 8е1есбуе ге\ае\у. 1. СЬгота1одг., 113(3), (1975), р. 283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или другими способами; (2) образование диастереомерных соединений с хиральными агентами дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Аашег, Ьутд А., Еб. Эгид БЮгеоскетМгу: Апа1убса1 Мебюбв апб Рбагтасо1оду. №\у Уогк: Магсе1 Эеккег, 1пс., 1993.
Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли с неорганическими кислотами, выбранные, например, из гидрохлоратов, фосфатов, дифосфатов, гидроброматов, сульфатов, сульфинатов и нитратов; а также соли с органическими кислотами, выбранные, например, из малатов, малеатов, фумаратов, тартратов, сукцинатов, цитратов, лактатов, метансульфонатов, п-толуолсульфонатов, 2-гидроксиэтилсульфонатов, бензоатов, салицилатов, стеаратов, алканоатов, таких как ацетат, и соли с НООС-(СН2)п-СООН, где п выбран из 0-4. Подобным образом, примеры фармацевтически приемлемых катионов включают, но не ограничиваются этим, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний.
Кроме того, если соединение, раскрытое в настоящем изобретении, получено в виде кислотноаддитивной соли, свободное основание можно получить путем подщелачивания раствора кислотной соли. Наоборот, если продукт представляет собой свободное основание, аддитивную соль, такую как фармацевтически приемлемая аддитивная соль, можно получить путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработки раствора кислотой, в соответствии с традиционными процедурами получения кислотно-аддитивных солей из основных соединений. Специалистам в данной области должны быть известны различные процедуры синтеза, которые можно использовать без излишнего экспериментирования для получения нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей.
Как определено в настоящем изобретении, их фармацевтически приемлемые соли включают соли соединения формулы I, II (включая ΙΙ-1, ΙΙ-2 или ΙΙ-3) или III и соли стереоизомеров по меньшей мере одного соединения формулы I, II (включая ΙΙ-1, ΙΙ-2 или ΙΙ-3) или III, такие как соли энантиомеров и/или соли диастереомеров.
Лечащий, лечить или лечение или облегчение относится к введению по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, субъекту, который, как было признано, нуждается в этом, который страдает, например, раком и/или воспалительным заболеванием, или у которого имеется симптом, например, рака и/или воспалительного заболевания, или у которого имеется предрасположенность, например, к раку и/или воспалительному заболеванию, с целью лечения, исцеления, облегчения, ослабления тяжести, изменения развития, устранения, уменьшения тяжести симптомов, улучшения состояния или воздействия, например, на рак и/или воспалительное заболевание, симптомы, например, рака и/или воспалительного заболевания или предрасположенность, например, к раку и/или воспалительному заболеванию.
Термин эффективное количество относится к количеству по меньшей мере одного соединения, его стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, эффективного для лечения, как это определено выше, заболевания или расстройства у субъекта. В случае рака эффективное количество может вызывать любое из изменений, которые можно наблюдать или из- 5 027533 мерить, у субъекта, как описано в определении лечащий, лечить или лечение или облегчение выше. Например, эффективное количество может уменьшать количество раковых или опухолевых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать или останавливать инфильтрацию опухолевых клеток в периферийные органы, включая, например, распространение опухоли в мягкие ткани и кости; ингибировать или останавливать метастазирование опухоли; ингибировать или останавливать рост опухоли; облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком, снижать заболеваемость и смертность; улучшать качество жизни или обеспечивать сочетание таких эффектов. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для уменьшения симптомов заболевания, отвечающего на ингибирование РАКР. Для противораковой терапии эффективность ίη νίνο, например, можно измерить путем оценки продолжительности выживания, времени до прогрессирования заболевания (ТТР), скоростей ответов (КК), длительности ответа и/или качества жизни. Эффективные количества могут варьироваться, как это известно специалистам в данной области, в зависимости от пути введения, использования эксципиентом и совместного использования с другими средствами.
Термин ингибирование указывает снижение базовой активности биологической активности или процесса. Ингибирование РАКР относится к снижению активности РАКР в виде непосредственного или опосредованного ответа на присутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, по сравнению с активностью РАКР в отсутствие по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли. Снижение активности не является теоретически связанным и может происходить в результате непосредственного взаимодействия по меньшей мере одного соединения, его стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, с РАКР, или в результате взаимодействия по меньшей мере одного соединения и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, с одним или несколькими другими факторами, которые, в свою очередь, влияют на активность РАКР. Например, присутствие по меньшей мере одного соединения, его стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в настоящем документе, может снижать активность РАКР путем непосредственного связывания с РАКР, либо вызывая (непосредственно или опосредованно) другой фактор для снижения активности поли(АИРрибоза)полимеразы, либо путем (непосредственно или опосредованно) снижения количества поли(АИРрибоза)полимеразы, присутствующей в клетке или организме.
Термин по меньшей мере один заместитель, раскрытый в настоящем описании, включает, например, от 1 до 4, более конкретно, от 1 до 3, еще более конкретно, 1 или 2 заместителя. Например, по меньшей мере один заместитель К12, раскрытый в настоящем изобретении, включает от 1 до 4, более конкретно, от 1 до 3, еще более конкретно, 1 или 2 заместителя, выбранных из перечня заместителей К12, описанных в настоящем документе.
В первом аспекте обеспечивается соединение, выбранное из соединений формулы I
его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где К^ выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей 12 мере одним заместителем К ;
X выбран из группы, включающей С и Ν;
т и η, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой, каждый, целое число, имеющее значение 1 или 2;
ΐ представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;
К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере 12 одним заместителем К ;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, -ОК9, оксо и алкила;
К5 выбран из водорода, СОК9, -СО2К9, алкила, циклогексила и фенила, где каждый из алкила, циклогексила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместите12 лем К ;
К6 выбран из водорода, алкила и фенила, где каждый из алкила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила; или
- 6 027533 (К4 и К5) вместе с атомом(ами), с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, при условии, что когда X представляет собой Ν, К6 отсутствует, когда один из К3 и К4 представляет собой оксогруппу, другой отсутствует;
К9 выбран из водорода, алкила и циклопропила, где каждый из алкила и циклопропила, независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К12 выбран из -ИК'К'', -ОК', -ИК'СО2К'', алкила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, оксиранила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и фенилалкила;
где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
В некоторых вариантах воплощения X в формуле I представляет собой С. В некоторых вариантах воплощения X в формуле I представляет собой Ν.
В некоторых вариантах воплощения т и η в формуле I, оба, представляют собой целое число, имеющее значение 1. В некоторых вариантах воплощения η в формуле I имеет значение 1 и т в формуле I имеет значение 2; в других вариантах воплощения η в формуле I имеет значение 2, и т в формуле I имеет значение 1.
В некоторых вариантах воплощения ΐ в формуле I имеет значение 0. В некоторых вариантах воплощения ΐ в формуле I имеет значение 1.В некоторых других вариантах воплощения ΐ в формуле I имеет значение 1, и К1 в формуле I представляет собой галоген (такой как Р, С1 и Вг, более конкретно, Р). В некоторых других вариантах воплощения ΐ в формуле I имеет значение 1, и К1 в формуле I представляет собой галоген (такой как Р).
В некоторых вариантах воплощения ΒΝ в формуле I представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси или алкоксилом. В некоторых других вариантах воплощения К\- в формуле I представляет собой С1-6алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси или С1-6алкоксилом.
В некоторых вариантах воплощения К2 в формуле I представляет собой алкил (такой как С1-6алкил), необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем К12.
В некоторых других вариантах воплощения К5 в формуле I выбран из водорода; С1-6алкила (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил или 3,3-диметилбутил), необязательно замещенного группой ИК'К; циклогексила; фенила, необязательно замещенного группой ИК'К; и -СОК9, где К9 представляет собой циклопропил или С1-6алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил), каждый из циклопропила и С1-6алкила необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из ИК/К, фенила и -ИК'СО2К, где К' и К'' независимо выбраны из водорода.
В некоторых вариантах воплощения К4 и К5 в формуле I вместе с атомами, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее один азотный гетероатом.
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одна пара из (К3 и К4), (К5 и К6) и (К7 и К8) в формуле I представляет собой алкил, более конкретно, метил. В некоторых вариантах воплощения К3 и К4 в формуле I, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила и ОН.
Во втором аспекте соединение формулы I или его стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли представляют собой соединение формулы II
или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли, где КИ выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
т и η, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый, представляют собой целое число, имеющее значение 1 или 2;
ΐ представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;
К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, -ОК9, оксо;
К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила и фенила, где каждый из алкила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
- 7 027533
К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила, при условии что, когда один из К3 и К4 представляет собой оксогруппу, другой отсутствует,
К9 выбран из водорода;
К12 выбран из ^К'К, -ОК', пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, оксиранила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода, алкила и фенилалкила, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
В некоторых вариантах воплощения т и η в формуле II, оба, представляют собой целое число, имеющее значение 1. В некоторых вариантах воплощения η в формуле II имеет значение 1 и т в формуле II имеет значение 2; в других вариантах воплощения η в формуле II имеет значение 2 и т в формуле II имеет значение 1.
В некоторых вариантах воплощения I в формуле II имеет значение 0. В некоторых вариантах воплощения I в формуле II имеет значение 1. В некоторых других вариантах воплощения I в формуле II представляет собой 1 и К1 в формуле II представляет собой галоген (такой как Р, С1 и Вг, более конкретно, Р) или алкил (такой как С1-12алкил, более конкретно, С1-6алкил). В некоторых других вариантах воплощения I в формуле II имеет значение 1 и К1 в формуле II представляет собой галоген (такой как Р).
В некоторых вариантах воплощения Кн в формуле II представляет собой алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидрокси и алкоксила. В некоторых других вариантах воплощения Км в формуле II представляет собой С1-6алкильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидрокси и С1-6алкоксила.
В некоторых других вариантах воплощения К5 в формуле II выбран из водорода; С1-6алкила (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил или 3,3-диметилбутил), необязательно замещенного группой NК'К; фенила, необязательно замещенного группой NК'К.
В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одна пара из (К3 и К4), (К5 и К6) и (К7 и К8) в формуле II представляет собой алкил (такой как метил). В некоторых вариантах воплощения К3 и К4 в формуле II, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и С1-6алкила.
В третьем аспекте соединение формулы I или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли представляет собой соединение формулы III
или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли, где Кк выбран из водорода;
т и η, каждый, представляют собой целое число, имеющее значение 1;
I представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;
К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;
К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила;
К5 выбран из водорода, -СОК9, -СО2К9, алкила и циклогексила, где каждый из алкила и циклогексила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К7 и К8, каждый независимо, выбраны из водорода; или (К4 и К5) вместе с атомом(ми) которому они присоединены, образуют 5-членное кольцо;
К9 выбран из алкила и циклопропила, где каждый из алкила и циклопропила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;
К12 выбран из -КК'К, ^К'СО2К'', алкила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и алкила;
где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
В некоторых вариантах воплощения I в формуле III имеет значение 0. В некоторых вариантах воплощения I в формуле III имеет значение 1. В некоторых других вариантах воплощения I в формуле III имеет значение 1 и К1 в формуле III представляет собой галоген (такой как Р, С1 и Вг, более конкретно, Р). В некоторых других вариантах воплощения I в формуле III имеет значение 1, и К1 в формуле III имеет значение галоген (такой как Р).
- 8 027533
В некоторых вариантах воплощения К2 в формуле III представляет собой алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем К12, где К12 выбран из ^К'К и фенила. В некоторых других вариантах воплощения К5 в формуле III выбран из водорода; С1-6алкила (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил или 3,3-диметилбутил), необязательно замещенного группой ΝΚ'Κ''; циклогексила; фенила, необязательно замещенного группой ΝΚ'Κ''; и -СОК9, где К9 представляет собой циклопропил или С1-6алкил (такой как метил, этил, пропил, изопропил или бутил), каждый из циклопропила и С1-6алкила необязательно является замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из ИКК'', фенила и -КК'СО2К'', где К' и К'' независимо выбраны из водорода и С1-6алкила (такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил или трет-бутил).
Также в настоящем изобретении обеспечивается соединение, выбранное из следующих соединений, их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей:
- 9 027533
- 10 027533
Также в настоящем описании обеспечивается способ ингибирования активности поли(АБРрибоза)полимеразы (РАКР). Способ включает контактирование поли(АПР-рибоза)полимеразы с соединением, его стереоизомером и/или его фармацевтически приемлемой солью, описанными в настоящем
- 11 027533 изобретении, в количестве, эффективном для ингибирования активности поли(АОР-рибоза)полимеразы.
Также в настоящем изобретении обеспечивается способ лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АОР-рибоза)полимеразы, включающий введение субъекту, такому как млекопитающее или человек, для которого признана необходимость такого лечения по меньшей мере одного заболевания, количества по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе.
По меньшей мере одно заболевание может быть выбрано, например, из рака яичника, карцином молочной железы, рака толстой кишки, лейкоз, глиобластом, лимфом, меланом, цервикальных карцином и других цитотоксичных типов рака.
По меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, можно использовать отдельно или в комбинации с лучевой и химиотерапией, например, для повышения апоптоза раковых клеток, ограничения роста опухоли, уменьшения метастаз и увеличения периода выживания, имеющих опухоль млекопитающих.
Также в настоящем изобретении обеспечивается композиция, включающая по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Композицию, включающую по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, можно вводить различными известными способами, например перорально, местным путем, ректально, парентерально, при помощи спрея для ингаляции или через имплантируемый резервуар, хотя наиболее подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от конкретного хозяина и природы и тяжести состояний, в связи с которыми осуществляют введение активного ингредиента. Термин парентеральный, как он используется в настоящем описании, включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, интраартериальную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или инфузию. Композиции, раскрытые в настоящем документе, для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, и их можно получить любым из способов, хорошо известных из уровня техники.
По меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, можно вводить перорально в твердой лекарственной форме, такой как капсулы, таблетки, пастилки, драже, гранулы и порошки, или в жидкой лекарственной форме, такой как эликсиры, сиропы, эмульсии, дисперсии и суспензии. По меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, также можно вводить парентерально в стерильной жидкой лекарственной форме, такой как дисперсии, суспензии или растворы. Другие лекарственные формы, которые также можно использовать для введения по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, в виде мази, крема, капель, чрескожного пластыря или порошка для введения местным путем, в виде раствора или суспензии для введения в глаз, т.е. глазных капель, в виде аэрозольного спрея или порошковой композиции для ингаляции или интраназального введения, или в виде крема, мази, спрея или суппозитория для ректального или вагинального введения.
Также можно использовать желатиновые капсулы, содержащие по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и подобные. Такие же разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно получить в виде продуктов замедленного высвобождения для непрерывного высвобождения лекарственного средства в течение определенного периода времени. Прессованные таблетки могут иметь сахарное или пленочное покрытие для маскировки неприятного вкуса и защиты таблетки от действия атмосферных условий или могут иметь энтеросолюбильное покрытие для селективного разложения в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения, кроме того, могут включать по меньшей мере одно вещество, выбранное из красителей и отдушек, для лучшего восприятия пациентом.
Как правило, примерами подходящих носителей для парентеральных растворов могут быть вода, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и соответствующие растворы Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения могут включать водорастворимую соль по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении, по меньшей мере один подходящий стабилизатор и, если это необходимо, по меньшей мере одно буферное вещество. Антиоксиданты, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, отдельно или в сочетании, могут быть примерами подходящих стаби- 12 027533 лизаторов. Также в качестве примеров подходящих стабилизаторов можно указать лимонную кислоту и ее соли и натрий ΕΌΤΑ. Кроме того, парентеральные растворы также могут включать по меньшей мере один консервант, выбранный, например, из бензалконийхлорида, метил- и пропилпарабена и хлоробутанола.
Фармацевтически приемлемый носитель выбирают, например, из носителей, которые являются совместимыми с активными ингредиентами композиции (и в некоторых вариантах воплощения способны стабилизировать активные ингредиенты) и не являются вредными для субъекта, подлежащего лечению. Например, солюбилизирующие вещества, такие как циклодекстрины (которые могут образовывать специфические, более растворимые комплексы по меньшей мере с одним соединением и/или по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой солью, раскрытыми в настоящем описании), можно использовать в качестве фармацевтических эксципиентов для доставки активных ингредиентов. Примеры других носителей включают коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, целлюлозу, лаурилсульфат натрия и пигменты, такие как Ό&Ο Желтый # 10. Подходящие фармацевтически приемлемые носители описаны в Кеш1пд1оп'8 РЬагшасеийса1 Заепсех. Α. Οδοί, стандартном справочнике, используемом в данной области техники.
Подходящие ίη νίίτο анализы можно использовать для предварительной оценки эффективности по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, для ингибирования активности РАКР. По меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, также можно исследовать на эффективность в лечении рака с использованием ίη νίνο анализов. Например, по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, можно вводить животному (например, мышиная модель), имеющему рак, и можно оценить его терапевтические эффекты. Положительные результаты в одном или нескольких таких испытаниях являются достаточными для пополнения научных знаний и, следовательно, достаточными для демонстрации практической применимости одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, которые были испытаны. На основании этих результатов также можно определить подходящий диапазон используемых для введения доз и путь введения для животных, таких как человек.
Для введения путем ингаляции доставку по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, удобным образом можно осуществлять в форме аэрозольного спрея из находящихся под давлением упаковок или небулайзеров. Также доставку по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, можно осуществлять в форме порошков, которые могут быть сформулированы в композицию, и порошковую композицию можно применять для ингаляции при помощи ингалятора для инсуффляции порошка. Одним примером системы доставки для ингаляции может быть аэрозоль для дозированного введения путем ингаляции (ΜΌΙ), который может быть сформулирован в виде суспензии или раствора по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, в по меньшей мере одном подходящем пропелленте, выбранном, например, из фторуглеродов и углеводородов.
Для внутриглазного введения глазной препарат может быть сформулирован с использованием подходящего массового процента раствора или суспензии по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, в подходящем офтальмологическом носителе, так, чтобы по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, поддерживать в контакте с глазной поверхностью в течение достаточного периода времени для возможности проникновения соединения в роговую оболочку и внутренние области глаза.
Полезные фармацевтические лекарственные формы для введения по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, включают, но не ограничиваются этим, твердые и мягкие желатиновые капсулы, таблетки, парентеральные препараты для инъекций и пероральные суспензии.
Вводимая доза зависит от различных факторов, таких как возраст, состояние здоровья и масса реципиента, степень заболевания, вид сопутствующего лечения, если оно имеет место, частота лечебных процедур и природа желаемого эффекта. Как правило, суточная доза активного ингредиента может варьировать, например, от 0,1 до 2000 мг/день. Например, доза 10-500 мг один или несколько раз в день может быть эффективной для получения желаемых результатов.
- 13 027533
В некоторых вариантах воплощения большое количество стандартных капсул можно получить путем введения в каждую стандартную состоящую из двух частей твердую желатиновую капсулу, например 100 мг по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, в виде порошка, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
В некоторых вариантах воплощения можно получить смесь по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, и легко усвояемого масла, таком как соевое масло, масло семян хлопчатника или оливковое масло, и вводить с использованием положительного нагнетательного насоса в желатин с образованием мягкой желатиновой капсулы, содержащей 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
В некоторых вариантах воплощения большое количество таблеток можно получить с использованием традиционных процедур таким образом, чтобы стандартная доза включала, например, 100 мг по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Могут быть нанесены подходящие покрытия для улучшения вкуса или замедления абсорбции.
В некоторых вариантах воплощения парентеральную композицию, подходящую для введения путем инъекции, можно получить путем перемешивания 1,5 мас.%. по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, в 10 об.% пропиленгликоля. К раствору добавляют воду для инъекций до получения нужного объема и стерилизуют.
В некоторых вариантах воплощения можно получить водную суспензию для перорального введения. Например, можно использовать каждые 5 мл водной суспензии, включающей тонкоизмельченные 100 мг по меньшей мере одного соединения, по меньшей мере одного его стереоизомера и/или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, 100 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, ϋ.δ.Ρ., и 0,025 мл ванилина.
Такие же лекарственные формы, как правило, можно использовать, когда по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере один его стереоизомер и/или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, вводят последовательно или вместе по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством. Когда лекарственные средства вводят в физической комбинации, лекарственную форму и путь введения можно выбрать в зависимости от совместимости объединяемых лекарственных средств. Так, термин совместное введение следует понимать как включающий введение по меньшей мере двух средств, одновременно или последовательно, или альтернативно, как комбинацию фиксированных доз по меньшей мере двух активных компонентов.
По меньшей мере одно соединение, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли, раскрытые в настоящем документе, можно вводить в виде отдельного активного ингредиента или в комбинации по меньшей мере с одним вторым активным ингредиентом, выбранным, например, из других активных ингредиентов, известных как полезные для лечения рака у пациента.
Общие схемы синтеза
Соединения, раскрытые в настоящем документе, и/или их фармацевтически приемлемые соли можно синтезировать из коммерчески доступных исходных веществ в сочетании с раскрытием настоящего изоюретения. Следующие схемы иллюстрируют способы получения некоторых соединений, раскрытых в настоящем документе.
- 14 027533
На этой схеме алкил 3-амино-2-Ьу-бензоат (Ьу = удаляемая группа, такая как Вг, I, ОТ!) формулы 1 подвергают взаимодействию с циклическими 1,3-карбонилами формулы 2 с получением енаминона формулы 3. Последующая циклизация с использованием катализатора, такого как палладий, дает алкилоксокарбазолкарбоксилат формулы 4, который затем подвергают циклизации с использованием гидразина с получением диазепинокарбазолонового производного формул МП.
Первую стадию этой схемы можно осуществить с использованием устройства Дина-Старка в растворителе, таком как толуол, при температуре кипения с обратным холодильником. Полученный енаминон формулы 3 очищают на флэш-колонке.
Вторую стадию этой последовательности можно осуществить с использованием палладий/фосфинового катализатора при повышенной температуре в ацетонитриле или ΏΜΡ, и эта внутримолекулярная реакция Гека (ΒοζοΙΙ, ЕЕ, Недейиз, Ь.5. I. Огд. Сйет, 1981, 46, 2561; Магиуата, I., УатазЫйа, Н., ^а!апаЪе, Т., Агар δ., ΝΜιίώκ А. Тейайейгоп 2009, 65, 1327, включен в настоящее описание посредством ссылки) обычно может завершаться примерно через 5-24 ч. Алкилоксокарбазолкарбоксилат формулы 4 затем можно выделить с использованием стандартных условий обработки, и его можно очистить либо хроматографическими способами, либо путем перекристаллизации.
Третья стадия синтеза новых соединений формулы I представляет собой внутримолекулярную реакцию циклизации соединения формулы 4 с получением диазепинокарбазолонового производного формул НП, как показано на схеме 1. Эту реакцию циклизации типично можно осуществить с использованием 1-2 экв. водного гидразина и подходящего спирта в качестве растворителя. Реакцию циклизации типично можно осуществить при температуре в пределах от 50°С до температуры кипения спирта, и она может завершаться через 0,25-4 ч.
Синтез некоторых соединений формулы III может быть описан на схеме 2. Соединение формулы а, которое также представляет собой соединение формулы III, можно получить в соответствии со схемой 1.
Соединение формулы а подвергают процедуре удаления защиты с получением соединения формулы Ъ (которое также представляет собой соединение формулы III). Дальнейшее взаимодействие соединения формулы Ъ с электрофилом, таким как алкилгалогенид, арилгалогениды, кислоты, ацилхлориды, сульфонилхлориды, альдегид, кетон и т.п., дает некоторые из соединений формулы III в соответствующих условиях алкилирования, связывания или восстановительного алкилирования.
Примеры
Примеры, приведенные ниже, предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение. Были предприняты меры для обеспечения точности, что касается используемых цифровых значений (например, количества, температура и т.п.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, температура указана в градусах Цельсия. Реагенты получали от коммерческих поставщиков, таких как Мдта-АШйсй, А1£а Аезаг или ТО, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное.
Если не указано иное, реакции, описанные ниже, осуществляли в условиях положительного давления азота или аргона или с использованием осушительного патрона в безводных растворителях; реакционные колбы были снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов через шприц и стеклянные емкости сушили в печи и/или подвергали термической сушке.
Если не указано иное, очистку методом колоночной хроматографии осуществляли на системе Вкладе (Изготовитель: 1)уа\ Согрогайоп), включающей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния 5ерРак (^а!ег§) или осуществляли на системе очистки Те1ейупе Псо СотЪгйазй с использованием картриджей, предварительно заполненных силикагелем.
1Н ЯМР спектры записывали на устройстве Уапап, работающем при 400 МГц. 1Н-ЯМР спектры получали с использованием СИС13, СИ2С12, СИзОИ, И2О, ά6-ΟΜδΟ, й6-ацетона или (СИ3)2СО в качестве растворителя и с использованием тетраметилсилана (0,00 м.д.) или остаточного растворителя (СИС13: 7,25 м.д.; СИзОИ: 3,31 м.д.; И2О: 4,79 м.д.; й6-ОМ5О: 2,50 м.д.; й6- ацетон: 2,05; (СИ3)2СО: 2,05) в качестве ссылочного стандарта. При указании мультиплетностей пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтиплет), секст, (секступлет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов).
Константы взаимодействия, если они представлены, указаны в герцах (Гц). Все названия соединений, за исключением реагентов, были получены с использованием программы СйетОгаху уегзюп 12.0.
- 15 027533
В следующих далее примерах использованы аббревиатуры, перечисленные ниже:
АсОН - уксусная кислота;
водн. - водный;
насыщенный солевой раствор - насыщенный водный раствор хлорида натрия;
СН2С12 - дихлорметан;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
Όρρί - 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;
ΌΙΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ΌΜΑΡ - 4-Ы,Ждиметиламинопиридин;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜδΟ - диметилсульфоксид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
Εΐ2Ο или эфир - диэтиловый эфир;
г - граммы;
ч - часы;
НАТи - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метанаминий; НС1 - хлористо-водородная кислота;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ΙΡΑ - 2-пропанол;
ί-ΡτΟΗ - изопропиловый спирт;
мг - миллиграммы;
мл - миллилитры;
ммоль - миллимоли;
ΜеСN - ацетонитрил;
ΜеΟΗ - метанол;
мин - минуты;
Щ8 или Μδ - масс-спектр;
Να2δΟ4 - сульфат натрия;
Κΐ - время удерживания;
г! - комнатная температура;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
мкл - микролитры.
Пример 1. Синтез соединений 1-19.
Соединение 1. 2,3,5,10-Тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-беГ]карбазол-6(1Н)-он
Стадия 1. Метил 2-бром-3-((3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)амино)бензоат
Метил 3-амино-2-бромбензоат (2,39 г, 10,0 ммоль) и циклогексан-1,3-дион (1,12 г, 10,0 ммоль) растворяли в 10 мл уксусной кислоты при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат) с получением 2,46 г (76%) метил 2-бром-3-((3-оксоциклогекс-1-ен-1ил)амино)бензоата в виде коричневато-желтого пенистого вещества.
’Н-ЯМР (СОС1-а1) δ 7,53-7,55 (м, 2Н), 7,37(дд, 1Н, 1=7,2, 8,4 Гц), 6,34 (ушир.с, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 2,40-2,42 (м, 2Н) и 2,08-2,11 (м, 2Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 324,0.
Стадия 2. Метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-карбоксилат
Смесь метил 2-бром-3-(3-оксоциклогекс-1-ениламино)бензоата (0,97 г, 3,0 ммоль), ацетата палладия (0,14 г, 0,6 ммоль), три-о-толилфосфина (0,73 г, 2,4 ммоль) и триэтиламина (0,38 г, 3,6 ммоль) в ацето- 16 027533 нитриле (10 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке с продувкой азотом при 100°С в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ЭСМ (3x50 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№28О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 84%).
1Н-ЯМР (СПС1-б1) δ 9,47 (с, 1Н), 7,36-7,40 (м, 2Н), 7,22 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,90-2,92 (м, 2Н), 2,51-2,54 (м, 2Н) и 2,14-2,16 (м, 2Н),
М3 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 244,0.
Стадия 3. 2,3,5,10-Тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)-он
Раствор соединения метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-карбоксилата (73 мг, 0,3 ммоль), уксусной кислоты (0,15 мл, 2,6 ммоль) и гидразингидрата (0,86 мл, 1,5 ммоль) в метаноле (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Через 8 ч твердое вещество собирали путем фильтрования в горячем состоянии и промывали водой, ЕЮАс и дихлорметаном с получением целевого соединения (42 мг, 62%).
1Н-ЯМР (ЭМ8О-а6) δ 11,70 (с, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 7,36-7,38 (м, 2Н), 7,05 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,35-2,37 (м, 2Н) и 1,92-1,93 (м, 2Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 226,0.
Следующие примеры, соединения 2-19, были получены в соответствии с процедурой, описанной для соединения 1 с использованием соответствующего замещенного или незамещенного метил 3-амино2-бромбензоата и циклического 1,3-диона в подходящих условиях, которые должны быть известны специалистам в данной области.
- 17 027533
- 18 027533
2,2-диметил-2,3,5,10тетрагидро[1,2]диазепино [3,4,5,6с1е£]карбазол-6(1Н)-он
7-фтор-2,2-диметил-2,3,5,10тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,66.е£] карбазол-6 (1Н) -он
9-фтор-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино [3,4,5,6<3е£] карбазол-6 (1Н) -он
8-фтор-2-метил-2,3,5,10тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6с1е£] карбазол-6 (1Н) -он (ϋΜ5Ο-ά6) δ 11,69 (с, 1Н) , 9,84 (с, 1Н) , 7,42 (д, 2Н, <1=7,8 Гц), 7,09 (τ, 1Н, Д=7,8 Гц), 2,67 (с, 2Н), 2,23 (с, 2Н) , 1,05 (с, 6Н), МС (Ε5Ι) м/е [М+1]+254.
(с, 2Н), 1,05 (с, 6Н), [М+1]+272.
| 1Н), | 9, | 60 (с, | 1Н), |
| 3,0 | Гц) | , 6,87 | (дд, |
| 2,65 | (с | , 2Н), | 2,21 |
| 6Н) , | МС | (Ε5Ι) | м/е |
(ϋΜ5Ο-ά6) δ 12,26 (с, 1Н) , 9,93 (с, 1Н) , 7,43 (дд, 1Н, Д=8,4, 4,8 Гц), 6,96 (дд, ΙΗ, σ=13,3, 8,4 Гц), 2,82-2,85 (м, 2Н), 2,41-2,43 (м, 2Н) , 1,97-1, 99 (м, 2Н) ,
МС (Ε5Ι) м/е [М+1]+244.
(ϋΜ5Ο-ά6) δ 12,1 (с, 1Н) , 10,0 (с, 1Н) ,
7,26 (дд, 1Н, <1=9,6, 2,4 Гц), 7,16 (дд, ΙΗ, <1=10,2, 2,4 Гц), 2,87-2,91 (м, 1Н) , 2,40-2,43 (м, 2Н) , 2,15-2,19 (м, 2Н) и
1,10 (д, ЗН, Д=6,0 Гц), МС (Ε8Ι) м/е [М+1] +258.
| 19 | 8-фтор-3,3-диметил-2,3,5,10- | (ΌΜ5Ο-ά6) δ 11,7 (с, | 1Н), 10,1 | (с, | 1Н) , | н |
| I | ||||||
| тетрагидро- | 7,26 (дд, 1Н, <1=9,6, | 2,4 Гц), 7 | , 16 | (дд, | ||
| [1,2]диазепино[3,4,5,6- | 1Н, <1=10,2, 2,4 Гц), | 2,81-2,83 | (м, | 2Н) , | / | |
| <3.е£] карбазол-6 (1Н) -он | 1,74-1,81 (м, 2Н) и | 1,16 (с, | 6Н) | , МС | |-| | |
| (Ε5Ι) м/е [М+1]+272. |
Пример 2. Синтез соединений 20, 21.
Соединение 20. Бензил 8-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[4е£]фтор-2(1Н)карбоксилат
Стадия 1. Бензил 3-((2-бром-3-(метоксикарбонил)фенил)амино)-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат
Метил 3-амино-2-бромбензоат (0,25 г, 1,1 ммоль) и бензил 3,5-диоксопиперидин-1-карбоксилат (0,13 г, 0,55 ммоль) растворяли в 10 мл уксусной кислоты при 25°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 8 ч при 70°С. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат) с получением 0,13 г (51%) бензил 3-((2-бром-3(метоксикарбонил)фенил)амино)-5-оксо-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в виде коричневатожелтого пенистого вещества.
‘Н-ЯМР (СЛСК) δ 7,53-7,58 (м, 3Н), 7,42-7,48 (м, 5Н), 5,56 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 459,0.
Стадия 2. Бензил 5-метил 4-оксо-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]-индол-2,5-(9Н)-дикарбоксилат
Смесь бензил 3 -((2-бром-3 -(метоксикарбонил)фенил)амино)-5 -оксо-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)карбоксилата (0,13 г, 0,28 ммоль), ацетата палладия (0,013 г, 0,06 ммоль), три-о-толилфосфина (0,72 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,36 г, 0,36 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали в герметично закрытой пробирке с продувкой азотом при 100°С в течение 9 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли
- 19 027533
ЭСМ (3x50 мл) и водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (№-ь8О4) и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали с использованием градиента 0-100% ЕЮАс в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,076 г, 72%).
1Н-ЯМР (СПС1-61) δ 9,62 (с, 1Н), 7,24-7,50 (м, 8Н), 5,18 (с, 2Н), (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,98 (с, 3Н),
М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 379,0.
Стадия 3. Бензил 8-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]фтор-2(1Н)-карбоксилат
Раствор соединения 2-бензил 5-метил-4-оксо-3,4-дигидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2,5(9Н)дикарбоксилата (70 мг, 0,18 ммоль), уксусной кислоты (0,15 мл, 2,6 ммоль) и гидразингидрата (0,86 мл, 1,5 ммоль) в метаноле (4 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Через 8 ч твердое вещество собирали путем фильтрования в горячем состоянии и промывали водой, ЕЮАс и дихлорметаном с получением целевого соединения (61 мг, 94%).
1Н-ЯМР (ПМ8О-с16) δ 11,8 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,54 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,38 (м, 4Н), 7,32 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1Н, 1=8,4, 7,2 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н),
М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 361.
Соединение 21. Бензил 6-фтор-8-оксо-3,4,8,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[беГ]фтор2(1Н)-карбоксилат
Соединение 21 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, описанными для соединения 20 в подходящих условиях, известных специалистам в данной области со средней квалификацией.
’Н-ЯМР (ПМ8О-с16) δ 11,9 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 7,33-7,45 (м, 6Н), 7,23 (дд, 1Н, 1=10,2, 1,8 Гц), 5,15 (с, 2Н), 4,79 (м, 2Н), 4,28-4,30 (м, 2Н),
М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 379.
Пример 3. Синтез соединений 22-25.
Соединение 22. 10-Метил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-беГ]карбазол-6(1Н)-он
Стадия 1. Метил 9-метил-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-карбоксилат
К раствору метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5-карбоксилата (0,27 г, 1 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли трет-бутоксид калия (0,12 г, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением метилйодида (0,76 г, 5,0 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали с получением остатка и распределяли между ЕЮАс (40 мл) и 1н. раствором НС1 (5 мл). Слои встряхивали и разделяли. Органический слой промывали 1н. раствором НС1 (2x80 мл) и насыщенным солевым раствором (2x10 мл), сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества (0,46 г). Это твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (ПМ8О-с16) δ 7,35-7,39 (м, 2Н), 7,29 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,01 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 2,93-2,95 (м, 2Н), 2,54-2,56 (м, 2Н) и 2,23-2,26 (м, 2Н),
М8 (Е8Г) т/е [М+1]+ 258,0.
Стадия 2. 10-Метил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)-он
- 20 027533
Желаемый продукт получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре стадии 3, описанной для соединения 1.
Ή-ЯМР (ВМ8О-б6) δ 9,88 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н, 1=7,8 Гц,), 7,45 (д, 1Н, 1=7,8 Гц,), 7,15 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,70 (с, 3Н), 2,77-2,79 (м, 2Н), 2,35-2,37 (м, 2Н) и 1,92-1,93 (м, 2Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 240,0.
Соединение 23. 2,2,10-Триметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)-он
Соединение 23 получали из метил 2,2-диметил-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5карбоксилата и метилйодида в соответствии с процедурами, описанными для соединения 22, в подходящих условиях, известных специалистам в данной области со средней квалификацией.
Ή-ЯМР ШМ8О-Й6) δ 9,86 (с, 1Н), 7,42-7,53 (м, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,66 (с, 3Н), 2,67 (с, 2Н), 2,20 (с, 2Н) и 1,04 (с, 6Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 268.
Соединение 24. 10-Бензил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)-он
Соединение 24 получали из метил 2,2-диметил-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-5карбоксилата и бензилхлорида в соответствии с процедурами, описанными для соединения 22, в подходящих условиях, известных специалистам в данной области со средней квалификацией.
Ή-ЯМР (ВМ8О-б6) δ 9,96 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,11-7,33 (м, 6Н), 5,45 (с, 2Н), 2,82-2,84 (м, 2Н), 2,41-2,43 (м, 2Н) и 1,97-2,00 (м, 2Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 316.
Соединение 25. 2,2,5,10-Тетраметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)он
Желаемый продукт получали с использованием процедуры, аналогичной процедуре стадия 1 примера 22. Затем 2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-6(1Н)-он (0,02 г, 0,08 ммоль) подвергали взаимодействию с ИаН (2,4 мг, 0,1 ммоль) и метилйодидом (0,06 г, 0,4 ммоль) в Ι)\·ΙΓ (2 мл) с получением желаемого продукта (20 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ВМ8О-б6) δ 7,51-7,55 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,423 (с, 3Н), 2,72 (с, 2Н), 2,27 (с, 2Н) и 1,09 (с, 6Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 282.
Пример 4. Синтез соединения 26.
Соединение 26. 8-Фтор-2,2-диметил-2,3-дигидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол-1,6(5Н,10Н)дион
К раствору карбамат 8-фтор-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе1]карбазол6(1Н)-она (0,5 г, 1,8 ммоль) в безводном диоксане (25 мл) добавляли 8еО2 (0,32 г, 2,7 ммоль). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 40 ч и фильтровали через целит. Твердое вещество тщательно промывали при помощи НьО. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией с получением продукта (200 мг, 38%) в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (ВМ8О-б6) δ 12,70 (с, 1Н), 10,90 (с, 1Н), 7,41 (дд, 1Н, 1=10,2, 1,8 Гц), 7,09 (дд, 1Н, 1=9,6,
1,8 Гц), 2,87 (с, 2Н), 1,23 (с, 6Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 286.
- 21 027533
Пример 5. Синтез соединения 27.
Соединение 27. 8-Фтор-1-гидрокси-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6йе£]карбазол-6(1Н)-он
К раствору 8-фтор-2,2-диметил-2,3-дигидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-йе£]карбазол-1,6(5Н,10Н)-диона (50 мг, 0,18 ммоль) в 10 мл МеОН добавляли ΝαΒΗ4 (0,18 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x5 мл). Органические слои объединяли, промывали Н2О (3x5 мл) и насыщенным солевым раствором (3x5 мл), сушили над ΝυδίΖ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией с получением неочищенного продукта, который затем очищали при помощи препаративной ВЭЖХ, с получением продукта (5 мг) в виде желтого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (ОМЗО-бЦ δ 11,9 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,23 (дд, 1Н, 1=9,2, 2,0 Гц), 7,17 (дд, 1Н, 1=10,8, 2,4 Гц), 5,68 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 5,49 (д, 1Н, 1=6,0 Гц), 2,31 (с, 2Н), 1,00 (с, 3Н) и 0,88 (с, 3Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 288.
Пример 6. Синтез соединений 28-39.
Соединение 28. 10-(2-(Диметиламино)этил)-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6йе!]карбазол-6(1Н)-он
К охлажденному раствору (0°С) 2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6йе!]карбазол-6(1Н)-она (94 мг, 0,37 ммоль) и ΌΜΡ (10 мл) медленно добавляли К2СО3 (205 мг, 1,48 ммоль), затем добавляли ^^диметиламино-2-хлороэтан (53 мг, 0,37 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Раствору давали охладиться и добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органические слои объединяли, сушили над №^О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией с получением продукта (90 мг, 75%) в виде желтого твердого вещества.
‘Н-ЯМР (^ΜδО-ά6) δ 9,91 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,23 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,25 (с, 2Н), 2,18 (с, 6Н) и 1,07 (с, 6Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 325.
Соединения 29-39 синтезировали в соответствии с процедурами, описанными для соединения 28, с использованием соответствующего исходного вещества в подходящих условиях, известных специалистам в данной области со средней квалификацией.
| Соеди- нение № | Название | 1Н-ЯМР данные ЖХ/МС т/ζ (М+1) | Структура |
| 29 | 10-(2-(дибензиламино)этил- 2,2-диметил-2,3,5,10- тетрагидро- [1,2]диазепино[3,4,5,6- с1е£] карбазол-6 (1Н) -он | (ϋΜ3Ο-ά6) δ 9,87 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н, С=7,2 Гц), 7,31 (д, 1Н, Ц=7,6 Гц), 7,13-7,22 (м, 10 Η) , 7,00 (дд, 1Н, Ц=7,2, 7,6 Гц), 4,15-4,18 (м, 2Н) , 3,61 (ушир.с, 4Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 2,24 (с, 2Н), 2,11 (с, 2Н) и 0,87 (с, 6Н), МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+477,0 | Н °<γ-Ν'Νχ Ζ ΝΒη2 |
| 30 | 2,2-диметил-10-(2- (пирролидин-1-ил)этил)- 2,3,5,10-тетрагидро- [1,2]диазепино[3,4,5,6- <3е£] карбазол-6 (1Н) -он | (ϋΜ3Ο-ά6) δ 9,91 (с, 1Н) , 7,58 (д, 1Н, Д=7,8 Гц), 7,47 (д, 1Н, ^=Ί ,2 Гц), 7,17 (дд, 1Н, Д=7,2, 7,8 Гц), 4,234,26 (м, 2Н), 2,69-2,74 (м, 4Н), 2,45 (ушир.с, 4Н) , 2,25 (ушир.с, 2Н) , 1,64-1, 65 (м, 4Н) и 1,07 (с, 6Н) , МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+351,0 | Η Ο^Ν-Ν Ζ Ο |
- 22 027533
| 31 | 2,2-диметил-10-(2- (пиперидин-1-ил)этил)- 2,3,5,10-тетрагидро- [1,2]диазепино[3,4,5,6- ае£]карбазол-6(1Н)-он | (ΌΜ5Ο-ά6) δ 9,89 (с, 1Н) , 7,57 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,17 (дд, 1Н, 1=8,4, 7,8 Гц), 4,20- 4,22 (м, 2Н), 2,89 (ушир.с, 2Н) , 2,50 (ушир.с, 2Н) , 2,35 (ушир.с, 4Н), 2,25 (ушир.с, 2Н), 1,35-1,46 (м, 6Н) и 1,07 (с, 6Н) , МС (Ε5Ι) м/е [М+1]+365,0 | Н 0 |
| 32 | 2,2-диметил-1-(2- морфолиноэтил)-2,3,5,10- тетрагидро- [1,2]диазепино [3,4,5,6- с!е£] карбазол-6 (1Н) -он | (ΌΜ5Ο-ά6) δ 9,91 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (дд, 1Н, 1=8,4, 7,8 Гц), 4,24- 4,26 (м, 2Н), 3,53-3,54 (м, 4Н), 2,77 (ушир.с, 2Н), 2,57-2,59 (м, 2Н), 2,42 (ушир.с, 4Н), 2,25 (ушир.с, 2Н) и 1,08 (с, 6Н), МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+367,0 | н Ο^Ν-Ν^ Η 0 |
| 33 | 10-(2- (диэтиламино)этил)2,3,5,10- тетрагидро- [1,2]диазепино[3,4,5,6- йе£]карбазол-6(1Н)-он | (БМ5О-аб) δ 9,89 (с, 1Н) , 7,56 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,15 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,15-4,17 (м, 2Н), 2,76 (с, 2Н), 2,62-2, 64 (м, 2Н) , 2,43-2,46 (м, 4Н), 2,25 (с, 2К), 1,07 (с, 6Н) и 0,81 (т, 6Н, 1=7,2 Гц), МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+353,0 | Η |
| 34 | 10- (2-(пирролидин-1- ил)этил)-2,3,5,10- тетрагидро- [1,2]диазепино[3,4,5,6- ае£]карбазол-6(1Н)-он | (ΌΜ3Ο-ά6) δ 9,91 (с, 1Н) , 7,57 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,25-4,27 (м, 2Н) , 2,87-2,89 (м 2Н) , 2,72 (ушир.с, 2Н), 2,41-2,47 (м, 6Н), 1,98-2,00 (м, 2Н) , и 1,66 (ушир.с, 4Н) , МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+323,0 | Н А 0 |
| 35 | 10-(2-(пиперидин-1-ил)этил)- | (БМЗО-а6) δ 9,89 (с, 1Н) , 7,57 (д, 1Н, | |_| Ο^Ν-Ν |
| 2,3,5,10-тетрагидро- | 1=7,8 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), | х ?—\ | |
| [1,2]диазепино[3,4,5,6- | 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,23-4,25 (м, | [Г/Гу-У | |
| ае£]карбазол-6(1Н)-он | 2Н) , 2,89-2,91 (м 2Н) , 2,51-2,55 (м, 2Н), 2,36-2,43 (м, 6Н) , 1,98-2,00 (м, 2Н) и 1,36-1,45 (м, 6Н), МС (Ε3Ι) м/е [М+1] +337,0 | V О | |
| 36 | 10-(2-(морфолиноэтил)- | (БМЗО-а6) δ 9,90 (с, 1Н) , 7,59 (д, 1Н, | |
| 2,3,5,10-тетрагидро- | 1=7,8 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), | н | |
| [1,2]диазепино[3,4,5,6- | 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 4,25- 4,27 | ||
| йе£]карбазол-6(1Н)-он | (м, 2Н), 3,52-3,54 (м, 4Н), 2,89- 2,91(м, 2Н), 2,58-2,60 (м, 2Н), 2,412,43 (м, 6Н) и 1,99-2,01 (м, 2Н) , МС (Ε3Ι) м/е [М+1]+339,0. | С0 0 |
- 23 027533
10-(2-(диметиламино)этил) 2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6йе£] карбазол-6 (1Н) -он (ΌΜ5Ο-ά6) δ 9,91 (с, 1Н) , 7,58 (д, 1Н, σ=8,4 Гц), 7,47 (д, 1Н, И=7,8 Гц),
7,16 (дд, 1Н, Д=8,4, 7,8 Гц), 4,224,25 (м, 2Н), 2,88-2,90 (м 2Н), 2,412,47 (м, 4Н) , 2,19 (с, 6Н) и 1,92-2,00 (м, 2Н), МС (Ε5Ι) м/е [М+1]+297,0
10-(2-(диэтиламино)этил) 2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6с1е£] карбазол-6 (1Н) -он (ΌΜ5Ο-ά6) δ 9,88 (с, 1Н) , 7,56(д, 1Н,
С=7,2 Гц), 7,45 (д, 1Н, Д=7,2 Гц),
7,15 (т, 1Н, Д=7,2 Гц), 4,16-4,18 (м,
2Н), 2,89-2,91 (м, 2Н), 2,63-2,65 (м,
2Н) , 2,40-2,45 (м, 6Н) , 1,98-2,00 (м,
2Н) , и 0,82 (т, 6Н, Д=7,2 Гц), МС (Ε8Ι) м/е [М+1]+325, О
10-(2-(дибензиламино)этил)2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино [3,4,5,6с1е£] карбазол-6 (1Н) -он
1Н,
| 3-ά6) δ 9,87 (с, | 1Н), | 7,40 |
| Т=7,6 Гц), 7,29 | (д, | 1Н, С |
| 7,06-7,19 (м, 10 | Н), | 6, 98 |
| Д=8,4, 7,6 Гц), | 4,18 | -4,21 |
Д=8,4
1Н, Д=8,4, 7,6 Гц), 4,18-4,21 (м,
2Н), 3,54-3,58 (д, 4Н, 0 = 8,8 Гц),
2,61-2,64 (м, 2Н), 2,45-2,47 (м, 2Н),
2,27-2,31 (м, 2Н), и 1,78-1,81(м,
2Н) , МС (Ε8Ι) м/е [М+1]+449,0
ΝΒη2
Пример 7. Синтез соединения 40.
Соединение 40. 10-(2-(диметиламино)этил)-8-фтор-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе£]карбаэол-6(1Н)-он
Соединение 40 получали из 8-фтор-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6бе£]карбазол-6(1Н)-она и Н№диметиламино-2-хлороэтана в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 28.
1Н-ЯМР (ΌΜδΟ-φΟ δ 10,1 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н, 1=9,6, 1,8 Гц), 7,21 (дд, 1Н, 1=10,2, 1,8 Гц), 4,22 (м, 2Н), 2,74 (с, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,26 (с, 2Н), 2,17 (с, 6Н) и 1,06 (с, 6Н),
М3 (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 343.
Пример 8. Синтез соединения 41.
Соединение 41. 2,2-Диметил-10-(оксиран-2-илметил)-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6бе£]карбазол-6(1Н)-он
Соединение 41 получали из 2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе£]карбазол6(1Н)-она и 2-(хлорметил)оксирана в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 28.
'Н-ЯМР (ПМХО-Ц.) δ 9,96 (с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,49 (д, 1Н, .1=7,8 Гц), 7,18 (дд, 1Н, .1=8,4,
7,8 Гц), 4,60-4,63 (м, 1Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 3,27-3,29 (м, 1Н), 2,76-2,77 (м, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 2,46-2,48 (м, 1Н), 2,26 (с, 2Н) и 0,92 (с, 6Н).
М3 (Ε3Ι) т/е [М+1]+ 310.
Пример 9. Синтез соединения 42.
Соединение 42. 2,3,4,9-Тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе£]флуорен-8(1Н)-он
Смесь соединения 20 (34 мг, 0,1 ммоль) и палладия (10%) на углероде (10 мг) в 10 мл метанола пе- 24 027533 ремешивали при комнатной температуре под баллоном водорода в течение 5 ч. Смесь затем фильтровали через слой целита. Лепешку катализатора промывали метанолом. Фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали при помощи ВЭЖХ с получением целевого продукта в виде соли муравьиной кислоты (белое твердое вещество) (13 мг, 50%).
1Н-ЯМР (ΏΜ5Ο-ά6) δ 11,7 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 7,40-7,45(м, 2Н), 7,09 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,94 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 227.
Пример 10. Синтез соединения 43.
Соединение 43. 6-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 43 получали из соединения 21 и палладия (10%) на углероде в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 42.
1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 7,29 (дд, 1Н, 1=10,0, 1,6 Гц), 7,11 (дд, 1Н, 1=10,4, 1,6 Гц), 3,93 (с, 2Н), 3,45 (с, 2Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 245.
Пример 11. Синтез соединения 44.
Соединение 44. 2-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен-8(1Н)-он
Стадия 1. Метил 2-метил-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилат
Метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилат (0,04 г, 0,016 ммоль) и ЫаСЫВНз (2,4 мг, 0,04 ммоль) добавляли в круглодонную колбу, затем смесь растворяли в ΜеΟН (2 мл) и обрабатывали при помощи 0,5 мл 27% раствора формальдегида в воде. Эту смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли 2н. раствор НС1 (2 мл), с последующим перемешиванием в течение 15 мин. Смесь доводили до рН 11 путем добавления концентрированного водного раствор ЫаОН и экстрагировали метиленхлоридом (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 44 получали из метил 2-метил-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 1.
1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6) δ 11,7 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 7,43(д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,39 (д, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,14 (дд, 1Н, 1=8,0, 7,6 Гц), 3,70 (с, 2Н), 3,13 (с, 2Н) и 2,39 (с, 3Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 241.
Пример 12. Синтез соединения 45.
Соединение 45. 2-Изопропил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта [бе1]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 45 получали из метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и ацетона в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΏΜδΟ-ά6) δ 11,7 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 7,43 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,38 (д, 1Н, 1=7,6 Гц),7,08 (дд, 1Н, 1=8,4, 7,6 Гц), 3,78 (с, 2Н), 3,26 (с, 2Н), 2,93-2,96 (м, 1Н), 1,04 (д, 6Н, 1=6,4 Гц),
- 25 027533
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 269.
Пример 13. Синтез соединения 46.
Соединение 46. 6-Фтор-2-изопропил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен8(1Н)-он
Соединение 46 получали из метил 7-фтор-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилата и ацетона в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,6 Гц), 7,18 (дд, 1Н, 1=2,4,
10,2 Гц), 3,82 (с, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,98-3,00 (м, 1Н), 1,09 (д, 6Н, 1=7,2 Гц),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 287.
Пример 14. Синтез соединения 47.
Соединение 47. 2-(Циклопропанкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе£] флуорен-8( 1 Н)-он
Стадия 1. Метил 2-(циклопропанкарбонил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилат
К раствору метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата (0,21 г, 0,82 ммоль) и циклопропанкарбонилхлорида (0,074 мл, 0,82 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,143 мл) при 0°С и смесь перемешивали при -5°С в течение 1,0 ч. Затем растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи препаративной ТСХ, с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).
Μδ (ΕδΙ) т/е [Μ+1]+ 313.
Стадия 2. 2-(Циклопропанкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен8(1Н)-он.
Соединение 47 получали из метил 2-(циклопропанкарбонил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 1.
Ή-ЯМР (ΌΜδΘ-δβ) δ 11,9 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 7,47-7,53(м, 2Н), 7,17 (дд, 1Н, 1=7,2, 7,8 Гц), 4,89 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 2,08-2,11 (м, 1Н) и 0,78-0,79 (м, 4Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 295.
Пример 15. Синтез соединения 48.
Соединение 48. 2-(Циклопропанкарбонил)-4-(2-(диметиламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-
Соединение 48 получали из 2-(циклопропанкарбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10тетраазациклогепта[бе!]флуорен-8(1Н)-она и Х,Х-диметиламино-2-хлороэтана в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 28.
1Н-ЯМР (ΌΜδΘ-66) δ 10,0 (с, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,51 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,23 (дд, 1Н, 1=8,4,
7,8 Гц), 5,22 (с, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,28-4,35 (м, 3Н), 2,58-2,62 (м, 2Н), 2,19 (с, 6н), 2,09-2,13 (м, 1Н) и 0,79 (с, 4Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+366.
- 26 027533
Пример 16. Синтез соединения 49.
Соединение 49. 2-(Циклопропанкарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-
Соединение 49 получали из метил 7-фтор-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилата и циклопропанкарбонилхлорида в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 47.
Ή-ЯМР (ПМ8О-06) δ 9,64 (с, 1Н), 6,80-7,08 (м, 2Н), 4,95 (с, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,20 (с, 1Н), 2,03-2,07 (м, 1Н) и 0,75 (с, 4Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 313,
Пример 17. Синтез соединения 50.
Соединение 50. 2-(Циклопропанкарбонил)-4-(2-(диметиламино)этил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро2,4,9,10-тетраазациклогепта [бе!]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 50 получали из 2-(циклопропанкарбонил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10тетраазациклогепта[беР]флуорен-8(1Н)-она и ^^диметиламино-2-хлороэтана в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 28.
2Н-ЯМР (ПМ8О-06) δ 10,0 (с, 1Н), 7,66 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,6 Гц), 7,26 (дд, 1Н, 1=2,4, 10,2 Гц), 5,21 (с, 1Н), 4,96 (с, 1Н), 4,55 (с, 1Н), 4,27-4,36 (м, 3Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 2,18 (с, 6Н), 2,11-2,13 (м, 1Н) и 0,79 (с, 4Н), М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 384.
Пример 18. Синтез соединения 51.
Соединение 51. 2-Пивалоил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта [бе!]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 51 получали из метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и пивалоилхлорида в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 47.
Ή-ЯМР (ПМ8О-06) δ 9,63 (с, 1Н), 7,27-7,47 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н) и 1,24 (с,
9Н),
М8 (Ε8I) т/е [М+1]+ 311.
Пример 19. Синтез соединения 52.
Соединение 52. 6-Фтор-2-пивалоил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[ае1]флуорен8(1Н)-он
Соединение 52 получали из метил 7-фтор-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилата и пивалоилхлорида в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 47.
Ή-ЯМР (ПМ8О-06) δ 11,9 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1Н, 1=2,4,9,6 Гц), 7,22 (дд, 1Н, 1=2,4,
10,2 Гц), 4,92 (с, 2Н), 4,42 (с, 2Н) и 1,24 (с, 9Н),
М8 (Ε8I) т/е [М+1]+ 329.
- 27 027533
Пример 20. Синтез соединения 53.
Соединение 53. 2-Циклогексил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1:]флуорен-8(1Н)он
Соединение 53 получали из метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и циклогексанона в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11,7 (с, 1Н), 9,86 (с, 1Н), 7,47(д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,42 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,12 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,91 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 2,50-2,56 (м, 1Н), 1,58-1,84 (м, 4Н) и 1,11-1,31 (м, 6Н),
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 309.
Пример 21. Синтез соединения 54.
Соединение 54. 2-(3,3-Диметилбутил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1:]флуорен8(1Н)-он
Соединение 54 получали из 2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1:]флуорен-8(1Н)-она и 3,3-диметилбутуналя в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11,9 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,13 (дд, 1Н, 1=7,2, 7,8 Гц), 3,81 (ушир.с, 2Н), 3,29 (ушир.с, 2Н), 2,57-2,58 (м, 2Н), 1,43-1,46 (м, 2Н) и 0,91 (с, 9Н).
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 311.
Пример 22. Синтез соединения 55.
Соединение 55. 6-Фтор-2-метил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[беГ]флуорен-8(1Н)он
Соединение 55 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6) δ 11,9 (с, 1н), 10,1 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 1=1,8, 9,6 Гц), 7,20 (дд, 1Н, 1=1,8,
10,2 Гц), 3,75 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н),
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 259.
Пример 23. Синтез соединения 56.
Соединение 56. 2-Пропил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1:]флуорен-8(1Н)-он
Соединение 56 получали из метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и пропиональдегида в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
1Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 11,7 (с, 1Н), 9,92 (с, 1Н), 7,47 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,13 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,81 (с, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 2,50-2,55 (м, 2Н), 1,51-1,54 (м, 2Н) и 89 (т, 3Н, 1=7,8 Гц),
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 269.
Пример 24. Синтез соединения 57.
Соединение 57. 6-Фтор-2-пропил-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1:]флуорен8(1Н)-он
Соединение 57 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин- 28 027533
1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44. 1Н-ЯМР (ЭМЗО-бб) δ 11,8 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 1=1,8, 9,0 Гц), 7,19 (дд, 1Н, 1=1,8,
10,2 Гц), 3,80 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,50-2,54 (м, 2Н), 1,50-1,54 (м, 2Н) и 0,89 (т, 3Н, 1=7,8 Гц),
М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 287.
Пример 25. Синтез соединения 58.
Соединение 58. 2-Этил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен-8(1Н)он
Соединение 58 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44. 1Н-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,6 Гц), 7,19 (дд, 1Н, 1=2,4, 10,2 Гц),3,80 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,60-2,64 (м, 2Н) и 1,09 (т, 3Н, 1=7,2 Гц),
М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 273.
Пример 26. Синтез соединения 59.
Соединение 59. 2-Бутил-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен-8(1Н)он
Соединение 59 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 44.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-б6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,6 Гц), 7,19 (дд, 1Н, 1=2,4,
10,2 Гц), 3,80 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,54-2,57 (м, 2Н), 1,47-1,50 (м, 2Н), 1,30-1,34 (м, 2Н) и 0,91 (т, 3Н, 1=7,2 Гц),
М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 301.
Пример 27. Синтез соединения 60.
Соединение 60. 2-(2-(Диметиламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1] флуорен-8(1 Н)-он
Стадия 1. Метил 2-(2-(диметиламино)этил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилат
Метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилат (183 мг,0,75 моль) растворяли в ЭМР (20 мл) и затем добавляли 2-хлоро-Ы,Ы-диметилэтанамин гидрохлорид (107 мг, 0,75 ммоль) и К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С вплоть до исчезновения исходного вещества. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи СН2С12 (15 мл) и промывали водой три раза. Органический слой сушили при помощи Мд8О4. Выпаривали основное количество растворителя и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью СН2С12/МеОН/ЫН3-Н2О) с получением 0,09 г метил 2-(2-(диметиламино)этил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро1 Н-пиридо[3,4-Ь] индол-5 -карбоксилата.
М8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 316.
Стадия 2. 2-(2-(Диметиламино)этил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[беР]флуорен8(1Н)-он
Соединение 60 получали из метил 2-(2-(диметиламино)этил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н- 29 027533 пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 1.
2Н-ЯМР δ 9,92 (с, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,46 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,13 (дд, 1Н, 1=8,4, 7,8 Гц), 4,204,22 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,51-2,54 (м, 2Н)1, и 2,18 (с, 6Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 298.
Пример 28. Синтез соединения 61.
Соединение 61. 2-(2-(Диметиламино)этил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1] флуорен-8(1 Н)-он
Соединение 61 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 60.
Υ-ЯМР δ 10,1 (с, 1Н), 7,58 (дд, 1Н, 1=1,8, 10,2 Гц), 7,21 (дд, 1Н, 1=1,8, 10,2 Гц), 4,20-4,22 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,42 (с, 2Н), 2,51-2,54 (м, 2Н) и 2,19 (с, 6Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 316.
Пример 29. Синтез соединения 62.
Соединение 62. 2-(2-амино-2-метилпропаноил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1] флуорен-8(1 Н)-он
Стадия 1. Метил 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-4-оксо-2,3,4,9тетрагидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол-5-карбоксилат
Раствор НАТи (86 мг) в Ι)ΜΡ (2 мл) добавляли к смеси метил 4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата (36 мг), 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропановой кислоты (21 мг), диизопропилэтиламина (58) и Ι)ΜΡ (8 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Ι)ΜΡ выпаривали с получением метил 2-(2(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-4-оксо-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5карбоксилата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Бензил (2-метил-1-оксо-1-(8-оксо-8,9-дигидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[бе1]флуорен2( 1 Н,3Н,4Н)-ил)пропан-2-ил)карбамат
-ΝΗΟόζ
Целевой продукт получали из 2-(2-(((бензилокси)карбонил)амино)-2-метилпропаноил)-4-оксо2,3,4,9-тетрагидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-5-карбоксилата и гидразингидрата в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 1.
Υ-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,18-7,55 (м, 8Н), 4,82-4,91 (м, 4Н), 4,43-4,55 (м, 2Н), 1,25 (с, 6Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 446.
Стадия 3. 2-(2-Амино-2-метилпропаноил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10тетраазациклогепта[бе1] флуорен-8(1 Н)-он
Соединение 62 получали из бензил (2-метил-1-оксо-1-(8-оксо-8,9-дигидро-2,4,9,10тетраазациклогепта[бе!]флуорен-2(1Н,3Н,4Н)-ил)пропан-2-ил)карбамата и Ρά/С (10%) в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 42.
Υ-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 11,8 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,13 (дд, 1Н, 1=8,0, 7,2 Гц), 5,29-5,31 (м, 2Н), 4,69-4,75 (м, 2Н), 1,26 (с, 6Н),
- 30 027533
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 312.
Пример 30. Синтез соединения 63.
Соединение 63. ^)-трет-Бутил (1-оксо-1-(8-оксо-8,9-дигидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[йе!]флуорен-2(1Н,3Н,4Н)-ил)-3-фенилпропан-2-ил)карбамат
Соединение 63 получали из 2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта [йе£ ] флуорен-8 (1Н)она и ^)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фенилпропановой кислоты в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для соединения 62.
1Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 11,8 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,05-7,47 (м, 7Н), 4,96-5,02 (м, 1Н), 4,25-4,81 (м, 4Н), 2,62-2,88 (м, 2Н), 1,27 (с, 6н) и 1,16 (с, 3Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 474.
Пример 31. Синтез соединения 64.
Соединение 64. ^)-2-(2-Амино-3-фенилпропаноил)-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[йе£] флуорен-8(1 Н)-он
Соединение 64 получали из соединения 63 с использованием хлористого водорода в соответствии с процедурой, аналогичной процедуре, описанной для соединения 62.
ХН-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 11,9 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н), 7,48 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,10-7,20 (м, 6Н), 4,93-4,96 (м, 3Н), 4,18-4,25 (м, 2Н), 4,00-4,03 (м, 2Н), 2,78-2,85 (м, 1Н) и 2,61-2,65 (м, 1Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 374.
Пример 32. Синтез соединения 65.
Соединение 65. 2-(2-Амино-2-метилпропаноил)-6-фтор-2,3,4,9-тетрагидро-2,4,9,10-тетраазациклогепта[йе£] флуорен-8(1 Н)-он
Соединение 65 получали из метил 2-бром-5-фтор-3-аминобензоата и бензил 3,5-диоксопиперидин1-карбоксилата в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны для соединения 62.
ХН-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6) δ 12,1 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1Н, 1=1,8, 10,2 Гц), 7,20 (дд, 1Н, 1=1,8,
10,2 Гц), 5,25 (с, 2Н), 4,75 (с, 1Н) и 1,32 (с, 6Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 330.
Пример 33. Синтез соединения 66.
Соединение 66. 5,10-бис-(2-Гидроксиэтил)-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6йе£] карбазол-6( 1 Н)-он
К раствору 2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-0е£]карбазол-6(1Н)-она (100 мг, 0,39 ммоль) в безводном ΌΜΡ (8 мл) добавляли \а11 (47 мг, 1,95 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. К смеси добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Нпиран (194 мг, 1,17 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем к смеси добавляли воду (100 мл), экстрагировали при помощи ^СΜ (3x50 мл) и ЕА (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Να2δΟ4. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт растворяли в ΜеΟН (15 мл), к раствору добавляли ρ-ΤδΑΉ2Ο (100 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (150 мл), экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1С(О и насыщенным солевым раствором, сушили над Να2δΟ4 и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ (^СΜ/ ΜеΟН=10/1) с получением 40 мг (30%) 5,10-бис-(2-гидроксиэтил)-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-йе£]карбазол-6(1Н)-она
- 31 027533 в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 7,57 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1Н, 1=7,2, 8,4 Гц), 4,88 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 4,61 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,21 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,94 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,63-3,68 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,28 (с, 2Н) и 1,08 (с, 6Н),
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 342,2.
Пример 34. Синтез соединения 67.
Соединение 67. 10-(2-Гидроксиэтил)-2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6бе£]карбазол-6(1Н)-он
К раствору 2,2-диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе£]карбазол-6(1Н)-она (100 мг, 0,39 ммоль) в безводном ΌΜΡ (8 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (194 мг,
1,17 ммоль). Добавляли К2СО3 (215 мг, 1,6 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 11,5 ч. Затем к смеси добавляли воду (100 мл), затем смесь экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением неочищенного желтого масла. Затем к остатку добавляли ΜеΟН (15 мл), с последующим добавлением р-Т8А-Н2О (100 мг, 0,52 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (100 мл), экстрагировали при помощи ЕА (3x50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью гексан/этилацетат) с получением 80 мг (69% выход) 10-(2-гидроксиэтил)-2,2диметил-2,3,5,10-тетрагидро[1,2]диазепино[3,4,5,6-бе£]карбазол-6(1Н)-она в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6) δ 9,89 (с, 1Н), 7,58 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,15 (дд, 1Н, 1=7,2, 8,4 Гц), 4,88 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 4,21 (т, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,65-3,68 (м, 1Н), 2,76 (с, 2Н), 2,25 (с, 2Н) и 1,07 (с, 6Н),
Μ8 (Ε8Ι) т/е [М+1]+ 298,1.
Пример 35. Синтез соединения 68.
Соединение 68. (К)-10а-Метил-7,8,9,10,10а,11-гексагидро-5,6,7а,11-тетраазациклогепта[бе£]циклопента[а]флуорен-4(5Н)-он
Стадия 1. (К)-Метил 2-(1-(бензилоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат.
К суспензии тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0)(1,72 г, 1,5 ммоль) и Си1 (0,29 г, 1,5 ммоль) в 54 мл толуола добавляли метил 3-амино-2-бромбензоат (2,3 г, 10 ммоль), (К)-бензил 2-этинил-2метилпирролидин-1-карбоксилат (3,0 г, 12 ммоль) и ΤΕΑ (7 мл, 50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С в атмосфере азота. После охлаждения добавляли воду (20 мл). Смесь экстрагировали при помощи ΕίΟΑс (3x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным, солевым раствором (20 мл) и сушили над Μ§8Ο4. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием СН2С12 в качестве элюента с получением 2,31 г (К)-бензил 2-((2-амино-6-(метоксикарбонил)фенил)этинил)-2-метилпирролидин-1карбоксилата.
К нагреваемому при температуре кипения с обратным холодильником раствору (К)-бензил 2-((2-амино-6-(метоксикарбонил)фенил)этинил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,8 ммоль) и дибромэтана (5,21 г, 2,8 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли цинковый порошок (1,43 г, 22 ммоль) одной порцией. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до 3 мл, затем выливали в воду (15 мл). Реакционную смесь экстрагировали при помощи ЕА (3x20 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением бледно-коричневого масла, которое очищали хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан:этилацетат (5:1), с получением (К)-метил 2-(1(бензилоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата и (307 мг, 0,78 ммоль).
Ή-ЯМР (СПСМ) δ 10,3 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,53 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,29-7,35 (м, 5Н), 7,16 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,96 (с, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,56-3,59 (м, 2Н), 2,83-2,85 (м, 1Н), 2,03-2,07 (м, 2Н) и 1,84-1,93 (м, 4Н),
- 32 027533
М8 (Ε8^ т/е [М+1]+ 393,0.
Стадия 2. (К)-Метил 2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат.
Перемешиваемую смесь (К)-метил 2-(1-(бензилоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол4-карбоксилата (307 мг, 0,78 моль), метанола (10 мл) и 10% палладия на углероде (50 мг) обрабатывали с использованием давления баллона водорода при комнатной температуре. Через 2 ч смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением (К)-метил 2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Ниндол-4-карбоксилата (190 мг, 94%).
Ή-ЯМР (СОС13-а1) δ 10,9 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,63 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,24 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,14 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,40-3,43 (м, 1Н), 3,12-3,15 (м, 1Н), 2,78-2,81 (м, 1Н), 2,23-2,26 (м, 3Н) и 1,94 (с, 3Н).
М8 (Ε8^ т/е [М+1]+ 259,0.
Стадия 3. (К)-Метил 2-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат
(К)-Метил 2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат (190 мг, 0,74 ммоль) растворяли в СН3СИ (25 мл) и метилбромацетате (250 мг, 1,6 ммоль). Затем добавляли ЭНША (350 мг, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи СН2С12 (15 мл) и промывали водой три раза. Органический слой сушили при помощи М§8О4 и концентрировали с получением 146 мг (К)-метил 2-(1-(2-метокси-2оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата.
Ή-ЯМР (СПС13-б) δ 7,85 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,13-7,29 (м, 3Н), 4,92 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,56-3,62 (м, 2Н), 1,95-2,06 (м, 4Н) и 1,94 (с, 3Н),
М8 (Ε8^ т/е [М+1]+ 331,0.
Стадия 4. (К)-Метил 11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ь]индол-7карбоксилат
В 25-мл колбе, (К)-метил 2-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат (146 мг, 0,44 ммоль) обрабатывали безводным Ме8О3Н (10 мл). Колбу снабжали обратным холодильником и нагревали до 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли дистиллированной водой (2,0 мл). рН раствора повышали до рН~10 добавлением насыщенного водного раствора ИаНСО3. Реакционную смесь затем экстрагировали при помощи 1дОЛс (3x20 мл) и органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (1x20 мл), сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (20 до 60% ΕίОΑс/гексан) с получением (К)-метил 11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ь]индол-7карбоксилата (58 мг 44%).
М8 (Ε8^ т/е [М+1]+ 299,0.
Стадия 5. (К)-10а-Метил-7,8,9,10,10а,11-гексагидро-5,6,7а,11-тетраазациклогепта[бе1]циклопента[а]флуорен-4(5Н)-он
Раствор соединения (К)-метил 11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Н-индолизино[8,7Ь]индол-7-карбоксилата (58 мг, 0,19 ммоль), уксусной кислоты (0,4 мл) и гидразина гидрат (0,2 мл) в метаноле (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Через 7 ч реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали при помощи ΕίОΑс (3x5 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над М§8О4. Смесь фильтровали, упаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с использо- 33 027533 ванием СН2С12 в качестве элюента с получением 40 мг (К)-10а-метил-7,8,9,10,10а,11-гексагидро5,6,7а, 11 -тетраазациклогепта[бе£]циклопента[а]флуорен-4(5Н)-она.
Ή-ЯМР (ΌΜδΘ-ά6) δ 12,9 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н), 7,50-7,52 (м, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,8 Гц), 3,24-3,26 (м, 1Н), 2,91 (д, 1Н, 1=18,4 Гц), 2,37-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,32 (м, 1Н), 2,20-2,21 (м, 1Н), 1,95-1,96 (м, 1Н), 1,411,43 (м, 1Н), 1,34 (с, 3Н) и 1,18-1,19 (м 1Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 281,0.
Пример 36. Синтез соединения 69.
Соединение 69. (К)-2-Фтор-10а-метил-7,8,9,10,10а,11-гексагидро-5,6,7а,11-тетраазациклогепта[беР]циклопента[а] флуорен-4(5Н)-он
Стадия 1. Метил 2-бром-5-фтор-3-(2,2,2-трифторацетамидо)бензоат
К раствору метил 3-амино-2-бром-5-фторбензоата (25,0 г, 100 ммоль) и К2СО3 (42,0 г, 302 ммоль) в ^СΜ (250 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусный ангидрид (249,0 г, 1,197 моль) при 5-10°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь разбавляли при помощи ^СΜ, промывали Н2О (200 мл х2) и насыщенным водным раствором КаНСО3 (2x200 мл), сушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали с получением 34,0 г (98%) метил 2-бром-5-фтор-3-(2,2,2трифторацетамидо)бензоата в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13-01) δ 8,87 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н,1=6,4 Гц), 7,43 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 3,98 (с, 3Н).
Стадия 2. (К)-Бензил 2-((4-фтор-2-(метоксикарбонил)-6-(2,2,2-трифторацетамидо)фенил)этинил)-2метилпирролидин-1 -карбоксилат
Смесь метил 2-бром-5-фтор-3-(2,2,2-трифторацетамидо) бензоата (27,52 г, 80 ммоль), (РРй3)2РбС12 (2,8 г, 4 ммоль), (К)-бензил 2-этинил-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (19,44 г, 80 ммоль), йодида меди^) (764 мг, 4 ммоль) и тетраметилгуанидина (27,6 г, 240 ммоль) в ΌΜΡ (200 мл) нагревали при 80°С с использованием азотной защитной системы в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ЕА (3x200 мл) и водой (800 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x200 мл), сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали с использованием градиента 0-30% ΕΐΟΑο в гексане с получением продукта (К)-бензил 2-((4-фтор-2(метоксикарбонил)-6-(2,2,2трифторацетамидо)фенил)этинил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (21 г, 53%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (ΌΜδΟ-66) δ 11,01 (с, 1Н), 7,64-7,77 (м, 1Н), 7,36 (м, 5Н), 7,19-7,31(м, 1Н), 5,04-5,12 (м, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,44-3,47 (м, 2Н), 2,0-2,29 (м, 2Н), 1,90-1,97 (м, 2Н) и 1,69 (с, 3Н),
Μδ (ΕδΙ) т/е [М+1]+ 507,0.
Стадия 3. (К)-Метил 6-фтор-2-(2-метил-1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат
К раствору (К)-бензил 2-((4-фтор-2-(метоксикарбонил)-6-(2,2,2-трифторацетамидо)фенил)этинил)2-метилпирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 10 ммоль) в толуоле добавляли бромид цинка(П) (11,25 г, 50 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С с использованием азотной защитной системы в течение 15 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали ^СΜ (500 мл) и водой (800 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2x200 мл), сушили (Να2δΟ4) и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюировали с использованием градиента 0-50% ΕΐΟΑο в гексане с получением продукта (К)-метил 6-фтор-2-(2-метил-1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,9 г, 51%) в виде желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13-01) δ 9,97 (с, 1Н), 7,62 (д, 1Н, 1=10,2 Гц), 7,27 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=1,2 Гц), 3,98 (с, 3Н), 3,86-3,88 (м, 2н), 2,91-2,96 (м, 1Н), 2,25-2,28 (м, 1Н), 2,12-2,16 (м, 2Н) и 1,99 (с, 3Н),
- 34 027533
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 507,0.
Стадия 4. (К)-Метил 6-фтор-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат
К раствору (К)-метил 6-фтор-2-(2-метил-1-(2,2,2-трифторацетил)пирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилата (1,0 г, 1,9 ммоль) в МеОН добавляли ΝαΒΗ4 (70 6 мг, 11,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч с использованием азотной защитной системы. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл), промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Να28Ο| и концентрировали с получением желаемого продукта в виде желтого масла (К)-метил 6-фтор-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат (727 мг, 98%).
Ίί-ЯМР (СП3ОП-й1) δ 7,50 (дд, 1Н, 1=10,2, 2,4 Гц), 7,32 (д, 1Н, 1=9,0, 2,4 Гц), 6,93 (с, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,03-3,12 (м, 2Н), 2,27-2,32 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 3Н) и 1,60 (с, 3Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+ 276,0.
Стадия 5. (К)-Метил 6-фтор-2-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат
К перемешиваемой смеси (К)-метил 6-фтор-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,0, 1,27 моль), Ο^ΟΝ (50 мл) и метилбромацетата (0,58 г, 3,82 ммоль) добавляли ОП’ЕА (0,82 г, 6,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляли при помощи СН2С12 (15 мл) и промывали водой три раза. Органический слой сушили при помощи Мд8О4 и концентрировали с получением 0,85 г (К)-метил 6-фтор-2-(1(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксилата.
Ή-ЯМР (СП3ОП-Й4) δ 7,47 (дд, 1Н, 1=2,4, 12,0 Гц), 7,27 (дд, 1Н, 1=2,4, 9,0 Гц), 6,89 (с, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,66-3,68 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 3,16-3,17 (м, 2Н), 2,72-2,75 (м, 1Н), 1,88-2,02 (м, 4Н) и 1,44 (с, 3Н),
М8 (Ε8Σ) т/е [М+1]+349,0.
Стадия 6. (К)-Метил 9-фтор-11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Н-индолизино[8,7Ь]индол-7-карбоксилат
В 25-мл колбе (К)-метил 6-фтор-2-(1-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индол-4карбоксилат (100 мг) обрабатывали безводным Ме8О3Н (6 мл). Колбу снабжали обратным холодильником и нагревали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и разбавляли дистиллированной водой (6,0 мл). рН раствора повышали до ~10 путем добавления насыщенного водного раствора ΝαΙ 1СО3. Реакционную смесь затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x5 мл). Органические экстракты объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (1x5 мл), сушили над Να28Ο|, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с получением (К)-метил 9-фтор-11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Н-индолизино[8,7-Ь]индол-7карбоксилата (30 мг).
Ή-ЯМР (ϋϋα-ά) δ 7,14-7,224 (м, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,81-3,84 (м, 1Н), 3,57-3,59 (м, 1Н), 3,22-3,24 (м, 1Н), 2,92-2,94 (м, 1Н), 2,39-2,40 (м, 1Н), 2,16-2,17 (м, 1Н), 1,93-1,94 (м, 1Н), 1,63 (с, 3Н) и 1,56-1,57 (м, 1Н),
М8 (Е8!) т/е [М+1]+ 317,0.
Стадия 7. (К)-2-Фтор-10а-метил-7,8,9,10,10а,11-гексагидро-5,6,7а,11-тетраазациклогепта[йеГ]циклопента[а]флуорен-4(5Н)-он
Раствор соединения (К)-метил 9-фтор-11Ь-метил-6-оксо-2,3,5,6,11,11Ь-гексагидро-1Ниндолизино[8,7-Ь]индол-7-карбоксилата (90 мг), уксусной кислоты (0,54 г) и гидразингидрата (0,28 г) в метаноле (30 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. Через 5 ч реакцион- 35 027533 ную смесь охлаждали и добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над Мд8О4. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали при помощи препаративной ТСХ с использованием СН2С12 в качестве элюента с получением 80 мг (К)-2-фтор-10а-метил7,8,9,10,10а,11-гексагидро-5,6,7а,11-тетраазациклогепта[йеГ]циклопента[а]флуорен-4(5Н)-она.
1Н-ЯМР (1)\18О-сР) δ 11,9 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,20 (д, 1Н, 1=10,2 Гц), 3,76 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 3,34 (д, 1Н, 1=16,4 Гц), 2,99-3,02 (м, 1Н), 2,54-2,58 (м, 1Н), 2,35-2,40 (м, 1Н), 1,90-1,94 (м, 1Н), 1,73-1,75 (м, 1Н), 1,48 (с, 3Н) и 1,43-1,45 (м, 1Н).
М8 (Е8Ц т/е [М+1]+ 299.
Биологическая активность.
Ферментный анализ РАКР-1
Ферментный анализ РАКР-1 осуществляли с использованием модифицированного способа в соответствии с НТ Р Нотодепеоиз РАКР [ηΗίόίΙίοη Аззау Κίί (Тге\тдеп). 8,8 нМ РАКР-1 предварительно инкубировали с различными концентрациями соединений в буфере, содержащем 100 мМ Тп5-НС1 рН 8,0, 100 мМ №С1, 20 мМ МдС12 и 1% ЭМ8О. в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакцию автоРАК-илирования инициировали путем добавления 500 нМ ΝΛΩ и 20 нг/мкл активированной ДНК (81дта) и инкубировали при комнатной температуре в течение 40 мин. Оставшийся NА^ определяли путем инкубации с циклирующим раствором для анализа, содержащим 1% этанола, 0,30 Ед/мл спиртовой дегидрогеназы, 25 мкМ ресазурина и 0,25 Ед/мл диафоразы, в течение 50 мин при комнатной температуре. Концентрация NА^ пропорциональна сигналу флуоресценции при длине волны возбуждения 540 нм/длине волны эмиссии 590 нм. Значения ИК50 рассчитывали на основании остаточной ферментативной активности (процент уменьшения NА^) в присутствии увеличивающихся концентраций соединений.
Ферментный анализ РАКР-2 и РАКР-3.
Ферментные анализы РАКР-2 и РАКР-3 осуществляли с использованием коммерческого набора для хемилюминесцентного анализа РАКР-2/РАКР-3 (ВР8 Вюзшепсез) и протоколов, прилагаемых к таким наборам. Вкратце, сначала на высокосвязывающие планшеты наносили слой из гистонов и инкубировали с РАКР-2 или РАКР-3 и увеличивающимися концентрациями соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинилированный NА^ и активированную ДНК. Количество биотинилированного продукта РАК-илирования измеряли путем добавления стрептавидин-НКР и НКР субстратов, которые продуцировали хемилюминесценцию. Значения ИК50 рассчитывали на основании остаточной ферментативной активности в присутствии увеличивающихся концентраций соединений.
Ферментный анализ танкиразы-2.
Ферментный анализ танкиразы-2 осуществляли с использованием коммерческого набора для хемилюминесцентного анализа танкиразы-2 (ВР8 Вюзшепсез) и протокола, прилагаемого к такому набору. Сначала О8Т-гибридизованную танкиразу-2 (рекомбинантный белок, экспрессированный и очищенный из Вас1иоу1ги8) наносили на планшет, на который был предварительно нанесен слой О8Н, и инкубировали с увеличивающимися концентрациями соединений в течение 0,5 ч. Затем в лунки добавляли биотинилированный NΛ^. Количество биотинилированного продукта РАК-илирования измеряли путем добавления стрептавидин-НКР и НКР субстратов, которые продуцировали хемилюминесценцию. Значения ИК50 рассчитывали на основании остаточной ферментативной активности в присутствии увеличивающихся концентраций соединений.
Анализ РАК-илирования.
НеЬа клетки высевали в 96-луночный планшет с прозрачным дном и черными стенками при начальной концентрации 5000 клеток/лунка в культуральной среде (100 ЭМЕМ, содержащей 10% РВ8, 0,1 мг/мл пенициллина-стрептомицина и 2 м/мл глутамина). Планшеты инкубировали в течение 4 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2 и затем добавляли соединения с восьмиточечными серийными разведениями при конечных концентрациях в пределах 0,01 нМ-10 мкМ в 0,1% ОМ8О/культуральной среде. Планшет затем инкубировали в течение 18 ч при 37°С в 5% СО2. Затем вызывали повреждение ДНК путем добавления 60 мкл раствора Н2О2 в РВ8 (конечная концентрация 200 мкМ). В качестве отрицательного контроля использовали клетки, которые не были обработаны Н2О2. Планшет поддерживали при 37°С в течение 5 мин. Затем среду осторожно удаляли путем переворачивания планшета и клетки фиксировали путем добавления охлажденного льдом МеОН (100 мкл/лунка) и поддерживали при -20°С в течение 20 мин. После удаления фиксатора путем переворачивания планшета и промывки при помощи РВ8 10 раз (120 мкл) добавляли буфер для детекции (50 мкл/лунка, содержащий РВ8, Т\уееп (0,1%) и В8А (1 мг/мл)) вместе с первичным РАК тАЬ (А1ех18 АЬХ-804-220, 1:2000), вторичным антимышиным А1еха Р1иог 488 антителом (Мо1еси1агРгоЬе8 А1 1029, 1:2000) и ядерным красителем ЭАР! (Мо1еси1аг РгоЬез Ό3571, 150 нМ). После инкубации в течение ночи при 4°С в темноте, удаления раствора и промывки 6 раз при помощи РВ8 (120 мкл) планшет считывали на устройстве Аггау 8сап УП (ТНегтоРйНег). Контроль РАК полимера осуществляли путем детекции А1еха 488 при ХР100 485 20, времени экспонирования 0,05 с и идентификацию ядер осуществляли путем отслеживания ЭАР! с использованием ХР100 386 23, времени экспонирования 0,01 с. Среднее значение общей интенсивности клеток рассчитывали путем измерения
- 36 027533 среднего значения общей интенсивности ядер по сравнению с общим количеством ΌΆΡΙ-меченых ядер. Значение ЕС50 определяли на основании остаточной ферментативной активности в присутствии увеличивающейся концентрации ΡΆΚΡΐ.
Были испытаны соединения 1-69, раскрытые в настоящем документе, и было обнаружено, что они ингибируют ΡΆΚΡ, такие как ΡΆΚΡ-1, ΡΆΚΡ-2, ΡΆΚΡ-3 и танкираза-2, со значениями ИК50 в пределах от субнаномолярных до 10 мкмоль.
Значения ИК50 и ЕС50 (нМ)
| Соединение | РАКР-1 ИК50 | ΡΑΚΡ- 2 ИК50 | РАКР-3 ик50 | Танкираза- 2 ИК50 | РАКР РАКилиро- зание ЕС5о |
| 1 Н | 10 | 1,9 | 199 | 140 | 3,6 |
| 2 н н | 6,7 | 1,1 | 154 | 3,1 | |
| 3 Ν н | 7,6 | 1,7 | 143 | 4,6 | |
| 4 Ν- . н | 18,6 | 1050 | 46,7 | ||
| 5 Н н | 6,3 | 1,6 | 164 | 10,1 | |
| 6 н ы | 6 | 1,1 | 80 | 3,9 |
- 37 027533
| 7 Η | 6 | 0,8 | 102 | 5,5 | ||
| Ρ' | Η | |||||
| 8 | Η | |||||
| С | 6,5 | 3,5 | ||||
| РТуу | ||||||
| г | Η | |||||
| 9 | Η | |||||
| .ΝΝ | ||||||
| 1 —\ / | 5,2 | 136 | 203 | 1,7 | ||
| Γ | Лу7 | |||||
| Ρ | Η | |||||
| 10 | Η | |||||
| 0 | ||||||
| V 7 ρ | 5,8 | 12,4 | ||||
| Гт>У | ||||||
| X | Η | |||||
| 11 | Η | |||||
| ο< | ||||||
| Τ —\ / | 3,3 | 29 | 2,4 | |||
| ίΓ | τν^ | |||||
| Ρ^ | Η | |||||
| 12 | ||||||
| Η | ||||||
| °^ζν'Ν | ||||||
| /Д | ГЛ /=\ / -уул_/л | 25,6 | 26,6 | |||
| V Η _ | ||||||
| 13 | ||||||
| Η | ||||||
| Ο-,Ν | ||||||
| ζ*—\ /=\ ζ | 19,8 | 77,6 | ||||
| ίί | ||||||
| Ν | ||||||
| Η |
- 38 027533
| 14 °γ^Ν \ ρΛ*ζ/ Η | 5,2 | 0,7 | |||
| 15 ΝΝ Η | 6,3 | 0,6 | 832 | 2,9 | |
| 16 Ν-ν Η | 9,1 | 0,7 | 4,8 | ||
| 17 Η Ρ | 24 | 15 | |||
| 18 Η °ΎΝ^ν\ | 6,0 | ||||
| 19 Η Η | 5,2 | 0,7 |
- 39 027533
| 20 Ν ΝΟόζ Η | 8,9 | 0,5 | 7,3 | ||
| 21 Η /17 4Ν-Όόζ ρΛΛν | 7,0 | 0,3 | 14 | ||
| 22 Η °γΝΛ Ο\ | 15,8 | 75 | |||
| 23 Η ОуД | 15,2 | 207 | |||
| 24 Η ΟγΝ-Ν Βη | >1000 | ||||
| 25 Ν οΑ | >1000 | >1000 |
- 40 027533
| 26 | Η Ν'ν Λ_ гЧХ Ν ο | 11,4 | 0,9 | 4,5 | |||
| с | |||||||
| 27 | Ο<^ Р | Й-Ν \\__ <у-\ | 11 | 4,4 | |||
| р^ | Ν ΟΗ | ||||||
| 28 | |||||||
| Ос | н Ν | Α—. / | |||||
| уД ) | 5,5 | 1300 | 4,9 | ||||
| / | \ | ||||||
| 29 | |||||||
| Ос | Η Ν- | Ν \\-- ζ | |||||
| ίί | у-/4 | >1000 | 630 | ||||
| *Ν ) | |||||||
| < ΝΒη2 | |||||||
| 30 | |||||||
| °Ύ | Ν \\—. , | ||||||
| Гу-' ? 0 | 6,6 | 1500 | 8,1 |
- 41 027533
| 31 °$ь< 0 | 2,9 | 0,2 | >20000 | 700 | 3,2 |
| 32 Η θΎ^ν-χ ? 0 | 190 | 1590 | |||
| 33 Η ___ | 3,3 | 0,3 | 11000 | 2400 | 12 |
| 34 Η θΥ'Υ-χ ? 0 | 11 | 150 | 33 |
- 42 027533
| 35 Η 0 | 10 | 130 | 23 | ||
| 36 Η ? 0 | 350 | 1510 | |||
| 37 Η ? Ν-—. / | 15 | 22 | |||
| 38 Η | 16 | 30 |
- 43 027533
| 39 | 800 | 2010 | ||||
| 0¾ | Η ν-ν ? ΝΒη2 | |||||
| 40 | ||||||
| Οί | Η ή-ν 1 -\/ | |||||
| ίί | 6,5 | 480 | 2,4 | |||
| Η Γ | ||||||
| \ ζΝ | ||||||
| 41 | ||||||
| °<! | Η-Ν 1 \ / | |||||
| ( | ΊΥ-/ ΧΆ ) | 27 | 21 | 1000 | 2,3 | |
| ο4 | ||||||
| 42 | ||||||
| Οί | Η .Ν-Ν 1 ΧΊ-4 | |||||
| У У Ν-Η ιΛ-7 | 1,6 | 6,9 | ||||
| Η | ||||||
| 43 | ||||||
| 0 | Η ..Ν-Ν 1 V—\ | |||||
| Μ>Η | 8,5 | 8,0 | ||||
| Ε^ | Η |
- 44 027533
| 44 | 14— | 16 | 24 | ||||
| Ос [ | н „ν-ν 1 V Ί> Η | ||||||
| 45 | |||||||
| О. | Η „N44 А V | Ν—6 | 7,1 | 0,8 | 760 | 1200 | 3,8 |
| Г | |||||||
| χΛΗ | |||||||
| 46 | |||||||
| О | ν-ν «γ \\_ | 14—\ | 5,1 | 1,4 | |||
| [Γί4 | |||||||
| ν' | Η | ||||||
| 47 | |||||||
| 0^, (| | Η „ν-ν V Ίν- | \ /° Ν-< | 3,3 | 0,3 | 180 | 6,9 | |
| Η | |||||||
| 48 | |||||||
| ί| | Η „ν-ν — Чгу- | \ /° Ν—у | 11 | 6,0 | |||
| \ ΐ> | |||||||
| ν/·- | |||||||
| 49 | |||||||
| 0¾ | Η „ν-ν \ V | ρ | |||||
| [Г | IV | Ν | 2,3 | 1,4 | |||
| II Г | <ν~Ν Η |
- 45 027533
| 50 Η | 18 | 21 | |||
| 51 Η ° ίί | 11 | 1,3 | 660 | 9,6 | |
| 52 Η ο^/Ν'ν Ρ _Ρ Η | 7,3 | 13,5 | |||
| 53 Η Η | 9,2 | 20 | |||
| 54 Η Η | 14 | 23 | |||
| τι \__ ° ΟΛι \ | 5,7 | 4,3 |
- 46 027533
| 56 | 8,3 | 6,4 | |||||
| 0 | н .ν-~ν 1 V Со- Н | ||||||
| 57 | |||||||
| С | Ν'\ _ | 4,5 | 3,4 | ||||
| ίιΤ> | |||||||
| ЕХ | Η | ||||||
| 58 | Η | ||||||
| 4,8 | 1,5 | ||||||
| Λ3 | |||||||
| Е | Η | ||||||
| 59 | Η | ||||||
| 0; | .ν-ν 1 — | Ν--\ | 3,8 | 2,0 | |||
| (ί | Ο \ | ||||||
| II Ρ | Η | ||||||
| 60 | Η | ||||||
| 0¾ | Ν-ν χ~\ | ν-4-ν4 | 27 | 68,5 | |||
| ΊΧ' £-~ν | |||||||
| η | |||||||
| 61 | Η | ||||||
| Οί | ζν~ν Ύ X | Χ\-\ | 38 | 42 | |||
| (ί | ΊΧ | ||||||
| Е^ | |||||||
| 62 | Η | ||||||
| О<, | ,Ν-Ν | -Χ-νη2 /νΛ | 7,2 | 1,0 | 18 | 3800 | 4,0 |
| [Г | ΊΧ^ | (2,6) | |||||
| Η |
- 47 027533
| 63 | -Γ Ό | 100 | 235 | |||||
| 0¾. ( | Η ν-ν ν-\ 1 Ζ Ν Τ>-Βο | ρ εΗΝ | ||||||
| 64 0¾ [Г | ,ν-ν ' 'к—< 1 / Ν | Ο η2ν' | 33 | 48 | ||||
| Οί (ί Ρ | Η .Ν-Ν Η | ρ 'νΆ. | —νη2 | 12 | 2,9 | |||
| 65 | ||||||||
| 66 0, | ^Ζ~~ΌΗ ^ν-ν 1 \ / τν χί^-Ν ν^0Η | 1900 | ||||||
| 67 (Γ | Η _ν-ν 1 \ Ίν | ΟΗ | 23 | 247 | ||||
| 68 Ο- ί | Η .Ν-ν 1 ΧΊ— Μη | ρ | 1,1 | 0,4 | 1220 | 0,6 | ||
| 69 | ||||||||
| ( Γ | Р'у- ΓΑν Η | 0,9 | 0,5 | 185 | 766 | 0,6 |
- 48 027533
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли, где КЫ выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;X выбран из группы, включающей С и Ν;т и п, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой, каждый, целое число, имеющее значение 1 или 2;ί представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, ЮК9, оксо и алкила;К5 выбран из водорода, ТОК9, -ТО2К9, алкила, циклогексила и фенила, где каждый из алкила, циклогексила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К6 выбран из водорода, алкила и фенила, где каждый из алкила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила; или (К4 и К5) вместе с атомом(ами), с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, при условии, что когда X представляет собой Ν, К6 отсутствует, когда один из К3 и К4 представляет собой оксогруппу, другой отсутствует;К9 выбран из водорода, алкила и циклопропила, где каждый из алкила и циклопропила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К12 выбран из -ΝΚΚ', ЮК', -ЫТССТК'', алкила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, оксиранила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и фенилалкила, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
- 2. Соединение по п.1, которое имеет формулу II или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли, где КЫ выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;т и п, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый, представляют собой целое число, имеющее значение 1 или 2;ί представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, ЮК9, оксо;К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила и фенила, где каждый из алкила и фенила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К7 и К8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила,- 49 027533 при условии что, когда один из К3 и К4 представляет собой оксогруппу, другой отсутствует;К9 выбран из водорода;К12 выбран из -ИК'К, -ОК', пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, оксиранила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода, алкила и фенилалкила, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
- 3. Соединение по п.1, которое имеет формулу III или его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли, где КИ выбран из водорода;т и η, каждый, представляют собой целое число, имеющее значение 1; ΐ представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1;К1, в каждом случае независимо, выбран из галогена;К2 выбран из водорода и алкила, где алкил является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, каждый независимо, выбраны из водорода и алкила;К5 выбран из водорода, -СОК9, -СО2К9, алкила и циклогексила, где каждый из алкила и циклогексила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К7 и К8, каждый независимо, выбраны из водорода; или (К4 и К5) вместе с атомом(ами), к которому они присоединены, образуют 5-членное насыщенное кольцо;К9 выбран из алкила и циклопропила, где каждый из алкила и циклопропила независимо является необязательно замещенным по меньшей мере одним заместителем К12;К12 выбран из -ИК'К, -ИК'СО2К'', алкила и фенила, где К' и К'' независимо выбраны из водорода и алкила, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода в цепи.
- 4. Соединение, выбранное из следующих соединений:- 50 027533- 51 027533- 52 027533 их стереоизомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
- 5. Соединение, представленное формулой или его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, обладающее ингибирующей поли(АЭР-рибоза)полимеразы активностью, соответствующей значению ИК50 10 мкМ или меньше в ферментном анализе поли(АЭРрибоза)полимеразы.
- 7. Соединение по любому из пп.1-5, обладающее ингибирующей поли(АЭР-рибоза)полимеразы активностью, соответствующей значению ΕС50 10 мкМ или меньше, в клеточном анализе поли(АЭРрибоза)полимеразы.
- 8. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, отвечающих на ингибирование поли(АЭР-рибоза)полимеразы, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1 -5 или его фармацевтически приемлемой соли.
- 9. Способ лечения рака, отвечающего на ингибирование поли(АЭР-рибоза)полимеразы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, по меньшей мере одного соединения по любому из пп.15 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования указанной поли(АЭР-рибоза)полимеразы, где рак выбран из лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы, цирвикальных карцином.
- 10. Применение по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств для лечения по меньшей мере одного заболевания, отвечающего на ингибирование поли(АЭР-рибоза)полимеразы, где заболевание выбрано из лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы, цирвикальных карцином;цитотоксического рака, ишемического-реперфузионного поражения, такого как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, другие невральные травмы и трансплантация органов;реперфузии глаз, почек, кишечника и скелетной мышцы, воспалительных заболеваний, таких как артрит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание ЦНС, рассеянный склероз, аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический шок, фиброз легких и увеит, иммунологического заболевания или расстройства, такого как ревматоидный артрит и септический шок, дегенеративных заболеваний, таких как диабет, болезнь Паркинсона;гипогликемии, ретровирусной инфекции;печеночной токсичности после передозировки ацетаминофена;сердечной и почечной токсичности от доксорубицина и противоопухолевых средств на основе платины;кожного поражения как побочного эффекта серных ипритов.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2011/085148 WO2013097225A1 (en) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | Fused tetra or penta-cyclic dihydrodiazepinocarbazolones as parp inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201491303A1 EA201491303A1 (ru) | 2014-10-30 |
| EA027533B1 true EA027533B1 (ru) | 2017-08-31 |
Family
ID=48696280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201491303A EA027533B1 (ru) | 2011-12-31 | 2011-12-31 | Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9260440B2 (ru) |
| EP (2) | EP3315500B1 (ru) |
| JP (1) | JP6034877B2 (ru) |
| KR (1) | KR101716012B1 (ru) |
| CN (2) | CN106220635B (ru) |
| AU (1) | AU2011384858B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014012628B8 (ru) |
| CA (1) | CA2856309C (ru) |
| CY (1) | CY1119804T1 (ru) |
| DK (1) | DK2797921T3 (ru) |
| EA (1) | EA027533B1 (ru) |
| ES (1) | ES2645814T3 (ru) |
| HK (1) | HK1192233A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20171883T1 (ru) |
| HU (1) | HUE035153T2 (ru) |
| IL (1) | IL233365A (ru) |
| IN (1) | IN2014DN06169A (ru) |
| LT (1) | LT2797921T (ru) |
| ME (1) | ME02855B (ru) |
| MX (1) | MX353578B (ru) |
| NO (1) | NO2797921T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ624063A (ru) |
| PL (1) | PL2797921T3 (ru) |
| PT (1) | PT2797921T (ru) |
| RS (1) | RS56616B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201401726VA (ru) |
| SI (1) | SI2797921T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201700543T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013097225A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201405560B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX353578B (es) | 2011-12-31 | 2018-01-19 | Beigene Ltd | Dihidrodiazpinocarbazolonas tetra o penta-ciclicas fusionadas como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). |
| AU2013229229B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-10-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
| CN105722835B (zh) | 2013-09-11 | 2018-07-31 | 癌症研究协会:皇家癌症医院 | 3-芳基-5-取代的-异喹啉-1-酮化合物及它们的疗法应用 |
| AU2016312011B2 (en) * | 2015-08-25 | 2021-02-04 | Beigene, Ltd. | Process for preparing Parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof |
| US20190142811A1 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-16 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Estrogen receptor modulators |
| CN110087730B (zh) * | 2016-09-27 | 2023-03-28 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 使用包含parp抑制剂的组合产品治疗癌症 |
| WO2018157794A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof |
| CN106883232B (zh) * | 2017-03-31 | 2019-01-22 | 苏州康润医药有限公司 | 一种氮杂非那烯-3-酮的衍生物及其制备方法与应用 |
| AU2018302999A1 (en) * | 2017-07-17 | 2020-01-30 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using a combination comprising PARP inhibitors, temozolomide and/or radiation therapy |
| AU2019275722A1 (en) * | 2018-06-01 | 2020-11-12 | Beigene, Ltd. | Maintenance therapy of a PARP inhibitor in treating gastric cancer |
| CN113004279B (zh) * | 2019-05-10 | 2023-01-06 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种控制含parp抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法 |
| CN113402502B (zh) * | 2019-05-16 | 2022-10-14 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种parp抑制剂中间体制备的物料组合体系 |
| EA202192272A1 (ru) | 2019-05-31 | 2022-03-02 | Бейджин, Лтд. | Гранулированный препарат ингибитора parp и способ его получения |
| BR112022002138A2 (pt) | 2019-08-06 | 2022-04-19 | Recurium Ip Holdings Llc | Moduladores do receptor de estrogênio para tratamento de mutantes |
| WO2021046014A1 (en) | 2019-09-03 | 2021-03-11 | Teva Czech Industries S.R.O | Solid state forms of pamiparib and process for preparation thereof |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002044183A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Benzoazepine and benzodiazepine derivatives and their use as parp inhibitors |
| WO2004063198A1 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Pfizer Inc. | Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors |
| WO2010017055A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Lead Therapeutics, Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE445326B (sv) | 1983-04-05 | 1986-06-16 | Malmstroem Anders E H | Sett och anordning for forhindrande av veggturbulens |
| US6799298B2 (en) | 1998-03-11 | 2004-09-28 | Overture Services, Inc. | Technique for locating an item of interest within a stored representation of data |
| RO121778B1 (ro) | 1999-01-11 | 2008-04-30 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitori triciclici de poli(adp-riboza) polimerază |
| US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| US6906096B2 (en) | 2002-06-28 | 2005-06-14 | Irm Llc | 4,7-Disubstituted indoles and methods of making |
| US7268138B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-09-11 | Mgi Gp, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP |
| WO2007113647A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Polymorphic forms of (2r,z)-2-amino-2-cyclohexyl-n-(5-(1-methyl-1h-pyrazol-4υl)-1-oxo-2,6-dihydro-1h-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl)acetamide |
| AU2007232279B2 (en) | 2006-04-04 | 2010-05-06 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy of (2R)-2-amino-2-cyclohexyl-N-(2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6- oxo-5,6-dihydro-1H-[1,2]diazepino[4,5,6-cd]indol-8-yl)acetamide |
| JP5758630B2 (ja) | 2007-11-15 | 2015-08-05 | エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ | Ｐａｒｐ阻害剤としてのピリダジノン誘導体 |
| WO2011130661A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods of using dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose)polymerase (parp) |
| MX353578B (es) | 2011-12-31 | 2018-01-19 | Beigene Ltd | Dihidrodiazpinocarbazolonas tetra o penta-ciclicas fusionadas como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). |
| SMT202300039T1 (it) | 2013-09-13 | 2023-03-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticorpi anti-pd1 e loro uso come terapia e per diagnostica |
| WO2016000619A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Beigene, Ltd. | Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
| US9637488B2 (en) | 2015-01-29 | 2017-05-02 | Fuqiang Ruan | Heterocyclic compounds as inhibitors of class I PI3KS |
| AU2016312011B2 (en) | 2015-08-25 | 2021-02-04 | Beigene, Ltd. | Process for preparing Parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof |
| CN110087730B (zh) | 2016-09-27 | 2023-03-28 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 使用包含parp抑制剂的组合产品治疗癌症 |
| WO2018157794A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of salts of fused tera or penta-cyclic dihydrodiazepinocarazolones, and uses thereof |
| AU2018302999A1 (en) | 2017-07-17 | 2020-01-30 | Beigene, Ltd. | Treatment cancers using a combination comprising PARP inhibitors, temozolomide and/or radiation therapy |
-
2011
- 2011-12-31 MX MX2014007840A patent/MX353578B/es active IP Right Grant
- 2011-12-31 NZ NZ624063A patent/NZ624063A/en unknown
- 2011-12-31 US US14/369,374 patent/US9260440B2/en active Active
- 2011-12-31 SI SI201131351T patent/SI2797921T1/en unknown
- 2011-12-31 IN IN6169DEN2014 patent/IN2014DN06169A/en unknown
- 2011-12-31 AU AU2011384858A patent/AU2011384858B2/en active Active
- 2011-12-31 NO NO11878508A patent/NO2797921T3/no unknown
- 2011-12-31 HU HUE11878508A patent/HUE035153T2/en unknown
- 2011-12-31 EA EA201491303A patent/EA027533B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-31 SM SM20170543T patent/SMT201700543T1/it unknown
- 2011-12-31 KR KR1020147018104A patent/KR101716012B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-31 ES ES11878508.8T patent/ES2645814T3/es active Active
- 2011-12-31 DK DK11878508.8T patent/DK2797921T3/en active
- 2011-12-31 PL PL11878508T patent/PL2797921T3/pl unknown
- 2011-12-31 EP EP17183473.2A patent/EP3315500B1/en active Active
- 2011-12-31 PT PT118785088T patent/PT2797921T/pt unknown
- 2011-12-31 SG SG11201401726VA patent/SG11201401726VA/en unknown
- 2011-12-31 BR BR112014012628A patent/BR112014012628B8/pt active IP Right Grant
- 2011-12-31 WO PCT/CN2011/085148 patent/WO2013097225A1/en active Application Filing
- 2011-12-31 CN CN201610603192.4A patent/CN106220635B/zh active Active
- 2011-12-31 LT LTEP11878508.8T patent/LT2797921T/lt unknown
- 2011-12-31 CN CN201180072418.8A patent/CN103703004B/zh active Active
- 2011-12-31 RS RS20171228A patent/RS56616B1/sr unknown
- 2011-12-31 ME MEP-2017-278A patent/ME02855B/me unknown
- 2011-12-31 EP EP11878508.8A patent/EP2797921B1/en active Active
- 2011-12-31 CA CA2856309A patent/CA2856309C/en active Active
- 2011-12-31 JP JP2014549295A patent/JP6034877B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-12 HK HK14105542.6A patent/HK1192233A1/zh unknown
- 2014-06-25 IL IL233365A patent/IL233365A/en active IP Right Grant
- 2014-07-28 ZA ZA2014/05560A patent/ZA201405560B/en unknown
-
2016
- 2016-01-05 US US14/988,484 patent/US9617273B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-05 US US15/479,958 patent/US10112952B2/en active Active
- 2017-11-16 CY CY20171101198T patent/CY1119804T1/el unknown
- 2017-12-04 HR HRP20171883TT patent/HRP20171883T1/hr unknown
-
2018
- 2018-09-19 US US16/135,512 patent/US10501467B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002044183A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Benzoazepine and benzodiazepine derivatives and their use as parp inhibitors |
| WO2004063198A1 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Pfizer Inc. | Diazepinoindole derivatives as kinase inhibitors |
| WO2010017055A2 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Lead Therapeutics, Inc. | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp) |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA027533B1 (ru) | Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps | |
| US20230303489A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
| EP3381896B1 (en) | Biphenyl compound or salt thereof | |
| JP6494622B2 (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 | |
| CA2673368C (en) | 3-benzofuranyl-4-indolyl maleimides as potent gsk3 inhibitors for neurogenerative disorders | |
| ES2902806T3 (es) | Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2 | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| EP3632897A1 (en) | Novel biphenyl compound or salt thereof | |
| TW201506028A (zh) | １，２-雙取代雜環化合物 | |
| TWI826509B (zh) | 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物 | |
| CA3149891A1 (en) | 3,5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof | |
| US20230027198A1 (en) | Inhibitors of enl/af9 yeats | |
| EP4072679A1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| US9724331B2 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| CN116789647A (zh) | 作为parp7抑制剂的化合物 | |
| WO2023001229A1 (zh) | 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 | |
| ES2492694T3 (es) | Nuevos compuestos espiroheterocíclicos como antagonistas de mGlu5 | |
| EP3189060B1 (fr) | Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak | |
| EP3551632A1 (en) | Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| CN116600808A (zh) | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 | |
| CA3157167A1 (en) | Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor | |
| EP3749671A1 (en) | [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8-one derivatives | |
| WO2024218235A1 (en) | Pyrrolopyrazine compounds, preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
| WO2016034637A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak | |
| WO2022171126A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |