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WO2010098298A1 - 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物 - Google Patents

栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物 Download PDF

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WO2010098298A1
WO2010098298A1 PCT/JP2010/052677 JP2010052677W WO2010098298A1 WO 2010098298 A1 WO2010098298 A1 WO 2010098298A1 JP 2010052677 W JP2010052677 W JP 2010052677W WO 2010098298 A1 WO2010098298 A1 WO 2010098298A1
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WO
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substituted
unsubstituted
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/052677
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English (en)
French (fr)
Inventor
日出男 雪岡
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Publication of WO2010098298A1 publication Critical patent/WO2010098298A1/ja

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of a compound having an inhibitory action on digestion and absorption of nutrients and a cyclohexanecarboxamide derivative.
  • the present invention relates to a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, Formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases.
  • Obesity is defined as the accumulation of excess fat or adipose tissue in the body relative to lean body mass, and is recognized as a major risk factor for health problems.
  • the body mass index (BMI) is a simple index of the height-weight ratio that is commonly used to classify an adult (over 15 years old) group or individual as overweight or obese. It is defined as the body weight (kg / m 2 ) expressed in kilograms divided by the height squared in meters. According to the World Health Organization, BMI of 25 kg / m 2 or more is “overweight” and 30 kg / m 2 or more is “obese”. On the other hand, the Japanese Society of Obesity considers BMI to be 25 kg / m 2 or more as “obesity”.
  • compounds having an appetite suppressing action selective serotonin reuptake inhibitors such as fenfluramine and fluoxetine, mazindol, etc.
  • compounds having an action to suppress digestion and absorption of nutrients are known.
  • examples of the compound having an action to suppress digestion and absorption of nutrients include compounds having an action to suppress saccharide absorption ( ⁇ -glucosidase inhibitors, SGLT-2 inhibitors, etc.), compounds having an action to suppress fat absorption, and the like.
  • Examples of the compound having a fat absorption inhibitory action include a lipase inhibitor (a compound having a gastric lipase inhibitory action, a compound having a pancreatic lipase inhibitory action, etc.), a bile acid adsorption resin, and the like.
  • Orlistat is an anti-obesity drug having pancreatic lipase inhibitory action.
  • Non-Patent Document 1 reports that in a one-year clinical trial, obesity patients of 1/3 or more in the orlistat administration group showed a weight loss of 10% or more compared to the body weight before administration.
  • dapagliflozin a compound that has a carbohydrate absorption inhibitory effect
  • orlistat a compound that has a fat absorption inhibitory effect
  • Non-Patent Document 4 reports that MK-0557, known as an NPY Y5 receptor antagonist, did not show clinically significant weight loss in obese patients. The literature strongly suggests that inhibiting the NPY Y5 receptor does not significantly affect weight loss. MK-0557 is represented by the following structural formula.
  • Non-Patent Document 5 reports that simultaneous administration of orlistat and MK-0557 did not significantly reduce body weight compared to single-dose administration of orlistat. The document strongly suggests that inhibiting the NPY Y5 receptor does not increase the weight loss efficiency of orlistat. Combinations and combinations of orlistat and NPY Y5 receptor antagonist are described in Patent Documents 1, 2, and 3 and the like. However, examples and specific data are not described in the patent document, and actual effects are not disclosed or suggested.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Is known to have an NPY Y5 receptor-specific antagonistic action Patent Documents 4 and 5).
  • Non-Patent Document 6 in a one-year clinical trial, obesity patients more than 1/3 of the group administered with compound (a), which is one of the compounds represented by the above formula (I), are compared with the body weight before administration. It has been reported that it showed a weight loss of 5% or more.
  • Patent Document 5 describes that the compound represented by the above formula (I) exhibits an antifeedant action.
  • Compound (a) is represented by the following structural formula.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases.
  • Formula (I) which is a compound having a digestive absorption inhibitory action on nutrients and a cyclohexanecarboxamide derivative: Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ) Significantly reduced body weight in a dose-dependent manner in obese model mice.
  • a compound having an action of suppressing the digestion and absorption of nutrients exhibits an effect of enhancing feeding while showing an action of suppressing weight gain as described in Non-Patent Document 2, Non-Patent Document 3, and the like.
  • the present inventor also shows that the combined use of a compound having an inhibitory action on digestion and absorption of nutrients and a compound represented by formula (I) suppresses the feeding enhancement effect induced by the compound having an inhibitory action on digestion and absorption of nutrients. I found. Therefore, it is considered that the pharmaceutical composition of the present invention can exhibit a very strong weight-loss effect as compared with a single agent of a compound having an action to suppress digestion and absorption of nutrients. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is very useful as an agent for treating or preventing obesity.
  • the present invention relates to the following.
  • (1) a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof; Formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • (2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the pharmaceutical composition is a combination drug.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having a nutrient digestive absorption inhibitory action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the pharmaceutical composition according to (1) which comprises a drug containing a compound represented by (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compound represented by the formula (I) is The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), which is a compound represented by the formula: (8)
  • Obesity-related diseases include bulimia, hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, metabolic syndrome, lipid metabolism disorder, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, fatty liver, endometrial cancer, breast cancer, prostate cancer, (8)
  • the pharmaceutical composition according to (8) which is colorectal cancer, osteoarthritis, low back pain, obstructive sleep apnea syndrome, coronary artery disease, cerebral infarction, menstrual abnormality, Praderwilli syndrome, Frehrich syndrome or Pickwick syndrome.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ),
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof An agent for enhancing the effect of preventing or treating obesity or obesity-related diseases of a drug containing a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof an agent for enhancing the effect of preventing or treating obesity or obesity-related diseases.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ),
  • a drug comprising a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and Formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ),
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the step of administering a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof A method for enhancing the effect of preventing or treating obesity or an obesity-related disease of a drug containing a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • the pharmaceutical composition of the present invention is very useful as a therapeutic or prophylactic agent for obesity or obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is very useful for weight management in obesity.
  • a compound having an action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients is known as a drug for preventing or treating obesity, and examples thereof include a compound having an action of inhibiting carbohydrate absorption, a compound having an action of inhibiting fat absorption, and the like.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor (acarbose, a compound that inhibits the action of an enzyme that decomposes disaccharides into monosaccharides and suppresses carbohydrate absorption from the digestive tract to the bloodstream) Voglibose et al .: Japanese Pharmacology Journal 118: 340-346 (2001), Pharmacology Biochemistry Behavior 19: 71-78 (1983)), SGLT-2 inhibitor (dapagliflozin, a compound that suppresses carbohydrate reabsorption from the kidney) Remogliflozin, KGT-1075, etc .: Journal of Medicinal Chemistry 52 (7): 1785-1794 (2009)).
  • the “compound having an inhibitory action on digestion and absorption of nutrients” in the present application dapagliflozin, remogliflozin, a compound having an action of suppressing fat absorption, and the like are preferable.
  • the “compound having a fat absorption inhibitory effect” includes a lipase inhibitor (a compound having a gastric lipase inhibitory action, a compound having a pancreatic lipase inhibitory action, etc.), a bile acid adsorption resin and the like.
  • “Bile acid adsorption resin” includes cholestyramine, cholestyramide and the like.
  • the anion exchange resins cholestyramine and cholestyramide bind to bile acids in the digestive tract and inhibit fat absorption (Expert Opinion on Investigational Drugs 15: 1337-51 (2006)).
  • “Compounds having pancreatic lipase inhibitory activity” include orlistat, lipstatin, pancricin, cetiristat and the like.
  • Lipstatin US Pat. No. 4,598,089
  • orlistat is a hydrogenated version of lipstatin.
  • Pancrisin is an analogue of orlistat (Journal of Antibiotics, 47 (12): 1369-1375 (1994)).
  • Cetiristat is a pancreatic lipase inhibitor with a different chemical structure from orlistat (Current Opinion in Investigational Drugs 9: 414-21 (2008)).
  • Orlistat is a known compound for the control or prevention of obesity and dyslipidemia. Its chemical name is N-formyl-L-leucine, ester with (3S, 4S) -3-hexyl-4-[(2S) -2-hydroxytridecyl] -2-oxetanone.
  • Non-patent document 1 describes orlistat's weight gain inhibitory action. A method for producing orlistat, drugs and the like are disclosed below. US Pat. No. 4,598,089, US Pat. No. 5,246,960, US Pat. No.
  • Non-Patent Document 3 describes that dapagliflozin, which is a compound having an inhibitory action on carbohydrate absorption, shows an effect of enhancing feeding while showing an inhibitory action on weight gain. Furthermore, Non-Patent Document 2 describes that orlistat, which is a compound having a fat absorption inhibitory action, exhibits a body weight gain inhibitory action while exhibiting an eating enhancing action.
  • the cyclohexane carboxamide derivative used in the pharmaceutical composition of the present invention is a compound shown below.
  • Alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • R 1 is particularly preferably isopropyl or t-butyl.
  • alkyl for example, (1) halogen; (2) cyano; (3) (i) hydroxy, (ii) alkoxy, (iii) mercapto, (iv) alkylthio, each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ defined below.
  • Substituent group ⁇ is halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, alkoxy, alkenyl, amino, alkylamino, alkoxycarbonylamino, alkylthio, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, phenoxy , Alkylphenyl, alkoxyphenyl, halogenophenyl, naphthyl and heterocyclic groups.
  • Alkenyl means a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • alkenyl include halogen, alkoxy, alkenyl, amino, alkylamino, alkoxycarbonylamino, alkylthio, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, naphthyl and Examples thereof include one or more substituents selected from heterocyclic groups.
  • Alkoxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy, n -Octoxy, isooctoxy and the like.
  • alkoxy includes one or more groups selected from the above substituent group ⁇ , and is preferably phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, naphthyl, or a heterocyclic group.
  • Alkylthio "alkylcarbamoyl”, “alkylthiocarbamoyl”, “alkylamino”, “alkylsulfinyl”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “hydroxyalkyl”, “alkylphenyl”, “alkoxyalkyl” , “Halogenoalkyl” or “phenylalkylthio” is the same as the above “alkyl”.
  • alkoxy moiety of “alkoxycarbonyl”, “alkoxyalkyl”, “alkoxycarbonylamino”, “alkoxyphenyl” or “phenylalkoxy” is the same as the above “alkoxy”.
  • substituent of “amino” the above substituent group ⁇ , substituted or unsubstituted benzoyl and substituted or unsubstituted heterocyclic carbonyl (wherein the substituent is one or more selected from hydroxy, alkyl, alkoxy and alkylthio) 1 or more substituents selected from (substituents).
  • “Hydrocarbon cyclic group” includes “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”. “Cycloalkyl” means cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Includes 5 or 6 cyclic alkyls. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned. “Cycloalkenyl” means one having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring.
  • Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • “Bicycloalkyl” means a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl.
  • Aryl means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • phenyl Including phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Also included are aryls fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups. For example, indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned. Particularly preferred is phenyl.
  • Examples of the substituent of the “hydrocarbon cyclic group” include one or more groups selected from the substituent group ⁇ and the above substituent group ⁇ , and any position may be substituted.
  • Substituent group ⁇ is (1) halogen; (2) oxo; (3) Cyano; (4) Nitro; (5) an imino optionally substituted with alkyl or hydroxy; (6) (i) hydroxy, (ii) alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkoxy, (v) carboxy, each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from substituent group ⁇ , (Vi) alkoxycarbonyl, (vii) acyl, (viii) acyloxy, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alkylthio, (xii) carbamoyl, (xiii) alkylcarbamoyl, (xiv) cycloalkylcarbamoyl, (Xv) thiocarbamoyl, (xvi) alkylthiocarbamoyl, (xvii) alkylsulfinyl, (xviii)
  • phenyl optionally substituted (i) phenyl, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenylalkoxy, (v) phenylthio, (vi) phenylalkylthio, (vii) phenylazo, (viii) hetero Cyclic group, (ix) heterocyclic oxy, (x) heterocyclic thio O, (xi) heterocyclic carbonyl and (xii) heterocyclic sulfonyl.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylcarbamoyl”, “cycloalkylsulfamoyl” and “cycloalkyloxy” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • aryl part of “arylsulfonyl” is the same as the above “aryl”.
  • Heterocyclic group means a group derived from a heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • a 4- to 8-membered (preferably 5- to 7-membered) ring or a ring obtained by condensing 2 to 3 of these rings, wherein at least one ring is a hetero atom optionally selected from O, S and N A group derived from a ring having 1 to 3 rings in the ring.
  • any ring may have a bond.
  • heterocyclic group is the same as those in the case where the “hydrocarbon cyclic group” is substituted.
  • heterocyclic moiety of “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio”, “heterocyclic carbonyl” and “heterocyclic sulfonyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • “Acyl” includes the following. (1) Linear or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4 carbon atoms. (2) Cycloalkylcarbonyl having 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms. (3) Arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms.
  • Examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl.
  • the acyl part of “acyloxy” is the same as above.
  • Protecting groups for “optionally protected hydroxy” and “optionally protected hydroxyalkyl” include all commonly used hydroxy protecting groups. For example, acyl (acetyl, trichloroacetyl, benzoyl etc.), alkoxycarbonyl (t-butoxycarbonyl etc.), alkylsulfonyl (methanesulfonyl etc.), alkoxyalkyl (methoxymethyl etc.), trialkylsilyl (t-butyldimethylsilyl etc.), etc. Is mentioned.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • the halogen part of “halogenophenyl” and “halogenoalkyl” is the same as the above “halogen”.
  • Alkylene means a divalent group of 1 to 6 consecutive methylenes. A divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and a divalent group in which 3 to 6 methylenes are continuous are included. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene. Particularly preferred is tetramethylene.
  • alkylene part of “alkylenedioxy” is the same as the above “alkylene”, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • the compound represented by the formula (I) has an asymmetric carbon atom, it includes racemates and all stereoisomers (diastereomers, enantiomers, etc.). Further, when the compound represented by the formula (I) has one or more double bonds and geometric isomers exist for the substituent arrangement of the double bonds, both of them are included.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, And salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid
  • ammonium, And salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium
  • salts of alkali metals such as sodium or potassium
  • solvate examples include a hydrate of a compound or a salt thereof, an alcohol solvate, and the like.
  • a hydrate of a compound or a salt thereof examples include an alcohol solvate, and the like.
  • monohydrate, dihydrate, monoalcohol hydrate, dialcohol solvate and the like can be mentioned.
  • the prodrug of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is included in the range of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the prodrug of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a functional derivative of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention, and the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is easily converted in vivo. Converted. Therefore, the “compound” contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a compound specifically disclosed as an element of the pharmaceutical composition of the present invention or, in some cases, a compound not specifically disclosed, but obesity and And a compound that is converted into the specific compound in vivo after administration to a patient with an obesity-related disease.
  • the usual procedures for selection and formulation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs ed (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compound represented by the formula (I) used in the pharmaceutical composition of the present invention the following compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are particularly preferable.
  • Non-patent document 6 describes the weight gain inhibitory action of the compound represented by the formula (I).
  • Patent Document 5 describes that the compound represented by the formula (I) shows not only a weight gain inhibitory action but also an eating inhibitory action.
  • the compound represented by the formula (I) used in the above pharmaceutical composition of the present invention is International Publication No. WO01 / 37826, International Publication No. WO2003 / 076374, International Publication No. WO2006 / 001318, Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-255630. It can be prepared by the method described in 1.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. Can be mentioned. Preferred are dioxane, dichloromethane and the like. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 50 ° C., preferably about 20 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 30 hours, preferably about 5 to 20 hours.
  • known compounds may be used, or compounds synthesized from known compounds by a conventional method may be used.
  • Process B Compound (II) is reacted with compound (III) having substituents Z and R 2 corresponding to the target compound in a suitable solvent.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • Preferred are dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like.
  • a condensing agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) carbodiimide (WSCD; water-soluble carbodiimide) and / or 1-hydroxybenzotriazole, 3,4
  • the reaction may be carried out in the presence of an acidic additive such as dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 50 ° C., preferably about 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 30 hours, preferably about 5 to 20 hours.
  • the amino group of the compound may be protected by a conventional method at an appropriate stage.
  • the protecting group phthalimide, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, trialkylsilyl, alkylsulfonyl, halogenoalkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl and the like can be used.
  • the protection it is subjected to the reaction in each of the above steps, and may be deprotected by treating with an acid or base in an appropriate solvent at an appropriate stage.
  • solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof are used.
  • the base include hydrazine, pyridine, sodium hydroxide, and potassium hydroxide
  • examples of the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrofluoric acid, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases associated with excessive fat accumulation in the body due to excessive food intake and lack of exercise, such as obesity and obesity-related diseases.
  • “Obesity” is defined as an excessive accumulation of adipose tissue, but at present there is no accurate, simple and practical method for measuring body fat mass, and an index required from height and weight, body mass index ( BMI) is used.
  • BMI body mass index
  • BMI body mass index
  • An obese patient in need of medical intervention is a person who has a BMI of 30 kg / m 2 or more and develops an obesity-related disease, a person who has a BMI of 30 kg / m 2 or more and has not developed an obesity-related disease, or
  • a person who develops at least two obesity-related diseases has a BMI of 25 kg / m 2 or more and / or a visceral fat area (VFA) of 100 cm 2 or more.
  • obesity-related diseases include hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperuricemia, gout, fatty liver, coronary artery disease, cerebral infarction and the like.
  • obesity includes obesity caused by any cause including genetic or environmental.
  • An obesity-related disease is a disease associated with, caused by, or caused by obesity.
  • obesity-related diseases include bulimia, hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, metabolic syndrome, dyslipidemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, fatty liver, endometrial cancer, breast cancer , Prostate cancer, colon cancer, osteoarthritis, low back pain, obstructive sleep apnea syndrome, coronary artery disease (coronary heart disease), cerebral infarction, menstrual abnormalities, Praderwilli syndrome, Freirich syndrome, Pickwick syndrome, etc. It is done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for reducing the risk of secondary outcomes of obesity, such as reducing the risk of left ventricular hypertrophy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for the treatment of Alzheimer's disease.
  • “Metabolic syndrome” is defined in the 3rd report (ATP-III) of the “National Cholesterol Education Plan Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Adult High Blood Cholesterol” (ES Ford) JAMA, vol. 287 (3), January 16, 2002, p356-359). Briefly, a person with three or more symptoms of abdominal obesity, excess triglycerides, low HDL cholesterol, hypertension, fasting hyperglycemia is defined as a metabolic syndrome.
  • Diabetes includes both insulin-dependent diabetes (IDDM®, type I diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM, type II diabetes).
  • Type I diabetes is caused by an absolute deficiency of insulin, a hormone that regulates glucose utilization.
  • Type II diabetes occurs even when insulin levels are normal or elevated and occurs because the tissue is unable to respond properly to insulin. Many patients with type II diabetes are also obese.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are useful for the treatment of both type I and type II diabetes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is particularly effective for the treatment of type II diabetes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for the treatment and / or prevention of gestational diabetes.
  • Treatment for obesity and obesity-related diseases refers to administration of the pharmaceutical composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients. As a result of the treatment, it is possible to reduce the weight of the obese patient compared to the weight of the obese patient just before the start of administration of the pharmaceutical composition of the invention. As another outcome of treatment, it is possible to prevent weight loss resulting from past diet, exercise, or medication from being reweighted. Another outcome of treatment is the development and / or reduction in severity of obesity-related diseases. As a result of treatment, maintenance of weight loss or weight management is possible.
  • Treatment appropriately reduces the patient's food and caloric intake, including reduced total food intake or reduced intake of certain food ingredients such as carbohydrates and fats, impaired nutrient absorption, reduced metabolic rate It is possible to suppress the weight of a patient who needs to be suppressed or lose weight, or to manage the weight. Treatment can result in changes in metabolic rate, such as increased metabolic rate, and / or minimize metabolic resistance normally caused by weight loss, rather than suppression or additional suppression of metabolic rate reduction It is.
  • “Prevention” of obesity and obesity-related diseases refers to administration of the pharmaceutical composition of the present invention to reduce or maintain the weight of a person at risk for obesity.
  • the weight of the subject can be reduced compared to the weight of a person at risk for obesity immediately before the start of administration of the pharmaceutical composition of the invention.
  • Another outcome of prevention is to prevent weight loss as a result of past diet, exercise or drug therapy from being reweighted (weight management).
  • Another consequence of prevention is the prevention of the development of obesity when a person at risk for obesity is treated before it begins.
  • Another outcome of prevention is the development of obesity-related diseases and / or reduction in severity when treatment is performed before obesity begins in a person at risk for obesity.
  • Another consequence of prevention is an extension of resistance to weight gain.
  • Another consequence of prevention is the prevention of weight reweighting.
  • the above “treatment” can prevent the onset, progression or severity of an obesity-related disease.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises: A compound having an action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof; Formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of the compounds represented by
  • the “pharmaceutical composition to be combined” includes an embodiment in which each compound is used as a combination and an embodiment in which the compounds are administered simultaneously.
  • the present invention also includes a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, Formula (I): Wherein R 1 is alkyl, R 2 is hydrogen or alkyl, Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, The manufacturing method of said pharmaceutical composition is also included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes: A compound having an action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof;
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of the nutrient used, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable It is not limited to the quantity ratio of a salt or those solvates.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a compounding agent, the compound having the action of inhibiting digestion and absorption of the compounded nutrient, the compound represented by the formula (I) for its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
  • the weight ratio of the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is, for example, 100: 1 to 1: 100, preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5. It is.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a kit, a compound having a digestive absorption inhibitory action of nutrients provided in the kit, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound represented by the formula (I) for a solvate thereof
  • the weight ratio of the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is, for example, 100: 1 to 1: 100, preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5. It is.
  • kits examples include the following kits, but these do not limit the present invention.
  • a first orally-administered drug comprising a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient
  • a kit comprising a second orally administered drug comprising a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
  • a compound having a digestive absorption inhibitory effect on nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an admixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient and A kit comprising a vial for intravenous infusion comprising a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient.
  • a drug comprising a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient
  • a kit comprising a package insert describing a method of using a compound having a digestive absorption inhibitory action of a nutrient, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug containing a solvate thereof in combination.
  • each vial, each drug, etc. contained in one package of the kit is not limited. For example, there are 1 to 5 each vial or each drug. Preferably, there are 1 to 3 each vial or each drug.
  • drug means a composition containing a compound as an active ingredient.
  • Orally administered drug means a drug administered using an oral route of administration.
  • a drug containing the compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is pre-administered, and then digestion and absorption of nutrients You may administer the chemical
  • a compound containing a nutrient digestive absorption inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof is pre-administered, and then a compound represented by formula (I):
  • An agent containing the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof may be administered.
  • a compound containing a nutrient digestive absorption inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a compound represented by formula (I), and a pharmaceutically acceptable Or a salt-containing solvate may be administered simultaneously.
  • the drug used in the pharmaceutical composition of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered.
  • Excipients, binders, wetting agents suitable for the dosage form of an effective amount of a compound (a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients or a compound represented by formula (I)) used in the pharmaceutical composition of the present invention Various pharmaceutical additives such as a disintegrant, a lubricant, and a diluent can be mixed as necessary to obtain a pharmaceutical preparation.
  • the active ingredient may be sterilized with an appropriate carrier to give a preparation.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose and the like.
  • binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrant examples include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate.
  • lubricant examples include talc, magnesium stearate or macrogol. As a suppository base, cacao butter, macrogol, methyl cellulose, or the like can be used.
  • solubilizers When preparing as a liquid or emulsion or suspension injection, add commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. Also good. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
  • the dose of the drug used in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, administration route, etc., but it is effective when administered orally to adults.
  • the compound having the action of inhibiting digestion and absorption of nutrients used in the pharmaceutical composition of the present invention as a component or the compound represented by the formula (I) is usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 Within the range of -50 mg / kg / day.
  • the compound having the action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients used in the pharmaceutical composition of the present invention, which is an active ingredient, or the compound represented by the formula (I) is usually 0. 005 to 50 mg / kg / day, preferably 0.01 to 10 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the drug is administered 1 to 3 times a day or in a form of sustained release.
  • Formulation of a drug containing orlistat in the kit of the present invention is also disclosed in, for example, US Pat. No. 6,0049,996.
  • Examples of the method of using the pharmaceutical composition of the present invention include the following, but these do not limit the present invention.
  • Appropriate dosing regimens, doses for each administration, and specific dosing intervals for each drug will depend on the specific combination of drugs used, the condition of the patient and the severity of the condition, etc.
  • Examples of administration regimes include the following. These do not limit the dosage regimen of the pharmaceutical composition of the present invention. (1) of a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof The combination is administered once to three times a day. (2) A compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound containing a solvate thereof, a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a salt thereof Drugs containing solvates are co-administered once to three times daily.
  • a compound containing a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is administered, and after several days to several weeks, a compound represented by formula (I), A drug containing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof and a compound having an action to inhibit digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof are used in combination.
  • a compound having the action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof, and a compound represented by the formula (I) after several days to several weeks A pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof, and a compound having an action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other antiobesity agents.
  • the pharmacotherapy by administration of the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with diet therapy, exercise therapy, other drug therapy, and the like.
  • Diet therapy includes reduced diet therapy, low calorie diet (LCD) therapy, very low calorie diet (VLCD) therapy, reduced calorie diet (RCD) therapy, and the like.
  • Reduced diet is a light diet that reduces daily calorie intake to about 1200 kcal.
  • Low calorie diet is a diet that limits the daily calorie intake to about 600-1000 kcal. For example, the low-calorie is ingested by a well-balanced diet, the low-calorie is ingested by a diet rich in special nutrients such as a high-fat diet, a low-calorie diet, and a high-protein, low-calorie diet.
  • “Very low calorie diet” is a diet that limits the daily calorie intake to about 200-600 kcal. Semi-starvation therapy for severely obese people.
  • the “reduced calorie diet” is a diet therapy in which a meal obtained by subtracting about 800 kcal from the necessary daily calorie amount calculated from the basal metabolism is taken.
  • various dosage regimens can be utilized. Examples include the following. (1) Diet therapy and / or exercise therapy and drug therapy using the pharmaceutical composition of the present invention are started simultaneously. (2) In order to start drug therapy using the pharmaceutical composition of the present invention, diet therapy and / or exercise therapy is performed for several days to several weeks, and the body weight is reduced to some extent.
  • the present invention also includes the following modes.
  • the compound having the action of inhibiting the digestion and absorption of nutrients and the compound represented by the formula (I) contained in the pharmaceutical composition of the present invention have an action of inducing weight suppression, a function of promoting weight suppression and It shows the action of maintaining or managing body weight.
  • the present invention includes the following.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof an agent for enhancing the effect of preventing or treating obesity or obesity-related diseases.
  • the compound having the action of inhibiting digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is obesity of a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the effect of preventing or treating obesity-related diseases can be enhanced.
  • the compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having an action to suppress digestion and absorption of nutrients, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an obesity of a solvate thereof.
  • the effect of preventing or treating obesity-related diseases can be enhanced. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can prevent or treat obesity or obesity-related diseases very efficiently compared to the case where each compound is used alone.
  • mice Seven-week-old male C57BL / 6J mice (20.4-24.2 g, purchased from CLEA Japan, Inc.) were fed with a high fat diet (Test Diet) for 5 weeks to induce obesity. Thereafter, an aqueous solution of 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was orally administered twice a day (8: 30-11: 00: 00, 14: 30-17: 00 pm) for 4 weeks. Accustomed to it. The mice were divided into the following 6 groups based on the weight of the mice and the average weight change during the 4-week acclimatization period.
  • control group (0.5% hydroxypropylmethylcellulose 10 ml / kg), compound (a) 50 mg / kg group, orlistat 12.5 mg / kg group, orlistat 25 mg / kg group, compound (a) 50 mg / kg + orlistat 12. 5 mg / kg group, compound (a) 50 mg / kg + orlistat 25 mg / kg group.
  • Twice a day (8: 30-11: 00 AM, 15: 00-18: 00 PM), continuous administration was performed for 4 weeks.
  • the mouse body weight at the start of drug administration was 30.1-34.9 g.
  • the average body weight was 0.9 g of suppression in the compound (a) 50 mg / kg group, 0.6 g of suppression in the orlistat 12.5 mg / kg group, and 25 mg / kg in the orlistat group compared to the control group. It became 2.1g suppression.
  • the suppression was 2.5 g in the compound (a) 50 mg / kg + orlistat 12.5 mg / kg group, and the suppression was 4.2 g in the compound (a) 50 mg / kg + orlistat 25 mg / kg group. From these results, when the compound (a) and orlistat were co-administered, an effect of suppressing body weight more than additive was observed.
  • the compound (a) + orlistat is 50 mg / kg of the compound (a). kg + Orlistat 25 mg / kg group).
  • the amount of food intake for 4 weeks was 2.5 g of suppression in the compound (a) 50 mg / kg group, an increase of 7.6 g in the orlistat 12.5 mg / kg group, and 14 in the orlistat 25 mg / kg group compared to the control group. Increased by 5 g.
  • the increase was 7.4 g in the compound (a) 50 mg / kg + orlistat 12.5 mg / kg group, and in the compound (a) 50 mg / kg + orlistat 25 mg / kg group, the increase was 8.4 g.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is very useful as a therapeutic or prophylactic agent for obesity or obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is very useful for weight management in obesity.

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Abstract

　栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、 式（Ｉ）： （式中、Ｒ１はアルキル、 Ｒ２は水素又はアルキル、 Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物が体重を有意に減少させることを見出した。該医薬組成物は、肥満及び肥満関連疾患の治療又は予防に有用である。

Description

栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物
　本発明は、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物に関する。詳しくは、本発明は、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。
　肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値が、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
　肥満を予防又は治療する薬剤として、食欲抑制作用を有する化合物（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤、マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物等が知られている。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物としては、糖類吸収抑制作用を有する化合物（α‐グルコシターゼ阻害剤、ＳＧＬＴ－２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等が挙げられる。脂肪吸収抑制作用を有する化合物としては、リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物、膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、胆汁酸吸着レジン等が挙げられる。
　オルリスタットは、膵リパーゼ阻害作用を有する抗肥満薬である。非特許文献１には、１年間の臨床試験において、オルリスタット投与群の1／３以上の肥満患者が投与前の体重に比して１０％以上の体重減少を示したことが報告されている。
　さらに、糖質吸収抑制作用を有する化合物であるダパグリフロジン（ＳＧＬＴ－２阻害剤）及び脂肪吸収抑制作用を有する化合物であるオルリスタット（ＴＨＬ）は体重増加抑制作用を示す一方で、摂食亢進作用を示すことが知られている（非特許文献２、特に図３及び非特許文献３参照）。
　非特許文献４には、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストとして知られているＭＫ－０５５７が肥満患者において臨床的に有意な体重減少を示さなかったことが報告されている。該文献は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体を阻害することは体重減少に有意に働かないことを強く示唆している。なお、ＭＫ－０５５７は以下の構造式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　非特許文献５には、オルリスタットとＭＫ－０５５７との同時投与により、オルリスタットの単剤投与と比較して体重が有意に減少しなかったことが報告されている。該文献は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体を阻害することはオルリスタットの体重減少効率を高めないことを強く示唆している。
　オルリスタットとＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストの併用や合剤は、特許文献１、２及び３等に記載されている。しかし、該特許文献には実施例や具体的データが記載されておらず、実際の効果については開示も示唆もされていない。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている（特許文献４及び特許文献５）。
　非特許文献６には、１年間の臨床試験において、上記式（Ｉ）で示される化合物のひとつである化合物（a）を投与した群の１／３以上の肥満患者が投与前の体重に比して５％以上の体重減少を示したことが報告されている。また、特許文献５には、上記式（Ｉ）で示される化合物が摂食抑制作用を示すことが記載されている。なお、化合物（a）は以下の構造式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　しかし、いずれの文献にも栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物と上記式（Ｉ）で示される化合物を組み合わせてなる医薬組成物については開示も示唆もされていない。
国際公開第ＷＯ２００３／０７２５７７号 国際公開第ＷＯ２００４／０１４８８４号 国際公開第ＷＯ２００４／００９０１５号 国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号 国際公開第ＷＯ２００６／００１３１８号
The Journal of the American Medical Association (1999) 281, 235-242 International Journal of Obesity (1987) 11, Suppl.3, 35-42 Obesity 15 (Suppl. 9):A121, 2007 Cell Metabolism 4, 275-282, 2006 Obesity (2007), 15(8), 2027-2042 塩野義製薬株式会社、"Shionogi announces positive top-line efficacy results from year-long studies of velneperit, a novel NPY Y5 receptor antagonist being investigated for the treatment of obesity"、［online］、平成21年2月17日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/news/detail/e_090217-2.pdf> 塩野義製薬株式会社、"1st Half and 2nd Quarter of Fiscal 2009 Financial Results"、［online］、平成21年11月5日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/explanatory/pdf/e_p091105.pdf>
　本発明の目的は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用な医薬組成物を提供することにある。
　本発明者は、鋭意研究の結果、以下に述べる結果を見出した。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物及び
シクロヘキサンカルボキサミド誘導体である式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物の併用（共投与を含む）により、肥満モデルマウスにおいて用量依存的に体重を有意に抑制した。さらに、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト作用を持つ式（Ｉ）で示される化合物と栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物を併用すると、それぞれの化合物治療の合計と比較して相加以上の体重減少が見られた。つまり、非特許文献５の記載とは異なり、併用における体重抑制はそれぞれの化合物単独の治療の合計よりも大きいものであった。非特許文献５にＮＰＹ　Ｙ５受容体を阻害することはオルリスタットの体重減少効率を高めないことが記載されていることを考えると、この相加以上の体重抑制効果はＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト作用ではなく、式（Ｉ）で示される化合物特有の作用によるものであると考えられる。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物は非特許文献２、非特許文献３等にも記載されているように体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示す。本発明者は、また、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の併用が、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物によって誘導された摂食亢進作用を抑制することを見出した。そのため、本発明の医薬組成物は、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物の単剤と比べ、非常に強い体重減少効果を示すことができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、肥満の治療剤又は予防剤として非常に有用である。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２）医薬組成物が配合剤である、（１）記載の医薬組成物。
（３）医薬組成物が、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、（１）記載の医薬組成物。
（４）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物が脂肪吸収抑制作用を有する化合物である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）脂肪吸収抑制作用を有する化合物が膵リパーゼ阻害作用を有する化合物である、（４）記載の医薬組成物。
（６）膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が、オルリスタットである、（５）記載の医薬組成物。
（７）式（I）で示される化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される化合物である、（１）～（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理のために用いられる、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である（８）記載の医薬組成物。
（１０）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
（１１）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
（１２）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１３）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用するための、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１４）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理のために用いられる、（１２）又は（１３）記載の薬剤。
　さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
（１５）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理方法。
（１６）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（１７）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
（１８）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するために用いる医薬組成物を製造するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（１９）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２０）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強する方法。
（２１）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤を製造するための、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（２２）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強するための、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強する方法。
（２４）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤を製造するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
（２５）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強するための、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
（１）記載の医薬組成物の製造方法。
　本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の治療剤又は予防剤として非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満症における体重管理に非常に有用である。
肥満モデルマウスへの４週間投与における累積体重変化 試験最終日におけるコントロール群と治療群の体重の差
　「栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物」は、肥満を予防又は治療する薬剤として知られており、例えば、糖質吸収抑制作用を有する化合物、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等が挙げられる。糖質吸収抑制作用を有する化合物としては、二糖類から単糖類へ分解する酵素の働きを阻害し、消化管から血流への糖質吸収を抑制する化合物であるα‐グルコシターゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース等:日本薬理学雑誌 118: 340-346 (2001), Pharmacology Biochemistry Behavior 19:71-78 (1983)）、腎臓からの糖質再吸収を抑制する化合物であるＳＧＬＴ－２阻害剤（ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ－１０７５等：Journal of Medicinal Chemistry 52(7): 1785-1794 (2009)）等が挙げられる。本願の「栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物」として、好ましくは、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等である。
　「脂肪吸収抑制作用を有する化合物」には、リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物、膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、胆汁酸吸着レジン等が含まれる。
　「胆汁酸吸着レジン」には、コレスチラミン、コレスチラミド等が含まれる。陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンとコレスチラミドは消化管内で胆汁酸と結合して、脂肪の吸収を阻害する（Expert Opinion on Investigational Drugs 15:1337-51 (2006))。
　「膵リパーゼ阻害作用を有する化合物」には、オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等が含まれる。リプスタチン（米国特許第４５９８０８９号明細書）は、微生物起源の天然産物であり、オルリスタットは、リプスタチンを水素化したものである。パンクリシンは、オルリスタットの類似体である（Journal of Antibiotics, 47(12): 1369-1375 (1994)）。セチリスタットはオルリスタットとは異なる化学構造を持つ膵リパーゼ阻害剤である（Current Opinion in Investigational Drugs 9:414-21 (2008)）。
　「オルリスタット」とは、肥満及び脂質異常症の制御又は予防のための公知化合物である。その化学名はＮ-formyl-L-leucine, ester with (3S,4S)-3-hexyl-4-[(2S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanoneである。オルリスタットの体重増加抑制作用については非特許文献１に記載されている。オルリスタットの製造方法、薬剤等は以下に開示されている。米国特許第４５９８０８９号明細書、米国特許第５２４６９６０号明細書、米国特許第４９３１４６３号明細書、米国特許第５１７５１８６号明細書、米国特許第４９８３７４６号明細書、米国特許第５２４５０５６号明細書、米国特許第５３９９７２０号明細書、国際公開第ＷＯ９７／０３２４０９号、国際公開第ＷＯ００／０９１２２号、国際公開第ＷＯ００／０９１２３号、欧州特許第５２４４９５号明細書。　　
　「栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物」は、栄養素の消化吸収抑制作用以外に摂食亢進作用を示す。非特許文献３には、糖質吸収抑制作用を有する化合物であるダパグリフロジンが、体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示すことが記載されている。さらに、非特許文献２には、脂肪吸収抑制作用を有する化合物であるオルリスタットが、体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示すことが記載されている。
　本発明の医薬組成物に用いられるシクロヘキサンカルボキサミド誘導体は以下に示される化合物である。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖又は分枝状のアルキルを意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。Ｒ１として特に好ましくは、イソプロピル又はｔ－ブチルである。
　「アルキル」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン；
（２）シアノ；
（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）アルキルアミノ又は（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニル
等が挙げられる。
　置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基からなる群である。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖又は分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数３～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基から選ばれる１以上の置換基等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ－へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ－オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
　「アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基である。
　「アルキルチオ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルチオカルバモイル」、「アルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルフェニル」、「アルコキシアルキル」、「ハロゲノアルキル」又は「フェニルアルキルチオ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
　「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシフェニル」又は「フェニルアルコキシ」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
　「アミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換若しくは非置換のベンゾイル及び置換若しくは非置換のヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上の置換基）から選ばれる１以上の置換基が挙げられる。
　「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」を包含する。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～８の環状のアルキルを意味する。５又は６の環状のアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。　
　「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個又はそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を意味する。例えば、具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
　「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
　「炭化水素環式基」の置換基としては、置換基群αや上記置換基群βから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
　置換基群αとは
（１）ハロゲン；
（２）オキソ；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）アルキル若しくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；
（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）アルキルスルファモイル及び（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；
（７）それぞれ置換基群β、アルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノ及び（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに
（８）それぞれ置換基群β、アルキル、ハロゲノアルキル及びオキソから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニルアルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニルアルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニル及び（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニル
からなる群である。
　「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」及び「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
　「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
　「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、４～８員（好ましくは５～７員）の環又はそれらの環が２～３個縮合した環であり、少なくとも一つの環がＯ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１～３個有する環から誘導される基を意味する。複数の環が縮合している環である場合、いずれの環に結合手を有していてもよい。
　具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が特に好ましい。
　「ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
　「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」及び「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
　「アシル」とは以下を包含する。
（1）炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル。
(2)炭素数４～９、好ましくは炭素数４～７のシクロアルキルカルボニル。
(3)炭素数７～１１のアリールカルボニル。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等が挙げられる。
　「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
　「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシアルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（ｔ－ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ－ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
　「ハロゲノフェニル」及び「ハロゲノアルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
　「アルキレン」とは、メチレンが１～６個連続した２価の基を意味する。メチレンが２個～６個連続した２価の基、メチレンが３～６個連続した２価の基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
　「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
　式（Ｉ）で示される化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体及び全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、式（Ｉ）で示される化合物が１以上の二重結合を有し、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在する場合には、そのいずれをも含む。
　「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
　「溶媒和物」としては、化合物又はその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の機能的誘導体であり、本発明の医薬組成物に含有される化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明の医薬組成物に含有される「化合物」は、本発明の医薬組成物の要素として具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるが肥満及び肥満関連疾患患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
　本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物としては、特に、以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　さらに好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　式（Ｉ）で示される化合物の体重増加抑制作用については非特許文献６に記載されている。また、特許文献５には、式（Ｉ）で示される化合物が、体重増加抑制作用を示すだけでなく、摂食抑制作用を示すことが記載されている。
　上記本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物は、国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号、国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号、国際公開第ＷＯ２００６／００１３１８号、特開２００５－２５５６３０号に記載の方法によって調製することができる。
　具体的には、例えば、以下の方法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
工程Ａ
　化合物（ＩＶ）を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基Ｒ１を有する化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
　溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
　塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
　反応温度は約０℃～５０℃、好ましくは約２０℃～３０℃である。
　反応時間は約５分～３０時間、好ましくは約５～２０時間である。
　化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
工程Ｂ
　化合物（ＩＩ）と目的化合物に対応する置換基Ｚ及びＲ２を有する化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、反応させる。
　溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
　必要であれば１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）カ－ボジイミド（ＷＳＣＤ；水溶性カルボジイミド）等の縮合剤及び/又は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
　反応温度は約０℃～５０℃、好ましくは約２０～３０℃である。
　反応時間は約５分～３０時間、好ましくは約５～２０時間である。
　必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
　保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、肥満及び肥満関連疾患等、過度の食物摂取と運動不足により過剰な脂肪が体内に蓄積したことに伴う疾患の予防又は治療に有用である。
　「肥満」は過剰に脂肪組織が蓄積した状態と定義されるが、現在のところ、正確かつ簡便で実用的な体脂肪量の測定方法がなく、身長と体重から求められる指標、身体質量指数（ＢＭＩ）が用いられている。ＢＭＩは平方メートルで表す身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関や米国国立衛生研究所における定義によると、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上の患者を過体重、３０ｋｇ／ｍ２以上の患者を肥満と判定する。
　但し、白人と比べ、東洋人においては、より低い身体質量指数（ＢＭＩ）で肥満関連疾患の発症が増える。例えば、日本では、ＢＭＩが約２５ｋｇ／ｍ２であっても、糖尿病や脂質異常症等の肥満関連疾患を１以上発症している患者が多い。そのため、日本肥満学会はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を肥満と定義している。
　医学的介入を必要とする肥満患者は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症している人、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症していない人、若しくは少なくとも２つの肥満関連疾患を発症しているＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上及び／又は内臓脂肪面積（ＶＦＡ）が１００ｃｍ２以上である人等である。肥満関連疾患には高血圧、耐糖能異常、糖尿病、脂質代謝異常、脂質異常症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、冠動脈疾患、脳梗塞等が挙げられる。
　本願明細書における「肥満」（肥満症）は、遺伝的又は環境的なものを含めあらゆる原因による肥満が含まれる。
　「肥満関連疾患」とは、肥満に伴うか、肥満により引き起こされるか、肥満の結果起きる疾患である。肥満関連疾患の例としては、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、脂質異常症、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患（冠動脈性心疾患）、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ピックウィック症候群等が挙げられる。本発明の医薬組成物は左心室肥大のリスクの低減等、肥満の２次的な結果のリスクの低減にも有用である。本発明の医薬組成物はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。
　「代謝症候群」とは、「成人の高血中コレステロールの検知・評価・治療に関する全国コレステロール教育計画専門家パネル」の３ 次報告書（ＡＴＰ－ＩＩＩ）に定義されている（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ他、ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），２００２年１月１６日，ｐ３５６－３５９）。簡単に述べると、腹部肥満、トリグリセリド過剰血、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、空腹時高血糖のうち３つ以上の症状を持つ人は代謝症候群として定義される。
　「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ 、Ｉ型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病）の両方を含む。Ｉ型糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏によって起きる。ＩＩ型糖尿病はインスリンのレベルが正常若しくは上昇している場合でさえも起き、組織がインスリンに対する適切な反応をできないために起きる。ＩＩ型糖尿病患者の多くは肥満でもある。本発明の医薬組成物はタイプＩ及びＩＩ型糖尿病のどちらの治療にも有用である。本発明の医薬組成物はＩＩ型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の医薬組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
　肥満及び肥満関連疾患の「治療」とは、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。治療の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満患者の体重と比較した、その患者の体重の減少が可能である。治療の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防することが可能である。治療の別の結果として、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度の低減が可能である。治療の別の結果として、減少した体重の維持又は体重の管理が可能である。治療によって、全食物摂取量の減少あるいは炭水化物や脂肪のような特定の食成分の摂取の減少を含め、患者の食物やカロリーの摂取を適切に減少すること、栄養吸収の阻害、代謝率低下の抑制、体重減少する必要のある患者の体重抑制又は体重管理等が可能である。治療によって、代謝率の低下の抑制あるいはその追加的抑制ではなく、代謝率の上昇のような代謝率の変化をもたらすこと及び／又は体重減少によって通常もたらされる代謝抵抗を最小限にすることも可能である。
　肥満及び肥満関連疾患の「予防」とは、肥満のリスクを持つ人の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。予防の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満のリスクを持つ人の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。予防の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防すること（体重の管理）が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満の発症の予防が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満関連疾患の発症及び／又は重篤度の低減が可能である。予防の別の結果として、体重増加に対する抵抗の延長が可能である。予防の別の結果として、体重の再加重の予防が可能である。更に、すでに肥満である患者に対する治療を開始する場合、上記の「治療」は、肥満関連疾患の発症、進行又は重篤度を防ぐことが可能である。
　本発明の医薬組成物は、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物を組み合わせてなる医薬組成物である。
　ここで、「組み合わせてなる医薬組成物」には、各化合物を合剤として使用する態様や同時に投与する態様も包含される。
　また、本発明は、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
上記の医薬組成物の製造方法も包含する。
　本発明の医薬組成物は、詳しくは、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤を含む医薬組成物、又は、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤を含むキットである。
　本発明の医薬組成物は、使用される栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量比に限定されるものではない。
　本発明の医薬組成物が配合剤である場合、配合される栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対する式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１～１：１００であり、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは、５：１～１：５ である。
　本発明の医薬組成物がキットである場合、キットに備えられる栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対する式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１～１：１００であり、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは、５：１～１：５ である。
　本発明の医薬組成物であるキットとは、例えば、以下のキットが挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
ａ）同一パッケージ内に 
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与薬剤、並びに、
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与薬剤を含むキット。
ｂ)同一パッケージ内に 
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む経口投与薬剤、並びに、
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のためのバイアルを含むキット。
ｃ) 同一パッケージ内に 
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１封入室、並びに、
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２封入室を含むキット（輸液パック）。
ｄ）同一パッケージ内に 
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
ｅ)　同一パッケージ内に 
式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
　上記キットの１パッケージ内に含有される各バイアル、各薬剤等の数は限定されない。例えば、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１～５個である。好ましくは、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１～３個である。
　本願明細書における「薬剤」とは有効成分である化合物を含有した組成物を意味する。「経口投与薬剤」とは、経口投与経路を用いて投与される薬剤を意味する。
　本発明の医薬組成物をキットとして使用する場合、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
　また別の態様としては、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
　また別の態様としては、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を同時に投与してもよい。
　本発明の医薬組成物に用いられる薬剤は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
　本発明の医薬組成物に用いられる化合物（栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物又は式（Ｉ）で示される化合物）の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には有効成分を適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ－ス等が挙げられる。
　結合剤としては、メチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ－ル等が挙げられる。
　坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ－ル又はメチルセルロ－ス等を用いることができる。
　液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
　本発明の医薬組成物に用いられる薬剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられる栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物又は式（Ｉ）で示される化合物が、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられる栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物又は式（Ｉ）で示される化合物が、通常０．００５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明のキット内の薬剤に含有される栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物がオルリスタットである場合、該薬剤は、１日１～３回の投与で、あるいは持続性放出をする形で、１日当たり約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ 、好ましくは約６０ｍｇ～約６００ｍｇ、より好ましくは約１２０ｍ ｇ～約４００ｍｇを投与することができる。さらに好ましくは１２０ｍｇ を１日３回、又は持続性放出をする形で該薬剤を投与する。本発明のキット内のオルリスタットを含有する薬剤の処方は、例えば、米国特許第６００４９９６号明細書等にも開示されている。
　本発明の医薬組成物の使用方法としては、例えば、以下が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
（１）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を同じ薬剤の一部として一緒に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記配合剤を投与する予防又は治療方法）。
（２）組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部として栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を別々に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記キットを使用する予防又は治療方法）。
　適当な投与レジメン、各投与における投与量、及び各薬剤の具体的な投与間隔は、使用する薬剤の具体的な組み合わせ、患者のコンディション及びコンディションの重篤度等に従うことになる。
　投与レジメンとしては、例えば、以下が挙げられる。これらは本発明の医薬組成物の投与レジメンを限定するものではない。
（１）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤が１日１回～３回投与される。
（２）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回～３回共投与される。
（３）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回投与され、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１～３ 回投与される。
（４）式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日～数週間後に、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
（５）栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日～数週間の後に、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
　本発明の医薬組成物はさらに他の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与による薬物療法は、食事療法、運動療法、他の薬物療法等と組み合わせて用いることもできる。
　「食事療法」としては、減食療法、低カロリー食（ＬＣＤ）療法、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）療法、減カロリー食（ＲＣＤ）療法等が挙げられる。
　「減食療法」とは、１日の摂取カロリーを１２００ｋｃａｌ程度に抑える軽めの食事療法である。
　「低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約６００～１０００ｋｃａｌに制限する食事療法である。例えば、バランスの良い食事によって該低カロリーを摂取する、高脂肪食低カロリー食、高蛋白質低カロリー食等の特殊な栄養素が多く含まれた食事によって該低カロリーを摂取する、等が挙げられる。
　「超低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約２００～６００ｋｃａｌに制限する食事療法である。重症肥満者を対象とした半飢餓療法である。
　「減カロリー食療法」とは、基礎代謝から算出される必要な１日カロリー量から約８００ｋｃａｌを減じた食事を摂取する食事療法である。
　本発明の医薬組成物と抗肥満療法を組み合わせて用いる場合、様々な投与レジメンを利用することができる。例えば、以下が挙げられる。
（１）食事療法及び/又は運動療法と本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を同時に開始する。
（２）本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を開始するに、食事療法及び/又は運動療法を数日～数週間行い、体重をある程度減少させる。
　また、本発明は、以下の様態も包含する。
－栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
　本発明の医薬組成物に含有される栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物及び式（Ｉ）で示される化合物は、それぞれ異なる作用機序で体重抑制を誘導する作用、体重抑制を促進する作用及び／又は体重を維持若しくは管理する作用を示す。
　さらに、本発明は以下も包含する。
－式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
－栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
　栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。式（Ｉ）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。そのため、本発明の医薬組成物は各化合物を単独で用いる場合と比べ、非常に効率的に肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療することができる。
　以下に、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物としてオルリスタットを用い、式（Ｉ）で示される化合物として化合物（a）を用いて行った実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（２０．４－２４．２ｇ、日本クレア社より購入）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ　Ｄｉｅｔ社製）を５週間与え、肥満を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０－１１：００、午後１４：３０－１７：００）、４週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と４週間の馴化期間における平均体重変化量をもとに以下の６群にふり分けた。すなわち、コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｍｌ／ｋｇ）、化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ群、オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群、オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群、化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群、化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群である。１日２回（午前８：３０－１１：００、午後１５：００－１８：００）、４週間連続投与を実施した。薬物投与開始時のマウス体重は３０．１－３４．９ｇであった。４週間連続投与の結果、平均体重はコントロール群に比較して化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ群で０．９ｇの抑制、オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群で０．６ｇの抑制、オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群で２．１ｇの抑制となった。共投与群では化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群で２．５ｇの抑制、化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群では４．２ｇの抑制となった。これらの結果から、化合物（a）とオルリスタットを共投与すると、相加以上の体重抑制効果が見られた。つまり、それぞれの薬物単独の作用の和と比較しての相加以上の効果が得られた（図１及び図２参照。図２中、化合物（a）＋オルリスタットは、化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群を意味する）。
　一方、４週間の摂食量はコントロール群に比較して化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ群で２．５ｇの抑制、オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群で７．６ｇの増加、オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群で１４．５ｇの増加となった。共投与群では化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット１２．５ｍｇ／ｋｇ群で７．４ｇの増加、そして化合物（a）５０ｍｇ／ｋｇ＋オルリスタット２５ｍｇ／ｋｇ群では８．４ｇの増加となった。これらの結果は、オルリスタットによる摂食亢進作用は化合物（a）との共投与により抑制されることを示している。
　本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の治療剤又は予防剤として非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満症における体重管理に非常に有用である。

Claims (15)

  1. 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
  2. 医薬組成物が配合剤である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 医薬組成物が、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物が脂肪吸収抑制作用を有する化合物である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. 脂肪吸収抑制作用を有する化合物が膵リパーゼ阻害作用を有する化合物である、請求項４記載の医薬組成物。
  6. 膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が、オルリスタットである、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 式（Ｉ）で示される化合物が、

    で示される化合物である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理のために用いられる、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリ症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である請求項８記載の医薬組成物。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
    栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
  11. 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
  12. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用するための、
    栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
  13. 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用するための、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
  14. 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満症における体重管理のために用いられる、請求項１２又は１３記載の薬剤。
  15. 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
    請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
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