WO2007148786A1 - 安定化された固形製剤 - Google Patents

Abstract

　薬物含量のみならず外観も安定化された固形製剤であって、結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子を含有する顆粒または細粒を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された水溶性高分子および糖質を含有する被覆層とを有する安定化された固形製剤が提供される。

Description

明 細 書

安定化された固形製剤

技術分野

[0001] 本発明は、結晶水を失うと不安定化する薬物を含有する固形製剤において、その 含量および外観の安定化に関する。

背景技術

[0002] 薬物の不安定化機構は様々である。その中のひとつとして、薬物中の結晶水を失う と不安定化する薬物があることが知られている。しかし、その安定化には一般的な方 法は未だ確立されておらず、その薬物に適した安定化方法の模索がなされているの が現状である。例えば、ァズレンスルホン酸ナトリウムは 1/2水和物、あるいは 1水和 物として存在していることが知られており、熱等により、結晶水を失い、不安定化する ことが知れられている（非特許文献 1)。その安定化には、例えば、高分子化合物と一 緒に噴霧乾燥あるレ、は凍結乾燥する方法（特許文献 1および 2)や 2軸エタストルー ダ一により処理することによる安定化方法（非特許文献 1)などが提示されている。し かし、これらの方法は、固形製剤を製造するには、特別な機器を必要としたり、方法 が煩雑であるなどの理由により、結晶水を失うと不安定化する薬物を固形製剤化する のにこれらの方法を用いることは、汎用的に工業化できにくかった。そのため、通常 の固形製剤製造方法 (例えば、流動層造粒機を用い、打錠用顆粒を製造し、打錠し 、素錠を得る。その素錠にコーティングを施し、コーティング錠とする等）の範疇での 安定化が望まれていた。

また、治療効果の増大のために、結晶水を失うと不安定化する薬物に他の薬物を 配合した配合剤を製造する場合、上記の高分子化合物と一緒に噴霧乾燥あるいは 凍結乾燥する方法や 2軸エタストルーダーによる方法などを用いると、他の薬物が分 解、変色し、安定な製剤が製造できない場合がある。特にビタミン類の中で、ビタミン C類は水分、金属等の存在下で熱により着色変化を起こし易ぐビタミン E類は低融 点化合物であるため、熱により溶融、軟化が起こり、外観変化を起こし易い。そのため 、結晶水を失うと不安定化する薬物にビタミン類として、特にビタミン C類、ビタミン E 類を配合した場合は結晶水を失うと不安定化する薬物含量の安定化を達成しても、 外観変化を起こし、外観不安定化を招くことがあった。

特許文献 1：特開平 1 50225号公報

特許文献 2：特開平 1 50226号公報

^特許文 1： .Nakamichi et al.， stabilization of sodium guaiazulene sulfonate in gr anules for tableting prepared using a twin-screw extruder, Eur. J. Pharm. Biopharm. ， 56， 347-354(2003)

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、水溶性高分子、更には糖質を用いることにより、結晶水を失うと 不安定化する薬物の含量のみならず外観も安定化された固形製剤を、通常の固形 製剤で用いる製造法である流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心流動型造粒機 、押し出し造粒機、攪拌造粒機のいずれ力、 1つまたは 2つ以上を用いる方法により提 供することにある。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、結晶水を失うと 不安定化する薬物を含有する固形製剤において、水溶性高分子、更には糖質を用 いることにより、薬物の含量のみならず外観も安定化された固形製剤を製造できるこ とを見出した。

本発明においては、通常の固形製剤で用いる製造法である、流動層造粒機、転動 流動層造粒機、遠心流動型造粒機、押し出し造粒機、攪拌造粒機のいずれカゝ 1つ、 場合によれば 2つ以上の機器により、主薬を含む細粒または顆粒 (以下、本明細書 において、これらを「顆粒」と称する）を調製し、その顆粒、またはその顆粒を打錠する ことにより得られる素錠をコーティングすることにより得られる顆粒剤、錠剤またはこれ らをカプセルに充填したカプセル剤等の固形製剤を提供することができる。

すなわち、本発明は、

(1)結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子を含有する顆粒または細 粒を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された水溶性高分子および糖質を含有 する被覆層とを有する安定化された固形製剤；

(2)さらに、主薬層と被覆層の間に水溶性高分子を含有する中間被膜層を有する上 記（1)記載の固形製剤；

(3)顆粒または細粒が、さらに糖質を含有することを特徴とする上記（1)または（2)記 載の固形製剤；

(4)結晶水を失うと不安定化する薬物の 20°Cにおける水に対する溶解度力 0. lw/ w%以上である上記（1)〜（3)の!/、ずれか 1に記載の固形製剤；

(5)結晶水を失うと不安定化する薬物が、ァズレンスルホン酸ナトリウムである上記 (4 )記載の固形製剤； ース、ポビドン、コポリビドン、ポリビニノレアノレコーノレ、アラビアゴムおよびプノレランから なる群から選ばれる 1種以上である上記（1)〜（3)のいずれ力、 1に記載の固形製剤；

(7)糖質が、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水ァ人マンニトール、精 製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトールおよび乳糖からなる群から選 ばれる 1種以上である上記（1)〜（3)のいずれ力、 1に記載の固形製剤；

(8)結晶水を失うと不安定化する薬物の含有量が、製剤全量の 10重量％以下である 上記（1)〜（3)のいずれ力、 1に記載の固形製剤；

(9)結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対し、水溶性高分子を;!〜 100重量 部含有する上記（1)〜（3)の!/、ずれか 1に記載の固形製剤；

(10)結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対し、糖質を 1〜； 1000重量部含 有する上記（1)〜（3)の!/、ずれか 1に記載の固形製剤；

(11 )錠剤または顆粒剤、または該錠剤もしくは顆粒剤を含有するカプセル剤である 上記（1)〜（3)のいずれ力、 1に記載の固形製剤；

(12)結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子を溶解した溶液を用い て顆粒または細粒を調製し、次!/、で該顆粒または細粒を用いて製造することを特徴 とする上記（1)または（2)記載の固形製剤の製造方法；および

(13)結晶水を失うと不安定化する薬物、水溶性高分子および糖質を溶解した溶液 を用いて顆粒または細粒を調製し、次!、で該顆粒または細粒を用いて製造すること を特徴とする上記 (3)記載の固形製剤の製造方法を提供する。

発明の効果

[0005] 本発明によれば、水溶性高分子により、更には糖質により、結晶水を失うと不安定 化する薬物の含量のみならず外観も安定化された固形製剤を、通常の固形製剤で 用いる製造法である流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心流動型造粒機、押し 出し造粒機、攪拌造粒機のいずれ力、 1つまたは 2つ以上を用いることにより提供する こと力 Sでさる。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本発明に係る固形製剤は、結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子 を含有する顆粒または細粒を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された水溶性高 分子および糖質を含有する被覆層とを有する安定化された固形製剤であり、さらに 該固形製剤の主薬層には糖質が含まれていてもよぐまた主薬層と被覆層の間に中 間皮膜層を有していてもよい。ここで、明細書において、「結晶水を失うと不安定化す る」とは、薬物中の結晶水を失うことにより、結晶構造が変化、不安定化し、分解する ことをいう。従って、「安定化された」とは、結晶水を失うと不安定化する薬物からの結 晶水の離脱を抑制することによって、固形製剤中に含まれる活性成分の含量変化や 外観の変化が抑制されて!/、ることを!/、う。

[0007] 本発明における結晶水を失うと不安定化する薬物としては、例えば、ァズレンスル ホン酸ナトリウム、プラステロン硫酸ナトリウム、アンピシリン三水和物、セフィキシム三 水和物等が挙げられる。製剤化の観点より、本発明における結晶水を失うと不安定 化する薬物の 20°Cにおける水に対する溶解度が 0. lw/w%以上であるもの、好まし くは lw/w%以上であるもの、例えばァズレンスルホン酸ナトリウムなどが好ましい。 本発明における結晶水を失うと不安定化する薬物の固形製剤中の含有率は、服用 する固形製剤の大きさ、量の観点より、固形製剤全量の 10重量％以下であり、好まし くは、 5重量％以下である。

[0008] また、本発明の主薬層には、結晶水を失うと不安定化する薬物以外に、他の活性 成分が含まれていてもよい。このような活性成分としては、特に限定されないが、たと えば、ビタミン類、制酸剤、健胃薬、消化剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、粘膜修復剤等を 酉己合すること力でさる。

該ビタミン類としては、ビタミン Cとして、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸カルシウム、 ァスコルビン酸ナトリウムが挙げられる。また、ビタミン Eとして、コハク酸 dl— α トコフ エローノレカノレシゥム、コノヽク酸 d— _α トコフェローノレ、酢酸 d— α—トコフェローノレ力 S 挙げられる。また、 L-システィン、ビタミン B1類 (塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フ ルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、ォクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビ スベンチアミン、ベンフォチアミン）、ビタミン Β2類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪 酸リボフラビン）、ビタミン Β6類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミン B 12 類（シァノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン）、パントテン酸カルシウム

、パントテン酸カルシウムタイプ S、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマ一オリザノー ノレ、ォロチン酸、グノレクロノラタトン、グルクロン酸アミド、ョタイニン、ヘスペリジン、ビ ォチン、コンドロイチン硫酸ナトリム等が挙げられる。

制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ 酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシゥ ム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム '炭酸水素ナトリウム共沈生成物、 水酸化アルミニウム '炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム '炭酸マグ ネシゥム'炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸 水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ァミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノア セテート、ロートエキス等が挙げられる。

健胃薬としては、アロエ、ウイキヨウ、ゥコン、ォゥバタ、ォゥレン、加工大蒜、コゥジン 、コゥポク、ショウキヨウ、センブリ、ケィヒ、ダイォゥ、チクセッニンジン、チンピ、トウヒ、 二ガキ、ニンジン、ノヽッ力、ホップ、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、ショウキヨゥ油、トウヒ油、ノヽ ッカ油、レモン油、 1 メントール、塩酸べタイン、塩化カルニチン、乾燥酵母等が挙げ られる。

消化剤としては、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消 化酵素、ウルソデスォキシコール酸、胆汁末等が挙げられる。

止瀉剤としては、アタリノール、塩化ベルべリン、グアヤコール、クレオソート、次サリ チル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸

、カオリン、ぺクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素力 ルシゥム等が挙げられる。

鎮痛鎮痙剤としては、塩酸パパべリン、ァミノ安息香酸ェチル等が挙げられる。 粘膜修復剤としては、アルジォキサ、 L-グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロ ロフィリンナトリウム、メチルメチォニンスルホニゥムクロライド、ジメチルポリシロキサン 等が挙げられる。

[0009] 本発明で使用することができる水溶性高分子としては、 20°Cにおける水への溶解 度が lw/w%以上の高分子であり、好ましくは 3w/w%以上の高分子、更に好ましくは 5w/w%以上の高分子が好ましい。具体的には、水溶性高分子としては、ヒドロキシプ 口ピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポビドン、コポリビドン、ポリビ ニルアルコール、アラビアゴム、およびプルランから選ばれる 1つまたは 2つ以上を用 いることが好ましい。

その配合量は、結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対して 1〜； 100重量部 で、好ましくは、；!〜 50重量部である。

[0010] 本発明で使用することができる糖質としては、エリスリトール、マルチトール、粉末還 元麦芽糖水ァメ、マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリ トール、乳糖、還元麦芽糖水ァメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラタチトール等が挙げられるが 、そのなかでも、糖質として、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水ァメ、 マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソノレビトーノレ、キシリトーノレ、乳糖のい ずれ力、 1つまたは 2つ以上を用いることが好まし!/、。

その配合量は、結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対して 1〜； 1000重量 部で、好ましくは、；!〜 500重量部である。

[0011] 本発明の固形製剤としては、例えば、顆粒剤（コーティングされた顆粒剤も含む）、 錠剤（例、素錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、フィルムコーティング錠、チユアブル錠、口腔 内速崩壊錠、積層錠、有核錠、徐放錠）、カプセル剤 (硬カプセル剤、軟カプセル剤 )、粉末吸入剤などが挙げられる。

本発明の固形製剤は、通常配合される薬理学的に許容される担体等を用いて、常 法により製造することができる。特に、通常用いられる流動層造粒法、転動流動層造 粒法、遠心流動型造粒法、押し出し造粒法、攪拌造粒法のいずれか 1つまたは 2つ 以上を用いて製造することができる。すなわち、結晶水を失うと不安定化する薬物等 の活性成分と担体等の添加剤を用いて本発明の固形製剤の主薬層に相当する核粒 (顆粒、素錠など）を製造し、該核粒をコーティング剤でコーティングすることによって 製造すること力 Sできる。また、このようにして得られた顆粒剤や、または錠剤が小型の ものである場合は、これらのものをカプセルに充填することによってカプセル剤として あよい。

核粒の製造法としては、たとえば、結晶水を失うと不安定化する薬物等の活性成分 、水溶性高分子および糖質を溶解した溶液を用いて顆粒または細粒を調製し、次い で得られた顆粒または細粒と添加剤を混合し、打錠して素錠を製造する方法などが 挙げられる。更には、その他の製造方法として、当該薬物を溶液とし、その溶液中に 水溶性高分子を配合し（更に糖質を配合してもよい）、その溶液を糖質、セルロース 類、無機物等の賦形剤、あるいは当該薬物を含まない顆粒、細粒、素錠などの核粒 、核錠に、コーティングする方法もある。

本発明の固形製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤 素材として慣用される各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば賦形剤、結 合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤等が挙げられる。また、必要に応じて 、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、香料等の添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水ァメ、マ ンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、乳糖、還元 麦芽糖水ァメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラタチトール、コーンスターチ、結晶セルロース、粉 末セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カル シゥム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 α化デンプン、ショ糖、ゼ 力ノレボキシメチノレセノレロース、力ノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、ポリビニノレピロ リドン、ポリビュルアルコール、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げら れる。

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス、カノレメロースカノレシゥム、コーンスターチ、カノレポキシメチノレスターチナトリウム、ヒ ドロキシプロピルスターチ、部分 α化デンプン、クロスポビドン等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖 脂肪酸エステル、タルク、マクロゴール 6000等が挙げられる。

流動化剤としては、例えば、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、カオリン等が挙 げられる。

界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート 80など）、ポリオキシェ チレン'ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなどなどが挙げられる 抗酸化剤としては、例えばァスコルビン酸ナトリウム、 L システィン、亜硫酸ナトリウ ムなどが挙げられる。

矯味剤としては、例えばクェン酸、ァスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、ァスパルテー ム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二力リウ ム、グルタミン酸ナトリウム、 5，一イノシン酸ナトリウム、 5，一グァュル酸ナトリウムなど が挙げられる。

着色剤としては、例えばリボフラビン、ビタミン Β12、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、食用赤色 2号、食用赤色 3号、食用赤色 102号、食用赤色 104号、食 用赤色 105号、食用赤色 106号、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食用緑色 3号、食用 青色 1号、食用青色 2号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィル等などが挙げられる 香料としては、例えば 1 メントール、ハツ力油、ユーカリ油、オレンジ油、チヨウジ油 、テレビン油、ウイキヨゥ油、バニリン等が挙げられる。

本発明における主薬層を被覆する被覆層は、糖質を含む被覆層であれば材質は 特に制限はない。このような糖質として、例えば、精製白糖、白糖、エリスリトール、ト レハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水ァメ、マンニトール、ソノレビトーノレ、キシ リトール、乳糖等が挙げられる。これらの糖質を 1種以上用いて、糖衣、あるいは薄層 糖衣 (例えば、特開 2002— 179559参照）を施すことにより本発明の固形製剤は安 定化される。

本発明における主薬層のコーティング方法としては、予め当該薬物を含有する顆 粒、細粒、素錠などの核粒を製造し、その核粒にコーティングを施す方法がある。そ の他には、当該薬物に直接コーティングする方法もある。

本発明で用いる糖質を含む被覆層としては、精製白糖等の糖質を用いた糖衣、ェ リスリトール等の糖質を用いた薄層糖衣であれば特に制限はない。そして、コーティ ングに用いる糖質以外に必要とあれば、コーティング液に賦形剤、結合剤、滑剤、着 色剤、香料等を配合してもよい。

コーティング液に用いる賦形剤としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコ シデンプン、バレイショデンプン、沈降炭酸カルシウム、カオリン、含水二酸化ケイ素 、ケィ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられ コーティング液に用いる結合剤としては、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセル口 ース（HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、メチルセルロース、ヒドロ キシェチノレセノレロース、力ノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ポビドン（PVP)、ポリビ ニルアルコール（PVA)、プルラン、デキストリン、アルファ一化デンプン、ヒドロキシプ 口ピルスターチ、トラガント末、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス（L-HPC)等が挙げられる。

コーティング液に用いる滑剤としては、タルク、軽質無水ケィ酸、マクロゴール 6000 、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げ られる。

コーティング液に用いる着色剤としては、リボフラビン、ビタミン B12、酸化チタン、黄 色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色 2号、食用赤色 3号、食用赤色 102号、食用 赤色 104号、食用赤色 105号、食用赤色 106号、食用黄色 4号、食用黄色 5号、食 用緑色 3号、食用青色 1号、食用青色 2号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィノレ 等が挙げられる。

コーティング液に用いる香料としては、 メントール、ハツ力油、ユーカリ油、オレン ジ油、チヨウジ油、テレビン油、ウイキヨゥ油、バニリン等が挙げられる。

また、本発明の固形製剤においては、被覆層のコーティング時、あるいは高湿度下 保存時に、主薬が被覆層へ混入する場合があるので、それを防ぐ目的として主薬層 と被覆層の間に中間被膜層を設けてもよい。このような目的を達成する限り、中間被 膜層の材質は限定されない。例えば、上記被覆層と同様のコーティング基材を用い ること力 Sできる力 水溶性高分子が含まれることが好まし!/、。

[0014] 本発明にお!/、て用いられる流動層造粒機、転動流動層造粒機、遠心流動型造粒 機、押し出し造粒機、攪拌造粒機に制限はなぐ例えば、バウレック社、フロイント産 業社、不二バウダル社の機器を用いればよい。

実施例

[0015] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。

実施例 1

ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d— α—トコフエロール 150g、結晶セル口 ース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フローライト RE) 36gにァズレンスルホ ン酸ナトリウム 12g、 HPC-L 144g、エリスリトール 240gを精製水 2256gに溶解させた水 溶液を流動層造粒機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を 整粒機 (パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2371.2g、 L- システィン 624g、結晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース（L-HPC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タン ブラー混合機 (15L)、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末を ロータリー式打錠機（コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半 径 7mmの R面をもつ杵を用い、重量 320mg、厚み 5.54mmの素錠を得た。

得られた素錠 300gをコーティング機 (ノヽイコーター MIM、フロイント産業）に仕込み、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（TC-5MW) 90g、タルク 10gを精製水 900gに溶解 、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、 1錠あたり 6mgコーティングし、アンダー コーティング（UC)錠を得た。続いて、 UC錠に、エリスリトール 530g、タルク 280g、酸化 チタン 20g、結晶セルロース（アビセル PH-F20) 50g、アラビアゴム末 120gを精製水 150 Ogに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、 1錠あたり 114mgコーティングし、ビル ドアップコーティング（BC)錠を得た。続いて BC錠に、エリスリトール 360g、ポリエチレ ングリコール 6000 (PEG6000) 40gを精製水 600gに溶解させたコーティング液を用い、 1錠あたり 15mgコーティングし、シロップコーティング（SC)錠を得た。 SC錠に、カルナ ゥバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、 n—へキサンを溶解させた艷出液を 注液、乾燥し、艷出したシュガーレス薄層糖衣錠を得た。

[0016] 実施例 2

ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d— α—トコフエロール 150g、結晶セル口 ース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フローライト RE) 36gにァズレンスルホ ン酸ナトリウム 12g、 PVP 90 144g、エリスリトール 240gを精製水 2256gに溶解させた水 溶液を流動層造粒機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を 整粒機 (パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2371.2g、 L- システィン 624g、結晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピ ルセルロース（L-HPC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タン ブラー混合機 (15L)、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末を ロータリー式打錠機（コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半 径 7mmの R面をもつ杵を用い、重量 320mg、厚み 5.54mmの素錠を得た。

得られた素錠に実施例 1と同じくシュガーレス薄層糖衣を施し、シュガーレス薄層糖 衣錠を得た。

[0017] 実施例 3

ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d— α—トコフエロール 150g、結晶セル口 ース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フローライト RE) 36gにァズレンスルホ ン酸ナトリウム 12g、 HPC-L 144gを精製水 2256gに溶解させた水溶液を流動層造粒 機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機 (パワーミル 、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2163.2g、 L-システィン 624g、結 晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-H PC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タンブラ一混合機 (15L)、 昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（ コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半径 7mmの R面をもつ杵 を用い、重量 300mg、厚み 5.26mmの素錠を得た。

得られた素錠に実施例 1と同じくシュガーレス薄層糖衣を施し、シュガーレス薄層糖 衣錠を得た。

[0018] 実施例 4

ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d α トコフエロール 150g、結晶セル口 ース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フローライト RE) 36gにァズレンスルホ ン酸ナトリウム 12g、 PVP 90 144gを精製水 2256gに溶解させた水溶液を流動層造粒 機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機 (パワーミル 、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2163.2g、 L-システィン 624g、結 晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-H PC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タンブラ一混合機 (15L)、 昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（ コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半径 7mmの R面をもつ杵 を用い、重量 300mg、厚み 5.29mmの素錠を得た。

得られた素錠に実施例 1と同じくシュガーレス薄層糖衣を施し、シュガーレス薄層糖 衣錠を得た。

[0019] 比較例 1

ァズレンスルホン酸ナトリウム 12g、ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d— a トコフエロール 150g、結晶セルロース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フ ローライト RE) 36gに HPC-L 144gを精製水 2256gに溶解させた水溶液を流動層造粒 機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機 (パワーミル 、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2163.2g、 L-システィン 624g、結 晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-H PC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タンブラ一混合機 (15L)、 昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（ コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半径 7mmの R面をもつ杵 を用い、重量 300mg、厚み 5.26mmの素錠を得た。 [0020] 比較例 2

ァズレンスルホン酸ナトリウム 12g、ァスコルビン酸カルシウム 1800g、コハク酸 d— a 一トコフエロール 150g、結晶セルロース（セォラス KG802) 354g、ケィ酸カルシウム（フ ローライト RE) 36gに PVPK90 144gを精製水 2256gに溶解させた水溶液を流動層造粒 機 (MP-10、ノ ゥレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機 (パワーミル 、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末 2163.2g、 L-システィン 624g、結 晶セルロース（セォラス KG802) 145.6g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-H PC, LH31) 156g、ステアリン酸マグネシウム 31.2gを混合機（タンブラ一混合機 (15L)、 昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（ コレクト 12HUK、菊水製作所）にて、直径 8.8mmの臼と曲率半径 7mmの R面をもつ杵 を用い、重量 300mg、厚み 5.29mmの素錠を得た。

[0021] ァズレンスルホン酸ナトリウム含量安定件

実施例;!〜 4および比較例 1、 2の錠剤を 60°Cで 2週間ガラス瓶密栓保存し、錠剤 中のァズレンスルホン酸ナトリウム含量を HPLC法により測定し、その残存率で評価 した。

[0022] ァズレンスルホン酸ナトリウム含量試験

錠剤 20錠をとり、粉砕機で粉砕し、試料粉末とする。試料粉末（1錠分）に溶解液 50 mLを添加し、振とう抽出を 30分間行い、その後、遠心分離 (約 9400 X g、 10分間）を行 い、得られた上澄液 5mLに内部標準液 5mLを添加、混合し、試料溶液とした。試料溶 液を下記 HPLC条件下、測定した。なお、溶解液として、メタノール/水（6/4)を用い た。内部標準液として、フタル酸ビス（2—ェチルへキシル)メタノール溶液を用いた。 HPLC条件

検出器：紫外吸光光度計 (測定波長 285nm)

カラム： YMC- Pack AM-3E2 (YMC社）

カラム温度： 50°C

移動相： 0.003mol/Lトリオクチルァミン含有メタノール/水（17/3)混液（ρΗ6·0) 流量： 0.35mL/min

[表 1] ァズレンスルホン酸ナトリ ゥム含量安定性 （残存率（¾)、 60°C2週間保存品)

[0023] 外観安定件

実施例 1, 2および比較例 1, 2の錠剤を 40°C75%RH開栓 1力月保存し、錠剤の外 観変化をカラーコンビユタ一（S&Mカラーコンビユタ一、スガ試験機）により測定し、色 差（ΔΕ)で評価した。また、実施例 1、 2に関しては 40°C75%RH開栓 1力月保存後、 コーティング層をカッターで削り取り、内部の錠剤の外観変化も同様に、色差（ΔΕ) で評価した。

[表 2]

[0024] 実施例 1, 2は比較例 1, 2に比べ、薬物含量のみならず錠剤外部と錠剤内部の外 観も安定化された。

Claims

請求の範囲

[I] 結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子を含有する顆粒または細粒 を含有する主薬層と、該主薬層上に形成された水溶性高分子および糖質を含有す る被覆層とを有する安定化された固形製剤。

[2] さらに、主薬層と被覆層の間に水溶性高分子を含有する中間被膜層を有する請求 項 1記載の固形製剤。

[3] 顆粒または細粒が、さらに糖質を含有することを特徴とする請求項 1または 2記載の 固形製剤。

[4] 結晶水を失うと不安定化する薬物の 20°Cにおける水に対する溶解度力 0. lw/w %以上である請求項；!〜 3の!/、ずれか 1項に記載の固形製剤。

[5] 結晶水を失うと不安定化する薬物力 ァズレンスルホン酸ナトリウムである請求項 4 記載の固形製剤。 ス、ポビドン、コポリビドン、ポリビニノレアノレコーノレ、アラビアゴムおよびプノレランからな る群から選ばれる 1種以上である請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の固形製剤。

[7] 糖質が、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水ァ人マンニトール、精製 白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトールおよび乳糖からなる群から選ば れる 1種以上である請求項；!〜 3の!/、ずれか 1項に記載の固形製剤。

[8] 結晶水を失うと不安定化する薬物の含有量が、製剤全量の 10重量％以下である 請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の固形製剤。

[9] 結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対し、水溶性高分子を;!〜 100重量 部含有する請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の固形製剤。

[10] 結晶水を失うと不安定化する薬物 1重量部に対し、糖質を 1〜； 1000重量部含有す る請求項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の固形製剤。

[I I] 錠剤または顆粒剤、または該錠剤もしくは顆粒剤を含有するカプセル剤である請求 項 1〜3のいずれ力、 1項に記載の固形製剤。

[12] 結晶水を失うと不安定化する薬物および水溶性高分子を溶解した溶液を用いて顆 粒または細粒を調製し、次!/、で該顆粒または細粒を用いて製造することを特徴とする 請求項 1または 2記載の固形製剤の製造方法。

結晶水を失うと不安定化する薬物、水溶性高分子および糖質を溶解した溶液を用 V、て顆粒または細粒を調製し、次!/、で該顆粒または細粒を用いて製造することを特 徴とする請求項 3記載の固形製剤の製造方法。