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WO2006046779A1 - カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 - Google Patents

カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 Download PDF

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WO2006046779A1
WO2006046779A1 PCT/JP2005/020250 JP2005020250W WO2006046779A1 WO 2006046779 A1 WO2006046779 A1 WO 2006046779A1 JP 2005020250 W JP2005020250 W JP 2005020250W WO 2006046779 A1 WO2006046779 A1 WO 2006046779A1
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WO
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group
substituent
methoxy
methyl
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/020250
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Murata
Yoshihiko Itokazu
Ryu Nakao
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to US11/666,631 priority patent/US8329913B2/en
Priority to EP05799893A priority patent/EP1852433B1/en
Priority to SI200531453T priority patent/SI1852433T1/sl
Priority to AT05799893T priority patent/ATE534646T1/de
Priority to CA2585642A priority patent/CA2585642C/en
Priority to KR1020077009734A priority patent/KR101223820B1/ko
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Definitions

  • the present invention relates to a strong rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing such a compound and a medicament. More specifically, the present invention has an excellent adipose tissue weight lowering effect, blood glucose lowering effect, and blood lipid lowering effect, fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, high New powerful rubazol derivatives useful as prophylactic / therapeutic agents for lipemia, glucose intolerance, hypertension, non-alcoholic fatty liver, non-alcoholic steatohepatitis, etc. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Peroxisome proliferator responsive receptor Peroxi some Prol iferator Act ivated Receptor; Also called "PPAR”.
  • PPAR Peroxisome proliferator responsive receptor
  • PPAR is a nuclear receptor belonging to the steroid / 'retinoid receptor superfamily of ligand-responsive transcription factors (Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241). Cell, (1995), 83, 841-850). PPAR cDNA has been cloned from various animal species, and several PFAR isoform genes have been found. In mammals, three subtypes are known: PPARa, PPAR ⁇ and PPAR ⁇ (J. Steroid Biochem. Molec. Biol., (1994), 51, 157; Gene Express ion, (1995), 4, 281; Biochem. Biophys. Res. Commun., (1996), 224, 431; Mol. Endocrinol., (1992), 6, 1634).
  • PPAR v is known to be expressed mainly in adipose tissue, immune system organs, adrenal gland, spleen, small intestine, skeletal muscle, and liver.
  • PPARa is known to be expressed mainly in the liver, heart, kidney, adrenal gland, skeletal muscle, and retina.
  • PPAR 5 is known to be expressed universally without tissue specificity. Both PPARs are regulated by forming a stable heterodimer with retinoic X receptor 1 (RXR) and binding to a specific DNA recognition sequence (PPRE) of the target gene. I do. ;
  • PPAR y is induced in the very early stages of adipocyte differentiation and plays an important role as a major regulatory factor in adipocyte differentiation.
  • the first proven ligand for PPAR is thiazolidinedione (TZD), BRL49653, which has anti-diabetic activity.
  • ZTD thiazolidinedione
  • BRL49653 which has anti-diabetic activity.
  • PPAR ⁇ endogenous ligand as a candidate for PPAR ⁇ endogenous ligand.
  • Non-patent Document 1 12953-12956 (Non-patent Document 1)), 15-deoxy, a kind of prostaglandin metabolite
  • Non-Patent Document 2 thiazolidinedione derivatives, which are drugs that improve insulin resistance, have been found to increase the transcriptional activity of PPAR y, and are known to correlate with insulin resistance improving effects, blood glucose lowering effects, and antihyperlipidemic effects. It has been.
  • mice have a model that PPAR, mediates adipocyte hypertrophy, fat accumulation and insulin resistance, because adipocyte hypertrophy, fat accumulation, and insulin resistance are suppressed.
  • PPAR PPAR
  • thiazolidinedione (TZD) derivative a PPAR ligand
  • ZLD thiazolidinedione
  • TZD derivatives are useful as antidiabetic drugs, there is a concern that they may promote obesity.
  • Lebutin is also known as an anti-obesity factor, but it has been reported that administration of TZD derivatives decreases the expression level of levtin (J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459 ( Non-patent literature 5)). Based on these backgrounds, PPAR y antagonist (antagonist) is expected to act as an anti-obesity drug by suppressing the differentiation into adipocytes and at the same time increasing the expression level of levutin.
  • Patent Documents 1 to 5 disclose the following compounds. In these documents, the following compounds are disclosed as phospholipase A2 (sPLA2) inhibitors.
  • Patent Document 6 discloses the following compounds as sPLA2 inhibitors.
  • Patent Document 7 discloses the following compounds as sPLA2 inhibitors.
  • Patent Document 8 discloses that the following compounds are muscarinic receptor allosteres. It is disclosed as a rick effector.
  • Patent Document 9 the following compounds are disclosed as PPARyagonists (agonists).
  • Patent Document 1 W001 / 26653
  • Patent Document 2 W002 / 00255
  • Patent Document 3 WOO2 / 00256
  • Patent Document 4 W002 / 00257
  • Patent Document 5 W002 / 074342
  • Patent Document 6 WOO2 / 079154
  • Patent Document 7 W098 / 18464
  • Patent Document 8 W096 / 03377
  • Patent Document 9 W02004 / 048333
  • Non-Patent Document 1 Lehmann, j. M., j.
  • Non-Patent Document 2 Cell, (1995), 83, 803-812; Cell, (1995), 83, 813-819
  • Non-Patent Document 3 ol. Cell, (1999), 4, 597
  • Non-Patent Document 5 J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459 Disclosure of Invention
  • the present invention has excellent adipose tissue weight lowering action, blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance New power useful as preventive and therapeutic agents for hypertension, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH)
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • the object is to provide a rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a novel rubazol derivative which is a PPAR modulator, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a novel force rubazole derivative exhibiting PPART / inhibitory action or partial inhibitory action (or partial agonist action), a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a novel force rubazole derivative, its solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof that exhibits ⁇ inhibitory action or partial inhibitory action (or partial agonistic action) and exhibits PPAR ⁇ agonistic action. This is another purpose.
  • the present invention provides a prophylactic / therapeutic agent for metabolic syndrome and the like comprising a novel strength rubazol derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Another purpose.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition or medicament comprising the above novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a novel intermediate compound useful for producing the above novel compound.
  • the present inventors synthesized for the first time a carbazole derivative having the following structure and a salt thereof. Furthermore, the present inventors have found that these compounds control PPAR and have a preventive / therapeutic action on diseases related to PPAR. Was completed.
  • the present invention relates to a force rubazole derivative represented by the following general formula (I), a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ring A may have 1 to 3 substituents selected from substituent group A C 6 —C t .
  • Y represents-, -0-, or -S-;
  • a and b may be the same or different, may have a substituent group selected from the substituent group A have good C over C 4 alkylene group, a substituent selected from Substituent Group A A C 2 — alkene diylene group, or a C 2 — C 4 alkynylene group which may have a substituent selected from the substituent group A;
  • V and Z may be the same or different.
  • W may have a substituent selected from Substituent Group A C i—.
  • An alkylene group which may have a substituent selected from the substituent group A C 2 — C 10 alkenylene group, which may have a substituent selected from the substituent group A C 2 — C 10 alkynylene group 1 to 3 substituents selected from substituent group A C 3 —C 7 alicyclic hydrocarbon group, 1 to 3 substituents selected from substituent group A May be C 6 —.
  • ⁇ May have a hydrogen atom, a substituent selected from substituent group A, a C 4 alkyl group, or a substituent selected from substituent group A C 2 —C 4 alkenyl Group, which may have a substituent selected from substituent group A C 2 —C 4 alkynyl group, or selected from substituent group A 1 represents an optionally substituted C 4 alkoxy group;
  • R 2 may have a hydrogen atom and a substituent selected from substituent group A — ⁇ alkyl group, and may have a substituent selected from substituent group A C 2 —C 4 alkenyl A C 2 —C 4 alkynyl group which may have a substituent selected from the substituent group A, a C 4 alkoxy group which may have a substituent selected from the substituent group A, or 1 represents a C 4 alkylthio group which may have a substituent selected from Substituent Group A;
  • One C 4 alkyl group which may have a group, which may have a substituent selected from the substituent group A, one C 4 alkoxy group which has a substituent selected from the substituent group A, it may also be one C 4 alkyl sulfonyl group, or may have a substituent selected from substituent group a C 6 - shows the Le 'sulfonyl le radical - C 12 ⁇ Li. The shows,
  • Substituent group A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group, a C t -C 6 alkyl group;
  • a C 2 -C 6 alkenyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group;
  • a C 2 —C 6 alkynyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group;
  • Halogen, human Dorokishi group, a carboxy group or force Rubamoiru 1-3 hydrogen atoms substituted by one may be C 6 alkoxy group by group; One to three water atoms optionally substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group; a C s alkylthio group;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group; C 3 —C 7 alicyclic hydrocarbon group;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a force rubamoyl group C 7 —C 16 aralkyl group;
  • a power ruberamoyl group which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from an arylsulfonyl group;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group; c 6 —c 10 aryl group;
  • the above novel compounds have suitable PPAR y inhibitory activity, ⁇ ⁇ partial inhibitory activity, or PPAR a action activity, as confirmed by the examples described later. Therefore, the above novel compounds are useful for the treatment and prevention of diseases involving PPAR.
  • a force rubazole derivative represented by the general formula (I) or a solvate thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably a force rubazole derivative or solvate represented by the following general formula (). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W may have a substituent selected from Substituent Group B C 1.
  • An alkylene group which may have a substituent selected from substituent group B C 2 — C 6 alkenylene group, which may have a substituent selected from substituent group B C 2 — C 6 alkynylene group 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B may have 1 to 3 substituents selected from C 3 —C 7 cycloalkylene group and Substituent Group B C 3 — C 7 cycloalkenylene group, which may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B C 5 — C 10 arylene group,
  • Substituent Group B is halogen ′, C 1 -C 6 alkyl group, —C 6 alkoxy group, —C 6 alkylthio group, C L— C 6 halogenoalkyl group, and C 6 —.
  • R 1 is a C 4 alkyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by R, Rogen, C i—C ⁇ alkyl group, ⁇ alkoxy group, or one ( four-part alkyl group), or Rere androgenic one C 4 Anorekiru group, C t - C 4 a ⁇ "Kokishi group, or by ( ⁇ over Nono Roarukiru group ⁇ , 1-3 hydrogen may be substituted ⁇ - an alkoxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a substituent selected from Substituent Group C, and 1 to 3 hydrogens may be substituted by one C 4 alkyl group, a substituent selected from Substituent Group C, 1 1 to 3 hydrogens may be substituted 1 C 4 alkoxy group, or 1 to 3 hydrogens may be substituted by a substituent selected from substituent group C — represents an alkylthio group, Group C is a group consisting of a halogen, a C 4 alkyl group, a C 4 alkoxy group, and — a haloalkyl group. Show;
  • R 4 (R 4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a rhe, a rogen, a C, —C 4 alkyl group, a single C 4 alkoxy group, or - by ( ⁇ Ha port alkyl group) may be substituted one to three hydrogen C one C 4 alkyl group, ⁇ halogen, C t one C 4 alkyl Honoré group, one C 4 alkoxy group Or a C 4 haloteralkyl group, which represents a C 4 alkoxy group from which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted.
  • a force rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • the powerful rubazol derivatives or solvates thereof represented by the general formula (I) or the general formula (), or pharmaceutically acceptable salts thereof more preferred are:
  • Ring A may have 1 to 3 substituents selected from substituent group A (phenyl group, indenyl group, ⁇ naphthyl group, or 2-naphthyl group), or substituent group A It may have 1 to 3 substituents selected from ⁇ furyl group, enyl group, pyraryl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazoyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2 , 3-oxadiazolyl group, triazolyl group, thiadiazolyl group, bililyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrajuryl group, or azebuyl group ⁇ ;
  • a and b may be the same or different and each represents a C 4 alkylene group in which one or two hydrogens may be substituted by (halogen, —C 4 alkyl group, or — (: 4 aralkoxy group ⁇ ).
  • W is a C t- C 10 alkylene group which may have a substituent selected from the substituent group B, and a C 2 —C 6 alkenylene group which may have a substituent selected from the substituent group B.
  • a cycloalkylene group which may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group B C 3 —C 7 Cycloalkenylene group, a substituent selected from Substituent Group B 1 to 3 Cs— may be included.
  • a substituent group B is a halogen group;
  • R 1 may be substituted with 1 to 3 hydrogens by rhe, rogen, ( ⁇ —C 4 alkyl group, ( ⁇ —C 4 alkoxy group, or ( ⁇ _ (: 4 haloalkynol group) — An alkyl group or a rhogen,
  • — 1 to 3 hydrogens may be substituted by a C 4 alkyl group, C t — C 4 alkoxy group, or ( ⁇ — ( ⁇ haloalkyl group ⁇ ( ⁇ _ ( 4 represents an alkoxy group;
  • R 2 is a hydrogen atom, a CC 4 alkyl group in which 1 to 3 hydrogens may be substituted by a ⁇ ( ⁇ —C 4 alkyl group, a C 4 alkoxy group, or a ⁇ —necked alkyl group), ⁇ C, — ⁇ alkyl group, C t 1 C 4 alkoxy group, or 1 4- capped alkyl group From 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted C—C ⁇ alkoxy group, or ⁇ C ⁇ — 1 to 3 hydrogens may be substituted by a C 4 alkyl group, a C 4 alkoxy group, or ( ⁇ _ (: 4 haloalkyl group ⁇ ( ⁇ — indicates a C 4 alkylthio group;
  • R 4 (R 4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, ⁇ . ', A rogen, ( ⁇ — C 4 alkyl group, ( ⁇ - C 4 alkoxy groups, or - more 1-3 amino hydrogen ( ⁇ C 4 haloalkyl group) may be substituted C ⁇ -.
  • R 5 and R 6 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, ( ⁇ —C 4 alkyl group, one C 4 alkoxy group, C t one alkylsulfonyl group, or C 6 —C 12 represents an arylsulfonyl group;
  • Ring A is a ⁇ phenyl group, 1-naphthyl group, or 2- which may be substituted with 1 or 2 hydrogen atoms by (halogen, C t -C 4 alkyl group, or ( ⁇ —C 4 alkoxy group) ⁇ Naphthyl group ⁇ , or 1 or 2 hydrogen atoms may be substituted by (R, Rogen, 1 C 4 alkyl group, or 1 C 4 alkoxy group) ⁇ furyl group, enyl group, pyrrolyl group, Imidazolyl group, oxazolyl Group, isoxazoyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, bililyl group, or ⁇ :. Lisinole group);
  • Y N -, - 0-, or - S- are shown; - a and b, which may be the same or different, indicate the C -C 4 alkylene group;
  • W may be substituted with 1 or 2 hydrogens by R, Rogen, ⁇ _ (: 6 alkyl group, or phenyl group) — an alkylene group, a C 2 — C 6 alkenylene group, or a C 2 _ C 6 alkynylene group), (halogen, ⁇ — (: 6 alkyl group or phenyl group) may be substituted with 1 to 3 hydrogen atoms, ⁇ C 3 — C? Cycloalkylene group, C 3 — C 7 cycloalkenylene group, or C 6 —C 10 arylene group ⁇ ;
  • R 1 represents a C 4 alkyl group or ( ⁇ —C 4 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, —alkoxy group or —alkylthio group
  • R 4 (R 4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a rhe, a logene, C! —C 4 alkyl group, ⁇ —C 4 alkoxy group, or Ct - shows the C 4 haloalkyl group ⁇ by one to three hydrogen may be substituted C i _ C 4 alkoxy group),.
  • a force rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • 1 or 2 7-elements may be substituted by rhe, logene, ( ⁇ —C 4 alkyl group, or 1 C 4 alkoxy group ⁇ (phenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group).
  • Group or may be substituted with 1 or 2 water linkages S (a furyl group, a chenyl group) by a re, a rogen ', a d-C 4 alkyl group, or a _ (: 4 alkoxy group).
  • a and b may be the same or different, and represent ( ⁇ —C 4 alkylene group
  • W is, Le, androgenic one C 6 alkyl group, or Raeniru 1 or 2 hydrogens may be replaced by the group ⁇ , ⁇ ( ⁇ —, alkylene group, C 2 — ( 6- alkenyl group, or C 2 — C 6 alkynylene group ⁇ , rh, rogen. ', Ci—C 6 alkyl group, or phenyl group. From this, 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted, ⁇ C 3 — C 7 cycloanolylene group, C 3 _C 7 cycloalkylene group, U ⁇ C 6 _C 10 alkylene)
  • R 1 represents —C 4 alkyl group or —C 4 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 C 4 alkoxy group or a 1 C 4 alkylthio group
  • R 4 is a hydroxyl group, rhe, rogen, C ⁇ —C 4 alkyl group, one C 4 alkoxy group, or C 1 -C 4 no, mouth alkyl.
  • a alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 hydrogen atoms.
  • a potent rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • Ring A represents a phenyl group, a 2-furyl group, a 2-phenyl group, or a 4-pyridyl group
  • a and b both represent a methylene group
  • W may be substituted with 1 or 2 hydrogens by a phenyl group or C 6 -C 6 alkyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a methoxy group
  • R 3 represents a carboxy group
  • a potent rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • the powers represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ) rubazole derivatives or solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, more preferable are:
  • Ring A represents a phenyl group
  • X indicates 0-
  • a and b both represent a methylene group
  • W represents — a C 4 alkylene group in which 1 or 2 hydrogens may be substituted by a C 4 alkyl group;
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a methoxy group
  • R 3 represents a carboxy group
  • a force rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • the force rubazole derivatives represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ), solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof those that are preferred are:
  • Ring A represents a phenyl group
  • a and b both represent a methylene group
  • W represents a methylene group, a methylmethylene group, a dimethylmethylene group, an ethylmethylene group, an isopropylmethylene group, an ethylene group, a methylethylene group, or an isopropylethylene group;
  • R 1 represents a methyl group;
  • R 2 represents a methoxy group;
  • R 3 represents a carboxy group
  • Ring A represents a phenol group
  • a and b may be the same or different and each represents a methylene group or an ethylene group;
  • W is a C 4 alkyl group, and a C i—C 4 alkylene group that may be substituted with one or two hydrogen atoms, R 1 represents a methyl group,
  • R 2 represents a methoxy group
  • R 3 represents a carboxy group
  • a potent rubazol derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1] or [2] above.
  • Another embodiment of the present invention is a force rubazole derivative according to any one of the above [1] to [11], Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • This pharmaceutical composition is useful as a pharmaceutical composition mainly involved in the function of PPAR.
  • This pharmaceutical composition is useful for treatment or prevention of diseases involving PPAR, such as use as an antagonist of PPARy. '
  • Another aspect of the present invention includes a metabolites containing the active rubazole derivative according to any one of the above [1] to [11], a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is a preventive and therapeutic agent for cough syndrome.
  • the term “prophylactic agent / therapeutic agent” means a preventive agent or a therapeutic agent, as well as an agent that functions as a prophylactic or therapeutic agent.
  • prevention means to prevent or delay the symptoms.
  • treatment means relieving or curing the symptoms.
  • Another embodiment of the present invention provides a potent rubazol derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [11] above as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention provides a potent rubazol derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [11] above as an active ingredient. It is a preventive and therapeutic agent for fatty liver or obesity.
  • Another embodiment of the present invention provides a powerful rubazol derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [11] above as an active ingredient. It is a PPAR modulator.
  • Another embodiment of the present invention is a rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [11] as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention includes fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, nonalcoholic fatty liver, or nonalcoholic Use of a force rubazole derivative, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above [1] to [11] for producing a prophylactic or therapeutic agent for steatohepatitis It is.
  • Another embodiment of the present invention is a force rubazol derivative represented by the following formula (), a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • This embodiment relates to an intermediate of the force rubazol derivative represented by the general formula (I) or the general formula ().
  • T in which T is 0H are intermediates represented by the following formula (VI), and in particular represented by the general formula (I) or the general formula (
  • T is -OP (P is a protecting group), and an intermediate represented by the following formula (V)
  • it can be used effectively when producing a force rubazole derivative represented by the general formula (I) or the general formula ( ⁇ ), etc.
  • T The one with the force V-WP 'is an intermediate represented by the following formula (VIII), and particularly according to the method C described later, a force rubazol derivative represented by the general formula (I) or the general formula ( Can be used effectively in the manufacture of
  • Ring ⁇ may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A or C 6 —C 10 aryl group, or Substituent Group A.
  • a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents represented by
  • An alkylene group, a substituent selected from substituent group A may be 3 ⁇ 4 ⁇ C 2 — (: a 4- alkyl diene group, or a substituent selected from substituent group A may have a C 2 — represents a C 4 alkynylene group;
  • 'R 1 may have a hydrogen atom, a substituent selected from substituent group A ( ⁇ —C 4 alkyl group, may have a substituent selected from substituent group A C 2 — C 4 alkenyl group, may have a substituent selected from substituent group A _C 4 alkynyl group, or may have a substituent selected from substituent group A — represents an alkoxy group;
  • R 2 may have a hydrogen atom, a substituent selected from the substituent group A, one C 4 alkyl group, or a substituent selected from the substituent group A C 2 — C 4 An alkenyl group, a C 2 _C 4 alkynyl group which may have a substituent selected from the substituent group A, a C 4 alkoxy group which may have a substituent selected from the substituent group A, or a substituent May have a substituent selected from group A _ ( 4 represents an alkylthio group;
  • T represents -0H, -OP, or -V-W-P ';
  • P may have a substituent selected from Substituent Group A ⁇ — ( 4 alkyl group, may have a substituent selected from Substituent Group A — C 4 aliphatic acyl group, or it may have a substituent selected from substituent group a C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group;
  • W may have a substituent selected from the substituent group A ⁇ _ ( 10 alkylene group, may have a substituent selected from the substituent group A C 2 —C 10 alkenylene, substituted C 2 — which may have a substituent selected from the group A.
  • C 1-3 — C 7 alicyclic carbonization which may have 1 to 3 substituents selected from an alkynylene group and a substituent group C 6 — which may have 1 to 3 substituents selected from a hydrogen group and substituent group A, which represents an arylene group,
  • P ′ may have a substituent selected from Substituent Group A ⁇ -C 4 ⁇ alkyl group, Substituent Group A which may have a substituent et selected - C 4 aliphatic Ashiru group, or a substituent group A or may have a substituent group selected C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group;
  • Substituent group A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group ( ⁇ —C 6 alkyl group;
  • hydrogen atoms may be substituted by a halogen ', a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group; C 2 —C 6 alkenyl group;
  • a C 2 —C 6 alkynyl group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group;
  • Halogen, human Dorokishi group, a carboxy group or force Rubamoiru 1-3 hydrogen atoms substituted by one may be C 6 alkoxy group by group;
  • Halogen, human Dorokishi group, a carboxy group or force Rubamoiru 1-3 hydrogen atoms substituted by one C 6 alkylthio group may be a group
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group C 7 —C 16 aralkyl group;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group; and a C 6 —C 10 aryl group; and
  • a force rubazol derivative represented by the general formula ⁇ ′′) or a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable in the formula ( ⁇ ′):
  • Ring ⁇ ⁇ may have 1 to 3 substituents selected from substituent group A ⁇ phenyl group, indenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group ⁇ , 'or a substituent May have 1 to 3 substituents selected from group A (furyl group, cenyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazoyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2,3-oxaziazolyl group, triazolyl group, thiadiazolyl group, pyranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyraduryl group, or azebuyl group ⁇ ;
  • X represents-, -0-, or -S-;
  • a and b may be the same or different, and R, Rogen, C! —C 4 alkyl group, or ( ⁇ -(: 4 alkoxy group ⁇ may be substituted with 1 or 2 hydrogens.
  • 4 represents an alkylene group
  • R 1 may be substituted with 1 to 3 hydrogens by (halogen, 1 C 4 alkyl group, ( ⁇ — C 4 alkoxy group, or ( ⁇ -( 4 alkyl group)) ( ⁇ — C 4 alkyl group, or Rere androgenic one C 4 alkyl group, ( ⁇ - C 4 alkoxy group, or ( ⁇ - ( ', by mouth alkyl group ⁇ , 1_ may be to three hydrogen is substituted C t one C 4 represents an alkoxy group;
  • R 2 may be substituted with a hydrogen atom and a substituent selected from Substituent Group C with 1 to 3 tilted Minamata ( ⁇ -(selected from 4 alkyl group, Substituent Group C 1 to 3 hydrogens may be replaced by a substituent — 1 to 3 hydrogens may be replaced by an alkoxy group or a substituent selected from substituent group C C t 1 C A 4- alkylthio group, and the substituent group C is a group consisting of a halogen, a C t — C 4 alkyl group, a C ⁇ —C 4 alkoxy group, and — (a 4- alkyl group;
  • T represents -0H, -OP, or -V-W-P ';
  • P represents a CL 1 C 4 aralkyl group, 1 C 4 aliphatic acyl group, or C 7 —C
  • C C
  • W may have a substituent selected from the substituent group B.
  • Alkyle group, substituent group C 2 — C 6 alkenylene group, which may have a substituent selected from B, may have a substituent selected from substituent group B C 2 — C 6 alkynylene group, from substituent group B It may have 1 to 3 substituents selected C 3 — C 7 alkylene group, may have 1 to 3 substituents selected from substituent group B C 3 — C 7 It may have 1 to 3 substituents selected from a cycloalkenylene group and a substituent group B.
  • a arylene group, and the substituent group B is a halogen, C “C 6 alkyl group, one C 6 alkoxy group, one C 6 alkylthio group, C t —C 6 halogenoalkyl group, and Cs—. Indicates a group of groups;
  • P ' is one C 4 alkyl group, primary aliphatic Ashiru group, or a C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group; force Rubazo Ichiru derivative according to [19], a solvate thereof, or a pharmaceutically It is an acceptable salt.
  • Ring A may have 1 to 3 substituents selected from substituent group A (phenyl group, indenyl group, 1-naphthyl group, or 2-naphthyl group), or substituent group It may have 1 to 3 substituents selected from A (furyl group, enyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2 , 3-oxazidialyl group, triazolyl group, thiadiazolyl group, pyranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, birazinyl group, or azepinyl group);
  • a and b which may be the same or different, each represents a 1 C 4 alkylene group in which 1 or 2 hydrogens may be substituted by R, a rogen, a 1 C 4 alkyl group, or a 1 alkoxy group;
  • R 1 is R, Rogen, ⁇ -(: 4 alkyl group, 1 C 4 alkoxy group, or CL—C 4 haloalkyl group ⁇ , 1 to 3 hydrogen atoms which may be substituted with 1 C 4 alkyl group, Or (halogen, C 4 alkyl group, 1 C 4 alkoxy group, or —haloalkyl group ⁇ 1 represents a C 4 alkoxy group which may be substituted;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a hydrogen atom, ⁇ Ci—C 4 alkyl group, 1 C 4 alkoxy group, or 1-n-alkyl group ⁇ ( ⁇ —C 4 alkyl group, 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by ⁇ ( ⁇ — ( ⁇ alkyl group, 1 C 4 alkoxy group, or 1 haloalkyl group), or ⁇ Ci— alkyl group, 1 C 4 1 represents a C 4 alkylthio group in which 1 to 3 hydrogens may be substituted by an alkoxy group or ( ⁇ —C 4 , a mouth alkyl group);
  • T represents -0H, -OP, or -V-W-P ';
  • P is ( ⁇ chromatography alkyl, C, - C 4 aliphatic Ashiru group, or a C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group;
  • W is an alkylene group that may have a substituent selected from substituent group B, a substituent that is selected from substituent group B, C 2 — C 6 alkenylene group, substituent group B It may have a substituent group selected from a good C 2 - C 6 alkynylene group which may have three 1 substituents selected from substituent group B C 3 - C 7 cycloalkylene group, a substituted It may have 1 to 3 substituents selected from group B.
  • C 3 — C 7 may have 1 to 3 substituents selected from cycloalkenylene group and substituent group B C 5 —.
  • a substituent group B is a halogen, C 6 alkyl group, _ (: 6 alkoxy group, ( ⁇ — C 6 alkylthio group, one C 6 halogenoalkyl group, and C 6 — C 10 aryl group. Show the group
  • ⁇ ′ represents ⁇ 1 C 4 alkyl group, ( ⁇ —C 4 aliphatic acyl group, or C 7 —C
  • ⁇ ′ represents ⁇ 1 C 4 alkyl group, ( ⁇ —C 4 aliphatic acyl group, or C 7 —C
  • ⁇ ′ represents ⁇ 1 C 4 alkyl group, ( ⁇ —C 4 aliphatic acyl group, or C 7 —C
  • Ring A is a phenyl, 1-naphthyl group, or 2 in which 1 or 2 hydrogens may be substituted by rhe, logene, ( ⁇ —C 4 alkyl group, or ( ⁇ —C 4 alkoxy group) ⁇ -Naphthyl group ⁇ , or R, Rogen, Ci 1 c 4 alkyl group, or ⁇ — (: 4 alkoxy group) represents 1 or 2 hydrogen atoms May be substituted (furyl group, chenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, oxa i zolyl group, isoxazoyl group, thiazolyl group, isothia zolyl group, virilyl group, or pyridyl ⁇ ;
  • a and b may be the same or different and represent ( ⁇ —C 4 alkylene group
  • R 1 represents one C 4 alkyl group or one alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, one (: 4 alkoxy group or — an alkylthio group
  • T represents -0H, -OP, or -V-W-P ';
  • P represents an aryl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, or a butyl group;
  • W may be substituted with 1 or 2 hydrogens by (halogen, CL—C E alkyl group, or phenyl group ) — C 1 () alkylene group, C 2 _C 6 alkenylene group, or C 2 — C 6 alkynylene group ⁇ , (halogen ',-(: 6 alkyl group, or phenyl group) may be substituted with 1 to 3 hydrogen atoms (C 3 —C 7 cycloalkylene group, C 3 —C 7 cycloalkenylene group, or C 6 — arylene group);
  • P ′ represents _ ( 4 alkyl group, aryl group, benzyl group, or methoxymethyl group; the force rubazol derivative, its solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [19] above It is.
  • ring A may be substituted with 1 or 2 hydrogens by rhe, rogen, Ci—C 4 alkyl group, or 1 C 4 alkoxy group) (phenyl group, 1- A naphthyl group or a 2-naphthyl group ⁇ , or 1 or 2 hydrogens may be substituted by a rhe, a rogen, a 1 C 4 alkyl group, or a 1 C 4 alkoxy group (furyl group, enyl) Group, pyrrolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, benzyl group, Or a pyridyl group ⁇ ;
  • a and b may be the same or different;
  • ⁇ ( 4 represents an alkylene group;
  • R 1 represents one C 4 alkyl group or Ci—C 4 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 4 alkoxy group or a —C 4 alkylthio group
  • T represents -0H, -OP, or -V-W-P ';
  • P represents an aryl group, a benzyl group, a methoxymethyl group, or a t-butyl group
  • W may be substituted with 1 or 2 hydrogens by rhe, rogen, ( ⁇ —C 6 alkyl group, or phenyl group) ⁇ C L 1, alkylene group, C 2 —C 6 alkenylene group, or 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by C 2 —C 6 alkynylene group ⁇ , ⁇ halogen, mono-C 6 alkyl group, or phenyl group ⁇ ⁇ C 3 _C 7 cycloalkylene group, C 3 — C 7 cycloalkenylene group, or C 6 — arylene group)
  • P ′ represents —C 4 alkyl group, aryl group, benzyl group, or methoxymethyl group; the force rubazole derivative, the solvate thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above [19]. .
  • the compound of the present invention exhibits extremely excellent inhibitory action or partial inhibitory action (or partial agonistic action) on ⁇ , as demonstrated by the examples described below. Some of the compounds of the present invention also exhibit PPARa-acting action. Therefore, it can be said that the compound of the present invention is a compound having PPAR modulator activity. Therefore, since the PPAR can be controlled by using the compound of the present invention, it is effective for the prevention and treatment of diseases related to PPAR.
  • the compound of the present invention is effective for prevention / treatment of metabolic syndrome.
  • the pharmaceutical composition or medicament of the present invention containing the compound of the present invention as an active ingredient has a fat tissue weight-reducing action, a blood sugar-lowering action and a blood lipid-lowering action.
  • Obesity, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, non-alcoholic fatty liver, non Arco is 3 ⁇ 4 useful as therapeutic agents and Roh or prophylactic agent for various diseases, such as one Le steatohepatitis.
  • a novel intermediate compound useful for producing the compound of the present invention can be provided. ⁇ BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the force rubazole derivative of the present invention is a force rubazol derivative represented by the following general formula (I).
  • Ring A may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A C 6 —C 10 aryl group, or 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A May represent a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group;
  • a and b may be the same or different and may have a substituent selected from Substituent Group A.
  • CJ—C 4 alkylene group and have a substituent selected from Substituent Group A. also a good C 2 - C 4 alkenylene group, or a substituent group which may have a substituent selected from a C 2 - C 4 shows the alkynylene group;
  • R 1 may have a hydrogen atom, a substituent selected from the substituent group A, one C 4 alkyl group, or a substituent selected from the substituent group A C 2 —C 4
  • An alkenyl group which may have a substituent selected from the substituent group A, a C 2 — C 4 alkynyl group, or a substituent selected from the substituent group A ( ⁇ — (: 4 represents an alkoxy group;
  • R 2 may have a hydrogen atom, a substituent selected from substituent group A, a C 4 alkyl group, or a substituent selected from substituent group A C 2 — C 4 An alkenyl group, a C 2 —C 4 alkynyl group which may have a substituent selected from the substituent group A, a C 4 alkoxy group which may have a substituent selected from the substituent group A, or 1 represents an alkylthio group which may have a substituent selected from substituent group A;
  • Good 1 C 4 alkyl group may have a substituent selected from substituent group A — C 4 alkoxy group, or may have a substituent selected from substituent group A 1 C 4 represents an alkylthio group.
  • One C 4 alkyl group which may have a group, which may have a substituent selected from the substituent group A, one C 4 alkoxy group which has a substituent selected from the substituent group A, it may also be one C 4 alkyl sulfonyl group, or may have a substituent selected from substituent group a C 6 - shows the C 12 ⁇ Li one pulse / Rehoniru group. The shows,
  • Substituent group A is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • a C 2 —C 6 alkynyl group in which one to three hydrogen atoms may be substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group;
  • Halogen, human Dorokishi group, carboxy group or Garubamoiru 1-3 hydrogen atoms substituted by one may be C 6 alkoxy group by group;
  • Halogen, human Dorokishi group, a carboxy group or force Rubamoiru 1-3 atoms (O hydrogen atoms may be substituted C L one C 6 alkylthio group by group;
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group C 3 —C 7 alicyclic hydrocarbon group;
  • a C 7 —C 16 aralkyl group in which a hydrogen atom having 1 to 3 values may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a strong rubamoyl group;
  • C 4 -C 4 alkoxy-force norebonyl group C ( 4 anoalkyl group, CC 4 anoalkyl solefonole group, or C 6 -CL.
  • Mono- or di-substituted by a substituent selected from arylsulfonyl group May have power ruberamoyl group;
  • the force rubazole derivative represented by the formula (I) is preferably a force rubazole derivative represented by the above ( ⁇ ) fc O
  • C m -C n means that the number of carbon atoms is any of m to n.
  • An "aryl group” is formed by separating one hydrogen atom bonded to a ring from an aromatic hydrocarbon.
  • Examples of the C 6 —C 10 aryl group include a phenyl group, an indenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group.
  • “Aromatic heterocyclic group” means an aromatic heterocyclic group having 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • 5- to 7-membered aromatic heterocyclic groups such as frinole, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazoli, oxazo 5-membered aromatic heterocyclic groups such as linole, isoxazol, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, or thia, n'azolyl; Or a 7-membered aromatic heterocyclic group such as Azebuhl.
  • the aromatic heterocyclic group is preferably a 5-membered aromatic heterocyclic group or a 6-membered aromatic heterocyclic group. '
  • alkylene group refers to a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from a linear or branched aliphatic hydrocarbon.
  • C t —.
  • alkylene group methylene group, methylmethylene group, ethylene group, propylene group, trimethylene group, 1-methylethylene group, tetramethylene group, 1-methyltrimethylene group, 2-methyltrimethylene group, 3-methyltrimethylene group, 1 -Methylpropylene group, 1,1-dimethylethylene group, pentamethylene group, 1-methyltetramethylene group, 2-methyltetramethylene group, 3-methyltetramethylene group, 4-methyltetramethylene group, 1,1-dimethyltoluene Limethylene group, 2,2-dimethyltrimethylene group, 3,3-dimethyltrimethylene group, hexamethylene group, 1-methylpentamethylene group, 2-methylpentamethylene group, 3-methylpentamethylene group, 4-methylpentamene group Methylene group, 5-methylpentam
  • Alkenylene group refers to a divalent group formed by loss of two hydrogen atoms from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having a double bond. —. Alkenylene groups include: Ethylene, 1-propenylene, 2-propenylene, 2-methyl '- ⁇ propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 3-butenylene, 3 -Methyl-2-ptenylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene group, 3-pentenylene group, 4-pentenylene group, and 1-hexenylene group.
  • Alkynylene group means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having a triple bond. A divalent group formed by the loss of two hydrogen atoms. C 2 — C t .
  • Alkynylene groups include latinylene, 1-propylene, 2-propynylene, 2-methyl-1-propynylene, 1-butynylene, 2-butynylene, 3-butylene, 3-methylene Examples include re-2-butynylene group, 1-pentynylene group, 2-pentynylene group, 3-pentynylene group, 4-pentynylene group, and 1-hexylene group. '
  • the “alicyclic hydrocarbon group” means a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group.
  • C 3 —C 7 cycloaliphatic hydrocarbon group such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group, etc .; or 2-cyclopentene-1-yl group, Examples thereof include 2-alkenyl hexene-1-yl groups and 3-cyclene hexene-1-yl groups.
  • arylene group is a divalent group formed by removing two hydrogen atoms bonded to a ring from an aromatic hydrocarbon. C 6 —.
  • Examples of the ring constituting the arylene group include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • Alkyl group refers to a monovalent group formed by loss of one atom of hydrogen from a linear or branched aliphatic auxiliary hydrocarbon.
  • C L — C s alkyl group includes methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, A hexyl group, and an isohexyl group.
  • Examples of the C 4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • alkenyl group refers to a monovalent group formed by losing one atom of hydrogen from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having a double bond.
  • C 2 — C 6 alkenyl group includes an ethyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group, a 1-butyr group, a 2-butul group, Examples include a 3-butyl group, a 3-methyl-2-butur group, a 1-pentul group, a 2-pentenyl group, a 3-pentyl group, a 4-pentenyl group, and a 1-hexenyl group.
  • C 2 — C 4 alkenyl group includes ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-butyl group, 2-butyl group, And 3-butur group.
  • Alkynyl group means a monovalent group formed by losing one atom of hydrogen from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having a triple bond.
  • C 2 — C 4 alkynyl group includes ethyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, And 3-butur group.
  • Alkoxy group refers to a monovalent group formed by the loss of a hydrogen atom from the hydroxyl group of a linear or branched alcohol.
  • C L — C 6 alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentoxy group, an isopentoxy group, 2-methylbutoxy group, neopentoxy group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3-methylpentoxy group, 2-methylpentoxy group, 3, 3-dimethylbutoxy group, 2, 2- Examples thereof include dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group and 2-ethylbutoxy group.
  • alkylthio group is a group in which oxygen in an alkoxy group is replaced with sulfur.
  • alkylthio group examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, an isobutylthio group, a sec-ptylthio group, and a tert-ptylthio group.
  • Alkylsulfonyl group refers to a monovalent group substituted by one hydrogen atom Ssulfonyl group of an alkyl group.
  • C L — C 4 alkylsulfonino group as methinoles / lefonyl 'group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group.
  • arylsulfonyl group refers to a monovalent group in which one hydrogen atom of an aryl group is substituted with a sulfo2 / re group.
  • Examples of C 6 —C 12 arylsulfo'nonole include phenyl / lephonyl, indenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfonyl groups.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • a “halogenoalkyl group” is a monovalent group in which one or more hydrogen atoms of an alkyl group are replaced by a rogen atom.
  • C t—Ce halogenoalkyl group includes trifluoromethyl group, trichloromethyl group, difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibu-methyl ester group, fluoromethyl 'group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, 2, 2, 2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-phenoloethyl, 2-chloroethyl, 3-propyl, 4-fluorobutyl , 6-iodohexyl group, and 2,2-dibromoethyl group.
  • “Aralkyl” refers to a monovalent group in which a hydrogen atom is substituted with an aryl group from an alkyl group.
  • C 7 _ C l 6 Aralkyl group includes benzyl group, naphthylmethyl group, indenylmethylol group, 1-phenethyl group, 2-phenethyl group, 1-naphthylethyl group, 2-naphthyl Z-reethyl group, 1-phenylpropyl group Group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, 1-naphthylpropyl group, 2-naphthylpropyl group, 3-naphthylpropyl group, 1-phenylptyl group, 2-phenylbutyl group, 3-phenylbutyl group , 4-Fu: Nylbutyl group, 1-naphthylbutyl group, 2-naphthylbutyl group
  • Alkoxy-carbonyl group means a group in which a carbonyl group is linked to an alkoxy group. - C 4 alkoxy - as carbonyl group, main butoxycarbonyl group, e Tokishika Lupo group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl two group, I Su Wu butoxycarbonyl group, sec- butoxycarbonyl group, and t ert-Butoxycarbonyl group is mentioned.
  • aliphatic acyl means a group represented by (R-CO-) in which a hydrogen atom is removed from an aldehyde group.
  • ( ⁇ — CJ aliphatic acyl groups include formyl, pcetyl, pro Alkyl group such as thiol, petityl, isobutyryl; halogenated alkyl carbonyl group such as chloroacetyl, guchiguchi acetyl, trichloroacetyleno, trifluoroacetyl; Lower alkoxyalkylcarbonyl groups; unsaturated alkylcarbonyl groups such as acryloyl, propioloyl and methacryloyl.
  • “Aromatic acyl group” means a group in which a carbo group is linked to an aromatic group.
  • C 7 -C conducAromatic acyl group means a group in which a C 7- Cu aromatic group and a carbonyl group are linked.
  • Aromatic acyl group includes benzoyl, mononaphthoyl, / 3 —Aryl carbonyl group such as naphthoyl; 2 —Bromobenzoyl, 4 —Dichlorocarbonyl group such as black benzoyl; 2, 4, 6 — Trimethylbenzoyl, 4 —Toluoyl Lower alkylated aryl carbonyl groups such as 4-ananisyl lower alkoxy carbonyl groups such as 4-nitrobenzene and 2-nitrobenzoyl such as benzoyl A arylcarbonyl group such as a arylcarbonyl group; or a lower alkoxycarbonyl group such as 4- (phenylcarbonyl); or a arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; .
  • the substituents used in formula describing Ring A may have three 1 a substituent selected from Substituent Group A C 6 -. C 10 Ariru group, Or a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group which may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A.
  • Ring A may preferably have 1 to 3 substituents selected from substituent group A (phenyl group, indenyl group, 1-naphthyl group, or 2_naphthyl group), or It may have 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A (furyl group, enyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1 , 2, 3-Oxadiazolyl, triazolinole, thia Azolyl group, Vila group, a pyridyl group, pyridazinyl group, pyridinium Mijiniru group, a Pirajuru group, or Azebyuru group ⁇ ; ring A, more preferably, les, androgenic one C 4 alky
  • C t -C 4 alkoxy group ⁇ may be substituted with 1 or 2 hydrogens (furyl Group A, a phenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a biaryl group, or a pyridyl group ⁇ ;
  • ring A is more preferably a phenyl group, 2 -Furyl group, 2-chenyl group, or 4-pyridyl group.
  • the linking groups a and b may be the same or different, and may have a substituent selected from the substituent group A.
  • the C i—C ⁇ alkylene group may have a substituent selected from the substituent group A. and even better C 2 - C 4 alkenylene group, or may have a substituent selected from substituent group a C 2 - C 4 indicates Arukie alkylene group; a and b are preferably in the same 1 or 2 hydrogens may be substituted by a ⁇ halogen, 1 C 4 alkyl group, or — alkoxy group ⁇ — a C 4 alkylene group; and a and b are more preferably the same Or a —C 4 alkylene group; and a and b more preferably represent a methylene group.
  • W is a C 10 alkylene group which may have a substituent selected from substituent group A, a C 2 —C 10 alkenylene group which may have a substituent selected from substituent group A, substituted C 2 — C 10 alkynylene group which may have a substituent selected from group A A 1 to 3 substituents selected from substituent group A C 3 — C 7 alicyclic ring C s — which may have 1 to 3 substituents selected from the formula hydrocarbon group and substituent group A.
  • W is preferably selected from substituent group B.
  • substituents C T one C 10 alkylene group which may have a selected or substituents from substituent group B C 2 - C 6 alkenylene group, selected from substituent group B C 2 — C 6 alkynylene group, which may have 1 to 3 substituents selected from substituent group B C 3 1 C 7 cycloalkylene group, substituent group C 3 _C 7 cycloalkenylene group which may have 1 to 3 substituents selected from B, or 1 to 3 substituents which may be selected from substituent group B C 5 —.
  • a substituent group B is halogen, C!
  • Aryl. shows a group consisting of groups. W is more preferably les, androgenic one C 6 alkyl group, or a phenylene by Le group ⁇ may be one or two hydrogens are replaced one.
  • alkylene groups C 2 — (: 6- alkenylene group, or C 2 — C 6 alkynylene group ⁇ , rhe, rogen ', C T — C 6 alkyl group, or phenyl group ⁇ may be substituted with 1 to 3 hydrogens ⁇ C 3 —C 7 cycloalkylene group, C 3 —C 7 cycloalkylene group, or c 6 —c 10 arylene group ⁇ ; more preferably one or two by phenyl group or one C 6 alkyl group C — optionally substituted with hydrogen; alkylene group; 1, 2-phenylene group or .
  • 1, 3 cycloheteroalkyl showing a hexyl group W is more preferably, a C 4 1 or two hydrogen by alkyl Honoré group may be substituted -.
  • (Indicating 4 alkylene group W is particularly preferably Represents a methylene group, a methylmethylene group, a dimethylmethylene group, an ethylmethylene group, an isopropylmethylene group, an ethylene group, a methylethylene group, or an isopropylethylene group.
  • R 1 may have a hydrogen atom, a substituent selected from substituent group A — an alkyl group, and may have a substituent selected from substituent group A C 2 — C 4 alkenyl group A C 2 —C 4 alkynyl group which may have a substituent selected from the substituent group A, or a CL—alkoxy group which may have a substituent selected from the substituent group A; is, androgenic, '( ⁇ - C 4 Al kill group, ( ⁇ - ⁇ alkoxy group, or one C 4 haloalkyl group ⁇ by one to three one hydrogen may be substituted C 4 alkyl group, or Rere androgenic one C 4 alkyl group, C -!
  • C 4 alkoxy group or a C L - a C 4 Aruko carboxymethyl group - (4 by Ha port alkyl group ⁇ 1 to 3 hydrogens may be substituted ( ⁇ More preferably a C 4 alkyl group or an alkoxy group; and even more preferably a methyl group.
  • R ′ 2 may have a hydrogen atom, a substituent selected from the substituent group A — a C 4 alkyl group, C 2 — C 4 alkenyl group which may have a substituent selected from Substituent Group A, C 2 — C 4 alkynyl group which may have a substituent selected from Substituent Group ⁇ , Substituent One C 4 alkoxy group which may have a substituent selected from group A, or a substituent selected from substituent group A; one which may be T; one alkylthio group; preferably a hydrogen atom, selected from substituent group c ⁇ : it is substituted 1 to 3 hydrogens by substituents Ru is' good one C 4 alkyl group, one to three with substituents substituent group C power et selection hydrogen substituted one may C 4 alkoxy group, and a substituent selected from i substituent group C showed 1-3 of which may be substituted hydrogen C "C 4 Al ⁇ Ruchi O group, the substituent group C,
  • R 4 may have a substituent selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, and a substituent group A — an alkyl group and a substituent group A that have a substituent good have one C 4 alkoxy group, or one may have a substituent selected from substituent group a C 4 indicates ⁇ alkylthio group; preferably a hydrogen atom, arsenic Dorokishi group, Le, androgenic, ⁇ one C 4 Ruki Honoré group, one C 4 alkoxy group, or ⁇ i (4 C port alkyl group) by one to three hydrogen may be substituted ⁇ - 4 alkyl group, 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by rhe, rogen, C L — C 4 alkyl group, ( ⁇ — C 4 alkoxy or single-chain alkyl group) — represents an alkoxy group; more preferably a hydrogen atom, arsenic Dorokishi group, les, and
  • R 5 and R 6 may be the same or different and each has a substituent selected from a hydrogen atom, a hydroxy group, and a substituent group A.
  • good C t one C 4 alkyl group which may have a substituent selected from the substituent group a ⁇ _ (: 4 alkoxy group, which may have a substituent that will be selected from the substituent group a
  • Substituent group A includes: a hydroxyl group; a hydroxyl group; a cyano group; one to three hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxyl group, a carboxy group, or a powerful rubermoyl group.
  • 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a substituent selected from arylsulfonyl groups, which may be mono-substituted or di-substituted; a halogen, a hydroxyl group, a carboxy group or a force rubermoyl group May be C 6 —.
  • An aryl group; and a group consisting of a 5-, 7-membered aromatic heterocyclic group in which 1 to 3 hydrogen atoms may be substituted by a halogen, a hydroxy group, a carboxy group or a force rubermoyl 'group;
  • P is a C 4 alkyl group which may have a substituent selected from Substituent Group A, a C 4 aliphatic acyl group which may have a substituent selected from Substituent Group A, A C 7 — Cu aromatic acyl group which may have a substituent selected from Substituent Group A; preferably, may have a substituent selected from Substituent Group B ( ⁇ _ (: May have a substituent selected from 4 alkyl groups and substituent group B — (: may have a substituent selected from 4 aliphatic asil groups or substituent group B C ⁇ - indicates Cu aromatic Ashiru group; more preferably, an alkyl group, ( ⁇ - C 4 cycloaliphatic aliphatic Ashiru group, or a C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group; further preferred details, Ariru group, benzyl A group, a methoxymethyl group or a t-butyl group;
  • P ′ may have a substituent selected from the substituent group A C — ⁇ alkyl group, may have a substituent selected from the substituent group A — an aliphatic asil group, which may have a substituent selected from substituent group a C 7 - shows the C u aromatic Ashiru group; preferably, may have a substituent group selected et or substituent group B - alkyl .
  • a substituted radical group B may have a substituent selected from a C 4 aliphatic Ashiru group, or a substituent group which may have a substituent selected from B C 7 - C u aromatic More preferably (C 4 alkyl group, one C 4 aliphatic acyl group, or C 7 —C tl aromatic acyl group; more preferably one C 4 alkyl group, aryl group; Represents a benzyl group or a methoxymethyl group;
  • the solvate means a solvate of a strong rubazol derivative. Examples of solvates include hydrates.
  • the compound of the present invention may be left in the atmosphere or recrystallized to absorb moisture, attach adsorbed water, or become a hydrate. The case where such a solvate is formed is also included in the “solvate”.
  • salt in “pharmaceutically acceptable salt” means a salt of cal, sol derivative (I).
  • pharmaceutically acceptable is not harmful to the recipient. Means.
  • the force rubazole derivative (I) of the present invention can be converted into ⁇ according to a conventional method or a method described later.
  • the salt examples include sodium chloride salt, strong lithium salt, lithium alkaline metal salt such as lithium; alkaline earth metal salt such as calcium salt and magnesium salt; Metal salt such as salt, iron salt, zinc salt, copper salt, nickel salt, cobalt salt; inorganic salt such as ammonium salt; t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine Salt, N-methyl chloride, 'Lucamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black-and-white salt Pro-in salt, Jetanolamine salt, N-Benzyl-N-phenethylamine salt, Piperazine salt, Tetramethylammonium Amines such as organic salts such as tris (hydroxymethyl) aminomethane; Hydrohybric acids such as hydro
  • an anolyte metal salt is preferable, and a sodium salt is more preferable.
  • the compound of the present invention includes various isomers.
  • the force rubazole derivative (I) of the general formula (I) contains an asymmetric carbon, and also has an optical isomer since an asymmetric carbon may be present on a substituent.
  • the compounds of the present invention have stereoisomers that are R-coordinate and S-coordinate.
  • the compounds of the present invention also include each of them or a compound containing them in any proportion.
  • Such stereoisomers can be synthesized by synthesizing the compound of the present invention using optically active raw material compounds or optically degrading the compound of the present invention using a conventional optical resolution method or separation method as required. This can be obtained. More specifically, it can be optically divided by a method disclosed in Examples described later.
  • the compound of the present invention may have geometric isomers such as cis isomer and trans isomer.
  • the compounds of the present invention also include each of them, or compounds containing them in any proportion.
  • the compound of the present invention includes a compound which is metabolized in vivo and converted into the compound of the present invention, so-called prodrug.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced according to the following methods A and B.
  • Method A is a method including the steps shown in the following process diagrams.
  • E represents a leaving group.
  • method A is a method of synthesizing compound (I) from a compound represented by general formula (II) and a force rubazole derivative represented by general formula (III).
  • Step A1 can be performed according to methods that are always performed in fields such as organic synthesis.
  • a Step 1 is usually in an inert solvent Done in Step A1 may be performed in the presence of a catalyst.
  • a Step 1 may be performed in the presence of a base. In such a case, compound (II) is dissolved in an inert solvent, a base is added with stirring or without stirring, and then compound (III) is added with stirring or without stirring.
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced, for example, according to a known production method disclosed in WO 01/38325 or a production method described later. Further, the compound represented by the general formula (III) can be produced, for example, according to a known production method disclosed in DE2243574, a production method described later, and the like.
  • the inert solvent used in step A1 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; dihalogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; N , N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, amides such as ⁇ ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio.
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide are preferred.
  • E in the formula is a halogen atom
  • alkali metal hydroxides, metal hydrides, or metal alkoxides are preferred.
  • the amount of the base is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (III).
  • the reaction temperature in step A1 may be adjusted according to the raw material compound, solvent, base, etc. in step A1, but is usually 40.
  • the temperature is from C to 150 ° C., preferably from 110 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction temperature in step A1 may be 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time in the A1 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the A1 step, but is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the compound (I) of the present invention is collected from the reaction mixture according to a method usually used in the field of organic synthesis after completion of the A1 step.
  • the target compound when the target compound is an insoluble precipitate, the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent and water, separate the organic layer containing the target compound, wash with water, and dry.
  • the target compound can be obtained by (extraction).
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • a separation / purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent.
  • the compound (I) of the present invention may be collected after the terminal carboxyl group is converted to a salt such as an alkali metal.
  • an optically active substance may be obtained by using an optically active intermediate.
  • an optically active substance may be obtained by using an asymmetric reaction in the final step of the synthesis.
  • an optically active substance may be obtained by optically resolving the mixture according to a conventional method.
  • the above optically active intermediate can also be obtained by utilizing i-chiral synthesis, asymmetric reaction, or optical resolution as described above.
  • Method B is a method including the steps shown in the following process diagrams.
  • E examples include a hydroxyl group, a halogen atom, -0S0 2 R 7 (R 7 is a methyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a tolyl group, or a ditrophenyl group. More specific examples of E include chlorine . atom or a bromine atom P represents a protecting group and P, one C 4 aliphatic ⁇ shea Le group, C 7 -.
  • P include allyl group, benzyl group, methoxymethyl group, and tert-butyl group, etc. More specific examples of P include allyl group. It is done.
  • method B is a method of synthesizing compound (I) from a compound represented by general formula (IV) and a force rubazole derivative represented by general formula (IV).
  • Method B is a particularly effective production method when V is ⁇ (oxygen atom) in general 5t (I). (2. 2. 1. B 1 process)
  • Step Bl is a step for obtaining the compound represented by the general formula (V) from the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the force rubazol derivative represented by the general formula (IV).
  • Step B 1 can be performed according to methods that are always performed in fields such as organic synthesis.
  • Step B1 is usually performed in an inert solvent.
  • the B1 step may be performed in the presence of a base. In such a case, compound (II) is dissolved in an inert solvent, a base is added with stirring or without stirring, and then compound (IV) is added with stirring or without stirring.
  • the inert solvent used in step B1 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetinoreether, tetrahydrofuran ', and dioxane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; toluene' Aromatic hydrocarbons such as xylene; ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl pyridine, amides such as don; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or Water is given.
  • These inert solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these inert solvents, amides are preferred.
  • Al hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide as the base used in one step; metal hydroxides; sodium hydroxide, carbonated lithium and cesium carbonate Li-metal salts: Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation capacity, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxy; or organic alkalis such as LDA, NaHMDS, KHMDS and LiHMDS Metal salts. Of these bases, alkali metal hydroxides or metal hydrides are preferred. In particular, when E is a halogen atom, among these base groups, sodium hydroxide, potassium hydroxide, or sodium hydride is preferable.
  • step B1 compound (II) is dissolved in an inert solvent while stirring the solution, and then a base is added while stirring the solution, and then compound (IV) is added.
  • the solution is preferably cooled with ice 5.
  • the reaction temperature in step B1 depends on the starting compound, solvent, base, etc. in step B1. However, it is usually from ⁇ 40 ° C. to 1550 ° C., preferably from 1 ° to °° C. to 120 ° C. B
  • the reaction temperature in the first step may be from 10 ° C to 50 ° C, or the reaction may be performed under ice cooling.
  • the reaction time in the B1 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the B1 step, but is usually 0.5 hours to 2'4 hours, preferably 0.5 B It is 2 hours between temples.
  • the target compound (V) is collected from the reaction mixture after the completion of the B1 step according to a method usually used in the field of organic synthesis.
  • the target compound in the case where the target compound is an insoluble precipitate, the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent and water, separate the organic layer containing the target compound, wash with water, and dry (extraction ) To obtain the target compound.
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • a separation / purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent.
  • Step B2 is a step (deprotection group reaction step) for obtaining the compound represented by the general formula (VI) from the compound represented by the general formula (V).
  • the B2 step can be performed according to a method that is always performed in fields such as organic synthesis.
  • Step B2 is usually performed in an inert solvent.
  • Step B2 may be performed in the presence of a catalyst.
  • the B2 step may be performed in the presence of an acid.
  • the compound (V) may be dissolved in an inert solvent, and the acid may be added with stirring or without stirring.
  • it is preferable to advance B2 process by performing reflux, adding an acid to a solution.
  • the inert solvent used in step B2 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xyle; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylbiphenyl Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or water.
  • These inert solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • ethers such as tetrahydrofuran or alcohols such as ethanol are preferable.
  • Catalysts used in step 2 include palladium acetate, triphenylphosphine, palladium-carbon, rane-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, rhodium triphenylphosphine monochloride, and palladium monosulfate. Can be given. Of these, preferred catalysts are palladium acetate or triphenylphosphine.
  • Acids used in step 2 include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid, and other inorganic acids; acetic acid, formic acid, oxalic acid, methane sulphonic acid, p-tonoleene sulphonic acid, camphor sulphonic acid, Blended acid such as organic acid such as trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acid such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, poron trifluoride, boron tripromide; or acidic Examples include ion exchange resins. These acids may be used alone or in combination of two or more. Of these, preferred acids are organic acids such as formic acid.
  • the reaction temperature in the B2 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base and the like in the B2 step. It is 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction temperature in step B2 may be 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time in the B2 step may be adjusted according to the thickener compound, the solvent, the base, etc. in the B2 step, but is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 '. Time ⁇ 10 hours.
  • the target compound (VI) is collected from the reaction mixture after the completion of step B2, according to the methods usually used in the field of organic synthesis.
  • the target compound in the case where the target compound is an insoluble precipitate, the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent and water, separate the organic layer containing the target compound, wash with water, and dry. By (extraction), the target compound can be obtained.
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • separation and purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent. '
  • Step B3 is a step for condensing a force rubazole derivative represented by general formula (VI) and a compound represented by general formula (VI I) to obtain a compound represented by general formula (I). is there.
  • Step B3 can be performed according to a method that is always performed in the field of organic synthesis and the like.
  • Step B3 is usually performed in an inert solvent.
  • Step B3 may be performed in the presence of a catalyst.
  • Step B3 may be performed in the presence of a base.
  • W of the compound (VI I) represents an aromatic hydrocarbon group
  • the reaction may proceed.
  • the inert solvent used in step B3 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol 'and isopropanol; ethers such as jetyl ethereol, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylbiphenyl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Or water.
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or ethers such as dioxane are preferable.
  • Al hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide as the base used in the 3 steps; metal hydroxides; alkaline carbonates such as sodium carbonate, carbonated lithium and cesium carbonate Metal salts; Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation capacity; Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium tert-butoxide; or LDA, NaHMDS, Organic metal salts such as KHMDS and Li HMDS. These may be used alone or
  • metal hydrides such as sodium hydride, or alkali metal salts such as carbonated lithium are preferred.
  • the amount of the base in step B3 is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VI).
  • the catalyst used in step B3 examples include metal catalysts such as copper or palladium.
  • copper catalysts are preferable, and specific examples include copper iodide, copper bromide, copper chloride, copper dichloride, copper acetate, or copper sulfate.
  • Step B 3 may be performed in the presence of an amino acid such as N, N-dimethylaminoglycine. Use of a metal catalyst and amino acid is a preferred embodiment of the B3 step.
  • the reaction temperature in the B3 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the B3 step, but is usually from ⁇ 40 ° C. to 150 ° C., preferably —1 It is 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction temperature in the B3 step may be 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time in the B3 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the B3 step, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • the target compound (V) is collected from the reaction mixture after the completion of the step B3 according to a method usually used in the field of organic synthesis.
  • the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and then washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent and water, separate the organic layer containing the target compound, wash with water, and dry (extraction ) To obtain the target compound.
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • a separation / purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent.
  • Method C converts the substituent, such as a method for producing the target compound represented by the general formula (I) by converting the substituent after producing the compound represented by the general formula (I). This is a method for obtaining the desired compound.
  • the C method is particularly effective when R 3 ; & S and a hydrogen atom.
  • the method C includes a method shown in the following process diagram.
  • E represents a leaving group.
  • E include a halogen atom, and more specifically a chlorine atom or a bromine atom.
  • P ′ represents a protecting group. Examples of physical P ′ include a methyl group, an ethyl group, a butyl group, a allyl ′ group, a benzyl group, a methoxymethyl group, and a tert-butyl group.
  • Step C1 is a step for obtaining the compound represented by the general formula (VI II) from the compound represented by the general formula ( ⁇ ) and the force rubazole derivative represented by the general formula (IV).
  • the C1 process can be performed according to methods that are always used in fields such as organic synthesis.
  • Step C1 is usually performed in an inert solvent.
  • the C1 step may be performed in the presence of a base. Such a place In this case, the compound ( ⁇ ) is dissolved in an inert solvent, the base is added with stirring or without stirring, and then the compound ( ⁇ ′) is added with stirring or without stirring.
  • the inert solvent used in step C1 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; etherenols such as jetinoretel, tetrahydrofuran, and dioxane; haguchigenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; Aromatic hydrocarbons such as xylene; Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylbivinylidone; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or Water It is These inert solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these inert solvents, amides are preferred.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide power; Anorium metal salts such as sodium carbonate, carbonated lithium and cesium carbonate Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenated rhodium, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium exoxide and force tert-butoxy; or LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS, etc. Organic alkali metal salts.
  • genus hydrides are preferred.
  • sodium hydride is preferred, especially when E is a halogen atom.
  • step C1 compound (II) is dissolved in an inert solvent while stirring the solution, and then a base is added while stirring the solution, and then compound (IV) is added.
  • the solution is preferably cooled in ice.
  • the reaction temperature in the C1 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the C1 step, but is usually from ⁇ 40 ° C. to 150 ° C., preferably 1 It is 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction temperature in the C 1 step may be 110 ° C. to 50 ° C., and the reaction may be performed under ice cooling.
  • the reaction time in the C1 step may be adjusted according to the raw material compound, solvent, base and the like in the C1 step, but is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the target compound (VI II) is collected from the reaction mixture after the completion of the C1 step according to a method usually used in the field of organic synthesis. For example, when the target compound is an insoluble precipitate, the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent, separate the organic layer containing the target compound, wash with water, and dry (extraction ) To obtain the target compound.
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • a separation / purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent.
  • Step C2 is a step for deprotecting the compound represented by the general formula (VI II) to obtain a force rubazole derivative represented by the general formula (I). Therefore, the C method is particularly effective when there are 3 hydrogen atoms. However, method C is not limited to such cases.
  • the C2 step can be performed according to a method that is always performed in the field of organic synthesis and the like.
  • the C2 step is usually performed in an inert solvent.
  • the C2 step may be performed in the presence of a base.
  • the inert solvent used in the C2 step is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as black mouth form and dichloromethane; toluene and xylene.
  • Aromatic hydrocarbons Amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylbiphenyl; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or Water .
  • These inert solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • ethers such as tetrahydrofuran or alcohols such as ethanol are preferable.
  • C Catalysts used in step 2 include palladium acetate, triphenyl sulphine, and noradi Examples of such materials include monocarbon, rane-nickel, platinum oxide, platinum black, oral aluminum trioxide, triphenylphosphine, rhodium monochloride, and palladium monosulfate. Of these, preferred catalysts are palladium acetate or triphenylphosphine.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylated metal hydroxides
  • metal hydroxides such as sodium carbonate, carbonated lithium and cesium carbonate
  • Metal salts Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenation capacity; Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium sulfoxide and potassium tert-butoxide; or LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS, etc. Organic metal salt is used. These may be used alone or in combination of two or more. Of these bases, metal hydrides such as sodium hydride or alkali metal salts such as potassium carbonate are preferred.
  • the amount of the base in step C2 is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (VI).
  • the reaction temperature in the C2 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the C2 step, but is usually from 1400 ° C to 150 ° C, preferably -1 It is 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction temperature in the C2 step may be 10 ° C to 50 ° C.
  • the reaction time in the C2 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the C2 step, but is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 10 hours. -
  • the target compound (V) is collected from the reaction mixture after the completion of the C2 step according to a method usually used in the field of organic synthesis.
  • the target compound in the case where the target compound is an insoluble precipitate, the target compound can be obtained by filtering the reaction solution and washing with a solvent. If the target compound is not an insoluble precipitate, separate it using an immiscible liquid such as an organic solvent and water, separate the organic layer containing the target compound, wash it with water, and then dry it ( The target compound can be obtained by extraction.
  • the obtained target compound may be separated and purified as necessary.
  • a separation / purification method a method usually used in the field of organic synthesis may be employed. Examples of such separation / purification methods include a method of appropriately combining recrystallization, reprecipitation, chromatography, and elution with an eluent. (2. 4. Production method 1 of the compound of the present invention Method 1)
  • Method D is a method for producing a salt of a compound represented by the general formula (I) after producing the compound.
  • the compound represented by the general formula (I) is dissolved in an inert solvent, and then an hydroxide of an alkali metal such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, or 2-ethyl.
  • a salt can be produced by reacting an organic acid salt such as sodium hexanoate.
  • Examples of the inert solvent in the method D include alcohols such as ethanol, 2-propa, and norl, esters such as ethyl acetate and isobutyl acetate, and ketones such as acetone and methyl isobutyl ketone.
  • the concentration of the hydroxide to be used is from 0.1 to 10 norm and may be from 0.5 to 5 norm.
  • 1 equivalent to 10 equivalents of the hydroxide or oxalate used is added to compound (I).
  • the reaction temperature in Method D is usually from 1 to 40 ° (: to 1550 ° C, preferably from 1 to 10 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time in Method D is usually 0. 1 to 24 hours, preferably 0.5 to 2 hours (2.5. Method for producing compound (II))
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced, for example, according to the method described in 01/38325 or the following method (Method E).
  • E or ⁇ ' include a hydroxyl group, a halogen atom, -OS0 2 R 7 (R 7 is a methyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a tolyl group, or a nitrophenyl group. More specifically, E or E ′ includes a chlorine atom or a bromine atom.
  • Step E1 is a step for obtaining a compound represented by the general formula (X) by halogenating the terminal group a of the compound represented by the general formula (IX).
  • the E1 step can be performed according to a method that is always performed in fields such as organic synthesis.
  • Step E1 is usually performed in an inert solvent.
  • a compound represented by the general formula (IX) is dissolved in a solvent such as 'methylene chloride' or chlorohonolem, and NaC10, SOCl (tinyl chloride), PC1 3 or P0C1 3 (oxyl) is dissolved in the solution.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by dropping a chloride such as phosphorus chloride.
  • Compound (IX) can be obtained by purchasing a commercially available product.
  • the compound (IX ') is produced by the following E 1' step. It is preferable to manufacture.
  • Step E l ′ is a step for obtaining compound (IX ′) in which the five-membered ring is an oxazole ring from compound (XIII) and compound (XIV).
  • the step E 1 ′ can be performed by dissolving the compound (XIII) and the compound (XIV) in an acid, blowing in and saturated with hydrogen chloride gas, and further stirring.
  • the ring is not only a benzene ring or a naphthyl ring, but also a variety of aromatic hydrocarbon rings and aromatic heterocycles such as a furan ring, a thiofune ring, and a pyridine ring. Even compound (IX ′) can be obtained.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, phosphoric acid; acetic acid, formic acid, citric acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, camphor sulfone Bronsted acids such as acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid; Lewis acids such as zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride, boron trifluoride, boron tribromide; or Examples include acidic ion exchange resins. These acids may be used alone or in combination of two or more. Of these, preferred acids are organic acids such as acetic acid.
  • the reaction temperature in the ⁇ 1 'step may be adjusted according to the raw material compound, solvent, base, etc. in the ⁇ 1' step, but is usually from -40 ° C to 150 ° C, preferably- It is 10 ° C to 10 ° C.
  • the temperature at which hydrogen chloride gas is blown is, for example, 10 ° C. to 20 ° C.
  • the temperature at the time of stirring may be 20 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time in the E 1 'step may be adjusted according to the raw material compound, solvent, base, etc. in the E 1' step, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 5 to 10 hours. It's time.
  • E Step 2 consists of a compound represented by general formula (X) and a compound represented by general formula (XI). This is a step for obtaining a compound represented by the general formula (XI I).
  • the E2 step can be performed according to a method that is always performed in the field of organic synthesis. Step E2 is usually performed in an inert solvent. The E2 step may be performed in the presence of a base. In such a case, compound (II) may be dissolved in an inert solvent, and the base is added with stirring or without stirring, and then compound (IV) is added with stirring or without stirring. '
  • the inert solvent used in step E2 is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; toluene, xylene Aromatic hydrocarbons such as: N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylbiphenyl, etc .; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; or water It is.
  • amides such as N, N-dimethylformamide or ethers such as dioxane are preferable.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxy hydroxide
  • alkaline metal salts such as sodium carbonate, carbonated lithium and cesium carbonate
  • Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogen hydride
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium nitroxide, and power tert-butoxide
  • organic alcohols such as LDA, NaHMDS, KHMDS, Li ⁇ DS
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide power
  • metal hydrides such as sodium hydride
  • alkali metal salts such as potassium carbonate are preferred.
  • the amount of the base in step E2 is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (X).
  • the reaction temperature in the E2 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the E2 step, but is usually from 140 ° C to 150 ° C. It is between 10 ° C and 120 ° C.
  • the reaction temperature in step E2 may be 10 ° (: ⁇ 50 ° C.).
  • the reaction time in the E2 step may be adjusted according to the raw material compound, solvent, base, etc. in the E2 step, but is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 10 hours. (2. 5. 3. E 3 process)
  • Step E3 is a step for obtaining the compound represented by the general formula (II) from the compound represented by the general formula (XII) (step of halogenating a hydroxyl group).
  • the E3 step can be performed according to a method that is always performed in fields such as organic synthesis.
  • a compound represented by the general formula (IX) is dissolved in a solvent such as methylene chloride or chloroform, and NaC10, S0Cl 2 (thionyl chloride), PC1 3 or P0C1 3 (phosphorus oxychloride) is dissolved in the solution.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by dropwise addition of the above chloride. Examples of the solvent include methylene chloride, and drops of chloride include thionyl chloride.
  • the compound represented by the general formula (I II) and the compound represented by the general formula (IV) or the general formula (IV ′) can be prepared, for example, according to the method described in DE2243574 or the following method (Method F). Can be manufactured.
  • V, W, and R 3 are as defined above.
  • E include a hydroxyl group, a halogen atom, -0S0 2 R 7 '(R 7 is a methyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a tolyl group, or a two-terminal phenyl group. More specific E As a result, a chlorine atom or a bromine atom can be removed.
  • Step F1 is a step for obtaining the compound represented by the general formula (II I) from the compound represented by the general formula (XV) and the compound represented by the general formula (VI I).
  • the F1 step can be performed according to a method that is always performed in fields such as organic synthesis.
  • F Step 1 is usually in an inert solvent Done in The F1 step may be performed in the presence of a base. In such a case, the compound (XV) is dissolved in an inert solvent, a base is added with stirring or without stirring, and then compound (VI I) is added with stirring or without stirring.
  • the inert solvent used in the F1 step is not particularly limited as long as it is inert to the above reaction.
  • examples of such inert solvents include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran 'and dioxane; halogenated forms such as chloroform and dichloromethane Hydrocarbons; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methylbivinylidone; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide Or water is fc.
  • These inert solvents may be used alone or in combination of two or more. Of these inert solvents, amides are preferred.
  • metal hydroxides such as sodium hydroxide and power hydroxide; hydroxides of metal; sodium metal salts such as sodium carbonate, carbonated lithium and cesium carbonate Metal hydrides such as sodium hydride and hydrogen hydride; metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium sulfoxide and potassium tert-ptoxide; or organic hydrides such as LDA, NaHMDS, KHMDS and LiHMDS Metal salts. These may be used alone or in combination of two or more.
  • alkali hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxides of lithium hydroxide, metal hydrides such as sodium hydride, and alkali metals such as potassium carbonate. Salts are preferred.
  • the amount of the base in step F1 is 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XV).
  • the reaction temperature in the F1 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the F1 step, but is usually from 1400 ° C to 1550 ° C, preferably 1 '0 ° C ⁇ 1 2 0 ° C.
  • the reaction temperature in step E2 may be 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time in the F1 step may be adjusted according to the raw material compound, the solvent, the base, etc. in the F1 step, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 3 to 10 hours. It's time.
  • the compound of the present invention is a novel substance and is expected to be used in various ways. Furthermore, the compounds of the present invention have an excellent PAR y inhibitory action or PPAR ⁇ partial inhibitory action, as well as PPAR ⁇ active action, as demonstrated by the examples described later. Some function as Antagonist or Partial Antagonist (partial antagonist), and some function as PPAR a.
  • the compound of the present invention has an excellent adipose tissue weight lowering action, blood glucose lowering action and blood lipid lowering action. In addition, the compound of the present invention is effective in suppressing body weight gain, insulin resistance, glucose intolerance, and insulin sensitivity.
  • the compounds of the present invention are useful for fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, nonalcoholic fatty liver, and nonalcoholic steatohepatitis. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the compound of the present invention is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for PPAR-mediated diseases such as fatty liver.
  • the compound of the present invention that functions as an antagonist or partial antagonist of PPAR y is particularly useful as a preventive or therapeutic agent for fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, or glucose intolerance.
  • the compound of the present invention that functions as an agonist of PPAR is particularly useful as a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia or hypertension.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive agent and a therapeutic agent for a series of pathological conditions based on insulin resistance, ie, metabolic syndrome.
  • “Metabolic Syndrome” refers to a combination of a series of pathological conditions such as type 2 diabetes based on insulin resistance, hyperlipidemia, hypertension, visceral fat obesity, and fatty liver. Insulin resistance syndrome, visceral fat syndrome, multiple risk factor syndrome and so on.
  • the partial receptor antagonist and the partial antagonist exist in the nuclear receptor group in addition to the antagonist and the antagonist. 'These are collectively called "modulators".
  • the present invention functions as an antagonist of PPAR ⁇ or partial antagonist (partial antagonist), and further functions as an agonist of PPAR. Therefore, the present invention can also provide a PPAR modulator, in particular a PPAR ⁇ or PPAR ⁇ modulator.
  • the compound of the present invention has the action as described above, fatty liver, obesity, dyslipidemia, It can be used in the prevention or treatment of visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, non-alcoholic fatty liver, or non-alcoholic steatohepatitis. Furthermore, the compound of the present invention is used for fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, nonalcoholic fatty liver, or nonalcoholic steatohepatitis. It can be used in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent. '
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier has fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis. It is useful as a preventive or therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension and nonalcoholic fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis.
  • the present specification can also provide the use of the compound of the present invention for producing a pharmaceutical composition, and more specifically, fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis,
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, non-alcoholic fatty liver, or non-alcoholic steatohepatitis can also be provided.
  • fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperlipidemia, glucose intolerance, hypertension, nonalcoholic fatty liver, or nonalcoholic steatohepatitis There may also be provided the use of a compound of the invention for prevention or treatment.
  • the compound of the present invention When used as the prophylactic or therapeutic agent, it may be administered as it is or may be administered in admixture with a pharmacologically acceptable carrier.
  • a prophylactic or therapeutic agent can be produced by a known method.
  • the agent using the compound of the present invention include oral administration agents such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups; and parenteral agents such as injections and suppositories. These agents can be administered orally or parenterally.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier include those appropriately selected from excipients, diluents, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, and flavoring agents.
  • excipients include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, and dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; Examples include inorganic excipients such as phosphates such as humic acid; carbonates such as calcium carbonate; and acid salts such as calcium sulfate.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol, and sorbitol
  • starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, and dextrin
  • cellulose derivatives such as crystalline cellulose Gum arabic
  • dextran dextran
  • organic excipients such
  • a lubricant for example, stearic acid, calcium stearate, stearic acid metal salt such as magnesium stearate; talc; colloidal dosiri force; beethams such as veegum and gay moth; boric acid; Sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride And silicic acids such as silicic acid hydrate; and the above starch derivatives.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polypyrrolidone ', macrogol, and the same compound as the excipient.
  • disintegrants include cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethylol cellulose canoleum, internally cross-linked canoloxymethylcellulose sodium; carboxymethyl starch, carboxy Examples include chemically modified starches such as methyl starch and crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • Stabilizers include, for example, paraoxybenzoates such as methylbaraben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzylanolol, and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol., Cresol Such as phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • the flavoring agent include sweeteners, acidulants, and fragrances.
  • Diluents include sterilized water, sterilized organic solvents, aqueous starch, or the like.
  • the agent of the present invention can be produced according to a known method using the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Tablets can be produced, for example, by tableting a pharmaceutical composition obtained by mixing the compound of the present invention with a known carrier using a tableting machine.
  • Capsules and suppositories can be produced, for example, by encapsulating the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention in a carrier in the form of a capsule or the like.
  • a syrup can be produced, for example, by dissolving the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention in a liquid solvent such as syrup. Powders such as granules are compounds of the present invention.
  • the amount of the compound of the present invention may be appropriately adjusted according to symptoms, age, sex, administration method and the like.
  • the lower limit per, 0. 001 mg / k g body weight as the lower limit (preferably, 0. 01rag / kg body weight), as the upper limit, 500 mg / k g body weight '(preferably, 50 rag / kg body weight).
  • the upper limit is 50 rag / kg body weight (preferably 5 mg / kg body weight).
  • the frequency of administration is, for example, one to several times per day depending on the symptoms.
  • the pharmacological effect (PPAR y inhibitory activity, etc.) of the compound of the present invention can be measured using a pharmacological test method described in Test Examples described later or a method analogous thereto.
  • the present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Reference Example 1
  • the filtrate was dried over 200 g of anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was crystallized by adding IPE3L, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C for 1 hour to obtain 440 g of the title compound.
  • 4,5-Dimethyl-2-phenylazol N-oxide 430 g of throat form (2 solutions of phosphorus oxychloride 383 g was slowly added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure, and 2 L of ethyl acetate was added to the residue. The above ethyl acetate solution was added to a mixed solution of 2 L of ice water and 25% aqueous sodium hydroxide solution while stirring.
  • Example 3 4-((4- (Methylphenyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -5-methyl-2-phenyl'oxazole used in Example 3 was replaced with 4-((4 -(Kuoromethyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -2- (furan-2-yl) -5-methyloxazol was used in the same manner as in Example 3. To give the title compound.
  • Example 3 4-((4- (Methylmethyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -5-methyl-2-phenyloxazole used in Example 3 was replaced with 4-((( 4- (Chloromethyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -2- (thiophen-2-yl) -5-methyloxazole was used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound. Obtained.
  • Example 3 4-((4- (dimethyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -5-methyl-2-phenyloxazole used in Example 3, 4-((4 -(Kuoromethyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -2- (pyridine-4-yl) -5 methyloxazole was used in the same manner as in Example 3 to obtain the title compound. It was. '
  • Example 3 4-((4- (Methyl) methyl) -2-methoxyphenoxy) methyl) -5-methyl / l-2-phenyloxazole used in Example 3 was replaced with 4- Using ((4- (chloromethyl) phenoxy) methyl) -5-methyl-2-phenylthiazol, the same procedure as in Example 3 was performed to obtain a self-signed compound.
  • Example 38 (e) and (R) -2-bromo-valerate ethyl obtained in Reference Example 16 was used instead of (R) -2-bromobutyrate used in Example (c). The same operation was repeated to obtain the title compound '.
  • Example 38 (S) -2-Promo-butyrate obtained in Reference Example 1 1 was used instead of (R) -2-bromobutyrate used in (c), and Example 38 ((:) to ( The title compound was obtained in the same manner as in e).
  • Example 38 (-) was used in place of (R) -2-bromobutyrate used in Example 38 (c) and (S) -2-bubutomo-propionate obtained in Reference Example 13
  • the title compound was obtained in the same manner as in e) with an optical purity of 98% ee (HPLC).
  • Example 38 (c) In place of (R) -2-bromobutyrate used in Example 38 (c), (S) -2-promo-3-methylbutyrate obtained in Reference Example 15 was used, and Example 38 ( ⁇ :) The title compound was obtained by carrying out the same operations as in (e). Optical purity 98% ee (HPLC).
  • Example 38 In place of (R) -2-bromobutyric acid ethyl used in Example 38 (c), (S) -2-promo-valeric acid ethyl obtained in Reference Example 17 was used, and Example 38 ((:) to ( The title compound was obtained in the same manner as in e) with an optical purity of 97% ee (HPLC).
  • Example 49 Instead of 2-bromobenzoic acid used in Example 47 (a), 3-bromobenzoic acid was used. The title compound was obtained in the same manner as in 47 (a) to 47 (b). i-NMR and MS spectral data are shown in Table 1.
  • Example 49
  • the reaction mixture was allowed to cool, adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to give 10.6 g of the title compound as white crystals.
  • 2-butanol 30 mL
  • 0.5N aqueous sodium hydroxide solution 3 lmL
  • 2-Propanol is distilled off under reduced pressure, the residue is filtered with a small amount of 2-propanol, and the title compound, 850rag, is slightly brown! I got it as the end.
  • Optically active 4- (9- [3-methoxy-4-((5-methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl) methoxy) -benzyl] -9H-force rubazol-4-yloxy ⁇ Synthesis of 2-methyl-butyric acid
  • / OV 69 is 900ZA / vDssssooifcId o
  • Test Example 1 Evaluation of compounds using human PPAR ⁇ antagonist and antagonists CV-1 cells in which human PPAR T / and RXRo were transiently expressed in Reference Example 5a and reporter plasmid was introduced ( 96 well plates) once with PBS (100 ⁇ L / well), final concentrations of 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 nM, 3 ⁇ M as test compounds and stimulants Add 100 ⁇ L / well of DMEM medium containing 10% urinary fetal serum supplemented with a final concentration of 1 M pioglitazone (indicating pioglitazone as an example, but not limited to PPAR ⁇ agonist) and cultured for 24 h in a 5% C0 2 incubator 37 ° C.
  • a value obtained by dividing the firefly Luciferase activity value by the activity value of the Renilla luciferase activity was calculated as a specific activity and used for evaluation.
  • the human PPARo / 2 antagonist activity of the test compound is the ratio when only L ⁇ ⁇ stimulant is added.
  • the compounds of the present invention have excellent PPAR ⁇ antagonist activity.
  • Test Example 2 Evaluation of compounds using human PPARa antagonists and antagonists CV-1 cells transiently obtained in Reference Example 6a, expressing human PPARa and RXR cells, and introducing reporter plasmid (96 Wash the wall plate once with PBS (100 ⁇ L / well), 132 Final concentration 10 nM, 30 ⁇ 100 nM, 300 nM, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M test compound and stimulant lj as final concentration 100 nM GW7647 (-GW7647 is shown as an example, but PPAR ⁇ agonist if any, a DMEM medium containing 10% ⁇ shea calf serum supplemented with limited not) to which was added 100 i L / well, they were cultured for 24 hours in a 5% C0 2 incubator 37 ° C.
  • the plate was washed once with PBS (100 ⁇ L / well), and 60 ⁇ L / well of 1 X Passive Lysis Buffer (Promega) was added. Incubate at room temperature for 30 minutes, ft Zen, Dual—use ucif erase Reporter Assay System (Promega), 1420 ARVO Multilabel Counter (Wallac), The activity of the Mischiker Schlierase was measured. In addition, when using only the aforementioned stimulants (10 nM, 100 nM, 1 ⁇ ), using only the aforementioned test compound, or using neither (no addition), the same as described above The firefly and Renilla luciferase activities were measured by performing the above experiments. A value obtained by dividing the firefly luciferase activity value by the value of the Renilla luciferase activity was calculated as the specific activity and used for evaluation.
  • test compound's human PPAR a antagonist activity is expressed as a percentage (inhibition rate) with a specific activity of 0% when only 100 nM stimulant is added and a specific activity of 100% when no test compound and stimulant are added. was used to evaluate.
  • the human PPAR agonist activity of the test compound was determined using a percentage (activity rate) where the specific activity without addition was 0% and the specific activity when only 1 ⁇ stimulant was added was 100%. The specific activity was evaluated from the compound alone. The results are shown in Table 3. Table 3. Human P P A R ⁇ agonist activity
  • the human ⁇ gene clawing is a human stomach cDNA library (Takara Shuzo Co., Ltd.), and is a primer designed based on the human PPARy 2 gene sequence (Genbank accession No. U79012).
  • hPPARg2-Fl 5 TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT-3 '(SEQ ID NO: 1)
  • hPPARg2-Rl 5'-GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3 '(arrangement' J number: 2)
  • the PCR was performed using
  • TaKaRa LA Taq polymerase (Takara Shuzo) was used.
  • 5 ⁇ 1 TaKaRa LA Taq polymerase 1 ⁇ 1 Sterile distilled water 52 ⁇ 1 was mixed to prepare a reaction solution.
  • the tube containing the above reaction solution was placed in an iCycler n 'thermal cycler (manufactured by BIO-RAD) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, a cycle of 95 ° C for 20 seconds and 68 ° C for 2 minutes was repeated 35 times, and finally treated at 72 ° C for 5 minutes.
  • the PCR product obtained by the PCR reaction was ligated to pGEM-T vector (Promega) by TA cloning to obtain plasmid pGEMT-hPPARg2.
  • the obtained plasmid pGEMT-hPPARg2 was cleaved with Sphl, blunted, and further inserted into a Sall-Smal site of the pCI-neo vector (Promega) with a 1.6 kb fragment containing the human PPARy gene cleaved with Sail.
  • plasmid pCI-hPPARg2 was obtained.
  • Reference Example 2a Human PPARct gene cloning
  • Human PPARa gene transfer is a human liver cDNA library (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.), and a primer designed based on the human PPARa gene sequence (Genbank accession No. S74349). 134
  • hPPARa-Fl 5 '-TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAG AT-3' (Major 'J number: 3)
  • the PCR was performed using ⁇
  • TaKaRa LA Taq polymerase (Takara Shuzo) was used.
  • 10XLA PCR Buffer 10 ⁇ 1, 1.5 mM M g Cl 2 solution 10 ⁇ 1, 2.5 raM dNTP solution 16 mu 1, human J Hi ⁇ cDNA Raipurari 1 mu 1 with a mirror-type, 10 mu Micromax primer solution each 5 ⁇ 1, TaKaRa LA Taq polymerase 1 ⁇ 1, and sterile distilled water 52 ⁇ 1 were mixed to prepare a reaction solution.
  • the tube containing the above reaction solution was set in an iCycler TM thermal cycler (manufactured by BIO-RAD fc) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, O cycles were repeated 35 times at 95 ° C for 20 seconds and 68 ° C for 2 minutes, and finally treated at 72 ° C for 5 minutes.
  • the PCR product obtained by the PCR reaction was electrophoresed on agarose gel (1%), and a 1.6 kb DNA fragment containing the human PPARa gene was recovered from Genole using a PCR purification system (Promega). Thereafter, the DNA fragment was treated with two types of restriction enzymes Nhel and Sail and inserted into the Nhel-Sal I site of pCI-neo vector (Promega) to obtain plasmid pCI-hPPARa.
  • Reference Example 3a Heat RXRa gene crawling
  • the human RXR gene is cloned from a human liver cDNA library (Takara Shuzo), and a primer set designed based on the human RXRa gene sequence (Genbank accession No. NM_002957).
  • hRXRa-Fl 5,-ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3 '(SEQ ID NO: 5)
  • hRXRa-Ri 5 '-GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T-3' (layout IJ number: 6)
  • the PCR was performed using
  • TaKaRa LA Taq polymerase (Takara Shuzo) was used.
  • 10 ⁇ primer solution Each 5 ⁇ 1, TaKaRa LA Taq polymerase 1 ⁇ , and sterilized distilled water 52 ⁇ 1 were mixed to prepare a reaction solution.
  • the tube containing the reaction solution was set in the iCycler TM thermal cycler (manufactured by BIO-RAD). After 135, it was treated at 95 ° C for 2 minutes. In addition, a cycle of 95 ° C for 20 seconds and 68 ° C for 2 minutes was repeated 35 times, and finally treated at 72 ° C for 5 minutes.
  • the PCR product obtained by the PCR reaction was electrophoresed on agarose gel (1%), and a 1.4 kb DNA fragment containing the human RXRct gene was recovered from the gel using a PCR purification system (Proraega). Thereafter, the DNA fragment was treated with two kinds of restriction enzymes, EcoRI and Xbal, and inserted into the EcoRI-Xbal site of pCI-neo vector (Promega) to obtain plasmid pCI-hRXRa.
  • Reference Example 4a (Preparation of reporter plasmid)
  • a DNA fragment containing the PPAR responsive element (PPRE) of rat Acyl-CoA oxidase was prepared using the following synthetic DNA.
  • PPRE-F1 5 TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CAC GTT CGG GAG-3 ' (SEQ ID NO: 8)
  • PPRE-Fl and PPRE-R1 were lined up and inserted into the Sail site of plasmid pUC18 (Takara Shuzo).
  • plasmid pUC-PPRE3 in which three PPREs were linked in tandem was selected.
  • pRl ⁇ -TK vector Promega was cleaved with restriction enzymes Bgl II and Hindlll, electrophoresed on agarose gel (1%), and a simple herpesvirus thymidine kinase (HSV TK) probe motor.
  • a 760 bp DNA fragment containing 1 was recovered from the gel using a PCR purification system (Protnega). This DNA fragment was inserted into the Bglll-Hindlll site of plasmid pGL3-Basic vector (Promega) to produce plasmid pGL3-TK.
  • the obtained plasmid pGL3-TK was cut with Nhel, smoothed and further cut with Bglll j ⁇ "5.6 kb, and plasmid pUC-PPRE3 was cut with Hindlll, smoothed and further cut with BamHI Hf
  • the reporter plasmid pGL3-PPRE3-TK was prepared by ligating the fragments of 120 bp Reference Example 5a (In parallel with introduction of human PPAR ⁇ , RXR expression plasmid and reporter plasmid into CV-1 cells. Acquisition of transiently expressed cells)
  • CV-1 cells grown on 225T-Flask were detached by treatment with 0.5 g / L trypsin-p.2 g / L EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) (Invitrogen), then 2 X
  • the suspension was suspended in DMEM medium containing 10% ushi fetal serum so that the concentration was 10 5 cells / mL.
  • the cells are then seeded on a 96-well plate at 2X10 4 cells / 0.1 mL / well and cultured overnight in a 5% C0 2 incubator at 37 ° C.
  • the plasmids obtained in Reference Example la, Reference Example 3a, and Reference Example 4a were introduced into cells according to the attached manual.
  • human PPARy expression plasmid (pCI-hPPARg2) 430 ng / mL obtained in Reference Example la
  • human RXRa expression plasmid (pCI-hRXRa) 430 ng / mL obtained in Reference Example 3a
  • the reporter plasmid obtained in 4a (pGL3-PPRE3-TK) 140 ng / mL
  • phRL-TK vector (Promega 3 ⁇ 4) 10 ng / mL
  • ribofetamin 2 ⁇ L / raL were mixed.
  • MEM medium manufactured by Invitrogen
  • PBS 100 IL / well
  • a 96-well plate after cell culture so that the volume was 1O0 ⁇ L / well.
  • Reference Example 6a Heat PPARa, RXR ⁇ ; introduction of expression plasmid and reporter plasmid into CV-1 cells and acquisition of transiently expressed cells
  • human PPARa expression plasmid pCI-hPPARa
  • human RXRa expression plasmid pCI-hRXRa
  • Reference Obtained in Example 4a 1 37 reporter plasmids (PGL3-PPRE3-TK) 140 ng / mL, phRL-TK vector (Pro, raega) 10 ng / mL, ribofectamine 2 ⁇ L / mL MEM medium (manufactured by Invitrogen) was washed once with PBS (100 ⁇ L / wel l)-carried to 100 L / wel l on a 96-well plate after sputum culture.
  • PBS 100 ⁇ L / wel l
  • Example 2 The compound of Example 1 (20 g), sucrose (3-15 g), corn starch (12.5 g) and crystalline cellulose (25 g) were mixed uniformly, and a 7.5% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 20 Add 0 ml, granulate with an extruding granulator using a 0.5 mm diameter screen, immediately roll it with a mulmerizer, and dry to give granules.
  • Formulation Example 2 Formulation Example 2
  • the granules produced in Formulation Example 1 above are coated with 1.9 kg of a film coating solution having the following composition using a fluid granulator to form enteric granules.
  • the composition of the coating solution is 5.0% hydroxypropylmethylsenololose phthalate, 0.25% stearic acid, 50.0% methylene chloride, and 44.75% ethanol.
  • composition of the coating solution is: hydroxypropylene 7-remethylcellulose phthalate 8.0%, Mybasset 0.4%, 1 38 Methylene chloride 50.0%, white beeswax 0.1% and isopropanol 4 1%.
  • Formulation example5 '
  • Example 2 Using the compound of Example 1 with 10 Omg, sodium acetate 2 mg, acetic acid (for adjustment to pH 5.8) in appropriate amount, distilled water remaining (total 10 ml. Novial), etc. It is an injection.
  • the compound of the present invention has the above-mentioned action, fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, diabetes, hyperalumemia, glucose intolerance, or prevention of hypertension or Used in therapy. Furthermore, the compound of the present invention can be used in the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for fatty liver, obesity, dyslipidemia, visceral steatosis, glycouria, hyperlipidemia, glucose intolerance, or hypertension. . Sequence listing

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Description

m 細 鲁
1
力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩 ，；
技術分野
本発明は、 力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩、 その ような化合物を含有する医薬組成物及び医薬 どに関する。本発明は、 より詳しく説明す ると、優れた脂肪組織重量低下作用、血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非ァ ルコ一ル性脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎などの予防 ·治療剤と して有用な新規 力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩などに関する。
背景技術
近年、 肥満や糖尿病など生活習慣病が問題とされている。 このため、 脂肪細胞分化マー 力一遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子が注目されている。ペルォキシソ一ム増殖剤応 答性受容体 (Peroxi some Prol iferator Act ivated Receptor；
Figure imgf000003_0001
"PPAR" ともいう。 ） は、 脂質代謝、 炎症の調節、 細胞の分化や機能調節など多くの生理 ·病理現象に関わるこ とが知られているので、 特に注目されている。
PPAR は、 リガンド応答性転写因子のステロイ ド / 'レチノィ ド受容体スーパ一ファミ リ 一に属する核内受容体である （Curr. Opin. Chem. Bi ol . , (1997)， 1， 235-241 ； Cel l , (1995) , 83， 841-850) 。 さまざまな動物種から PPAR の cDNAがクローニングされ、 PFAR のァイ ソフォーム遺伝子が複数見出されている。 哺乳動物においては、 PPAR a、 PPAR γお よび PPAR δの 3種類のサブタイプが知られている （J. Steroid Biochem. Mo l ec. Biol . , (1994)， 51, 157 ； Gene Express ion, (1995) , 4, 281 ； Biochem. Biophys. Res. Commun. , ( 1996) , 224, 431 ； Mol . Endocrinol . , ( 1992) , 6, 1634) 。
PPAR vは、 主に脂肪組織、 免疫系臓器、 副腎、 脾臓、 小腸、 骨格筋、 及び肝臓において 発現することが知られている。 一方、 PPAR aは、 主に肝臓、 心臓、 腎臓、 副腎、 骨格筋、 網膜に発現することが知られている。 また、 PPAR 5は、 組織特異性なく普遍的に発現する ことが知られている。 いずれの PPARも、 レチノイ ド X レセプタ一 （RXR) と安定なヘテロ 二量体を形成して、 標的遺伝子の特異的 DNA認識配列 （PPRE) に結合することにより制御 を行う。 ；
PPAR yは、 脂肪細胞分化のごく初期において、 発現が誘導され、 脂肪細胞の分化におい て、 主要な調節 （制御） 因子として重要な役割を果たす。 PPAR の直接のリガンドと して 最初に証明されたのは、 抗 Π型糖尿病作用をもつチアゾリ ジンジオン（TZD)系薬剤の BRL49653 である。 また、 PPAR γの内因性リガンドの候補と して、 抗 Π型糖尿病薬であり
TZD系のピオグリ タゾン、 シグリ タゾンゃ （Lehmann, J. M. , J. ( 1995 ) Biol . Chem. 270,
12953 - 12956 (非特許文献 1 ) ) 、 プロスタグランジン代謝物の一種である 15—デォキシ
—厶 12, 14—プロスタグランジン J2が知られている （Ce l l , ( 1995) , 83, 803- 812 ； Ce l l ,
( 1995) , 83, 813-819 (非特許文献 2 ) ) 。 さらに、 インスリ ン抵抗性改善薬であるチア ゾリジンジオン誘導体が PPAR yの転写活性を増大させることが判明し、 ィンスリ ン抵抗 性改善作用、 血糖値低下作用および抗高脂血作用と相関することが知られている。
また、 ΡΡΑΚ γヘテロ欠損マウスは、 脂肪細胞の肥大化や脂肪の蓄積、 インスリ ン抵抗性 の発現が抑制されることから、 PPAR ,が脂肪細胞肥大、脂肪蓄積とインスリン抵抗性を媒 介するというモデルが提唱されている （Mol . Cel l, ( 1999) , 4， 597 (非特許文献 3 ) ) 。 一方、 PPAR yァゴニス トであるチアゾリジンジオン（TZD)誘導体は、 脂肪細胞の分化誘導 作用を有しており、脂肪細胞の数や脂肪組織の重量を増加させることが報告されている（J. Cl in. Invest. , (1996) , 98, 1004-1009 (非特許文献 4 ) ) 。 したがって、 TZD誘導体は、 糖尿病治療薬として有用であるが、 肥満を助長する可能性が危惧されている。 また、 レブ チンは、 抗肥満因子として知られるが、 TZD誘導体を投与するとレブチンの発現レベルが 低下することも報告されている （J. Biol. Chem. , ( 1996) , 271, 9455-9459 (非特許文献 5 ) ) 。 これらの背景から、 PPAR yアンタゴ-ス ト （拮抗薬） は、 脂肪細胞への分化を抑 制すると同時にレブチンの発現レベルを上昇させることで、抗肥満薬として作用すること が期待される。
PPAR y受容体結合剤で ΡΡΑΚ γアンタゴニス ト作用をもつ化合物が、 W001/30343 号、 W002/060388号、 W003/000685号、 W02004/024705 号などに開示されている。 これらの化 合物は、 抗肥満作用、 脂肪組織重量低下作用、 血糖低下作用、 及び血中脂質低下作用など を有するとされている。
一方、 力ルバゾール誘導体として、 W001/26653号公報、 WO02/00255号公報、 TO02/00256 号公報、 W002/00257号公報、 及び W002/074342号公報（特許文献 1〜 5 )には、 下の化 合物が開示されている。 これらの文献において、， 以下の化合物は、 ホスホリパーゼ A2 (sPLA2)阻害剤と して開示されている。
Figure imgf000005_0001
W002/079154号公報 （特許文献 6 ) には、 以下の化合物が、 sPLA2阻害剤と して開示さ れている。
Figure imgf000005_0002
W098/ 18464号公報 （特許文献 7 ) には、 以下の化合物が、 sPLA2阻害剤として開示され ている。
Figure imgf000005_0003
WO96/03377 号公報 （特許文献 8 ) には、 以下の化合物が、 ムスカ リ ン受容体ァロステ リ ックエフェクターと して開示されている。
Figure imgf000006_0001
W02004/048333号公報 （特許文献 9 ) には、 以下の化合物が、 PPARyァゴニス ト （作動 薬） として開示されている。
Figure imgf000006_0002
参考文献
特許文献 1 W001/26653号公報
特許文献 2 W002/00255号公報
特許文献 3 WOO2/00256号公報
特許文献 4 W002/00257号公報
特許文献 5 W002/074342号公報
特許文献 6 WOO2/079154号公報
特許文献 7 W098/18464号公報
特許文献 8 W096/03377号公報
特許文献 9 W02004/048333号公報
非特許文献 1 Lehmann, j . M. , j.
非特許文献 2 Cell, (1995), 83, 803-812； Cell, (1995)， 83, 813—819 非特許文献 3 ol. Cell, (1999), 4， 597 非特許文献 4 J. Clin. Invest. , (1996), 98, 1004-1009
非特許文献 5 J. Biol. Chem. , (1996), 271, 9455-9459 発明の開示
本発明は、 優れた脂肪組織重量低下作用、 血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有し、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧 症、 非アルコール性脂肪月干（non-alcoholic fatty liver disease： NAFLD)、 及び非アル コール性脂肪性肝炎（non- alcoholic steatohepatitis： NASH)などの予防 · 治療剤と して 有用な新規力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩を提供す ることを目的とする。
本発明は PPARモジユレータである新規力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩を提供することを上記とは別の目的とする。本発明は、 PPART/阻害 作用又は部分的阻害作用（あるいは部分的作動作用）を示す新規力ルバゾール誘導体、その 溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を提供することを上記とは別の目的とする。 本 発明は ΡΡΑΙΪγ阻害作用又は部分的阻害作用（あるいは部分的作動作用）を示し、 かつ PPAR α作動作用を示す新規力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその 塩を提供することを上記とは別の目的とする。
本発明は新規力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有 効成分と して含むメタボリ ックシンドロームなどの予防'治療剤を提供することを上記と は別の目的とする。
本発明は、上記の新規化合物を含む医薬組成物又は医薬を提供することを、 上記とは別 の目的とする。
本発明は、上記の新規化合物を製造するために有用な新規中間体化合物を提供すること を、 上記とは別の目的とする。 本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記の構造を有するカルバゾー ル誘導体及びその塩を初めて合成した。 さらに、 本発明者らは、 これらの化合物が、 PPAR を制御し、 PPAR に関連する疾患に対する予防 ·治療作用を有することを見出し、 本発明 を完成した。
[ 1] すなわち、 本発明は、 下記一般式（ I )で表される力ルバゾール誘導体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容されるその塩に関する。
Figure imgf000008_0001
式 （ I ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C6— Ct。ァリ一ル基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い 5〜7員環の芳香族複素環 を示し ；
Xは、 =N -、 =CH -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
Yは、 -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良 い C ー C4アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— ァルケ 二レン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニレン基 を示し ；
Vおよび Zは、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 -0-、 - S -、 - S (=0) -、 - S (=0) 2-、 - C (=0) -、 - C (=0) NH -、 又は- NHC (=0) -を示し ；
Wは、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C i— 。アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C10アルケニレン基、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C10アルキニレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜3個有しても良い C3— C 7脂環式炭化水素基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い C6— 。ァリ―レン基を示し ；
^は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 又は置換基群 Aから選択される 置換基を有しても良い 一 C4アルコキシ基を示し ；
R2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い —^アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 置換基群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 又ば置換基群 Aから選択される置換基を有して も良い 一 C4アルキルチオ基を示し ；
は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 一 C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い _ (：4 アルキル基、 置換基群 Aから選 択される置換基を有しても良い 一 C4 アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択される置 換基を有しても良い（^— C4アルキルチオ基を示す。）、又は一 C (=0) NR5R6 (R5及び R6は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を 有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有していても良い 一 C4アルキル スルホニル基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有していても良い C6— C12ァリ― ル'スルホ二ル基を示す。 ）を示し、
置換基群 Aは、
ハロゲン ；
ヒ ドロキシ基 ；
カルボキシ基 ；
シァノ基；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもょレ、 Ct一 C6アルキル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルケニル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルキニル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルコキシ基 ； ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水 原子が 置換されてもよい 一 Csアルキルチオ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい C3— C7脂澴式炭化水素基； ·
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力'ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい C7— C16ァラルキル基 ；
C C 4アルコキシ - カルボニル基、 Cf C 4アルキル基、 Cf C 4アルキルスルホニル基、 又は C6- C t。ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基によりモノ置換又はジ置換されて いても良い力ルバモイル基；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい c6— c10ァリール基 ；
及びハロゲン'、ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原 子が置換されてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示す。
上記の新規化合物は、 後述の実施例によって確認されたとおり、 好適な PPAR y阻害活 性、 ΡΡΑΚ γ部分阻害活性、 又は PPAR a作用活性を有している。 したがって、 上記の新規 化合物は、 PPARが関与する疾患などの治療や予防などに有用である。
[ 2] 一般式（I )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、又は薬学的に許容される その塩のうち好ましいものは、下記一般式（ )で表される力ルバゾール誘導体その溶媒和 物、 又は薬学的に許容されるその塩である。
Figure imgf000010_0001
[3] 一般式（I )又は一般式（Γ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜3個有しても良レ、 {フエ二ル基、 インデ ニル基、 1 -ナフチル基、 又は 2 -ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置換 ;基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル基、 イ ミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3 - ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル墓、 又はァゼピニル基 } を示し ； Xは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は — (：4ァ ノレコキシ基）により 1又は 2個の水素が置換されても良い（^— C4アルキレン基を示し ； Vおよび Z は、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を 示し ；
Wは、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C ,一 。アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6 アルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1 ~ 3個有しても良い C3— C7シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1 ~ 3個有しても良い C5— C10ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン'、 C 1一 C6アルキル基、 — C6アルコキシ基、 — C6アルキルチォ基、 CL一 C 6ハロゲノアルキル基、 及ぴ C6— 。ァリ一ル基から.なる群を示し ；
R1は、 レ、ロゲン、 C i—C^アルキル基、 ^ アルコキシ基、 又は 一 ( 4ハ口アルキル基） により、 1〜3 個の水素が置換されても良い 一 C4アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4 ァノレキル基、 Ct— C4ア^"コキシ基、 又は （^ー ノヽロアルキル基 }により、 1 ~ 3 個の水素 が置換されても良い ^— アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3個の水素が置換されて も良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3個の水素が置 換されても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 C から選択される置換基により、 1 〜3個の水素が置換されても良い — アルキルチォ基を示し、 置換基群 C とは、 ハロ ゲン、 一 C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 及び — ハロアルキル基からなる群を 示し ； ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 又は一C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 レ、ロゲン、 C,— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は（^— ハ口アルキル基） により 1〜3個の水素が置換されても良い C 一 C4アルキル基、 {ハロゲン、 Ct一 C4アルキ ノレ基、 一 C4アルコキシ基、 又は 一 C4ハロテルキル基 Πこより 1〜3 個の水素が置換さ れても良い 一 C4アルコキシ基を示す。 ） を示す ；
上記 [ 1 ]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容され るその塩である。 [4] 一般式（I)又は一般式（ )で示される力ルバゾ一ル誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フエ二ル基、 インデ ニル基、 卜ナフチル基、 又は 2-ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピ口 リル基、 ピラゾリル基、 ィ ミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1, 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル基、 又はァゼビュル基 } を示し ；
Xは、 =N -、 -0-、 又は -S-を示し ；
Yは、 =N -、 -0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 （ハロゲン、 — C4アルキル基、 又は — (：4ァ ノレコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 C4アルキレン基を示し ； Vおよび Zは、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 -腿-、 -0-、 - S -、 又は- S (=0) -を 示し ； '
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い Ct一 C10アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6 アルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を ■ 1〜3個有しても良い C3— C7シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い Cs— 。ァリ一レン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン;、
C6アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 CL— C6アルキルチオ基、 CL— C6ハロゲノアルキル基、 及び Cs— 。ァリール基からなる群を示し ；
R1は、 レ、ロゲン、 （^— C 4アルキル基、 （^— C 4アルコキシ基、 又は（^ _ (： 4ハロアルキ ノレ基 }により、 1 〜3個の水素が置換されても良い — アルキル基、 又はレヽロゲン、
— C 4アルキル基、 Ct— C 4アルコキシ基、 又は（^— (^ハロアルキル基 }により、 1 〜3個の 水素が置換されても良い（^ _ ( 4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 {(^— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は ^— ハ口アルキル 基）により、 1 〜3個の水素が置換されても良い C C4アルキル基、 {C,— ^アルキル基、 Ct一 C4アルコキシ基、 又は 一じ4ハ口アルキル基 Πこより、 1 〜3 個の水素が置換されて も良い C— C^アルコキシ基、 又は {C^— C4アルキル基、 C4アルコキシ基、 又は （^ _ (：4 ハロアルキル基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い （^— C4アルキルチォ基を示 し ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 一 C (=0) R4 (R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ 基、 {.'、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 （^— C4アルコキシ基、 又は（^— C4ハロアルキル基）に より 1 〜3個の水素が置換されても良い C^— C4アルコキシ基を示す。）、又は _ C (=0) NR5Rs (R5及び R6は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 （^— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 Ct一 アルキルスルホニル基、 又は C6— C12ァリールスルホニル基 を示す。 ）を示す ；
上記 [1]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、 又は薬学的に許容さ れるその塩である。
[5] 一般式（I)又は一般式（ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 （ハロゲン、 Ct一 C4アルキル基、 又は（^— C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水 素が置換されても良い {フヱニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基）により 1又は 2個の水素が 置換されても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イ ミダゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラ二ル基、 又は^:。リジノレ 基) を示し ；
Xは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ； - aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 C —C4アルキレン基を示し ；
Vおよび Z は、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 -S -、 又は- S (=0) -を 示し ；
Wは、 レ、ロゲン、 ^ _ (：6アルキル基、 又はフヱニル基 }により、 1又は 2個の水素が置換 されても良い — 。アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、又は C2 _ C6アルキニレン基）、 (ハロゲン、 ^— (：6アルキル基、 又はフエニル基）により、 1〜 3個の水素が置換されても 良レ、 { C3— C?シクロアルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— C10ァリーレン 基 }を示し ；
R1は、 一 C4アルキル基、 又は（^— C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 — アルコキシ基又は — アルキルチオ基を示し ；
R3は、 ヒ ドロキシ基、 又は一 C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン、 C ！ —C 4アルキル基、 ^— C 4アルコキシ基、 又は Ct— C 4ハロアルキル基 }により 1〜3個の 水素が置換されても良い C i _ C4アルコキシ基を示す。 ） を示す ；
上記 [ 1 ]又は上記 [2 ]に記載の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容され るその塩である。
[6] 一般式（I)又は一般式（ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の 7 素が置換されても良い （フエニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン'、 d— C4アルキル基、 又は _ (：4アルコキシ基）により 1又は 2個の水秦カ S 置換されても良い （フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリノレ 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラニル基、 又はピリジゾレ 基 } を示し ； X及び Yは、 （i)X力 0-を示し、 Y力 S=N-を示すか、 （ii)X力 S=N -を示し、 Y 0-又は - S- を示すか、 又は（iii)Xカ S -を示し、 Y力 S=N -を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 （^— C4ァルキレン基を示し ；
Vおよび Zは、 同一でも異なってもよく、 - NH -、 -0-、 - S -、 又は- S(=0)-を示し ； Wは、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はラエニル基 }により、 1又は 2個の水素が置 換されても良レ、 {(^— 。アルキレン基、 C2— (6ァルケ-レン基、 又は C2— C6アルキニレン 基 }、 レ、ロゲン'、 Ci— C6アルキル基、 又はフエニル基 Πこより、 1〜 3個の水素が置換さ れても良レ、 {C3— C7シクロアノレキレン基、 C3_C7シクロアルケ二レン基、 U± C6_Cl0ァリ 一レン基）を示し ；
R1は、 — C4アルキル基、 又は — C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 C 一 C4アルコキシ基又は 一 C4アルキルチオ基を示し ；
R3は、 一 C(=0)R4 (R4は、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン、 C^— C4アルキル基、 一 C4アルコキ シ基、 又は C 1 -C 4ノ、口アルキル基 Πこより 1〜3個の水素が置換されても良い 一 ァ ルコキシ基を示す。 ） を示す ；
上記 [1]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容され るその塩である。
[7] 一般式（I)又は一般式（Γ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 フエニル基、 2-フリル基、 2-チェニル基、 又は 4-ピリジル基を示し ；
X及び Yは、 （i)Xカ 0-を示し、 Y力 S=N-を示すか、 （ii)X力 S=N -を示し、 Yが— 0 -又は- S -を 示すか、 又は（iii)X力 S- S-を示し、 Y力^ N -を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ；
V及び Zは、 ともに - 0-を示し ；
Wは、 フエニル基又は C —C 6アルキル基により、 1又は 2個の水素が置換されても良い
C C10アルキレン基 ； 1,2-フエ二レン基又は 1,3-シク口へキシル基を示し ；
R1は、 メチル基を示し ；
R2は、 メ トキシ基を示し ； R3は、 カルボキシ基を示す
上記 [ 1 ]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、.その溶媒和物、 又は薬学的に許容され るその塩である。 [8] 一般式（I)又は一般式（Γ )で示される力'ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 フヱニル基を示し ；
Xカ 0 -を示し ；
Y力 N-を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ；
V及び Zは、 ともに- 0-を示し ；
Wは、 — C4アルキル基により 1又は 2個の水素が置換されてもよい 一 C4アルキレン基 を示し ；
R1は、 メチル基を示し ；
R2は、 メ トキシ基を示し ；
R3は、 カルボキシ基を示す
上記 [ 1 ]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容され るその塩である。 [9] 一般式（I)又は一般式（Γ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さちに好ましいものは、
環 Aは、 フヱニル基を示し ；
X力 S - 0-を示し ； '
Yが =N-を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ；
V及ぴ Zは、 ともに- 0-を示し ；
Wは、 メチレン基、 メチルメチレン基、 ジメチルメチレン基、 ェチルメチレン基、 イソプ 口ピルメチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、又はィソプロピルエチレン基を示し； R1は、 メチル基を示し ； ； R2は、 メ トキシ基を示し ；
R3は、 カルボキシ基を示す
上記 [ 1 ]又は上記 [2]に記載の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、 又は薬学的に許容され るその塩。 '
[ 10] 一般式（I)又は一般式（Γ )で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩のうち、 さらに好ましいものは、
環 Aは、 フエ-ル基を示し、
Xは、 = N -を示し、
Yは、 - 0-を示し、
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 メチレン基又はエチレン基を示し、
Vおよび Zは、 ともに- 0-を示し、
Wは、 一 C4アルキル基で、 1又は 2個の水素が置換されても良い C i—C 4アルキレン基 を示し、 · R1は、 メチル基を示し、
R2は、 メ トキシ基を示し、
R3は、 カルボキシ基を示す
上記 [ 1]又は上記 [2]に記載の力ルバゾ一ル誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容され るその塩である。
[ 11] 一般式（I)で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、 又は薬学的に許容され るその塩のうち、 さらに好ましいものは、 一般式（I) で示される力ルバゾール誘導体が、 - [3-メ トキシ -4- ( (5 -メチル- 2-フエニル-ォキサゾール -4 -ィル〉メ トキシ）-ベンジ ル] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }酢酸、
{9 - [4 -（（2- (フラン- 2 -ィル）-5-メチル-ォキサゾ一ル -4 -ィル）メ トキシ） -3 -メ トキシ-べ ンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }酢酸、
2 - {9 - [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フヱニル-ォキサゾール -4 -ィル）メ トキシ） -べンジ ル]- 9H-カルバゾール- 4 -ィルォキ >·}- 2-メチル -プロピオン酸、
(±)-2- {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5 -メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -ベ ンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}プロピオン酸、
(±)-2-{9-[3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2 -フエ二ル-ォキサゾール- 4-ィル'）メ トキシ）-ベ ンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}酪酸、
(±)-2- {9- [4- ((2 -（フラン- 2-ィル）- 5-メチル-ォキサゾール -4 -ィノレ）メ トキシ'） - 3-メ ト キシ-ベンジル ] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ卜 2-フエニル酢酸、
2- {9- [4- ((2- (フラン- 2 -ィル- 5 -メチル-ォキサゾ一ル -4 -ィノレ）メ トキシ）- 3-メ トキシ -べ ンジル ]- 9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }2 -メチル-プロピオン酸、
2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2-チォフェン- 2-ィル-ォキサゾール -4 -ィル）メ トキ シ）-ベンジル] - 9H-力ルバゾ一ル · - 4 -ィルォキシ } -2-メチル -プロピオン酸、
2-{9-[3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-ピリジン- 4-ィル-ォキサゾール -4-ィル メ トキシ） - ベンジル ] - 9H-力ルバゾール- 4-ィルォキシ卜 2 -メチル -プロピオン酸、
(±)-2- - [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2 -フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル'）メ トキシ'）-ベ ンジル ]- 9H-力ルバゾ一ル ·- 4-ィルォキシ'}-3-メチル-酪酸、
(±)-2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル一2-フエ二ル-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -べ ンジル ] -9H-力ルバゾ―ル- 4-ィルォキシ }吉草酸、
4- {9-[3-メ トキシ- 4-（（5-メチル -2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ノレ]— 9H-カノレノ ゾール- 4-ィルォキシ}酪酸、
2-メチル- 2- - [4 -（（5-メチル -2-フェニル-ォキサゾール- 4 -ィル'）メ トキシ）-ベンジ ル] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }プロピオン酸、
2- {9 - [3- ((2- (ブラン- 2 -ィル） -5-メチル-ォキサゾ一ル -4-ィル）メ トキシ）- 4-メ トキシ- ベンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ卜 2-メチル -プロピオン酸、
2 - {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル -2-フエニル-チアゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ]- 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }-2 -メチル '-プロピオン酸、
2- {9 - [3-メ トキシ -4 -（（4 -メチル- 2-フヱニル-チアゾール- 5 -ィル）メ トキシ） -べンジ ノレ]- 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ}- 2-メチル-プロピオン酸、
(±)-2- {9-[3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2-フヱニル-ォキサゾール -4-ィル'）メ トキシ）-ベ ンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル 4-ィルォキシ}力プロン酸
(土) -2- (9- [3-メ トキシ -4 ((5-メチル- 2 -フェニル -ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -べ ンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }ヘプタン酸、
(±)-2 - {9-[3 -メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2 -フエニル' -ォキサゾ一ル -4-ィル'）メ トキシ'） -べ ンジル ]-9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }カプリル酸、
5- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2-フェニル -ォキサゾ一ル'- 4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ ] - 9H -力ルバゾ一ル- 4 -ィルォキシ '}吉草酸、
6- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2-フェニル '-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ノレ]— 9H—力ノレノ ゾ一ノレ- 4—ィルォキシ '}カプロン酸、
3-{9-[3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -べンジ ル]— 9H-力ノレノ ゾ一ノレ— 4—ィルォキシ} - 2, 2—ジメチル -プロピオン酸、
3- {9- [4 -（（2- (フラン- 2-ィル） -5 -メチル-ォキサゾール '- 4 -ィル'）メ トキシ） - 3 -メ トキシ- ベンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ } -2, 2-ジメチル-プ口ピオン酸、
3- {9-[3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル- 2- (チォフエン- 2 -ィル）-ォキサゾール- 4 -ィル'）メ トキ シ）-ベンジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ ·}-2, 2-ジメチル-プロピオン酸、
3-{9-[3-メ トキシ -4 -（（5-メチル -2-ピリジン- 4 -ィル-ォキサゾ一ル- 4-ィノレ）メ トキシ） - ベンジル] -9Η-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }-2， 2-ジメチル-プロピオン酸、
(±)-{9 - [3 -メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2 -フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -ベン ジル] -9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ }フエニル酢酸、
(土）- 4 -（9- [3 -メ トキシ- 4-((5 -メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -べ ンジル ]- 9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ }- 2-メチル-酪酸、
(S)-(+)-2- {9 - [3 -メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル） 'メ トキシ） - ベンジル ] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }酪酸、
(S)- 2 - {9 - [3 -メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィノレ）メ トキシ）-ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }プロピオン酸、
(S)- 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ）-ベン ジル ] -9H-力ルバゾール- 4-ィルォキシ } -3-メチル -酪酸、
(S) -2- {9- [3-メ トキシ -4- ( (5-メチル -2 -フェ二ル-ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }吉草酸、 Λ
(R) - 2- {9- [3 -メ トキシ'- 4- ( (5 -メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル ] - 9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }酪酸、
(R) - 2 - {9 - [3 -メ トキシ '-4- ( (5-メチル- 2 -フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ）-ベン. ジル] - 9Η-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }プロピオン酸、
(R) - 2- {9- [3-メ トキシ -4 - ( (5 -メチル- 2-フェニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -ベン ジル ] - 9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ } -3-メチル -酪酸、
(R) - 2 - {9- [3-メ トキシ -4- ( (5 -メチル- 2-フエ二ル'-ォキサゾ一ル- 4 -ィノレ）メ トキシ） -べン ジル] - 9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ）吉草酸、
4 -（（9- (4- ( (5-メチル- 2-フヱニルォキサゾール- 4 -ィル）メ トキシ） -3-メ トキシベンジ ル） -9Η-力ルバゾール '-5-ィルォキシ)メチル）安息香酸、
2 - {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2 フェ二ルォキサゾ一ル- 4-ィル'）メ トキシ）-ベンジ ノレ ] - 9Η-力ルバゾ一ノレ- 4-ィルォキシ }安息香酸、
3 - {9- [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フェニルォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ） -べンジ ノレ] - 9Η-力ルバゾ―ル- 4 -ィルォキシ ' }安息香酸、
4- {9 - [3-メ トキシ- 4 -（（5 -メチル- 2-フェニルォキサゾール -4 -ィル）メ トキシ）-ベンジ ル ] -9Η -力ルバゾ一ル- 4 -ィルォキシ }安息香酸、
(+) -2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5 -メチル- 2-フエニル-ォキサゾール -4-ィル'）メ トキシ）-ベン ジル ] - 9Η -力ルバゾール- 4-ィルォキシ ' } -2-フエニル酢酸、
(-) -2- {9 - [3-メ トキシ -4 -（（5 -メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） -ベン ジル] -9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ } - 2-フェニル酢酸、
(-） -4 - {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5 -メチル -2-フェニル-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -べン ジル] -9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ } - 2-メチル-酪酸、 又は
(+) - 4 - {9 - [3-メ トキシ- 4- (5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4-ィルメ トキシ） -ベンジ ル ] - 9Η -カルバゾール -4 -ィルォキシ } -2 -メチル -酪酸である上記 [ 1 ]に記載の力ルバゾ一 ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩である。
[ 12] 本発明の別の態様は、上記 [ 1 ]〜 [ 1 1 ]のいずれかに記載の力ルバゾール誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組 成物である。 この医薬組成物は、 主に PPARの機能に関与する医薬組成物として有用であ る。 この医薬組成物は、 PPARyのアンタゴニス トとして用いるなど， PPAR の関与する疾 患などの治療又は予防に有用である。 '
.
[13]本発明の別の態様は、 上記 [ 1 ] 〜 [11] のいずれかに記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、 メタボリ ックシン ドロームの予防剤 ·治療剤である。 本明細書において、 "予防剤 ·治療剤 " とは、 予防剤 又は治療剤のほか、 予防剤及び治療剤として機能する剤を含む意味である。 そして、 予防 とは、 その症状になるのを防ぐカヽ 又は遅らせることを意味する。 本発明において、 治療 とは、 その症状を緩和するか、 又は治癒することを意味する。
[14] 本発明の別の態様は、上記 [ 1 ]〜 [11]のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、 脂肪肝、 肥満症、 脂 質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 髙脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性 脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防剤 ·治療剤である。
[15] 本発明の別の態様は、 上記 [ 1 ]〜 [11]のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、脂肪肝又は肥満症の 予防剤 ·治療剤である。
[16] 本発明の別の態様は、上記 [ 1 ]~ [11]のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、 PPAR モジユレータ である。
[17] 本発明の別の態様は、上記 [ 1 ]〜 [11]のいずれかに記載の力ルバゾール誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、 PPARyアンタゴニス トである。 [ 18] 本発明の別の態様は、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝 炎の予防剤 ·治療剤を製造するための上記 [1] ~ [ 11 ]のいずれかに記載の力ルバゾール誘 導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩の使用である。
[ 19] 本発明の別の態様は、 下記式 （ ) で表される力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和 物、 又は薬学的に許容されるその塩である。 この態様は、 一般式（I)又は一般式（ )で示 される力ルバゾ一ル誘導体の中間体に関する。 一般式 （1 " ) 中、 Tが- 0Hのものは、 後述 の式 （VI) で示される中間体であり、 特に後述の B法にしたがって、 一般式（I)又は一般 式（ )で示される力ルバゾール誘導体などを製造する際に有効に用いることができる。一 般式 （Γ ) 中、 Tが- OP (Pは保護基） のものは、 後述の式 （V) で示される中間体であり、 特に後述の B法にしたがつて、 一般式（I)又は一般式（Γ )で示される力ルバゾール誘導体 などを製造する際に有効に用いることができる。 一般式 （ ) 中、 T 力 V- W-P ' のもの は、 後述の式（VIII) で示される中間体であり、 特に後述の C法にしたがって、 一般式（I) 又は一般式（ )で示される力ルバゾ一ル誘導体などを製造する際に有効に用いることが できる。
Figure imgf000022_0001
(式 （Γ ' )中、 環 Αは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C6— C10ァリ一ル基、又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い 5〜7員環 の芳香族複素環基を示し ；
Xは、 =N -、 =CH -、 - 0 -、 又は- S-を示し ； Yは、 =Ν -、 - 0 -、 又は- S-を示し ； ； aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良 い C C4アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を ¾Γしても良い C2— (：4ァルケ 二レン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良レ、 C2— C4 アルキニレン基 を示し ；
Zは、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 - 0-、 - S -、 - S(=0)-、 -S(=0)2—、 -C(=0)—、 _C(=0)NH -、 又 は- NHC(=0)-を示し ；
' R1は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても 良い（^— C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い _C4アルキニル基、 又は 換基群 Aから選択される 置換基を有しても良い — アルコキシ基を示し ；
R2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても 良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2_C4 アルキニル基、 置換 群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 Aから遷択される置換基を有して も良い _(4アルキルチオ基を示し ；
Tは、 - 0H、 -OP, 又は- V- W - P'を示し ；
Pは、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い ^— (4アルキル基、 置換基群 A から選択される置換基を有しても良い — C4脂肪族ァシル基、 又は置換基群 Aから選択 される置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し ；
Vは、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 - 0 -、 - S -、 - S(=0)-、 - S(=0)2-、 -C(=0)-、 - C(=0)NH -、 又 は- NHC(=0)-を示し ；
W は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い ^_(10 アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C10アルケニレン 、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C2— 。アルキニレン基、 置換基群 から選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7脂環式炭化水素基、 置換基群 Aカ ら選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い C6— 。ァリ一レン基を示し、
P'は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い ^ - C4 ^ルキル基、 置換基群 Aか ら選択される置換基を有しても良い — C4脂肪族ァシル基、 又は置換基群 Aか 選択さ れる置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し ；
置換基群 Aは、
ハロゲン ； '
ヒ ドロキシ基 ； '
カルボキシ基 ；
シァノ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基によ り 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい（^— C6アルキル基 ；
ハロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3偶の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルヶニル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルキニル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルコキシ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルキルチオ基 ；
ノヽロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C3— C7脂環式炭化水素基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C7— C16ァラルキル基 ；
C「 C 4アルコキシ -カルボニル基、 C「 C 4アル'キル基、 C「 C 4アル'キルスル' 'ホニル'基、 又は C6- C ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基によりモノ置換又 まジ置換されて いても良い力ルバモイル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C6— C10ァリ一ル基 ；及び
ハロゲンヽ ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 ~ 3個の水素原子が 置換されてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示す。 ） [20]—般式 α")で示される力ルバゾ一ル誘導体その溶媒和物、又は薬学的 (こ許容されるそ の塩のうち好ましいものは、 式 （Γ ' ) 中、
環 Αは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フエ二ル基、 インデ ニル基、 1 -ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 }、 '又は置換基群 Aから選択さ る置換基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 ィ ミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリ ル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピラニル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル基、 又はァゼビュル基 } を承 し ；
Xは、 ―、 - 0-、 又は- S -を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 C!— C4アルキル基、 又は （^ー(：4ァ ルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 C4アルキレン基を示し ； Zは、 メチレン基、 -冊-、 - 0 -、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
R1は、 （ハロゲン、 一 C4アルキル基、 （^— C4アルコキシ基、 又は（^ー( 4ハ アルキル基） により、 1〜3 個の水素が置換されても良い （^— C4アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4 アルキル基、 （^— C4アルコキシ基、 又は （^— ( '、口アルキル基 }により、 1_ 〜3 個の水素 が置換されても良い Ct一 C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3傾の水赛が置換されて も良い（^ー( 4アル'キル基、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3 個の水素が置 換されても良い — アルコキシ基、 又は置換基群 C から選択される置 基により、 1 〜3個の水素が置換されても良い Ct一 C4アルキルチオ基を示し、 置換基群 C とは、 ハロ ゲン、 Ct— C4アルキル基、 C^— C4アルコキシ基、 及び — ( 4ハ口アルキル基からなる群を 示し ；
Tは、 - 0H、 -OP , 又は- V- W-P'を示し ；
Pは、 C L一 C4アル'キル基、 一 C4脂肪族ァシル基、 又は C7— C„芳香族ァシ'ル基を示し ； Vは、 メチレン基、 - NH -、' - 0 -、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い 。アルキレ 基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6 アルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6 アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シク口アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い 一 。ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン、 C「 C6アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 一 C6ァルキルチオ基、 Ct— C6ハロゲノアルキル基、 及び Cs— 。ァリ一ル基からなる群を示し ；
P ' は、 一 C4アルキル基、 一 脂肪族ァシル基、 又は C7— Cu芳香族ァシル基を示す； 上記 [ 19]に記載の力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩で ある。
[21 ]—般式（Γ)で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、又は薬学的に許容されるそ の塩のうち、 さらに好ましいものは、
式 （ ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フエ二ル基、 インデ ニル基、 1 -ナフチル基、 又は 2 -ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い （フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル基、 イ ミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ピラニル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 又はァゼピニル基） を示し ；
Xは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は 一 ァ ルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 C4アルキレン基を示し ； Zは、 メチレン基、 - NH -、 -0-、 - S -、 又は - S (=0) -を示し ；
R1は、 レ、ロゲン、 ^ー(：4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は CL— C4ハロアルキル 基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い 一 C4アルキル基、 又は（ハロゲン'、 C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は ー ハロアルキル基 }により、 1〜3 個の水 素が置換されても良い 一 C4アルコキシ基を示し ； ；
R2は、 水素原子、 {Ci— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は 一 ハ口アルキル 基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い （^— C4アルキル基、 {(^— (^アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は 一 ハロアルキル基 }により、 1〜3個の水素が置換されて も良い Cf アルコキシ基、 又は {Ci— アル'キル基、 一 C4アルコキシ基、 又は（^— C4 、口アルキル基）により、 1〜3個の水素が置換されても良い 一 C4アルキルチオ基を示 し ；
Tは、 - 0H、 -OP, 又は- V-W-P'を示し ；
Pは、 （^ー アルキル基、 C,— C4脂肪族ァシル基、 又は C7— Cu芳香族ァシル基を示し ； Vは、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
Vは、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は - S (=0) _を示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6 アルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い C5— 。ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン、 C6アルキル基、 _ (：6アルコキシ基、（^— C6アルキルチオ基、 一 C6ハロゲノアルキル基、 及び C6— C10ァリール基からなる群を示し ；
Ρ ' は、 ^一 C4アルキル基、 （^— C4脂肪族ァシル基、 又は C7— C„芳香族ァシル基を示す ； 上記 [ 19]に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 である。
[22]—般式（1")で'示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、又は薬学的に許容されるそ の塩のうち、 さらに好ましいものは、 式 （Γ ) 中、
環 Aは、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は（^— C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水 素が置換されても良い {フエニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン、 Ci一 c4アルキル基、 又は ^— (：4アルコキシ基）により 1又は 2個の水素が 置換されても良い （フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ォキサ iゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチア.ゾリル基、 ビラ二ル基、 又はピリ ジル } を示し ；
Xは、 =N -、 _0 -、 又は- S-を示し ； '
Yは、 =N -、 -0-、 又は- S-を示し ； '
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 （^— C4アルキレン基を示し ；
Zは、 メチレン基、 -NH -、 - 0 -、 -S -、 又は- S (=0) -を示し ；
R1は、 一 C4アルキル基、 又は 一 アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一(：4アルコキシ基又は — アルキルチォ基を示し ；
Tは、 - 0H、 -OP , 又は- V- W-P'を示し ；
Pは、 ァリル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 又は ブチル基を示し ；
Vは、 メチレン基、 -NH -、 - 0-、 - S -、 又は - S (=0) -を示し ；
Wは、 （ハロゲン、 C L— CEアルキル基、 又はフエニル基 }により、 1又は 2個の水素が置換 されても良い — C1()アルキレン基、 C2 _ C6アルケニレン基、又は C2— C6アルキニレン基 }、 (ハロゲン'、 ー(：6アルキル基、 又はフエニル基 }により、 1〜 3個の水素が置換されても 良い（C3— C7シクロアルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— 。ァリーレン 基)を示し ；
P ' は、 _ ( 4アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 又はメ トキシメチル基を示す ； 上記 [ 19]に記載の力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩で ある。
[23]—般式（Γ)で示される力ルバゾール誘導体その溶媒和物、又は薬学的に許容されるそ の塩のうち、 さらに好ましいものは、
式 （Γ) 中、 環 Aは、 レ、ロゲン ·、 Ci— C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基）により 1 又は 2個の水素が置換されても良い {フエ二ル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又は、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基）により 1又は 2個の水素が置換されても良い （フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラ二ル基、 又はピリジル基 } を示し ； ，
X及び Yは、 （i)Xカ 0-を示し、 Y力 N -を示すか、 （ii)X力 S=N -を示し、 Yが- 0 -又は - S- を示すか、 又は（iii)X力 S-S-を示し、 Y力 S=N -を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 ^^(4アルキレン基を示し ；
Zは、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S(=0)_を示し'；
R1は、 一 C4アルキル基、 又は Ci— C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一 C4アルコキシ基又は — C4アルキルチオ基を示し ；
Tは、 - 0H、 -OP, 又は- V- W-P'を示し ；
Pは、 ァリル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 又は t -ブチル基を示し ；
Vは、 -冊-、 - 0-、 - S -、 又は- S(=0)-を示し ；
Wは、 レ、ロゲン、 （^— C6アルキル基、 又はフエニル基 }により、 1又は 2個の水素が置換 されても良い {CL一 。アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、又は C2— C6アルキニレン基 }、 {ハロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基 }により、 1〜 3個の水素が置換されても 良い {C3_C7シク口アルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— 。ァリ一レン 基)を示し ；
P' は、 — C4アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 又はメ トキシメチル基を示す ； 上記 [19]に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩で ある。 本発明の化合物は、後述の実施例によって実証されたとおり、 ΡΡΑΚγに対して極めて優 れた阻害作用または部分的阻害作用（あるいは部分的作動作用）を示す。 また、本発明の化 合物の中には、 PPARa作動作用をも示すものもある。 よって、 本発明の化合物は、 P P A Rモジユレータ活性を有する化合物といえる。 したがって、 本発明の化合物を用いれば、 PPARを制御できるので、 PPARに関連する疾患に関する予防 ·治療に有効である。 より具 体的には、 本発明の化合物は、 メタボリ ックシン ドロームの予防 ·治療に有効である。 ま た、本発明の化合物を有効成分と して含む本発明の医薬組成物又は医薬は、脂肪組織重量 低下作用、 血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、 脂肪肝、 脂質代謝異常症、 肥満 症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、 非 アルコ一ル性脂肪性肝炎等の種々の疾患の治療剤及びノ又は予防剤として有用で ¾ある。 本発明によれば、本発明の化合物を製造するために有用な新規中間体化合物を提供する ことができる。 ■ 発明を実施するための最良の形態
( 1.力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩）
以下、本発明の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩（こ れらを "本発明の化合物" ともいう。 ） について説明する。 本発明の力ルバゾ一ル誘導体 は、 以下の一般式（ I )で表される力ルバゾ一ル誘導体である。
Figure imgf000030_0001
式 （ I ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜3個有しても良い C6—C10ァリール基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い 5〜7員環の芳香族複素環 基を示し ；
Xは、 =N -、 =CH -、 - 0-、 又は- S—を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ； ·
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良 い C J—C4アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケ 二レン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニレン基 を示し ；
Vおよび Z は、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 - 0-、 -S -、 - S (=0) -、 - S (=0 -、 — C (=0) -、 - C (=0) NH -、 又は- NHC (=0)—を示し ； ， Wは、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C i一 。アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C10アルケニレン基、 置換基群 Aか ら選択さ れる置換基を有しても良い C2— 。アルキニレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C 7脂環式炭化水素基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い C6— 。ァリ一レン基を示し ；
R1は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 又は置換基群 Aから選釈される 置換基を有しても良い（^— (：4アルコキシ基を示し ；
R2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 置換基群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4 アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有して も良い 一 アルキルチオ基を示し ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 一 C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロ キシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選 択される置換基を有しても良い ー C4アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択 される置 換基を有しても良い 一 C4アルキルチオ基を示す。）、又は— C (=0) NR5R6 (R5及ひ' は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を 有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有していても良い 一 C4 アルキル スルホニル基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有していても良い C6— C12ァリ一 ルス/レホニル基を示す。 ）を示し、
置換基群 Aは、
ハロゲン ； ヒ ドロキシ基 ； 力ノレボキシ基； シァノ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の氷素原子が 置換されてもよい 一 C6アルキル基； ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水 原子が 置換されてもよい C2— C6アルケニル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルキニル基； ·
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又はガルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルコキシ基；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個 (O水素原子が 置換されてもよい CL一 C6アルキルチオ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C3— C7脂環式炭化水素基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3値の水素原子が 置換されてもよい C7— C16ァラルキル基；
C - C 4アルコキシ - 力ノレボニル基、 C （ 4ァノレキル基、 C C 4ァノレキルスゾレホニノレ基、 又は C6- C L。ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基によりモノ置換又はジ置換されて いても良い力ルバモイル基 ；
■ ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基'により 1 ~ 3個の水素原子が 置換されてもよい C6— C10ァリ一ル基；
及ぴハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原 子が置換されてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示す。 なお、 式 （I ) で表 される力ルバゾール誘導体は、 好ま Lくは上記の （Γ) で表される力ルバゾール誘導体で fc O
本明細書において " Cm-Cn" とは、炭素数が m個〜 n個のいずれかであることを意味する。 "ァリール基" とは、 芳香族炭化水素から、 環に結合する水素原子が 1個離脫して生ずる
1価の基をいう。 C6— C10ァリール基として、 フエニル基、 インデニル基、 1 -ナフチル基、 及び 2-ナフチル基などがあげられる。
"芳香族複素環基" とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択されるへ テロ原子を環の中に 1〜 3個有する芳香族性を有する複素環基をいう。 5~ 7 員環の芳香 族複素環基として、 フリノレ、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリ 、 ォキサゾ リノレ、 イソォキサゾィル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1， 2, 3 -ォキサジァゾリル、 ト リ ァゾリル、 又はチア、ン''ァゾリルなどの 5員芳香族複素環基； ピラニル、 ピリジル、 ピリダ ジニル、 ピリ ミジニノレ、 又はピラジュルなどの 6員芳香族複素環基；又はァゼビュルなど の 7員芳香族複素環基があげられる。 芳香族複素環基として、好ましくは 5員芳香族複素 環基又は 6員芳香族複素環基である。 '
"アルキレン基" とは、 直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水素原子が 2個失わ れて生ずる 2価の基をいう。 Ct— 。アルキレン基として、 メチレン基、 メチルメチレン 基、 エチレン基、 プロピレン基、 トリメチレン基、 1-メチルエチレン基、 テトラメチレン 基、 1 -メチルトリメチレン基、 2-メチルト リメチレン基、 3-メチルト リメチレン基、 1 - メチルプロピレン基、 1， 1 -ジメチルエチレン基、 ペンタメチレン基、 1-メチルテトラメチ レン基、 2-メチルテ 卜ラメチレン基、 3-メチルテ トラメチレン基、 4-メチルテ トラメチレ ン基、 1 , 1-ジメチルト リメチレン基、 2， 2-ジメチルトリメチレン基、 3, 3-ジメチルトリメ チレン基、 へキサメチレン基、 1 -メチルペンタメチレン基、 2-メチルペンタメチレン基、 3 -メチルペンタメチレン基、 4 -メチルペンタメチレン基、 5 -メチルペンタメチレン基、 1 , 1 - ジメチルテトラメチレン基、 2, 2-ジメチルテ トラメチレン基、 3, 3-ジメチルテトラメチレ ン基、 4, 4-ジメチルテ トラメチレン基、 ヘプタメチレン基、 1-メチルへキサメチレン基、 2-メチルへキサメチレン基、 5-メチルへキサメチレン基、 3 -ェチルペンタメチレン基、 ォ クタメチレン基、 2-メチルヘプタメチレン基、 5-メチルヘプタメチレン基、 2-ェチルへキ サメチレン基、 2-ェチル -3 -メチルペンタメチレン基、 及び 3-ェチル -2-メチルペンタメ チレン基があげられる。 アルキレン基と して、 （^— ^アルキレン基が好ましく、 （^— C2ァ ルキレン基がより好ましい。
"ァルケ二レン基" とは、 二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から 水素が 2原子失われて生ずる 2価の基をいう。 — 。アルケニレン基として、 エテュレ ン基、 1-プロぺニレン基、 2-プロぺニレン基、 2-メチル '-卜プロぺニレン基、 1-ブテニレ ン基、 2-ブテニレン基、 3-ブテニレン基、 3-メチル -2-プテニレン基、 1-ペンテ二レン基、 2-ペンテ二レン基、 3-ペンテ二レン基、 4-ペンテ二レン基、 及び 1-へキセニレン基があ げられる。
"アルキニレン基" とは、 三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から 水素が 2原子失われて生ずる 2価の基をいう。 C2— Ct。アルキニレン基として、 ラチニレ ン基、 1-プロピ-レン基、 2-プロピニレン基、 2—メチル - 1 -プロピニレン基、 1 -ブチニレ ン基、 2-ブチニレン基、 3 -プチ二レン基、 3-メチ レ -2-ブチニレン基、 1 -ペンチ二レン基、 2-ペンチ二レン基、 3-ペンチ二レン基、 4-ペンチ二レン基、 及び 1-へキシュレン基があ げられる。 '
"脂環式炭化水素基" とは、 飽和または不飽和の脂環式炭化水素基を意味する。 C3— C7 脂環式炭化水素基として、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基、 及びシクロペンチル基などのシク 口アルキル基 ； 又は 2 -シクロペンテン - 1-ィル基、 2-シク口へキセン- 1-ィル基、 及び 3—シク口へキセン- 1 -ィル基などのシク口 アルケニル基があげられる。
"ァリ一レン基" とは、 芳香族炭化水素から、 環に結合する水素原子が 2個離脱して生ず る 2価の基をいう。 C6— 。ァリーレン基を構成する環と して、 ベンゼン環又はナフタレ ン環があげられる。
"アルキル基" とは、 直鎖状又は分枝鎖状の脂助族炭化水素から水素が 1原子失われて 生ずる 1価の基をいう。 CL— Csアルキル基として、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブ'チル基、 t ert-プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 及びイソへキシル基があげられる。 一 C4アルキル基と して、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s ec-ブチル基及び t ert -プチル基があげられる。
"アルケニル基" とは、 二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水 素が 1原子失われて生ずる 1価の基をいう。 C2— C6アルケニル基と して、 ェテュル基、 1- プロぺニル基、 2-プロぺニル基、 2-メチル -1-プロぺニル基、 1-ブテュル基、 ·2-ブテュル 基、 3-ブテュル基、 3-メチル -2-ブテュル基、 1-ペンテュル基、 2-ペンテニル基、 3-ペン テュル基、 4-ペンテニル基、 及び 1 -へキセニル基があげられる。 C2— C4アルケニル基と して、 ェテニル基、 1-プロぺニル基、 2-プロぺニル基、 2-メチル - 1-プロぺニル基、 1-ブ テュル基、 2-ブテュル基、 及び 3-ブテュル基があげられる。
"アルキニル基" とは、 三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素から水 素が 1原子失われて生ずる 1価の基をいう。 C2— C6アルキニル基と して、 ェチュル基、 1 - プロピニル基、 2-プロピニル基、 2-メチル - 1-プロピニル基、 卜プ 'チュル基、 2- チュル 基、 3-ブチニル基、 3-メチル -2-ブチュル基、 1-ペンチュル基、 2—ペンチニル基、 3-ペン チュル基、 4-ペンチニル基、 及び 1-へキシニル基があげられる。 C2— C4アルキニル基と して、 ェテュル基、 1-プロぺニル基、 2-プロぺニル基、 2-メチル—1-プロぺニル基、 1 -ブ テュル基、 2-ブテニル基、 及び 3-ブテュル基'があげられる。
"アルコキシ基" とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルコール類の水酸基から水素原子が失 われて生ずる 1価の基をいう。 CL— C6アルコキシ基と して、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec -ブトキシ基、 t ert -ブトキシ基、 ペントキシ基、 ィソペントキシ基、 2-メチルブトキシ基、 ネオペントキシ 基、 1 -ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ基、 4-メチルペントキシ基、 3 -メチルペント キシ基、 2 -メチルペントキシ基、 3, 3-ジメチルブトキシ基、 2, 2-ジメチルブトキシ基、 1 , 1- ジメチルブトキシ基、 1, 2-ジメチルブトキシ基、 1 , 3 -ジメチルブトキシ基、 2, 3 -ジメチル ブトキシ又は 2-ェチルブトキシがあげられる。（^— C4アルコキシ基と して、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基'、 sec-ブト キシ基、 及び t ert-ブトキシ基があげられる。
"アルキルチオ基" とは、 アルコキシ基の酸素が硫黄に置き換わった基である。 CL— C6 アルキルチオ基と して、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチ ォ基、 ブチルチオ基、 イソプチルチオ基、 sec -プチルチオ基、 t ert -プチルチオ基、 ぺ ンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 2-メチルプチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 卜 ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 4-メチルペンチルチオ基、 3 -メチルペンチルチ ォ基、 2 -メチルペンチルチオ基、 3, 3-ジメチルプチルチオ基、 2, 2-ジメチルブチルチオ基、 1 , 1 -ジメチルプチルチオ基、 1 , 2-ジメチルプチルチオ基、 1, 3-ジメ チルプチルチオ基、 2, 3 - ジメチルブチルチオ又は 2-ェチルブチルチオがあげられる。 一 アルキルチオ基と し て、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s ec-プチルチオ基、 及び t ert-プチルチオ基があげられる。
"アルキルスルホニル基" とは、 アルキル基の 1つの水素原子 Sスルホニル基により置 換された 1価の基をいう。 CL— C4アルキルスルホ二ノレ基として、 メチノレス/レホニル '基、 ェ チルスルホニル基、 プロピルスルホニル基. イソプロピルスルホニル基、 ブチノレスルホニ ル基、 ィソブチルスルホニル基、 s ec-ブチルスルホニル基及び tert -プチ/レスル' ; ^二ル基 があげられる。
"ァリ一ルスルホニル基" とは、 ァリ一ル基の 1つの水素原子がスルホ二/レ基により置換 された 1価の基をいう。 C6— C 12ァリ一ルスルホ'二ノレと して、 フエニルス/レホニル基、 ィ ンデニルスルホニル基、 1 -ナフチルスルホニル基、 及び 2-ナフチルスルホニル基などが あげられる
ハロゲンとして、 フッ素、 塩素、 臭素、 及びヨウ素があげられる。
"ハロゲノアルキル基" とは、 アルキル基の水素原子が 1個以上.'、ロゲン原子により置換 された 1価の基をいう。 C t— Ceハロゲノアルキル基と して、 ト リフルォロメチル基、 トリ クロロメチル基、 ジフルォロメチル基、 ジクロロメチル基、 ジブ口モメチ レ基、 フルォロ メチル '基、 2， 2, 2-トリフルォロェチル基、 2， 2 , 2-トリクロ口ェチル基、 2-ブロモェチル基、 2 -クロ口ェチル '基、 2 -フノレオ口ェチル '基、 2-ョ一ドエチル基、 3-クロ口プロピル基、 4- フルォロブチル基、 6-ョードへキシル基、 及び 2 , 2-ジブロモェチル基があげられる。 "ァラルキル基" とは、 アルキル基から水素原子が 1っァリ一ル基で置換された 1価の基 をいう。 C7 _ Cl 6ァラルキル基と して、 ベンジル基、 ナフチルメチル基、 インデニルメチ ノレ基、 1 -フエネチル基、 2 -フエネチル基、 1-ナフチルェチル基、 2 -ナフチ Zレエチル基、 1- フエニルプロピル基、 2-フエニルプロピル基、 3-フエニルプロピル基、 1 -ナフチルプロピ ル基、 2-ナフチルプロピル基、 3-ナフチルプロピル基、 1 -フエニルプチル基、 2-フエニル プチル基、 3-フエニルブチル基、 4-フ： ニルブチル基、 1 -ナフチルブチル基、 2-ナフチル ブチル基、 3-ナフチルブチル基、 4-ナフチルブチル基、 5 -フエニルペンチ レ基、 5-ナフチ ルペンチル基、 6-フエニルへキシル基、 及ぴ 6-ナフチルへキシル基があ ザられる。
"アルコキシ -カルボニル基" とは、 アルコキシ基にカルボニル基が連結された基を意 味する。 - C 4アルコキシ - カルボニル基として、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカ ルポ二ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二 ル基、 ィソブトキシカルボニル基、 sec-ブトキシカルボニル基、 及び t ert -ブトキシカル ボニル基があげられる。
"脂肪族ァシル基" とは， アルデヒ ドのアルデヒ ド基から水素原子をのぞいた（R - CO- ) であらわされる基を意味する。 （^— CJ旨肪族ァシル基と して、 ホルミル、 プセチル、 プロ ピオ-ル、 プチリル、 ィソブチリルのようなアル力ノィル基；ク口ロアセチル、 、 ク口口 ァセチル、 ト リクロロアセチノレ、 トリフルォロアセチルのようなハロゲン化アルキルカル ボニル基；メ トキシァセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基；ァクリ ロイ ル、プロピオロイル、メタク リ ロイルのような不飽和アルキルカルボニル基があげられる。
"芳香族ァシル基" とは、 芳香族にカルボ ル基が連結された基を意味する。 C7- C „ 芳香族ァシル基とは、 C7- C u芳香族とカルボニル基とが連結した基を意味する。 C7- C u 芳香族ァシル基として、 ベンゾィル、 一ナフ トイル、 /3—ナフ トイルのようなァリール カルボニル基； 2 —ブロモベンゾィル、 4 —クロ口ベンゾィルのようなハ口ゲン化ァリ一 ルカルボニル基； 2 , 4 , 6 — ト リメチルベンゾィル、 4 — トルオイルのような低級アル キル化ァリ—ルカルボニル基； 4—ァニソィルのような低級アルコキシ化ァリ—ルカルボ ニル基； 4 一 二ト口べンゾィル、 2—ニ ト口ベンゾィルのような二 トロ化ァリ—ルカルボ ニル基； 2— （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァ リールカルボニル基；又は 4—フエニルベンゾィルのようなァリ一ル化ァリールカルボ二 ノレ基があげられる。 以下では、 一般式に用いられる各置換基について説明する。 環 Aは、 置換基群 Aから選 択される置換基を 1〜 3個有しても良い C6— C10ァリール基、 又は置換基群 Aから選択さ れる置換基を 1〜 3個有しても良い 5〜7員環の芳香族複素環基を示す。 置換基群 A及び 置換基群 Aのうち好ましいものは、 後述する。 環 Aは、 好ましくは、 置換基群 Aから選択 される置換基を 1〜 3個有しても良い（フエニル基、 インデニル基、 1-ナフチル基、 又は 2_ナフチル基 }、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォ キサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3-ォキサジァゾリル基、 トリァゾ リノレ基、チアジアゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル基、 又はァゼビュル基 } を示し ； 環 Aは、 より好ましくは、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、又は C^— C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い {フ ェニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又は、 レ、ロゲン、 一 C4アル キル基、 又は Ct一 C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い （フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾ^ル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラ-ル基、 又はピリジル基 } を示し ；環 Aは、 さら に好ましくは、 フエニル基、 2-フリル基、 2-チェニル基、 又は 4-ピリジル基を示す。 Xは、 =N -、 =CH -、 - 0-、 又は- S-を示し ；好ましくは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ； さらに 好ましくは、 - 0-を示す。 Y は、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；好ましくは、 =N -を示す。 X 及び Yの組み合わせは、 （i)Xカ 0 -を示し、 Y力 N-を示すか、 （ii)X力 N -を示し、 Y力 S - 0- 又は- S-を示すか、 又は（iii)Xが- S-を示し、 Y力^ N-を示すものがあげられ、 これらの中 では（i)Xが- 0-を示し、 Y力 S=N-を示すものが好ましい。
連結基 aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 置換基群 Aから選択される置換基を有し ても良い C i—C^アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4 アルケニレン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキエ レン基を示し ； aおよび bは、 好ましくは、 同一でも異なってもよく、 {ハロゲン、 一 C4アルキル基、 又は — アルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い —C4アルキレン基を示し ； aおよび bは、 より好ましくは、 同一でも異なってもよく、 —C4アルキレン基を示し ； aおよび bは、 さらに好ましくは、 メチレン基を示す。
Vは、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 - 0-、 - S -、 - S(=0) -、 - S(=0)2-、 - C(=0) -、 - C(=0)NH -、 又' は- NHC(=0)-を示し；より好ましくは、 =N -、 - NH -、 - 0 -、 - S -、 - S(=0)-、 - S(=0)2_、 - C(=0)-、 - C(=0)NH -、 又は- NHC(=0) -を示し ； さらに好ましくは、 - NH -、 - 0-、 - S -、 _S(=0)-、 又は - C(=0)-、 を示し ； 特に好ましくは、 - 0-を示す。
Zは、 メチレン基、 =N -、 -NH -、 - 0-、 -S -、 -S(=0)-、 - S(=0)2-、 - C(=0)-、 - C(=0)NH -、 又 は- NHC(=0)-を示し；より好ましくは、 =N -、 -腿 -、 -。-、 - S -、 - S(=0) -、 - S(=0)2-、 -。（=。）-、 - C(=0)NH -、 又は- NHC(=0)-を示し ； さらに好ましくは、 - NH -、 - 0_、 -S -、 - S'(=0)-、 又は -C(=0)-、 を示し ； 特に好ましくは、 - 0-を示す。
W は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C10アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C10アルケニレン基、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C10アルキニレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7脂環式炭化水素基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い Cs— 。ァリーレン基を示す。 W は、 好ましくは、 置換基群 Bから選 択される置換基を有しても良い CT一 C 10アルキレン基、 置換基群 Bから選択されや置換基 を有しても良い C2— C6アルケニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良 い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3 一 C7シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択'される置換基を 1〜 3個有しても良い C3 _ C7シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから'選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C5— 。ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン、 C!— C6アルキル基、 一 C6アル コキシ基、 一 C6アルキルチオ基、 （^— C6ハロゲノアルキル基、 及び C6— 。ァリール基 からなる群を示す。 W は、 より好ましくは、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエ二 ル基 }により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 。アルキレン基、 C2— (：6ァルケ二 レン基、 又は C2— C6アルキニレン基 }、 レ、ロゲン'、 CT— C6アルキル基、 又はフエニル基 } により 1〜 3個の水素が置換されても良い {C3— C7 シク口アルキレン基、 C3— C7 シクロア ルケ二レン基、 又は c6— c10ァリーレン基 }を示し ； さらに好ましくはフエニル基又は 一 C6アルキル基により 1又は 2個の水素が置換されても良い C — 。アルキレン基； 1 , 2- フエ二レン基又は 1 , 3-シクロへキシル基を示す。 Wは、 さらに好ましくは、 一 C4アルキ ノレ基により 1又は 2個の水素が置換されてもよい —( 4アルキレン基を示す。 Wは、 特に 好ましくは、 メチレン基、 メチルメチレン基、 ジメチルメチレン基、 ェチルメチレン基、 ' イソプロピルメチレン基、 エチレン基、 メチルエチレン基、 又はィソプロピルエチレン基 を示す。
R1は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い — アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 又は置換基群 Aから選択される 置換基を有しても良い CL— アルコキシ基を示し ；好ましくは、 レ、ロゲン、' (^— C4アル キル基、 （^— ^アルコキシ基、 又は 一 C4ハロアルキル基 }により 1〜3個の水素が置換 されても良い 一 C4アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4アルキル基、 C!— C4アルコキシ 基、 又は C L— ( 4ハ口アルキル基 }により 1〜3個の水素が置換されても良い（^— C4ァルコ キシ基を示し； より好ましくは、 一 C4アルキル基又は 一 アルコキシ基を示し ； さら に好ましくはメチル基を示す。
R'2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い — C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基群 ^ から 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 置換基群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を; Tして も良い 一 アルキルチォ基を示し ；好ましくは、 水素原子、 置換基群 c から選^:され る置換基により 1〜3個の水素が置換されても'良い 一 C4アルキル基、置換基群 C力 ら選 択される置換基により 1〜3個の水素が置換されても良い 一 C4アルコキシ基、又 i 置換 基群 Cから選択される置換基により 1〜3個の水素が置換されても良い C「 C4アル^ルチ ォ基を示し、 置換基群 C とは、 ハロゲン、 一 C4アルキル基、 C^— C4アルコキシ 、 及 び 一 (： 、口アルキル基からなる群を示し ； より好ましくは、 水素原子、 { 一 C4 ルキ ル基、 一 C4アルコキシ基、 又は （^— C4ハロアルキル基 }により 1〜3個の水素が ¾換さ れても良い （^— c4アルキル基、 { — C4アルキル基、 一 c4アルコキシ基、 又は 一 c4ハ 口アルキル基 }により 1〜3個の水素が置換されても良い Ct— C4アルコキシ基、 又は { 一 C4アルキル基、 （^ _ (：4アルコキシ基、 又は — (：4ハ口アルキル基 }により 1〜3個 O水素 が置換されても良い — アルキルチォ基を示し； さらに好ましくは、 水素原子、 一 C4 アルコキシ基又は 一 アルキルチォ基を示し ；特に好ましくはメ トキシ基を示 " ~。
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、. シァノ基、 一 C (=0) R4、 又は一 C (=0) NR5R6 を示し； 好ま しくは、 ヒ ドロキシ基、 又は一 C (=0) R4を示し ； より好ましくはカルボキシ基である。 前記一 C (=0) R4において、 R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択さ る置 換基を有しても良い — アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良 い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4ァ ルキルチオ基を示し ；好ましくは、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン、 ^一 C4 ルキ ノレ基、 一 C4アルコキシ基、 又は ^一 ( 4ハ口アルキル基）により 1〜3個の水素が置換さ れても良い ^— 4アルキル基、 レ、ロゲン、 CL— C4アルキル基、 （^— C4アルコキシ 、 又 は 一 ハ口アルキル基）により 1〜3個の水素が置換されても良い — アルコ シ基 を示し ； より好ましくは、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン、 C C4アルキル基、 Cl —C4アルコキシ基、 又は 一 ハ口アルキル基 }により 1〜3個の水素が置換されても良 い 一 C4アルコキシ基を示し ； 特に好ましくはヒ ドロキシ基又は — アルコキ、ン基を 示す。 前記一 C (=0) NR5R6において、 R5及び R6は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ，ヒ ドロ キシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い Ct一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い ^ _ (：4アルコキシ基、 置換基群 Aから選択され る置換基を有していても良い 一 C4アルキルスフレホニル基、 又は置換基群 Aから選択さ れる置換基を有していても良い C6— C12ァリ一ルスルホニル基を示し ；好ましくは、 水素 原子、 ヒ ドロキシ基、 （^— C4アルキル基、 （^ _ ( 4アルコキシ基、 一 C4アルキルスルホ二 ル基、 又は C6— C12ァリールスルホニル基を示し ； より好ましくは、 水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 （^— (^アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基を示す。
置換基群 Aは、 ハ口ゲ'ン； ヒ ドロキシ基； 力ルボキシ基； シァノ基；ハロゲン、 ヒ ドロキ シ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 〜 3個の水素原子が置換されてもよい — C6アルキル基；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 〜 3個の水素原子が置換されてもよい C2— C6アルケニル基 ； ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が置換されてもよい C2— C6 アルキニル基；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3 個の水素原子が置換されてもよい C^— Ceアルコキシ基 ；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カル ボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が置換されてもよい 一 C6アル キルチオ基；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個 の水素原子が置換されてもよい C3— C7脂環式炭化水素基 ； ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 力 ルポキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が置換されてもよい C7— C16ァ ラルキル基 ； Cf C 4アルコキシ - カルボニル基、 Cr C 4アルキル基、 C C 4アルキルス ルホニル基、 又は C6- C i。ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノ置換又はジ置 換されていても良い力ルバモイル基；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバ モイル基により 1〜 3個の水素原子が置換されてもよい C6— 。ァリール基 ；及びハロゲ ン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル '基により 1〜 3個の水素原子が置換さ れてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示し ； 好ましくは、 ハロゲン ； ヒ ド ロキシ基； カルボキシ基； シァノ基 ；ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 一 C6アルキル基； C2 —C6アルケニル基； C2— C6アルキニル基 ； 一 C6アルコキシ基； 一 C6アルキルチオ 基 ； C3— C7脂環式炭化水素基 ； C7— Cl6ァラルキル基 ； C「 C 4アルコキシ - カルボニル 基、 力ルバモイル基 ； C6— 。ァリール基；及び 5〜7員環の芳耆族複素環基から ¾なる群 を示し ； より好ましくは、 ハロゲン、 じ アルキル基、 一 C6 アルコキシ基、 CL— C6ァ ルキルチオ基、 一 C6ハロゲノアルキル基、 及び C6— C1 ()ァリーノレ基からなる群 （置換基 群 B ) を示し、 ； さらに好ましくは、 又はハロゲン、. — (：4ァノレキル基、 d— C4アルコキ シ基、 及び — ハロアルキル基からなる群'（置換基群 C ) を す。
Pは、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4 アルキル基、 置換基群 A から選択される置換基を有しても良い 一 C4脂肪族ァシル基、 は置換基群 Aから選択 される置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し ；好ましくは、 置換基群 Bか ら選択される置換基を有しても良い （^ _ (：4アルキル基、 置換基群 Bから選択される置換 基を有しても良い —(：4脂肪族ァシル基、 又は置換基群 Bから選択される置換基を有し ても良い C^— Cu芳香族ァシル基を示し ； より好ましくは、 アルキル基、 （^— C4脂 肪族ァシル基、 又は C7— Cu芳香族ァシル基を示し ； さらに好ま しくは、 ァリル基、 ベン ジル基、 メ トキシメチル基、 又は t -プチル基を示す。
P'は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C — ^ アルキル基、 置換基群 A から選択される置換基を有しても良い — 脂肪族ァシル基、 スは置換基群 Aから選択 される置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し；好ましくは、 置換基群 Bか ら選択される置換基を有しても良い — アルキル基、 置換.基群 Bから選択される置換 基を有しても良い 一 C4脂肪族ァシル基、 又は置換基群 Bから選択される置換基を有し ても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し ； より好ましくは、 （ C4アルキル基、 一 C4脂 肪族ァシル基、又は C7— Ct l芳香族ァシル基を示し；より好ましく は、 一 C4アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 又はメ トキシメチル基を示す。
"その溶媒和物" とは、 力ルバゾ一'ル誘導体の溶媒和物を意味 ~る。 溶媒和物として、 水 和物があげられる。 また、 本発明の化合物は、 大気中に放置しておいたり、 再結晶するこ とにより、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場 がある。 そのような溶媒 和物を形成する場合も、 "その溶媒和物" に含む。
"薬学的に許容されるその塩" における "その塩" とは、 カル, ゾール誘導体（I)の塩を 意味する。 なお、 本明細書において "薬学的に許容される" と 、 受容者に有害でないこ とを意味する。 本発明の力ルバゾール誘導体（I)は、 常法や後述の方法に従って：^にする ことができる。 その塩と しては、 例えば、 ナト リ ゥム塩、 力リ ゥム塩、 リチウム などの アル力リ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；ァ レミ二ゥ ム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩などの金属塩； アンモニゥ 塩など の無機塩； t -ォクチルァミン 塩、 ジベンジルァミン 塩、 モルホリ ン塩、 ダルコサミン 塩、 フエニルダリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン 塩、 N -メチルク、 'ルカ ミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン 塩、 ト リェチルァミン 塩、 ジシクロへキシルァ ミ ン 塩、 N， N ' -ジベンジルエチレンジァミ ン 塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン 塩、 ジェタノ一ルァミン 塩、 N -ベンジル- N -フエネチルァミ ン 塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リス（ヒ ドロキシメチル）ァミ ノメタン塩などの有機塩など のァミン 塩； フッ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸などのハロゲンィヒ水素酸 塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩などの無機酸塩、 又はメタンスルホ ン酸、 ト リ フルォロメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸などの低級アル力ンスルホン酸の塩；ベ ンゼンスルホン酸、 p -トル'エンスルホン酸等などのァリールスルホン酸塩 ； グノレタ ミ ン 酸、 ァスパラギン酸等などのアミノ酸の塩； フマル酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒不酸、 シ ユウ酸、 マレイン酸などのカルボン酸の塩などの有機酸；及びオル二チン酸塩、 ク'ルタミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩などのアミノ酸塩があげられる。 これらのうちで、 ァノレ力リ金 属塩が好ましく、 ナト リ ウム塩がより好ましい。
本発明の化合物には種々の異性体も含まれる。 例えば、 前記一般式（I)の力ルバゾール誘 導体（I)は不斉炭素を含み、 また、 置換基上にも不斉炭素が存在する場合があるので、 光 学異性体を有する。 本発明の化合物には R配位、 S配位である立体異性体が存在する。 本 発明の化合物は、 その各々、 又はそれらを任意の割合で含む化合物をも含む。 そのような 立体異性体は、光学活性の原料化合物を用いて本発明の化合物を合成するか又は 成した 本発明の化合物を所望により通常の光学分割法若しくは分離法を用いて光学分害 Uするこ とにより得ることができる。 より具体的には、後述の実施例において開示される方法によ り光学分割することができる。 さらに、 本発明の化合物は、 シス体及びトランス体などの 幾何異性体が存在することがある。 本発明の化合物は、 その各々、 又はそれらを任意の割 合で含む化合物をも含む。 更に、本発明の化合物には、生体内において代謝されて本発明の化合物に変換さ る化合 物、 いわゆるプロ ドラッグも含む。
(2.本発明の化合物の製造方法） · ■
一般式（ I )で表される本発明の化合物は、 だとえば、 以下の A法及び B法に従って製造 できる。
(2. 1. 本発明の化合物の製造方法一 A法一）
以下では、 一般式（ I )で表される本発明の化合物を製造する方法の例 （A法） を説明す る。 A法は、 以下の工程図に示される工程を含む方法である。
Figure imgf000044_0001
(m)
Figure imgf000044_0002
上記の式中、 A、 V、 W、 X、 Y、 Z、 a、 b、 R 1 , R 2、 及び R 3は、 前述したものと 同義である。 Eは、 脱離基を表す。 の例と して、 水酸基、 ハロゲン原子、 - 0S02R7 (R7は メチル基、 トリフルォ.ロメチル基、 フエニル基、 トリル基、 又はニトロフエニル基があげ られる。 より具体的な Eとして、 塩素原子又は臭素原子があげられる。
上記のとおり、 A法は、 一般式（II)で示される化合物と一般式 （I I I) で示される力ルバ ゾール誘導体とから、 化合物（I)を合成する方法である。 A 1工程は、 有機合成などの分 野で常に行われている方法に従って行うことができる。 A 1工程は、 通常、 不活性溶媒中 で行われる。 A 1工程は、 触媒の存在下に行われても良い。 A 1工程は、 塩基の 在下に 行われても良い。 このよ うな場合は、 化合物（II)を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無 攪拌下、 塩基を加え、 その後に攪拌下又は無攪拌下、 化合物（III)を加えればよい。 一般式（II)で示される化合物を、 たとえば、 WO 01/38325号公報に開示された公知の 製造方法や、 後述する製造方法などに従って製造できる。 また、 一般式（III)で示される 化合物を、 たとえば、 DE2243574号公報に開示された公知の製造方法や、 後述する製造方 法などに従って製造できる。
A 1工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このよ うな不活性溶媒として、 ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ンなどのエーテル類；クロロホルム、 ジクロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素類； トル ェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類； N, N-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチルピロリ ドンなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類などがあげられる。 これらは、 単独でも 2種類以上を適宜の割合で混合して用いても よい。 これらの不活性溶媒の中では、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類が好まし い。
A 1工程に用いられる塩基として、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力リ ゥムなどのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリゥム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩 ； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物；ナトリ ウムメ トキシド、 ナト リ ゥムエキシド、カリ ウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド；または LDA、 NaHMDS, KHMDS、 LiHMDSなどの有機アルカリ金属塩があげられる。 特に式中の Eがハロゲン原子の 場合、 これらの塩基の中で、 アルカリ金属の水酸化物、 金属水素化物あるいは金属アルコ キシドが好ましい。塩基の量として、化合物（III)に対し、 1〜 5モル当量があげられる。
A 1工程における反応温度は、 A 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は一 4 0。C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは一 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 A 1工程における反応温度は、 1 0 °C〜 5 0 °Cであってもよい。
A 1工程における反応時間は、 A 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0. 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0. 5時間〜 2 時間である。 本発明の化合物 （ I ) は、 A 1工程が終了した後、 有機合成の分野において通常用いら れる方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目 的化合物が不溶性の析出物 の場合は、 反応液をろ過した後、溶剤を用いて洗浄することに より 目的化合物を得ること ができる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と水など混和しな い液体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 乾燥さ せること （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 このような分離 ·精製 方法と しては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法として、 再結晶、 再沈殿、 クロマ トグラフィ一、及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。
なお、 本発明の化合物 （ I ) は、 末端のカルボキシル基をアルカリ金属などの塩などと した後に、 採取してもよい。
また、 本発明の化合物（I)が光学異性体を有する場合は、 公知の方法によりそれらを分 離 ·合成してもよい。 たとえば、 光学活性な中間体を用いるこ とにより光学活性体を得て も良い。 また、 合成の最終工程などにおいて、 不斉反応を用いることにより光学活性体を 得ても良い。 さらには、 混合物を定法に従って、 光学分割することにより、 光学活性体を 得ても良い。 なお、 上記の光学活性な中間体も、 上記と同様 iこキラル合成、 不斉反応、 又 は光学分割を利用することにより得ることができる。 (2. 2. 本発明の化合物の製造方法— B法—）
以下では、一般式（ I )で表される本発明の化合物を製造する上記とは別の方法の例 （B 法） を説明する。 B法は、 以下の工程図に示される工程を含む方法である。
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0003
上記の式中、 A、 W、 X、 Y、 Ζ、 b、 R R 2、 及び R 3は、 前述し ftものと同義であ る。 Eの例として、 水酸基、 ハロゲン原子、 -0S02R7 (R7はメチル基、 トリフルォロメチル 基、フエニル基、 トリル基、又は二トロフエニル基があげられる。より具体的な Eとして、 塩素原子又は臭素原子があげられる。 Pは、 保護基を表す。 Pと して、 一 C4脂肪族ァシ ル基、 C7— Cu芳香族ァシル基又は Ct一 C4アルコキシ一 CL— C4アルキル基があげられる。 具体的な Pとして、 ァリル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 または t ert-ブチル基な どがあげられる。 より具体的な Pと して、 ァリル基があげられる。
上記のとおり、 B法は、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （IV) で示される力ルバ ゾール誘導体とから化合物 （ I ) を合成する方法である。 B法は、一般 5t ( I ) において、 Vが◦ (酸素原子） の場合に特に有効な製造方法である。 (2. 2. 1. B 1工程）
B l工程は、 一般式 （Π ) で示される化合物と一般式 （IV) で示される力ルバゾ一ル誘導 体とから、 一般式（V)で示される化合物を得るための工程である。 B 1工程は、 有機合成 などの分野で常に行われている方法に従って行うことができる。 B 1工程は、 通常、 不活 性溶媒中で行われる。 B 1工程では、塩基の存在下に行われても良い。このような場合は、 化合物 （II) を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無攪拌下、 塩基を加え、 その後に攪拌 下又は無攪拌下、 化合物（IV)を加えればよい。
B 1工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活性溶媒と して、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチノレエ一テル、 テ トラヒ ドロフラン'、 ジォキサンなどのエーテル類 ； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； トルエン'、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； Ν, Ν -ジメチルホルムァミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチルピ 口 リ. ドンなどのァミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒は、 単独で用いても 2種類以上を混合して用いても良い。 これ らの不活性溶媒の中では、 アミ ド類が好ましい。
Β 1工程に用いられる塩基と して、水酸化ナトリ ウム、水酸化力リ ゥムなどのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ゥム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩 ； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムエキシド、カリ ウム tert-ブトキシなどの金属アルコキシド；又は LDA、 NaHMDS、 KHMDS、 LiHMDS などの有機アルカリ金属塩があげられる。 これらの塩基の中では、 アルカリ金属 の水酸化物あるいは金属水素化物が好ましい。 特に Eがハロゲン原子の場合、'これらの塩 基の中で、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化カリ ウム、 又は水素化ナト リ ウムが好ましい。
B 1工程の好ましい態様は、 溶液を攪拌しつつ化合物 （II) を不活性溶媒に溶解させ、 その後溶液を攪拌しつつ塩基を加え、 その後化合物（IV)を加えるものである。 溶液を攪拌 しつつ化合物 （I I) を不活性溶媒に溶解させる際は、 好ましくは溶液を氷冷した状態で行 5。
B 1工程における反応温度は、 B 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は— 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは一 1 ο °ς〜 1 2 0 °Cである。 B 1工程における反応温度は、 一 1 0 °C〜5 0 °Cであってもよく、 氷冷下反 応を行っても良レ、。
B 1工程における反応時間は、 B 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2' 4時間であり、 好ましくは 0 . 5 B寺間〜 2 時間である。
目的化合物 （V ) は、 B 1工程が終了した後、 有機合成の分野において通常用いられる 方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目的化合物が不溶性の析出物の場 合は、反応液をろ過した後、溶剤を用いて洗浄することにより 目的化合物を得ることがで きる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と水など混和しない液 体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 乾燥させる こと （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 このような分離 ·精製 方法としては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法として、 再結晶、 再沈殿、 クロマトグラフィ一、及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。
(2. 2. 2. B 2工程)
B 2工程は、 一般式 （V) で示される化合物から、 一般式（VI)で示される化合物を得るた めの工程 （脱保護基反応の工程） である。 B 2工程は、 有機合成などの分野で常に行われ ている方法に従って行う.ことができる。 B 2工程は、 通常、 不活性溶媒中で行われる。 B 2工程は、 触媒の存在下に行われても良い。 また、 B 2工程は、 酸の存在下に行われても 良い。 このような場合は、 化合物 （V) を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無攪拌下、 酸を加えればよい。 なお、 B 2工程は、 溶液に酸を加えつつ還流を行うことにより進行さ せることが好ましい。
B 2工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活性溶媒として、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類 ； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； トルエン、 キシレ などの 芳香族炭化水素類； N，N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセ トアミ ド、 N -メチルビ 口 リ ドンなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒は、 単独で用いても良いし、 2種類以上を混合して用いても良 い。 これらの不活性溶媒の中では、 テ トラヒ ドロフランなどのエーテル類又はエタノール などのアルコール類が好ましい。
B 2工程に用いられる触媒として、 酢酸パラジウム、 トリフエニルホスフィン、 パラジ ゥム—炭素、 ラネ—ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 トリフ ェニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジゥム一硫酸バリ ゥムがあげられる。 これらの中 で好ましい触媒は、 酢酸パラジウム又はトリ フエニルホスフィンである。
B 2工程に用いられる酸として、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸などの無機 酸；酢酸、 ギ酸、 シュゥ酸、 メタンスノレホン酸、 p — トノレエンスルホン酸、 カンファース ルホン酸、 ト リフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などの有機酸などののブレ ンステツ ド酸；塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ポロントリフルォリ ド、 ボ ロントリプロ ミ ドなどのルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂があげられる。これらの酸は、 単独で用いても 2種類以上を混合して用いても良い。 これらの中で好ましい酸は、 ギ酸な どの有機酸である。
B 2工程における反応温度は、 B 2工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は— 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは— 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 B 2工程における反応温度は、 1 0 °C〜5 0 °Cであってもよい。
B 2工程における反応時間は、 B 2工程における厚料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . ' 5時間〜 1 0時間である。
目的化合物 （VI) は、 B 2工程が終了した後、 有機合成の分野において通常用いられる 方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目的化合物が不溶性の析出物の場 合は、反応液をろ過した後、溶剤を用いて洗浄することにより 目的化合物を得ることがで きる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と水など混和しない液 体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 乾燥させる こと （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 このような分離 '精製 方法と しては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法として、 再結晶、 再沈殿、 クロマトグラフィ一、 及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。 '
(2. 2. 3. B 3工程）
B 3工程は、 一般式 （VI) で示される力ルバゾール誘導体と一般式 （VI I) で示される化 合物とを縮合反応させ、 一般式（I)で示される化合物を得るための工程である。 B 3工程 は、有機合成などの分野で常に行われている方法に従って行うことができる。 B 3工程は、 通常、 不活性溶媒中で行われる。 B 3工程は、 触媒の存在下に行われても良い。 B 3工程 は、 塩基の存在下に行われても良い。 このような場合は、 化合物 （VI) を不活性溶媒に溶 解させ、 攪拌下又は無攪拌下、 塩基を加え、 その後に攪拌下又は無攪拌下、 化合物（VI I) を加えればよい。 なお、 化合物（VI I)の Wが芳香族炭化水素基を示す場合は、 "オーガ二 ックレターズ（Organic Letters) , 2003 年， 5卷， P3799" に報告されている方法に準じ て触媒存在下、 反応を進行してもよい。
B 3工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活性溶媒として、 メタノール、 エタノール'、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチルエーテノレ、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのェ一テル'類 ； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； トルエン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミ ド、 Ν-メチルビ 口リ ドンなどのァミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒の中では、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類、 又はジ ォキサンなどのエーテル類が好ましい。
Β 3工程に用いられる塩基と して、水酸化ナトリ ウム、水酸化力リ ゥムなどのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物；ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムエキシド、 カリ ウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド ；又は LDA、 NaHMDS, KHMDS、 L i HMDSなどの有機アル力リ金属塩があげられる。 これらは単独で用いても良いし、
2種類以上を混合して用いても良い。 これらの塩基の中で、 水素化ナトリ ゥムなどの金属 水素化物、 又は炭酸力リ ゥムなどのアル力リ金属塩が好ましい。 B 3工程における塩基の 量は、 化合物 （VI) に対して、 1〜 5モル当量があげられる。
B 3工程に用いられる触媒と して、銅又はパラジウムなどの金属触媒があげられる。 こ れらの中では銅触媒が好ましく、 具体的にはヨウ化銅、 臭化銅、 塩化銅、 2塩化銅、 酢酸 銅、 又は硫酸銅などがあげられる。 なお、 工程 B 3は、 N，N -ジメチルァミノグリシンなど のァミノ酸共存下に行っても良い。 金属触媒とァミノ酸とを用いることは、 B 3工程の好 ましい態様である。
B 3工程における反応温度は、 B 3工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は— 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは— 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 B 3工程における反応温度は、 5 0 °C〜 1 0 0 °Cであってもよレ、。
B 3工程における反応時間は、 B 3工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 時間である。
目的化合物 （V ) は、 B 3工程が終了した後、 有機合成の分野において通常用いられる 方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目的化合物が不溶性の析出物の場 合は、反応液をろ過した後、 溶剤を用いて洗浄することにより 目的化合物を得ることがで きる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と水など混和しない液 体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 乾燥させる こと （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 このような分離 ·精製 方法と しては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法として、 再結晶、 再沈殿、 クロマ トグラフィー、 及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。
(2. 3. 本発明の化合物の製造方法一 C法一）
以下では、 一般式（ I )で表される本発明の化合物を製造する上記とは別の方法の例 （C 法） を説明する。 C法は、 一般式（I)で表される化合物を製造した後に置換基を弯換する ことにより 目的とする一般式 （I) で表される化合物を製造する方法など、 置換基を変換 することにより 目的とする化合物を得る方法である。 C法は、 R 3 ;&S、 水素原子である場 合に特に有効に用いられる。 C法は、 以下の工程図に示されるェ稳を含む方法である。
Figure imgf000053_0001
上記の式中、 A、 V、 W、 X、 Y、 Z、 b、 R 1 , R 2、 及び R 3は、 前述したものと同義 である。 Eは、 脱離基を表す。 具体的な Eとして、 ハロゲン原子が げられ、 より具体的 には塩素原子、 又は臭素原子があげられる。 P ' は、保護基を表す。 体的な P ' として、 メチル基、 ェチル基、 ブチル基、 ァリル'基、 ベンジル基、 メ トキシメ チル基、 または tert - ブチル基などがあげられる。
(2. 3. 1. C 1工程）
C 1工程は、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （IV) で示される力ルバゾール誘 導体とから、 一般式（VI II)で示される化合物を得るための工程であ る。 C 1工程は、 有機 合成などの分野で常に行われている方法に従って行うことができら。 C 1工程は、 通常、 不活性溶媒中で行われる。 C 1工程では、 塩基の存在下に行われて も良い。 このような場 合は、 化合物 （Π) を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無攪拌下、 塩基を; ¾え、 その後 に攪拌下又は無攪拌下、 化合物（ιν')を加えればよい。
C 1工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活性溶媒として、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチノレエ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテノレ類 ； クロ口ホルム、 ジク ロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素類； トノレエン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； N， N -ジメチルホルムアミ ド、 N, N-ジメチルァセ トアミ ド、 N-メチルビ 口リ ドンなどのァミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒は、 単独で用いても 2種類以上を混合して用いて も良い。 これ らの不活性溶媒の中では、 アミ ド類が好ましい。
C 1工程に用いられる塩基として、水酸化ナト リ ウム、水酸化力リ ゥムな どのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸セシウムなどのァノレ力リ金属塩 ； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物、 ナト リ ウムメ トキシド、 ナ ト リ ゥムエキシド、力リ ゥム tert-ブトキシなどの金属アルコキシド；又は LDA、NaHMDS、KHMDS、 LiHMDS などの有機アルカリ金属塩があげられる。 これらの塩基の中では、 属水素化物 が好ましい。 特に Eがハロゲン原子の場合、 これらの塩基の中で、 水素化ナ トリ ウムが好 ましい。
C 1工程の好ましい態様は、 溶液を攪拌しつつ化合物 （II) を不活性溶媒に溶解させ、 その後溶液を攪拌しつつ塩基を加え、 その後化合物（IV)を加えるものである。 溶液を攪 拌しつつ化合物 （II) を不活性溶媒に溶解させる際は、 好ましくは溶液を氷冷した状態で 行う。
C 1工程における反応温度は、 C 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は— 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは一 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 C 1工程における反応温度は、 一 1 0 °C〜 5 0 °Cであってもよ く、 氷冷下反 応を行っても良い。
C 1工程における反応時間は、 C 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 時間である。 目的化合物 （VI I I ) は、 C 1工程が終了した後、 有機合成の分野において通常 いられ る方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目的化合物が不溶性の析出物の 場合は、反応液をろ過した後、溶剤を用いて洗浄することにより 目的化合物を得ることが できる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と冰など混和しない 液体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 乾燥させ ること （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 この ような分離 ·精製 方法としては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法と して、 再結晶、 再沈殿、 クロマトグラフィー、 及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。
(2. 3. 2. C 2工程）
C 2工程は、 一般式 （VI I I ) で示される化合物を脱保護して、 一般式 （I ) で示される力 ルバゾール誘導体を得るための工程である。 したがって、 C法は、 3カ 、 水素原子であ る場合に特に有効に用いられる。 ただし、 C法は、 このような場合に限定されない。 C 2 工程は、 C 2工程は、 有機合成などの分野で常に行われている方法に従って行うことがで きる。 C 2工程は、 通常、 不活性溶媒中で行われる。 C 2工程では、 塩基の存在下に行わ れても良い。
C 2工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活性溶媒として、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンな どのエーテル類 ； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； トルェン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； N，N -ジメチルホルムアミ ド、 N，N-ジメチルァセトア ミ ド、 N-メチルビ 口リ ドンなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド鎮；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒は、 単独で用いても良いし、 2種類以上を混合して用いても良 レ、。 これらの不活性溶媒の中では、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル-類又はエタノール などのアルコール類が好ましい。
C 2工程に用いられる触媒として、 酢酸パラジウム、 トリ フエニルぉスフイン、 ノ ラジ ゥム一炭素、 ラネ—ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 口ジゥム一酸化アルミニウム トリフ ェニルホスフィン一塩化ロジウム、 パラジウム一硫酸バリ ウムがあげられる。 これらの中 で好ましい触媒は、 酢酸パラジウム又はト リフエニルホスフィンである。
C 2工程に用いられる塩基と して、水酸化ナドリ ゥム、水酸化力リ ゥムなどのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ クム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩 ； 水素化ナト リ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物；ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ゥムエキシド、 カリ ウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド； 又は LDA、 NaHMDS、 KHMDS, LiHMDSなどの有機アル力リ金属塩があげられる。 これらは単独で用いても良いし、 2種類以上を混合して用いても良い。 これらの塩基の中で、水素化ナトリ ゥムなどの金属 水素化物、 又は炭酸カリ ウムなどのアルカリ金属塩が好ましい。 C 2工程における塩基の 量は、 化合物 （VI ) に対して、 1〜 5モル当量があげられる。
C 2工程における反応温度は、 C 2工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は一 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは— 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 C 2工程における反応温度は、 1 0 °C〜 5 0 °Cであってもよレ、。
C 2工程における反応時間は、 C 2工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 0時間である。 ―
目的化合物 （V ) は、 C 2工程が終了した後、 有機合成の分野において通常用いられる 方法に従って、 反応混合物から採取される。 たとえば、 目的化合物が不溶性の析出物の場 合は、反応液をろ過した後、溶剤を用いて洗浄することにより 目的化合物を得ることがで きる。 また、 目的化合物が不溶性の析出物でない場合は、 有機溶媒と水など混和しない液 体を用いて分離し、 目的化合物を含む有機層を分離した後、 水などで洗浄し、 '乾燥させる こと （抽出） により 目的化合物を得ることができる。
得られた目的化合物は、 必要に応じて、 分離 ·精製しても良い。 このような分離 ·精製 方法としては、 有機合成の分野において通常用いられる方法を採用すればよい。 このよう な分離 ·精製方法として、 再結晶、 再沈殿、 クロマ トグラフィー、 及び溶離剤での溶出な どを適宜組み合わせる方法があげられる。 (2. 4. 本発明の化合物の製造方法一 D法一）
以下では、 一般式（ I )で表される本発明の化合物を製造する上記とは別の方法の例 （D 法） を説明する。 D法は、 一般式（I)で表される ヒ合物を製造した後に、 その塩を製造す る方法である。この方法では、一般式（I)で表される化合物を不活性溶媒に溶解させた後、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リ ゥムなど、 アル リ金属の水酸化物、 又は 2-ェチルへキ サン酸ナトリ ゥムなどの有機酸塩などを反応さ ¾Γることで塩を製造できる。 D法における 不活性溶媒と して、 エタノール、 2 -プロパ,ノールなどのアルコール、 酢酸ェチル、 酢酸ィ ソブチルなどのエステル、又はアセトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトンがあげら れる。 用いる水酸化物の濃度と して、 0 . 1規定〜 1 0規定があげられ、 0 . 5規定〜 5 規定であってもよい。 用いる水酸化物、 又は有據酸塩は、 化合物（I)に対し、 例えば 1当 量〜 1 0当量加えられる。 D法における反応温度は、通常は一 4 0 ° (：〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは一 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 D法における反応時間は、 通常は 0 . 1時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . 5時間〜 2時間である。 ( 2. 5.化合物 （II) の製造方法）
一般式（I I)で示される化合物は、 たとえば、 01/38325号公報に記載の方法や以下 に示す方法 （E法） に従って製造できる。
Figure imgf000058_0001
上記の式中、 A、 W、 X、 Y、 Z、 b、 R R 2、 及び R 3は、 前述したものと同義で ある。 E又は Ε 'の例と して、 水酸基、 ハロゲン原子、 -OS02R7 (R7はメチル基、 トリフルォ ロメチル基、 フエニル基、 トリル基、 又はニトロフエ二ル基カけあげられる。 より具体的な E又は E 'として、 塩素原子又は臭素原子があげられる。
(2. 5. 1. E 1工程）
E 1工程は、 一般式 （IX) で示される化合物の末端基 aをハロ ゲン化などすることにより 一般式 （X) で示される化合物を得るための工程である。 E 1 工程は、 有機合成などの分 野で常に行われている方法に従って行うことができる。 E 1工程は、 通常、 不活性溶媒中 で行われる。 E 1工程では、例えば、'塩化メチレン'、クロロホノレムなどの溶媒に一般式（IX) で示される化合物を溶解させ、 溶液に NaC10、 SOC l (塩化チ ニル） 、 PC13又は P0C13 (ォ キシ塩化りん） などの塩化物を滴下することによ り一般式 （X) で示される化合物を製造 できる。 溶媒としてクロ口ホルム、 滴下する塩化物と して才キシ塩化りんがあげられる。 化合物（IX)は、市販されているものを購入することにより,入手できる。 化合物（IX)のう ち、 特に五員環がォキサゾール環の場合は、 以下の E 1 ' 工程により化合物 （IX' ) を製 造することが好ましい。
Figure imgf000059_0001
(DC)
E l'工程は、 化合物（XIII)と化合物 （XIV) とから、 五員環がォキサゾール環である化 合物（IX')を得るための工程である。 E 1 ' 工程は、 酸に化合物（XIII)と化合物 （XIV) と を溶解させ、塩化水素ガスを吹き込み飽和させ、 さらに攪拌することにより行うことがで きる。 E 1 '工程によれば、 Α環が、 ベンゼン環やナフチル環の場合のみならず、 例えば フラン環、 チオフユン環、及びピリジン環など様々な芳香族炭化水素環や芳香族複素環の 場合であっても化合物（IX')を得ることができる。
Ε 1 ' 工程に用いられる酸として、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸などの無 機酸；酢酸、 ギ酸、 シ ゥ酸、 メタンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 カンファー スルホン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 トリ フルォロメタンスルホン酸などの有機酸などののブ レンステッ ド酸； 塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロントリクロリ ド、 ボロントリフルオリ ド、 ボロントリブロミ ドなどのルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂があげられる。 これらの酸 は、 単独で用いても 2種類以上を混合して用いても良い。 これらの中で好ましい酸は、 酢 酸などの有機酸である。
Ε 1 ' 工程における反応温度は、 Ε 1 ' 工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基など に応じて調整すればよいが、通常は— 4 0°C〜 1 5 0°Cであり、好ましくは— 1 0°C〜 1 0°Cである。 たとえば、 塩化水素ガスを吹き込む際の温度は、 例えば一 1 0°C~2 0°Cで あり、攪袢する際の温度を 2 0°C〜4 0°Cとすればよい。 E 1 '工程における反応時間は、 E 1 ' 工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応じて調整すればよいが、 通常は 0. 5時間〜 24時間であり、 好ましくは 5時間〜 1 0時間である。
(2.5.2. E 2工程）
E 2工程は、 一般式 （X) で示される化合物と一般式 （XI) で示される化合物とから、 一 般式（XI I)で示される化合物を得るための工程である。 E 2工程は、 有機合成な の分野 で常に行われている方法に従って行うことができる。 E 2工程は、 通常、 不活性溶媒中で 行われる。 E 2工程では、塩基の存在下に行われても良い。このよ うな場合は、化合物（I I) を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無攪拌下ミ 塩基を加え、 その後に攪拌下又は無攪拌 下、 化合物（IV)を加えればよい。 '
E 2工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限定され ない。 このような不活'性溶媒として、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類 ； クロロホルム、 ジクロロメタンなどのハ口ゲン化炭化水素類； トルェン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； N， N-ジメチルホルムアミ ド、 N，N -ジメチルァセ トアミ ド、 N-メチルビ 口リ ドンなどのァミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水があげら れる。 これらの不活性溶媒の中では、 N, N -ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類、 又はジ ォキサンなどのエーテル類が好ましい。
E 2工程に用いられる塩基として、 水酸化ナトリ ゥム、水酸化力リ ゥムなどのアル力リ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ウムなどの金属水素化物；ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムエキシド、 力リ ゥム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド ； 又は LDA、 NaHMDS, KHMDS、Li匪 DSなどの有機アル力リ金属塩があげられる。これらは単独で用いても良いし、 2種類以上を混合して用いても良い。 これらの塩基の中で、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力 リゥムなどのアル力リ金属の水酸化物、 水素化ナトリゥムなどの金属水素化物、又は炭酸 カリ ウムなどのアルカリ金属塩が好ましい。 E 2工程における塩基の量は、 化合物 （X) に対して、 1〜 5モル当量があげられる。
E 2工程における反応温度は、 E 2工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は一 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ま しくは— 1 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 E 2工程における反応温度は、 1 0 ° (：〜 5 0 °Cであってもよい。
E 2工程における反応時間は、 E 2工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 0時間である。 (2. 5. 3. E 3工程)
E 3工程は、 一般式 （XII) で示される化合物から、 一般式（I I)で示される化合物を得る ための工程 （水酸基をハロゲン化する工程） である。 E 3工程は、 有機合成などの分野で 常に行われている方法に従って行うことができる。 E 3工程では、例えば、塩化メチレン、 クロロホルムなどの溶媒に一般式（IX)で示される化合物を溶解させ、溶液に NaC10、 S0Cl2 (塩化チォニル） 、 PC13又は P0C13 (ォキシ塩化りん） などの塩化物を滴下することによ り一般式 （X) で示される化合物を製造できる。 溶媒と して塩化メチレン、 滴下する塩化 物と して塩化チォニルがあげられる。
(2. 6.化合物 （I I I) 及び化合物（IV)の製造方法）
一般式（I II)で示される化合物，及び一般式（IV)又は一般式（IV ' )で示される化合物は、 たとえば、 DE2243574号公報に記載の方法や、 以下に示す方法 （F法） に従って製造でき る。
Figure imgf000061_0001
(XV) (ΠΙ) 上記の式中、 V、 W、 及び R 3は、 前述したものと同義である。 Eの例として、 水酸基、 ハロゲン原子、 - 0S02R7' (R7はメチル基、 トリフルォロメチル基、 フエニル基、 トリル基、 又は二ト口フエニル基があげられる。 より具体的な Eと して、塩素原子又は臭素原子があ げられる。 '
(2. 6. 1. F 1工程）
F 1工程は、 一般式 （XV) で示される化合物と一般式 （VI I) で示される化合物とから、 一般式（II I)で示される化合物を得るための工程である。 F 1工程は、 有機合成などの分 野で常に行われている方法に従って行うことができる。 F 1工程は、 通常、 不活性溶媒中 で行われる。 F 1工程では、 塩基の存在下に行われても良い。 このような場合は、^ヒ合物 ( XV) を不活性溶媒に溶解させ、 攪拌下又は無攪拌下、 塩基を加え、 その後に攪拌 又は 無攪拌下、 化合物（VI I)を加えればよい。
F 1工程に用いられる不活性溶媒は、上記の反応に不活性なものであれば特に限 され ない。 このような不活性溶媒と して、 メタノール、 ェタノ一ル、 イソプロパノールなどの アルコール類； ジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン'、 ジォキサンなどのェ一テ /レ類 ； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； トルエン、 キシレンなどの 芳香族炭化水素類； Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν, Ν-ジメチルァセ トアミ ド、 Ν-メチルビ 口リ ドンなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；又は水が fcげら れる。 これらの不活性溶媒は、 単独で用いても 2種類以上を混合して用いても良い。 これ らの不活性溶媒の中では、 アミ ド類が好ましい。
F 1工程に用いられる塩基と して、 水酸化ナトリ ウム、水酸化力リウムなどのァ /レカリ 金属の水酸化物；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ゥム、 炭酸セシウムなどのアル力リ金属塩； 水素化ナトリ ウム、 水素化力リ ゥムなどの金属水素化物；ナト リ ウムメ トキシド、 ナト リ ゥムエキシド、 カリウム tert-プトキシドなどの金属アルコキシド；又は LDA、 NaHMDS , KHMDS、 LiHMDSなどの有機アル力リ金属塩があげられる。 これらは単独で用いても良いし、 2種類以上を混合して用いても良い。 これらの塩基の中で、 水酸化ナトリ ウム、 水酸化力 リ ゥムなどのアル力リ金属の水酸化物、水素化ナトリ ゥムなどの金属水素化物、又 fま炭酸 カリ ウムなどのアルカリ金属塩が好ましい。 F 1工程における塩基の量は、 化合物 （XV) に対して、 1〜 5モル当量があげられる。
F 1工程における反応温度は、 F 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は一 4 0 °C〜 1 5 0 °Cであり、 好ましくは一 1 ' 0 °C〜 1 2 0 °Cである。 E 2工程における反応温度は、 5 0 °C〜 1 0 0 °Cであってもよい。
F 1工程における反応時間は、 F 1工程における原料化合物、 溶媒、 及び塩基などに応 じて調整すればよいが、 通常は 0 . 5時間〜 2 4時間であり、 好ましくは 3時間〜 1 0時 間である。
(3.医薬など) '本発明の化合物は、新規物質であり様々な用途が期待される。さらに本発明の化含物は、 後述する実施例によって実証されたとおり、優れた P A R y阻害作用、 又は P P A R γ 部分阻害作用を有し、 さらに P P A R α活性作用を有するものがあり、 ΡΡΑΚ γのアンタゴ 二ス ト又はパ一シャルアンタゴニス ト （部分的ァンタゴニス ト） と して機能し、 さらに PPAR aのァゴニス トとして機能するものもある。 本発明の化合物は、優れた脂肪組織重量 低下作用、 血糖低下作用及び血中脂質低下作用を有する。 また、 本発明の化合物は、 体重 増加抑制、 ィンスリン抵抗性、 耐糖能低下抑制、 ィンスリン感受性低下の抑制などに効果 がある。 したがって、本発明の化合物は、脂肪肝、肥満症、脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、 及び非アルコール性 脂肪性肝炎などの予防剤又は治療剤として有用である。 本発明の化合物は、 特に脂肪肝な ど P P A Rを介在する疾患の予防剤又は治療剤として有用である。 PPAR yのアンタゴニス ト又はパーシャルアンタゴニス トとして機能する本発明の化合物は、特に脂肪肝、肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 又は耐糖能不全の予防剤又は治療剤と して有用で ある。 また、 PPARひ.のァゴニス トとしても機能する本発明の化合物は、 特に高脂血症又は 高血圧症の予防剤又は治療剤と して有用である。
本発明の化合物は、 ィンスリ ン抵抗性を基盤とする一連の病態群、 すなわちメタボリッ クシン ドロームの予防剤及び治療剤として有用である。 "メタボリ ックシンドローム" と は、 インス リ ン抵抗性を基盤とする 2型糖尿病、 高脂血、 高血圧、 内臓脂肪型肥満、 脂肪 肝などの一連の病態群を合併した状態を表し、シンドローム X、ィンスリン抵抗性症候群、 内臓脂肪症候群、 マルチプルリスクファクター症候群などともよばれるものである。 なお、 一般に核内レセプター群には、 ァゴニス ト、 アンタゴニス ト以外に、 パーシャル ァゴニス ト、 及びパーシャルアンタゴニス トが存在することが知られている。' これらは、 総称して「モジュレータ」 とよばれる。本発明は、後述の実施例により実証されるとおり、 P P A R γのアンタゴニス ト又はパーシャルアンタゴニス ト （部分的アンタゴニス ト） と して機能し、さらに P P A R ひ のァゴニス トと して機能するものを得ることができるので、 本発明は P P A Rモジユ レータ、特に P P A R γモジユレ一タ又は P P A R αモジユレ一 タをも提供できる。
本発明の化合物は、上記のような作用を有するので、脂肪肝、肥満症、脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、；又は非 アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療において使用されうる。さらに本発明の化合物は、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧 症、非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防剤又は治療剤の製造に おいて使用されうる。 '
さらに、 本発明の化合物と医薬上許容される担体などを含む医薬組成物 （以下、 "本発 明の医薬組成物" ともいう） は、脂肪肝、肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症及び、 非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪 性肝炎などの予防剤又は治療剤と して有用である。
すなわち、 本明細書では、 医薬組成物を製造するための、 本発明の化合物の使用をも提 供することができ、 より詳しく説明すると、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪 症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコー ル性脂肪肝炎の予防又は治療用の医薬組成物の使用をも提供できる。また、本明細書では、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 高血圧 症、非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝炎を予防又は治療するための本 発明の化合物の使用をも提供できる。
本発明の化合物を、 上記予防剤又は治療剤と して使用する場合には、 それ自体を投与し ても良いし、薬理学的に許容される担体などと混合して投与してもよい。 このような予防 剤又は治療剤は、公知の方法により製造できる。本発明の化合物を用いた剤と して、錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤などの経口投与剤；注射剤、 坐剤などの非経口剤 があげられる。 これらの剤は、 経口又は非経口により投与できる。
薬理学的に許容される担体として、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、 及び矯味矯臭剤から適宜選択されるものがあげられる。
賦形剤と して、 例えば、 乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニトール、 ソルビトールのような糖 誘導体 ； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキス ト リ ンのような 澱粉誘導体 ；結晶セルロースのようなセルロース誘導体 ； アラビアゴム ；デキストラ ン；プルランのような有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸 カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体 ；燐酸水素カルシ ゥムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような 酸塩な どの無機系賦形剤があげられる。
滑沢剤として、 例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシゥム、 ステアリン酸マグネシ ゥムのようなステアリン酸金属塩；タルク ；.コロイ.ドシリ力 ； ビーガム、 ゲイ蝌のような ヮッタス類；硼酸；ァジピン酸；硫酸ナトリ ウムのような硫酸塩；グリ コ一ル；フマル酸 ； 安息香酸ナト リ ウム ； D Lロイシン；脂肪酸ナト リ ウム塩； ラウリル硫酸ナトリ ウム、 ラ ゥリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸 類 ； 及び、 上記澱粉誘導体があげられる。
結合剤として、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル ロース、 ポリ ビュルピロ リ ドン'、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物があげ られる。
崩壊剤と して、 例えば、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 カルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチノレセルロースカノレシゥム、 内部架橋カノレボキシメチルセルロース ナトリ ゥムのようなセルロース誘導体 ； カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチル スターチナ ト リ ゥム、架橋ポリ ビニルピロ リ ドンのような化学修飾されたデンプン 'セル ロース類があげられる。
安定剤として、 例えば、 メチルバラベン、 プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸 エステル類； ク 口ロブタノ一ル、 ベンジルァノレコール、 フエニルエチルアルコールのよ う なアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール.、ク レゾールのよ うなフエノール類； チメロサール；デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸があげられる。 矯味矯臭剤として、 例え ば、 甘味料、酸味料、及び香料などがあげられる。 希釈剤として、滅菌水、滅菌有機溶媒、 水性デンプン、 又はなどがあげられる。
本発明の剤は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を用レ、、公知の方法に従って製造 できる。 錠剤は、 例えば、 本発明の化合物を公知の担体と混合した医薬組成物を打錠機に より打錠することにより製造できる。 カプセル剤や坐薬は、 例えば、 カプセルなどの形態 をしている担体中に、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を封入することにより製造 できる。 シロップ剤は、例えば本発明の化合物又は本発明の医薬組成物をシロップなどの 液状の溶媒に溶解させることにより製造できる。顆粒剤などの粉末剤は、本発明の化合物 ' 又は本発明の医薬組成物を公知の手段により粉末化することにより製造できる。 ^ 本発明の化合物の使用量は、 症状、 年齢、 性別、 投与方法などに応じて適宜調整すればよ い。 例えば、 経口投与の場合には、 1回当り、 下限として 0. 001 mg/kg体重（好ましくは、 0. 01rag/kg 体重）、 上限と して、 500mg/kg 体重' (好ましくは、 50rag/kg 体重）を投与すれ ばよい。 また、 静脈内投与の場合には、 1回当り、 下限と して 0. 005mg/kg 体重（好まし くは、 0. 05mg/kg 体重）、 上限と して、 50rag/kg 体重（好ましくは、 5mg/kg 体重）を投与 すればよい。 投与回数は、 例えば、 1 日当り 1回〜数回を症状に応じて投与すればよレ、。 本発明の化合物の薬理効果 （PPAR y阻害活性など） は、 後述の試験例に記載される薬理 試験方法又はこれに準ずる方法を用いて測定できる。 以下に実施例を用いて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定される ものではない 参考例 1
4- ( (4 -（クロロメチル） - 2 -メ トキシフエノキシ）メチル） - 5 -メチル- 2-フヱニルォキサゾ ルの合成
Figure imgf000066_0001
参考例 1 (a)
4, 5 -ジメチル- 2-フエ二ルォキサゾ一ノレ N-ォキシドの合成
0 NOH
Figure imgf000066_0002
1Lの酢酸中にベンズアルデヒ ド 500gおよびジァセチルモノォキシム 476 gをけ 濁させ 氷冷した。 内温 7°Cにて塩化水素ガスをゆつく り吹.き込み、 飽和させた。 室温にて一夜攪 拌した。 氷 1. 5kg中に反応液を注ぎ、 25%水酸化ナトリ ゥム水溶液で中和した。 析出結晶 をろ取し、 水 1L、 ジイソプロピルエーテル 1Lで順次洗浄した。 得られたをクロ口ホルム 3Lに溶解し、 不溶物をろ別した。 ろ液を無水硫酸ナト リ ウム 200gで乾燥し、 ろ過し、 ろ 液を減圧濃縮した。 残渣に IPE3L加え結晶化させ、 この結晶をろ取し、 50°Cで 1時間減圧 乾燥し標記化合物を 440g得た。
LH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ppm： 2. 22 (3H， d) 2. 36 (3H, d) 7. 41—7. 52 (3H, m) 8. 44—8. 49 (2H, m) 参考例 Kb)
4- (ク口口メ'チル） -5-メチル -2 -フエ二ルォキサゾーノレの合成
Figure imgf000067_0001
4， 5-ジメチル- 2-フエ二ルォキサゾ一ル N-ォキシド 430gのク口口ホルム（2 溶液のォ キシ塩化りん 383gをゆつく り滴下した。 滴下後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を減 圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 2Lを加えた。 氷水 2L と 25 %水酸化ナトリ ウム水溶液 1. 2L の混合溶液に攪拌下、 先の酢酸ェチル溶液を加えた。 分液し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水 1 Lで洗浄した。 無水硫酸ナトリ ウム 300gで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 結晶性残渣にエタノール ： へキサン = 1： 10 (1. 1L)を加え、 ろ取した。 40°Cで 1時間減圧 乾燥し、 標記化合物 321 gを得た。
【H -醒 R (400MHz, CDCI3) δ ppm： 2. 43 (3H, s) 4. 56 (2H, s) 7. 42-7. 46 (3H, m) 7. 98—8. 02 (2H, m) 参考例 Kc) (4- (5-メチル- 2-フェニルォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -3-メ トキシフエ二ル）,メタノ —ルの合成
Figure imgf000068_0001
N, N-ジメチルホルムアミ ド 1 し に 4 -（クロ ロメチル） -5 -メチル -2 -フエ二ルォキサゾ一 ノレ 31 1 g、 バニリルアルコール： 277g及び粉末の炭酸カリ ウム 415g を加え、 90°Cにて 1 時 間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 反応液に水水 2. 5Lを攪拌下加えた。 析出結晶を ろ取し、 水 1レ IPEO. 5Lで洗浄した。 得られた結晶をイソプロピルアルコール 2Lに加熱 溶解させた。 一部の不溶物を熱時ろ過し、 ろ液を一夜攪拌した。 析出結晶をろ取し、 イソ プロピルアルコール 0. 5Lで洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥した標記化合物 325gを得 た。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm : 1. 77 ( 1Η, d) 2. 41 (3Η, s) 3. 88 (3H, s) 4. 63 (2H, d) 5. 05 (2H, s) 6. 87 ( 1H, dd) 6. 95 ( 1H, d) 7. 02 ( 1H, d) 7. 40-7. 47 (3H, tn) 7. 98 - 8. 03 (2H, m) 参考例 1 (d)
4- ( (4- (ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノキ.シ）メチル） -5 -メチル- 2-フエ二ルォキサゾー ルの合成
Figure imgf000068_0002
(4 -（5-メチル- 2 -フェニルォキサゾール -4-ィル；）メ トキシ） - 3-メ トキシフエ二ル'）メタ ノール 315gを塩化メチレン 1.5Lにけん濁さ ¾Γ、氷冷下塩化チォニルを滴下した。 下後、 室温で 1時間攪拌した。 2規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 1.8L と氷 l. SKgの混合物に反応 液を注ぎ 15分間攪拌し、 分液した。 有機層を 和食塩水 1Lで洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥ ムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 結晶性残渣にェタノ一ル：へキサン =1： 10(1.65L)を加え、 ろ取した。 減圧乾燥し標記化合物 307gを得た。
題 R (400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 2.44 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.72 (2H, d) 4.99 (2H, s) 6.99(1H, dd) 7.07(1H, d) 7.11(1H, d) 7.48-7.57(3H, m) 7.91- 7.98 (2H, m) 参考例 2
4-（（4- (ク口ロメチル） - 2 -メ トキシフエノキシ '）メチル） - 2- (フラン' -2-ィル）- 5-メチルォ キサゾールの合成
Figure imgf000069_0001
参考例 1(a)で用いたベンズアルデヒ ドの代わ りにフルフラールを用いて、 参考例 l(a)〜 1(d)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm： 2.41 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.72 (2H, d) 4.97 (2H, s) 6.71(1H, dd) 6.98(1H， dd) 6.71(1H, dd) 6.98 (1H， dd) 7.06(1H, d) 7.08(1H, d) 7.11(1H, dd) 7.91 (1H, dd) 参考例 3
4- ((4 -（ク口ロメチル） -2 -メ トキシフエノキシ）メチル） -2- (チォフエン- 2 -ィル） -5 -メチ ルォキサゾ一ルの合成
Figure imgf000070_0001
参考例 1 (a)で用いたベンズアルデヒ ドの代わ に 2-チォフェンアルデヒ ドを用いて、 参 考例 l (a)〜l (d)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
JH-NMR (400MHz, DMS0 d6) δ pm： 2.41 (3H, s) 3. 76 (3H, s) 4. 72 (2H, d) 4. 95 (2H, s) 6. 98 (1H, dd) 7. 07 (1H, m) 7. 08 (1H, dd) 7.21 (1H, dd) 7. 66 (1H, dd) 7. 77 (1H, dd) 参考例 4
4- ( (4- (クロロメチル） - 2-メ トキシフエノキシ'）メ チル） -2 -（ピリジン- 4 -ィル） -5 メチル ォキサゾ一ルの合成
Figure imgf000070_0002
参考例 1 (a)で用いたベンズアルデヒ ドの代わりに 4-ピリジンカルボキサルデヒ ドを用い て、 参考例 1 (a)〜l (d)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
!H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2.45 (3Η, s) 3.89 (3H, s) 4. 57 (2H, d) 5.07 (2H, s) 6.92 (1H, dd) 6.94(1H, d) 7.01 (1H, d) 7.85 (2H, dd) 8. 72 (2H, dd) 参考例 5
4-((4- (クロロメチル） - 2-メ トキシフエノキシ）メ チル） -5-メチル -2 -フエ二ノレチアゾール の合成
Figure imgf000071_0001
参考例 1(c)で用いた 4 -（ク口ロメチル） - 5 -メチル- 2 -フエ二ルォキサゾールの代わりに Tetrahedron Letters (2004年、 45卷、 P69)記載の方法で得られる 4- (ク口ロメチル）-5 - メチル- 2-フエ二ルチアゾールを用いて、 参考例 1( 〜 1(d)と同様の操作を行い、 標記化 合物を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm ： 2.50 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.72 (2H, d) 5.13(2H, s) 6.99(1H, dd) 7.06(1H, d) 7.14(1H, d) 7.45-7.52 (3H, m) 7.85-7.91 (2H, m) 参考例 6
5- ((4- (ク口ロメチル） - 2 -メ トキシフエノキシ)メチル） - 4-メチル- 2-フェ二ルチ^ゾ一ル の合成
Figure imgf000071_0002
参考例 1(c)で用いた 4 -（ク口ロメチル） - 5-メチル- 2 -フエニルォキサゾールの代わりに巿 販の 5 -(ブロモメチル） - 4-メチル- 2-フエ二ルチアゾールを用いて、 参考例 l(c；)〜 1(d)と 同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm ： 2.50 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.72 (2H, d) 5.13 (2H, s) 6.99(1H, dd) 7.06(1H, d) 7.14(1H, d) 7.45- 7.52 (3H， m) 7.85-7.91 (2H, ra) 参考例 7
4 -（（4- (ク口ロメチル）フエノキシ）メチル） -5-メチル- 2-フエ二ルチアゾ一ルの 成
Figure imgf000072_0001
参考例 1(c)で用いたバニリルアルコールの代わり に 4-ヒ ドロキシベンジルアルコールを 用いて、 参考例 l(c)〜l(d)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
-匿（400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 2.45 (3H, s) 4.73 (2H, d) 5.02 (2H, s) 7.05 (2H, d) 7.39 (2H, d) 7.50-7.56 (3H， m) 7.92-7.97 (2H, m) 参考例 8
4 -（（5 -（ク口ロメチル） -2-メ トキシフヱノキシ'）メチル） - 2 -（フラン- 2-ィル） -5-メチルォ キサゾールの合成
Figure imgf000072_0002
参考例 1(a)で用いたベンズアルデヒ ドの代わりにフルフラールを用い、 参考例 1(c)で月 いたバニリルアルコールの代わりに 3-ヒ ドロキシ -4-メ トキシベンジルアルコールを月 いて、 参考例 l(a)〜l(d)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
!H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 2.42 (3H, s) 3.76 (3H, s) 4.71 (2H, d) 4.96 (2H, s) 6.71 (1H, dd) 6.98(1H, dd) 6.71 (1H, dd) 6.96 (1Ή, dd) 7.02 (1H, dd) 7.11(1H, d) 7.18(1H, d) 7.91 (1H, dd) 参考例 9
4 -（ァリルォキシ）- 9H-力ルバゾールの合成
Figure imgf000073_0001
4-ヒ ドロキシカルバゾール 121.9gの N, N-ジメチルホルムアミ ド（500mい溶液に炭酸カ リ ゥム 138gを加えた。 攪拌下、 ァリルブロミ ド 88.6g加え、 80°Cで 5時間撹拌した。 反応 液を放冷し、 水 3.5Lを加え、 酢酸ェチル 1Lで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩 水 1Lで洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を NH シリカゲルクロマ トグラフィ一（酢酸ェチル： n -へキサン · = 1:1)に付し、 標記化合物を 129g得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 4.79 (2H, d) 5.35(1H, dd) 5.56(1H, dd) 6.18- 6.28 (1H, ra) 6.66(1H, d) 7.01(1H, d) 7.21 - 7.26 (1H, m) 7.30(1H, dd) 7.34— 7.41 (2H， m) 7.97 (1H, br) 8.35(1H, d)
参考例 10
(R)- 2-ブロモ酪酸ェチルの合成
Br^COOEt
参考例 10(a)
(R)- 2-ブロモ酪酸の合成
NaN02
KBr
Hつ SO,
H2N八 C00H Br^COOH
D- 2-ァミノ酪酸 25g、 KBrl05gを 1.25 M硫酸水溶液（588mL)に室温で溶解した。 内温約 一 5°Cに冷却し、 亜硝酸ナトリ ウム 25.7gの水溶液を内温約 _5°C〜一 3°Cで 1時 かけて 滴下した。 内温約一 5°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで拍出し、 水で 3回洗 浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥した。ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 油状の残渣を減圧蒸留し標記化合物を無色油状物として 17.6g 得た。 b p ： 100°C (9 Torr)
!H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm： 1.07 (3H, t) 2.04(1H, dq) 2.13(1H， dq) 4.20(1H, t)
参考例 10(b)
(R)-2_ブロモ酪酸ェチルの合成
ノ Hゥ S04 z
EtOH f
Br^COOH Br ^COOEt
(R) - 2 -ブロモ酪酸 7.0gのエタノール（70mU溶液に室温で硫酸 0.45tnし を加え、 3時間還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 氷水（ OraL)にあけた。 酢酸ェチルで 3回抽出した。 抽 出液を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗摔し、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 標記化合物を無色油状物と して 7.47g 得た。 光学純度 96%ee (HPLC)
カラム ： CHIRALCEL 0B- H 0.46 X 25cm (ダイセル化学工業）
溶出液： n -へキサン： 2-プロパノ-ル =90:10
流速 ： 0.5mL/min
温度 ： 35°C
検出 ： UV 230nm .
W -画（400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.03 (3H, t) 1.30 (3H, t) 2.02(1H, dq) 2.11 (1H, dq) 4.16 (1H, dd) 4.24 (2H, dq)
参考例 11
(S) -2-ブロモ酪酸ェチルの合成 Br COOEt 参考例 10(a)で用いた D- 2 -ァミノ酪酸の代わ'りに L - 2-ァミノ酪酸を用い、 参考例 10(a) 〜10(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
W - NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.30 (3H, t) 1.83(1H, d) 4.23 (1H, dq) 4.35 (2H, q) 参考例 12
(R)- 2-ブロモプロ ピオン酸ェチルの合成
Br COOEt 参考例 10(b)で用いた（R)- 2 -プロモ酪酸の代わりに市販の（R)- 2-ブロモプロピオン酸を 用い、 参考例 10(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 参考例 13
(S)- 2-ブロモプロピオン酸ェチノレの合成
Figure imgf000075_0001
参考例 10(b)で用いた（R)- 2-ブロモ酪酸の代わりに市販の（S)- 2-ブロモプロピオン酸を 用い、 参考例 10(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 参考例 14
(R)-2 -ブロモ- 3-メチル酪酸ェチ.ルの合成 Br COOEt 参考例 10(a)で用いた D- 2-ァミノ酪酸の代わり'に D-バリ ンを用い、 参考例 10(a)〜10(b) と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ pm ： 1.04 (3H, d) 1.11 (3H , d) 1.30 (3H, t) 2.24(1H, q) 4.06-4.14(1H, m) 4.24(2H, m) 参考例 15
(S)- 2 -ブロモ -3 -メチル酪酸ェチルの合成
Figure imgf000076_0001
参考例 10(a)で用いた D- 2-ァミノ酪酸の代わりに L-バ！; ンを用い、 参考例 10(a)〜10(b) と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 参考例 16
(R)- 2-ブロモ -吉草酸ェチルの合成
Br COOEt
参考例 10(a)で用いた D- 2-ァミノ酪酸の代わりに D-ノノレバリ ンを用い、 参考例 10(a)〜 10(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-N R (400MHz, CDC13) 6 ppm： 0.95 (3H, t) 1.30(3H, t) 1.33- 1.54 (2H， m) 1.93-2.10(2H, Q) 4. 16-4. 27 ( 1H, m) 4. 24 (3H, m) 参考例 17
(S) - 2-ブロモ -吉草酸ェチルの合成
Br COOEt
参考例 10 (a)で用いた D - 2-ァミノ酪酸の代わりに： L -ノルバリ ンを用い、 参考例 10 (a)〜 10 (b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 参考例 18
2- OH-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸の合成
Figure imgf000077_0001
4 -ヒ ドロキシカルバゾール l g および 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチル 4. 72g の N，N-ジメチルホルムアミ ド（15 m L)溶液に炭酸力 リ ウム 4. 35gを加え、 90°Cで 4時間撹拌 した。 反応液を室温まで放冷後、 氷水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わ せ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 匪シリ力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n- -、キサン = 1 : 2)に付し、 2- (9H-カルバゾ ール -4 -ィルォキシ）- 2-メチルプロピオン酸ェチノレを得た。 得られた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） - 2-メチルプロピオン酸ェチルの タノール 30 m L溶液に 5規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 70°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 1規定塩酸を 加え酸性と し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ飽和食塩水で洗浄し、 <無水硫 酸ナトリ ゥムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮.した。 ジィソプロピルエーテルで結晶 化させ、ろ取した。 n >キサンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を黄色結晶と して 1.18g 得た。 ·
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 ppm： 1.71 (6H, s) 6.45(1H, d) 7.06(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.23(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.45(1H, d) S.20(1H, d) 11.24(1H, s) 13.10(1H, s) 参考例 19
2- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）プロピオン酸の合成
Figure imgf000078_0001
参考例 11で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-ブロモプロピオ ン酸ェチルを用いて、 参考例 11 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 1.69 (3H, d) 5.03 (1H, q) 6.52(1H, d) 7.07(1H, d) , 7.15(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.45 (1H, d) 8.21(1H, d) 11.25(1H, s) 13.08(1H, br) 参考例 20
2- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）酪酸の合成
Figure imgf000078_0002
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-ブロモ酪酸ェチ ルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 1.15 (3H, t) 2.05-2.13 (1Η, m) 4.89 (1H, t) 6.50(1H, d) 7.07 (1H, d) 7.16(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.21(1H, d) 11.27(1H, s) 13.03(1H, br) 参考例 21
2 -（9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ ·）- 2-フェニル酢酸の合成
·
Figure imgf000079_0001
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2 -メチルプロピオン酸ェチルの代わりに α-ブロモフエニル' 酢酸ェチルを用いて、 参考例 18と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
匪 R(400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 6.08 (1H, s) 6.63 (1H, d) 7.08(1H, d) 7.17(1H, ddd) 7.24(1H, dd) 7.33-7.43 (2H, ra) 7.44-7.51 (3H, m) 7.71 (2H, d) 8.31 (1H, d) 11.29(1H, s) 13.28 (1H, br) 参考例 22
2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）ィソ吉草酸の合成
Figure imgf000080_0001
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-プロモイソ吉草 酸ェチルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm： 1.16 (3H, d) 1.2l(3H, d) 2.15- 2.45 (1H， m) 4.74(1H, d) 6.48(1H, d) 7.07(1H, d) , 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.47(1H, d) 8.21 (1H, d) 11.28(1H, s) 13.06(1H, br) 参考例 23
2- ( 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）吉草酸の合成
Figure imgf000080_0002
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-プロモ吉草酸ェ チルを用いて、 参考例 18と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm:0.99 (3Η, t) 1.57-1.68 (2H, m) 1.95 - 2.13 (2H,■ m) 4.92 (1H dd) 6.50 (1H, d) 7.07(1H, d) 7.16 (1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35 (1H, ddd) 7.46 (1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.03 (1H, br) 参考例 24
4 -（9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）酪酸の合成
Figure imgf000081_0001
参考例 18で用いた 2-プロモ- 2-メチルプ口ピオン酸ェチルの代わりに 4-ブロモ酪酸ェチ ルを用いて、 参考例 18と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppm： 2.10-2.19 (2H, m) 2.55 (2H, t) 4.22 (2H, t) 6.68 (1H, d) 7.07 (1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.29(1H, dd) 7.34(1H, ddd) 7.45(1H, d) 8.14(1H， d) 11.25(1H, s) 12.19(1H, br) 参考例 25
2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）力プロン酸の合成
Figure imgf000081_0002
参考例 18で用いた 2-プロモ- 2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-ブロモカプロン 酸ェチルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm ： 0.92 (3H, t) 1.35-1.47 (2H, m) 1.53-1.63 (2H, m) 2.00-2.13 (2H, m) 4.91 (1H, dd) 6.50 (1H, d) 7.07(1H, d) 7.16(1H, ddd) 7.26(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.05 (1H, br) 参考例 26
2- (9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）ヘプタン酸の合成
Figure imgf000082_0001
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-ブロモヘプタン 酸ェチルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
【H -匿（400MHz， DMS0-d6) δ ppm ： 0.88 (3H, t) 1.20-1.43(4H, m) 1.55-1.66(2H, m) 1.97-2.13(2H, m) 4.91 (1H, dd) 6.49(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25 (1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.06(1H, br) 参考例 27
2-(9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）力プリル酸の合成
Figure imgf000082_0002
参考例 18で用いた 2-プロモ- 2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 2-プロ 力プリル 酸ェチルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
W - NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm ： 0.86(3H, t) 1.20-1.35(4H, m) 1.35-1: 44 (2H, m) 1.55-1.64(2H, m) 1.97-2.13 (2H, m) 4.91(1H, dd) 6.49 (1H, d) 7.07(1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25(1H, dd) 7.35(1H, ddd) 7.46(1H, d) 8.19(1H, d) 11.27(1H, s) 13.05(1H, br) 参考例 28
5 - ( 9 H -力ルバゾ一ル - 4 -ィルォキシ）吉草酸の合成
Figure imgf000083_0001
参考例 18で用いた 2-プロモ- 2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 5-プロモ吉草酸ュ チルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ppra: 1.77- 1.87 (2H, m) 1.88 - 1.98 (2H， m) 2.37 (2H, t) 4.20(2H, t) 6.68(1H, d) 7.06(1H, d) 7.14(1H, ddd) 7.27(1H, dd) 7.33(1H, ddd) 7.44(1H, d) 8.14(1H, d) 11.23(1H, s) 12.09(1H, br) 参考例 29
6- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）力プロン酸の合成
Figure imgf000083_0002
参考例 18で用いた 2-プロモ-: 2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 6-プロモカプロン 酸ェチルを用いて、 参考例 18 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ppm: 1.54-1.70 (4H, m) 1.87— 1.97 (2H, m) 2.28 (2H, t) 4.19(2H, t) 6.68 (1H, d) 7.06 (1H, d) 7.15(1H, ddd) 7.25 (1H, dd) 7.31(1H, ddd) 7.47 (1H, d) 8.14(1H, d) 11.23(1H, s) 12.03 (IH, br) 参考例 30
3 -（9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）- 2, 2-ジメチルプロピオン酸の合成
Figure imgf000084_0001
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 3—クロ口ビバリ ン酸ェテルおよびヨウ化カリ ウムを用いて、 参考例 18と同様の操作を行い、 標記化合物 を得た。
LH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1.49(6Η, s) 4.24(1Η, s) 6.64(1Η, d) 7.03 (1Η, d) , 7.21 (LH, ddd) 7.31(1H, dd) 7.34- 7.38 (2H， m) 8.04(1H， br) 8.26(1H, d) (カルボン酸のプロ ト ンは観測されなかった） 参考例 31
4 - ( 9 H -カルバゾ一ル- 4 -ィルォキシ） - 2 -メチル酪酸の合成
Figure imgf000084_0002
参考例 18で用いた 2-ブロモ -2-メチルプロピオン酸ェチルの代わりに 4-ク口口- 2-メチノレ 酪酸ェチルを用いて、 参考例 18と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
lH-NMR (400MHz, DMSO— d6) S ppm ： 1.22 (3H, m) 1.91-2.02(1H, m) 2.19 - 2.29 (1H， nn) 2.69-2.79 (1H, m) 4.18 - 4.29 (2H, m) 6.69(1H, d) 7.07(1H, d) 7.15 (1H, ddd) 7.29 (1H, dd) 7.34(1H, ddd) 7.45 (1H, d) 8.14(1H, d) 11.24(1H, s) 12.25(1H, br) 実施例 1
2- -[3-メ トキシ -4-((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -ベン、ジ ノレ ] - 9H-力ルバゾール- 4 -ィルォキシ }酢酸の合成
Figure imgf000085_0001
実施例 Ka)
2-{9_[3 -メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2 -フエニル-ォキサゾ一ル -4一ィル）メ トキシ）-ベンジ ル]- 9H-力ルバゾ一ル'- 4-ィルォキシ）酢酸ェチルの合成
Figure imgf000085_0002
2- (9H-力ルバゾール '-4-ィルォキシ）酢酸ェチル 107tngの Ν,Ν-ジメチノレホルムァミ ド（5 m L)溶液に水素化ナトリ ゥム（60%)18mgを加え、室温で 20分間攪神した。次いで 4- ((4- (ク 口 ロメチル） -2-メ トキシフエノキシ'）メチノレ）- 5-メチル- 2-フェ ニノレオキサゾ一ル 144mg 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を 合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、 残渣をメタノールで結晶化させ、 ろ取し、 メタノール洗浄した。 減圧乾燥し、 標記化合物 を白色結晶として 107mg得た。
lK-NMR (270MHz, DMS0 - d6) δ ppra： 1.27 (3H, t) 2.37 (3H, s) 3.67 (3H, s) 4.25 (2H, q) 4.87 (2H, s) 5.05 (2H, s) 5.57 (2H, s) 6.64(1H, d) 6.69 (1H, d) 6.94 (1H, d) 7.02(1H, s) 7.20-7.45 (4H, m) 7.45-7.55 (3H, m) 7.64(1H, d) 7.88-8.97 (2H, ra) 8.34(1H, d) 実施例 1(b)
2-{9- [3 -メ トキシ -4- ((5 -メチル- 2-フエニル-ォキサゾール—4—ィノレ）メ トキシ） -ベンジ ル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ}酢酸の合成
Figure imgf000086_0001
2- {9- [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾールー 4-ィル'）メ トキシ）-ベン ジル] -9H -力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ ' }酢酸ェチル 107mg のテ卜ラヒ ドロフラン'：メタノ —ル = 1 : 1 ( 10mL)溶液に 5規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 lmLを加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 1規定塩酸で pH3 と し、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣の結晶 を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテルでろ取し、 減圧乾燥し、 標記化合物を微黄色結晶 として 74mg得た。
LH-NMRおよび MS スぺク トルデ一タは表 1に示した。 実施例 2
2- - [4 -（（2- (フラン- 2-ィル）- 5 -メチル-ォキサゾール -4 -ィル〉メ トキシ） -3-メ トキシ - ベンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィル 'ォキシ' }酢酸の合成
Figure imgf000086_0002
実施例 1 (a)で用いた 4 -（（4 -（クロロメチル） - 2-メ トキシフエ Zキシ）メチル〉-5 -メチル -2 -フエニルォキサゾールの代わりに参考例 2 で得た 4 -（（4- (ク 口ロメチル） -2-メ トキシ フエノキシ）メチル）-2- (フラン- 2-ィル） -5-メチルォキサゾーノレを用い、 実施例 l (a)〜 1 (b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 LH -丽 Rおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 3
2- {9 - [3-メ トキシ' -4- ((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル -4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ル ] -9H -力ルバゾ一ル- 4 -ィルォキシ } -2 -メチル -プロピオン酸の合成
Figure imgf000087_0001
2 -（9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸 924mgの N， N-ジメチルホル- ムアミ ド（30 m L)溶液に水素化ナト リ ゥム（60%) 302mgを加え、室温で 20分間攪拌した。 次いで 4_((4- (クロロメチル） - 2-メ トキシフエノキシ）メチル）一5-メチル -2-フエニルォ キサゾール 1.31g加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を水に け、 1規定塩酸で pH3 と し、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール =50:1)に付し、 標記化合物を微黄色粉末と して 1.88g得た。
NMRおよび MSスぺク トルデ一タは表 1に示した。 実施例 4
(±)-2-{9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾ一ノレ- 4-ィル）メ トキシ） -べ ンジル] -9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }プロピオン酸の合成
Figure imgf000088_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2—メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 19で得た 2 -（9H-カルバゾ一ル- 4 -ィルォキシ）プロピオン酸を用い、 実施例 3 と同 様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-N Rおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 5
( ± ) -2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フヱニル -ォ サゾ一ル- 4-ィノレ）メ トキシ） -ベ ンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル'- 4-ィルォキシ }酪酸の合成
Figure imgf000088_0002
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2 -メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 20で得た 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）酩酸を用い、 実施例 3 と同様の操作 を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 6
( ± ) -2 - {9- [4- ( (2 -（フラン- 2-ィル） -5 -メチル -ォキサゾ一ル- 4-ィル'）メ トキシ） - 3 -メ ト キシ-ベンジル] - 9H-力ルバゾ ノレ - 4-ィルォキシ ' } - 2-フヱニノレ酢酸の合成
Figure imgf000089_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 21で得た 2- (9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ） - 2-フ ニル酢酸を用い、 4- ( (4- (ク 口ロメチル ·）- 2-メ トキシフエノキシ）メチル） -5 -メチル' -2-フエ二ルォキサゾ一ノレの代わ りに参考例 2 で得た 4- ( (4- (クロロメチル） -2-メ トキシフユノキシ）メチル）-2- (フラン - 2-ィル） - 5-メチルォキサゾールを用い、 実施例 3 と同様の操作を行い、 標記化合物を得 た。
LH-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 7
2- {9- [4- ( (2- (フラン- 2-ィル） -5-メチル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） -3-メ トキシ - ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ} 2 -メチル-プロピオン酸の合成
Figure imgf000089_0002
実施例 3で用いた 4- ( (4- (ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノキシ）メチル） - 5 -メチル- 2 -フ ェニル 'ォキサゾールの代わりに参考例 2で得た 4- ( (4- (ク口ロメチル ·）-2-メ トキシフエノ キシ）メチル）-2- (フラン -2-ィル） - 5-メチルォキサゾ一ルを用い、 実施例 3 と同様の操作 を行い、 標記化合物を得た。
'H-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した 実施例 8
2- - [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -（チォフエ'ン- 2-ィル） -ォキサゾール -4 -ィノレ）メ トキ シ） -ベンジル ] -9Η-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ } -2-メチル -プロピオン酸の合成
Figure imgf000090_0001
実施例 3で用いた 4- ( (4 -（ク口ロメチル） - 2-メ トキシフエノキシ）メチル） -5 -メチル- 2-フ ェニルォキサゾールの代わりに参考例 3で得た 4 -（（4- (ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノ キシ）メチル） - 2- (チォフェン- 2 -ィル） -5 -メチルォキサゾールを用い、 実施例 3 と同様の 操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 9
2- {9 - [3 -メ トキシ- 4- ( (5 -メチル- 2 -（ピリ ジン- 4-ィル）-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキ シ） -ベンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ } -2-メチループロピオン酸の合成
Figure imgf000090_0002
実施例 3で用いた 4- ( (4- (ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノキシ）メチル）-5 -メチル -2-フ ェニルォキサゾ一ルの代わりに参考例 4で得た 4 -（（4 -（ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノ キシ）メチル）-2- (ピリジン - 4 -ィル） -5 メチルォキサゾールを用い、 実施例 3 と同様の操 作を行い、 標記化合物を得た。 '
'H-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 10
( ± ) - 2- { 9 - [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フェニル -ォキサゾール- 4 -ィノレ）メ トキシ） -ベ ンジル ] - 9 H-力ルバゾ―ル— 4ーィルォキシ } - 3 -メチル-酪酸の合成
Figure imgf000091_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 22で得た 2- (9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ）ィソ吉草酸を用い、 実施例 3と同様 の操作を行い、 標記化合物を得た。
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 11 '
( ± ) -2 - {9- [3-メ トキシ '-4-（（5 -メチル -2-フエ二ル-ォキサゾール- 4-ィノレ）メ トキシ）-ベ ンジル ] -9H-力ルバゾ一ノレ- 4-ィルォキシ ' }吉草酸の合成
Figure imgf000092_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォ シ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 23で得た 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）吉草酸を用い、 実施例 3 と同様の操 作を行い、 標記化合物を得た。
^- MRおよび MSスぺク トルデータは表 1 に示した。 実施例 12
4- {9_ [3 -メ トキシ ' -4- ( (5-メチル- 2-フェニル-才キサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -べンジ ル ] - 9H-力ルバゾ―ル- 4-ィルォキシ }酪酸の合成
Figure imgf000092_0002
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ）-2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 24で得た 4- (9H-カルバゾ一ル'- 4-ィルォキシ）酪酸を用い、 実施例 3ど同様の操作 を行い、 標記化合物を得た。
LH- N匿および MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 13
' 2-メチル -2 - {9- [4- ( (5 -メチル- 2-フェニル-ォキサゾール ' -4_ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ ] - 9H -力ルバゾール- 4-ィルォキシ }プロピオン酸の合成
Figure imgf000093_0001
実施例 3で用いた 4 -（（4 -（ク口ロメチル） - 2-メ トキシフエノキシ）メチル） -5-メチ /レ- 2-フ ェニルォキサゾールの代わりに参考例 7 で得た 4- ( (4- (クロロメチル）フエノキシ）メチ ル）- 5-メチル -2 -フエ二ルチアゾ一ルを用い、 実施例 3 と同様の操作を行い、 標言己化合物 を得た。
LH-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1 に示した。 実施例 14
2- {9- [3- ( (2 -（フラン- 2-ィル'）-5-メチル -ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）- 4-メ 卜キシ - ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィノレォキシ } - 2-メチル-プロピオン酸の合成
Figure imgf000093_0002
実施例 3で用いた 4 -（（4 - (ク口ロメチル）-2-メ トキシフエノキシ）メチル）-5 -メチ Zレ- 2 -フ ェニルォキサゾールの代わりに参考例 8で得た 4- ( (5 -（ク口ロメチル） -2-メ トキ、ンフエノ キシ）メチル）-2 -（フラン- 2 -ィル） - 5 -メチルォキサゾールを用い、 実施例 3 と同德の操作 を行い、 標記化合物を得た。
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1 に示した。 実施例 15
2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フェニル -チアゾール -4-ィル）メ トキシ） -べンジ ル ] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ -2-メチル-プロピオン酸の合成
Figure imgf000094_0001
実施例 3で用いた 4 -（（4 -（ク口ロメチル） - 2 -メ トキシフエノキシ）メチル） -5-メチル- 2 -フ ェニルォキサゾールの代わりに参考例 5で得た 4- ( (4 -（ク口ロメチル） -2-メ トキシフエノ キシ）メチル）-5-メチル- 2-フエ二ルチアゾ一ルを用い、 実施例 3 と同様の操作を行い、 標 記化合物を得た。
NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 16
2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (4-メチル -2-フヱニル-チアゾール- 5-ィル）メ トキシ）-ベンジ ル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ · } - 2-メチル -プロピオン酸の合成
Figure imgf000094_0002
実施例 3で用いた 4- ( (4 -（クロロメチル） - 2 -メ トキシフヱノキシ'）メチル） -5-メチル- 2- 7 ヱニルォキサゾールの代わりに参考例 6で得た 5_ ( (4- (ク口ロメチル） -2 -メ トキシフエノ キシ）メチル）-4 -メチル -2-フエ二ルチアゾ一ルを用い、実施例 3 と同様の操作を い、標 記化合物を得た。
'H-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 17
( ± ) - 2- {9 - [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フェニル -ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -ベ ンジル ] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ'）カプロン酸の合成
Figure imgf000095_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 25で得た 2- (9H -力ルバゾール '-4-ィルォキシ）力プロン酸を用い、 実施例 3 と同様 の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMRおよび MS スぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 18
( ± ) -2- (9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フェ二ル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）-ベ ンジル ] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }へプタン酸の合成
0 OOH 実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2-メチルブ ピオン酸の代わりに 参考例 26で得た 2 -（9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ）ヘプタン酸を用い、 実施例 3 と同様 の操作を行い、 標記化合物を得た。 - Ή-N Rおよび MSスぺク トルデ一タは表 1に示した。 実施例 19
( ± ) -2 - { 9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ルー 4-ィル）メ トキシ）-ベ ンジル ·] -9Η-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}カプリル酸の合成
Figure imgf000096_0001
実施例 3で用いた 2- (9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ'）-2-メチルプ 口ピオン酸の代わりに 参考例 27で得た 2- (9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ）力プリル酸 用い、 実施例 3 と同様 の操作を行い、 標記化合物を得た。
誦 Rおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 20
5- {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル -2-フヱニル-ォキサゾール -4-ィ ノレ）メ トキシ） -ベンジ ル] - 9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ' }吉草酸の合成
Figure imgf000097_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 28で得た 5- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）吉草酸を用い、 実施例 3 と同様の操 作を行い、 標記化合物を得た。
'H-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 21
6- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フェニル -ォキサゾール- 4 -ィル）メ トキシ） -ベンジ ル ] -9H-力ルバゾ一ル · -4-ィルォキシ }力ブロン酸の合成
Figure imgf000097_0002
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 29で得た 6- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ'）カブロン酸を用い、 実施例 3 と同様 の操作を行い、 標記化合物を得た。
- NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 22
3 - {9 - [3-メ トキシ -4- ( (5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾール _4 -ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ ] -9H-力ルバゾール- 4-ィルォキシ } -2, 2-ジメチル -プロピオン酸の合成
Figure imgf000098_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾ一ル ·- 4-ィルォキシ） - 2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 30で得た 3- (9H-力ノレノ ゾ一ル- 4 -ィルォキシ） - 2, 2-ジメチルプロピオン酸を用い、 実施例 3 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
W-N隱および MS スぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 23
3 - {9 - [4- ( (2- (フラン- 2-ィル） -5 -メチル-ォキサゾール -4 -ィル）メ トキシ）- 3 -メ トキシ- ベンジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ } -2， 2-ジメチル -プロピオン酸の合成
Figure imgf000098_0002
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ） - 2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 30で得た 62- (9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）- 2, 2-ジメチルプロピオン酸を用レ、、 4- ( (4- (ク口ロメチノレ）- 2-メ トキシフエノキシ）メチル） -5-メチル- 2 -フエ二ルォキサゾ一 ルの代わり に参考例 2 で得た 4 -（（4- (ク ロ ロメチル） -2-メ トキシフエノキシ）メチ ル） - 2- (フラン -2-ィル） -5 -メチルォキサゾールを用い、実施例 3 と同様の操作を行い、標 記化合物を得た。
^-N Rおよび MS スぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 24
3- {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル- 2- (チオフヱン- 2 -ィル） -ォキサゾール -4 -ィル）メ トキ シ） -ベンジル ] - 9H-力ルバゾ一ノレ- 4-ィルォキシ） - 2, 2-ジメチル-プ口ピオン酸の合成
Figure imgf000099_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 30で得た 62 -（9H -力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2, 2-ジメチルプロピオン酸を用い、 4- ( (4- (クロロメチル） -2 -メ トキシフエノキシ）メチル） -5 -メチル- 2-フエ二ルォキサゾ一 ルの代わり に参考例 3 で得た 4- ( (4 -（ク ロ ロメチル） - 2-メ トキ'ンフエノ キシ）メチ ル）- 2 -（チォフエン -: -ィル） -5 -メチルォキサゾールを用い、実施例 3と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 25
3 - {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2- (ピリ ジン · - 4-ィル） -ォキサゾール -4-ィル）メ ト シ） -ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ卜 2， 2 -ジメチル-プロ ピオン酸の合成
Figure imgf000099_0002
実施例 3で用いた 2- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 30で得た 62 -（9H -力ルノ ゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2， 2 -ジメチルプロピオン酸を用レヽ、 4- ( (4 -（クロロメチル） -2-メ .トキシフエノキシ）メチル） -5-メチル -2-フエニノレオキサゾ一 ルの代わり に参考例 4 で得た 4- ( (4- (ク 口 ロメチル） -2-メ トキシ 'フエノキシ）メチ ル'） - 2 -（ピリジン- 4 -ィル） - 5 メチルォキサゾ一ルを用い、 実施例 3 と同様の操作†行レ、、 標記化合物を得た。
W - NMRおよび MS スぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 26
( ± ) -2 - { 9- [3-メ トキシ- 4- ( (5 -メチル- 2-フヱニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ'） -べ ンジル ] -9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ } -2-フヱニル酢酸の合成
Figure imgf000100_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 21 で得た 2- (9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ） -2 -フエニル酢酸を用い、 実施例 3 と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
-匪 Rおよび MS スぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 27
(土）- 4- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2-フヱニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ'） -ベ ンジル ] - 9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキジ } - 2-メチル-酪酸の合成
Figure imgf000101_0001
実施例 3で用いた 2- (9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチルプロピオン酸の代わりに 参考例 3 1 で得た 4- (9H-力ルバゾール -4 -ィルォキシ） -2-メチル酪酸を用い、 実施例 3 と 同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
LH-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 28
2- { 9- [ 3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ } -2-メチル -プロピオン酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000101_0002
2- {9- [3-メ トキシ- 4_ ( (5-メチル -2 -フェニル -ォキサゾ一ル -4-ィル）メ トキシ） -べンジ ル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ } - 2-メチル-プロピオン酸 1. 88g を 2 -プロパノ-ル 30mLにけん濁させ、 70°Cで溶解させた。 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 3. 3mLを加え 0. 5 時間攪拌した。 反応液を放冷し、 析出結晶をろ取し、 2-プロパノ-ルで洗浄し、 減圧乾燥 し、 標記化合物を白色結晶と して 1. 66g得た。
W - NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 10O 実施例 29 - 37
実施例 28 と同様にして表の化合物を得た。 実施例 38 ·
(S)- (+)- 2 - {9 - [3-メ トキシ- 4-((5-メチル -2- ェニル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） - ベンジル] -9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }酉各酸ナ ト リ ゥムの合成
Figure imgf000102_0001
実施例 38(a)
9- {4- [ (5-メ チル -2-フ エ ニノレオキサゾ一ノレ -4-ィ ノレ）メ トキシ]- 3 -メ トキシベンジ ノレ }- 4- (ァリルォキシ）- 9Η-力ルバゾールの合成
Figure imgf000102_0002
4 -（ァリルォキシ'） -9Η-力ルバゾール 35gの Ν, ジメチルホルムアミ ド（170 m L)溶液に氷 冷下、 水素化ナ'トリウム（60%)6.05gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いで 4- ((4- (ク 口ロメチル'）-2-メ トキシフエノキシ）メチル〉 -5 -メチル -2-フエニルォキサゾール 49.4g を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ /レ： n "キサン = 1:1の混合液（340raL)で希釈 し、氷水（680raL)にあけ 1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、酢酸ェチル： n -へキサン =1： 1 の混合液で洗浄した。 減圧乾燥し、 標記化合物を微黄色結晶と して 55.4g得た。 ^-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm ： 2.35 (3H, s) 3.69 (3H, s) 4.82 (2H, ddd) 4.97 (2H, s)
5.37(1H, ddt) 5.43(2H, s) 5.58(1H, ddt) 6.26(1H, ddt) 6.63(1H, dd) 6.69(1H, d)
6.71 (1H, d) 6.90(1H, d) 7.00(1H, d) 7.22- 7.44 (7H, m) 7. 97- 8.00 (2H， m) 8.40(1H, d) 実施例 38(b) '
9- {4- [(5-メチル- 2-フエニルォキサゾール- 4-ィノレ）メ トキシ] -3-メ トキシベンジル }-9H - 力ルバゾ一ル · - 4-ォ一ルの合成
Figure imgf000103_0001
9- {4- [ (5-メ チル -2-フエニルォキサゾ一ル -4-ィル） メ トキシ] - 3-メ ト キシベンジ ル '}-4- (ァリルォキシ） - 9H-力ルバゾール 10gをテ トラヒ ドロフラン-エタノール =4:1の混 合溶液（70raL)にけん濁させ、 ト リフヱニルホスフィン 986mg、 酢酸パラジウム 84rag、 ぎ酸 2. lmL加え、 5時間還流した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮し、 残渣にエタノール lOtnL加え 結晶化させた。 析出結晶をろ取し、 エタノールで洗浄し、 減圧乾燥し、 標記化合物を微黄 色結晶と して 8.96g得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm:2.37(3Η, s) 3.67 (3Η, s) 4.87(2H, s) 5.51 (2H, s) 6.55(1H, dd) 6.62 (1H, d) 6.94(1H, d) 7.02 (1H, d) 7.07(1H， d) 7.16(1H, dd) 7.21(1H, dd) 7.36(1H, ddd) 7.47-7.54(3H, m) 7.58 (1H, d) 7.88-7.94(2H, m) 8.19(1H, d) 10.12(1H, s) 実施例 38(c) - (S)- (+)-2- {9- [3 -メ トキシ -4- ((5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4-ィノレ）メ トキシ'） - ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }酪酸ェチルの合成
Figure imgf000104_0001
9 - {4- [ (5-メチル- 2-フエニルォキサゾ一ル- 4-ィノレ）メ トキシ] -3-メ トキシベンジノレ } -9H- カルバゾ一ル- 4-オール 500mgの N，N-ジメチルホルムァミ ド（2.5 mい溶液に氷冷下、 水 素化ナト リゥム（60%)41mg を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 次いで- 5°Cで（R) - 2-ブロモ 酪酸ェチル 239ragを滴下し、 30分間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 抽出液を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を 腿 シリカゲルクロマ トグラフィー（酢酸ェチル： n · キサン = 1:4)にて精製し、 標記化合物を 650mg得た。 光学純度 95¾ee (HPLC) 。
カラム ： CHIRALPAK AD - H 0.46 X 15cra (ダイセル化学工業）
溶出液 ： n-へキサン： 2-プロパノ-ル =90: 10
流速 ： 0.7raL/min
温度 ： 35°C
検出 ： UV 230nm
[ α ] D 28 +14. 1° (c 1.01, GHC13)
^-NMR (400MHz, DMSO - d6) S ppm: 1. 14 (3H, t) 1. 19 (3H, t) 2. 10 (2H, q) 2.37(s, 3H) 3.68 (s, 3H) 4.19 (2H, q) 4.87 (s, 2H) 5.06(1H, t) 5.56(s, 2H) 6.54(1H, dd) 6.56 (1H, d) 6. 94(1H, d) 7.04(1H, d) 7.23 (1H, dd) 7.28 (1H, d) 7.32(1H, dd) 7.42 (1H, ddd) 7.47— 7. 54 ( 3H, m) 7.65 (1H, d) 7.88-7.94 (2H, m)' 8.27(lH, d) 実施例 38(d)
(S) -（+)-2 - {9 - [3 -メ トキシ- 4 -（（5 -メチル -2 -フエニル-ォキサゾ一ル '-4 -ィノレ）メ ト キシ） - ベンジル] -9H -カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}酪酸の合成
Figure imgf000105_0001
(S)- (+)- 2- {9- [3 -メ トキシ -4- (5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィルメ トキシ'） -べ ンジル] -9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}酪酸ェチル 440rag をエタノール（4.4mL)にけん 濁させ、 5規定水酸化ナ トリ ウム水溶液 175/i L加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を 水で希釈し、 1規定塩酸で pH3と し酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 標記化合物を白色固体と して 420mg得た。 光学純度 95%ee (HPLC)。
カラム ： CHIRALCEL 0D-H 0.46X25cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n -へキサン：： 2-プロパノ-ル =90:10)+0.1%トリ フルォロ酢酸
流速 ： 0.8raL/rain
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm
[a ]D 27 +9.36° (c 1.10, CHC13)
W -丽 R(400匪 z, DMS0-d6) δ ppm： 1.15 (3H, t) 2.05-2.14 (2H, m) 2.39(s, 3H) 3.68(s， 3H) 4.87 (s, 2H) 4.93(1H, t) 5.59(s, 2H) 6.54(1H, dd) 6.57(1H, d) 6.94(1H, d) 7.04(1H, d) 7.20- 7.28 (2H, m) 7.33(1H, dd) 7.4l(lH, dd) 7.48- 7.54 (3H, m) 7.65(1H, d) 7.89-7.94 (2H, m) 8.26(1H, d) 13.08(brd, 1H) 実施例 38(e)
(S) - (+) -2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フヱ二ル-ォキサゾール- 4 -ィノレ）メ トキシ） - ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィ. /レオキシ }酪酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000106_0001
(S)-(+)-2- {9-[3 -メ トキシ -4 -（5-メチル -2-フエ二ル ォキサゾール- 4-ィルメ トキシ） -べ ンジル ]- 9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ'}酪酸 420ragを酢酸ェチル 4. 2mLにけん濁させ、 2-ェチルへキサン酸ナトリ ウム 125mgを加え、 1時間還流した。 放冷後、 析出結晶をろ取 し、 酢酸ェチルで洗浄し、 減圧乾燥し、 標記化合物を白色結晶と して 437rag得た。 光学純 度 96%ee (HPLC)
カラム ： CHIRALCEL 0D-H 0.46 X 25cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n - キサン'： 2-プロパノ-ル =90:10)+0.1%ト リ フルォロ酢酸
流速： 0.8mL/min
温度： 40°C
検出 ： UV 230nm
[α V8 +14.3 (c 1.00, EtOH)
'H-NMRおよび MSスぺク トルデ一タは表 1に示した。 実施例 39
(S) -2 - {9- [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2-フェニル '-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ'） -べン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }プロピオン酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000106_0002
実施例 38(c)で用いた（R)- 2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 12で得た（R)- 2-ブロモ プロピオン酸ェチルを用い、実施例 38(c)〜（ と同様の操作を行い、標記化合物を得た。 光学純度 99%ee (HPLC) 。 ·
カラム ： CHIRALCEL 0D- H 0.46X25cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n -へキサン： 2 -プロパノ -ル =80:10)+0.1%ト リ フルォロ酢酸
流速 ： 0.8mL/min
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 40
(S)- 2- {9 - [3 -メ トキシ -4-((5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }-3_メチル -酪酸ナ ト リ ゥムの合成
Figure imgf000107_0001
実施例 38(c)で用いた（R)- 2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 14で得た（R)- 2-ブロモ -3-メチル酪酸ェチルを用い、実施例 38( 〜（e)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。 光学純度 94°/。ee (HPLC) 。
カラム ： CHIRALCEL OD-H 0.46 X 25cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n -へキサン： 2-プロパノ-ル =80:10)+0.1%ト リ フルォロ酢酸
流速 ： 0.8raL/rain
温度 ： 40°C 検出 ： UV 230nm ;
W-NMRおよび MSスぺク トノレデータは表 1に示した。 実施例 41 ·
(S) - 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フヱ ル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキ、ン）-ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }吉草酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000108_0001
実施例 38 (c)で用いた（R) -2 -プロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 16で得た（R) -2—ブロモ- 吉草酸ェチルを用い、 実施例 38( 〜（e)と同様の操作を行い、 標記化合物'を^^た。 光学純度 97%ee (HPLC) 。
カラム ： CHIRALCEL 0D- H 0.46X25cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n-へキサン : 2 -プロパノ-ル =80:10)+0.1%ト リ フルォロ酢酸
' ii： 0.8mL/min
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm
W-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 42
(R)- 2-{9 - [3 -メ トキシ- 4- ((5-メチル -2-フヱニル-ォキサゾール '- 4-ィル）メ トキ シ）-ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ '}酪酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000109_0001
実施例 38 (c)で用いた（R) - 2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 1 1で得た（S) - 2 -プロモ- 酪酸ェチルを用い、 実施例 38 ((：)〜（e)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
光学純度 〉99¾ee ( HPLC) 。
^-N Rおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 43
(R) - 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2-フェエル-ォキサゾール- 4-ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル' ] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }プロピオン酸ナ トリ ゥムの合成
Figure imgf000109_0002
実施例 38 (c)で用いた（R) -2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 13で得た（S) - 2-ブ口モ- プロピオン酸ェチルを用い、実施例' 38 ( 〜（e)と同様の操作を行い、標記化合物を得た。 光学純度 98%ee (HPLC) 。
匪 Rおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 44
(R) - 2- {9- [3 -メ トキシ -4 -（（5-メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ卜 3-メチル-酪酸ナトリウム の合成
Figure imgf000110_0001
実施例 38(c)で用いた（R)- 2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 15 で得た（S)- 2 -プロモ - 3-メチル酪酸ェチルを用い、実施例 38(<：)〜（e)と同様の操作を行レ、、標記化合物を得た。 光学純度 98%ee (HPLC) 。
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 45
(R)- 2- {9- [3-メ トキシ -4- ((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル -4—ィル）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }吉草酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000110_0002
実施例 38(c)で用いた（R)- 2-ブロモ酪酸ェチルの代わりに参考例 17で得た（S) -2-プロモ- 吉草酸ェチルを用い、 実施例 38((：)〜（e)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 光学純度 97%ee (HPLC) 。
W-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した„ 実施例 46 ;
4- ( (9- (4 -（（5-メチル -2-フヱニルォキサゾ一ル -4 -ィル）メ トキ シ） - 3 -メ トキシベンジ ル）- 9H-カルバゾ一ル- 5-ィルォキシ）メチル）安息香酸ナトリゥムの合成 Na
Figure imgf000111_0001
実施例 46 (a)
4 -（（9- (4 -（（5-メチル- 2-フェニルォキサゾ一ル ' -4-ィル'）メ ト シ）- 3-メ トキシベンジ ノレ）- 9H-力ノレノ ゾ一ノレ- 5-ィルォキシ）メチル）安息香酸ェチルの合成 Me
Figure imgf000111_0002
9- {4- [ (5-メチル' -2-フエニルォキサゾール- 4-ィノレ）メ トキシ] - 3—メ トキシベンジル卜 9H - カルバゾ一ル- 4 -オール 9Smgの N，N-ジメチルホルムアミ ド（2 m L)溶液に、 2-プロモメチ ル安息香酸メチル 47mgおよび炭酸力リ ゥム（粉末） 27mgを加え、 90°Cで 1時間攪拌した。 反応液を放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を 量のエタノールで結晶 O/0ίAV 69さ 90vDd/sooifcI oos
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
実施例 47(a)
2- {9- [3-メ トキシ -4- ((5 -メチル -2-フエニルォキサ ゾ一ル _4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ノレ ] - 9H-力ルバゾ一ル -4 -ィルォキシ }安息香酸の合成
Figure imgf000113_0002
9- {4-[(5 -メチル -2 -フエニルォキサゾール- 4-ィル） トキシ]- 3-メ トキシベンジル }-9H - 力ルバゾ―ル—4一オール 5 74gの 1, 4-ジォキサン（50 m L)けん濁液に 2_ブロモ安息香酸 3.53g、 ヨウ化銅 2.23g、 Ν,Ν-ジメチルダリシン塩酸 1.63g および炭酸セシウム 15.2g を加え、 一夜還流した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸ナトリムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を'シリカゲル クロマ トグラフィー（酢酸ェチル：n-へキサン =2:1)に て精製し、 標記化合物を白色結晶と して 1.4g得た。
'Η -匿（400MHz, DMSO— d6) δ ppm ： 2.38 (3H, s) 3.69 (3H, s) 4.88(2H，s) 5.62 (2H, s)
6.57 (1H, d) 6.61 (1H, dd) 6.97 (2H, d) 7.07(111, d) 7.15(lH， dd) 7.26 (1H, ddd)
7.37-7.54 (7H, m) 7.69 (1H, d) 7.88-7.93 (3H, m) 8.09(1H, d) 12.91 (1H, s) 実施例 47 (b) i
2- {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル- 2-フェニルォキサゾ一ル- 4-ィノレ）メ トキシ）-ベンジ ル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }安息香酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000114_0001
2- { 9- [ 3-メ トキシ- 4 -（5 -メチル- 2 -フエニルォキサゾ一ル— 4-ィノレメ トキシ'） -ベンジ ノレ] - 9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ }安息香酸 395mgを 2-プロ パノールのけん濁液に 5規 定水酸化ナトリ ウム水溶液 260 /i 1加え、 加熱溶解させた。 不溶物を熱時ろ過し、 ろ液を 減圧濃縮した。 残渣をエタノールで結晶化させ、 n-へキサンでろ取し減圧乾燥し、 、 標記 化合物を白.色結晶として 395mg得た。
- NMRおよぴ MSスぺク トルデ一タは表 1に示した。 実施例 48
3- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2 -フエ二ルォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ル ·] - 9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }安息香酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000114_0002
実施例 47 (a)で用いた 2-ブロモ安息香酸の代わりに 3-ブロモ安息香酸を用い、 実施例 47(a)〜47(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。 i Ή-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 49 ·
4- {9- [3-メ トキシ- 4-((5-メチル -2-フエニノレオキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ] - 9H-力ルバゾール -4 -ィルォキシ '}安息香酸ナ ト リ ゥムの合成
Figure imgf000115_0001
実施例 47(a)で用いた 2-ブロモ安息香酸の代わりに 4-ブロモ安息香酸を用い、 実施例 47(a)〜47(b)と同様の操作を行い、 標記化合物を得た。
^- MRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 50
(+)-2- - [3 -メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4 -ィノレ）メ トキシ）-ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }- 2-フエニル酢酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000115_0002
実施例 50(a) j (±)-2 - {9- [3 -メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フェニル -ォキサゾ一ル -4-ィル）メ トキシ）-ベ ンジル ] - 9 H -力ルバゾール - 4 -ィルォキシ } - 2 -フエニル酢酸の合成
Figure imgf000116_0001
9-{4- [(5-メチル- 2-フエニルォキサゾール- 4-ィノレ）メ トキシ]- 3-メ トキシベンジル } - 9H- 力ルバゾール -4-ォ一ノレ 10.0gの N， N-ジメチルホルムァミ ド（50 m L)けん濁液に a -ブ口 モフヱニル酢酸ェチル 5.26gおよび炭酸力リ ゥム（粉末） 4.23gを加え、 60°Cで 2時間攪拌 した。 反応液を放冷後、 水、 エタノールを加え析出結晶をろ取し、 （±)- 2- {9-[3-メ トキ シ -4- (5 -メチル- 2 -フェニル -ォキサゾール- 4-ィルメ トキシ'） -ベンジル] -9H-カルバゾー ル- 4-ィルォキシ }-2-フエニル酢酸ェチル（未乾燥）を 24g得た。これをエタノール-テ トラ ヒ ドロフランの混合液に溶解し、 5規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 4. lmL加え 60°Cで 1時間 攪拌した。 反応液を放冷後、 1規定塩酸で pH3 と し、 析出結晶をろ取、 酢酸ェチルで洗浄 し、 減圧乾燥し標記化合物を白色結晶と して 10.6g得た。
^ -匪 R (400MHz, DMS0-d6) δ pm： 2.37 (3H, s) 3.67 (3H, s) 4.86 (2H, d) 5.56 (2H, s) 6.11(1H, s) 6.54(1H, dd) 6.70(1H, d) 6.94(1H, d) 7.03 (1H, d) 7.20-7.35 (3H, m) 7.39-7.55 (7H, ra) 7.65 (1H, d) ' 7.70- 7.75 (2H， m) 7.88 - 7.97 (2H, d) 8.37(1H, d) 13.30(1H, br) 実施例 50(b)
3-(2- (9- (4 -（（5-メチル- 2-フヱニルォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -3 -メ トキシベンジ ル）- 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ） -2-フエ-ルァセチル） -4- (S) -べンジルォキサゾリ ジン- 2-オンの合成
Figure imgf000117_0001
2 - {9- [3-メ トキシ- 4 -（5-メチル- 2 -フェニル-ォキサゾ一ル- 4-ィルメ トキシ） -ベンジ ノレ] -9H-力ルバゾール -4 -ィルォキシ }- 2-フエニル酢酸 10.6g の 1,2-ジクロロエタン (lOOmL)溶液に塩化ォキザリル 2.3raL加え、 次いで Ν,Ν-ジメチルホルムァミ ド 5滴加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し {9- [3-メ トキシ- 4-(5-メチル - 2 -フエ二ル- ォキサゾール -4-ィルメ.トキシ'） -ベンジル ·]-9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ}フェニルァ セチルク口 リ ドを得た。
(S)- 4 -ベンジル- 2-ォキサゾリジノン 3.92g のテトラヒ ドロフラン（30mL)溶液に- 50°Cで 2.44Mの n-ブチルリチウムテ トラヒ ドロフラン溶液 9. ImLを滴下した。 - 50°Cで 1時間攪 拌した。 次いで先に得られた（±)-{9 - [3-メ トキシ- 4- (5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾー ル- 4-ィルメ トキシ '）-ベンジル ·]- 9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ }フエ二ルァセチルク口 リ ドのテトラヒ ドロフラン（30mL)溶液を- 50°Cで滴下した。 滴下後、 なりゆきで昇温し一 夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 得られたジァステレオマー 混合物を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n-へキサン =5:1)に付し、 2 種 類の標記化合物 A1.52 g (先に留出した画分）及び化合物 Bl.2 g (後に留出した画分）をそ れぞれ微褐色粉末と して得た。 化合物 A j ^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ppra： 2.35 (3H, s) 3.03 (2H, d) 3.66 (3H, s) 4.28(1H, dd) 4.36(1H, dd) 4.67-4.73 (1H, m) 4.86 (2H, s) 5.58 (2H, s) 6.57(1H, dd) 6.74(1H, d) 6.93(1H, d) 7.04(1H, d) 7.17-7.32 (7H, m) 7.'34(1H, d) 7.39- 7.54 (8H, m) 7.67(1H, d) 7.70-7.74(2H, m) 7.87-7.93 (2H, m) 8.27'(1H, d) 化合物 B
LH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ppm： 2.36 (3H, s) 2.76-2.87(2H, m) 3.67 (3H, s) 4.20(1H, dd) 4.47(1H, dd) 4.81-4.88(3H, m) 5.56(2H, s) 6.54(1H, dd) 6.67 - 6.74 (3H, m) 6.94(1H, d) 7.01-7.08(3H, m) 7.15(1H, dd) 7.20-7.36 (4H, m) 7.39 - 7.46 (1H， m) 7.48 - 7.60 (6H, m) 7.65(1H, m) 7.79-7.84 (2H, m) 7.88-7.94 (2H, m) 8.37(1H, d) 実施例 50(c)
(+)-2 - - [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル -2-フエ二ル-ォキサゾール -4-イ ノレ）メ トキシ） -ベ ^ ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}- 2-フェニル酢酸の合成
Figure imgf000118_0001
実施例 51(b)で得られた化合物 A(3- (2- (9-(4- ((5-メチル- 2-フエ二ルォキサゾ一ル -4- ル'）メ トキシ）- 3-メ トキシベンジル） -9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ） -2 -フエ二ルァセ f ル）- 4-(S)-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン〉 1.52g のテトラヒ ドロフラン：水 =4:l(50tnL〉 溶液に氷冷下、 30%過酸化水素水 880rag加え、 次いで 1M水酸化リチウム水溶液 1.94raH 滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 反応液に 1M亜硫酸ナトリ ウム水溶液を加えた。 次いで 1規定塩酸で pH3 と し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 水硫酸 ナト リ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカケ'ノレクロマ トグラフィ 一（酢酸ェチル： n-へキサン =5: 1)に付し、 （+)-2- {9-[3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル- 2_フエ二 ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ）-ベンジル] -9H -カルバゾ一ノレ- 4-ィルォキシ } - 2 -フエ ニル酢酸を微褐色粉末と して 980mg得た。 ' 実施例 50(d)
(+)-2- {9 - [3-メ トキシ- 4 -（5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾール- 4-ィノレメ トキシ）-ベンジ ル]- 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ卜 2-フエ-ル酢酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000119_0001
(+)-2- - [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾ一ル '-4-ィ ノレ）メ トキシ） -ベン ジル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ} - 2-フェニル酢酸 980ragの 2-ブ口パノ -ル（30mL)溶 液に 0.5 規定水酸化ナトリ ウム水溶液 （3. lmL)を加えた。 2-プロパノ-ルを減圧留去し、 残渣を少量の 2-プロパノ-ルでろ取し、 標記化合物 850ragを微褐色！^末として得た。 光学 純度〉 99%ee(HPLC)
カラム ： CHIRALPAK AD-H 0.46 X 15cm (ダイセル化学工業）
溶出液： （n-へキサン：: 2-プロパノ -ル =80:20)+0. 1%トリフルォロ酢酸
流速 ： 0.8raL/min
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm .
[ a ]D 27 +31.8。 (c 1.02, MeOH) LH-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した
I 実施例 51
(-)-2 - {9- [3 -メ トキシ -4- ((5-メチル -2-フエ二ル-ォキサゾール- 4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-カノレバゾール -4-ィルォキシ }- 2-フエニル酢酸ナ ト リ ウムの合成
Figure imgf000120_0001
実施例 51(a)
(-)-2- {9- [3-メ トキシ'- 4- ((5 -メチル- 2-フエニル' -ォキサゾール -4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ} -2-フエニル酢酸の" ^成
Figure imgf000120_0002
実施例 51(b)で得られた化合物 B(3-(2-(9 -（4- ((5-メチル- 2-フエニルォキサゾール- 4_ィ ル）メ トキシ）- 3-メ トキシベンジル） -9H-力ルバゾール -4- ルォキシ）- 2-フエニルァセチ ル） - 4-(S)-ベンジルォキサゾリジン- 2 -オン ·）1.2g を用いて実施例 50(c)と同様の操作を 行い（-）- 2 - {9- [3-メ トキシ- 4-（（5 -メチル- 2 -フエニル-オ^サゾール- 4 -ィノレ）メ トキシ） - ベンジル]- 9H-カルバゾ―ル -4-ィルォキシ卜 2-フヱニル酢酸を微褐色粉末と して Omg 得た。 実施例 51(b) ·
(- )-2-{9- [3-メ トキシ- 4_( (5 -メチル -2-フエ ル-ォキサゾール一4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ } -2-フヱニル酢酸ナト リ ゥムの合成
Figure imgf000121_0001
(-)-2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル— 4-ィル'）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }- 2-フヱニル酢酸 750tngを用い、 実施例 50(d)と同 様の操作を行い、 標記化合物を微褐色粉末として 750mg得た。 光学純度 98%ee(HPLC) カラム ： CHIRALPAK AD-H 0.46 X 15cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n-へキサン： 2-プロパノ -ル =80:20) +0.1%ト リ フルォロ酢酸
流速 ： 0.8raL/min
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230ntn
[a ]D 27 —35. (c 1.03, MeOH)
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 52
(-）- 4-{9-[3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾーノレ- 4 -ィノレ）メ トキシ）-ベン ジル' ]-9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ卜 2-メチル -酪酸ナ ト リ ゥムの合成
Figure imgf000122_0001
実施例 52(a)
(S)-3-(4- (9— (4- ((5-メチル -2-フエニルォキサゾール- 4-ィ ノレ）メ トキシ） -3-メ トキシべ ンジル）- 9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ'） - 2 -メ トキシブタノィル）- 4 -べンジノレオキサゾ リジン- 2-オンの合成
Figure imgf000122_0002
実施例 27で得られた（±)-4- {9 - [3 -メ トキシ -4-((5-メチル -2-フエニルォキサゾール- 4 - ィル）メ トキシ）-ベンジル' ]-9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }-2-メチル -酪酸 10.0g の 1,2-ジクロロエタン（lOOmL)溶液に塩化ォキザリノレ 2.2mL力 Qえ、 次いで N, N-ジメチルホル ムアミ ド 5滴加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、（土） -塩化 4- (9- (4- ((5 - メチル -2-フエ二ルォキサゾ一ル- 4 -ィル） メ トキシ）- 3 -メ トキシベンジル） -9H-カルバゾ ール- 4-ィルォキシ） -2 -メチルブタノィルを得た。
(S〉- 4-ベンジル- 2 -ォキサゾリジノン 3.59g のテ トラヒ ドロフラン（50mL)溶液に- 50°Cで 2.44Mの n -プチルリチウムテ トラヒ ドロフラン溶液 9. lmLを滴下した。 - 50°Cで 1時間攪 拌した。 次いで先に得られた（土） -塩化 4- (9- (4- ( (5-メチル -2-フエニルォキサゾ一ル -4 - i ィノレ） メ トキシ）- 3-メ トキシベンジル） - 9H-力ルバ.ゾール -4 ィルォキシ） - 2 -メチルブタ メイルのテトラヒ ドロフラン（50mL)溶液を- 50°Cで滴下した。 滴下後、 なりゆきで昇温し 一夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 ジァステレオマー混合物を 結晶と して得た。酢酸ェチル- n ^キサンで結晶をろ取し、単一のジァステレオマ一（l ess polar)の標記化合物（化合物 A)を 3. 19g得た。 ろ液は減圧濃縮し、 濃縮残渣を中圧シリカ ゲルクロマトグラフィ一（酢酸ェチル： n-へキサン =5 : 1)に付し、 もう一方のジァステレオ マー（pol ar)の標記化合物（化合物 B)を粉末と して 3. 3g得た。 実施例 52 (b)
光学活性 4 -（9 - [3-メ トキシ- 4- ( (5 -メチル -2-フエニル-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキ シ）-ベンジル] -9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ } -2-メチル -酪酸の合成
Figure imgf000123_0001
実施例 52 (a)で得られた（S) - 3 -（4- (9 -（4- ( (5 -メチル- 2-フヱニルォキサゾール- 4 -ィ ル）メ トキシ） -3-メ トキシベンジル） -9H-カルバゾール- 4_ィルォキシ） -2 -メ ドキシブタノ ィル） - 4-ベンジルォキサゾリ ジン- 2-オン（化合物 B) 3. 00g のテ トラヒ ドロフラン：水 =4 : l (75mL)溶液に- 5°Cにて、 30%過酸化水素水 1. 81g加え、 次いで 1M水酸化リチウム水 溶液 6. 4mL滴下した。 滴下後、 30分間攪拌し、 反応液に 1M亜硫酸ナトリ ウム水溶液を加 えた。 次いで 1規定塩酸で pH3 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥'した。 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで結 晶化させ、 ジイソプロピルエーテルでろ取し、 光学活性 4 9_ [3 -メ トキシ- 4- (5-メチル -2 -フヱニル-ォキサゾ一ル -4-ィルメ トキシ） -ベンジル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキ
i
シ卜 2-メチル-酪酸を白色結晶として 2. lg得た。 , 実施例 52(c) ·
( + )-4 - {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル ·- 2-フ 二ル'-ォキサゾール -4 -ィル）メ トキシ）-ベ ンジル ]-9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }- 2-メチル-酪酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000124_0001
実施例 52(b)で得た 4- {9-[3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル -2-フヱニル-ォキサゾール -4-ィル） メ トキシ'） -ベンジル] -9H-力ルバゾ一ル '-4 -ィルォキシ }- 2 -メチル -酪酸の合成 1.5g の酢 酸ェチル（15mL)溶液に室温で 2-ェチルへキサン酸ナトリ ウム （479mg)を加えた。 室温で 30 分間攪拌後、 析出物をろ取し、 エタノールで洗浄し、 減圧乾燥し、 標記化合物 1.49g ' を白色粉末として得た。 光学純度〉 99%ee(HPLC)
カラム ： CHIRALPAK AD- H 0.46 XI 5cm (ダイセル化学工業）
溶出液 ： （n-へキサン： 2-プロパノ-ル =80:20) +0.1%トリフルォロ酢酸
流速 ： 0.8raL/rain
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm
[a ]D 25 —16.2° (c 0.45, MeOH)
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1に示した。 実施例 53
(+)-4 - {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2 -フエニル' -ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ'） -ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ卜 2-メチル -酪酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000125_0001
実施例 53 (a)
光学活性 4- {9- [3-メ トキシ- 4- ( (5-メチル -2-フエニル-ォキサゾール- 4 -ィル）メ トキ シ）-ベンジル] - 9 H -力ルバゾール ' - 4 -ィルォキ ν· } - 2 -メチル-酪酸の合成
Figure imgf000125_0002
実施例 52 (a)で得られた （S) -3- (4- (9- (4- ( (5-メチル- 2_フエニルォキサゾ一ル- 4_ィ ル）メ トキシ） - 3 -メ トキシベンジル） -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2 -メ トキシブタノ ィル） -4-ベンジルォキサゾリジン- 2-オン （化合物 A) 2. 95gを用いて実施例 52 (b)と同 様の操作を行い、 光学活性 4- {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5-メチル -2-フエ二ル'-ォキサゾール - 4 -ィル'）メ トキシ）-ベンジル] - 9H -力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ } -2-メチル-酪酸を白色結 晶と して 1. 6g得た。 実施例 53 (b)
(+) - 4- {9 - [3 -メ トキシ- 4 -（（5 -メチル- 2 -フエニル-ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ）-ベン ジル] -9H-力ルバゾール - 4-ィルォキシ } -2-メチル -酪酸ナトリ ゥムの合成
Figure imgf000126_0001
実施例 53(a)で得られた 4- {9 - [3 -メ トキシ ·- 4 -（（5 -メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4- ィル）メ トキシ'） -ベンジル] -9H-カル 'バゾール -4-ィルォキシ 2-メチル -酪酸 1.5gを用い 実施例 52(c)と同様の操作を行い、標記化合物を白色粉末と して 1.36g得た。光学純度 98% ee(HPLC)
カラム ： CHIRALPAK AD- H 0.46X15cm (ダイセル化学工業）
溶出液： （n-へキサン： 2-プロパノ -ル =80:20)+0.1%ト リ フルォロ酢酸
流速 ： 0.8mL/rain
温度 ： 40°C
検出 ： UV 230nm
[α V3 +12.9° (c 0.41, MeOH)
^-NMRおよび MSスぺク トルデータは表 1 に示した。 表 1. 実施例化合物の構造と物性データ
差簪 え 用 紙（規則 26)
/ Oさ 90sAV.9
Figure imgf000127_0001
/ O 69さ 90sAV/vu ossiosoozfcld
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
OAVDvIdoos o
Figure imgf000132_0001
OAV//u.91soozdTd oo
Figure imgf000133_0001
/ Oさ 90sAV/vu ososooifcld
Figure imgf000134_0001
卜^
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
/さ90s/vDdiossosfcI os
Figure imgf000137_0001
O./vDさossoozfcId o
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
O/AV 9さ 900Ζ 6u/vldssosfc oo
Figure imgf000140_0001
/ OV 69さ 900ZA/vDssssooifcId o
Figure imgf000141_0001
129/2
Figure imgf000142_0001
差替え 用 紙（規則 26) O/AV 99006
Figure imgf000143_0001
130/1 以下では、本発明の化合物の薬理活性の評価方法及び^;発明の化合物の薬理効果について 説明する。 試験例 1 ヒ ト PPAR γアンタゴニス トおよびァゴニス トアツセィによる化合物評価 参考例 5aで得られた一過性にヒ ト PPAR T /および RXR oが発現し、 レポータープラスミ ド が導入された CV- 1細胞 （96 ゥエルプレート） を PBS (100 μ L /well) で 1 回洗浄後、 終濃度 10 nM、 30 nM、 100 nM、 300 nM、 1 μ M、 3 μ ： Mの被験化合物および刺激剤と して 終濃度 1 Mのピオグリタゾン （一例と してピオグリ タゾンを示すが PPAR γァゴニス ト であれば、これに限らない）を添加した 10%ゥシ胎児血清を含む DMEM培地を 100 μ L/well 添加し、 37°Cの 5% C02インキュベーター内で 24時間培養した。 培地を除去後、 PBS (100 μ L /well) で 1回洗浄し、 lXPassive Lysis Buf f er (Promega社製） 60 μ L /well添カロ した。 室温で 30分間ィンキュベー卜し、攪拌後、 Dual -Luciferase Reporter Assay System (Promega社製） を使用し、 1420 ARVO Multilabel Co unter (Wal lac社製）を用いて、 蛍お よびゥミシィタケルシフヱラーゼ活性を測定した。 た、 前述の刺激剤のみ （100 nM、 1 μ Μ、 10 μ Μ) を用いた場合、 前述の被験化合物のみを用いた場合、 あるいは、 どちらも 用いない場合 （無添加） とで、 前述と同様の実験をそれぞれ行い、 蛍およびゥミシィタケ ルシフエラーゼ活性を測定した。蛍ルシフェラ一ゼ活'性値をゥミシィタケルシフエラーゼ 活性値で割って捕正した値を比活性と して算出し、 評価に用いた。 被験化合物のヒ ト PPARo/ 2アンタゴニス ト活性は、 ： L μ Μ 刺激剤のみ添加した場合の比
差替え用銑（規則 26) 13 1 活性を 0%、被験化合物および刺激剤無添加の場合の比活性を 100%とした百分率（|3且害率) を用いて評価した。 さらに、 50%の阻害率を示す被験化合物の濃度を ICS0値と して算出し た。 その結果を表 2に示す。 また、 被験化合物のヒ ト ΡΡΑΙ? γ 2ァゴニス ト活性は、 無添加 の比活性を 0%、 10 μ Μ 刺激剤のみ添加した場合の比活性を 100%とした百分率 （活性率） を用いて、 被験化合物のみを用いた場合の比'活性から評価した。 ヒ ト P P A R γ アンタ ゴニス ト活性
Figure imgf000145_0001
表 2からわかるように、本発明の化合物は、優れた PPAR γアンタゴニス ト活性を有する。 試験例 2 ヒ ト PPAR aアンタゴニス トおよびァゴニス トアッセィによる化合物評価 参考例 6aで得られた一過性にヒ ト PPAR aおよび RXRひが発現し、 レポータープラスミ ド が導入された CV- 1細胞 （96 ゥヱルプレート） を PBS ( 100 μ L /we l l) で 1 回洗浄後、 132 終濃度 10 nM、 30 η 100 nM, 300 nM、 1 μ M、 3 μ Mの被験化合物および刺激斉 ljと して 終濃度 100 nMの GW7647 (—例として GW7647を示すが PPAR αァゴニス トであれば、 これ に限らない） を添加した 10%ゥシ胎児血清を含む DMEM培地を 100 i L/well添加し、 37°C の 5% C02インキュベーター内で 24時間培養した。 培地を除去後、 PBS (100 μ L /well) で 1 回洗浄し、 l XPassive Lysis Buf f er (Promega社製） 60 μ L /well 添加した。 室温 で 30分 イ ン'キュ-ベー卜し、 ft禅後、 Dual—し ucif erase Reporter Assay System (Promega 社製） を使用し、 1420 ARVO Multilabel Counter (Wallac 社製）を用いて、 蛍およびゥミ シィタケルシフヱラ一ゼ活性を測定した。 また、 前述の刺激剤のみ （10 nM、 100 nM、 1 μ Μ) を用いた場合、 前述の被験化合物のみを用いた場合、 あるいは、 どちらも用いない 場合 （無添加） とで、 前述と同様の実験をそれぞれ行い、 蛍およびゥミシィタケルシフエ ラーゼ活性を測定した。蛍ルシフェラ一ゼ活性値をゥミシィタケルシフェラ一ゼ活性値で 割って補正した値を比活性と して算出し、 評価に用いた。
被験化合物のヒ ト PPAR aアンタゴニス ト活性は、 100 nM刺激剤のみ添加した場合の比活 性を 0%、 被験化合物および刺激剤無添加の場合の比活性を 100%と した百分率 （阻害率） を用いて評価した。
また、 被験化合物のヒ ト PPAR aァゴニス ト活性は、 無添加の比活性を 0%、 1 μ Μ 刺激剤 のみ添加した場合の比活性を 100%とした百分率 （活性率） を用いて、 被験化合物のみを 用いた場合の比活性から評価した。 その結果を表 3に示す。 表 3 . ヒ ト P P A R αのァゴニス ト活性
Figure imgf000146_0001
133
Figure imgf000147_0001
表 3から、本発明の化合物のうち少なく ともいくつかは、 P P AR αァゴニス ト作用を有 することがわかる。 参考例 la (ヒ ト ΡΡΑΚγ遺伝子のクローニング）
ヒ ト ΡΡΑΚγ遺伝子のクローユングはヒ ト胃 cDNA ライブラリー （宝酒造製） を铸型と し、 ヒ ト PPARy 2遺伝子配列 （Genbank accession No. U79012) に基づいて設計したプライマ — i ッ ト
hPPARg2-Fl: 5 TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT - 3' (配列番号 ： 1) hPPARg2-Rl: 5' - GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG - 3' (配歹 'J番号 ： 2)
を用いた PCR法により行った。
PCR反応は、 TaKaRa LA Taq polymerase (宝酒造製） を用いた。 まず、 10 X LA PCR Buf f er 10 μ I 1.5ra MgCl2溶液 10 μ 1、 2.5 mM dNTP溶液 16, u 1、 铸型と してヒ ト胃 cDNAライ ブラリ一 1 μ 1 10 μ Μ プライマ一溶 ΐ夜各 5 μ 1 TaKaRa LA Taq polymerase 1 μ 1 滅菌蒸留水 52 μ 1を混合して反応液と した。
上記した反応液の入ったチューブを iCyclern 'サーマルサイクラ一 （BIO- RAD社製） にセ ッ 卜した後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 20秒間、 68°Cで 2分間のサイクル を 35回繰り返した後、 最後に 72°Cで 5分間処理した。
PCR反応により得られた PCR産物を TAクローニングにより pGEM-T vector (Promega社製） に連結して、 プラスミ ド pGEMT- hPPARg2 を得た。 得られたプラスミ ド pGEMT- hPPARg2 を Sphlで切断し、平滑化してさらに Sailで切断したヒ ト PPARy遺伝子を含む断片 1.6kb を pCI-neo vector (Promega社製）の Sall-Smal部位に揷入して、プラスミ ド pCI- hPPARg2 を得た。 参考例 2a (ヒ ト PPARct遺伝子のクローニング）
ヒ ト PPARa遗伝子のクロ一ニングはヒ ト肝臓 cDNAライプラリー（宝酒造製）を铸型と し、 ヒ ト PPARa遺伝子配列 （Genbank accession No. S74349) に基づいて設計したプライマ 134
—セッ ト
hPPARa-Fl： 5' - TTG CTA GCC GTG CTT CCT GCT TCA TAG AT - 3' (配歹 'J番号： 3)
hPPARa-Rl： .5'-TTG TCG ACT CCT GGA AAA GGT GTG GCT GATG- 3' (配列番号 ： =)
を用いた PCR法により行った。 ·
PCR反応は、 TaKaRa LA Taq polymerase (宝酒造製） を用レヽた。 まず、 10XLA PCR Buffer 10 μ 1、 1.5 mM MgCl2溶液 10 μ 1、 2.5 raM dNTP溶液 16 μ 1、 鏡型と してヒ ト J干臓 cDNA ライプラリー 1 μ 1、 10 μ Μ プライマー溶液各 5 μ 1、 TaKaRa LA Taq polymerase 1 μ 1、 滅菌蒸留水 52 μ 1 を混合して反応液と した。
上記した反応液の入ったチューブを iCycler™サ一マルサイクラ一 （BIO-RAD fc製） にセ ッ トした後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 20秒間、 68°Cで 2分間 Oサイクル を 35回繰り返した後、 最後に 72°Cで 5分間処理した。
PCR反応により得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 ヒ ト PPARa遺伝 子を含む 1.6 kbの DNA断片を PCR purification system (Promega社製） を使后してゲノレ から回収した。 その後、 DNA断片を 2種類の制限酵素 Nhelおよび Sailで処理し 、 pCI-neo vector (Promega社製） の Nhel- Sal I部位に挿入して、 プラスミ ド pCI- hPPARa を得た。 参考例 3a (ヒ ト RXRa遺伝子のクローユング）
ヒ ト RXRひ遺伝子のクローニングはヒ ト肝臓 cDNAライブラリ一（宝酒造製）を涛型と し、 ヒ ト RXRa遺伝子配列 （Genbank accession No. NM_002957) に基づいて設計したプライ マーセッ ト
hRXRa-Fl: 5，- ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C- 3' (配列番号： 5)
hRXRa-Ri: 5' - GTT CTA GAG CAG GCC TAA GTC ATT TGG T - 3' (配歹 IJ番号： 6)
を用いた PCR法により行った。
PCR反応は、 TaKaRa LA Taq polymerase (宝酒造製） を用いた。 まず、 10 X LA PCR Buf f er 10 μ 1、 1.5 mM MgCl2溶液 10 μ 1、 2.5 raM dNTP溶液 16 μ 1、 铸型と してヒ ト肝臓 cDNA ライブラリー 1 1、 10 μ Μ プライマ一溶液各 5 μ 1、 TaKaRa LA Taq pol ymerase 1 μ ΐ、 滅菌蒸留水 52 μ 1を混合して反応液と した。
反応液の入ったチューブを iCyclerTM サ一マルサイクラ一 （BIO- RAD社製） にセッ トした 135 後、 95°Cで 2分間処理した。 さらに、 95°Cで 20秒間、 68°Cで 2分間のサイクルを 35回繰 り返した後、 最後に 72°Cで 5分間処理した。
PCR反応により得られた PCR産物をァガロースゲル （1%) 電気泳動し、 ヒ ト RXRct遺伝子 を含む 1.4kbの DNA断片を PCR purification system (Proraega社製） を使用してゲルか ら回収した。 その後、 DNA断片を 2種類の制限'酵素 EcoRIおよび Xbalで処理し、 pCI- neo vector (Promega社製） の EcoRI-Xbal部位に揷入し、 プラスミ ド pCI- hRXRaを得た。 参考例 4a (レポ一タープラス ミ ドの作製）
ラッ ト Acyl - CoA oxidaseの PPAR応答性エレメント （PPRE) を含む DNA断片は、 以下の合 成 DNAを用いて作製した。
PPRE-F1： 5 TCG ACA GGG GAC CAG GAC AAA GGT CAC GTT CGG GAG - 3' (配歹 lj番号 ： 7) PPRE-R1： 5' - TCG ACT CCC GAA CGT GAC CTT TGT CCT GGT CCC CTG - 3' (配列番号： 8) まず、 PPRE- Fl、 PPRE-R1 をァ二一リ ングした後、 プラスミ ド pUC18 (宝酒造製） の Sail 部位に揷入した。 挿入断片の塩基配列を決定することにより、 PPREが 3個タンデムに連 結したプラスミ ド pUC-PPRE3を選択した。
次に、 pRl^-TK vector (Promega社製） を制限酵素 Bgl IIおよび Hindlllで切断して、 ァ ガロースゲル （1%) 電気泳動し、 単純へルぺスウィルスチミジンキナーゼ （HSV TK) プ 口モータ一を含む 760 bpの DNA断片を PCR purification system (Protnega社製） を使用 してゲル'から回収した。 この DNA断片をプラスミ ド pGL3-Basic vector (Promega社製） の Bglll- Hindlll部位に挿入し、 プラスミ ド pGL3-TKを作製した。
得られたプラスミ ド pGL3- TKを Nhelで切断し、 平滑化してさらに Bglllで切断した断 j†" 5.6 kb と、 プラスミ ド pUC-PPRE3を Hindlllで切断し、 平滑化してさらに BamHIで切 Hf した断片 120 bpを連結することにより、 レポータープラスミ ド pGL3 - PPRE3 - TKを作製し た。 参考例 5a (ヒ ト PPAR γ、 RXR 発現用プラスミ ドおよびレポータープラスミ ドの CV - 1 細胞への導入と一過性発現細胞の取得）
10%ゥシ胎児血清 （大日本製薬製） を含む DMEM 培地 （Invitrogen 社製） を用いて、 136
225T-Flask (Corning Costar社製） で生育させた CV- 1細胞を 0.5 g/L トリプシン- p.2 g/L EDTA (エチレンジァミ ン四酢酸） （Invitrogen 社製） 処理により剥がした後、 2 X 105 cells/mL になるように 10%ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に懸濁した。 その後、 細胞を 96 ゥエルプレートに 2X104 cells/0. lmL/well の条件で播種して、 37°Cの 5% C02インキ ュべ一ター内で一晩培養した後、 リボフェク ト 'ァミン試薬 （Invitrogen社製） を用いて、 添付のマニュアルに準じ、 上記の参考例 la、 参考例 3a、 参考例 4aで得られたプラスミ ド を細胞へ導入した。
すなわち、 参考例 laで得られたヒ ト PPARy発現プラスミ ド （pCI- hPPARg2) 430 ng/mL、 参考例 3aで得られたヒ ト RXRa発現プラスミ ド （pCI- hRXRa) 430 ng/mL, 参考例 4aで得 られたレポ一タ一プラスミ ド （pGL3- PPRE3- TK) 140 ng/mL、 phRL-TK vector (Promega ¾ 製） 10 ng/mL、 リボフエタ トァミン 2 μ L/raLとなるように混合した MEM培地 （Invitrogen 社製） を、 PBS (100 I L /well) で 1回洗浄したー晚培養後の 96 ゥヱルプレートに 1O0 μ L/wellになるように添加した。 その後、 37°Cの 5% C02インキュベーター内で 5時間； t咅 養することにより、一過性にヒ ト PPARyおよび RXRひが発現し、 レポータープラスミ ドが 導入された CV-1細胞を得た。
参考例 6a (ヒ ト PPARa、 RXR ο;発現用プラスミ ドおよびレポ一タープラスミ ドの CV—1 細胞への導入と一過性発現細胞の取得）
10%ゥシ胎児血清 （大日本製薬製） を含む DMEM 培地 （Invitrogen 社製） を用いて、 225T- Flask (Corning Costar社製） で生育させた CV-1細胞を 0.5 g/L トリプシン- 0.2 gノ L EDTA (エチレンジァミン四酢酸） （Invitrogen 社製） 処理により剥がした後、 cells/mL になるように 10%ゥシ胎児血清を含む DMEM培地に懸濁した。 その後、 細胞を 96 ゥェルプレートに 2X104 cells/0. IraL/well の条件で播種して、 37°Cの 5% C02ィ ン キ ュベータ—内でー晚培養した後、 リポフエク トァミン試薬（Invitrogen社製） を用いて、 添付のマニュアルに準じ、 上記の参考例 2a、 参考例 3a、 参考例 4aで得られたプラスミ ド を細胞へ導入した。
すなわち、 参考例 2a で得られたヒ ト PPARa発現プラスミ ド （pCI- hPPARa) 430 ng/mし、 参考例 3aで得られたヒ ト RXRa発現プラスミ ド （pCI- hRXRa) 430 ng/mL, 参考例 4aで得 1 37 られたレポ一タープラスミ ド （PGL3-PPRE3- TK) 140 ng/mL、 phRL-TK vector (Pro,raega社 製） 10 ng/mL、 リボフェク 卜ァミン 2 μ L/mL となるように混合した MEM培地 （Invi trogen 社製） を、 PBS ( 100 μ L /wel l ) で 1回洗浄したー晚培養後の 96 ゥヱルプレートに 100 L/wel lになるように添カロした。 その後、 37°Cの 5% C02インキュベーター内で 5時間培 養することにより、 一過性 こヒ ト PPAR aおよび RXR aが発現し、 レポ一タープラスミ ドが 導入された CV-1細胞を得た。 製剤例 1
実施例 1の化合物 2 0 g、 莩し糖 3 1 5 g、 トウモロコシデンプン 1 2 5 g及び結晶セル口 ース 2 5 gを均一に混合し、 7 . 5 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 mlを 加え、 押出し造粒機によ り 、 直径 0 . 5 mmスク リーンを用いて顆粒と し、 直ちにマルメ ライザ一により丸めた後、 乾燥して顆粒剤とする。 製剤例 2
上記製剤例 1で製造した顆粒に下記組成のフィルムコーティング液 1 . 9 kgを流動造粒 機を用いて、 コ一ティング し、 腸溶性顆粒剤とする。 コーティング液組成は、 ヒ ドロキシ プロピ.ルメチルセノレロース フタ レー ト 5 . 0 %、 ステアリ ン酸 0 . 2 5 %、 塩化メチレン 5 0 . 0 %及びエタノーノレ 4 4 . 7 5 %とする。 製剤例 3
実施例 1の化合物 2 0 g、 导し糖 1 0 0 g、 トウモロコシデンプン 3 6 g、 結晶セルロース 3 0 g、カルボキシメチ.ルセ ロースカルシウム 1 0 g及びステアリン酸マグネシウム 4 gを均一に混合し、 単発打錠機にて直径 7 . 5 ramの杵で 1錠 2 0 0 mgの錠剤とする。 製剤例 4
上記製剤例 3で製造した症剤に下記組成のコ一ティング液をスプレーコーティングし、 1 錠当り 1 0 mgの被覆を施し、 腸溶性フィルムコーティング錠剤とする。 コーティング液 組成は、ヒ ドロキシプロピ 7レメチルセルロースフタレ一ト 8 . 0 %、マイバセッ ト 0 . 4 %、 1 38 塩化メチレン 5 0 . 0 %、 サラシミツロウ 0 . 1 %及びィソプロパノール 4 1 . %とす る。 製剤例 ·5 '
実施例 1の化合物を 2 0 O g、 ポリ ソルべ一 80を 2 0 g及び中鎖脂肪酸トリグリセラ イ ドを 1 7 8 0 g混合し、完全に溶解させた後、ゼラチン 1 0 0部、濃グリセリン 3 0部、 ェチルパラベン 0 . 4部.及びプロピルパラベン 0 . 2部よりなる軟カプセル用皮膜液を用 いてロータリ一法にて 1 カプセル 2 0 0 mgの薬液を含有する軟カプセル剤を製造する。 製剤例 6
実施例 1の化合物 を 10 Omg、 酢酸ナトリ ウムを 2 mg、 酢酸 （pH5. 8 に調整用） を 適 量、 蒸留水を残量 （合計 10ml.ノバィアル） を用いて、 上記処方など常法により注射剤と する。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、上言己のような作用を有するので、脂肪肝、肥満症、脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高月旨血症、 耐糖能不全、 又は高血圧症の予防又は治療において使用 されう.る。 さらに本発明の化合物は、 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖 尿病、 高脂血症、 耐糖能不全、 又は高血圧症の予防剤又は治療剤の製造において使用され うる。 配列表
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Claims

139 請求の範囲
1 . 下記一般式（ I )で表される力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒 口物、 又は薬学的に許容さ れるその塩。
Figure imgf000153_0001
(式 （ I ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても 良い Cs— C10ァリ一ル基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い 5〜7員環の芳香族複素環 基を示し ；
Xは、 =N -、 =CH -、 - 0-、 又は - S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良 い C i— アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケ 二レン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4 アルキニレン基 を示し.；
Vおよび Zは、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 =N -、 一 NH -、 - 0-、 - S -、 -S (=0) -、 - S (=0) 2-、 - C (=0) _、 - C (=0) NH -、 又は- NHC (=0) -を示し ；
W は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C1 0アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— 。アルケニレン基、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C10アルキニレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7脂環式炭化水素基、 置換基群 A力 ら選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い C6— 。ァリーレン基を示し ；
R1は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い d— C4アルキル基、 140 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4アルケニル基、 置換基 If Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 又は置換基群 Aから選択される 置換基を有しても良い ^ _ (：4アルコキシ基を示し ；
R2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い ー C4アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても い C2— C4 ルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 置換基群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 A力 ら選択される置換基を有して も良い 一 C4アルキルチオ基を示し ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 一 C (=0) R4 ( R4 は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C,一 C4 アルキル基、 置換基群 Aから選 択される置換基を有しても良い — C4 アルコキシ基、 又 ί¾置換基群 Aから選択される置 換基を有しても良い — アルキルチオ基を示す。）、又 ίま _ C (=0) NR5R6 (R5及び R6は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を 有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aから選択され,る置換基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 置換基群 Aから選択される置換基を有していても良い 一 アルキル スルホニル基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を していても良い Cs— C1 :ァリ一 ルスルホニル基を示す。 ）を示し、
置換基群 Aは、
ハロゲン ；
ヒ ドロキシ基 ；
カルボキシ基 ；
シァノ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい Ci— C6アルキル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル により 1 ~ 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルケニル基；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい C — C6アルキニル基 ； 14 1 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 〜 3個の水寧原子が 置換されてもよい（： アルコキシ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルキルチオ基； ·
ノヽロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は ^ルバモイル基により 1 〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C3 - C7脂環式炭化水素基 ；
ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1 〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C7— C16ァラルキル基；
C - C 4アルコキシ - カルボ-ル基、 - （： 4ァノレキル'基、 C「 C 4ァノレキノレスノレホニル基、 又は C6 - C t。ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基によりモノ置換又はジ置換されて いても良い力ルバモイル基 ；
ハロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C6— C10ァリール基 ； 及び
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示す。 ）
2 .下記一般式（ )で表される請求の範囲 1に記載の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩。
Figure imgf000155_0001
(式 （Γ ) 中、 環 A、 X、 Y、 a、 b、 V、 Z、 W、 R R2、 及び R3は、 請求の範囲 1 と同義 である。 ）
3 . 式 （I) 又は式 （Γ ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3値有しても良レ、（フエニル基、 インデ 142 ニル基、 1 -ナフチル基、 又は 2 -ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置 基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル基、 イ ミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリアゾリル基、 チァジァゾリル基、 ピラニル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル¾、 又はァゼビュル基） を示し ；
Xは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 C,— ^アルキル基、 又は Ct— C4 7 ル'コキシ基）により 1又は 2個の水素が置換されても良い （^— C4アルキレン基を示し ； Vおよび Z は、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 -NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を 示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C^— Cwアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6 アルケニ レン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い C5— C10ァリ一レン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン'、 一 C6アルキル基、（^— C6アルコキシ基、 一 C6アルキルチオ基、 d— C6ハロゲノアルキル基、 及ぴ C6— 。ァリール基からなる群を示し ；
R1は、 レ、ロゲン、 ^一 C4アルキル基、 一 (：4ァノレコキシ基、 又は（^ _ (：4ハロアルキル基 } により、 1〜3 個の水素が置換されても良い （^ _ (：4アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4 アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は — C4ハロアルキル基 Πこより、 1〜'3 個の水素 が置換されても良い 一 C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 置換基群 Cから選択される置換基により 、 1〜3個の水素が置換されて も良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3個の水素が置 換されても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 C 力 ら選択される置換基により、 1 ~ 3個の水素が置換されても良い — アルキルチォ基を示し、 置換基群 C とは、 ハロ ゲン、 （^— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 及び 一（：4ハ口アルキル基からなる群を 1 43 示し ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シブノ基、 又は， C (=0) R4 (R4は、 水素原子、 ヒ ドロキ シ基、 （ハロゲン、 Ct— C4アルキル基、 Ci— C^アルコキシ基、 又は — ( 4ハ口アルキル基） により 1〜3個の水素が置換されても良い 一 C4アルキル基、 レ、ロゲン、 — C4ァルキ ノレ基、 （^— C4アルコキシ基、 又は _ ( 4ハ口テルキル基 }により 1〜3 個の水素が置換さ れても良い 一 C4アルコキシ基を示す。 ） を示す ；
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、又は薬学的 に許容されるその塩。
4 . 式 （I ) 又は式 （ ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フエ二ル基、 インデ ニル基、 卜ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 }、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリノレ 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリアゾリノレ基、 チアジアゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピ ラジュル基、 又はァゼビュル基 } を示し ；
Xは、 =N -、 - 0 -、 又は- S -を示し；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S -を示し；
aおよび bは、 同一でも異なっても よく、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は CL— (；4ァ ルコキシ基）により 1又は 2個の水秦が置換されても良い — C4アルキレン基を示し ； Vおよび Z は、 同一でも異なっても よく、 メチレン基、 -腿-、 - 0-、 - S -、 又は _S (=0) -を 示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い — 。アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— Csアルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い C5— Ct。ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン、 （^― C6アルキル基、（^— C6アルコキシ基、 C, _ C6アルキルチオ基、 一 C6ハロゲノアルキル基、 1 44 及び 一 。ァリール基からなる群を示し ；
R 1は、 レ、ロゲン、 — C4アルキル基、 C i— C4ァ/レコキシ基、 又は 一 C4ハ口アルキル' 基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い C ,— ^アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は 一 C4 /、口アルキル基 }により、 1〜3個の水 素が置換されても良い Ci— アルコキシ基を し ；
R2は、 水素原子、 （C L— C4アルキル基、 C^— C4ァ/レコキシ基、 又は 一 (：4ハロアルキノレ 基 }により、 1〜3 個の水素が置換されても良い 一 C4アルキル基、 （ 一^アルキル基、 C!— C4アルコキシ基、 又は （： ^ハ口アルキル基 } により、 1〜3 個の水素が置換されて も良い — アルコキシ基、 又は {C^— アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は （^ _ (：4 ハロアルキル基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い （^— C4アルキルチォ基を示 し ；
R3は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 一 C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ 基、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 ^ _ (：4アルコキシ基、 又は CT一（4ハ口アルキル基 }に より 1〜3個の水素が置換されても良い 一 (：4ァノレコキシ基を示す。）、又は一 C (=0) NR5R6 (R5及び R6は、 同一でも異なってもよく、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 一 C4アルキル基、 ^ アルコキシ基、 Ci— C4アルキルスルホニル基、 又は C6— C12ァリールスルホニル基 を示す。 ）を示す ；
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学 的に許容されるその塩。
5 . 式 （I ) 又は式 （ ) 中、
環 Aは、 レ、ロゲン、 ^ー アルキル基、 又は CL— C 4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水 素が置換されても良い {フエ二ル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン、 一 アルキル基、 '又は — ァ 7レコキシ基）により 1又は 2個の水素が 置換されても良い {フリノレ基、 チェニル基、 ピロ リ ル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチ Tゾリル基、 ビラ二ル基、 又はピリジル 基） を示し ；
Xは、 =N -、 - 0 -、 又は - S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は - S -を示し ； 1 45 aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 一 C4アルキレン基を示し ；
Vおよび Z は、 同一でも異なってもよく、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は -S (=0) -を 示し；
Wは、 レ、ロゲン、 C^— C6アルキル基、 又はフエ-ル基 Πこより、 1又は 2個の水素が置換 されても良い { C ^— C10アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、又は C2— C6アルキニレン基 }、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基）により、 1〜 3個の水素が置換されても 良い（C3— C7シク口アルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は ^— 。ァリ一レン ）を示し ；
R 1は、 CL— C4アルキル基、 又は（^— アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一 C4アルコキシ基又は（^— C4アルキルチオ基を示し ；
R3は、 ヒ ドロキシ基、 又は— C (=0) R4 ( R4は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン、 d— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は — C4ハロアルキル基 Πこより 1〜3個の水素 が置換されても良い d— C4アルコキシ基を示す。 ） を示す ；
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的 に許容されるその塩。
6 . 式 （I ) 又は式 （Γ ) 中、
環 Aは、 レ、ロゲン、 C^— C4アルキル基、 又は ー C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水 素が置換されても良い {フヱニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が 置換されても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 イ ミダゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラ二ル基、 又はピリジル 基 } を示し ；
X及ぴ Yは、 （i) Xカ 0-を示し、 Y力 S =N -を示すか、 （i i) X力； =N -を示し、 Yが- 0 -又は - S - を示すか、 又は（i i i) Xカ S-を示し、 Yが =N -を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 一 C4アルキレン基を示し ；
Vおよび Zは、 同一でも異なってもよく、 - NH -、 -0-、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
Wは、 {ハロゲン'、 一 C6アルキル基、 又はフヱニル基 Πこより、 1又は 2個の水素が置 換されても良レ、 — C10アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、 又は C2— C6アルキニレン 146 基 }、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフヱニル基 Πこより、 1〜 3個の水素 置換さ れても良い {C3— C7シクロアルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— C10ァリ ―レン基）を示し ；
R1は、 Ci— C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 （^— C4アルコキシ基又は' 一 C4アルキルチオ基を示し ；
R3は、 一 C(=0)R4 (R4は、 ヒ ドロキシ基、 レ、ロゲン'、 一 C4アルキル基、 一 C4アルコキ シ基、 又は（^— ハ口アルキル基 }により 1〜3個の水素が置換されても良い _(：4ブル コキシ基を示す。 ） を示す ；
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的 に許容されるその塩。
7. 式 （I) 又は式 （Γ ) 中、
環 Aは、 フエニル基、 2-フリル基、 2-チェニル基、 又は 4-ピリジル基を示し ；
X及び Yは、 （i)Xカ 0 -を示し、 Y力 N -を示すか、 （ii)X力^ N -を示し、 Yカ 0-又は- S -を 示すか、 又は（iii)Xカ S -を示し、 Y力 -を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ；
V及び Zは、 ともに _0 -を示し ；
Wは、 フエニル基又は ー アルキル基により、 1又は 2個の水素が置換されても良い C
C10アルキレン基； 1, 2-フエ二レン基又は 1，3-シク口へキシル基を示し ；
R1は、 メチル基を示し'；
R2は、 メ トキシ基を示し ；
R3は、 カルボキシ基を示す
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、'又は薬学的 に許容されるその塩。 '
8. 式 （I) 又は式 （1' ) 中、
環 Aは、 フエ二ル基を示し ；
Xカ 0-を示し ；
Y力^ N-を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ； 1 47
V及び Zは、 ともに - 0-を示し ； ；
Wは、 C^— アルキル基により 1又は 2個の水素が置換されてもよい 一 アルキレン基 を示し ；
R1は、 メチル基を示し ； ·
R2は、 メ トキシ基を示し ； '
R3は、 カルボキシ基を示す
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾ一ル誘導体、その溶媒和物、又は薬学的 に許容されるその塩。
9 . 式 （I) 又は式 （Γ ) 中、
環 Aは、 フエ二ル基を示し ；
X力； - 0 -を示し ；
Yカ N-を示し ；
aおよび bは、 ともにメチレン基を示し ；
V及ぴ Zは、 ともに- 0 -を示し ；
Wは、 メチレン基、 メチルメチレン基、 ジメチルメチレン基、 ェチルメチレン基、 イソプ 口ピルメチレン基、エチレン基、メチルエチレン基、又はィソプロピルエチレン基を示し；
R1は、 メチル基を示し ；
R2は、 メ トキシ基を示し ；
R3は、 カルボキシ基を示す
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載の力ルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的 に許容されるその塩。
1 0 . 式 （I) 又は式 （Γ ) 中、
環 Aは、 フエ二ル基を示し、 '
Xは、 = N -を示し、
Yは、 - 0-を示し、
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 メチレン基又はエチレン基を示し、
Vおよび Zは、 ともに- 0 -を示し、 '
Wは、 一 C4アルキル基により、 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 C4アルキレン 148 基を示し、
R1は、 メチル基を示し、
R2は、 メ トキシ基を示し、
R3は、 カルボキシ基を示す ·
請求の範囲 1又は請求の範囲 2に記載のカル ゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的 に許容されるその塩。
1 1. 式 （I) で示される力ルバゾ一ル誘導体が、
{9-[3-メ トキシ- 4-((5-メチル- 2-フェニル -ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ル]- 9H-力ノレバゾ一ル- 4 -ィノレォキシ }酢酸、
{9-[4- ((2- (フラン- 2-ィル） -5-メチル -ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）- 3-メ トキシ -べ ンジル ]-9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ}酢酸、
2 - {9- [3-メ トキシ -4- ((5-メ チル -2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ]- 9H-力ルバゾ一ル '- 4-イ ノレオキシ }_2-メチル-プロピオン酸、
(±)-2- {9- [3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2-フエニル' -ォキサゾ一ル -4-ィノレ）メ トキシ）-ベ ンジル ]-9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }プロピオン酸、
(±)-2- {9- [3 -メ トキシ '-4- ((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル メ トキシ）-ベ ンジル ] - 9H -力ルバゾール -4-ィルォキシ ·}酪酸、
(±)-2-(9 - [4-（（2 -（フラン一 2-ィル） -5 -メチル-ォキサゾ一ル -4 -ィノレ）メ トキシ）- 3_メ ト キシ-ベンジル] - 9H-力ルバソ'ール- 4-ィルォキシ}- 2-フエニル酢酸、
2- {9- [4-((2 -（フラン- 2-ィ レ）- 5 -メチル'-ォキサゾール一4-ィル'）メ トキシ）- 3-メ トキシ- ベンジル ] - 9H-力ルバゾ一ノレ- 4 -ィルォキシ '} 2-メチル-プロピオン酸、
2- {9-[3-メ トキシ -4-((5-メ チル- 2- (チォフェン- 2-ィル） -ォキサゾ一ル -4-ィル）メ トキ シ）-ベンジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }- 2-メチル-プロピオン酸、
2- {9 - [3-メ トキシ- 4-（（5-メ チル- 2-ピリジン- 4 -ィル-ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ） - ベンジル ·]- 9H-カルバゾーノレ- 4-ィルォキシ }-2-メチル-プロピオン酸、
(±)-2 - {9-[3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フヱニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -べ ンジル ] - 9H-力ルバゾール - ： -ィルォキシ '} - 3 -メチル -酪酸、
(±)-2-{9-[3 -メ トキシ- 4- ( (5-メチル- 2 -フエ-ル-ォキサゾール- 4-ィル'）メ トキシ） -べ 149 ンジル] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ}吉草酸、
4 - {9-[3-メ トキシ -4-((5 -メチル- 2-フエ-ル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ル ] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }酪酸、
2-メチル- 2- {9- [4_((5-メチル- 2-フェニル-ォキサゾール -4 -ィル'）メ トキシ）-ベンジ ル]- 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }プロピオン酸、
2- {9- [3 -（（2- (フラン- 2-ィル） - 5 -メチル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル.)メ トキシ） - 4-メ トキシ- ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ}- 2-メチル -プロピオン酸、
2- {9- [3-メ トキシ -4- ( (5-メチル 2-フエニル-チアゾール -4-ィル）メ トキシ） -べンジ ル]- 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ } -2-メチル -プロピオン酸、
2-{9 - [3-メ トキシ' -4- ((4 -メチル- 2-フ エニル-チアゾール -5-ィ ル）メ トキシ）-ベンジ ル]- 9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ }- 2-メチル-プロピオン酸、
(±)-2- {9-[3-メ トキシ' - 4 -（（5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4-ィル）メ トキシ） -べ ンジル ] -9H-力ルバゾ一ノレ- 4-ィルォキシ '}カプロ ン酸、
(±)-2 - {9- [3-メ トキシ- 4 -（（5 -メチル- 2-フヱ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィノレ）メ トキシ） -べ ンジル ']-9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ }へプタン酸、
(±)-2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル ·- 2-フエ二ル'-ォキサゾール -4 -ィノレ）メ トキシ） -べ ンジル ']- 9Η-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ'}カプリル酸、
5 - {9 - [3-メ トキシ -4- ((5-メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキシ） -ベンジ ル ] - 9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }吉草酸、
6- {9- [3-メ トキシ- 4-((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ル - 9Η-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }力ブロン酸、
3 - {9- [3-メ トキシ -4- ((5-メチル- 2-フェニル-ォキサゾール一4-ィル）メ トキシ）-ベンジ ノレ]- 9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ } 2, 2-ジメチル-プロピオン酸、
3- {9-[4- ((2- (フラン- 2-ィル） -5-メチル-ォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -3-メ トキシ - ベンジル] -9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ }- 2, 2-ジメチル' -プロピオン酸、
3 - {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2- (チォフエン- 2-ィル） -ォキサゾ一ル- 4 -ィル）メ トキ シ）-ベンジル ·] _9Η-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ卜 2 , 2-ジメチル-プロピオン酸、
3 - {9-[3-メ トキシ -4- ((5-メチル- 2-ピリジン- 4-ィル-ォキサゾール -4-ィノレ）メ トキシ'）- 150
• ベンジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ }- 2, 2-ジメチル-プロ ピオン酸、
(±)-{9-[3 -メ トキシ- 4 -（（5-メチル- 2 -フエニル-ォキサゾール -4-ィル）メ トキシ） -ベン ジル ] -9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ }フエニル酢酸、
(土）- 4-{9 - [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2-フエ-ル-ォキサゾー Zレ- 4-ィノレ）メ トキシ）-ベ ンジル ]-9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ） -2-メチル-酪酸、
(S)- (+)- 2 - - [3-メ トキシ- 4-((5-メチル- 2-フエ二ルーォキサゾ——ル -4-ィル）メ トキシ） - ベンジル ] - 9H-力ルツ ゾ一ル -4-ィルォキシ }酩酸、
(S)- 2- {9- [3-メ トキシ' - 4- ((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル一4-ィノレ）メ トキシ '）-ベン ジル ] -9H-力ルバゾール- 4-ィルォキシ }プロピオン酸、
(S)- 2- (9- [3-メ トキシ- 4-((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル一4-ィル）メ トキシ）-ベン ジル] - 9H-力ルバゾ一ル' -4-ィルォキシ } -3-メチル-酪酸、
(S)- 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2 -フエニル-ォキサゾール一4-ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル ] - 9H-力ルバゾール- 4-ィルォキシ }吉草酸、
(R) - 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエ二ル-ォキサゾ一ルー 4-ィノレ）メ トキシ'） -ベン ジル ] -9Η-力ルバゾール -4-ィルォキシ' }酪酸、
(R) - 2- {9- [3-メ トキシ'- 4- ((5 -メチル- 2-フエ二ル-ォキサゾ一ルー 4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル] -9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ ' }プロピオン酸、
(R)- 2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル一 4 -ィノレ）メ トキシ） -ベン ジル] - 9H-力ノレバゾール -4-ィルォキシ}- 3-メチル-酪酸、
(R)- 2 - {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾール一4-ィノレ）メ トキシ）-ベン ジル ] - 9H-力ルバゾール -4 -ィルォキシ }吉草酸、
4- ((9 -（4- ((5-メチル -2-フヱニルォキサゾール -4 -ィル）メ トキシ） -3-メ キシベンジ ル） - 9H -力ルバゾール- 5 -ィルォキシ）メチル）安息香酸、
2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5 -メチル- 2-フェニルォキサゾ一ル- 4-ィル'）メ トキシ） -ベンジ ル ] - 9H-力ルバゾ一ル -4-ィルォキシ）安息香酸、
3- {9 - [3 -メ トキシ -4- ((5-メチル -2-フヱニルォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ ノレ] - 9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ ·}安息香酸、
4 - {9-[3-メ トキシ -4- ((5 -メチル -2-フヱニルォキサゾール- 4-ィル）メ トキシ） -ベンジ 151 ノレ] -9H-力ルバゾ―ル- 4-ィルォキシ }安息香酸、
(+)- 2 - {9 - [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4-ィル） トキシ）-ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ卜 2-フェニル酢酸、
(-)-2- {9- [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル）, トキシ） -ベン ジル] - 9H-力ルバゾ一ル- 4-ィルォキシ卜 2-フエニル酢酸、
(-)- 4-{9- [3 -メ トキシ- 4-（（5-メチル- 2-フエニル-ォキサゾ一ル- 4 -ィル） トキシ） -ベン ジル] -9H-カルバゾ一ル- 4-ィルォキシ）- 2-メチル-酪酸、 又は
(+)-4- - [3-メ トキシ- 4- ((5-メチル -2 -フエニル-ォキサゾール '-4 -ィル'） ^ トキシ） -ベン ジル] -9H-力ルバゾール -4-ィルォキシ卜 2-メチル-酪酸である請求の範囲 1 に記載のカル バゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩。
1 2. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘尊体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容されるその塩と、 薬学的に許容される担体とを含 医薬組成物。
1 3. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾール誘尊体、 その溶媒 和物、又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、 メタボリッグシンドローム の予防剤 ·治療剤。
1 4. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘尊体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、
脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖 不全、 高血圧 症、 非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防剤 · ' 療剤。
1 5. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む、
脂肪肝又は肥満症の予防剤 · 治療剤。
1 6. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘尊体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容されるその塩を有効成分と して含む、
PPARモジュ レ一タ。
1 7. 請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに記載の力ルバゾ一ル誘尊体、 その溶媒 和物、 又は薬学的に許容される'その塩を有効成分と して含む、
PPAR γアンタゴニス ト。 1 52
1 8 . 脂肪肝、 肥満症、 脂質代謝異常症、 内臓脂肪症、 糖尿病、 高脂血症、 耐糖^不全、 高血圧症、 非アルコール性脂肪肝、 又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防剤 ·治療剤を製 造するための請求の範囲 1〜請求の範囲 11のいずれかに言己載の力ルバゾール誘導体、 そ の溶媒和物、 又は薬学的に許容されるその塩の使用。
1 9 . 下記式 （Γ ' ) で表される力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容 されるその塩。
Figure imgf000166_0001
(式 （ )中、
環 Αは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C6—C10ァリール基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1〜3個有してち良い 5〜7員環の芳香族複素澴 基を示し ；
Xは、 =N -、 =CH -、 - 0_、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良 い Cュ一C4アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4ァルケ 二レン基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4 アルキニレン基 を示し ；
Zは、 メチレン基、 =N -、 — NH -、 - 0-、 - S -、 - S (=0) -、 -S (=0) 2-、 -C (=0) -、 — C (=0) NH―、 又 は- NHC (=0) -を示し ；
R1は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有 しても良い 一 アルキル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4 アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2— C4アルキニル基、 スは置換基群 Aから選択される 置換基を有しても良い 一 アルコキシ基を示し ； 1 53
R2は、水素原子、置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アル ル基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C4 アルケニル基、 置換基群 Aから 選択される置換基を有しても良い C2 _ C4アルキニル基、 置換基群 Aから選択される置換 基を有しても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 Aから選択される置換基を有して も良い 一 C4アルキルチオ基を示し ； '
Tは、 - 0H、 -OP, 又は- V- W- P'を示し ；
Pは、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良レ、 C^— C4アルキル基、 置換基群 A から選択される置換基を有しても良い 一 C4脂肪族ァシル基、 又は置換基群 Aから選択 される置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を し ；
Vは、 メチレン基、 =N -、 - NH -、 - 0-、 - S -、 - S (=0) -、 - S (=0) 2-、 - C (=0) -、 _C (=0) NH -、 又 は- NHC (=0) -を示し ；
W は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 。アルキレン基、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い C2— C10アルケニレン基、 置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C1 ()アルキニレン基、 置 基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7脂環式炭化水素基、 置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い 一 。ァリ一レン基を示し、
P'は、 置換基群 Aから選択される置換基を有しても良い 一 C4アルキル基、 置換基群 Aか ら選択される置換基を有しても良い — C4脂肪族アシノレ基、 又は置換基群 Aから選択さ れる置換基を有しても良い C7— Cu芳香族ァシル基を示し ；
置換基群 Aは、
ハロゲン ；
ヒ ドロキシ基 ；
カルボキシ基；
シァノ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイノレ基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルキル基；
ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイノレ基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C2— C6アルケニル基； 1 54 ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素 子が 置換されてもよい C2— C6アルキニル基 ； .
ハロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルコキシ基 ； ·
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい 一 C6アルキルチオ基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい C3— C7脂環式炭化水素基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C7— C16ァラルキル基 ；
C C 4アルコキシ -カルボニル基、 Cr C 4アルキル基、 Cr C 4アルキルスルホニル基、 又は C6- C L。ァリ一ルスルホニル基から選ばれる置換基でモノ置換又はジ置換されていて も良い力ルバモイル基 ；
ハロゲン、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜 3個の水素原子が 置換されてもよい C6— Ct0ァリ一ル基 ；及び
ハロゲン'、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基又は力ルバモイル基により 1〜3個の水素原子が 置換されてもよい 5〜7員環の芳香族複素環基からなる群を示す。 ）
2 0 . 式 （1" ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い {フエ二ル基、 インデ ニル基、 1-ナフチル基、 又は 2-ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1 〜 3個有しても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル基、 又はァゼピニル基） を示し ；
Xは、 =N -、 - 0 -、 又は- S-を示し ；
Yは、 =N -、 - 0 -、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 Ct _ C4アルキル基、 又は 一 (：4ァ ノレコキシ基）により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一じ4アルキレン基を示し ； 1 5 5
Zは、 メチレン基、 -NH -、 - 0-、 - S -、 又は— S (=0) -を示し ；
R 1は、 レ、ロゲン、 C L一 C4アルキル基、 一 アルコキシ基、 又は（^― (：4ハ口アルキル基 } により、 1〜3 個の水素が置換されても良い 一 C4アルキル基、 又はレヽロゲン、 一 C4 アルキル基、 （^— C4アルコキシ基、 又は （^— C4 ;'、口アルキル基 }により、 1〜3個の水素 が置換されても良い C L一 C4アルコキシ基を示'し ；
R2は、 水素原子、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3個の水素が置換されて も良い — アルキル基、 置換基群 Cから選択される置換基により、 1〜3個の水素が置 換されても良い 一 C4アルコキシ基、 又は置換基群 C から選択される置換基により、 1 〜3個の水素が置換されても良い 一 C4アルキルチオ基を示し、 置換基群 C とは、 ハロ ゲン、 — C4アルキル基、 （^— C4ァノレコキシ基、 及び（^— ( ハロアルキル基からなる群を 示し ； .
Tは、 - 0H、 -OP , 又は- V- W- P'を示し ；
Pは、 一 C4アルキル基、 Cに c4脂助族ァシル基、 又は c7— c„芳香族ァシル基を示し ； Vは、 メチレン基、 -題-、 - 0 -、 - S -、 又は- s (=o) -を示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い 一 C10アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6アルケニレン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6 ルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7シク 口 アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1 ~ 3個有しても良い C3— C7 シク口 アルケニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基 を 1〜 3個有しても良い C5— CL。ア 一レン基を示し、 置換基群 Bとは、 ハロゲン、 一 C6アルキル基、（^ー アルコキシ墓、 — C6アルキルチオ基、 一 C6ハロゲノアルキノレ基、 及び C6— C10ァリール基からなる群を示し ；
P ' は、 一 C4アルキル基、 一 C4脂助族ァシル基、 又は C7— 芳香族ァシル基を示す； 請求の範囲 19に記載のカルバゾ一ノレ誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるそ の塩。
2 1 . 式 （1 " ) 中、
環 Aは、 置換基群 Aから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い（フエ二ル基、 インデ ニル基、 1 -ナフチル基、 又は 2-ナフチル基）、 又は置換基群 Aから選択される置換基を 1 1 56
〜3個有しても良い （フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピラゾリル基、 イミ ゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2, 3- ォキサジァゾリル基、 トリァゾリル基、 チアジアゾリル基、 ビラニル基、 ピリジル基、 ピ リダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピラジュル基； 又はァゼピニル基 } を示し ；
Xは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ； '
Yは、 =N -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 レ、ロゲン、 Ct一 C4アルキル基、 又は （^— C4 7 ルコキシ基）により 1又は 2個の水素が置換されても良い 一 C4ァルキレン基を示し ； Zは、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 -S -、 又は- S (=0) -を示し ；
R1は、 レ、ロゲン、 C,— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は （^— C4ハ口アルキル 基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良い 一 アルキル基、 又は {.·'、ロゲン、 — C4アルキル墓、 — C4アルコキシ基、 又は 一 (：4ハ口アルキル基 }により、 1〜3 個の水 素が置換されても良い（^ー（4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一 C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は （^— C4ハ口アルキル 基 Hこよ り、 1〜3個の水素が置換されても良い （^— C4アルキル基、 {(^— C4アルキル基、 一 C4アルコキシ基、 又は Ct— (]4ハロア-ルキル基 }により、 1〜3個の水素が置換されて も良い 一 アルコキシ基、 又は { 一 C4アルキル基、 （^— アルコキシ基、 又は （^— C4 ハロアルキル基 }により、 1〜3個の水素が置換されても良レ、 ー アルキルチォ基を示 し ；
Tは、 - 0H、 -OP, 又は- V- W-P'を示し ；
Pは、 一 C4アルキル基、 一 C4脂肪族ァシル基、 又は C7— C u芳香族ァシル基を示し ； Vは、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
Vは、 メチレン基、 -NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
W は、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い 一 C10アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を有しても良い C2— C6ァルケ二レン基、 置換基群 Bから選択さ れる置換基を有しても良い C2— C6アルキニレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜 3個有しても良い C3— C7 シク口アルキレン基、 置換基群 Bから選択される置換基を 1〜3個有しても良い C3— C7 シクロアルケ二レン基、 置換基群 Bから選択される置換基 1 57 を 1〜 3個有しても良い C5— C10ァリーレン基を示し、 置換基群 Bとは、 ノヽロゲ γ、 Ct - C6アルキル基、 一 C6アルコキシ基、 — C6アルキルチオ基、 — C6ハ口ゲノアルキル基、 及び C6— 。ァリール基からなる群を示し ；
P ' は、. ^ー(：4アルキル基、 （^— C4脂肪族ァシル基、 又は C7 _ CU芳香族ァシル基を示す； 5 請求の範囲 19に記載の力ルバゾ一ル誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容される その塩。
2 2 . 式 （Γ ) 中、
環 Aは、 し'、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基 }により 1又は 2個の水 素が置換されても良い （フエエル基、 1_ナフチル基、 又は 2-ナフチル基 } を示すか、 又 \0 は、 レ、ロゲン、 一 C4アルキル基、 又は ^ アルコキシ基 }により 1又は 2個の水素が 置換されても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラ二ル基、 又はピリジル 基 } を示し ；
Xは、 =Ν -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
15 Υは、 =Ν -、 - 0-、 又は- S-を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 Ci— C4アルキレン基を示し ；
Zは、 メチレン基、 - NH -、 - 0 -、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
R1は、 （^— C4アルキル基、 又は（^— C4アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一 C4アルコキシ基又は 一 C4アルキルチオ基を示し ；
20 Tは、 -0H、 -0P、 又は- V-W- P'を示し ；
Pは、 ァリル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 又は t-ブチル基を示し ；
Vは、 メチレン基、 - NH -、 - 0-、 - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
Wは、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基 }により、 1又は 2個の水素が置換 されても良レ、（Ct— C10アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、又は C2— C6アルキニレン基）、 25 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基）により、 1〜 3個の水素が置換されても 良い {C3— C7シクロアルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— C10ァリーレン }を示し ；
P ' は、 一 C4アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 又はメ トキシメチル基を示す； 1 58 請求の範囲 19に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容さ ^れるそ の塩。
2 3 . 式 （ ' ) 中、
環. Αは、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は C4アルコキシ基 }により 1 又は 2個の水 素が置換されても良い {フエニル基、 1-ナフチル基、 又は 2_ナフチル基 } を示すか、 又 は、 レ、ロゲン、 （^— C4アルキル基、 又は 一 C4アルコキシ基）により 1又 iま 2個の水素が 置換されても良い {フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル 基、 イソォキサゾィル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ビラニル基、 又はピリジル 基） を示し ；
X及び Yは、 （i) X カ 0 -を示し、 Y力 N -を示すか、 （i i) Xが =N-を示し、 力 S - 0 -又は- S- を示すか、 又は（i i i) Xカ S-を示し、 Yが =N -を示し ；
aおよび bは、 同一でも異なってもよく、 一 アルキレン基を示し ；
Zは、 - NH - - 0- -S -、 又は- S (=0) _を示し ；
R1は、 — アルキル基、 又は アルコキシ基を示し ；
R2は、 水素原子、 一 C4アルコキシ基又は 一 アルキルチオ基を示し ；
Tは、 - 0H -OP, 又は- V - W- P'を示し ；
Pは、 ァリル基、 ベンジル基、 メ トキシメチル基、 又は t_ブチル基を承し ；
Vは、 -NH - - 0- - S -、 又は- S (=0) -を示し ；
Wは、 （ハロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基 }により、 1又は 2健の水素が置換 されても良い { 一 。アルキレン基、 C2— C6アルケニレン基、又は C2— ァノレキニレン基 }、 レ、ロゲン、 一 C6アルキル基、 又はフエニル基 こより、 1 3個の水素力 S置換されても 良い {C3— C7シクロアルキレン基、 C3— C7シクロアルケ二レン基、 又は C6— C10ァリーレン 基 }.を示し ；
P ' は、 — C4アルキル基、 ァリル基、 ベンジル基、 又はメ トキシメチル基を示す ； 請求の範囲 19に記載の力ルバゾール誘導体、 その溶媒和物、 又は薬学的に許容されるそ の塩。
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WO (1) WO2006046779A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8992163B2 (en) 2004-09-17 2015-03-31 Thoratec Corporation Expandable impeller pump
US9358329B2 (en) 2012-07-03 2016-06-07 Thoratec Corporation Catheter pump
US9364593B2 (en) 2004-09-17 2016-06-14 The Penn State Research Foundation Heart assist device with expandable impeller pump
US9421311B2 (en) 2012-07-03 2016-08-23 Thoratec Corporation Motor assembly for catheter pump
US9446179B2 (en) 2012-05-14 2016-09-20 Thoratec Corporation Distal bearing support
US9872947B2 (en) 2012-05-14 2018-01-23 Tc1 Llc Sheath system for catheter pump
US11077294B2 (en) 2013-03-13 2021-08-03 Tc1 Llc Sheath assembly for catheter pump
US11219756B2 (en) 2012-07-03 2022-01-11 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US12350483B2 (en) 2016-07-21 2025-07-08 Tc1 Llc Fluid seals for catheter pump motor assembly

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
KR20100033419A (ko) 2007-07-19 2010-03-29 메타볼렉스, 인코포레이티드 당뇨병 및 대사 장애의 치료를 위한 ｒｕｐ3 또는 ｇｐｒ119 수용체의 작용제로서 ｎ-아자시클릭 치환된 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸 유도체
WO2011003043A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 The Penn State Research Foundation Blood pump with expandable cannula
EP2483281B1 (en) 2009-10-01 2014-06-04 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
BR112012032248A2 (pt) 2010-06-23 2016-09-13 Metabolex Inc composições de 5-etil-2-{4-[-4(-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
CN102382037B (zh) * 2010-09-03 2016-01-20 中国医学科学院药物研究所 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途
US8485961B2 (en) 2011-01-05 2013-07-16 Thoratec Corporation Impeller housing for percutaneous heart pump
US8597170B2 (en) 2011-01-05 2013-12-03 Thoratec Corporation Catheter pump
WO2012094535A2 (en) 2011-01-06 2012-07-12 Thoratec Corporation Percutaneous heart pump
US9138518B2 (en) 2011-01-06 2015-09-22 Thoratec Corporation Percutaneous heart pump
US9327067B2 (en) 2012-05-14 2016-05-03 Thoratec Corporation Impeller for catheter pump
US8721517B2 (en) 2012-05-14 2014-05-13 Thoratec Corporation Impeller for catheter pump
DE102013008168A1 (de) 2012-05-14 2013-11-14 Thoratec Corporation Laufrad für Katheterpumpe
US11033728B2 (en) 2013-03-13 2021-06-15 Tc1 Llc Fluid handling system
WO2014164136A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Thoratec Corporation Fluid handling system
US20160030649A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Thoratec Corporation Catheter pump assembly including a stator
US9308302B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Thoratec Corporation Catheter pump assembly including a stator
EP3131615B1 (en) 2014-04-15 2021-06-09 Tc1 Llc Sensors for catheter pumps
EP3791920B1 (en) 2014-04-15 2024-07-03 Tc1 Llc Catheter pump introducer system
US10583232B2 (en) 2014-04-15 2020-03-10 Tc1 Llc Catheter pump with off-set motor position
EP3479854A1 (en) 2014-04-15 2019-05-08 Tc1 Llc Catheter pump with access ports
US10449279B2 (en) 2014-08-18 2019-10-22 Tc1 Llc Guide features for percutaneous catheter pump
EP3247420B1 (en) 2015-01-22 2019-10-02 Tc1 Llc Reduced rotational mass motor assembly for catheter pump
WO2016118781A2 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Thoratec Corporation Motor assembly with heat exchanger for catheter pump
US9675738B2 (en) 2015-01-22 2017-06-13 Tc1 Llc Attachment mechanisms for motor of catheter pump
US9907890B2 (en) 2015-04-16 2018-03-06 Tc1 Llc Catheter pump with positioning brace
WO2018017683A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Thoratec Corporation Gas-filled chamber for catheter pump motor assembly
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
AU2018345817B2 (en) 2017-10-06 2021-10-28 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an ACC inhibitor
CN116327749A (zh) * 2023-04-21 2023-06-27 重庆医科大学 Gw9662制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024939A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Georgetown University Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor, and methods of use thereof
WO2004048333A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as ppar pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003377A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
AU734096B2 (en) 1996-10-30 2001-06-07 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
MY125942A (en) * 1999-09-07 2006-09-29 Upjohn Co Aminoalkoxy carbazoles for the treatment of cns diseases
WO2001026653A1 (fr) 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs spla2 du type v et/ou du type x
ES2294003T3 (es) 2000-06-29 2008-04-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Remedios contra el cancer.
WO2002000257A1 (fr) 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedes a la maladie d'alzheimer
AU2001267825A1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Shionogi And Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
TWI314457B (ja) 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US6933313B2 (en) 2001-03-28 2005-08-23 Eli Lilly And Company Substituted carbazoles as inhibitors of sPLA2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024939A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Georgetown University Ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor, and methods of use thereof
WO2004048333A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as ppar pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HENKE B R.: "Peroxisome proliferator-activated receptor alpha/gamma dual agonists for the treatment of type 2 diabetes.", J MED CHEM., vol. 47, no. 17, 2004, pages 4118 - 4127, XP002995070 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11428236B2 (en) 2004-09-17 2022-08-30 Tc1 Llc Expandable impeller pump
US8992163B2 (en) 2004-09-17 2015-03-31 Thoratec Corporation Expandable impeller pump
US9364593B2 (en) 2004-09-17 2016-06-14 The Penn State Research Foundation Heart assist device with expandable impeller pump
US9364592B2 (en) 2004-09-17 2016-06-14 The Penn State Research Foundation Heart assist device with expandable impeller pump
US11434921B2 (en) 2004-09-17 2022-09-06 Tc1 Llc Expandable impeller pump
US9717833B2 (en) 2004-09-17 2017-08-01 The Penn State Research Foundation Heart assist device with expandable impeller pump
US9446179B2 (en) 2012-05-14 2016-09-20 Thoratec Corporation Distal bearing support
US9872947B2 (en) 2012-05-14 2018-01-23 Tc1 Llc Sheath system for catheter pump
US10117980B2 (en) 2012-05-14 2018-11-06 Tc1 Llc Distal bearing support
US11925796B2 (en) 2012-07-03 2024-03-12 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US11925797B2 (en) 2012-07-03 2024-03-12 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US11219756B2 (en) 2012-07-03 2022-01-11 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US10576193B2 (en) 2012-07-03 2020-03-03 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US9421311B2 (en) 2012-07-03 2016-08-23 Thoratec Corporation Motor assembly for catheter pump
US11833342B2 (en) 2012-07-03 2023-12-05 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US9358329B2 (en) 2012-07-03 2016-06-07 Thoratec Corporation Catheter pump
US12337165B2 (en) 2012-07-03 2025-06-24 Tc1 Llc Catheter pump
US11944802B2 (en) 2012-07-03 2024-04-02 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US11944801B2 (en) 2012-07-03 2024-04-02 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US12102813B2 (en) 2012-07-03 2024-10-01 Tc1 Llc Motor assembly for catheter pump
US11964119B2 (en) 2013-03-13 2024-04-23 Tc1 Llc Sheath assembly for catheter pump
US11077294B2 (en) 2013-03-13 2021-08-03 Tc1 Llc Sheath assembly for catheter pump
US12350483B2 (en) 2016-07-21 2025-07-08 Tc1 Llc Fluid seals for catheter pump motor assembly

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KR101223820B1 (ko) 2013-01-17
JP3997491B2 (ja) 2007-10-24
TW200635922A (en) 2006-10-16
CA2585642A1 (en) 2006-05-04
DK1852433T3 (da) 2012-01-30
CA2585642C (en) 2013-04-02
EP1852433A4 (en) 2010-07-21
PL1852433T3 (pl) 2012-05-31
CN101048402B (zh) 2011-11-09
ATE534646T1 (de) 2011-12-15

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