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WO2004054989A1 - 新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体 - Google Patents

新規２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2004054989A1
WO2004054989A1 PCT/JP2003/016131 JP0316131W WO2004054989A1 WO 2004054989 A1 WO2004054989 A1 WO 2004054989A1 JP 0316131 W JP0316131 W JP 0316131W WO 2004054989 A1 WO2004054989 A1 WO 2004054989A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
alkyl group
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/016131
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shiro Maeda
Toshiko Kita
Kanji Meguro
Original Assignee
Hamari Chemicals, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hamari Chemicals, Ltd. filed Critical Hamari Chemicals, Ltd.
Priority to EP03780808A priority Critical patent/EP1574503B1/en
Priority to NZ540972A priority patent/NZ540972A/xx
Priority to ES03780808T priority patent/ES2403141T3/es
Priority to AU2003289375A priority patent/AU2003289375A1/en
Priority to US10/539,234 priority patent/US7622469B2/en
Priority to MXPA05006450A priority patent/MXPA05006450A/es
Priority to BRPI0317188A priority patent/BRPI0317188A8/pt
Priority to HK05111431.9A priority patent/HK1076816B/en
Priority to JP2004560647A priority patent/JP4391422B2/ja
Priority to CA2510468A priority patent/CA2510468C/en
Publication of WO2004054989A1 publication Critical patent/WO2004054989A1/ja

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    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel antibacterial agent and a novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative.
  • U.S. Pat. No. 3,682,912 discloses that 4,6-diamino-1,1,2-dihydro 1,3,3
  • a 5-triazine derivative is described in U.S. Pat. No. 3,723,429.
  • a 4,6-diamino-11,2-dihydro-1,3,5-triazine derivative is described as an antimalarial antibacterial compound in US Pat. No. 3,723,429.
  • all of the compounds described in these known documents have a substituent in which 1-position is an intervening group at the 1-position of the 1,2-dihydro-1,3,5-triazine ring. Not only is the compound different from the invention compound, but no data on antibacterial activity is described.
  • An object of the present invention is to provide a novel antibacterial agent containing a 2,4-diamino-11,3,5-triazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. That is.
  • Another object is to provide a novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present inventors have created a novel triazine derivative and examined its physiological activity. As a result, the 2,4-diaminol 1,3,5-triazine derivative represented by the general formula (1) was obtained.
  • pharmacologically acceptable salts thereof are broadly effective against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria and have a strong growth inhibitory effect and a bactericidal effect, and have completed the present invention.
  • R represents, when (a) is hydrogen, a substituent at the 1-position of the dihydrotriazine ring, (i) a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent, and (ii) a substituent.
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 3 and 4 each represent a group in which R 3 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent, and R 4 is a hydrogen atom or 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent. Or R 3 and R 4 are taken together with adjacent carbon atoms to form a spiro cycloalkyl or alkyl spirocycloalkyl. The dashed line indicates that the position of the double bond is either the 1,2 or 2,3 position. )
  • An antibacterial agent comprising as an active ingredient a compound represented by or a tautomer thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • R represents, when (a) is hydrogen, a substituent at the 1-position of the dihydrotriazine ring, (i) a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent, and (ii) a substituent.
  • R 21 represents an alkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent
  • Shaku 3 and Shaku 4 are those in which R 3 is hydrogen or a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
  • the dashed line indicates that the position of the double bond is either the 1,2 or 2,3 position.
  • Ri is a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent Or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent
  • R 3 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • R 4 is The compound according to the above 3), which is an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a group, a tautomer thereof, or a salt thereof,
  • R 1] L represents (i) hydrogen, (ii) a phenyl group optionally having a substituent, (iii) a naphthyl group or a naphthylalkyl group optionally having a substituent, (i V ) Represents a heterocyclic group or a heterocyclic alkyl group which may have a substituent, or (V) a cyclic alkyl group or a cyclic alkyl-alkyl group which may have a substituent.
  • Ru ′ is, when (a) is hydrogen, a substituent at the 1-position of the dihydrotriazine ring, (i) a naphthyl group or a naphthylalkyl group, which may have a substituent, and (ii) a substituent. (Iii) an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent, or (iv) a cyclic alkyl group or a cyclic alkyl which may have a substituent Represents an alkyl group,
  • (b) When (b) is other than hydrogen, it represents hydrogen bonded to the 1- or 3-position nitrogen atom of the dihydrotriazine ring.
  • R 3 and R 4 are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, in which R 3 may be hydrogen or a substituent, and 1 to 16 carbon atoms in which R 4 may be hydrogen or a substituent. Or R 3 and R 4 together with adjacent carbon atoms form a spirocycloalkyl or alkyl spirocycloalkane. The dashed line indicates that the position of the double bond is either the 1,2 or 2,3 position.
  • R ′ ′ and R 4 are an alkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • 7) is a compound or a tautomer thereof or a salt thereof according to the above 6), which is a phenyl group which may have a substituent.
  • n an integer of 13 to 15.
  • R 12 represents hydrogen, a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group or a heterocyclic aminoalkyl group.
  • R 12 ′ is: (a) when R 12 is hydrogen, a heterocyclic group, a heterocyclic alkyl group or a heterocyclic aminoalkyl group which may have a substituent substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring; (B) When R 12 is other than hydrogen, it represents hydrogen bonded to the nitrogen atom at the 1- or 3-position of the dihydrotriazine ring.
  • R 2 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 3 is Al kill group having 1 to 3 carbon atoms which may have hydrogen or a substituent
  • R 4 is carbon atoms which may have a hydrogen or a substituent 1 to 16 Al
  • a bactericidal / disinfectant containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a tautomer thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof described in 1) above.
  • a preservative or preservative for cosmetics containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (1) or a tautomer thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof described in 1) above.
  • the compound (1) which is an active ingredient of the present invention, has a strong antibacterial action and a bactericidal action, and thus is extremely useful as an antibacterial agent or a bactericidal / disinfectant.
  • the substituent R t is (i) hydrogen, (ii) a phenyl or phenylalkyl group optionally having a substituent, or (iii) a naphthyl group or naphthylalkyl optionally having a substituent.
  • phenylalkyl group includes those in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a phenyl group, for example, benzyl, 1-phenylenoletinol, Preferable examples include 2-phenylenoethyl, 1-phenylinopropynole, 2-phenylpropyl and 3-phenylpropyl.
  • naphthyl group examples include 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • naphthylalkyl group examples include those in which a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a naphthyl group.
  • 1-naphthylmethyl, 2-naphthynolemethyl, 1-naphthylethynole Or 2-naphthylechinole is a preferred example.
  • heterocyclic group examples include a 3- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and an io atom, and to which a benzene ring may be condensed.
  • pyridyl such as 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl, pyrazul, furyl such as 2-furyl, thiazolyl such as 2-thiazolyl, piperidyl such as 1-piperidyl, eg 1-piperazyl Such as piperazil, tetrahydrofurfuryl, 2-oxotetrahydrofurofryl, chenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, tetrahydrodrobilanyl, 2-oxotetrahydrodolilinyl, 5-pyridinyl, pyrimidyl, pyrimidyl, pyrimidyl 1, 2, 4-triazinyl, for example 2-reluctant Quinolyl such as nore, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 5-
  • heterocyclic alkyl group examples include those in which a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to the above-mentioned heterocyclic group.
  • 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl 4-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl, 4-pyridylethyl, pyrazurmethyl, pyrajuletyl, 2-furylmethinole, 2-furilletinole, 2-thiazolylmethinole, 2-thiazolyleletyl, 4-piperidylmethyl , 2-quinolylmethyl, 3-quinolylmethyl, 4-quinolylmethyl, 5-quinolylmethyl, 8-quinolylmethyl, 1-isoquinolylmethyl, 3-isoquinolylmethyl, 4-isoquinolylmethyl or 5-isoquinolylmethyl As an example.
  • heterocyclic aminoalkyl group examples include those in which a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is bonded to a heterocyclic amino group, for example, 4-aminodihydro-1,3,5 —Triazine-1-2-ylamino group, 4-alkylaminodihydro 1, 3,5-triazine-12- ⁇ f lumino group or 4-phenylalkylaminodihydro 1, 3,5-triazine-12-ylamino group, etc. Is a preferred example.
  • alkyl group having 1 to 16 carbon atoms examples include a linear or branched alkyl group. Examples thereof include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butynole, isop, chinole, and sec-butynole.
  • cyclic alkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • cyclic alkyl-alkyl group examples include those in which a linear or branched alkyl group having 16 carbon atoms is bonded to the above-mentioned cyclic alkyl group.
  • cyclohexynolemethyl, 1-cyclohexynoletyl or Preferred examples include 2-cyclohexylethyl.
  • the cyclic alkyl group or the cyclic alkyl of the cyclic alkyl monoalkyl group may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, Shiano group, C i - 6 alkyl group, C - 6 haloalkyl group, C 3 - 6 consequent opening alkyl group, c 6 - i. Ariru group, c 6 _ Q Ariruokishi group, C i -
  • the powerful substituents may be substituted at any chemically acceptable position at the same or different positions, preferably about 16, and preferably about 13.
  • Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • C i _ 6 alkyl group may be linear or branched, methyl if example embodiment, Echiru, n _ propyl, isopropyl Honoré, n- Buchinore, isobutyl, sec- Buchinore, tert-loop ' Chinole, n-pentinole, sec-pentinole, isopentyl, neopentyl, n-hexyl or isohexyl, etc.
  • C- 6 nodroalkyl group examples include chloromethinole, bromomethine, 1-chloroethyl, trifluoromethyl and the like.
  • C 3 6 cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.
  • C 6 -i. Aryl group examples include phenyl, naphthyl and the like, with phenyl being preferred.
  • the "C 6 _ 2. Ariruokishi group" for example, Fueniruokishi naphthoquinone Chiruokishi the like, Fueniruokishi are preferred.
  • Examples of “ ⁇ - 6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and isobutoxy.
  • the - "C i 6 haloalkoxy group" for example, Torifunoreorome butoxy and the like.
  • C 3 _ 6 cycloalkyl O alkoxy group for example, cycloprothrin pyrrole Okishi, cyclobutylcarbamoyl Honoré oxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, Kishinoreokishi etc. cyclohexylene.
  • Examples of the “C i- 17 alkanoyl group” include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pentanoyl and hexanoyl.
  • C 2 7 alkoxycarbonyl group for example, 1 to 6 carbon atoms, preferred properly is raised those straight and branched chain alkyl groups and carboxyl groups of 1 to 4 is an ester bond, for example, Examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycanolevonyl, isopropoxycanolepon / re, n-propoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl.
  • C 2 7-halo Anore Koki deer Lupo group for example, chloromethane Toki Shikarubo two Honoré, Buromome Toki Shikano levo Nino LES or (1 one black hole) Etokishikanore Boniru the like.
  • C 4 _ 7 cycloalkyl O alkoxycarbonyl group for example, cyclopropyl propoxycarbonyl, cyclopentyl Ruo butoxycarbonyl, and the like.
  • C 7 -ii aryloxycarbonyl group examples include phenyloxycarbonyl and naphthaleneoxycarbonyl.
  • C i- 6 alkylamino group examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, sec-butylamino or n-pentylamino.
  • di C 16 alkylamino group examples include dimethinoleamino, ethylamino, methylethylamino, and the like.
  • ju- 6- nitroalkylamino group examples include trifluoromethylamino and the like.
  • the - "7 alk noisy Rua amino group C i" the - 7 to Arukanoiru groups Amino groups include substituents attached.
  • Examples of the “cyclic amino group” include a morpholino group.
  • the - "C 2 7 alkylaminocarbonyl group” include the substituents carbonyl group in the above d 6 Arukirua amino group is attached.
  • C- 6 alkylthio group examples include, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, sec-butylthio or n-pentyl Luthio and the like.
  • Examples of the “di- 6 haloalkylthio group” include trifluoromethylthio and the like.
  • the - "0 6 alkylsulfonyl group" for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl Nino les, n- pro Pinot less Honoré Honi Honoré, isopropyl Sno Reho sulfonyl, n- butylsulfonyl, isobutyl scan Honoré Honi Honoré, sec - Puchirusuruhoyuru, tert - Butinoresnorehoninore, n-pentinoresnorehoninore, sec 1 pentinoresnorehoninore, isopentinoresnorehoninore, neopentinoresnorenohonore, n—hexinoresnorehonyl or iso Hexylsulfur and the like.
  • Examples of the “di- 6 noloalkylsulfonyl group” include chloromethylsulfonyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • substituents examples include (i) hydrogen, (ii) a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent, (iii) an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, or
  • Cyclic alkyl-alkyl groups are preferred.
  • a benzyl group or a 2-phenylethyl group is more preferred.
  • the substituent of the benzene ring of the phenyl group or Fuweniruarukiru group, a halogen atom, and more preferred properly a fluorine atom or a chlorine atom, a hydroxyl group, - 6 alkyl group, and more preferred properly is methyl, t one-butyl group; - 6 haloalkyl group More preferably a trifluoromethyl group; a C i- 6 alkoxy group, more preferably a methoxy group;
  • haloalkoxy group more preferably the like Torifuruorome butoxy group.
  • a substituent more preferably, a phenyl group, a benzyl group, a 41-port-hole phenyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 2,3,4-trifluoro group Oral phenyl, 4-t-butylphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methoxy-4-tert-butynolephenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 4-hydroxylbenzyl, 3 , 4-Dichlorobenzene group, 2,3,4-trichlorobenzene group, 4-methylbenzyl group, 4-trifluoromethylinobenzene group, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethyl group Toxylbenzyl, 2- (4-methoxyphenyl) -ethyl, ethyl, isopropyl, n-hexyl,
  • the substituent is (i) a phenyl group or a phenylalkyl group which may be substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring, and (ii) a substituent.
  • Naphthyl group or naphthylalkyl group, (iii) heterocyclic group optionally having substituent (s), heterocyclic alkyl group, or heterocyclic aminoamino group, (iv) carbon atom optionally having substituent (s) Represents an alkyl group of the formulas 1 to 16, or (V) a cyclic alkyl group or a cyclic alkyl monoalkyl group which may have a substituent. These substituents are as described in the above substituents.
  • the substituent represents hydrogen bonded to the 1- or 3-position nitrogen atom of the dihydrotriazine ring.
  • the substituents R 2 and R 4 represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • the alkyl group having 1 to 16 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, those exemplified above.
  • R 2 is hydrogen
  • at least one of R 4 is preferably an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms which may have a substituent, and more preferably an alkyl group having 12 to 16 carbon atoms. It is most preferably an alkyl group having 13 to 15 carbon atoms.
  • one of R 2 and R 4 is an alkyl having 6 to 16 carbon atoms, preferably 7 to 16 carbon atoms.
  • R 2 and R 4 is a linear alkyl group having 7 to 13 carbon atoms, more preferably 8 to 12 carbon atoms, and the other is hydrogen or a methyl group.
  • the substituent R 3 represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be linear or branched, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl and isopropyl. Further, the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may form a ring like cyclopropyl group.
  • R 3 and R 4 R 3 and R 4 and the carbon atom to which they are attached can together form a spirocycloalkane or an alkyl spirocycloalkane.
  • R 2 is preferably an alkyl group having 6 to 16 carbon atoms, preferably 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • the number of carbon atoms constituting the ring is 3 to 16, preferably 3 to 12, more preferably 3 to 8, and even more preferably 4 to 6.
  • alkylspirocycloalkane a substituent in which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to any of the chemically permissible positions of the spirocycloalkane within the range of a substitutable number. Is mentioned.
  • the alkyl group may have a substituent.
  • substituents R 2 , R 3 and R 4 are an alkyl group
  • the alkyl group may have a substituent.
  • substituents R 2 , R 3 and R 4 are an alkyl group
  • the alkyl group may have a substituent.
  • substituent of the alkyl group a halogen atom, - 6 alkoxy groups, Ci 6 alkylthio group, C 6 haloalkoxy group, d 6 Nono Roarukiruchio group, a hydroxyl group, an amino group, C 6 alkylamino group, di ⁇ one
  • the position of the substituent is not particularly limited as long as it is chemically acceptable, and the number of substituents may be within the range of substitutable number, preferably 1 to 6. Further, when R 3 and R 4 are not the same, and and R 2 are not the same, there are two kinds of optical isomers at the 6-position carbon of the dihydrotriazine ring. Included in the range.
  • the double bond represented by the dashed line is, when is hydrogen, and is substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring.
  • the compound represented by the general formula (1) has some other tautomers, and the double bond can move depending on the environment.
  • the present invention includes all of these tautomers.
  • the substituent 1 ⁇ may have (i) hydrogen, and (ii) a substituent.
  • Rj 'force (a) When the Rj 'force (a) is hydrogen, it is substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring (i) a phenyl or phenylalkyl group which may have a substituent, and (ii) has a substituent.
  • R 21 represents an alkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • the “alkyl group having 7 to 16 carbon atoms” for example, a linear or branched carbon number 7 16 alkyl groups, for example, n-heptyl, n-octyl, tert-octinole, n-noninole, n-decyl, n-indesinole, n-dodecyl, n-tritesinole, n-tetratesinole, n-pentadecinole, Preferable examples include noxadecinole.
  • the substituent which the alkyl group having 716 carbon atoms may have may be the same as the substituent described in the above formula (1).
  • the substituents R 3 and R 4 in the formula (la) are the same as those described in the above formula (1), but in the formula (lb), the substituent R 3 may have a substituent. It is preferably an alkyl group having the number 13 and R 4 is an alkyl group having a carbon number of 1 16 which may have a substituent.
  • the substituent includes (i) hydrogen, (ii) a phenyl group which may have a substituent, (iii) a naphthyl group or a naphthylalkyl group which may have a substituent, and (iV) a group which has a substituent. And (V) a cyclic alkyl group or a cyclic alkyl monoalkyl group which may have a substituent.
  • R is a phenyl group which may have a substituent.
  • the substituent Rn ′ is substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring.
  • a naphthyl group or a naphthylalkyl group which may have a substituent (ii) a substituent A heterocyclic group or a heterocyclic alkyl group which may have (iii) an alkyl group having 1 16 carbon atoms which may have a substituent, or (iv) a cyclic alkyl group which may have a substituent Alternatively, it represents a cyclic alkyl-alkyl group.
  • Each of these groups may be the same as each of the groups described above for R j ′.
  • the substituents are (b) when R negligenceis other than hydrogen, Represents hydrogen bonded to the 1- or 3-position nitrogen atom of the ring.
  • At least one of and R 4 is an alkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • the “optionally substituted alkyl group having 7 to 16 carbon atoms” is the same as the group described in the above formula (la).
  • the substituent R 12 in the formula (Id) represents hydrogen, a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group or a heterocyclic aminoalkyl group.
  • the substituent R 12 ′ in the formula (Id) is: (a) when R 12 is hydrogen, a heterocyclic group which may have a substituent substituted at the 1-position of the dihydrotriazine ring; a heterocyclic alkyl Le group or a heterocyclic Aminoarukiru group, to display the hydrogen bonded to (b) when R 12 is other than hydrogen, the nitrogen atom of 1-position or 3-position of the dihydric Dorotoriajin ring.
  • the “heterocyclic group, heterocyclic alkyl group or heterocyclic aminoalkyl group which may have a substituent” in the substituents R 12 and R 12 ′ are as described in the above formula (1).
  • the substituents R 2 , R 3 and R 4 in the formula (Id) are as described in the above formula (1).
  • the broken line in equation (Id) is also as described in equation (1).
  • the compound (1) described above may form a salt.
  • Such salts include formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, conodic acid, succinic monoamide, glutamic acid, Salts with organic acids such as tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, dalconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid; Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, n
  • the acid addition salt may be, for example, (a) directly mixing the compound (1) and an acid, (b) a force of dissolving one of them in a solvent or a water-containing solvent, and (c) a solvent or water-containing solvent.
  • the compound is produced by a usual salt forming method such as adding the compound (1) and an acid to a solvent and mixing them.
  • the compound (1) When the compound (1) has an acidic group such as a carboxyl group or a sulfonic acid group, the compound (1) is a bibitter ion salt.
  • the salt is, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt.
  • Salts with an inorganic base such as an alkaline earth metal salt such as a calcium salt or a magnesium salt, an aluminum salt or an ammonium salt; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine,
  • a base addition salt such as a salt with an organic base such as triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N'-dipentinoleethylenediamine may be used.
  • the salt of the compound (1) may be, for example, a salt with a basic amino acid such as arginine, lysine or orditin; for example, a salt with an acidic amino acid such as aspartic acid.
  • the salt of the above compound (1) is preferably a pharmacologically acceptable salt, and is more preferably an acid addition salt.
  • Acetate, hydrochloride, hydrobromide, methanesulfone Acid salts, malonates or oxalates are more preferred.
  • the compound (1) When the compound (1) is used as an external preparation or a bactericidal / disinfectant, the compound (1) forms a stable coordination compound with a metal salt such as Ag, Mn or Zn. You may.
  • Compound (1) or a salt thereof can be produced, for example, as follows.
  • R 2 ′ represents an alkyl group having 116 carbon atoms which may have a substituent
  • R la represents the above or, and all other symbols are as defined above.
  • Production method 1 shows a method for producing a compound represented by the general formula (1) in which R 2 is an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms (R 2 ′).
  • compound (7) is converted into an acid addition salt (eg, a salt of hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.), and then a solvent (eg, methanol, Ethanol, propanol, isopronodol, anol, butanol, benzene, tonolene, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, NN-dimethylformamide, etc., and reacted with sodium disocyanamide (compound (8)) A derivative (compound (9)) is produced.
  • an acid addition salt eg, a salt of hydrochloric acid, sulfuric acid, p
  • compound (9) can be produced in the same manner.
  • the amount of compound (8) to be used is about 1-2 molar equivalents, preferably about 1-1, relative to 1 mol of compound (7).
  • the reaction temperature is usually about 60 ° C to 150 ° C, preferably about 80 ° C to 120 ° C.
  • the resulting compound (9) can be obtained in the form of a salt with the acid used, but if necessary, can be collected in the form of a free base by neutralization with sodium hydroxide or hydroxylating power. it can.
  • the amount of the acid and compound (10) to be used is about 1 to 2 molar equivalents, preferably about 1 to 1.3 molar equivalents, per 1 mol of compound (9), and the reaction temperature is usually about 60 ° C to 170 ° C. Preferably, it is about 110 ° C to 150 ° C.
  • the resulting compound (11) can be obtained in the form of the acid and salt used, but can also be collected in the form of a free base by neutralizing with sodium hydroxide or potassium hydroxide if necessary. .
  • compound (11) is reacted with the compound (12) to produce the desired compound (13) or (14), (14 ′) or (14 ′ ′).
  • Compound (11) can be used in the reaction in the form of an acid addition salt or a free base.
  • ketones, aldehydes, and equivalents thereof, for example, acetal can be used.
  • compound (12) is used as a solvent.
  • Compound (12) is converted to another solvent (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol ⁇ ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N —Dimethylformamide and a mixed solvent of these, etc.) as a solvent, or in a solvent with an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.) ) Or base (eg, pyridine, pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) Etc.).
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • base eg, pyridine, pyridine
  • This reaction is the product varies depending on the kind and reaction conditions of R la. Usually, a mixture of the compound (14) and the compound (13) is produced in the presence of an acid, but when R la is a phenyl group or the like, the compound (13) is preferentially produced. On the other hand, in the presence of a basic compound, regardless of the type of R la (14) it is often generate preferentially.
  • the amount of the acid and the base to be used is about 0.3:!-3 molar equivalents, preferably about 0.3-1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (11).
  • the amount of compound (12) to be used is about 1 to 12 molar equivalents, preferably about 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (11), and the reaction temperature is usually room temperature. ⁇ 150 ° C., preferably about 60 ° (: 8080 ° C.
  • compound (13) and compound (14) can be obtained as salts of the acid used, but if necessary, water
  • the free base can be collected in the form of a free base by neutralizing with sodium oxide or potassium hydroxide, etc.
  • the acid salt or free base of compound (13) and compound (14) can be collected by silica gel column chromatography or by column chromatography. It can be separated and purified by crystals.
  • the obtained compound (13) or a mixture of the compounds (13) and (14) may be a water- or water-containing solvent (eg, methanol, ethanol, propanol) containing a base (eg, sodium hydroxide, hydroxylated water). , Isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) to transfer to compound (14).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to 100 ° C, preferably about 80 ° C to 100 ° C.
  • Compound (14 ′) is a tautomer of compound (14).
  • a solvent eg, ethanol, methanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • a water-containing solvent e.g, the above-mentioned acid or acid salt (eg, sodium chloride) Lime, sodium bromide, sodium acetate, acetic acid, sodium nitrate,
  • an appropriate organic or inorganic acid addition salt can be obtained by using nitric acid or the like, and these acid addition salts can also be purified by recrystallization or chromatography.
  • Production method 2 shows a method for producing the compound represented by the general formula (1) in which R 2 is hydrogen.
  • compound (7) is converted into an acid addition salt (eg, a salt of hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.), and then a solvent (eg, methanol, Reacts with dicyanodiamide (compound (15)) in ethanol, propanol, isopropanol, butanol, benzene, tonolen, xylene, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, etc.
  • an acid addition salt eg, a salt of hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • compound (16 ) is not converted to an acid addition salt, but is reacted with compound (15) in the presence of an equivalent amount of an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.)
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • the amount of compound (15) to be used is about 1-2 molar equivalents, preferably about 1-1.3 molar equivalents, per 1 mol of compound (7), and the reaction temperature is generally about 60-150 ° C. And preferably about 80 ° C to 100 ° C.
  • the resulting compound (16) can be obtained in the form of a salt with the acid used, but if necessary, can be collected in the form of the free base by neutralization with sodium hydroxide or hydroxide
  • the compound (16) is reacted with the compound (12) to produce the desired compound (17), (18), (18 ′) or (18 ′ ′).
  • the reaction between compound (16) and compound (12) can be carried out in exactly the same manner as the reaction between compound (11) and compound (12) described above.
  • Transfer to compound (18) can be carried out in exactly the same manner as in (13).
  • Compounds (18 ′) and (18 ′ ′) are tautomers of compound (18).
  • the two optical isomers are separated into the respective isomers by ordinary optical resolution. be able to.
  • Optically active carboxylic acids eg, D- and L-monolactic acid, D- and L-mandelic acid, D- and L-malic acid, D- and L-tartaric acid, dibenzoyl-D- and L-tartaric acid, ditoluoyl_L Acidic amino acids such as — and D—tartaric acid, L— and D-aspartic acid, D— and L-gnoretamic acid, N-protecting group substitution derivatives of D— and L-amino acids, or sulfonic acids (eg, camphor) Sulfonic acid, etc.) to form a diastereomeric salt, isolate and purify the desired salt, neutralize it, preferential crystallization, or high-performance liquid chromatography using an optically active column
  • the compounds (1a), (1b), (1c) and (1d) are novel compounds.
  • a compound in which one of R 2 and R 4 in the general formula (1) is an alkyl group having 7 to 16 carbon atoms which may have a substituent Is mentioned.
  • the compound (la), in general formula (la), (i) hydrogen, (ii) a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent, and (iii) a substituent A naphthyl group which may be substituted, (i V) a heterocyclic group which may have a substituent, a heterocyclic alkyl group or a heterocyclic aminoalkyl group, and (V) a carbon atom which may have a substituent.
  • Heterocyclic group, heterocyclic alkyl group or heterocyclic amino group Compounds which are a kill group or an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent (iV) are exemplified.
  • iV substituent
  • the general formula (la) is a phenyl group or a phenylalkyl group which may have a substituent
  • R 3 is a carbon atom having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent
  • R 4 is an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms which may have a substituent.
  • Compound (1) can be administered orally or parenterally to humans and other mammals (dogs, cats, sheep, pigs, pomas, horses, etc.), birds (chicks, ducks, ducks, quails, turkeys, etc.) Not only useful for the prevention and treatment of bacterial infections in fish, fish (Thailand, yellowtail, eel, etc.), but also for external sterilization and disinfection It is also very useful as an agent.
  • an external disinfectant or disinfectant it can be used not only for the purpose of disinfection, disinfection of the surgical site before and after surgery, but also for the purpose of disinfection. It can be used for disinfection and disinfection of hands and arms, and for disinfection and disinfection of medical instruments and medical environments (buildings and their facilities).
  • Compound (1) can be used, for example, as a preservative or preservative for cosmetics (creams, emulsions, lotions, etc.).
  • the compound (1) or a pharmacologically acceptable salt may be used as it is, but it generally contains the active ingredient and one or more pharmaceutical additives.
  • it has the form of a pharmaceutical preparation.
  • Pharmaceutical preparations include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules, suppositories, injections, pastes, ointments, creams, gels, gel creams, lotions, emulsions, emulsions, Examples include suspending agents, compresses, plasters, liniments, aerosols, syrups, oral preparations, eye drops or nasal drops.
  • the tablets may be coated tablets, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets or film-coated tablets, or double tablets or multilayer tablets.
  • the drug according to the present invention preferably has a dosage form of an external preparation, and more preferably has a dosage form of a liquid preparation for external use.
  • the pharmaceutical preparations as described above can be produced according to a method known or used per se in the field of pharmaceuticals.
  • excipients for the production of solid preparations such as tablets, pills, capsules, powders or granules
  • excipients for example, excipients, binders, disintegrants, surfactants or lubricants, etc.
  • excipient include sugars such as lactose, sucrose and glucose, starches such as starch, crystalline cellulose, and the like.
  • binder include sugars or sugar alcohols such as glucose and maltitol, polysaccharides such as starch, and gelatin.
  • natural celluloses such as methylcellulose and carboxymethylcellulose, and synthetic high molecular compounds such as polybutylpyrrolidone.
  • Disintegrators include, for example, starch, sodium alginate, corn starch, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, croscarmellose sodium and the like.
  • examples of the lubricant include stearic acid salt, tanolek, powdered boric acid, polyethylene glycol and the like.
  • examples of the surfactant include a fatty acid ester and the like.
  • compound (1) or a pharmacologically acceptable salt may be added to a lipophilic base, a water-soluble base or an emulsion base, and For example, local anesthetics, antihistamines, local astringents, sulfa drugs, antibiotics, wound treatments, surfactants, vitamins, herbal extracts, bile acids, preservatives, excipients, absorption enhancers or amino acids
  • a lipophilic base a water-soluble base or an emulsion base
  • a emulsion base for example, local anesthetics, antihistamines, local astringents, sulfa drugs, antibiotics, wound treatments, surfactants, vitamins, herbal extracts, bile acids, preservatives, excipients, absorption enhancers or amino acids
  • the medicament according to the present invention is in the form of an injection, compound (1) or a pharmacologically acceptable salt and, if desired, a dissolution aid in a solvent such as a water-soluble solvent or a non-water-soluble solvent.
  • the medicament according to the present invention can be produced by containing a pharmaceutical additive such as an agent, a buffer or a soothing agent.
  • the injection of the present invention is preferably sterilized and isotonic with blood and blood, and may contain salt, glucose or glycerin to make it isotonic with blood. Further, if necessary, a coloring agent, a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like may be contained in the pharmaceutical preparation.
  • the medicament according to the present invention when in the form of an ointment, it may be, for example, an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, silicone or vegetable oil; Compound (1) or a pharmacologically acceptable salt, and, if desired, an emulsifier such as an anionic or nonionic surfactant on a base such as a water-soluble base such as goal.
  • the medicament according to the present invention can be produced by containing a pharmaceutical additive such as a preservative such as paraoxybenzoates.
  • a gelling agent in water eg, carboxyvull polymer, hydroxyxethyl cellulose, hydroxypropylcenololose, methinoresenorelose, etinoresenolle
  • a pharmacologically acceptable salt e.g, a pharmacologically acceptable salt and, if desired, for example, a lower alcohol, to a base obtained by adding a base such as roose, canoleboxymethinoresenolerose or propylene dalichol alginate.
  • the medicament according to the present invention can be produced by containing a pharmaceutical additive such as a neutralizer, a surfactant or an absorption enhancer.
  • the medicament according to the present invention has a dosage form of a cream, for example, higher fatty acid esters (eg, myristic acid ester, palmitic acid ester, diethyl ethyl sebacate, hexyl laurate, cetyl isooctanoate), lower grade Alcohols (eg, ethanol, isopropanol, etc.), carbohydrates (eg, liquid paraffin, squalane, etc.), polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.) or higher alcohols (eg, 2— Compound (1) or a pharmacologically acceptable salt, and if desired, for example, an emulsifier, a preservative, an absorption enhancer, on a base material containing xyldecanol, cetanol, 2-octyldodecanol, etc.
  • the pharmaceuticals according to the present invention can be formulated by containing a pharmaceutical additive such as an
  • a gelling agent and a neutralizing agent may be added to the above cream in order to obtain a gel cream having properties intermediate between the cream and the gel.
  • the medicament according to the present invention is in the form of a liquid for external use, compound (1) or a pharmacologically acceptable salt and, if desired, for example, a buffer, a stabilizer, a preservative
  • the pharmaceutical agent according to the present invention can be produced by adding a pharmaceutical additive such as a preparation, a solvent, a solubilizing agent, a flavoring agent, a gelling agent, a flavoring agent or a refreshing agent.
  • the solvent examples include glycerin, propyle Nonglycone, Ethanore, Isoprono, ° Noren, Butyleneglyconole, ⁇ , Sonorebitol, Mannitol, Xylitol, Glucose, Epsilonaminocaproic acid, Glycine, Glutamate, Sodium hyaluronate, Polyethylene glycols, Carboxyvinyl polymers ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Higher alcohols such as cetanol and stearyl alcohol; fatty acid esters such as medium-chain fatty acid esters and isopropyl myristate; higher fatty acids such as stearic acid; squalane; liquid paraffin; white petrolatum or purified lanolin
  • the external preparations include liquids for external use such as washing, pouring, poultice, inhalation, spraying, enema, application, medicine bath, wiping, disinfection, eye drops, eye wash, ear drops or
  • An aerosol can be produced by using the liquid preparation for external use of the present invention usually together with a propellant.
  • Dimethyl ether commonly used in aerosol as propellant liquefied petroleum gas, New 2 gas, nitrous oxide gas, C 0 2 gas, may be mentioned alternative chlorofluorocarbon or the like.
  • Compressed air can be used without using a propellant
  • the administration route, dose and frequency of administration of the medicament according to the present invention are not particularly limited, and are appropriately selected according to various conditions such as the type of the disease state to be treated, the age and weight of the patient, and the severity of the symptoms and diseases. It is possible to do. More specifically, the therapeutic dose as an antibacterial agent, when given orally, is about 0.001 per adult per day.
  • the medicament according to the present invention is an external preparation for the purpose of antibacterial, sterilization or disinfection, it is preferable that the content of the active ingredient is adjusted to 0.01 to 10% by weight.
  • N 1 (4-Methoxybenzyl) mono
  • N 5 decyl-biguanide 'dihydrochloride 2.0 g (4.6 mmol) in methanol 8 Oml, acetone 120 ml, concentrated hydrochloric acid 0.1 m
  • the mixture was refluxed for 21 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in an 80% aqueous solution of acetotrile, and the solvent was distilled off under reduced pressure. And elution with an acetic acid mixture (9: 0.5: 0.5)] to obtain 1.7 g of a colorless resinous solid.
  • N 1 (3,4-Dimethoxybenzyl) 1 N 5 —
  • Dodecyl-biguanide '2 hydrochloride 3.5 g (7.5 mmol) in 75 ml of methanol, 120 ml of acetone 1, 0.2 m of concentrated hydrochloric acid The mixture was refluxed for 24 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography [Chrome-form-methanol mixture (9 : Eluted in 1.2)], and dissolved in 70% aqueous acetonitrile solution. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was sufficiently dried under reduced pressure to obtain 2.2 g of a colorless resinous solid. Was obtained.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in aqueous ethanol, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography [form: methanol / acetic acid mixture (8: 0.7: 0.7)] to obtain 1.2 g of a colorless resinous solid.
  • N 1- (4-Methoxyphenethyl) -N 5 -Pindecyl-biguanide dihydrochloride To 2.0 g (4.3 mimol) of methanol, add 100 ml of methanol, 40 ml of acetone, and 0.2 ml of concentrated hydrochloric acid. After refluxing for 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chromatographic form: methanol / acetic acid mixture).
  • N 1 - (4 over main Tokishibenjiru) one N 5 -. ⁇ down decyl over biguanide
  • 0 g (8. 9 Mi Rimoru) in ethanol 1 0 Om l, Asetoaru de arsenide 5 ml (89.2 mmol) and concentrated hydrochloric acid (0.4 ml) were added, and the mixture was refluxed for 24 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography on silica gel [chloroform 'methanol mixture (9. : 1.5), and dissolved in 70% aqueous acetonitrile.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was sufficiently dried under reduced pressure to obtain 1.4 g of a colorless resinous solid. Obtained.
  • the first main elution fraction was recrystallized from a 70% aqueous solution of acetonitrile to give colorless crystals having a melting point of 100 to 120 ° C (1) 0.92 g.
  • the second main elution fraction was recrystallized from 70% acetonitrile. Recrystallization from an aqueous solution gave 1.1 g of colorless crystals (2) having a melting point of 165 to 170 ° C.
  • N 1 (4-Trifluoromethylbenzyl) monobiguanide 'hydrochloride 5.0 g (16.9 mimol) to ethanol 10 Om 1, 1-nonana monod 4.4 ml (25.6 mmol), After adding 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxing for 26 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [form: The residue was dissolved in an 80% aqueous ethanol solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dried sufficiently under reduced pressure to give a colorless tree. 2.3 g of a greasy solid was obtained.
  • N 1 (4-tert-butylphenyl) monobiguanide 'hydrochloride 6.0 g (22.2 millimonoles) in ethanol 10 Om 1, 1-octanal 4.3 g (33.1 millimoles), concentrated hydrochloric acid 0
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, cooled, and the precipitated colorless crystals were filtered off and recrystallized with an 80% aqueous ethanol solution to give colorless crystals having a melting point of 239 to 241 ° C. 4.2 g was obtained.
  • N 1 (4-tert-butylphenyl) — biguanide 'hydrochloride 5.0 g (18.5 mmole) in ethanol 10 Oml, 1-nonana-one 4.8 m 1 (27.9 mmol), concentrated After adding hydrochloric acid (0.8 ml) and refluxing for 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [eluted with a mixture of form-formanol and methanol (9: 1.5)]. The mixture was purified by recrystallization from a 70% aqueous solution of acetonitrile to obtain 16 g of colorless crystals having a melting point of 231 to 234 ° C.
  • N 1 (2-methoxy-5-tert -Butylphenyl) monobiguanide 'hydrochloride (6.0 g, 20.0 mmol) is added with 10 Om 1 of ethanol, 3.7 g (26.2 mmol) of 1-nonanol, and 0.8 ml of concentrated hydrochloric acid.
  • Example 24 To 2.0 g (4.7 mmol) of the compound of Example 24 was added 5 Om1 of ethanol and 5 Oml of water, adjusted to pH 11 to 12 with a 5 N sodium hydroxide solution, and then refluxed for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals were separated by filtration and recrystallized from ethanol / ether to obtain 0.7 g of pale yellow crystals having a melting point of 129-132 ° C.
  • N 1 (4—Trifluoromethoxyphenyl) — Biguanide hydrochloride 5.0 g (16.8 mmol) in ethanol 10 Oml, 1-nonanal 4.4 m 1 (25.6 mmol), After adding 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxing for 9 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from aqueous ethanol to obtain 0.7 g of colorless crystals having a melting point of 21.6 to 220 ° C. Got.
  • Example 33 To the compound of Example 33 (the solvent of the 80% ethanol recrystallized mother liquor was distilled off) was added 50 ml of ethanol and 5 Oml of water to 4.0 g (10.0 mmol), and the solution was added with 5 ⁇ sodium salt solution to give pH HI. After adjusting to 1 to 12 and refluxing for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off and further recrystallized from 80% ethanol aqueous solution. .5 g were obtained.
  • N 1 (4-methylbenzyl) — N 5 — octyl monobiguanide dihydrochloride (3.0 g, 7.7 mimol) in methanol 40 ml, acetone 80 ml, piperidine 16 ml (16. 2 mmol), and the mixture was refluxed for 23 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [chloroform methanol].
  • N 1- (4-Methoxybenzyl) —N 5 —decylbiguanide To a solution of 40 g (92.1 mmol) of dihydrochloride in 40 Om 1 of methanol, add 55 ml of a 5 N aqueous sodium hydroxide solution and add 60 °. After stirring at C for 30 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was extracted with chloroform, the extract was washed with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and acetone was added to the residue.
  • N 1 -benzyl-N 5 -decyl-biguanide dihydrochloride 8.5 g (21.0 mmol), methanol 14 Om 1, acetone 100 ml 1, concentrated hydrochloric acid 0.6 ml and added for 24 hours After refluxing, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 ml of ethanol, 10 Om1 of water and 1 Om1 of 5N aqueous sodium hydroxide were added, and after refluxing for 1.5 hours, the solvent was removed under reduced pressure. After evaporation, the residue was extracted with ethyl acetate.
  • N 1 Benzyl monoguanide hydrochloride to 8.0 g (35.1 mmol) After adding 160 ml of ethanol, 13.0 g (70.5 mmol) of 1-dodecanal and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid, and refluxing for 16 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Purified by force gel column chromatography, chloroform / methanol mixed solution (9: 1.5) The first main elution fraction was recrystallized from 80% ethanol aqueous solution to have a melting point of 152-155 °. 3.1 g of colorless crystals of C (1) and the second main elution fraction were recrystallized from an 80% aqueous ethanol solution to give colorless crystals of melting point 153-156 ° C (2) 0.9 g was obtained.
  • the iH-NMR spectrum indicates the following structure (19).
  • coupling between the methylene proton ( ⁇ : 4.50) and ⁇ ( ⁇ : 7.777) signals at the benzyl position confirmed that the benzyl position was bonded to the 2 ⁇ at the 2-position.
  • the iH-NMR spectrum indicates that it is a compound of the following structural formula (4).
  • the AB-type signal ( ⁇ : 4.45, 4.87) of the methylene proton at the benzyl position confirmed that the benzyl position was bonded to the considerably immobilized 1 position.
  • N 1- benzyl-biguanide hydrochloride was added 80 ml of ethanol, 13.0 g (65.5 mmol) of 2-tridecanone, and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid.
  • the mixture was refluxed for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to remove the recovered N 1 -benzyl monobiguanide hydrochloride.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography [eluted with a mixture of form-methanol and acetic acid (8: 1. 2: 1) in the mouth] (3.3 g of resinous solid).
  • the resinous solid is dissolved in 50 ml of ethanol, 50 ml of water and 2.5 ml of a 5N aqueous sodium hydroxide solution are added, and after refluxing for 2 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. Extract with After washing the extract with water, 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a 70% aqueous solution of acetonitrile to obtain 2.6 g of white-yellow crystals having a melting point of 104 to 105 ° C. Was.
  • N 1 -benzyl-N 5 -nonyl-biguanide dihydrochloride (7.2 g, 18.4 mmol) is added with 14 Oml of methanol, 10 Oml of acetone, and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid and refluxed for 16 hours. After that, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of ethanol, 80 ml of water was added, and 8 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added.After refluxing for 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added.
  • N 1 -benzyl-N 5 -norbiguanide dihydrochloride (18.2 g, 46.6 mimol), methanol (300 ml), acetone (250 ml), concentrated hydrochloric acid (1.2 ml) and reflux for 22 hours
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 300 ml of ethanol, and 20 ml of water and 18 ml of 5 N aqueous sodium hydroxide solution were added.After refluxing for 1.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added. After extracting with water, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 18.9 g of colorless crystals.
  • N 1 -benzyl-N 5 -octyl-biguanide dihydrochloride 5.0 g (13.3 mmol) in methanol 10 Om 1, acetone 100 Om 1, concentrated hydrochloric acid 0.4 m 1
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 ml of ethanol, 5.8 ml of 8 Om 1 of water and 5.8 ml of a 5 N aqueous sodium hydroxide solution were added, and 1.5 hours.
  • N 1 4-methylbenzyl mono N 5 —octyl-biguanide.
  • Dihydrochloride 18.0 g (46.1 mimol) in methanol 300 ml, acetone 180 m1, and concentrated hydrochloric acid 1.2 m Add 1 and reflux for 24 hours, evaporate the solvent under reduced pressure, dissolve the residue in 200 ml of ethanol, add 140 ml of water and 18.5 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution for 1.5 hours, After reflux, the mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ether, and after cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, and ethanol The crystals were recrystallized from to give 10.1 g of colorless crystals having a melting point of 101 to 102 ° C.
  • N 1- (4-Methoxycarbonylbenzyl) 1 N 5 —decyl-biguanide-2 dihydrochloride 5.0 g (10.8 mimol) in 50 ml of methanol, 100 ml of acetone, 1 ml of piperidine After adding 6 ml and refluxing for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography [chloroform form'methanol • acetic acid mixture (8: 0.7: 0.7 ⁇ 8: 1 : 1), dissolved in 4.0 g of ethanol, 2.4 mL of 5N aqueous sodium hydroxide solution and 2.4 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution, and refluxed for 2 hours.
  • Example 61 Take the recrystallized mother liquor of Example 61, evaporate the solvent under reduced pressure, dissolve the residue in ethanol 7 Om1, add 45 ml of water, 6.8 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution and reflux for 1 hour , Concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, the extract was washed with 10% aqueous sodium acetate solution, washed with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methyl ethyl ketone to give a melting point of 11 to 13. 4.4 g of colorless crystals at 116 ° C were obtained.
  • Example 63 Dissolve 1.6 g of the pale yellow solid in Example 63 in 5 Om1 of ethanol, add 30 m1 of water, 1.7 m1 of 5 N aqueous sodium hydroxide solution, reflux for 1.5 hours, and concentrate under reduced pressure The extract was washed with water, concentrated, and cooled to obtain 1.1 g of colorless crystals having a melting point of 157 to I: 59 ° C.
  • N 1 cyclohexylmethyl-N 5 —octyl-biguanide 'dihydrochloride 9.
  • 10 Oml of methanol 80 ml of acetone and 0.6 ml of concentrated hydrochloric acid, reflux for 21 hours, and distill off the solvent under reduced pressure.
  • ethanol 12 Om1 water 8 Om1, and 5N sodium hydroxide (9.5 ml)
  • refluxed for 1 hour concentrated under reduced pressure, extracted with methyl ethyl ketone, and the extract was washed with water.
  • 1.7 g of acetic acid was added, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was sufficiently dried.
  • N 1 , N 5 Dioctyl-biguanide.
  • ethanol 11 Om water 60 ml, 5N sodium hydroxide 10.1 ml were added, refluxed for 1 hour, concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and reduced under reduced pressure. The residue was recrystallized from methyl ethyl ketone to give 7.2 g of colorless crystals having a melting point of 91 to 93 ° C.
  • N 1 —octyl—N 5 Heptyl-biguanide dihydrochloride 8.0 g (20.8 mmol) in 100 ml of methanol, 80 ml of acetone, 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid, and reflux for 64 hours Thereafter, the solvent is distilled off under reduced pressure. 100 ml of ethanol, 60 ml of water and 8.5 ml of 5 N sodium hydroxide were added to the residue, refluxed for 1 hour, concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water, and 1.3 g of acetic acid was added. In addition, the solvent was distilled off under reduced pressure, and after sufficiently drying, the residue was recrystallized from methyl ethyl ketone to obtain 4.1 g of colorless crystals having a melting point of 82 to 84 ° C.
  • N 1 , N 5 Diheptyl-biguanide dihydrochloride 10.0 g (27.0 mmol) added with 100 ml of methanol, 80 ml of acetone, and 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid 24 After refluxing for one hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. 100 ml of ethanol, 60 ml of water and 10.9 ml of 5N sodium hydroxide were added to the residue, and after refluxing for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the extract was extracted with a 10% aqueous sodium acetate solution. After washing with water, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methyl ethyl ketone to obtain 7.3 g of colorless crystals having a melting point of 83 to 85 ° C.
  • N 1 -ethyl- 5 -dodecyl-biguanide hydrochloride (8.0 g, 24.0 mimol) was added with 100 ml of methanol, 80 ml of acetone, and 2.6 ml of concentrated hydrochloric acid. After refluxing for 64 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. To the residue, add 1 O Oml of ethanol, 60 ml of water and 12.2 Oml of 5N sodium hydroxide, reflux for 1 hour, concentrate under reduced pressure, extract with ethyl acetate, and extract 10% aqueous sodium acetate solution.
  • the residue is dissolved in 10 Om 1 of methanol, and 3.
  • Oml of concentrated nitric acid is added under ice-cooling.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography [chloroform form 'methanol. ⁇ Elution with an acetic acid mixture (8: 1: 1 ⁇ 8 : 1: 2)] to obtain 6.2 g of a pale yellow resinous solid.
  • Example 68 To 5.4 g of the residue in Example 68, 7 Om 1 of ethanol, 35 m 1 of water and 5 m 1 of 5 N sodium hydroxide were added, and after refluxing for 1 hour, concentrated under reduced pressure, extracted with ether, and the extract was washed with water. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in acetone, and 5.4 g (13.8 mmol) of a 50% dalconic acid solution was added. Recrystallization from a mixture of chillethyl ketone and ethanol (8: 2) yielded 3.6 g of colorless crystals having a melting point of 103 to 105 ° C.
  • Example 5 To 3.0 g (7.2 mmol) of the compound of 8 was added 100 ml of ether, 30 ml of water, and 1.7 ml of 5N sodium hydroxide, and the mixture was stirred, washed with water, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2 Om 1 of acetone, 3.1 g (7.9 mmol) of a 50% dalconic acid solution was added, and the precipitated crystals were mixed with a methyl ethyl ketone / ethanol mixture (8: 2 ) To give 2.0 g of colorless crystals having a melting point of 122 to 124 ° C.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) was determined according to the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy.
  • test bacteria S. aureus 209 PJC, MRSA 97-115, MRS A KM 97-53, MRS A KM 97-108, VRE 49, E. coli NIHJJ C-2, P. aeruginosa PAO- 1, P aeruginosa No. 1 2, P. aeruginosa K M97-5, 9 kinds, using Mu e 11 er _H intonbroth (DI FCO) as the medium inoculated after 1 6-20 hour static culture at 37, and the test bacteria was diluted to the bacterial species with 10 5 Zm 1 with sterile saline.
  • DI FCO Mu e 11 er _H intonbroth
  • test results are shown in the table below.
  • the numerical values in the table represent MIC, and the unit is g / m 1.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 5 Example 6 Example 7
  • P. aeruginosa PA0_1 25 50 50 50 50 30 114 50
  • P. aeruginosa PAO-1 100 50 50 50 25 25 25 Table 4
  • P. aeruginosa PAO-1 100 50> 100 50 ⁇ 100 50 25
  • E. coli NIHJ JC-2 25 25 50 25 ⁇ 100 12.5 25
  • P. aeruginosa PAO-1 100 50 100 25 ⁇ 100 25 100 Table 7
  • P. aeruginosa PAO- 1 12.5 100 25 50> 100 100 50
  • P. aeruginosa PAO-1 100 ⁇ 100 50 50 50 50
  • the bactericidal activity of 82 compounds and the control drug was evaluated using the calcination coefficient measurement method.
  • the test bacteria used were the same as those used in the antibacterial activity test.
  • the medium used was SCD medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) as a pre-culture medium for the test bacteria, and the surviving bacteria in the test solution after sterilization were used.
  • a growth medium use a heart infusion broth (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.), inoculate 1 platinum loop with 2 Om 1 of culture medium, and incubate at 37 ° C for 18 to 20 hours. After the culture, the cells were adjusted to 1 ⁇ 10 7 cells 1 with sterile physiological saline to obtain a test bacterial solution.
  • test results are shown in the table below.
  • the numerical values in the table represent MB C, and the unit is gZml.
  • Example 6 9 Example 7 2 strain 1 min 3 min 5 min 1 min 3 min 5 min
  • P. aeruginosa PAO- 1 3. 1. 1. 6. 1. 3. 3. 1. 1. 6. 1. 6
  • the compound (1) which is an active ingredient of the present invention, has a strong antibacterial action and a bactericidal action, and is extremely useful as an antibacterial agent or a bactericidal / disinfectant.

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Description

明 細 書 新規 2, 4—ジアミノー 1， 3, 5—トリアジン誘導体 技術分野
本発明は新規抗菌剤および新規 2, 4—ジアミノー 1 , 3, 5—トリアジン 誘導体に関する。 背景技術
種々の殺菌 ·消毒剤、 抗生物質、 合成抗菌剤などの開発により多くの感染症 が克服され、 人類の平均寿命の大幅な延長が達成された。 しかし、 一方ではこ れら薬剤に対する耐性菌が数多く出現するとともに、 高齢者などにおいては免 疫低下などの原因により、 通常では感染力の弱い細菌によるいわゆる日和見感 染症も増加しており、 院内感染やその他施設での集団感染が増加するなど大き な社会問題になっている。 特に近年、 メチシリン耐性黄色プドウ球菌 （MR S A) やバンコマイシン耐性腸球菌 （VRE) あるいは最近はバンコマイシン耐 性 MR S A、 多剤耐性緑膿菌、 肺炎球菌ゃセラチア菌などによる従来の薬剤で は治療できない感染症が急増しており、 これらの有効な予防や治療法の開発が 切望されている。
50数年前に抗マラリア剤 P r o g u a n i 1の活性代謝産物である 4， 6 ージァミノ一 1一 （p—クロ口フエニル） 一 1 , 2—ジヒ ドロー 2， 2—ジメ チノレー s—トリァジン （Cy c l o g u a n i 1 ) が発見 （Journal of Pharm acology 1947, Vol.2， p.161-168； British H. C. Carrington et. al.， Natu re 1951, Vol.168, p.1080) されて以来、 種々の特許出願あるいは研究報告が なされている。
例えば、 E. J. Modest et. al. , Journal of the American Chemical Socie ty 1952, Vol.74, p.855 - 856には、 4, 6—ジァミノ一 2， 2—ジメチル一 s 一トリアジン誘導体等の抗ビタミン、 抗マラリア活性が記載されている。 E. J . Modest et. al. , Journal of Organic Chemistry 1956, Vol.21, p.1-13， p .14- 20には、 4， 6—ジァミノ一 1 , 2—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチルー 1— フエニル— s—トリアジン等が抗ビタミン、 抗マラリア、 抗癌、 抗コクシジゥ ム活性に関連して記載されている。 また、 米国特許第 5, 5 6 5, 4 5 1号明 細書に 1— (3—フエニルプロピル） — 2, 4ージァミノ一 6, 6—ジメチル — 1 , 6—ジヒ ドロ一 1 , 3, 5—トリアジン等を殺虫剤に用いることが記載 されている。 欧州特許第 0 5042 90号明細書には、 4, 6—ジァミノ一 1 , 2—ジヒドロ一 1一フエ二ルー s—トリアジン等がカリニ原虫の成長を阻害 する作用を有することが記載されている。 国際公開第 0 1 5 32 7 6号パン フレットには、 1— p—クロ口フエ二ルー 4， 6—ジァミノ一 1 , 2—ジヒ ド 口一 1， 3, 5—トリアジン等を駆虫剤 （抗マラリア剤など） に用いることが 記載されている。 し力 し、 前記公知文献には抗菌活性について何ら言及されて いない。
米国特許第 3， 6 82, 9 1 2号明細書には、 抗マラリア作用の他にさらに 抗菌活 1"生を持つ化合物として、 4， 6—ジァミノ一 1, 2—ジヒ ドロー 1， 3 , 5—トリァジン誘導体が、 米国特許第 3 , 723, 429号明細書には抗マ ラリア '抗菌活性化合物として 4， 6—ジァミノ一 1 , 2—ジヒ ドロー 1， 3 ， 5—卜リアジン誘導体が記載されているが、 これら公知文献に記載の化合物 は、 いずれも 1， 2—ジヒ ドロ一 1， 3， 5—トリアジン環の 1位に一〇一を 介在基とする置換基を有するから、 本発明化合物とは別異の化合物であるのみ ならず、 抗菌作用のデータも記載されていない。
米国特許第 3， 28 7， 3 6 5号明細書には、 その実施例 5に除草作用を有 する下記式 （4) で示される化合物が記載されているが、 その抗菌作用につい ては何ら記載されていない。
Figure imgf000005_0001
米国特許第 3， 28 7, 36 6号明細書では、 その実施例 3に除草作用を有 する下記式 （5) で示される化合物が記載されているが、 その抗菌作用につい ては何ら知られていない。
H N NH2
ΗΝχΝ (5)
H3C Η<¾
Andre Rosows y et. al.， Antimicrobial Agents and し hemotherapy 1995, Vol.39, p.79- 86にはデヒ ドロフォレート還元酵素阻害剤 （駆虫剤 （抗マラリ ァ剤） ） として下記式 （6) で示される化合物が記載されている。 し力 し、 前 記公知文献には同化合物の抗菌作用については何ら記載がない。
Figure imgf000005_0002
発明の開示
本発明の目的は、 2， 4—ジァミノ一 1 , 3, 5—トリアジン誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する新規抗菌剤を提供する ことである。 また、 他の目的は、 新規な 2， 4ージァミノ— 1， 3, 5—トリ ァジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することである。 上記の目的を達成するため、 本発明者らは新規なトリアジン誘導体を創製し 、 その生理活性を調べた結果、 一般式 （1) で示される 2, 4—ジァミノー 1 , 3， 5—トリアジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩がグラム陽性 菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、 強い増殖抑制効果ならびに殺菌効果を 持つことを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
1) 下記一般式 （1) ；
Figure imgf000006_0001
(式中、 は、 （i) 水素、 （i i) 置換基を有してもよいフエニル基もし くはフエニルアルキル基、 （ i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしく はナフチルアルキル基、 （ i v) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環ァ ルキル基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V) 置換基を有してもよい炭素 数 1〜16のアルキル基、 または （V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル 基もしくは環状アルキル一アルキル基を表す。
R は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換し ている （i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 (i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 （ i V) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （V) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキルーァ ルキル基を表し、 （b) が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1 位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
訂正された ^弒 (規則 91) R2は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基を表 す。
1^3及び 4は、 R 3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアル キル基であるか、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シクロアル力ンまたはアルキルスピロシク口アル力ンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの薬理学的に許容され 得る塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤、
2) R2及び R4のいずれか一方が、 置換基を有してもよい炭素数 7〜16の アルキル基であることを特徴とする上記 1 ) に記載の抗菌剤、
3) 下記一般式 (l a) ;
Figure imgf000007_0001
(式中、 は、 （ i) 水素、 （ i i) 置換基を有してもよいフエニル基もし くはフエニルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしく はナフチルアルキル基、 （i v) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アル キル基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （v i) 置換基を有してもよい環状アルキル基 もしくは環状アルキル一アルキル基を表す。
R は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換し ている （ i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 ( i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i i i) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ
訂正された ^弒 (規則 91) ノアルキル基、 （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （V ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル—ァ ルキル基を表し、 （b) 尺ェが水素以外のときは、 ジヒ ドロ トリアジン環の 1 位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R21は、 置換基を有してもよい炭素数 7〜1 6のアルキル基を表し、 尺3及び尺4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のァノレ キル基である力、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シク口アル力ンまたはアルキルスピロシク口アル力ンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 )
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
4) ( i ) 水素、 （ i i ) 置換基を有してもよいフニニル基もしく はフニニルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよいナフチル基、 （ i v ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミノア ルキル基、 （V ) 置換基を有してもよい炭素数 1〜 16のアルキル基、 または ( V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキ ノレ基であり、
、 (a) が水素のときは、 ジヒ ドロ トリアジン環の 1位に置換し ている （i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 ( i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 又は （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜 16のアルキル 基であることを特徴とする上記 3) 記載の化合物もしくはその互変異性体また はそれらの塩、
5) Riが、 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基 、 又は置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基であり、 R3が、 置 換基を有してもよい炭素数 1〜3のアルキル基であり、 R4が、 置換基を有し てもよい炭素数 1〜16のアルキル基であることを特徴とする上記 3) 記載の 化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
6) 下記一般式 （l b) ;
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1 ]Lは、 （i) 水素、 （ i i) 置換基を有してもよいフエニル基、 （ i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （i V) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 または （V) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル—アルキル基を表 す。
Ru ' は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換 している （ i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基 、 (i i) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 （ i i i) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （ i v) 置換 基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル—アルキル基を表し、
(b) が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位または 3位の窒 素原子に結合している水素を表す。
R3及び R4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアル キル基であるか、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シク口アル力ンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。
訂正された ^弒 (規則 91) ただし、 R„' 及び R4の少なくとも一方は、 置換基を有してもよい炭素数 7〜 16のアルキル基である。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
7) が、 置換基を有してもよいフエニル基であることを特徴とする上記 6 ) に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
8) 下記一般式 （1 c) ；
Figure imgf000010_0001
(式中、 nは 13〜15の整数を表す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
9) 下記一般式 （I d) ;
Figure imgf000010_0002
(式中、 R12は、 水素、 または置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキ ル基もしくは複素環ァミノアルキル基を表す。
R12' は、 （a) R12が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換 している置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環ァ ミノアルキル基を表し、 （b) R12が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン 環の 1位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R2は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基を表 す。
1 3及び1 4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアル
訂正された ^弒 (規則 9JL) キル基であるか、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シク口アル力ンまたはアルキルスピロシク口アル力ンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩、
1 0) 上記 1) に記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはその互変異 性体またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する殺 菌 ·消毒剤、
1 1) 上記 1) に記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはその互変異 性体またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する化粧 品の防腐 ·保存剤、
1 2) 細菌感染症の治療または予防を必要とする哺乳動物、 鳥類または魚類 に、 上記 1) に記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはその互変異性体 またはそれらの薬理学的に許容され得る塩の治療有効量を投与することを特徴 とする細菌感染症の治療または予防方法、 及び
1 3) 細菌感染症の治療または予防のための薬剤の製造のための上記 1) に 記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの 薬理学的に許容され得る塩の使用、 に関する。
本発明の有効成分である化合物 （1) は強い抗菌作用および殺菌作用を有し ているので、 抗菌剤あるいは殺菌 ·消毒剤として極めて有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 式 （1) で示される本発明に用いられる化合物、 及び式 （1 a) 、 ( l b) 並びに （I d) で示される化合物について詳細に説明する。
式 （1) 中の各置換基について説明する。 置換基 R tは、 ( i ) 水素、 （i i ) 置換基を有してもよいフエニル基もし くはフエニルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよいナフチル基もしく はナフチルアルキル基、 （ i V ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アル キル基、 もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V ) 置換基を有してもよい炭素 数 1〜 1 6のアルキル基、 または （V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル 基もしくは環状アルキル一アルキル基である。
ここで、 「フエニルアルキル基」 としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6のアルキル基がフエニル基に結合したものが挙げられ、 例えば、 ベンジル 、 1—フエニノレエチノレ、 2 _フエニノレエチノレ、 1—フエ二ノレプロピノレ、 2—フ ェニルプロピルまたは 3—フエニルプロピルが好適な例として挙げられる。
「ナフチル基」 としては、 1一ナフチルまたは 2—ナフチルなどがあげられ る。
「ナフチルアルキル基」 としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 6のァ ルキル基がナフチル基に結合したものが挙げられ、 例えば、 1一ナフチルメチ ル、 2—ナフチノレメチル、 1 _ナフチルェチノレまたは 2—ナフチルェチノレなど が好適な例として挙げられる。
「複素環基」 としては、 窒素原子、 酸素原子およびィォゥ原子から選択され る 1〜 3個の原子を含有し、 ベンゼン環が縮合してもよい 3〜 6員の複素環基 が挙げられ、 例えば、 2—ピリジル、 3—ピリジルもしくは 4一ピリジルなど のピリジル、 ピラジュル、 例えば 2—フリルなどのフリル、 例えば 2—チアゾ リルなどのチアゾリル、 例えば 1—ピペリジルなどのピぺリジル、 例えば 1― ピペラジルなどのピペラジル、 テトラヒ ドロフリル、 2—ォキソテトラヒ ドロ フリル、 チェニル、 ピロリル、 ピロリジニル、 ォキサゾリル、 イミダゾリル、 イソォキサゾリル、 イソチアゾリル、 ピラゾリル、 テトラヒ ドロビラニル、 2 —ォキソテトラヒ ドロビラニル、 ピリミジェル、 ピリダジニル、 モルホリニル 、 1 , 3， 5 _トリアジニル、 1 , 2 , 4—トリアジニル、 例えば 2—キノリ ノレ、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリルもしくは 8—キノリルなどの キノリル、 または、 例えば 1一イソキノリルメチル、 3—イソキノリルメチル 、 4一イソキノリルメチルもしくは 5—イソキノリルメチルなどのィソキノリ ルなどが挙げられる。
「複素環アルキル基」 としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 6のアル キル基が上記複素環基に結合したものが挙げられ、 例えば、 2—ピリジルメチ ル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 2—ピリジルェチル、 3—ピ リジルェチル、 4一ピリジルェチル、 ピラジュルメチル、 ピラジュルェチル、 2—フリルメチノレ、 2—フリルェチノレ、 2—チアゾリルメチノレ、 2—チアゾリ ルェチル、 4ーピペリジルメチル、 2—キノリルメチル、 3—キノリルメチル 、 4一キノリルメチル、 5—キノリルメチル、 8—キノリルメチル、 1一イソ キノリルメチル、 3—イソキノリルメチル、 4一イソキノリルメチルまたは 5 一イソキノリルメチルなどが好適な例として挙げられる。
「複素環ァミノアルキル基」 としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 〜 1 2のアルキル基が複素環ァミノ基に結合したものが挙げられ、 例えば、 4ーァ ミノージヒドロー 1 , 3 , 5—トリアジン一 2—ィルァミノ基、 4—アルキル アミノージヒ ドロー 1 , 3， 5—トリアジン一 2—^ fルァミノ基または 4ーフ ェニルアルキルアミノージヒ ドロー 1 , 3 , 5—トリアジン一 2—ィルァミノ 基などが好適な例として挙げられる。
「炭素数 1 〜 1 6のアルキル基」 としては、 直鎖状もしくは分岐状のアルキ ル基が挙げられ、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n —ブチノレ、 イソプ、チノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t—ブチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 t e r t—ォクチノレ、 n—ノニノレ、 n—デシノレ 、 n—ゥンテシノレ、 n―ドアシノレ、 n—ト リデンノレ、 n—テトラデンノレ、 n— ペンタデシル、 n—へキサデシルなどが好適な例として挙げられる。
「環状アルキル基」 としては、 例えば炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が挙 げられ、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルまたはシク 口へキシル等が挙げられる。
「環状アルキル一アルキル基」 としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1 6のアルキル基が上記環状アルキル基に結合したものが挙げられ、 例えば、 シ クロへキシノレメチル、 1ーシクロへキシノレェチルまたは 2—シクロへキシルェ チルなどが好適な例として挙げられる。
上記フエニル基もしくはフエニルアルキル基のベンゼン環、 ナフチル基もし くはナフチルアルキル基のナフタレン環、 複素環棊もしくは複素環アルキル基 、 複素環ァミノアルキル基の複素環、 炭素数 1 1 6のアルキル基または環状 アルキル基もしくは環状アルキル一アルキル基の環状アルキルは、 置換基を有 していてもよい。 かかる置換基の例としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 ニトロ 基、 シァノ基、 C i — 6 アルキル基、 C — 6 ハロアルキル基、 C 3 — 6 シク 口アルキル基、 c 6 — i 。 ァリール基、 c 6 _ Q ァリールォキシ基、 C i ―
6 ァノレコキシ基、 _ 6 ハロアルコキシ基、 C 3 - 6 シクロアルキノレオキシ 基、 C _ 7 アルカノィル基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 C 2 — 7 ァ ノレコキシカルボニル基、 C 2 — 7 ヽロアルコキシカルボニル基、 C 7 _ i ァ リールォキシカルボニル基、 C 4 ― 7 シクロアルキルォキシカルボニル基、 了 ミノ基、 _ 6 アルキルアミノ基、 C _ 6 ハロアルキルアミノ基、 ジじ1 ― 6 アルキルアミノ基、 C i — 7 アルカノィルァミノ基、 環状アミノ基、 C 2 ― 7 アルキルアミノカルボニル基、 メルカプト基、 スルホン酸基、 スルホンァ ミ ド基、 — 6 アルキルチオ基、 C — 6 ハロアルキルチオ基、 C _ 6 ァ ノレキルスルホニル基、 C — 6 ヽロアルキルスルホニル基、 — 6 アルキノレ スルホニルォキシ基、 — 6 ヽロアルキルスルホニルォキシ基、 C i _ 6 ァ ノレキルスルホニルァミノ基、 C i — 6 ヽロアルキルスルホニルァミノ基などが あげられる。 力かる置換基は化学的に許容される任意の位置に同一または異な つて 1 6個、 好ましくは 1 3個程度置換していてもよい。 上記 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 またはョゥ素原子等が挙げられる。
「C i _ 6 アルキル基」 としては、 直鎖状もしくは分枝状であってよく、 例 えばメチル、 ェチル、 n _プロピル、 イソプロピノレ、 n—ブチノレ、 イソブチル 、 s e c—ブチノレ、 t e r tープ'チノレ、 n—ペンチノレ、 s e c —ペンチノレ、 ィ ソペンチル、 ネオペンチル、 n —へキシルまたはイソへキシル等が挙げられる
「C — 6 ノヽロアルキル基」 としては、 例えば、 クロロメチノレ、 ブロモメチ ノレ、 1 一クロ口ェチルまたはトリフルォロメチル等が挙げられる。
「C 3 — 6 シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。
「C 6 — i 。 ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル等が挙げ られ、 フエニルが好ましい。
「C 6 _ 2 。 ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 フエニルォキシ、 ナフ チルォキシ等が挙げられ、 フエニルォキシが好ましい。
「〇 — 6 アルコキシ基」 としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 n —ブトキシまたはイソブトキシ等が挙げられる
「C i — 6 ハロアルコキシ基」 としては、 例えば、 トリフノレオロメ トキシ等 が挙げられる。
「C 3 _ 6 シクロアルキルォキシ基」 としては、 例えば、 シクロプロピロル ォキシ、 シクロブチノレオキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシノレォキシ 等が挙げられる。
「C i 一 7 アルカノィル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソプチリル、 ペンタノィルまたはへキサノィル等が挙 げられる。 「C 2 ― 7 アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば炭素数 1〜6、 好ま しくは 1〜4の直鎖状および分枝状のアルキル基とカルボキシル基がエステル 結合したものがあげられ、 例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル 、 n—プロポキシカノレボニル、 イソプロポキシカノレポ二/レ、 n—プロポキシ力 ルボニルまたはィソブトキシカルボニル等が挙げられる。
「C 2 ― 7 ハロアノレコキシカルポニル基」 としては、 例えば、 クロロメ トキ シカルボ二ノレ、 ブロモメ トキシカノレボニノレまたは （1 一クロ口） エトキシカノレ ボニル等が挙げられる。
「C 4 _ 7 シクロアルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 シクロ プロポキシカルボニル、 シクロペンチルォキシカルボニル等が挙げられる。
「C 7 — i i ァリールォキシカルボ-ル基」 としては、 例えば、 フエニルォ キシカルボニルまたはナフタレンォキシカルボニル等が挙げられる。
「C i — 6 アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 n—プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 s e c—ブチルァミノまた は n—ペンチルァミノ等が挙げられる。
「ジ C 一 6 アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 ジメチノレアミノ、 ジェ チルァミノまたはメチルェチルァミノ等が挙げられる。
「じ丄 — 6 ノヽロアルキルアミノ基」 としては、 例えば、 トリフルォロメチル ァミノ等が挙げられる。
「C i ― 7 アルカノィルァミノ基」 としては、 上記 ― 7 アルカノィル基 にァミノ基が結合している置換基が挙げられる。
「環状アミノ基」 としては、 例えばモルホリノ基等が挙げられる。
「C 2 — 7 アルキルアミノカルボニル基」 としては、 上記 d 6 アルキルァ ミノ基にカルボニル基が結合している置換基が挙げられる。
「C — 6 アルキルチオ基」 としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 s e c—ブチルチオまたは n —ペンチ ルチオ等が挙げられる。
「じェ _ 6 ハロアルキルチオ基」 としては、 例えば、 トリフルォロメチルチ ォ等が挙げられる。
「0 — 6 アルキルスルホニル基」 としては、 例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニノレ、 n—プロピノレスノレホニノレ、 イソプロピルスノレホニル、 n— ブチルスルホニル、 イソブチルスノレホニノレ、 s e c —プチルスルホュル、 t e r t —ブチノレスノレホニノレ、 n—ペンチノレスノレホニノレ、 s e c 一ペンチノレスノレホ 二ノレ、 イソペンチノレスノレホニノレ、 ネオペンチノレスノレホニノレ、 n —へキシノレスノレ ホニルまたはィソへキシルスルホュル等が挙げられる。
「じ _ 6 ノヽロアルキルスルホニル基」 としては、 例えば、 クロロメチルス ルホニルまたはトリフルォロメチルスルホニル等が挙げられる。
「 丄 — 6 アルキルスルホニルァミノ基」 または 「じ丄 — 6 ハロアルキルス ルホニルァミノ基」 としては、 上記 「d _ 6 ノヽロアルキルスルホニル基」 ま たは 「C i 一 6 ハロアルキルスルホニル基」 にァミノ基が結合している置換基 が挙げられる。
置換基 としては、 （i ) 水素、 （ i i ) 置換基を有してもよいフエニル 基もしくはフエニルアルキル基、 （iii) 炭素数 1 〜 1 6のアルキル基、 または
( iv ) 環状アルキル一アルキル基が好ましい。 フエニルアルキル基としては、 ベンジル基または 2—フエニルェチル基がより好ましい。 フエニル基もしくは フヱニルアルキル基のベンゼン環の置換基としては、 ハロゲン原子、 より好ま しくはフッ素原子もしくは塩素原子；水酸基； — 6 アルキル基、 より好ま しくはメチル基、 t 一ブチル基； — 6 ハロアルキル基、 より好ましくはト リフルォロメチル基； C i — 6 アルコキシ基、 より好ましくはメ トキシ基； C
！ ― 6 ハロアルコキシ基、 より好ましくはトリフルォロメ トキシ基などが挙げ られる。 置換基 として、 より好ましくは、 フエ二ル基、 ベンジル基、 4一 クロ口フエ-ル基、 2 ， 4ージフルオロフェニル基、 2 , 3 ， 4一トリフルォ 口フエニル基、 4— t一ブチルフエニル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2—メ トキシ— 4— t—ブチノレフェニル基、 4—トリフルォロメ トキシフエ二ル基、 4—ヒ ドロキシルベンジル基、 3， 4—ジクロロべンジノレ基、 2, 3, 4—ト リクロロべンジノレ基、 4 _メチルベンジル基、 4—トリフルォロメチノレべンジ ル基、 4—メ トキシベンジル基、 3, 4—ジメ トキシベンジル基、 2— (4 - メ トキシフエニル） —ェチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—へキシル基 、 n—ヘプチル基、 η—ォクチル基、 η—テトラデシル基、 シクロへキシルメ チル基などが挙げられる。
置換基 は、 （a) が水素のときは、 ジヒ ドロ トリアジン環の 1位に 置換している （ i ) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキ ル基、 （ i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基 、 ( i i i) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基、 もしくは複 素環ァミノアルキル基、 （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜1 6のアル キル基、 または （V ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アル キル一アルキル基を表す。 これらの置換基については、 上記置換基 で述べ たとおりである。
また、 置換基 は、 （b) が水素以外のときは、 ジヒ ドロトリアジン 環の 1位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
置換基 R2および R4は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16の アルキル基を表す。 ここで、 炭素数 1〜16のアルキル基としては、 直鎖状ま たは分枝状のいずれであってもよく、 例えば、 上述した で例示したものな どが挙げられる。 R2が水素のとき、 および R4の少なくとも一方は、 置換 基を有してもよい炭素数 6〜16のアルキル基であることが好ましく、 炭素数 12〜16のアルキル基であることがより好ましく、 炭素数 1 3〜15のアル キル基であることが最も好ましい。 本発明において、 より好ましくは R2およ び R4のいずれか一方が炭素数 6〜16、 好ましくは炭素数 7〜16のアルキ ル基であり、 他方が水素または炭素数 1〜6のアルキル基である。 より好まし くは、 R2および R4のいずれか一方が炭素数 7〜1 3、 より好ましくは 8〜1 2の直鎖状アルキル基であり、 他方が水素またはメチル基である。
置換基 R 3は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアルキル基 を表す。 ここで、 炭素数 1〜3のアルキル基としては、 直鎖状または分枝状の いずれであってもよく、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピルまたはィソプロピ ルが挙げられる。 また、 前記炭素数 1〜3のアルキル基は、 シクロプロピル基 のように環を形成していてもよレ、。
R3、 R4については、 R3、 R4およびそれらが結合している炭素原子が一緒 になって、 スピロシクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成 することができる。 この場合、 R2が置換基を有してもよい炭素数 6〜16、 好ましくは炭素数 7〜1 6のアルキル基であることが好ましい。 スピロシクロ アルカンにおいては、 環を構成する炭素数が 3〜16、 好ましくは 3〜12、 より好ましくは 3〜8、 さらに好ましくは 4〜6である。 また、 「アルキルス ピロシクロアルカン」 としては、 前記スピロシクロアルカンの化学的に許容さ れる任意の位置に、 炭素数 1〜 6のアルキル基が置換可能な数の範囲内で結合 している置換基が挙げられる。
置換基 R2、 R 3および R4がアルキル基である場合、 該アルキル基は置換基 を有してもよレ、。 アルキル基の置換基としては、 ハロゲン原子、 — 6 アル コキシ基、 Ci 6 アルキルチオ基、 C! 6 ハロアルコキシ基、 d 6 ノヽ ロアルキルチオ基、 水酸基、 アミノ基、 C 6 アルキルアミノ基、 ジ^ 一
6 アルキルアミノ基、 C ― 7 アルカノィルァミノ基、 ホルミル基、 ^ _ 6 アルコキシカルボニル基、 6 ノヽロアルコキシカルボニル基、 力/レバモイ ル基、 メルカプト基またはシァノ基等が挙げられる。 置換基の位置は化学的に 許容される範囲で特に限定されず、 また置換基数は置換可能な数の範囲内であ ればよく、 好ましくは 1から 6である。 また、 R3と R4が同一でなく、 かつ と R2が同一でないときは、 ジヒ ドロ トリァジン環の 6位炭素における二種の光学異性体が存在するが、 どちらの異 性体も上記化合物の範囲に含まれる。
上記一般式 （1) で示される化合物において、 破線で示される二重結合は、 が水素で、 かつジヒ ドロトリアジン環の 1位に が置換している場合は
2、 3位に位置し、 1位が無置換の場合は 1、 2位または 2、 3位に位置する 。 しかし、 一般式 （1) で示される化合物には、 この他にもいくつかの互変異 性体が存在し、 環境により二重結合は移動しうる。 本発明はこれら互変異性体 の全てを包含する。
以下、 式 （1 a) 中の各基について説明する。
式 （l a) 中の置換基 及び は、 上記式 （1) で説明した通りである 本発明においては、 上記置換基 1^が、 ( i) 水素、 （ i i) 置換基を有し てもよぃフヱ-ル基もしくはフエ-ルアルキル基、 （ i i i) 置換基を有して もよいナフチル基、 （ i V ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル 基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V ) 置換基を有してもよい炭素数 1〜 16のアルキル基、 または （V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もし くは環状アルキル一アルキル基であり、
Rj' 力 (a) が水素のときは、 ジヒ ドロトリアジン環の 1位に置換し ている （ i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエ-ルアルキル基、 ( i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 又は （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜1 6 (より好ま しくは炭素数 7〜16) のアルキル基であるのが好ましい。
R21は、 置換基を有してもよい炭素数 7〜16のアルキル基を表す。 「炭素 数 7〜1 6のアルキル基」 としては、 例えば、 直鎖状もしくは分岐状の炭素数 7 1 6のアルキル基が挙げられ、 例えば n—ヘプチル、 n—ォクチル、 t e r tーォクチノレ、 n—ノニノレ、 n—デシル、 n—ゥンデシノレ、 n— ドデシル、 n—トリテシノレ、 n—テトラテシノレ、 n—ペンタデシノレ、 n キサデシノレな どが好適な例として挙げられる。 炭素数 7 16のアルキル基が有してもよい 置換基は、 上記式 （1) で説明した置換基と同じであってよい。
式 （l a) 中の置換基 R3及び R4については、 上記式 （1) で説明した通り であるが、 式 （l b) においては、 置換基 R3が置換基を有してもよい炭素数 1 3のアルキル基であり、 R4が置換基を有してもよい炭素数 1 1 6のァ ルキル基であるのが好ましい。
式 （l a) 中の破線についても上記式 （1) で説明した通りである。
以下、 式 （l b) 中の各基について説明する。
置換基 は、 （i) 水素、 （ i i ) 置換基を有してもよいフエニル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i V ) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 または （V ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキル基を表 す。 これらの基は、 それぞれ上記 で説明した各基と同じであってよい。 本 発明においては、 上記 R„が置換基を有してもよいフエニル基であるのが好ま しい。
置換基 Rn' は、 （a) が水素のときは、 ジヒ ドロ トリアジン環の 1位 に置換している （ i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアル キル基、 （ i i) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 ( i i i) 置換基を有してもよい炭素数 1 1 6のアルキル基、 または （ i v ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキル基を 表す。 これらの基は、 それぞれ上記 R j ' で説明した各基と同じであってよい また、 置換基 は、 （b) R„が水素以外のときは、 ジヒ ドロトリアジ ン環の 1位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
式 （l b) 中の置換基 R3及び R4については、 上記式 （1) で説明した通り である。
式 （l b) 中の破線についても上記式 （1) で説明した通りである。
式 （l b) において、 及び R4の少なくとも一方は、 置換基を有しても よい炭素数 7〜16のアルキル基である。 「置換基を有してもよい炭素数 7〜 1 6のアルキル基」 は、 上記式 （l a) で説明した基と同じである。
以下、 式 （1 d) 中の各基について説明する。
式 （I d) 中の置換基 R12は、 水素、 または置換基を有してもよい複素環基 、 複素環アルキル基もしくは複素環ァミノアルキル基を表す。
式 （I d) 中の置換基 R12' は、 （a) R12が水素のときは、 ジヒ ドロ トリ ァジン環の 1位に置換している置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキ ル基もしくは複素環ァミノアルキル基を表し、 （b) R12が水素以外のときは 、 ジヒ ドロトリァジン環の 1位または 3位の窒素原子に結合している水素を表 す。 上記置換基 R12及び R12' における 「置換基を有してもよい複素環基、 複 素環アルキル基もしくは複素環ァミノアルキル基」 は、 上記式 （1) で説明し た通りである。
式 （I d) 中の置換基 R2、 R3及び R4は、 上記式 （1) で説明した通りで ある。 式 （I d) 中の破線についても上記式 （1) で説明した通りである。 以上述べてきた化合物 （1) は塩を形成していてもよい。 そのような塩とし ては、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 乳酸、 酪酸、 イソ酪酸、 トリフルォロ酢酸 、 リンゴ酸、 マレイン酸、 マロン酸、 フマール酸、 コノヽク酸、 コハク酸モノア ミ ド、 グルタミン酸、 酒石酸、 シユウ酸、 クェン酸、 グリコール酸、 ダルコン 酸、 ァスコルビン酸、 安息香酸、 フタール酸、 サルチル酸、 アントラニル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸など の有機酸との塩；塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸、 炭酸、 ホウ酸もし くは炭酸などの無機酸との塩が挙げられる。 上記酸付加塩は、 例えば、 （a ) 上記化合物 （1 ) と酸を直接混合するか、 （b ) それらの一方を溶媒あるいは 含水溶媒に溶解させて混合する力、 あるいは （c ) 溶媒もしくは含水溶媒中に 上記化合物 （1 ) と酸を投入して混合する等の通常の塩形成方法を採用して製 造される。
上記化合物 （1 ) がカルボキシル基またはスルホン酸基などの酸性基を有す る場合、 上記化合物 （1 ) はッビッターイオン塩となるが、 該塩は、 例えばナ トリゥム塩もしくはカリゥム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩もしくは マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩、 アルミニウム塩またはアンモニゥ ム塩などの無機塩基との塩；例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 ジシクロへキシルァミンもしくは N, N ' ージペンジノレエチレンジァ ミンなどの有機塩基との塩などの塩基付加塩であってもよい。 また、 上記化合 物 （1 ) の塩は、 例えばアルギニン、 リジンもしくはオル二チンなどの塩基性 アミノ酸との塩；例えばァスパラギン酸などの酸性アミノ酸との塩であっても よい。
上記化合物 （1 ) の塩は、 薬理学的に許容され得るものであることが好まし く、 酸付加塩であることがより好ましく、 酢酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 メ タンスルホン酸塩、 マロン酸塩またはシュゥ酸塩等がさらに好ましい。
また、 上記化合物 （1 ) が外用剤または殺菌 ·消毒剤として使用される場合 は、 上記化合物 （1 ) は金属塩、 例えば A g、 M nまたは Z nなどと安定な配 位化合物を形成してもよい。
次に本発明の有効成分である化合物 （1 ) の製造方法を説明する。 化合物 （ 1 ) またはその塩は例えば次のようにして製造することができる。
製造方法 1
Figure imgf000024_0001
11
Figure imgf000024_0002
(式中、 R2' は置換基を有してもよい炭素数 1 16のアルキル基を示し、 Rl aは、 上記 又は を示し、 他のすべての記号は上記と同意義である。 )
製造方法 1に、 R2が炭素数 1〜16のアルキル基 （R2' ) である一般式 （ 1) で示される化合物の製造方法を示す。 本法によれば、 まず、 化合物 （7) を酸付加塩 （例、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸 、 メタンスルホン酸などの塩） に変換後、 溶媒 （例、 メタノール、 エタノール 、 プロパノール、 イソプロノヽ。ノール、 ブタノール、 ベンゼン、 トノレエン、 キシ レン、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 N N—ジメチル ホルムアミ ドなど） 中、 ナトリウムジシァナミ ド （化合物 （8) ) と反応させ てシァノグァニジン誘導体 （化合物 （9) ) を製造する。 化合物 （7) を酸付 加塩に変換せず、 当量の酸 （例、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸など） の存在下に化合物 （8) と反応させ ることにより、 同様に化合物 （9) を製造することができる。 化合物 （8) の 使用量は化合物 （7) 1モルに対して約 1〜 2モル当量、 好ましくは約 1〜1 P T/JP2003/016131
23
. 3モル当量、 反応温度は通常約 60°C〜150°C、 好ましくは約 80°C〜1 20°Cである。 生成する化合物 （9) は用いた酸との塩の形で得られるが、 必 要により水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リゥムなどを用いて中和することに より遊離塩基の形で採取することもできる。
つぎに、 酸 （例、 塩酸、 硫酸、 p— トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 メタンスルホン酸など） の存在下、 溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロノくノーノレ、 イソプロノヽ。ノ一ノレ、 ブタノーノレ、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレ ン、 メシチレン、 酢酸ェチノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリノレ、 N, N ージメチルホルムアミ ドな'ど） 中、 化合物 （9) にアルキルアミン （化合物 （ 10) ) を反応させてビグアナィ ド誘導体 （化合物 （1 1) ) を製造する。 酸 および化合物 （10) の使用量は化合物 （9) 1モルに対して約 1〜2モル当 量、 好ましくは約 1〜1. 3モル当量、 反応温度は通常約 60°C〜 170°C、 好ましくは約 110°C〜150°Cである。 生成する化合物 （1 1) は用いた酸 と塩の形で得られるが、 必要により水酸化ナトリゥムまたは水酸化力リウムな どを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取することもできる。
つぎに、 化合物 （11) に化合物 （12) を反応させて目的化合物である化 合物 （13) または （14) 、 （14' ) もしくは （14' ' ) を製造する。 化合物 （11) は酸付加塩あるいは遊離塩基の形で反応に用いることができる 。 化合物 （12) としてはケトン、 アルデヒ ドの他、 これらの等価体、 例えば ァセタール類などが使用できる。 本反応は化合物 （12) を溶媒とする力 \ 化 合物 （12) に他の溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノーノレ、 ブタノー^^ 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリ ル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド及びこれらの混合溶媒など） を加えた混合 液を溶媒とするか、 または溶媒中で酸 （例、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸など） もしくは塩基 （例、 ピぺ リジン、 ピリジン、 トリェチルァミン、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムな ど） の存在下で行なわれる。 本反応は Rlaの種類や反応条件によって生成物が 異なる。 通常、 酸の存在下では化合物 （14) と化合物 （13) の混合物が生 成するが、 Rlaがフエニル基などのときは化合物 （13) が優先的に生成する 。 一方、 塩基の存在下では Rlaの種類に関係なく化合物 （14) が優先的に生 成することが多い。 酸および塩基の使用量は化合物 （1 1) 1モルに対して約 0. ：!〜 3モル当量、 好ましくは約 0. 3〜1. 5モル当量である。 化合物 （ 12) を溶媒としないとき、 化合物 （12) の使用量は化合物 （1 1) 1モル に対して約 1〜12モル当量、 好ましくは約 1〜2モル当量、 反応温度は通常 、 常温〜 150°C程度、 好ましくは約 60° (：〜 80°Cである。 酸の存在下では 化合物 （13) と化合物 （14) は用いた酸の塩として得られるが、 必要によ り水酸化ナトリゥムまたは水酸化カリゥムなどを用いて中和することにより遊 離塩基の形で採取することができる。 化合物 （13) と化合物 （14) の酸塩 または遊離塩基はシリカゲル力ラムクロマトグラフィーまたは再結晶などによ り分離、 精製することができる。
また、 得られた化合物 （13) あるいは化合物 （13) と （14) の混合物 は塩基 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなど） を含む水または含水溶 媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 テトラ ヒ ドロフラン、 ァセトニトリルなど） 中で加熱して、 化合物 （14) に転移す ることができる。 反応温度は通常約 50 °C〜 100 °C、 好ましくは約 80 °C〜 100°Cである。 化合物 （14' ) は、 化合物 （14) の互変異性体である。 以上のようにして得られた化合物 （13) 、 （14) 、 （14' ) もしくは (14' ' ) の遊離塩基は酢酸エステル （例、 酢酸ェチルなど） で抽出すると 、 酢酸エステルの加水分解を伴って、 酢酸塩に変換することができ、 また、 水 、 溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 ァセトニトリル、 アセ トン、 メチルェ チルケトンなど） または含水溶媒中、 前述した酸あるいは酸塩 （例、 塩化ナ卜 リゥム、 臭化ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥム、 硝酸ナトリゥム、 硝酸力リゥムなど） を用いて適宜の有機または無機の酸付加塩に導くことがで き、 これら酸付加塩は再結晶またはクロマトグラフィ一により精製することも できる。
製造方法 2
Figure imgf000027_0001
16
Figure imgf000027_0002
(式中、 すべての記号は上記と同意義である。 ）
製造方法 2に、 R 2が水素である一般式 （1 ) で示される化合物の製造方法 を示す。 本法によれば、 まず、 化合物 （7 ) を酸付加塩 （例、 塩酸、 硫酸、 p —トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸などの塩） に 変換後、 溶媒 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノー ル、 ブタノ一ノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロ フラン、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 ジシァノ ジアミ ド （化合物 （1 5 ) ) と反応させてビグアナィ ド誘導体 （化合物 （1 6 ) ) を製造する。 化合物 （7) は酸付加塩に変換せず、 当量の酸 （例、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 メタンスルホン酸など ) の存在下、 化合物 （1 5) と反応させることにより、 同様に化合物 （16) を製造することができる。 化合物 （1 5) の使用量は化合物 （7) 1モルに対 して約 1〜 2モル当量、 好ましくは約 1〜1. 3モル当量、 反応温度は通常約 60°C〜1 50°C、 好ましくは約 80°C〜 100°Cである。 生成する化合物 （ 1 6) は用いた酸との塩の形で得られるが、 必要により水酸化ナトリウムまた は水酸化力リゥムなどを用いて中和することにより遊離塩基の形で採取するこ ともできる。
つぎに化合物 （1 6) に化合物 （12) を反応させて目的化合物である化合 物 （1 7) 、 （18) 、 （1 8' ) もしくは （18' ' ) を製造する。 化合物 (1 6) と化合物 （1 2) との反応は上記した化合物 （1 1) と化合物 （1 2 ) との反応と全く同様にして行なうことができ、 さらに化合物 （1 7) は化合 物 （1 3) の場合と全く同様にして化合物 （18) に転移することができる。 化合物 （18' ) 、 （18' ' ) は、 化合物 （18) の互変異性体である。 上記のようにして得られる化合物 （1) において、 ジヒ ドロ トリアジン環の 6位が不斉炭素である場合、 二種の光学異性体は通常の光学分割法によりそれ ぞれの異性体に分離することができる。 すなわち、 光学活性カルボン酸 （例、 D—および L一乳酸、 D—および L一マンデル酸、 D—および L—リンゴ酸、 D—および L—酒石酸、 ジベンゾィル—D—および L—酒石酸、 ジトルオイル _L—および D—酒石酸、 L—および D—ァスパラギン酸、 D—および Lーグ ノレタミン酸などの酸性アミノ酸、 D—および L—アミノ酸の N—保護基置換誘 導体など） またはスルホン酸 （例、 カンファースルホン酸など） を用いてジァ ステレオマー塩を形成させて目的の塩を単離精製後、 これを中和する方法、 優 先晶出法、 あるいは光学活性なカラムを用いる高速液体クロマトグラフ法など が適宜用いられる。 本発明の抗菌剤の有効成分である化合物 （1) のうち、 化合物 （1 a) 、 ( 1 b) 、 （1 c) 及び （1 d) は新規化合物である。
化合物 （1) の好ましい態様としては、 一般式 （1) 中の R2及び R4のいず れか一方が、 置換基を有してもよい炭素数 7〜1 6のアルキル基である化合物 が挙げられる。
化合物 （l a) の好ましい態様としては、 一般式 （l a) 中の が、 ( i ) 水素、 （ i i ) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル 基、 （ i i i ) 置換基を有してもよいナフチル基、 （i V ) 置換基を有しても よい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V ) 置 換基を有してもよい炭素数 1〜1 6のアルキル基、 または （v i ) 置換基を有 してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキル基であり、 力 (a) が水素のときは、 ジヒ ドロトリアジン環の 1位に置換している ( i ) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 （ i i ) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよレ、複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環ァミノアル キル基、 又は （ i V ) 置換基を有してもよい炭素数 1〜 1 6のアルキル基であ る化合物が挙げられる。 より好ましい態様としては、 上記一般式 （l a) 中の が、 置換基を有してもよいフエニル基又はフエニルアルキル基であり、 R3 力 置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアルキル基であり、 R4が、 置換基 を有してもよい炭素数 1〜 1 6のアルキル基である化合物が挙げられる。
また、 化合物 （l b) の好ましい態様としては、 上記一般式 （l b) 中の R nが、 置換基を有してもよいフエニル基である化合物が挙げられる。
化合物 （1) は経口投与あるいは非経口投与によるヒ トおよびその他の哺乳 動物 （ィヌ、 ネコ、 ヒッジ、 ブタ、 ゥマ、 ゥシなど） 、 鳥類 （ニヮトリ、 カモ 、 ァヒル、 ゥズラ、 シチメンチヨウなど） 、 および魚類 （タイ、 ハマチ、 ゥナ ギなど） の細菌感染症の予防、 治療に有用なばかりでなく、 外用の殺菌 ·消毒 剤としても極めて有用である。 外用の殺菌 ·消毒剤として用いる場合は創傷部 位、 火傷部位または辱創部位などの殺菌 '消毒の目的、 手術前後の手術部位の 殺菌 ·消毒の目的に使用できるばかりでなく、 医療従事者の手もしくは腕など の殺菌 ·消毒や、 医療器具もしくは医療環境 （建物およびその施設など） の殺 菌 ·消毒に用いることができる。
化合物 （1 ) は例えば化粧品 （クリーム、 乳剤、 ローション等） の防腐剤、 保存剤としても用いることができる。
本発明にかかる医薬としては、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る 塩をそのまま用いてもよいが、 一般的には前記有効成分と 1または 2以上の製 剤用添加物とを含む医薬製剤の形態を有することが好ましレ、。 医薬製剤として は、 例えば、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 ペース ト剤、 軟膏剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 ゲル状クリーム剤、 ローション剤、 乳剤 、 懸濁剤、 湿布剤、 硬膏剤、 リニメント剤、 エアゾール剤、 シロップ剤、 口腔 剤、 点眼剤または点鼻剤などが挙げられる。 前記錠剤は、 例えば糖衣錠、 ゼラ チン被包錠、 腸溶被錠もしくはフィルムコーティング錠などのコーティングを 施した錠剤、 または二重錠や多層錠であってよい。 中でも、 本発明にかかる医 薬は、 外用剤の剤形を有することが好ましく、 外用液剤の剤形を有することが より好ましい。
上記のような医薬製剤は、 それ自体製剤学の分野で周知または慣用の方法に 従って製造することが可能である。
本発明にかかる医薬において、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤または顆粒剤 などの固形製剤の製造には、 例えば、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤ま たは滑沢剤などを製剤用添加物として用いることができる。 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖もしくはブドウ糖等の糖類、 デンプン等のデンプン類、 結 晶セルロース等が挙げられる。 結合剤としては、 例えば、 グルコースやマルチ トールなどの糖類もしくは糖アルコール類、 デンプンなどの多糖類、 ゼラチン などの天然高分子類、 メチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース などのセルロース誘導体、 ポリ ビュルピロリ ドンなどの合成高分子化合物等が 挙げられる。 崩壊剤としては、 例えば、 澱粉、 アルギン酸ソーダ、 コーンスタ ーチ、 ヒ ドロキシプロピルスターチ、 ポリ ビニルピロリ ドンまたはクロスカル メロースナトリウム等が挙げられる。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸 塩、 タノレク、 ホウ酸末またはポリエチレングリコール等が挙げられる。 界面活 性剤としては、 例えば、 脂肪酸エステル等が挙げられる。
本発明にかかる医薬が坐剤の剤形を有する場合は、 親油性基剤、 水溶性基剤 または乳剤性基剤に、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る塩、 および 所望により、 例えば、 局所麻酔薬、 抗ヒスタミン剤、 局所収れん剤、 サルファ 剤、 抗生物質、 瘡傷治療薬、 界面活性剤、 ビタミン類、 生薬エキス、 胆汁酸類 、 防腐剤、 賦形剤、 吸収促進剤またはアミノ酸等を含有することにより本発明 にかかる医薬を製造することができる。
本発明にかかる医薬が注射剤の剤形を有する場合は、 水溶性溶剤または非水 溶性溶剤などの溶剤に、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る塩、 およ び所望により溶解補助剤、 緩衝剤または無痛化剤等の製剤用添加剤を含有する ことにより本発明にかかる医薬を製造することができる。 本発明の注射剤は、 殺菌され、 かっ血液と等張であることが好ましく、 血液と等張にするために食 塩、 ブドウ糖またはグリセリンなどを含有していてもよい。 さらに、 所望によ り着色料、 保存料、 香料、 風味剤、 甘味剤等を医薬製剤中に含有していてもよ い。
本発明にかかる医薬が軟膏剤の剤形を有する場合、 例えば、 ワセリン、 流動 パラフィン、 シリコンもしくは植物油などの油脂性基材；例えば、 親水ヮセリ ンもしくは精製ラノリンなどの乳剤性基剤；例えば、 マクロゴールなどの水溶 性基材などの基材に、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る塩、 および 所望により、 例えば、 陰イオン型もしくは非イオン型界面活性剤などの乳化剤 またはパラォキシ安息香酸エステル類などの保存剤等の製剤用添加剤を含有す ることにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
本発明にかかる医薬がゲル剤の剤形を有する場合、 水にゲル化剤 （例、 カル ボキシビュル重合体、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレ ロース、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 カノレボキシメチノレセノレロース またはアルギン酸プロピレンダリコールエステル等） などを加えて得られる基 材に、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る塩、 および所望により、 例 えば、 低級アルコール、 中和剤、 界面活性剤または吸収促進剤などの製剤用添 加剤を含有することにより本発明にかかる医薬を製造することができる。
本発明にかかる医薬がクリーム剤の剤形を有する場合、 例えば高級脂肪酸ェ ステル類 （例： ミ リスチン酸エステル、 パルミチン酸エステル、 セバシン酸ジ ェチル、 ラウリン酸へキシル、 イソオクタン酸セチル等） 、 低級アルコール （ 例：エタノール、 イソプロパノール等） 、 炭水化物 （例：流動パラフィン、 ス クヮラン等） 、 多価アルコール （例：プロピレングリコール、 1 ， 3—ブチレ ングリコ一ル等） または高級アルコール （例： 2 —へキシルデカノール、 セタ ノール、 2—ォクチルドデカノール等） 等を含む基材に、 化合物 （1 ) または 薬理学的に許容され得る塩、 および所望により、 例えば、 乳化剤、 防腐剤、 吸 収促進剤またはかぶれ防止剤などの製剤用添加剤を含有することにより本発明 にかかる医薬を製造することができる。
また、 クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有するゲル状クリーム剤とするた めには、 上記のクリーム剤にゲル化剤おょぴ中和剤を加えればよい。
本発明にかかる医薬が外用液剤の剤形を有する場合、 溶剤に、 化合物 （1 ) または薬理学的に許容され得る塩、 および所望により、 例えば、 緩衝剤、 安定 化剤、 防腐剤、 p H調製剤、 溶剤、 溶解補助剤、 着香剤、 ゲル化剤、 矯味剤ま たは清涼化剤等などの製剤用添加剤を含有させることにより本発明にかかる医 薬を製造することができる。 前記溶剤としては、 例えばグリセリン、 プロピレ ングリコーノレ、 エタノーノレ、 イソプロノ、°ノーノレ、 ブチレングリコーノレ、 τΚ、 ソ ノレビトール、 マンニトール、 キシリ トール、 ブドウ糖、 ィプシロンアミノカプ ロン酸、 グリシン、 グルタミン酸塩、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ポリエチレン グリコール類、 カルボキシビュルポリマー類ゃセタノール、 ステアリルアルコ ールなどの高級アルコール類、 中鎖脂肪酸エステル類やミ リスチン酸イソプロ ピルなどの脂肪酸エステル類、 ステアリン酸などの高級脂肪酸、 スクヮラン、 流動パラフィン、 白色ワセリンまたは精製ラノリンなどを挙げることができる ここで、 外用液剤としては、 洗浄、 注入、 湿布、 吸入、 噴霧、 浣腸、 塗布、 薬浴、 清拭、 消毒、 点眼、 洗眼、 点耳または点鼻など外用に供する液体製剤が 挙げられる。
本発明の外用液剤を通常噴射剤と共に用いることによりエアゾール剤を製造 することができる。 噴射剤としては通常エアゾールに用いられるジメチルエー テル、 液化石油ガス、 Ν 2ガス、 亜酸化窒素ガス、 C 0 2ガス、 代替フロンガス 等を挙げることができる。 嘖射剤を用いないで圧縮空気を用いることもできる
。 また、 これらの混合物を用いてもよい。
本発明にかかる医薬の投与経路、 投与量および投与頻度は特に限定されず、 治療すべき病態の種類、 患者の年齢および体重、 症状および疾患の重篤度など の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。 より具体的には、 抗菌 症剤としての治療上の用量は、 経口投与の場合、 成人 1 日当たり約 0 . 0 0 1
〜 1 0 O m g Z k g程度である。 本発明に係る医薬が抗菌、 殺菌または消毒を 目的とする外用剤である場合、 有効成分が 0 . 0 1 〜 1 0重量％となるように 調整されていることが好ましい。 実施例
次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する。 なお、 本発明はこれ ら実施例のみに限定されるものではない。
(実施例 1 )
3， 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチルー 4一デシルァミノー 2— (4 ' ーメ トキシベンジルァミノ） 一 1 , 3, 5_トリアジン '塩酸塩
N1— （4—メ トキシベンジル） 一 N5—デシルービグアナィ ド ' 2塩酸塩 2 . 0 g (4. 6ミリモル） にメタノール 8 Om l、 アセトン 1 20m l、 濃塩 酸 0. 1m lを加えて 21時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 80 % ァセトュトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタノール ·酢酸混液 （9 : 0. 5 ： 0. 5) で溶出] に付して精製し、 無色樹脂状の固体 1. 7 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 1— 1. 6 ( 16 Η, m) , 1. 40 (6Η, s , (CH3) 2C) ， 3. 28 (2Η， b r d t - 1 i k e, NHCH2) ， 3. 77 (3 H, s, C H30) ， 4. 45 (2H, d, J = 5Hz， A r CH2NH) , 6. 8 1 (2 H, d, J =8Hz, ArH) , 7. 1 1 ( 1 H, b r t一 l i k e, NH CH2) , 7. 19 (2H, d, J = 8 H z , ArH) ， 7. 45 ( 1 H, b r t - 1 i k e, A r CH2 NH) , 8. 47, 8. 60 (e a c h 1 H , b r s , NH, NH+) .
JH—1 H COSYにより NHCii2 (5 ： 3. 28) と N CH2 ( δ ： 7. 1 1) ， A r CH2NH (δ ： 4. 45) と A r CH2NH (S ： 7. 45) シ グナル間にカップリングが認められた。 また、 トリアジン環 ΝΗと ΝΗ+ (δ ： 8. 47、 8. 60) シグナルは他のプロトンとのカップリングを認めなか つた。
(実施例 2 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチノレー 4一デシルァミノー 2—ベンジルァ ミノー 1, 3, 5—トリアジン ' メタンスルホン酸塩 N1—べンジル _N ーデシル—ビグアナィ ド ' 2塩酸塩 1 1. 0 g (27. 2ミリモル） のメタノール 1 50m l溶液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 16 m lを加え、 60°Cで 30分攪拌後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をクロロホ ルムで抽出し、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣にアセトン 10 0m l , ピぺリジン 16 g (19. 0ミリモル） を加えて 1 7時間還流後、 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣を水洗し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹脂状の固 体 10. 0 gを得た。 次に、 その 2. 5 g (6. 7ミリモル） をアセトン 50 m lに溶かし、 メタンスルホン酸 1 6 g (16. 7ミリモル） を加えた後、 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣を 70%ァセトニトリル水溶液に溶かし、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 エーテルを加えて結 晶化させて融点 50°C以下の無色結晶 2. 6 gを得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7H z, CH3) , 1. 1 - 1. 6 (16H, m) , 1. 40 (6 H, s, (CH3) 2C) , 2. 76 (3H, s , CH3 S03") ， 3. 22 (2H， b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 4. 50 (2 H, d, J =6Hz， A r CH2NH) ， 7. 16
( 1 H, b r t - 1 i k e, NH) , 7. 2 - 7. 3 (5H, m, A r H) ， 7. 60 ( 1 H, t , J = 6 H z , NH) , 7. 96, 8. 09 (e a c h 1 H, b r s , NH, NH + ) .
(実施例 3 )
3， 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチノレ一 2 _ (3， ， 4 ' ージメ トキシベン ジルァミノ） 一 4—デシルァミノー 1, 3, 5—トリアジン *塩酸塩
N1— （3， 4—ジメ トキシベンジル） 一N 5—ドデシルービグアナィ ド ' 2 塩酸塩 3. 5 g (7. 5ミリモル） にメタノール 75m l、 アセトン 1 20m 1、 濃塩酸 0. 2m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタノ一ル混液 ( 9 ： 1. 2) で溶出] に付して精製し、 7 0%ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹脂状の固体 2. 2 gを 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ 0. 8 7 (3 Η, t , J = 7Η ζ , CH3) ， 1. 1— 1. 6 ( 1 6 Η, m) ， 1. 4 2 (6 H, s , (CH3) 2C) , 3 - 3 0 (2H, b r d t - 1 i k e , NHCH2) ， 3. 8 5, 3. 8 6 (e a c h 3 H, s , CH30) ， 4. 46 (2H， d, J = 6H z , A r CH2 ) , 6. 7 - 6. 9 (3 H, m, A r H) , 7. 1 2， 7. 4 6 (e a c h l H. b r t一 l i k e , NH) , 8. 5 1 , 8. 6 3 ( e a c h 1 H , b r s， NH, NH+) .
(実施例 4)
3, 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチルー 4一デシルァミノー 2— （4， 一メ トキシフエネチルァミノ） 一 1， 3, 5— トリアジン '塩酸塩
N1- (4ーメ トキシフエネチル） 一 N5—デシルービグアナィ ド ' 2塩酸塩 2. 0 g (4. 5ミ リモル） にメタノーノレ 1 2 5 mし アセトン 8 0m l、 濃塩酸 0. 2 m 1を加えて 2 4時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノール ·齚酸混液 （ 8 : 0. 6 : 0. 6) で溶出] に付して精製し、 7 0%ァセトニトリル水溶液 に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹脂状の固体 2. 1 gを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 ( 3 Η, t , J = 7Η ζ , CH3) , 1. 1 2— 1. 6 ( 1 6 Η, m) , 1. 4 3 (6 Η, s , (CH3) 2C) , 2 . 8 0 (2 Η, t , J = 7Η ζ , A r CH2CH2NH) , 3. 3 3 (2 Η, b r d t - 1 i k e , NHCH2) , 3. 5 1 (2 H, b r d t - 1 i k e , A r CH2CH2NH) ， 3. 7 7 (3H, s， CH30) , 6. 8 2 (2H , d， J = 9H z， A r H) , 7. 1 1 (2 H, d, J = 9 H z , A r H) , 7. 0 8 - 7. 1 6 ( 1 H, o v e r l a p , NHCH2) , 7. 2 1 ( 1 H， b r t - 1 i k e , A r CH2CH2NH) , 8. 4 9， 8. 5 1 ( e a c h 1 H， b r s， NH, NH+) .
1H_1H CO SYにより NHCH2 ( δ ： 3. 3 3) と Νϋ〇Η2 ( δ ： 7. 08 - 7. 1 6) 、 A r CH2CH2NH (δ ： 2. 8 0) と A r CH2CH2N Η ( δ ： 3. 5 1 ) 、 A r CH2CH2NH ( δ ： 3. 5 1 ) と A r CH2CH2 ΝΗ ( δ ： 7. 2 1 ) シグナル間にカップリングが認められた。 また、 トリア ジン環 ΝΗと ΝΗ +シグナル （δ ： 8. 4 9、 8. 5 1 ) は他のプロトンとの カツプリングを認めなかった。
(実施例 5)
3， 6—ジヒ ドロ 6, 6—ジメチル一 4ーノニルァミノ一 2— (4 ' —メ ト キシフエネチノレアミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジン '塩酸塩
Ν1 - (4—メ トキシフエネチル） 一Ν 5—ノニルービグアナィド ' 2塩酸塩 2. 0 g (4. 6ミリモノレ） にメタノーグレ 1 0 Om 1、 アセトン 40m l、 濃 塩酸 0. 2m 1を加えて 2 0時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を含水 エタノールに溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [クロ口ホルム 'メタノール '酢酸混液 （8 ： 0. 7 : 0. 7) で溶出] に付して精製し、 無色樹脂状の固体 1. 2 gを得た。
JH-NMR (CD3OD) ： 0. 9 0 (3 H, t , J = 7 H z , CH3) , 1 . 2 - 1. 5 ( 1 8 H, m, (CH2) 6， (CH3) 2C) , 1. 6 6 (2 H， m, NHCH2CH2) , 2. 9 1 (2H, t , J = 7H z , A r CH2CH2) , 3. 2 9 (2 H， t , J = 6 H z , NHCH2CH2) , 3. 5 6 (2 H, t ， J = 7 H z , A r CH2CH2) , 3. 7 7 (3 H, s , CH3〇） ， 6. 8 8 (2 H, d, J = 9H z , A r H) ， 7. 2 2 (2 H, d， J = 9H z , A r H) .
(実施例 6 ) 4—ゥンデシルァミノー 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 2— (4， —メ トキシフエネチルァミノ） 一 1 , 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4—メ トキシフエネチル） 一 N5—ゥンデシル一ビグアナィ ド · 2塩 酸塩 2. 0 g (4. 3ミ リモル） にメタノール 100m l、 アセトン 40m l 、 濃塩酸 0. 2m 1を加えて 16時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタノール ·酢酸混液
(8 : 0. 5 : 0. 5) で溶出] に付して精製し、 含水エタノールに溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹脂状の固体 16 gを得 た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 85 (3H， m, CH3) ， 1. 0— 1. 6 (18H, m) , 1. 35 (6H， s， (CH3) 2C) , 2. 74 (2 H, m, A r CH2CH2) ， 3. 26 (2H， m, NHCH2) , 3. 42 ( 2H, m， A r CH2CH2) , 3. 72 (3 H, s, CH30) ， 6. 86 ( 2H, m, A r H) , 7. 14 (2H， m, A r H) , 7. 1— 8. 4 (3 H , m， NHX 3) ， 8. 49 ( 1 H， b r s, NH + ) .
(実施例 7 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチル一 4—デシルァミノー 2— (4 ' —ヒ ドロキシベンジルァミノ） 一 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4—ヒ ドロキシベンジル） 一N5—デシル—ビグアナィ ド ' 2塩酸塩 1. 9 g (4. 5ミリモル） にメタノール 25m l、 アセトン 40m l、 濃塩 酸 0. 1 m 1を加えて 30時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 80 % ァセ卜二トリル水溶液で再結晶して、 融点 109〜 1 1 1 °Cの無色結晶を 0. 4 g得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t, J = 7H z , CH3) , 1. 2— 1. 6 ( 16 H, m) , 1. 46 (6 H, s, (CH3) 2C) , 3. 32 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 4. 41 (2H, d, J = 6 H z , A r CH2) , 6. 8 1 (2H， d， J = 9 H z , A r H) ， 7. 1 1 (2H, d, J = 9H z , A r H) ， 7. 24 (2H， m， NHX 2) , 8. 13， 8. 44, 8. 83 (e a c h 1 H, b r s, NH， OH, NH
+)
(実施例 8 )
4ーォクチルァミノ一 3， 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチルー 2— (4 ' 一 ヒ ドロキシベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1— (4—ヒ ドロキシベンジル） 一 N 5—ォクチルービグアナィ ド ' 2塩酸 塩 16 g (4. 6ミリモル） にメタノール 25m 1、 ァセトン 4 Om 1、 濃塩 酸 0. 1 m 1を加えて 40 °Cで 63時間攪拌、 次いで 8時間還流後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣を 80 %ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノ 一ル混液 （8 ： 2) で溶出] に付して精製し、 無色樹脂状の固体 16 gを得た XH-NMR (CDC ") δ 0. 87 (3 H, t , J = 7H z , CH3) , 1. 0— 1. 6 (1 2 H, m) , 1. 40 (6H, s, (CH3) 2C) , 3. 31 (2H, m, NHCH2) , 4. 42 (2H， m, A r CH2) , 6. 82 (2H, d, J = 7 H z , A r H) , 7. 09 (2H, d, J = 7 H z , A r H) ， 7. 0-7. 2 (1H， o v e r l a p) , 7. 26, 8. 19, 8 . 25 (e a c h 1 H, m) .
(実施例 9 )
4—ゥンデシルァミノー 3 , 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチル一 2— （4， ーヒ ドロキシベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1— (4—ヒ ドロキシベンジル） 一N5—ゥンデシル一ビグアナイ ド ' 2塩 酸塩 2. 0 g (4. 5ミリモル） にメタノール 25m l、 アセトン 40m l、 濃塩酸 0. lm 1を加えて 26時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノール混液 （8 : 1 . 5) で溶出] に付して精製し、 更に 80%ァセトニトリル水溶液で再結晶し て、 融点 1 1 0〜 1 12 °Cの無色結晶 0. 73 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t , J = 7Hz， CH3) , 1. 1— 1. 6 (2 OH, m) ， 1· 46 (6 H, s, (CH3) 2C) ， 3. 32 (2 H, b r d t— 1 i k e, NHCH2) ， 4. 41 (2H, d, J = 5 H z , A r CH2) ， 6. 80 (2H, d, J = 9 H z , A r H) ， 7. 1 1 (2H, d, J = 9Hz， A r H) , 7. 25 (2H， m, NHX 2) , 8. 1 3, 8. 44， 8. 86 (e a c h 1 H, b r s， NH, OH, N H + ) .
(実施例 10)
3， 6—ジヒ ドロ一 4—デシルァミノー 2— （4， 一メ トキシフエネチルァ ミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4ーメ トキシフエネチル） 一 N5—デシルービグアナイド. 2塩酸塩 2. 5 g (5. 6ミ リモル） に n—ブタノール 20 Om 1、 メチラール 6 m l (67. 8ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 68時間還流後、 減圧下で 溶媒を留去し、 80%ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム · メタノーノレ · 酢酸混液 （8 : 0. 7 : 0. 7) で溶出] に付して精製し、 無色樹脂状の固体 0. 7 gを得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3H， t， J = 7Hz, CH3) , 1. 1— 1. 9 (16 H, m) , 2. 80 (2H， t , J = 7 H z , A r C H2CH2) , 3. 34 (2 H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) ， 3. 5 2 (2H, b r d t - 1 i k e, A r CH2CH2) , 3. 78 (3 H, s, CH30) , 4. 47 (2H, s, CH2) , 6. 83 (2H, d, J = 8 H z , A r H) , 7. 1 2 (2H， d, J = 8 H z , A r H) , 7. 3-7. 5 ( 2H, m, NHX 2) , 8. 24 (2H, m, NH, NH+) .
(実施例 1 1 )
4ーゥンデシルァミノー 3, 6—ジヒ ドロー 6—メチル一 2— (4 ' —メ ト キシベンジルァミノ） _ 1, 3， 5—トリァジン '塩酸塩
氷冷下、 N1— （4ーメ トキシベンジル） 一 N5—ゥンデシルービグアナイ ド . 2塩酸塩 4. 0 g (8. 9ミ リモル） にエタノール 1 0 Om l、 ァセトアル デヒ ド 5m l (8 9. 2ミリモル） 、 濃塩酸 0. 4 m 1を加えて 24時間還流 後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をジリカゲルカラムクロマトグラフィー [ク ロロホルム ' メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 70% ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥 して無色樹脂状の固体 1. 4 gを得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 88 (3 Η, t , J = 7Η ζ , CH3) , 1. 2 - 1. 4 ( 1 6 Η, m) , 1. 3 3 (3Η, d， J = 6 Η ζ , HC CH 3) ， 1. 5 0 (2Η, m, NHCH2CH2) , 3. 2 9 (2Η， b r d t 一 1 i k e, NHCH2CH2) , 3. 7 7 (3 H, s， CH30) ， 4. 4 5 (2H, d, J = 6 H z , A r CH2NH) , 4. 7 2 ( 1 H, m, HCCH3 ) ， 6. 82 (2H, d, J = 9H z， A r H) , 7. 1 9 (2 H, d, J = 9 H z , A r H) , 7. 2 7 ( 1 H, b r t - 1 i k e , NH) ， 7. 5 8 ( 1 H, t , J = 6 H z , NH) , 8. 3 3, 8. 45 (e a c h 1 H, b r s , NH, NH+) .
(実施例 1 2 )
4ーォクチルァミノー 2— (3 ' ， 4 ' —ジクロルベンジルァミノ） 一 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩 （ 1) 、
2—アミノー 4—ォクチルアミノー 1一 （3， ， 4， ージクロルベンジル） — 1 , 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 1， 3， 5—トリアジン '塩酸塩 （ 2) N1- (3 ' ， 4 ' ージクロルベンジル） 一 N5—ォクチルービグアナイ ド. 塩酸塩 1. 8 g (4. 4ミリモル） にメタノール 2 5m l、 アセトン 4 Om l 、 濃塩酸 0. l m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 8 0%ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、 クロ口ホルム 'メタノール混 液 （9 5 : 5) 第 1主溶出画分より無色樹脂状の固体 （1 ) 0. 5 g、 第 2主 溶出画分より無色樹脂状の固体 （2) 0. 7 gを得た。
(1 ) — NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) ， 1. 2 - 1. 6 ( 1 2H, m) , 1. 4 5 (6 H, s , (CH3) 2 C) ， 3. 24 (2 H, b r d t— 1 i k e , NHCH2) ， 4. 4 6 (2 H, d, J = 6 H z , A r CH2NH) , 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8 H z , A r H) , 7. 1 5 ( 1 H, b r t - 1 i k e , NHCH2) ， 7. 3 5 ( 1 H, d, J = 8 H z , A r H) , 7. 3 6 ( 1 H, s， A r H) , 7. 7 1 ( 1 H, b r t - 1 i k e , A r CH2 NH) , 8. 5 4， 8. 5 8 ( e a c h l H. b r s , NH, NH+) .
^-'H CO SYにより NHCH2 ( δ ： 3. 2 4) と NJiCH2 ( δ ： 7. 1 5) 、 A r CH2NH ( δ ： 4. 4 6) と A r CH2NH ( 5 ： 7. 7 1 ) シ グナル間に力ップリングが認められた。 また、 トリアジン環 NHと NH +シグ ナル （δ : 8. 54、 8. 5 8) は他のプロトンとのカップリングを認めなか つた。
(2) 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 (3H， t , J = 7Η ζ , CH3) , 1. 1— 1. 6 ( 1 2 Η， m) , 1. 4 7 (6 Η, s , (CH3) 2 C) , 3. 2 1 (2Η, m， NHCH2) ， 4. 7 9 (2 Η, m, A r CH2) ， 5. 9 - 6. 6 (2H， b r , NH2) , 7. 0 5 - 7. 4 5 (3H, m， A r H) , 7. 3 0— 7. 4 5 (1 H, o v e r l a p , NHCH2) ， 9 . 0 3 ( 1 H, m， NH+) . ！"！一〗 H COSYにより NHC|i2 (δ ： 3. 21) と NHCH2 (δ ： 7 . 30- 7. 45) シグナル間にカップリングが認められた。 また、 ΝΗ2 ( δ ： 5. 9— 6. 6) および Νϋ+ (δ ： 9. 03) シグナルは他のプロ トン とのカツプリングを認めなかった。
(実施例 13)
2—ァミノ一 1, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 4—ノニルアミノー 1 — (2， ， 3' ， 4' — トリフルオロフェニル） 一 1， 3， 5—トリアジン ' 塩酸塩
Ν1- (2, 3, 4—トリフルォロア二リノ） 一Ν 5—ノニル一ビグアナイ ド · 2塩酸塩 1. 3 g (3. 0ミリモル） にメタノール 50m 1、 アセトン 80 m 1、 濃塩酸 0. 1 m 1を加えて 16時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー [クロロホルム ·メタノール ·酢酸 混液 （9 ： 0. 5 : 0. 5) で溶出] に付して精製し、 80%エタノール水溶 液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して淡黄色樹脂状の 固体 1. 2 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3H， t, J = 7H z , CH3) , 1. 1— 1. 6 (14H， m) ， 1· 44 (6H， s， (CH3) 2C) ， 3. 32 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 7. 12 ( 1 H， m， A r H) , 8. 46 ( 1 H, m, A r H) .
(実施例 14 )
2—ァミノ一 1， 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチル一 4—デシルァミノー 1 一 （4， 一メ トキシフエニル） 一1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4ーメ トキシフエニル） —N5—デシル一ビグアナィ ド ' 2塩酸塩 1 . 5 g (3. 6ミ リモル） にメタノール 50m l、 アセトン 40m l、 濃塩酸 0. 2 m 1を加えて 20時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ·メタノ一ル混液 （9 : 1) で溶 出] に付して精製し、 残渣を 8 0%ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で 溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して淡黄色樹脂状の固体 0. 9 2 gを得た
]H-NMR (CDC 1 3) 0 ： 0. 8 8 (3 Η, t， J = 7H z, CH3) , 1. 1一 1. 7 ( 1 6 H, m) ， 1. 4 9 (6 H, s， (CH3) 2C) ， 3. 3 3 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 3. 86 (3H, s， C H30) , 4. 4 - 5. 5 (2H, b r , NH2) , 7. 02 (2H, d, J = 9H z， A r H) ， 7. 1 9 (2H， d, J = 9 H z , A r H) ， 7. 9 5 ( 1 H, t , J = 6 H z , NHCH2) , 9. 8 3 ( 1 H, m, NH+) .
(実施例 1 5 )
4—ァミノ一 3, 6—ジヒ ドロー 6—ドデシル一 2— (4 ' ーメ トキシフエ ネチルァミノ） 一 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩 （1) 、
2, 4—ジァミノ一 1 , 6—ジヒ ドロ一 6—ドデシルー 1— (4， 一メ トキ シフエネチル） 一 1, 3， 5— トリアジン '塩酸塩 （2)
N1- (4—メ トキシフヱネチル） 一ビグアナイド '塩酸塩 5. 0 g ( 1 8 . 4ミ リモル） にエタノール 1 0 Om 1、 1 _トリデカナール 8. 8 m 1 (3 7. 1ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8m 1を加えて 2 2時間還流後、 減圧下で溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、 クロ 口ホルム ·メタノ一ル混液 （9 : 1. 5 ) 第 1主溶出画分を 70 %ァセトニト リル水溶液より再結晶して、 融点 1 00〜 1 02 °Cの無色結晶 （ 1 ) 0. 9 2 g、 第 2主溶出画分を 70 %ァセトニトリル水溶液より再結晶して、 融点 1 6 5〜： 1 70 °Cの無色結晶 （ 2 ) 1. 1 gを得た。
(1) 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3Η, t , J = 7 Η ζ ， CH3) , 1. 2— 1. 5 (2 OH, m) ， 1. 64 (2H， m, HCC H2) , 2. 78 (2H， t, J = 8H z， A r CH2CH2NH) , 3. 50 (2H， b r d t - 1 i k e, Ar CH2CH。NH) , 3. 7 7 (3H, s , CH30) , 4. 63 (1 H, b r t - 1 i k e, HCCH2) , 6. 82 (2H， d， J = 8 H z , A r H) , 7. 1 2 (2 H, d, J = 8 H z , A r H) ， 7. 46 ( 1 H, t , J = 6 H z , A r CH2CH2NH) ， 8. 43， 8. 77 (e a c h 1 H, m， NH, NH+) .
— 1 H COSYにより HCCH2 (δ ： 1. 64) と HCCH2 (δ
： 4. 63) , A r CH2CH2NH (8 ： 2. 78) と A r CH2CH2NH ( δ ： 3. 50) , A r CH2CH2NH ( δ ： 3. 50) と Ar CH2CH2N H (5 ： 7. 46) シグナル間にカップリングが認められた。 また、 トリアジ ン環 ΝΗと ΝΗ +シグナル (5 ： 8. 43、 8. 77) は他のプロ トンとの力 ップリングを認めなかった。
(2) 'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 0— 1. 5 (20Η, m) ， 1. 60 (2Η， m, HC CH2 ) ， 2. 9 1 (2H, m, A r CH2CH2) ， 3. 10, 4. 02 (e a c h 1H， m, m( A r CH2CH2) , 3. 78 (3H, s， CH30) , 4. 20 ( 1 H, m, HC CH2) , 6. 84 (2H, d, J =9Hz, A r H) ， 6. 8-7. 4 (2H， b r , NH2) , 7. 20 (2 H, d, J = 9 H z , A r H) ， 8. 05 (2H， m, NH2) , 8. 54 ( 1 H， b r s， N H+) .
(実施例 1 6)
4ーァミノ一 3, 6—ジヒ ドロ一 6—ドデシルー 2— （4， ーメ トキシベン ジルァミノ） — 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩 （ 1 ) 、
2, 4—ジァミノー 1, 6—ジヒ ドロー 6—ドデシルー 1一 （4' —メ トキ シベンジル） — 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩 ( 2 )
N1— （4ーメ トキシベンジル） 一ビグアナイド '塩酸塩 5. 0 g (1 9. 4ミリモル） にエタノール 100m l、 1一トリデカナール 9. 2ml (38 . 7ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、 クロ口 ホルム ·メタノ一ル混液 （9 : 1. 5 ) 第 1主溶出画分を 70 %ァセトニトリ ル水溶液より再結晶して、 融点 1 62〜 164 °Cの無色結晶 （ 1 ) 3. 0 g、 第 2主溶出画分を 70 %ァセトニトリル水溶液より再結晶して、 融点 182〜 1 84°Cの無色結晶 （2) 1. 3 gを得た。
(1) 'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3 Η, t , J = 7Hz , CH3) ， 1. 2 - 1. 5 (2 OH, m) ， 1. 68 ( 2 H, m, HCCH2 ) , 3. 77 (3H， s， CH30) , 4. 42 (2H, m, A r CH2NH)
, 4. 63 ( 1 H, b r t - 1 i k e, HC CH2) ， 4. 9-5. 2 (1 H, b r, NH) ， 6. 83 (2H， d， J = 8 H z , A r H) ， 7. 18 ( 2 H, d, J = 8Hz, A r H) , 7. 72 ( 1 H, t , J = 6 H z , A r C H2NH) ， 8. 45， 8. 69 (e a c h 1 H， b r s， NH, NH+)
(2) JH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3H， t , J = 7H z ， CH3) , 1. 0— 1. 6 (2 OH, m) , 1. 66 (2 H, m, HCCH2
) ， 3. 78 (3H， s, CH30) , 3. 97, 4. 91 (e a c h 1 H , m, m, A r CH2) ， 4. 33 ( 1 H, m, HCCH2) , 6. 82 (2 H ， d， J = 8Hz， A r H) , 7. 1 3 (2H， d, J = 8Hz, A r H) , 6. 4一 8. 9 (3 H, b r, NHX 3) , 8. 28 ( 1 H, m, NH) . (実施例 1 7 )
4一アミノー 6—ォクチルー 3, 6—ジヒ ドロー 2— (4， 一トリフルォロ メチルベンジルァミノ） 一 1， 3, 5—トリアジン .塩酸塩
N1— （4一トリフルォロメチルベンジル） 一ビグアナイ ド '塩酸塩 5. 0 g (16. 9ミ リモル） にエタノーノレ 10 Om 1、 1ーノナナ一ノレ 4. 4m l (25. 6ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7m 1を加えて 26時間還流後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム - メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 残渣を 80%ェタノ ール水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹 脂状の固体 2. 3 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7Η ζ , CH3 ) , 1. 0— 1. 5 ( 1 2 Η, m) ， 1. 70 (2Η， m, HCCH2) ， 4 . 57 (2 H, d, J = 6 H z , A r CH2NH) ， 4. 73 ( 1 H, t , J = 6 H z , HC CH2) ， 5. 3 - 5. 8 ( 1 H, b r, NH) ， 6. 8-7 . 5 (1H， b r， NH) , 7. 40 (2H, d, J = 8Hz, A r H) , 7 . 56 (2 H, d， J = 8 H z , A r H) ， 8. 07 ( 1 H， t , J = 6 H z ， A r C H 2 N H) ， 8. 49， 8. 59 (e a c h 1 H, b r s, H , NH+) .
(実施例 1 8)
4—ァミノ一 3， 6—ジヒ ドロ一 6—デシル一 2— (4， 一トリフノレオロメ チルベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩 （1) 、
2, 4ージァミノ 1, 6—ジヒ ドロ一 6—デシノレ一 1— (4， 一トリフルォ ロメチルベンジル） 一 1, 3, 5—トリアジン .塩酸塩 （2)
N1- (4一トリフルォロメチルベンジル） 一ビグアナイド '塩酸塩 5. 0 g (16. 9ミリモル） にエタノーノレ 10 Om 1、 1—ゥンデカナーノレ 5. 3 m l (25. 7ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7m 1を加えて 24時間還流後、 減圧 下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製 し、 クロ口ホルム ·メタノール混液 （9 : 1. 5) 第 1主溶出画分を 80%ァ セトニトリル水溶液より再結晶して融点 163〜 166 °Cの無色結晶 （ 1 ) 1 . 4 1 g、 第 2主溶出画分を 80 %ァセトニトリル水溶液より再結晶して融点 208〜21 1°Cの無色結晶 （2) 0. 87 gを得た。
(1) — NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7Hz， CH3) , 1. 0— 1. 5 (1 6H, m) , 1. 70 (2H, m, HCCH。） ， 4. 58 (2H， d， J = 6 H z , A r CH2NH) ， 4. 73 ( 1 H, t , J = 6Hz, HC CH2) , 5. 6-6. 3 ( 1 H, b r， NH) , 6. 7 一 7. 3 ( 1 H, b r, NH) ， 7. 42 (2H, d, J = 8H z , A r H) , 7. 57 (2H， d, J = 8Hz, ArH) , 8. 08 ( 1 H, t , J = 6 H z, A r CH2NH) , 8. 49, 8. 50 (e a c h lH， b r s， NH, NH+) .
(2) — NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3H, t , J = 7Hz, C H3) ， 1. 0— 1. 8 ( 18 H, m) , 4. 31， 5. 1 9 (e a c h 1 H， AB q, J = 1 7H z, A r CH2) , 4. 51 ( 1 H, m, HCCH2) , 6. 9- 7. 4 (2 H, b r, NH2) , 7. 45 (2 H, d, J = 8Hz , ArH) , 7. 63 ( 2 H, d， J = 8Hz, ArH) , 7. 91 (2H, b r s, NH2) , 9. 04 ( 1 H, b r s, NH+) -
(実施例 1 9 )
4—ァミノ一 6—ゥンデシルー 3， 6—ジヒ ドロ一2— (4 ' —トリフルォ ロメチルベンジルァミノ） — 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4—トリフルォロメチルベンジル） 一ビグアナイ ド ·塩酸塩 5. 0 g (1 6. 9ミ リモル） にエタノーノレ 10 Om 1、 1—ドデカナール 5. 6 m 1 (25. 4ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 26時間還流後、 減圧下 で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ·メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 ァセトニトリル水 溶液を加えて融点 144〜 149 °Cの無色結晶 2. 4 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t， J = 7H z , CH3) , 1. 1— 1. 5 (18H, m) ， 1. 69 (2H， m， HCCH2) ， 4. 5 7 (2H， d, J = 6H z, A r CH2NH) , 4. 72 (1H， t , J = 6 H z， HC CH2) , 5. 3— 5. 8 (1H, b r, NH) , 6. 9 - 7. 4 ( 1 H, b r, NH) , 7. 40 (2H, d， J = 8 H z , Ar H) ， 7. 5 6 (2H, d, J = 8Hz， ArH) ， 8. 06 ( 1 H, b r t一 l i k e ， A r C H 2 N H) ， 8. 47， 8. 58 (e a c h 1 H, b r s, NH ， NH+) .
(実施例 20 )
2, 4—ジァミノー 1， 6—ジヒ ドロ一 6—へプチル一 1— (4， 一 t e r t一ブチルフエニル） 一 1 , 3， 5—トリアジン '塩酸塩
N1— （4— t e r t—ブチルフエニル） 一ビグアナイ ド '塩酸塩 6. 0 g (22. 2ミリモノレ） にエタノール 10 Om 1、 1ーォクタナ一ル 4. 3 g ( 33. 1ミリモル） 、 濃塩酸 0. 9 m 1を加えて 20時間還流後、 減圧下で溶 媒を濃縮、 冷却し、 析出した無色結晶をろ別し、 80 %ェタノール水溶液で再 結晶して融点 239〜 241 °Cの無色結晶を 4. 2 g得た。
^-NMR (DMSO- d 6) 6 : 0. 77 (3H, t , J = 7Η ζ , CH3 ) ， 1. 0— 1. 4 (1 OH, m) ， 1. 24 (9H， s, (CH3) 2C) , 1. 49 (2H, m， HC CH2) ， 4. 85 (1H, m， HC CH2) , 6. 3-6. 8 (1H, b r, NH) , 7. 2-7. 8 (2H, o v e r l a p , NH) , 7. 23 (2H， d， J = 9H z , A r H) , 7. 47 (2 H, d ， J =9Hz, ArH) , 8. 71 ( 1 H, b r s, NH+) .
(実施例 21 )
6—ォクチルー 2， 4ージァミノ一 1, 6—ジヒ ドロ一 1— (4' - t e r t一ブチルフエニル） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1— （4— t e r t—ブチルフエニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 5. 0 g (1 8. 5ミリモノレ） にエタノール 1 0 Om l、 1ーノナナ一ノレ 4. 8m 1 ( 27. 9ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8 m 1を加えて 1 5時間還流後、 減圧下で溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メ タノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 更に 70%ァセトニト リル水溶液より再結晶して融点 231〜 234 °Cの無色結晶 16 gを得た。 — NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (3H， t, J = 6Hz, CH3) , 1. 1— 1. 5 (1 2H, m) , 1. 36 (9H, s, (CH3) 3C) ， 1. 67 (2H， m， HCCH2) , 4. 9 1 (1H, m， HCCH2) ， 5. 2 - 5. 6 ( 1 H, b r, NH) ， 6. 4一 6. 8 ( 1 H， b r , NH) , 7. 2 2 (2 H, d， J = 9Hz, A r H) ， 7. 55 (2H, d, J = 9Hz， A r H) ， 7. 8— 8. 1 ( 1 H， b r， NH) , 9. 77 ( 1 H， b r s， NH+) .
(実施例 22 )
2， 4一ジァミノー 1， 6—ジヒ ドロ一6—ノ二ノレ一 1一 （4' - t e r t —ブチルフエニル） — 1， 3, 5—トリァジン '塩酸塩
N1— （4一 t e r t—ブチルフエニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 6. 0 g (22. 2ミリモル） にエタノール 100m l、 1—デカナ一ル 5. 2 g (3 3. 3ミリモル） 、 濃塩酸 0. 9 m 1を加えて 7時間還流後、 減圧下で溶媒を 濃縮、 冷却し、 析出した結晶をろ別し、 80 %ェタノール水溶液で再結晶して 融点 238〜 240 °Cの無色結晶を 3. 1 g得た。
JH-NMR (DMS 0- d 6) 5 ： 0. 78 (3H, t , J = 7H z , CH 3) , 1. 0— 1. 4 (14H, m) , 1. 24 ( 9 H, s， (CH3) 3C) ， 1. 49 (2H， m, HCC旦 2) , 4. 85 ( 1 H， m, HCCH2) ， 6 . 4— 6. 8 (1H， b r, NH) ， 7. 2— 7. 8 (2 H, m, NH) , 7 . 23 (2H， d, J = 8Hz, A r H) ， 7. 47 (2H, d， J = 8 H z , A r H) , 8. 74 ( 1 H, m, NH+) .
(実施例 23)
4—ァミノ一 3， 6—ジヒ ドロ一 6—ノニノレ一 2— (4， 一 t e r t—ブチ ルァニリノ） — 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩
実施例 22の化合物 2. 0 g (4. 9ミリモル） にエタノール 50m l、 水 50m lを加え、 5N水酸化ナトリウム溶液で pH l 1〜1 2に調節後、 2時 間還流を行い、 冷却後、 析出した結晶をろ別し、 メタノールより再結晶し、 得 られた無色結晶にメタノール 50 m 1を力 t)え、 加熱溶解後、 濃塩酸 0. 9 m 1 を加え、 減圧下で溶媒を留去し、 70%ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧 下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色樹脂状の固体 1. 2 gを得た if — NMR (CDC 13) δ ： 0. 85 (3H， t , J = 7Η ζ, CH3) , 1. 1 - 1. 6 ( 14Η, m) , 1· 29 (9Η, s, (CH3) 3C) , 1 . 74 (2 H, m， HCCH2) ， 4. 78 (1H, b r t - 1 i k e, H CCH2) ， 5. 0-5. 4 (1H， b r, NH) ， 7. 29 (2 H, d， J = 9 H z , A r H) , 7. 36 (2H， d, J = 9 H z , A r H) , 8. 48
(1H, m, NH) ， 8. 83 ( 1 H, b r s, NH) , 9. 52 ( 1 H ， m, NH + ) .
(実施例 24 )
6ーォクチノレ一 2 4—ジァミノー 1， 6—ジヒ ドロー 1一 （2' —メ トキ シ一 5 — t e r t ブチルフエニル） 一 1， 3, 5—トリアジン '塩酸塩 N1— （2—メ トキシー 5— t e r t—ブチルフエニル） 一ビグアナイ ド ' 塩酸塩 6. 0 g (20. 0ミリモル） にエタノール 10 Om 1、 1—ノナナ一 ル 3. 7 g (26. 2ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8m 1を加えて 20時間還流後 、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ 口ホルム 'メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 80%ェ タノール水溶液に溶かし、 減圧下で溶媒留去後、 更にエタノール ·エーテルよ り再結晶して融点 21 7〜 219 °Cの淡黄色結晶 2. 3 gを得た。
XH-NMR (DMSO— d6) 6 ： 0. 77 (3H， t , J = 7 Η ζ , CH 3) , 0. 9— 1. 5 (14H, m) , 1. 21 (9Η, s , (CH3) 3C) ， 3. 75 (3Η, s, CH30) ， 4. 69， 4. 89 ( 1 H, m, m, H CCH ) , 6. 2— 6. 6 ( 1 H, b r, NH) ， 7. 00- 7. 60 ( 2H, o v e r l a p , NH) , 7. 0 9 ( 1 H, m， A r H) , 7. 3 0 ( 1 H, m, A r H) , 7. 4 1 ( 1 H, m, A r H) ， 8. 5 8， 8. 6
3 ( 1 H, m, m, NH+) .
(実施例 2 5 )
4ーァミノ一 6—ォクチ/レー 3， 6—ジヒ ドロー 2— （2， 一メ トキシー5 ' - t e r t一プチルァニリノ） 一 1， 3， 5—トリアジン
実施例 24の化合物 2. 0 g (4. 7 ミ リモル） にエタノール 5 Om 1、 水 5 Om lを加え、 5 N水酸化ナトリウム溶液で pH 1 1〜 1 2に調節後、 2時 間還流を行い、 冷却後、 析出した結晶をろ別し、 エタノール .エーテルより再 結晶して融点 1 2 9〜 1 3 2 °Cの淡黄色の結晶 0. 7 gを得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) 5 : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7H z , CH 3) , 1. 0— 1. 7 ( 1 4H, m) ， 1. 2 8 ( 9 H, s， (CH3) 3C) ， 3. 7 6 (3H, s， CH30) , 4. 7 7 ( 1 H, b r t - 1 i k e , HCCH2) , 5. 3 - 5. 7 ( 1 H， b r , NH) ， 6. 7 5 (1 H, d, J = 8 H z , A r H) , 6. 9 6 ( 1 H, d, d, J = 3 , 8 H z , A r H) , 7. 2 6 (1 H, b r s， A r H) ， 7. 2 - 7. 4 (2 H, m, NHX 2) , 8. 1 2 ( 1 H, m， NH) .
(実施例 2 6 )
6—ォクチルー 2, 4—ジアミノー 1， 6—ジヒ ドロー 1一 （4， 一トリフ ルォロメ トキシフエ-ル） 一 1， 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1— (4— トリフルォロメ トキシフエ二ル） —ビグアナイ ド ·塩酸塩 5. 0 g ( 1 6. 8ミリモル） にエタノール 1 0 Om l、 1ーノナナール 4. 4 m 1 (2 5. 6ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7m 1を加えて 9時間還流後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣を含水エタノールょり再結晶して融点 2 1 6〜 2 2 0°Cの 無色結晶 0. 7 gを得た。
— NMR (DMS O— d 6) δ ： 0. 84 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH 3) , 1. 0— 1. 4 (1 2H, m) , 1. 55 (2H， m, HCCH2) , 4 . 99 ( 1 H, b r t一 l i k e, HC CH2) ， 6. 7— 7. 0 (1 H, b r , NH) , 7. 3-7. 7 (2H, o v e r l a p, NH) , 7. 5 1
(2H， d， J =9Hz， A r H) , 7. 55 (2H, d， J = 9 H z， A r H) , 7. 7-7. 9 ( 1 H, b r, NH) ， 8. 91 ( 1 H， b r s, N H+) .
(実施例 27 )
4一アミノー 6—ォクチルー 3， 6—ジヒ ドロー 2— （4， 一トリフルォロ メ トキシァ-リノ） 一 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩
実施例 26の化合物 （含水ェタノール再結晶母液の溶媒を留去） 6. 4 gに エタノール 80mし 7K50m lを力！]え、 5 N水酸化ナトリウム溶液で p H 1 1〜12に調節後、 2時間還流を行い、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をクロ口 ホルムで抽出後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメタノール 5 Om 1に溶かし 、 濃塩酸 2. 5m 1を加えて減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタノール混液 （8 : 2) で溶出] に付 して精製し、 70 %ァセトニトリル水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を減圧下で十分に乾燥し、 無色固体 2. 0 gを得た。
^- MR (CD3OD) δ ： 0. 90 (3H， t , J = 7Hz, CH3) , 1. 2— 1. 6 (12H, m) , 1. 73 (2H, m, HCCH2) , 4. 8 3 ( 1 H， m, HCCH2) , 7. 27 (2 H, d, J = 9 H z , A r H) ， 7. 56 (2H， d， J = 9H z , A r H) .
(実施例 28 )
2, 4—ジアミノー 1, 6—ジヒ ドロ一 6 _ノニル一 1— (4， 一トリフノレ ォロメ トキシフエニル） 一 1， 3, 5—卜リアジン '塩酸塩
N1— （4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一ビグアナイド '塩酸塩 5. 0 g (16. 8ミリモル） にエタノール 10 Om l、 1ーデカナール 4. 7 m 1 (25. 1ミリモル） 、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 16時間還流後、 減圧下 で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム
•メタノール混液 （8 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 80%エタノール より再結晶して融点 21 3〜 21 5 °Cの無色結晶 1. 1 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7Hz, CH3) ,
1. 0— 1. 8 ( 16 H, m) , 4. 93 ( 1 H, m, HCCH2) ， 5.
8— 6. 4 (1H， b r， NH) , 6. 89 ( 1 H, m. NH) , 7. 41 (4H, m, A r H) , 7. 79 (2H, m, NH2) , 9. 73 ( 1 H, m
, NH+) .
(実施例 29 )
4—アミノー 3， 6—ジヒ ドロー 6—ノニル一 2— (4， 一トリフルォロメ トキシァニリ ノ) 一 1， 3， 5—トリアジン '塩酸塩
実施例 28の化合物 （ 80 %ェタノール再結晶母液の溶媒を留去） 2. 8 g にエタノール 50m l、 水 5 Om lを加え、 5 N水酸化ナトリウム溶液で p H 1 1〜 12に調節後、 2時間還流を行い、 冷却後、 析出した結晶をろ別して無 色結晶 2. 4 gを得た。 次に、 この結晶をメタノール 5 Omlに溶かし、 濃塩 酸 1 m 1を加えた後、 減圧下で溶媒を留去し、 70 %ァセトニトリル水溶液に 溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色固体 16 gを得 た。
^-NMR (CDC 13— D2〇） δ ： 0. 85 (3H， t , J = 7 H z , C H3) , 1. 1— 1. 6 (14H， m) , 1. 76 (2H, m, HC CH2) , 4. 82 ( 1 H, t, J =6H z, HCCH2) , 7. 1 3 (2H, d， J =
9 H z , A r H) ， 7. 52 (2 H, d, J = 9H z , A r H) .
(実施例 30 )
2, 4—ジァミノ一 1, 6—ジヒ ドロー 1 _ (2' ， 3 ' , 4 ' 一 トリフル オロフェニル） 一 6—ノニル一 1 , 3, 5—トリアジン '塩酸塩 N1- (2， 3, 4—トリフルオロフェニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 5. 0 g ( 1 8. 7ミリモル） にエタノーノレ 1 0 Om 1、 1—デカナール 5. 3 m 1 (2 8. 1 ミ リモル） 、 濃塩酸 0. 8 m 1を加えて 4時間還流後、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロロホノレム ' メタノール混液 （9 : 2) で溶出] に付して精製し、 更に 8 0%ァセトニトリ ル水溶液より再結晶して融点 2 1 0〜 2 1 2 °Cの無色結晶 4. 7 gを得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3 Η, t , J = 7 H z， CH3) , 1. 0— 1. 8 ( 1 6H, m) ， 4. 8 8 ( 1 H, b r t一 l i k e , HC CH2) , 6. 7 - 7. 5 (2 H, b r , NH2) , 7. 1 9 ( 2 H, m, A r H) , 7. 5— 7. 9 (2H, b r , NH2) ， 9. 6 3 ( 1 H, b r s， NH+) .
(実施例 3 1 )
2, 4—ジアミノー 1， 6—ジヒ ドロー 1 _ (2， ， 3， ， 4 ' —トリフノレ オロフェニル） — 6—デシルー 1 , 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (2, 3， 4 _トリフルオロフヱニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 5. ' 0 g ( 1 8. 7 ミ リモノレ） にエタノーノレ 1 0 Om l、 1一ゥンデカナーノレ 4. 8 g (2 8. 2ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧 下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホル ム -メタノール混液 （9 ： 1. 5) で溶出] に付して精製し、 更に 8 0%ァセ トニトリル水溶液より再結晶して融点 2 1 0〜 2 1 3 °Cの無色結晶 3. 2 gを 得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 0. 8 5 ( 3 Η, t , J = 7Η ζ , CH3 ) , 1. 1— 1. 5 (1 6 Η, m) , 1. 5 5 (2 Η， m， HCCH2) , 4 . 9 8 ( 1 Η, m, HC CH2) , 6. 9— 7. 1 ( 1 H, b r , NH) , 7 . 4 - 7. 8 (2 H, b r， NHX 2) ， 7. 5 1 (2H, m， A r H) ， 7 . 8 - 8. 1 ( 1 H, b r , NH) ， 8. 9 9 ( 1 H, b r s , NH+) . (実施例 32)
4—アミノー 3， 6—ジヒ ドロ一 6—デシル一 2— （2' , 3' ， 4' —ト リフルォロア二リノ） ー 1， 3, 5—トリアジン '塩酸塩
実施例 31の化合物 2. 8 g (6. 6ミリモル） にエタノール 5 Om l、 水 50mlを加え、 5 N水酸化ナトリゥム溶液で p H 1 ：!〜 12に調節後、 2時 間還流を行い、 冷却後、 析出した結晶をろ別し、 更に 70%ァセトニトリル水 溶液より再結晶して、 融点 145〜 148 °Cの無色結晶 1. 3 gを得た。 次に 、 その 0. 8 g (2. 1 ミリモル） にメタノール 3 Om 1を加え、 加熱溶解後 、 濃塩酸 0. 4m lを加え、 減圧下で溶媒を留去し、 80%エタノール水溶液 より再結晶して融点 60〜 65 °Cの無色結晶を 0. 4 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 0— 1. 6 ( 16 Η, m) , 1. 80 (2Η， m， HCCH2) ， 4. 90 (1 Η, m, HCCH2) ， 5. 6— 6. 0 ( 1 H, b r , NH) , 6. 96， 7. 42 (e a c h 1 H， m， A r H) ， 7. 5— 7. 8 ( 1 H， b r， NH) ， 8. 9— 9. 7 (3H, b r, NH, NH+) .
(実施例 33)
2， 4ージァミノ一 1， 6—ジヒ ドロ一 6—デシル一 1— (2， ， 4 ' —ジ フルオロフヱニル） 一 1， 3， 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (2, 4ージフルオロフェニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 5. 0 g ( 20. 0ミ リモル） にエタノーノレ 10 Om 1、 1 _ゥンデカナーノレ 5. 1 g ( 29. 9ミリモル） 、 濃塩酸 0. 8 m 1を加えて 8時間還流後、 減圧下で溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタ ノール混液 （9 ： 1. 5) で溶出] に付して精製し、 更に 80%エタノール水 溶液より再結晶して融点 207〜 209 °Cの無色結晶 1. 7 gを得た。
^-NMR (CD3OD) 5 ： 0. 89 (3H， t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 2— 1. 5 ( 16 Η, m) , 1. 71 (2Η， m， HCCH2) , 4. 9 2 ( 1 H, m, HCCH2) , 7. 10- 7. 32 (2H, m, A r H) ， 7 • 48 - 7. 62 (1 H, m， A r H) .
(実施例 34)
4—ァミノ一 3, 6—ジヒ ドロー 6—デシルー 2— (2' , 4， 一ジフルォ ロア二リノ） 一1, 3, 5—トリアジン
実施例 33の化合物 （80%エタノール再結晶母液の溶媒を留去） 4. 0 g (10. 0ミリモル） にエタノーノレ 50m l、 水 5 Om lを加え、 5 ΝτΚ酸ィ匕 ナトリウム溶液で p HI 1〜1 2に調節後、 2時間還流を行い、 冷却後、 析出 した結晶をろ別し、 更に 80%エタノール水溶液より再結晶して、 融点 1 5 1 〜： L 52 °Cの無色結晶 2. 5 gを得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3 Η, t , J = 7Hz, CH3) ， 1. 1— 1. 5 (16H, m) , 1. 63 (2 H, m， HCCH2) , 4. 7 8 ( 1 H, t, J = 6 H z , HC CH2) ， 6. 7 - 6. 9 (2H, m, A r H) ， 8. 0-8. 2 (1H， m, A r H) .
(実施例 35 )
6—ゥンデシル— .2, 4—ジァミノ一 1， 6—ジヒ ドロ一 1一 （2' , 4， —ジフルオロフェニル） — 1， 3， 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (2， 4—ジフルオロフェニル） —ビグアナイ ド '塩酸塩 5. 0 g ( 20. 0ミリモル） にエタノール 100mし 1—ドデカナーノレ 6. 6ml ( 29. 9ミリモル） 、 濃塩酸 0. 9 m 1を加えて 20時間還流後、 減圧下で溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メ タノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製し、 更に 70%ァセトニト リル水溶液より再結晶して融点 206〜 208 °Cの無色結晶 3. 9 gを得た。 JH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7H z, CH3) ， 1. 0— 1. 4 ( 18 H, m) , 1. 6 1 (2H， m, HCCH2) ， 4. 8 5 (1H, m, HCCH2) ， 6. 1— 6. 7 (1 H, b r， NH) , 6. 8 —7. 3 (1H, o v e r l a p, NH) ， 7. 0— 7. 2 (2H, m, A r H) , 7. 3— 7. 5 ( 1 H, m, A r H) , 7. 80 (2 H, m， NH2 ) ， 9. 63 (1H, b r s , NH+) .
(実施例 36 )
4—ァミノ一 3, 6—ジヒ ドロ一 6—ゥンデシル一 2— (2 ' , 4 ' —ジフ ルォロア二リノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
実施例 35の化合物 3. 0 g (7. 2ミリモル） にエタノール 60 m 1、 水
60m lを加え、 5N水酸化ナトリウム溶液で pH 1 1〜12に調節後、 2時 間還流を行い、 冷却後、 析出した結晶をろ別し、 更に 80%エタノール水溶液 より再結晶して無色結晶 2. 3 gを得た。 次に、 その 0. 8 g (2. 1ミリモ ノレ） にメタノール 3 Om 1を加え、 加熱溶解後、 濃塩酸 0. 4m lを加え、 減 圧下で溶媒を留去し、 80 %エタノール水溶液より再結晶して融点 144〜 1 46 °Cの無色結晶を 0. 7 g得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3H， t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 0— 1. 6 ( 18 Η, m) , 1. 78 (2Η, m， HCCH2) ， 4. 85 ( 1 Η, m, HCCH2) ， 5. 4— 5. 8 ( 1 H， b r， NH) ， 6.
7— 6. 9 (2H, m, Ar H) , 7. 3 - 7. 7 (1H, o v e r l a p ， NH) ， 7. 5-7. 7 ( 1 H, m, ArH) , 9. 03, 9. 1 6, 9. 36 (e a c h 1 H, m, NH, NH + ) .
(実施例 3 7 )
4—ォクチルァミノ一 3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 2— (4， - メチルベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン
N1— （4一メチルベンジル） —N5—ォクチル一ビグアナイ ド · 2塩酸塩 3 . 0 g (7. 7ミ リモル） にメタノール 40ml、 アセトン 80m l、 ピペリ ジン 1 6 m 1 ( 1 6. 2ミリモル） を加えて 23時間還流後、 減圧下で溶媒を 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロロホルム 'メタノ ール ·酢酸混液 （9 : 0. 5 : 0. 5) で溶出] に付して精製し、 得られた無 色樹脂状の固体にエタノール 5 Om 1、 水 5 Om lを加え、 5 N水酸化ナトリ ゥム溶液で p H l 1〜1 2に調節後、 1時間還流を行い、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣を水洗し、 減圧下で十分に乾燥し、 無色固体 1. 3 gを得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3H， t , J = 7Η ζ , CH3) , 1. 1— 1. 6 ( 1 2 Η, m) , 1. 33 (6 Η, s , (CH3) 2C) , 2. 3 1 (3 Η, s , A r CH3) ， 3. 1 6 (2 H, t , J = 7H z, NHCH2 ) , 4. 36 (2H, b r s , A r CH2) , 7. 09 (2H, d, J = 8 H z, A r H) , 7. 1 8 (2 H, d， J = 8 H z , A r H) .
(実施例 3 8 )
3， 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチル一4_デシルァミノ一 2— （4， 一メ トキシベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '酢酸塩 （1) 、
3, 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチノレ一 4 _デシルァミノ一 2— (4， 一メ トキシベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン . メタンスルホン酸塩 （2 )
N1- (4—メ トキシベンジル） —N5—デシルビグアナイド. 2塩酸塩 40 g (92. 1 ミリモル） のメタノール 40 Om 1溶液に 5 N水酸化ナトリウム 水溶液 5 5m lを加え、 6 0°Cで 30分攪拌後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣にァ セトン 4 5 0m l、 メタノール 1 50 m 1、 ピぺリジン 6. 4m l (46. 6 ミリモル） を加えて 1 5時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を水で攪拌 洗浄した後、 酢酸ェチルに溶かし、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で 乾燥して無色固体 （1) 3 7 gを得た。 次に、 その 2. 3 g (5. 9ミリモル ) をメタノール 1 0 Om 1に溶かし、 メタンスルホン酸 1 6 9 g (1 9. 7ミ リモル） を加えた後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 70 %ァセトニトリル水 溶液に溶かし、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [クロ口ホルム 'メタノール混液 （9 : 1. 5) で溶出] に付して精製 し、 エーテルを加えて結晶化させて融点 56〜58°Cの無色結晶 （2) を 1. 9 g得た。
(2) 'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t, J = 7H z, CH 3) , 1. 0— 1. 6 (16H, m) , 1. 39 (6H， s， (CH3) 2C) ， 2. 75 (3H, s, CH3S〇3— ) , 3. 28 (2 H, b r d t - 1 i k e， NHCH2) ， 3. 78 (3H, s, CH30) ， 4. 43 (2H, d， J = 6 H z , A r CH2) , 6. 82 (2H， d, J = 9Hz， A r H) , 7 . 1 -7. 3 ( 1 H, o v e r l a p, NH) , 7. 20 (2H， d, J = 9Hz, A r H) , 7. 53 (1H， t, J =6Hz， NHCH2) ， 7. 9 2， 8. 01 ( 1 H, b r s, NH, NH+) .
(実施例 39)
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6 _ジメチルー 4 _デシルァミノー 2 _ (4， ーメ トキシベンジルァミノ） 一 1, 3， 5—トリアジン .マロン酸塩
実施例 38の化合物 （1) 3. 0 g (7. 5ミリモル） を 70 %ァセトニト リル水溶液 3 Om 1に溶かし、 マロン酸 0. 85 g (8. 1 7ミリモル） をカロ えて加熱溶解後、 冷却し、 融点 109〜 1 1 2 °Cの無色結晶を 3. 0 g得た。 】H— NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3 Η, t , J = 7 H z , CH3) ， 1. 0— 1. 6 ( 16 H, m) , 1. 44 (6 H, s, (CH3) 2C) ， 3. 1 5 (2H, s， HOOCH2COO") ， 3. 33 (2H, b r d t— l i k e， NHCH2) ， 3. 79 (3H， s， CH30) ， 4. 48 (2H， d, J =6Hz， A r CH2) ， 6. 85 (2H, d， J = 9Hz, A r H) ， 7 . 23 (2 H, d， J = 9 H z , A r H) , 7. 72, 8. 1 2 (e a c h 1 H, b r t— l i k e, NH) , 8. 38, 8. 47 (e a c h 1H， b r s， NH, NH+) .
(実施例 40) 3， 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチル一 4一デシルァミノ一 2— (4， 一メ トキシベンジルァミノ） 一 1， 3, 5—トリアジン 'シユウ酸塩
実施例 38の化合物 （1) 6. 5 g (16. 2ミリモル） を 30 %ァセトニ トリル水溶液 5 Om 1に溶かし、 シユウ酸二水和物 3. 0 g (23. 8ミリモ ノレ） を加えて加熱溶解後、 冷却し、 得られた結晶を 50 %ァセトニトリル水溶 液で再結晶して、 融点 101〜 103 °Cの無色結晶を 2. 9 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3 Η, t , J = 7Hz， CH3) , 1. 0— 1. 6 (1 6H, m) ， 1. 45 (6 H, s， (CH3) 2C) ， 3. 31 (2H, b r d t— 1 i k e, NHCH2) ， 3. 78 (3H, s， C H30) , 4. 46 (2H, d, J = 5 H z , A r CH2) , 6. 4— 6. 8 ( 1 H, b r, NH) , 6. 83 (2H, d， J = 9 H z , A r H) , 7. 22 (2H, d， J = 9 H z , A r H) , 7. 64, 7. 92， 8. 49, 8. 5 9 (e a c h 1 H， m, COOH, NHX 2, NH+) .
(実施例 41)
3， 6—ジヒ ドロ一6， 6—ジメチル一 4一デシルァミノー 2—ベンジルァ ミノー 1, 3,. 5—トリアジン '酢酸塩 （1) 、
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 4—デシルァミノー 2—ベンジルァ ミノー 1， 3, 5—トリアジン 'マロン酸塩 （2)
N1—ベンジル— N5—デシルービグアナイ ド · 2塩酸塩 8. 5 g (2 1. 0 ミ リモル） にメタノール 14 Om 1、 アセトン 100m 1、 濃塩酸 0. 6m l を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 1 50m 1に溶かし、 水 10 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 1 Om 1を加え、 1 . 5時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液 を水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して無色固体 （1) 8 gを得た。 次に、 その 3. 6 g (9. 6ミリモル） を 70%ァセトニトリル水 溶液 3 Om lに溶かし、 マロン酸 16 g (1 5. 4ミリモル） を加えて加熱溶 解後、 冷却し、 得られた結晶を 70%ァセトニトリル水溶液で再結晶して、 融 点 78〜 81 °Cの無色結晶 （ 2 ) を 3. 9 g得た。
(2) XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH 3) , 1. 0— 1. 6 ( 1 6 Η, m) , 1. 45 (6Η， s, (CH3) 2 C.) . , 3. 22 (2 Η, s， HOOCH2COO") , 3. 27 (2Η, b r d t — 1 i k e, NHCH2) ， 4. 55 (2H， d, J = 5Hz, A r CH2) , 7. 2-7. 4 (5 H, m， A r H) , 7. 50， 7. 98, 8. 29， 8. 43 (e a c h 1 H, m) .
(実施例 42 )
3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 4—デシルァミノ一 2—ベンジルァ ミノ一 1， 3， 5—トリアジン · シユウ酸塩
実施例 41の化合物 （1) 3. 6 g (9. 6ミリモル） を 70%ァセトニト リル水溶液 30m lに溶かし、 シュゥ酸ニ水和物 2. 0 g (15. 9ミリモル ) を加えて加熱溶解後、 冷却し、 得られた結晶を 70%ァセトニトリル水溶液 で再結晶して、 融点 95〜 98 °Cの無色結晶を 4. 0 g得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 0— 1. 6 ( 16 Η, m) ， 1. 46 (6 Η, m， (CH3) 2C) , 3. 27 (2H, b r d t— 1 i k e, NHCH2) , 4. 53 (2H, d, J = 5 H z , A r CH2) , 7. 2— 7. 3 (5H, m， A r H) , 7. 2— 7 . 7 (2H, b r) ， 7. 99 ( 1 H, m) , 8. 52 (2H, m) .
(実施例 43 )
4—ァミノ一 6—ゥンデシル一 3， 6—ジヒ ドロー 2—ベンジルアミノ一 1 , 3, 5—トリァジン ·塩酸塩 （1) 、
6—ゥンデシノレ一 2， 4—ジァミノ一 1, 6—ジヒ ドロ一 1一ベンジル一 1 ， 3, 5—トリアジン ·塩酸塩 （2)
N1—ベンジル一ビグアナイド ·塩酸塩 8. 0 g (35. 1ミリモル） にェ タノール 1 6 0 m 1 、 1 -ドデカナール 1 3. 0 g (7 0. 5ミリモル） 、 濃 塩酸 1. 5m lを加えて 1 6時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付して精製し、 クロロホルム ·メタノール 混液 （9 ： 1. 5) 第 1主溶出画分を 8 0%エタノール水溶液より再結晶して 、 融点 1 5 2〜 1 5 5°Cの無色結晶 （1 ) 3. 1 gを、 第 2主溶出画分を 8 0 %ェタノール水溶液より再結晶して、 融点 1 5 3〜 1 5 6 °Cの無色結晶 （ 2 ) 0. 9 gを得た。
( 1 ) iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 0— 1. 5 ( 1 8 Η, m) , 1. 6 8 (2 Η, m, HC CH2) , 4. 5 0 (2Η, d, J = 6 Η ζ , A r CH2NH) ， 4. 6 7 ( 1 H, t , J = 5 H z , HCCH2) , 7. 2— 7. 4 (6 H, m, A r H, NH) , 7. 7 7 ( 1 H, b r t - 1 i k e , A r C H 2 N H) , 8. 3 1， 8. 6 3 (e a c h 1 H， m, NH, NH+) .
iH— NMRスぺク トルは下記構造 （1 9) を指示している。 特にベンジル位 メチレンプロトン （δ ： 4. 5 0) と ΝΗ (δ ： 7. 7 7) シグナル間にカツ プリングが認められることによりベンジル位は 2位の Ν Ηに結合していること が確認された。
(2) aH-NMR (CD3OD) δ ： 0. 9 0 (3Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) , 1. 1— 1. 5 ( 1 8 Η, m) ， 1. 6 9 (2Η, m, HC CH2) ， 4. 4 5， 4. 8 7 (e a c h 1 H, AB q, J = 1 6 H z , A r CH2 NH) , 4. 6 2 ( 1 H, d d, J = 4， 7H z , HCCH2) , 7. 3 - 7. 5 (5H, m, A r H) .
iH— NMRスペク トルは下記構造式 （4) の化合物であることを指示してい る。 特にべンジル位メチレンプロトンの AB型シグナル （δ : 4. 4 5, 4. 8 7) が認められることによりベンジル位はかなり固定化された 1位に結合し ていることが確認された。
Figure imgf000064_0001
(実施例 44 )
4—ァミノ一 3， 6—ジヒ ドロ一 6 -ドデシルー 2—ベンジルァミノ一 1， 3， 5—トリアジン .塩酸塩
N1—ベンジル一ビグアナイド '塩酸塩 5. 0 g (22. 0ミリモル） にェ タノール 1 50m 1、 1— トリデカナール 6. 5 g (32. 8ミ リモル） 、 濃 塩酸 0. 9m lを加えて 1 7時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタ ノール 100m lに溶かし、 水 50 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 10m 1を加え、 2時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し 、 抽出液を水洗後、 濃塩酸 5 m lを加えた後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホノレム ' メタノ一ル混液 ( 9 ： 1. 5) で溶出] に付して精製し、 更に 80%エタノール水溶液より再結晶し て融点 168〜 1 70 °Cの無色結晶 1. 2 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3H， t , J = 7 Η ζ , CH3 ) ， 1. 0— 1. 5 (2 OH, m) ， 1. 69 ( 2 H, m, HC CH2) , 4 . 53 (2H， d， J = 6 H z , A r CH2) , 4. 72 ( 1 H, t , J = 6 Hz, HCCH2) ， 7. 2— 7. 4 (6H, m， A r H, NH) , 7. 78 ( 1 H, b r t - l i k e, NH) , 8. 30, 8. 55 (1 H, b r s , NH, NH+) .
(実施例 45 )
6—ゥンデシル一 1— (4' —クロノレフエ二ル） 一2， 4ージアミノー 1, 6—ジヒ ドロ _ 6—メチルー 1, 3， 5—トリアジン '塩酸塩 N1—フエ-ルービグアナイ ド '塩酸塩 1 2. 0 g (48. 4ミリモル） に エタノ一ル 200m l、 2—トリデカノン 10. l g (50. 9ミリモル） 、 濃塩酸 2. 0 m 1を加えて 40時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を 2 回シリカゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム 'メタノ一ル混液 （ 8 : 1. 5) 次いでクロ口ホルム ' メタノール '酢酸混液 （8 ： 0. 5 : 0. 5 →8 ： 1 ： 1) で溶出] に付して精製し、 80%エタノール水溶液に溶解後、 減圧下で溶媒を留去し、 減圧下で十分に乾燥して淡黄色樹脂状の固体 6. 6 g を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH3 ) , 1. 0— 1. 6 (18H, m) ， 1. 5 1 (3 Η, s, H3CCCH2) ， 1. 72 (2H， m, H3CCCH2) ， 5. 0— 5. 4 ( 1 H, b r, NH) ， 7. 1 -7. 3 ( 1 H, o v e r l a p, NH) , 7. 24 (2H， d, J = 9 H z , A r H) , 7. 45 (2H， d， J = 9 H z , A r H) , 8. 5 8, 9. 04， 9. 58 (e a c h 1 H， b r s， NHX 2, NH + ) . (実施例 46)
4—ァミノ一 6—ゥンデシル一 3， 6—ジヒ ドロ一 6—.メチルー 2—ベンジ ノレアミノ—- 1， 3, 5—トリアジン ·塩酸塩
N 1一ベンジル一ビグアナィ ド ·塩酸塩 8. 0 g (35. 1ミリモル） にェ タノール 1 80m l、 2—トリデカノン 1 3. 0 g (65. 5ミリモル） 、 濃 塩酸 1. 5 m 1を加えて 24時間還流し、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタ ノールょり再結晶して回収の N 1—ベンジル一ビグアナィド .塩酸塩を取り除 いた後、 再結晶母液の溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [クロ口ホルム ·メタノール '酢酸混液 （8 : 1. 2 : 1) で溶 出] に付して精製して樹脂状の固体 3. 3 gを得た。 次に樹脂状の固体をエタ ノール 50m 1に溶かし、 水 50m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 2. 5 m 1を加え、 2時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルで抽出し 、 抽出液を水洗後、 濃塩酸 2 m lを加えた後、 減圧下で溶媒を留去し、 70% ァセトニトリル水溶液より再結晶して融点 104〜 105 °Cの白黄色結晶 2. 6 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH3 ) , 1. 1— 1. 5 ( 18 Η, m) , 1. 40 (3Η， s , CH3CCH2) , 1. 64 (2 Η, m, CH3CCH2) , 4. 50 ( 2 Η, d, J = 6 Η ζ , A r CH2NH) ， 7. 2— 7. 4 (6H， m, A r H, NH) ， 7. 61 (1
H, b r t - 1 i k e, A r C H 2 N H) ， 8. 60， 8. 70 (l H, b r s, NH, NH+) .
(実施例 47)
3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 4ーノニノレアミノー 2—ベンジルァ ミノー 1, 3, 5—トリアジン '炭酸塩
N1—ベンジルー N5—ノニル—ビグアナイ ド · 2塩酸塩 7. 2 g (1 8. 4 ミリモル） にメタノール 14 Om l、 アセトン 10 Om l、 濃塩酸 0. 5m l を加えて 1 6時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 100 m 1に溶かし、 水 80mし 5 N水酸化ナトリウム水溶液 8 m 1を加え、 1. 5 時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 炭酸ガス を吹き込み、 析出した結晶をろ別して無色結晶を 4. 7 g得た。 この結晶を 7 0 %ァセトニトリル水溶液より再結晶すると融点 85〜 88 °Cの無色結晶が得 られた。
^- MR (CD3OD) δ ： 0. 89 (3Η, t, J = 7 H z , CH3) ,
I. 2 - 1. 6 (14H, m) , 1. 42 (3H, s, (CH3) 2C) , 3. 24 (2H, t , J = 7H z , NHCH2) ， 4. 49 (2H， s , A r CH2 ) ， 7. 2-7. 4 (5H, m, A r H) .
(実施例 48 )
3， 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチルー 4ーノニノレアミノー 2—ペンジノレア ミノ— 1, 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ベンジル— N 5—ノ-ルービグアナイ ド · 2塩酸塩 18. 2 g (46. 6ミ リモル） にメタノール 300m l、 アセトン 250m l、 濃塩酸 1. 2 m 1を加えて 22時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 300 m 1に溶かし、 水 20 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 18 m 1を加え、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 減 圧下で溶媒を留去し、 無色結晶を 18. 9 g得た。
無色結晶 3. 0 gをェタノール エーテルより再結晶して、 融点 99〜 1 02
°Cの無色結晶を 1. 9 g得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 ( 3 Η, t , J = 7Η z, CH3) ，
1. 0— 1. 4 (1 2H, m) ， 1. 3 1 (6 H, s， (CH3) 2C) , 1.
44 (2 H, m, NHCH2CH2) , 1. 92 (3H， s， CH3COOH)
, 3. 22 (2H， b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2) , 4. 48 (2
H, d, J = 5 H z , A r CH2) , 7. 2-7. 3 (5H, m, A r H) , 8. 1 6, 8. 68 (e a c h 1 H, b r t - 1 i k e, NH) ， 9. 0
9， 9. 25 (e a c h 1 H, b r s, NH, NH+) .
(実施例 49)
3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 4—ノエルアミノ一2—ベンジルァ ミノー 1, 3, 5— トリアジン '臭化水素酸塩
実施例 48の無色結晶 5. 1 g (1 3. 6ミリモル） を 30 %ァセトニトリ ル水溶液 2 Om lに溶かし、 47%臭化水素酸 5 m 1を加え、 冷却後、 析出し た結晶をろ別し、 70%ァセトニトリル水溶液で再結晶して、 融点 9 1〜 93 °Cの無色結晶を 5. 0 g得た。
JH— NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 7H z , CH3) , 1. 0— 1. 6 (14H, m) , 1. 43 (6 H, s, (CH3) 2C) ， 3 . 26 (2H， b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 4. 52 (2 H, d， J = 6 H z , A r CH2) , 6. 87 (1H， b r t - 1 i k e, NH) ， 7. 1 -7. 4 (6H, m, A r H, NH) , 8. 16， 8. 31 (e a c h
1 H, b r s， NH, NH+) .
(実施例 50 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチノレ一 4—デシルァミノ一 2—ベンジルァ ミノ一 1， 3， 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ベンジル一 N5—デシルービグアナイ ド · 2塩酸塩 6. 8 g (1 6. 9 ミリモル） にメタノール 1 1 Om 1、 ァセトン 8 Om 1、 濃塩酸 0. 5m 1を 加えて 22時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 100m l に溶かし、 水 80m l、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 7 m 1を加え、 1. 5時 間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶 媒を留去し、 残渣をエタノール エ一テルで再結晶して、 融点 106〜1 08 °Cの無色結晶を 2. 9 g得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7 H z , CH3) ， 1. 0— 1. 6 (16H, m) , 1. 3 1 (6 H, s, (CH3) 2C) , 1. 92 (3H， s， CH3COOH) , 3. 23 (2H， m, NHCH2) , 4. 47 (2H， m， A r CH2) , 7. 1— 7. 4 ( 5 H, m, A r H) , 8. 18， 8. 69， 9. 10, 9. 25 (e a c h 1 H, m, NHX 3 , NH +) .
(実施例 51 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチル一 4ーゥンデシルァミノ一 2—ベンジ ルァミノー 1， 3， 5—トリアジン · シユウ酸塩
N1—べンジルー N5—ノニルービグアナイ ド · 2塩酸塩 8. 0 g (1 9. 1 ミリモル） にメタノール 14 Om l、 アセトン 10 Om l、 濃塩酸 0. 5m l を加えて 20時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 1 00m 1に溶かし、 水 60mし 5 N水酸化ナトリウム水溶液 8. 4m lを加え、 1 . 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 減圧 下で溶媒を留去し、 残渣を 70 %ァセトニトリル水溶液 5 0m lに溶かし、 シ ユウ酸二水和物 4. 8 g (38. 2ミリモル） を加えて加熱溶解後、 冷却し、 得られた結晶を 70%ァセトニトリル水溶液で再結晶して、 融点 1 0 5〜 1 0 7 °Cの無色結晶を 8. 1 g得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 88 (3H， t , J = 7 Η ζ , CH3) ， 1. 0— 1. 6 ( 1 8 Η, m) , 1. 40 (6Η， s , (CH3) 2C) , 3. 2 9 (2Η, b r d t - 1 i k e , NHCH2) ， 4. 54 (2H， d , J = 5Hz, A r CH2) ， 7. 0— 7. 4 (6 H, m, A r H, NH) , 7. 86 ( 1 H, b r t一 l i k e) , 8. 4 1， 8. 56 (e a c h 1 H, b r s ) .
(実施例 5 2 )
3, 6—ジヒ ドロ一6， 6—ジメチル _ 4—ォクチルァミノ一 2 _ベンジル アミノー 1 , 3， 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ベンジル一N5—ォクチル一ビグアナイ ド · 2塩酸塩 5. 0 g (1 3. 3ミリモル） にメタノール 1 0 Om 1、 ァセ トン 1 0 Om 1、 濃塩酸 0. 4 m 1を加えて 2 2時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 1 00 m 1に溶かし、 水 8 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 5. 8 m 1を加え、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 減 圧下で溶媒を留去し、 得られた結晶 5. 8 gの 2. 8 gをエーテルで再結晶し て、 融点 88〜 9 1 °Cの無色結晶を 1. 1 g得た。
JH—画 R (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3Η, t， J = 7H z , CH3) , 1. 1— 1. 4 (1 OH, m) ， 1. 3 1 (6H, s , (CH3) 2C) ， 1. 4 5 (2H, m, NHCH2CH2) , 1. 9 2 (3 H, s , CH3COOH) , 3. 22 (2H, m, NHCH2CH2) , 4. 4 7 (2 H, m, A r CH2 ) ， 7. 1 - 7. 3 (5H, m, A r H) ， 8. 1 3, 8. 64 (e a c h 1 H, m, NH) , 9. 07, 9. 23 (e a c h 1 H, b r s, NH, NH + ) .
(実施例 53 )
3， 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジェチル一 4—ヘプチルアミノー 2—ベンジル アミノー 1, 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1—ベンジル— N5—へプチルービグアナイ ド♦ 2塩酸塩 6. 0 g (1 5. 6ミリモル） にメタノール 10 Om 1、 3—ペンタノン 15 Om 1、 濃塩酸 0 . 5 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 100m lに溶かし、 水 80 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 5 m 1を加え 、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗、 6 N塩酸酸性後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー [クロ口ホルム ' メタノール混液 （9 : 1) で溶出] に付して精製し、 淡黄色の樹脂状の固体 4. 7 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 ( 3 H， t , J = 7 Η ζ , CH3) , 0. 91 (6 Η, t , J = 7 Η ζ , CH2CH3X 2) ， 1. 1— 1. 6 (1 0 Η, m) , 1. 63 (4Η， q, J = 7Η ζ , CH2CH3X 2) ， 3. 24 ( 2H， b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 4. 51 (2H， d， J = 6 H z , A r CH2) , 7. 21 ( 1 H, b r t - 1 i k e, NH) ， 7. 1 - 7. 4 (5 H, m, A r H) , 7. 60 ( 1 H, b r t一 l i k e, NH) , 8. 21, 8. 38 (e a c h 1 H， b r s， NH, NH+) .
(実施例 54)
3， 6—ジヒ ドロ一 6—スピロシクロペンタン一 4—ヘプチノレアミノ一 2— ベンジルァミノ _ 1， 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ベンジル一 N5—へプチル—ビグアナイド · 2塩酸塩 8. 0 g (22. 1ミ リモル） にシクロペンタノン 15. 0 g (0. 1 78モノレ） 、 メタノーノレ 80 m 1、 濃塩酸 0. 9 m 1を力 Pえて 48時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し 、 残渣をメタノール 100m lに溶かし、 水 2 Omし 5 N水酸化ナトリウム 水溶液 14m lを加え、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後 、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣の 1Z 2量を取り、 エタノール//エーテルより 再結晶を 2回繰り返して融点 100〜 102 °Cの無色結晶を 2. 8 g得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (3Η, t , J = 7H z, CH3) ， 1. 1— 1. 5 ( 1 OH, m) , 1. 5— 1. 9 (8H， m) , 1. 9 1 (3 H, s, CH3COOH) , 3. 1 8, (2H, b r d t - 1 i k e, NHC H2) , 4. 45 (2H, d, J = 6 H z , A r CH2) ， 7. 1— 7. 3 (5 H, m, ArH) , 8. 41, 8. 90 (e a c h 1 H, b r t - 1 i k e， NH) , 9. 1 1, 9. 22 (e a c h 1 H, b r s, NH, NH + ) -
(実施例 55 )
3, 6—ジヒ ドロ _ 6, 6—ジメチル一 4 _デシルァミノ一 2—フエネチ ルァミノ一 1， 3， 5— トリァジン 'マロン酸塩
N]—フエネチル一N5—デシル一ビグアナイ ド · 2塩酸塩 1 2. 0 g (28. 7ミ リモル） にメタノール 20 Om 1、 ァセトン 1 5 Om 1、 濃塩酸 0. 7 m • 1を力 Πえて 17時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 150 m 1に溶かし、 水 120 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 1 2. 6 m 1をカロ え、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶媒を留去して 12. 5 gの固体を得た。 次に、 その 5. 9 gを 70 %ァセトニトリル水溶液 5 Om 1に溶かし、 マロン酸 163 g (15. 7ミリ モル） を加えて加熱溶解後、 冷却し、 得られた結晶を 70%ァセトニトリル水 溶液で再結晶して、 融点 105〜 106 °Cの無色結晶を 1. 7 g得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3Η, t , J = 6Η ζ, CH3) , 1. 1— 1. 7 ( 16 Η, m) , 1· 44 (6 Η, s , (CH3) 2C) , 2. 88 (2Η, t, J = 7 Η ζ , A r CH¾CH2NH) ， 3. 18 (2H, s, HOOCCH2COO~) ， 3. 35 (2 H, b r d t— 1 i k e, NHCH 2) ， 3. 59 (2 H, b r d t— l i k e, A r CH2CH2NH) , 7. 1 -7. 3 (5H, m, A r H) , 7. 65, 7. 75 (e a c h 1 H， m ) , 8. 37 (2H, m) .
(実施例 56 )
3， 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチルー 4—ノニルァミノ一 2—フエネチノレ アミノー 1, 3， 5—トリァジン '酢酸塩
N]—フエネチル一N5—ノニル一ビグアナイ ド · 2塩酸塩 31. 0 g (76. 7ミ リモル） にメタノ一ル 350 m 1、 ァセトン 350 m 1、 濃塩酸 1. 9 m 1を加えて 1 6時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 350 m 1に溶かし、 水 25 Om 1、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 31 m 1を加え、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗後、 減圧 下で溶媒を留去し、 残渣をエーテルで再結晶して、 融点 72〜76°Cの無色結 晶を 16. 3 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (3H， t， J = 7 H z , CH3) ， 1. 1— 1. 4 ( 1 2H, m) , 1. 34 (6 H, s， (CH3) 2C) ， 1. 54 (2 H, m, NHCH2CH2) ， 1. 93 (3H， s, CH3COO") ， 2. 84 (2 H, t , J = 6 H z , A r CH2CH2NH) , 3. 31 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2) , 3. 53 (2H, b r d t—】 i k e, A r CH2CH2NH) , 7. 1— 7. 3 (5H， m, A r H) , 8. 1 5, 8. 29 (e a c h 1 H, m， NH) ， 9. 1 2, 9. 23 (e a c h 1 H， b r s , NH, NH+) .
(実施例 57 )
4—ォクチルァミノ一3， 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチル _ 2—フエネチ ルァミノ一 1, 3， 5—トリアジン '酢酸塩
N1—フエネチル—N 5—ォクチルービグアナイ ド · 2塩酸塩 13. 1 g (33 . 6ミリモル） にメタノール 1 5 Om 1、 ァセトン 1 5 Omし 濃塩酸 0. 8 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 1 5 0 m 1に溶かし、 水 1 00 m 1、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 3m lを加え 、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗後、 減 圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール エ一テルで 2回繰り返し再結晶して 、 融点 86〜 88 °Cの無色結晶を 4. 8 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (3 Η, t , J = 7Η ζ , CH3) ， 1. 1— 1. 5 ( 10 H, m) , 1. 34 ( 6 H, s， (CH3) 2C) ， 1. 54 (2H, m， NHCH2CH2) , 1. 94 (3 H, s， CH3COO") ， 2. 84 (2H, t , J = 7H z , A r CH2CH2NH) ， 3. 3 1 (2 H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2) , 3. 53 (2H, b r d t - 1 i k e, A r CH2CH2NH) , 7. 1— 7. 3 (5H, m, A r H) , 8. 15， 8. 30 (e a c h 1 H, m, NH) ， 9. 1 1, 9. 22 (e a c h 1 H, b r s， NH, NH+) .
(実施例 58 )
4—ォクチルァミノー 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 2— (4， 一 メチルベンジルァミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1— 4—メチルベンジル一 N 5—ォクチルービグアナィ ド . 2塩酸塩 18. 0 g (46. 1ミ リモル） にメタノール 300ml , ァセ トン 1 8 Om 1、 濃塩 酸 1. 2m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノ ール 200m lに溶かし、 水 140 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 18. 5m lを加え、 1. 5時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液 を水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエーテルに溶かし、 冷却後、 析出し た結晶をろ別し、 エタノールノエ一テルで再結晶して、 融点 101〜102°C の無色結晶を 10. 1 g得た。
iH— NMR (CDC 13) ： 0. 87 (3H, t , J = 7 H z , CH3) ， 1 1 4 (1 OH, m) , 30 (6H， s， (CH3) 2C) ， 4
6 (2H, m， NHCH2CH2) , 1. 91 (3H， s， CH3COO一） ， 2 . 30 (3H, s, A r CH3) , 3. 25 (2 H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2) , 4. 43 ( 2 H， d, J = 5 H z , A r CH2) , 7. 0
7 (2H, d， J =8Hz， A r H) ， 7. 1 5 (2H, d, J = 8 H z , A r H) ， 8. 18， 8. 60 (e a c h 1 H， m, NH) , 9. 1 2, 9. 22 (e a c h 1H, m， NH, 題 +) .
(実施例 59)
3, 6—ジヒ ドロ _6, 6—ジメチルー 4—ヘプチルアミノー 2_ (4 ' ― メチルベンジルァミノ） 一 1, 3， 5— トリァジン ·酢酸塩
N 1—4一メチルベンジル— N 5 ^プチルービグアナィ ド . 2塩酸塩 10. 0 g (26. 6ミ リモル） にメタノール 140m l、 アセトン 60ml、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノ一 ル 100m 1に溶かし、 水 6 Omし 5 N水酸化ナトリウム水溶液 10. 8 m 1を加え、 1時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 10% 酢酸ナトリウム水溶液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメチル ェチルケトンで再結晶して、 融点 102〜 104 °Cの無色結晶を 7. 2 g得た — NMR (CDC 13) : 0. 87 ( 3 H， t , J = 7Η ζ , CH3) , 1 . 1— 1. 4 (8 Η, m) , 1. 30 (6 Η, s , (CH3) 2C) , 1. 46 (2Η， m, NHCH2CH2) , 1. 91 (3Η, s， CH3COO— ) , 2. 30 (3H, s， A r CH3) , 3. 24 (2H, b r d t - 1 i k e, N HCH2CH2) ， 4. 43 (2H， d, J = 3Hz, A r CH2) , 7. 07 (2H， d, J = 8Hz, A r H) ， 7. 15 (2H, d， J = 8H z , A r H) , 8. 1 7, 8. 59 (e a c h 1 H, m， NH) , 9. 10, 9. 2 1 (e a c h 1 H, b r s, NH, NH+) . (実施例 60 )
3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 4一デシルァミノ一 2— (4， ーヒ ドロキシカルボニルベンジルァミノ） 一 1 , 3, 5—トリアジン '塩酸塩
N1- (4ーメ トキシカルボニルベンジル） 一 N5—デシルービグアナイ ド - 2塩酸塩 5. 0 g (10. 8ミ リモル） にメタノール 50m l、 アセトン 10 0 m 1、 ピぺリジン 1. 6 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノール •酢酸混液 （8 : 0. 7 : 0. 7→8 : 1 : 1) で溶出] に付して精製し、 そ の 4. 0 gをエタノール 6 Om 1に溶かし、 水 6 Om 1、 5 N水酸化ナトリウ ム水溶液 2. 4mlを加え、 2時間還流後、 濃塩酸 5 m 1を加えて減圧下で濃 縮、 クロ口ホルムで抽出し、 水層をとり 、 減圧下で溶媒を留去、 減圧下で十分 に乾燥した後、 残渣をメタノールで加熱抽出、 ろ過、 冷却後、 再度、 析出した 沈殿をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下で留去し、 残渣をエタノールで加熱抽出、 ろ過後、
ろ液の溶媒を減圧下で留去し、 残渣にエーテルを加えて白黄色の固体 3. 4 g を得た。
JH-NMR (CDC 13) ： 0. 87 (3 H, t , J = 7H z , CH3) ， 1 . 1— 1. 6 (16 H, m) , 1. 49 (6 H, s， (CH3) 2C) , 3. 2 5 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) ， 4. 59 (2H, d， J = 6 H z , A r CH2) ， 7. 16 ( 1 H, m, NH) , 7. 36 ( 2 H, d, J = 8 H z , A r H) , 7. 74 ( 1 H, m, NH) , 7. 99 (2H, d， J = 8Hz, ArH) , 8. 33, 8. 45 (e a c h 1 H, b r s， N H, NH+) .
(実施例 61 )
2—ァミノ— 1, 6—ジヒ ドロ一 6， 6 _ジメチノレ一 4—ノニノレアミノ 一フエニル _ 1, 3， 5一トリアジン ·塩酸塩 N1—フエニル _N5—ノニルービグアナイ ド · 2塩酸塩 9. 0 g (23. 9ミ リモル） にメタノール 100m l、 アセ トン 80m l、 濃塩酸 0. 6 m 1を加 えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメチルェチルケトンで再 結晶して、 融点 1 34〜 137 °Cの無色結晶 3. 8 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) ： 0. 88 (3H, t , J = 7Hz, CH3) , 1 . 0 - 1. 5 (1 2H, m) ， 1. 52 (6H， m， (CH3) 2C) , 1. 6 1 (2H， m， NHCH2CH2) ， 3. 36 (2 H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2) ， 4. 2— 6. 0 (2 H, b r, NH2) ， 7. 26— 7. 31 (2 H, m, A rH) , 7. 53- 7. 58 (3H, m， A r H) ， 8. 10 ( 1 H, b r t - 1 i k e, NH) ， 10. 00 (1H, b r s, N H+) .
(実施例 62)
3, 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチノレー 4ーノニノレアミノ一 2—フエニノレア ミノ一 1， 3， 5—トリアジン '酢酸塩
実施例 6 1の再結晶母液をとり、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をエタノール 7 Om 1に溶かし、 水 45m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 6. 8m lを加え 、 1時間還流後、 減圧下で濃縮、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 10%酢酸ナト リウム水溶液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメチルェチルケ トンで再結晶して、 融点 1 1 3〜1 16 °Cの無色結晶を 4. 4 g得た。
'H-NMR (CDC 13) ： 0. 87 (3H, t , J = 7Hz, CH3) , 1 . 1— 1. 7 (14H, m) ， 1. 46 (6H， s， (CH3) 2C) , 2. 0 3 (3H, s， CH3COO一） ， 3. 32 (2H, b r d t - 1 i k e, N HCH2) , 7. 0-7. 6 (5 H, m， ArH) ， 7. 85， 9. 03, 9 . 37 (e a c h 1 H, m, NHX 2, NH + ) .
(実施例 63)
2—ァミノ _4—ォクチルルアミノ一 1， 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル - 1 - (1， 一ナフチル） 一 1， 3, 5—トリアジン '塩酸塩 N1- (1—ナフチル） —N5—ォクチル—ビグアナイ ド · 2塩酸塩 2. 6 g (6. 3ミ リモル） にメタノール 50m l、 アセトン 50ml、 濃塩酸 0. 2 m 1を加えて 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ·メタノール混液 （9 : 1) で溶出] に 付して精製し、 淡黄色の固体 1. 7 gを得た。
3H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t, J = 7H z, CH3) , 1. 1— 1. 8 (1 8H， m, (CH2) 6, (CH3) 2C) , 3. 39 (2H , b r d t - 1 i k e, NHC旦 2) ， 4. 2— 5. 8 (2H, b r, NH2 ) ， 7. 4— 8. 1 (7H, m， Ar H) ， 8. 23 (1H, b r t - 1 i k e， NH) , 10. 01 ( 1 H, b r s， NH + ) .
(実施例 64 )
4—ォクチルルアミノ一 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチノレ一 2— （ 1 ' —ナフチルァミノ） _1， 3， 5—トリアジン
実施例 63における淡黄色の固体 1. 6 gをエタノール 5 Om 1に溶かし、 水 30 m 1、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 1. 7 m 1を加え、 1. 5時間還流後 、 減圧下で濃縮し、 エーエルで抽出、 抽出液を水洗し、 濃縮、 冷却後、 融点 1 57〜： I 59 °Cの無色結晶を 1. 1 g得た。
JH-NMR (CD3OD) 6 ： 0. 90 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) ， 1. 2 - 1. 6 (1 2Η， m) ， 1. 37 (6 H, s, (CH3) 2C) , 3. 1 5 (2H, t , J = 7 H z , NHCH2) , 7. 36— 8. 06 (7 H, m , A r H) .
(実施例 65 )
4ーォクチルァミノー 2—シク口へキシルメチルアミノ一 3 , 6—ジヒ ドロ —6， 6—ジメチル— 1， 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—シクロへキシルメチル一N5—ォクチルービグアナィ ド ' 2塩酸塩 9. 0 g (23. 5ミ リモル） にメタノール 1 0 Om l、 アセトン 80m l、 濃塩 酸 0. 6m 1を加えて 2 1時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタ ノール 1 2 Om 1、 水 8 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム 9. 5m lを加え、 1 時間還流後、 減圧下で濃縮し、 メチルェチルケトンで抽出、 抽出液を水洗後、 酢酸 1. 7 gを加え、 減圧下で溶媒を留去、 十分に乾燥後、 残渣をメチルェチ ルケトンで 2回再結晶して、 融点 70〜 73 °Cの無色結晶を 4. 9 g得た。 ^-NMR (CDC 1 3) 6 ： 0. 8 8 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , CH3) ， 0. 8 - 1. 8 (2 3 Η, m， シクロへキシル， （CH2) 6) ， 1. 3 6 ( 6 H, s , (CH3) 2C) ， 1. 9 7 (3H, s , CH3CO〇一） ， 3. 1 6 , 3. 2 7 (e a c h 2 H, m, NHCH2 X 2) , 8. 1 5 (2 H, m, NHX 2) , 9. 1 3 (2 H, b r s , NH, NH+) .
(実施例 66 )
2, 4—ジォクチルァミノ _3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 1 , 3 , 5—トリアジン '酢酸塩
N1, N5—ジォクチル一ビグアナイ ド . 2塩酸塩 1 0. 0 g (25. 1 ミリ モノレ） にメタノーノレ 1 0 Om 1、 ァセトン 8 Om 1、 濃塩酸◦. 6 m 1を加え て 64時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 1 1 Omし 水 60 m 1、 5 N水酸化ナトリウム 1 0. 1 m 1を加え、 1時間還流後、 減圧 下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗し、 減圧下で溶媒を留去、 残渣 をメチルェチルケトンで再結晶して、 融点 9 1〜 9 3 °Cの無色結晶を 7. 2 g 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 (6 Η, t , J = 7H z, CH3X 2) ， 1. 0— 1 · 4 (2 OH, m) , 1. 3 6 (6 H, s， (CH3) 2C) ， 1. 53 (4H， m, NHCH2CH2 X 2) , 1. 9 7 (3H, s , CH3 COO— ) ， 3. 2 9 (4H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2 X 2) ， 8. 09 (2H, m, NHX 2) ， 9. 1 0 (2H, b r s , NH, NH +) ·
(実施例 67)
4—ォクチルアミノー 3， 6—ジヒ ドロー 6, 6 _ジメチルー 2—へプチノレ ァミノ— 1, 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ォクチル— N5—へプチルービグアナイド · 2塩酸塩 8. 0 g (20. 8ミリモル） にメタノール 1 00 m 1、 ァセトン 80 m 1、 濃塩酸 0. 5m l を加えて 64時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 100 m l、 水 60m l、 5 N水酸化ナトリウム 8. 5m lを加え、 1時間還流後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗後、 酢酸 1. 3 gを加え、 減圧下で溶媒を留去、 十分に乾燥後、 残渣をメチルェチルケトンで再結晶して 、 融点 82〜 84 °Cの無色結晶を 4. 1 g得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (6 Η, t , J = 7Hz， CH3X 2 ) , 1. 1— 1. 5 ( 18 H, m) ， 1. 36 (6 H, s， (CH3) 2C) ,
1. 53 (4H， m, NHCH2CH2 X 2) ， 1. 97 (3H, s , CH3C OO一） ， 3. 29 (4H， b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2 X 2) ，
8. 12 (2H, m, NHX 2) , 9. 1 1 (2H, b r s , NH, NH + ) -
(実施例 68 )
4—ォクチルァミノ _3, 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチルー 2 _へキシノレ ァミノ— 1, 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—ォクチル—N5—へキシルービグアナイド · 2塩酸塩 10. 0 g (27 . 0ミリモル） にメタノール 1 20m 1、 アセトン 100m 1、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 40時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣の 1 2量にェ タノール 7 Omし 水 46m 1、 5 N水酸化ナトリウム 6 m 1を加え、 1時間 還流後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶媒 を留去、 残渣をメチルェチルケトンで再結晶して、 融点 92〜94°Cの無色結 晶を 3. 7 g得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 88 (6 H, t， J = 7H z , C H 3 X 2 ) , 1. 1— 1. 5 (1 6H, m) ， 1. 3 6 (6 H, s， (CH3) 2C) , 1. 5 2 (4H， m, NHCH2CH2 X 2) ， 1. 96 (3 H, s， CH3C
OO一） ， 3. 28 (4H, b r d t - 1 i k e, NHCH2CH2 X 2) ， 8. 1 1 (2 H, m， NHX 2) 9. 1 0 (2H, b r s , NH， NH + ) -
(実施例 6 9 )
2, 4—ジヘプチルァミノ一 3， 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチル _ 1， 3 ， 5 -トリアジン ·酢酸塩
N1, N 5—ジへプチルービグアナイ ド · 2塩酸塩 1 0. 0 g (2 7. 0ミリ モル） にメタノール 1 00m l、 アセトン 80m l、 濃塩酸 0. 7m lを加え て 24時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 1 00 m 1、 水 6 0mし 5 N水酸化ナトリウム 1 0. 9m lを加え、 1時間還流後、 減圧 下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 1 0%酢酸ナトリゥム水溶液で洗浄 、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をメチルェチルケトンで再結晶して、 融 点 8 3〜 85 °Cの無色結晶を 7. 3 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 8 8 (6 Η, t , J = 7 H z , CH3X 2 ) , 1. 0— 1. 4 (1 6H, m) , 1. 36 (6Η， s， (CH3) 2C) , 1. 5 3 (4H， m, NHCH2CH¾ X 2) , 1. 9 7 (3H， s， CH3C
OO— ) ， 3. 29 (4H, m, NHCH2CH2 X 2) , 8. 1 2 (2 H, m
, NHX 2) , 9. 1 1 (2H, m, NH, NH+) .
(実施例 70)
3， 6—ジヒ ドロ一 6, 6 _ジメチルー 2—へキシルアミノー 4—ヘプチル アミノー 1， 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N1—へキシル—N5—へプチルービグアナイド . 2塩酸塩 1 0. 0 g (28 . 1 ミ リモル） にメタノール 1 0 Om 1、 アセトン 80m 1、 濃塩酸 0. 7 m 1を加えて 23時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 1 0 0 m 1、 水 60 m 1、 5 N水酸化ナトリウム 1 1. 3 m 1を加え、 1時間還流 後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 1 0%酢酸ナトリウム水溶 液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をメチルェチルケトンで再結晶 して、 融点 70〜 7 5 °Cの無色結晶を 8. 4 g得た。
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 (6 Η, t , J = 7 Η ζ , C Η 3 X 2 ) , 1. 2— 1. 7 (1 8 Η, m) ， 1. 3 6 (6Η， s , (CH3) 2C) , 1. 9 7 ( 3 Η, s , CH3COO") ， 3. 2 9 (4 Η, b r d t - 1 i k e， NHCH2 X 2) , 8. 1 0 (2 H, m, NHX 2) ， 9. ] 0 (2H, b r s， NH， NH+) .
(実施例 Ί 1 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチノレ一 4一へプチルァミノ一 2_ (1， ， 1 ' , 3 ' , 3 ' ーテトラメチルブチルァミノ） 一 1 , 3, 5—トリアジン ' 酢酸塩
N1—ヘプチノレー N 5— (1， 1， 3， 3—テトラメチルブチル） 一ビグアナ イ ド '塩酸塩 9. 0 g (2 5. 9ミ リモル） にメタノール 1 0 Oml、 ァセト ン 80 mし 濃塩酸 2. 9 m 1を加えて 2 1時間還流後、 減圧下で溶媒を留去 する。 残渣にエタノール 1 00m l、 水 60m l、 5 N水酸化ナトリウム 1 0 . 6m lを加え、 1時間還流後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液 を 1 0%酢酸ナトリゥム水溶液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣を メチルェチルケトンで 2回再結晶して、 融点 9 8〜 1 0 1 °Cの無色結晶を 8. 3 g得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 (3H， t， J = 7H z , CH3) , 0. 98 (9H， s , (CH3) 3C) ， 1. 1— 1. 6 ( 1 0 H, m) , 1. 38, 1. 42 (e a c h 6H, s , (CH3) 2C X 2) ， 1. 8 9 (2H ， s， CH2) , 1. 97 (3 H, s, CH3CO〇 -） ， 3. 29 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) ， 7. 33 ( 1 H, b r s, NH) ， 8 . 09 ( 1 H, m, NH) , 8. 81, 9. 09 (e a c h H, m, NH, NH+) .
(実施例 72 )
2—ァミノ一 3， 6—ジヒ ドロー 6， 6—ジメチル一 4—テトラデシルアミ ノ— 1， 3， 5—トリアジン '塩酸塩
1一アミノテトラデカン ·塩酸塩 27 g (0. 108モル） 、 ジシァノジァ ミ ド 9. 5 g (0. 1 13モノレ） に n—プロパノール 1 5 Om 1を加え、 64 時間還流後、 冷却し、 析出した結晶 （1一アミノテトラデカン ·塩酸塩） をろ 別し、 ろ液を濃縮後、 冷却し、 無色結晶 （粗 Nエーテトラデシルービグアナィ ド '塩酸塩） を得た。 次に、 その 10. O g (30. 0ミリモル） にメタノー ノレ 100 m 1、 アセトン 80 m 1、 濃塩酸 3. 0 m 1を加えて 20時間還流後 、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ 口ホルム · メタノール ·酢酸混液 （8 : 1 : 1→8 : 1 : 2) で溶出] に付し て精製し、 メチルェチルケトンで再結晶して融点 1 86— 1 87 °Cの無色結晶 1. 2 gを得た。
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 0. 86 (3Η, t, J = 7 H z , CH 3) , 1. 2— 1. 6 (22 H, m) , 1. 43 (6 Η, s (CH3) 2C) , 3. 25 (2 Η, b r t一 l i k e, NHCH2) ， 7 02， 7. 41 (e a c h 2 H, m) , 8. 68 ( 1 H, m) .
(実施例 73 )
2—ェチルアミノー 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 4—ドデシルァ ミノ一 1 , 3， 5— 卜リアジン '酢酸塩
N1—ェチルー N 5—ドデシル—ビグアナィ ド ·塩酸塩 8. 0 g (24. 0ミ リモル） にメタノール 100 m 1、 ァセトン 80 m 1、 濃塩酸 2. 6m lを加 えて 64時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 1 O Om l 、 水 60 m 1、 5 N水酸化ナトリウム 1 2. Om lを加え、 1時間還流後、 減 圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 10%酢酸ナトリゥム水溶液で洗 浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をメチルェチルケトンで再結晶して、 融点 79〜 82 °Cの無色結晶を 6. 2 g得た。
^-i-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3Η, t , J = 7Η z, CH3) ， 1. 16 (3 H, t , J = 7 H z , NHCH2C旦 3) ， 1. 1— 1. 4 (1 8
H, m) , 1. 37 (6H， s , (CH3) 2C) , 1. 53 (2H, m, NH CH2C旦 2) , 1. 97 (3H， s， CH3C〇〇—） , 3. 3 1 (4H, m, NHCH2CH2, NHCH2CH3) , 8. 1 3 (2H， m， NHX 2) , 9. 1 2 (2H, m, NH, NH+) .
(実施例 74)
3， 6—ジヒ ドロ一 2, 4—ジォクチルァミノ一 1 , 3, 5—トリアジン ' 酢酸塩
Ν Ν5—ジォクチルービグアナイ ド · 2塩酸塩 5. 8 g (14. 6ミリモ ノレ） にブタノール 200m l、 メチラール 13m l (0. 1 5モル） 、 濃塩酸
I. 2m 1を加えて 28時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にェタノ ール 5 Om 1、 水 3 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム 5. 9 m 1を加え、 1時間 還流後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 1ひ。 X»酢酸ナトリウム 水溶液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメチルェチルケトンで 再結晶して、 融点 1 17— 1 21 °Cの無色結晶を 2. 1 g得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (6 Η, t， J = 7 H z , CH3X 2 ) ， 1. 1— 1. 4 (2 OH, m) ， 1. 54 (4 H, m, NHCH2CH2 X 2) , 1. 97 (3H, s, CH3COO") ， 3. 30 (4H, b r t - 1 i k e, NHCH2CH2X 2) ， 4. 37 (2 H, s, CH2) , 7. 28 ( 1H， m, NH) , 8. 22 (2H， m， NHX 2) . (実施例 75 )
2—ァミノ一 3, 6—ジヒ ドロ一 6， 6—ジメチルー 4—ドデシルァミノ一 1 , 3， 5—トリアジン ·硝酸塩
1—アミノ ドデカン '塩酸塩 1 7. 0 g (76. 6ミリモル） 、 ジシァノジ アミ ド 6. 5 g (77. 3ミリモル） を 185〜 190。Cの油浴中で 40分間 、 攪拌 ·加熱後、 エタノール 2 O Omlに溶かし、 更にァセトン 10 Om 1、 濃塩酸 7. 7m lを加えて 20時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ·メタノ一ル混液 （8 : 2 ) で溶出] に付して精製する。 精製物 20 gを酢酸ェチル ·メタノール混液に 溶かし、 5 N水酸化ナトリウム 1 5mし 水を加えて十分に攪拌し、 酢酸ェチ ル層を 10%酢酸ナトリゥム水溶液で洗浄後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を メタノール 10 Om 1に溶かし、 氷冷下、 濃硝酸 3. Om lを力 []え、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [クロ口ホルム ' メタノール ·酢酸混液 （8 : 1 : 1→8 : 1 : 2) で溶出] に付して精製し、 淡黄色樹脂状の固体 6. 2 gを得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 86 (3H， t , J = 7Hz， CH 3) ， 1. 1— 1. 6 (2 OH, m) , 1. 39 (6 H, s, (CH3) 2C) , 3. 0— 3. 3 (2 H, m, NHCH2) , 7. 10, 8. 01 (e a c h 2 H, m) , 8. 35 ( 1 H, m) .
(実施例 Ί 6 )
4ーォクチルァミノ一 3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 2—へキシルァ ミノ— 1， 3, 5—トリァジン ·ダルコン酸塩
実施例 68における残渣 5. 4 gにエタノール 7 Om 1、 水 35m 1、 5 N 水酸化ナトリウム 5 m 1を加え、 1時間還流後、 減圧下で濃縮し、 エーテルで 抽出、 抽出液を水洗後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をアセトンに溶かし、 5 0%ダルコン酸溶液 5. 4 g (1 3. 8ミリモル） を加え、 析出した結晶をメ チルェチルケトン ·ェタノ一ル混液 （8 : 2) で再結晶して、 融点 1 03〜 1 05 °Cの無色結晶を 3. 6 g得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 0. 8 0- 0. 9 5 (6Η, m， CH3X 2) , 1. 1— 1. 7 (2 OH, m) , 1. 4 6 (6 H, s , (CH3) 2C) ， 3 . 1 - 3. 4 (4H, m, NHCH2 X 2) , 3. 5— 4. 1 (6H, m, グ ルコン酸） .
(実施例 7 7)
4—ォクチルアミノー 3, 6—ジヒ ドロー 6, 6—ジメチル一 2— (4， 一 メチルベンジルァミノ一 1， 3， 5—トリアジン ·グノレコン酸塩
実施例 5 8の化合物 3. 0 g (7. 2ミ リモル） にエーテル 1 00 m 1、 水 30 m 1、 5 N水酸化ナトリウム 1. 7m lを加え、 攪拌後、 水洗、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をアセトン 2 Om 1に溶かし、 5 0%ダルコン酸溶液 3. 1 g (7. 9ミリモル） を加え、 析出した結晶をメチルェチルケトン ·ェタノ 一ル混液 （8 : 2) で再結晶して、 融点 1 2 2〜1 24 °Cの無色結晶を 2. 0 g得た。
'H-NMR (DMS O- d 6-D20) δ ： 0. 8 5 (3Η, t , J = 7 H z , CH3) , 1. 1 - 1. 5 ( 1 2 H, m) , 1. 3 7 (6H, s , (CH3) 2C) ， 2. 2 7 (3 H, s， A r CH3) ， 3. 0— 3. 9 (6 H, m, グ ノレコン酸） ， 3. 20 (2 H, b r t - 1 i k e , NHCH2) ， 4. 4 1 (2 H, s , A r CH2) ， 7. 1 2， 7. 1 7 (e a c h 2 H, d， J = 8 H z , A r H) .
(実施例 7 8)
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 4—ノニノレアミノ一 2—ペンジノレア ミノ一 1 , 3， 5—トリアジン 'ダルコン酸塩
実施例 48の化合物 3. 2 g (7. 6ミリモル） にエーテル 1 0 Om l、 水 30m l , 5 N水酸化ナトリウム 1. 7 m 1を加え、 攪拌後、 水洗、 減圧下で 溶媒を留去し、 残渣をアセ トン 2 Om 1に溶かし、 50%ダルコン酸溶液 3. 1 g (7. 9ミリモル） を加え、 析出した結晶をメチルェチルケトン ·ェタノ 一ル混液 （8 : 2) で再結晶して、 融点 1 0 2〜1 04°Cの無色結晶 3. 4 g を得た。
JH-NMR (DMSO- d6-D20) δ ： 0. 8 5 (3H， t , J = 7H z ， CH3) , 1. 1— 1. 5 ( 1 4 H, m) ， 1. 38 (6 H, s， (CH3) 2C) , 3. 0— 3. 9 (6H， m， ダルコン酸） , 3. 1 9 (2H, b r t - 1 i k e , NHCH2) , 4. 4 6 (2H, s , A r CH2) , 7. 2— 7 . 4 (5H, m， A r H) .
(実施例 7 9 )
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチルー 4—ドデシルァミノー 2—フルフリ ルァミノ— 1 , 3, 5—トリアジン '酢酸塩
N 1―フルフリル _ N 5—ドデシルービグアナィ ド · 2塩酸塩 1 0. 0 g (2 3. 7ミリモル） にメタノール 1 50 m 1、 ァセトン 1 20 m 1、 濃塩酸 0. 6m lを加えて 22時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣を酢酸ェチル に溶かし、 5 N水酸化ナトリウム 1 1 m lを加えて攪拌後、 1 0 %酢酸ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー [クロ口ホルム 'メタノール '酢酸混液 （9 : 1 : 1) で溶出] に 付して精製し、 淡黄色樹脂状の固体 8. 4 gを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 (3Η, t , J = 7Η ζ , CH3) ， 1. 2— 1. 4 ( 1 8 H, m) , 1. 3 1 (6 H, s , (CH3) 2C) , 1. 5 2 (2H, m, NHCH2CH2) , 1. 9 3 (3H, s , CH3COO -） ， 3. 2 9 (2H, m, NHCH2CH2) , 4. 4 9 (2H, m, フルフリル） , 6. 1 7, 6. 2 7， 7. 2 9 (e a c h H, m, フルフリル） ， 8. 2 2， 8. 5 9 (e a c h H, NH) , 9. 1 3, 9. 2 6 (e a c h H， b r s , NH, NH+) . (実施例 80)
3, 6—ジヒ ドロ一 6, 6—ジメチル一 4—ドデシルァミノ一 2— (4—ス ノレファモイルベンジノレアミノ） 一 1, 3, 5—トリアジン
N1- (4—スルファモイルベンジル） 一N5—ドデシノレ一ビグアナイ ド ' 2 塩酸塩 5. 5 g (10. 0ミリモル） にメタノール 10 Oml、 アセトン 80 m 1、 濃塩酸 0. 3m lを加えて 22時間還流後、 減圧下で溶媒を留去する。 残渣にエタノール 6 Om 1、 水 4 Om 1、 5 N水酸化ナトリウム 6. 2m lを 加え、 1時間還流後、 減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 1 0%酢 酸ナトリウム水溶液で洗浄、 水洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をメチルェチ ルケトン 'ェタノ一ル混液 （8 ： 2) 、 次いでェタノ一ルで繰り返し再結晶し て、 融点 188〜 1 91 °Cの無色結晶を 1. 4 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (3H， t， J = 7Hz, CH3) ， 1. 0— 1. 6 (2 OH, m) ， 1. 40 (6 H, s， (CH3) 2C) ， 3. 26 (2H, b r d t - 1 i k e, NHCH2) , 4. 49 (2H, m, A r CH2) ， 7. 16 ( 2 H, d， J = 8 H z , A r H) ， 7. 60 (2 H , d, J = 8 H z , A r H) .
(実施例 81 )
2—ァミノ一 4ーォクチルァミノ一 1— (3—キノリル） 一 1, 6—ジヒ ド 口一 6, 6—ジメチル _ 1， 3， 5—トリアジン · 2塩酸塩
N1- (3—キノリル） 一 N5—ォクチルービグアナイ ド · 2塩酸塩 7. 0 g (1 8. 6ミリモル） にメタノール 1 50 m 1、 ァセトン 120 m 1、 濃塩酸 0. 5m 1を加えて 26時間還流後、 濃塩酸 1. 8 m 1を追加して 22時間還 流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [ クロ口ホルム ·メタノール混液 （9 : 1) で溶出] に付して精製し、 淡黄色粉 末 5. 3 gを得た。
XH-NMR (CDC 13-D,0) δ ： 0. 79 (3Η， t , J = 7Hz, C H3) ， 1. 1— 1. 7 ( 12 H, m) , 1. 63 (6 H, s, (CH3) 2C ) , 3. 41 (2H, t, J = 7 H z , NHCH2) , 7. 6— 9. 3 (6 H ， m, キノリル） .
(実施例 82)
4—ォクチルァミノ一 2— (3—キノリルァミノ） 一 3， 6—ジヒ ドロ一 6 ， 6—ジメチル _1， 3, 5—トリアジン '酢酸塩
実施例 81の化合物 4. 0 g (8. 8ミリモル） にエタノール 6 Om 1、 水 40m l、 5 N水酸化ナトリウム 5. 5m lを加え、 1時間還流後、 減圧下で 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を 10%酢酸ナトリゥム水溶液で洗浄、 水 洗後、 減圧下で溶媒を留去、 残渣をメチルェチルケトン 'エーテルルで再結晶 して、 融点 62〜 65 °Cの淡黄色結晶を 2. 5 g得た。
JH-NMR (CDC 13-D20) δ ： 0. 8 1 (3 Η, t , J = 7 Η ζ , C Η3) , 1. 1— 1. 6 (1 2H, m) ， 1. 48 (6 Η, s , (CH3) 2C ) , 2. 06 (3Η， s , CH3COO~) , 3. 30 (2Η, t , J = 7Η ζ , NHCH2) , 7. 4一 9. 0 (6 Η, m， キノリノレ） .
(参考例 1 )
N1- (4—メ トキシベンジル） 一シァノグァニジン （実施例 1の製造法 1における 9の化合物）
4ーメ トキシベンジルァミン '塩酸塩 70. 0 g (0. 40モル） 、 ナトリ ゥムジシアナミ ド 39. 5 g (0. 44モル） にァセトニトリル 800 m 1を 加え、 19時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をメタノールに加熱溶解 させ、 不溶物をろ別後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチルより再結晶 して融点 89〜 92 °Cの無色結晶を 67. 0 g得た。
^- MR (DMS 0- d 6) δ ： 3. 73 (3H， s, CH30) , 4. 1 9 (2H, d, J = 6Hz， A r CH2) , 6. 71 ( 1 H, m, NH) ， 6. 90 (2H, d, J = 9Hz, A r H) , 7. 1 9 (2H, d， J = 9 H z , A r H) ， 7. 1— 7. 3 ( 1 H, o v e r l a p , NH) .
(参考例 2)
N1— （4—メ トキシベンジル） —N 5—デシル一ビグアナィ ド ' 2塩酸塩 （ 実施例 1の製造法 1における 1 1の化合物）
参考例 1の化合物 4 0. 0 g (0. 1 7モル） 、 1—ァミノデカン 2 7. 4 g (0. 1 7モル） をキシレン 6 6 0m 1に懸濁させ、 濃塩酸 1 6m 1を加え 、 ジーンスターク （水分分留器） を付け 8時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し 、 残渣を 7 0 %ァセトニトリル水溶液に溶かし、 氷冷下、 濃塩酸 2 8 m 1をカロ え、 析出した結晶を 7 0 %ァセトニトリル水溶液で再結晶して融点 2 2 2〜 2 24 °Cの無色結晶を 6 2. 0 g得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 0. 8 6 ( 3 H, t， J = 7H z， CH 3) , 0. 9 - 1. 6 ( 1 6 H, m) , 3. 1 5 (2H， m, NHCH2) , 3 . 7 4 (3 H， s , CH3〇） ， 4. 3 8 (2 H, m, A r CH2) , 5. 0 - 5. 6 ( 1 H， b r , NH) , 6. 9 2 (2 H， d， J = 8 H z， A r H) , 7. 3 2 (2H, m， A r H) , 8. 4 - 9. 6 (3H, b r， NHX 3) . (参考例 3)
N 1 _ 4—メ トキシフヱネチルービグアナィ ド ·塩酸塩 （実施例 1 5の製造 法 2における 1 6の化合物）
4—メ トキシフエネチルァミン '塩酸塩 3 0. 0 g (0. 1 6モル） 、 ジシ ァノジアミ ド 1 4. 1 g (0. 1 7モル） に n—プロパノール 2 0 Om 1をカロ え、 24時間還流後、 冷却し、 析出した結晶をろ別し、 ろ液を濃縮、 冷却後、 析出した結晶を n—プロパノールで再結晶して融点 1 3 6〜1 3 9°Cの無色結 晶を 2 2. 6 g得た。
XH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 2. 7 0 (2 Η, t - 1 i k e , A r C H2CH2) , 3. 2 7 (2 H, d t - 1 i k e , A r CH2CH2) , 3. 7 2 (3 H, s , CH30) , 6. 6 6 (4H, m, NH) , 6. 8 7 (2 H, d , J = 9Hz, ArH) , 6. 7-7. 1 (2H, o v e r l a p, NH) , 7. 16 (2H， d， J = 9Hz, ArH) , 7. 2-7. 5 (1H， b r , NH+) .
(参考例 4)
N1—へキシルーシァノグァニジン （実施例 68の製造法 1における 9の化 合物）
1一へキシルァミン .塩酸塩 49. 0 g (0. 36モル） 、 ナトリ ウムジシ アナミ ド 35. 0 g (0. 39モル） にイソプロピルァノレコール 300 m 1を 加え、 20時間還流後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣にメタノールを加えて加 熱し、 不溶物をろ別後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣にジォキサンを加えて加 熱後、 濃縮、 冷却し、 無色結晶を 35. 2 g得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 0. 86 (3Η, t, J = 7H z , CH 3) ， 1. 1— 1. 5 (8H, m) , 3. 02 (2H， b r d t— l i k e NHCH2) ， 6. 61 (2H, m, NHX 2) ， 7. 77 ( 1 H， m, N H) .
(参考例 5)
N1—へキシルー N5—ォクチルービグアナィ ド ' 2塩酸塩 （実施例 68の製 造法 1における 1 1の化合物）
参考例 4の化合物 10. 0 g (59. 4ミリモル） 、 1—ァミノオクタン 8 . 1 g (62. 4ミリモル） をキシレン 200m 1に懸濁させ、 濃塩酸 5. 7 m lを加え、 ジーンスターク （水分分留器） を付け 8時間還流後、 減圧下で溶 媒を留去し、 残渣を 70%ァセトニトリル水溶液 100m lに溶かし、 濃塩酸 9. 9m 1を加えて氷冷し、 無色結晶を 16. 2 g得た。
'H-NMR (DMSO— d6, D2〇） δ ： 0. 87 (6 H, m, CH3X 2 ) , 0. 1 5 - 1. 40 (16H, m) , 1. 52 (4H, m， NHCH2C H2 X 2) , 3. 18 (4 H, t , J = 7Hz， NHCH2CH2X 2) . <抗菌活性試験 >
各実施例で得られた化合物について、 抗菌作用を調べるため、 日本化学療法 学会標準法に従い、 最小発育阻止濃度 （MI C) を求めた。
試験菌として、 S. a u r e u s 209 P J C、 MRSA 97- 1 1 5 、 MRS A KM 97— 53、 MRS A KM 97— 108、 VRE 49 , E. c o l i N I H J J C-2, P. a e r u g i n o s a PAO— 1, P. a e r u g i n o s a No. 1 2, P. a e r u g i n o s a K M97- 5の 9種を用レ、、 培地は Mu e 1 1 e r _H i n t o n b r o t h (D I FCO) を用い、 供試菌 1白金耳を培地 2 Om 1に接種し、 37でで1 6〜 20時間静置培養した後、 滅菌生理食塩水で各菌種とも 105個 Zm 1に 希釈して試験菌液とした。
次に各化合物をメタノールに溶解後、 培地で 1 / 2の段階希釈をして感受性 用測定培地を調整し、 試験管に 2m 1ずつを分注した。 培地における化合物濃 度は、 100 gZm 1及びその 2n倍 （n =— 10〜： 1) とした。 試験菌液 をそれぞれの感受性培地に 25 μ 1接種し、 37°Cで 20〜24時間培養後判 定を行い、 発育が完全に阻止された最低濃度 （最小発育阻止濃度、 MI C) を 測定した。 また、 対照薬として、 20 %ダルコン酸クロルへキシジン溶液 （和 光純薬工業株式会社製） を用いて同様に試験を行った。
試験結果を下記表に示す。 表中の数値は MI Cを表し、 単位は g/m 1で あ 。
第 1表
化 合 物
菌 株
実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6 実施例 7
S. aureus 209PJC 0.4 0.4 1.6 0.4 0.5 0.9 0.2
MRSA 97-115 0.4 0.8 1.6 0.8 0.9 1.8 0.8
E.coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 25 50 15 57 12.5
P. aeruginosa PA0_1 25 50 50 50 30 114 50
第 2表
Figure imgf000092_0001
化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
1 4 15(1) 15(2) 16(1) 16(2) 1 7 18(1)
S. aureus 209PJC 3.1 0.4 0.4 0.4 0.4 0.8 0.4
MRSA 97-115 3.1 1.6 1.6 1.6 1.6 1.6 0.8
E. coli NIHJ JC-2 50 25 50 25 . 25 12.5 6.3
P. aeruginosa PAO - 1 100 50 50 50 25 25 25 第 4表
化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
18 (2) 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4
S. aureus 209PJC 0. 8 0. 4 3. 1 1. 5 0. 8 0. 8 1. 6
MRSA 97-115 1. 6 3. 1 3. 1 3. 1 0. 8 1. 6 1. 6
E. coli NIHJ JC-2 6. 3 50 50 25 25 >100 50
P. aeruginosa PAO - 1 12. 5 100 50 50 25 >100 50
化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
2 5 2 6 2 7 2 8 2 9 3 0 3 1
S. aureus 209PJC 1. 6 3. 1 1. 6 1. 6 0. 8 1. 6 1. 6
MRSA 97-115 1. 6 6. 3 1. 6 3. 1 1. 6 3. 1 3. 1
E. coli NIHJ JC-2 50 50 25 25 >100 25 12. 5
P. aeruginosa PAO - 1 100 50 >100 50 〉100 50 25
6表
化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
3 2 3 3 3 4 3 5 3 6 3 7 38 (2)
S. aureus 209PJC 0. 8 1. 6 1. 6 0. 8 0. 8 0. 8 0. 4
MRSA 97-115 1. 6 3. 1 1. 6 3. 1 1. 6 1. 6 0. 8
E. coli NIHJ JC-2 25 25 50 25 〉100 12. 5 25
P. aeruginosa PAO - 1 100 50 100 25 〉100 25 100 第 7表
Figure imgf000094_0001
第 8表
Figure imgf000094_0002
第 9表
化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
48 49 50 51 52 53 54
S. aureus 209PJC 0.8 0.4 0.4 0.4 0.8 1.6 0.8
MRSA 97-115 1.6 0.8 0.4 0.8 1.6 3.1 1.6
E. coli NIHJ JC-2 12.5 12.5 12.5 50 12.5 50 50
P. aeruginosa PA0-1 12.5 25 25 100 25 100 100 第 1 0表
化 合 物 囷 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
5 5 5 6 5 7 5 8 5 9 6 0 6 1
S. aureus 209PJC 0. 4 0. 4 0. 8 0. 4 0. 8 3. 1 6. 3
MRSA 97-115 0. 8 0. 8 1. 6 0. 4 1. 6 6. 3 6. 3
E. coli NIHJ JC-2 12. 5 12. 5 25 12. 5 25 >100 〉100
P. aeruginosa PAO- 1 50 12. 5 25 12. 5 50 >100 〉100 第 1 1表 · 化 合 物
菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例 実施例
6 2 6 3 6 4 6 5 6 6 6 7 6 8
S. aureus 209PJC 0. 8 6. 3 0. 8 0. 8 0. 8 0. 8 0. 8
MRSA 97-115 0. 8 6. 3 0. 8 0. 8 1. 6 1. 6 0. 8
E. col i NIHJ JC-2 12. 5 100 25 25 100 100 12. 5
P. aeruginosa PAO- 1 12. 5 100 25 50 >100 100 50
第 1 2表
Figure imgf000096_0001
第 1 3表
化 合 物 菌 株 実施例 実施例 実施例 実施例 対照薬
7 9 8 0 8 1 8 2
S. aureus 209PJC 0. 8 0. 4 0. 8 0. 8 0. 2
MRSA 97-115 1. 6 1. 6 1. 6 1. 6 3. 1
E. coli NIHJ JC-2 50 >100 12. 5 25 1. 6
P. aeruginosa PAO - 1 100 〉100 50 50 50
第 14表
Figure imgf000097_0001
<殺菌活性試験〉
実施例 1、 2、 4、 15 (1) 、 22、 31、 37、 38 (2) 、 43 (1 ) 、 43 (2) 、 48、 49、 56、 58、 65、 68、 69、 72、 82の 化合物と対照薬について石炭酸係数測定法を用いて殺菌活性の評価を行った。 . 試験菌には、 抗菌活性試験と同様の菌種を用い、 使用培地は試験菌の前培養 培地として S CD培地 （栄研化学株式会社製） 、 また殺菌処理後の試験液中の 生存菌の増殖培地にはハートインフユジョンブイョン培地 （栄研化学株式会社 製） を用レ、、 供試菌 1白金耳に培地 2 Om 1に接種し、 37°Cで 18〜20時 間静置培養後、 滅菌生理食塩水にて 1 X 107個 1に調整し、 試験菌液と した。
次に各化合物のメタノール溶液を滅菌水で 1ノ 2段階希釈をし、 5 m 1ずつ を試験管に分注し、 先に調整した試験菌液 0. 5m 1を加えよく混和する。 1 分、 3分および 5分経過後、 被検液 5 μ 1を採取し、 ハートインフユジョンブ ィヨン培地 2m 1に接種し、 37°C、 40〜48時間培養し、 菌の発育の有無 を判定する。 試験は 3回行い、 うち 2回以上、 菌の発育の認められなかった最 小の濃度を最小殺菌濃度 （MBC値） とした。 また、 対照薬として、 20%グ ルコン酸クロルへキシジン溶液 （和光純薬工業株式会社製） を用いて同様に試 験を行った。
試験結果を下記表に示す。 表中の数値は MB Cを表し、 単位は gZm lで ある。
第 1 5表
Figure imgf000098_0001
第 16表
実施例 1 5 (1) 実施例 22 菌 株
1分 3分 5分 1分 3分 5分
S. aureus 209PJC 12.5 3.1 3.1 12.5 6.3 6.3
MRSA 97-115 25 12.5 6.3 25 25 12.5
E.coli NIHJ JC-2 6.3 3.1 1.6 6.3 6.3 6.3
P. aeruginosa PAO-1 6.3 3.1 3.1 12.5 3.1 3.1
第 1 7表
Figure imgf000099_0001
第 1 9表
実施例 4 8 実施例 4 9 実施例 5 6 囷 株
1分 3分 5分 1分 3分 5分 1分 3分 5分
S. aureus 209PJC 12. 5 6. 3 6. 3 12. 5 6. 3 6. 3 25 12. 5 6. 3
MRSA 97-115 12. 5 6. 3 6. 3 25 12. 5 12. 5 25 12. 5 6. 3
E. col i NIHJ JC-2 6. 3 6. 3 3. 1 12. 5 6. 3 3. 1 12. 5 3. 1 3. 1
P. aeruginosa PAO - 1 6. 3 3. 1 3. 1 12. 5 3. 1 3. 1 12. 5 3. 1 1. 6 第 2 0表
Figure imgf000100_0001
第 2 1表
実施例 6 9 実施例 7 2 菌 株 1分 3分 5分 1分 3分 5分
S. aureus 209PJC 6. 3 6. 3 3. 1 3. 1 1. 6 1. 6
MRSA 97-115 25 25 12. 5 25 12. 5 12. 5
E. coli NIHJ JC-2 6. 3 3. 1 3. 1 6. 3 3. 1 3. 1
P. aeruginosa PAO- 1 3. 1 1. 6 1. 6 3. 1 1. 6 1. 6
実施例 8 2 対照薬 菌 株 1分 3分 5分 1分 3分 5分
S. aureus 209PJC 12. 5 6. 3 6. 3 62. 5 62. 5 62. 5
MRSA 97-115 50 25 25 1000 250 125
E. coli NIHJ JC-2 6. 3 6. 3 3. 1 62. 5 31. 3 15. 6
P. aeruginosa PAO - 1 12. 5 12. 5 6. 3 >400 〉400 >400 第 2 3表
Figure imgf000101_0001
第 2 4表
Figure imgf000101_0002
産業上の利用可能性
本発明の有効成分である化合物 （1 ) は強い抗菌作用および殺菌作用を有し ているので、 抗菌剤あるいは殺菌 ·消毒剤として極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 （1)
Figure imgf000102_0001
(式中、 は、 （ i) 水素、 （i i) 置換基を有してもよいフエニル基もし くはフエニルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしく はナフチルアルキル基、 （i v) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環ァ ルキル基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V) 置換基を有してもよい炭素 数 1〜16のアルキル基、 または （V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル 基もしくは環状アルキル一アルキル基を表す。
R は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換し ている （i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 ( i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （V) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル—ァ ルキル基を表し、 （b) が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1 位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R2は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基を表 す。
R3及び R4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアル キル基であるか、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアル力ンを形成することを表す。
訂正された^弒 (規則 91) 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 )
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの薬理学的に許容され 得る塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
2. R2及び R4のいずれか一方が、 置換基を有してもよい炭素数 7〜16の アルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲第 1項に記載の抗菌剤。
3. 下記一般式 （1 a)
Figure imgf000103_0001
(式中、 は、 （ i) 水素、 （ i i) 置換基を有してもよいフエニル基もし くはフエニルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしく はナフチルアルキル基、 （ i V) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アル キル基もしくは複素環ァミノアルキル基、 （V) 置換基を有してもよい炭素数 1〜 16のアルキル基、 または （v i) 置換基を有してもよい環状アルキル基 もしくは環状アルキル一アルキル基を表す。
R は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換し ている （i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 (i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 （ i v) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または （V) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキルーァ ルキル基を表し、 （b) が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1 位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
訂正された ^弒 (規則 91) R21は、 置換基を有してもよい炭素数 7〜 16のアルキル基を表し、 1 3及び1^4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜 3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアル キル基である力 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シク口アル力ンまたはアルキルスピロシク口アル力ンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
4. が、 ( i ) 水素、 （ i i) 置換基を有してもよいフ ニル基もしく はフエニルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよいナフチル基、 （ i v ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミノア ルキル基、 （V ) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基、 または ( V i ) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキ ル基であり、
力 （a ) が水素のときは、 ジヒ ドロ トリアジン環の 1位に置換し ている （i) 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基、 ( i i ) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （ i i i ) 置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環アミ ノアルキル基、 又は （ i V ) 置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル 基であることを特徴とする特許請求の範囲第 3項に記載の化合物もしくはその 互変異性体またはそれらの塩。
5. が、 置換基を有してもよいフエニル基もしくはフエニルアルキル基 、 又は置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基であり、 R3が、 置 換基を有してもよい炭素数 1〜3のアルキル基であり、 が、 置換基を有し てもよい炭素数 1 16のアルキル基であることを特徴とする特許請求の範囲 第 3項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
6. 下記一般式 （l b) ；
Figure imgf000105_0001
(式中、 は、 （ i) 水素、 （i i) 置換基を有してもよいフエニル基、 （ i i i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基、 （i v) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 または （V) 置換基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル—アルキル基を表 す。
Rn' は、 （a) が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換 している （i) 置換基を有してもよいナフチル基もしくはナフチルアルキル基 ( i i) 置換基を有してもよい複素環基もしくは複素環アルキル基、 （i i i) 置換基を有してもよい炭素数 1 16のアルキル基、 または （i v) 置換 基を有してもよい環状アルキル基もしくは環状アルキル一アルキル基を表し、 (b) R„が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位または 3位の窒 素原子に結合している水素を表す。
尺3及び1^4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1 3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1 16のアル キル基であるか、 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シクロアルカンまたはアルキルスピロシク口アルカンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1 2位または 2 3位のいずれかであることを表 す。
ただし、 Ru' 及び R4の少なくとも一方は、 置換基を有してもよい炭素数
訂正された ^弒 (規則 91) 7〜16のアルキル基である。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
7. Rnが、 置換基を有してもよいフエニル基であることを特徴とする特許 請求の範囲第 6項に記載の化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
8. 下記一般式 （ 1 c )
Figure imgf000106_0001
(式中、 nは 13〜： I 5の整数を表す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
9. 下記一般式 （I d) ;
Figure imgf000106_0002
(式中、 R12は、 水素、 または置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキ ル基もしくは複素環ァミノアルキル基を表す。
R12' は、 （a) R12が水素のときは、 ジヒドロトリアジン環の 1位に置換 している置換基を有してもよい複素環基、 複素環アルキル基もしくは複素環ァ ミノアルキル基を表し、 （b) R12が水素以外のときは、 ジヒドロトリアジン 環の 1位または 3位の窒素原子に結合している水素を表す。
R2は、 水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜16のアルキル基を表 す。
訂正された ^弒 (規則 91) 1 3及び1 4は、 R3が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜3のアル キル基であり、 R4が水素または置換基を有してもよい炭素数 1〜1 6のアル キル基である力 \ 又は R3と R4とが隣接する炭素原子と一緒になつて、 スピロ シクロアルカンまたはアルキルスピロシクロアルカンを形成することを表す。 破線は二重結合の位置が 1、 2位または 2、 3位のいずれかであることを表 す。 ）
で示される化合物もしくはその互変異性体またはそれらの塩。
1 0. 特許請求の範囲第 1項に記載の一般式 （1) で示される化合物もしく はその互変異性体またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を有効成分として 含有する殺菌 ·消毒剤。
1 1. 特許請求の範囲第 1項に記載の一般式 （1) で示される化合物もしく はその互変異性体またはそれらの薬理学的に許容され得る塩を有効成分として 含有する化粧品の防腐 ·保存剤。
1 2. 細菌感染症の治療または予防を必要とする哺乳動物、 .鳥類または魚類 に、 特許請求の範囲第 1項に記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはそ の互変異性体またはそれらの薬理学的に許容され得る塩の治療有効量を投与す ることを特徴とする細菌感染症の治療または予防方法。
1 3. 細菌感染症の治療または予防のための薬剤の製造のための特許請求の 範囲第 1項に記載の一般式 （1) で示される化合物もしくはその互変異性体ま たはそれらの薬理学的に許容され得る塩の使用。
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