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KR20180020119A - 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도 - Google Patents

새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도 Download PDF

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KR20180020119A
KR20180020119A KR1020177025360A KR20177025360A KR20180020119A KR 20180020119 A KR20180020119 A KR 20180020119A KR 1020177025360 A KR1020177025360 A KR 1020177025360A KR 20177025360 A KR20177025360 A KR 20177025360A KR 20180020119 A KR20180020119 A KR 20180020119A
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KR
South Korea
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alkyl group
alkyl
hydrogen atom
atom
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KR1020177025360A
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KR102457316B1 (ko
Inventor
종주 첸
지강 쑤
디안용 탕
Original Assignee
총킹 유니버시티 오브 아트 앤드 사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

본 출원은 5형포스포디에스테라아제 억제제로서의 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염이 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조 중에서의 용도를 공개하였다,

Description

새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도
본 출원은 의약분야에 관한 것으로, 특히, 선택적인 5형포스포디에스테라아제(PDE5)억제제 및 그 질병 및 질병상태중의 치료 및/또는 예방의 용도에 관한 것으로, 그 중에서 이런 억제는 유익한 것으로 인정한다.
발기부전(ED)은 남성의 심리와 생리에 중요한 영향을 준다. 연구에 의해 PDE5억제제가 효과적으로 ED를 치료할 수 있는 것을 발견하였다. 예하면, 일라이릴리 회사의 시알리스(Cialis), 그 화학구조는 이하와 같다:
Figure pct00001
Cialis.
연구에 의하면 PDE5 억제제가 여러가지의 원인에 의한 ED를 개선시킬 수 있다고 발견하였다. 그리고 효과시간상에서, 각 화합물 사그 구별이 크지 않은데, 단 반감기상로 볼 때, 각 화합물 사그 차이가 크다. 예하면, 시알리스가 인체내의 반감기는 24~36시간이 되는데 파이저제약회사에서 생산한 비아그라 및 바이엘제약회사에서 생산한 levitRa 이 두가지 약물의 반감기는 4~5시간밖에 되지 않는다.
약물의 반감기가 다르기 때문에, 부동한 연령과 부동한 체질의 사람은 반감기가 다른 제품을 선택하여 부동한 수요를 만족시킨다. 그러나 상술한 세가지 약물의 반감기 사이에는 거대한 차이가 존재한다. 그러므로, 아직도 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제를 시급히 요구하고 있다.
한 방면으로, 본 출원은 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00002
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
다른 한 방면으로, 본 출원은 약물화합물에 관한 것으로, 이는 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염과 약물상 허용가능한 담체, 부형제 또는 시너를 포함하고,
Figure pct00003
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 및 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
다른 한 방면으로 본 출원은 약물화합물에 관한 것으로, 이는 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염과 또는 그 약물조성물을 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조 중에서의 용도, 여기서, 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정된다,
Figure pct00004
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 및 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
다른 한 방면으로, 본 출원은 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상술한 질병 또는 질병상태 중에서 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정되고, 상술한 방법은 치료유효량의 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염 또는 그 약물조성물을 예방 및/또는 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 과정을 포함하되,
Figure pct00005
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
다른 한 방면으로, 본 출원은 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방 중에 이용되는 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염 또는 그 약물조성물에 관한 것으로, 여기서, 상술한 질병 또는 질병상태 중에서 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정되고,
Figure pct00006
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 한 방면으로, 본 출원은 5형포스포디에스테라아제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 상술한 방법은 상술 내용에서 정의한 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염과 5형포스포디에스테라아제가 체외거나 체내에서의 접촉하는 과정을 포함한다.
또 다른 한 방면으로, 본 출원은 상술한 내용에서 정의한 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염이 5형포스포디에스테라아제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
또 다른 한 방면으로, 본 출원은 상술한 내용에서 정의한 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염이 사람의 발기부전장애를 치료 및/또는 예방하는 약물로 쓰이는 용도에 관한 것이다.
본 출원의 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염은 PDE5에 대해 양호한 억제작용을 할 수 있고, 이는 체내에서 적합한 반감기와 생물대사를 가질수 있어 임상 약물로 쉽게 개발될 수 있다.
이하 설명 중에는 일부 구체적인 디테일이 포함되어 이로 매개의 공개된 실시방안을 위해 전면적인 이해를 제공한다. 그러나, 해당 영역의 당업자가 인식할 수 있는 것은, 하나 또는 여러개의 상술한 구체적인 디테일을 사용하지 않고, 기타 방법, 구성, 재료등을 사용하는 정황에서도 실시방안을 실현할 수 있다.
본 출원 중에서 기타 요구가 있는 것을 제외하고, 전체 명세서와 이후의 청구범위 중에서, 단어 "포괄" 또는 "포함"은 개방적인 방식, 포함적인 의의, 즉"포함하는데 이에 한정되지 않는다"로 해석되어야 한다.
전체 명세서 중에서 언급된 "한가지 실시방안" 또는 "실시방안" 또는 "일부 실시방안 중에서" 등은 적어도 하나의 실시방안 중에는 이 실시방안에서 묘사한 상관되는 구체적인 참고요소, 구성 또는 특징을 포함한다. 그러므로, 전체의 명세 중에서 부동한 위치에서 출현한 어구 "하나의 실시방안 중에서" 또는 "실시방안 중에서" 또는 "다른 하나의 실시방안 중에서" 또는 "일부의 실시방안 중에서"가 모두 하나의 동일한 실시방안을 가리킬 필요가 없다. 그리고, 구체적인 요소, 구성 또는 특징은 임의의 적합한 방식으로 하나 또는 여러개의 실시방안 중에 결합될 수 있다.
응당 이해해야 할것은, 내용 중에 별도로 명확하게 규정하지 않는 한, 본 출원 명세서와 첨부된 청구범위 중에서 사용되는 단수형수의 관사 "하나의"(영어 "a" "an"와 "the"에 대응함)는 복수의 대상도 포함한다. 또 응당 이해해야 할 것은, 문장내용 중 별도로 명확하게 규정하지 않는 한, 용어 "또는"은 통상적으로 "및/또는"의 의미를 포함하는 것으로 사용된다.
정의
지정한 화학원자단 중에서 발견한 탄소원자 총수를 나타내는 간략 부호가 앞에 있는 것으로 본문에서 명명한 일부 화학원자단을 표시한다. 예하면, C1-C6알킬기는 총수가 1개 내지 6개의 탄소원자를 구비한 이하 정의한 알킬기를 묘사한다. 간략 부호 중의 탄소원자 총수는 상술한 원자단의 치환기 중에서 가능하게 존재하는 탄소를 포함하지 않는다. 그러므로, 별도로 상반되는 설명이 없는 한, 명세서와 첨부된 청구범위 중에서 사용한 용어는 이하와 같은 함의를 포함한다:
"메르캅토기"는 -SH기를 가리킨다.
"시아노기"는 -CN기를 가리킨다.
"아미노기"는 -NH2기를 가리킨다.
"히드록실기"는 -OH기를 가리킨다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 가리킨다.
"카르복실기"는 -COOH기를 가리킨다.
"술폰기"는 -SO3H를 가리킨다.
"술핀기"는 -SO2H를 가리킨다.
"알킬기"는 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소사슬 원자단을 가리키고, 상술한 탄화수소사슬 원자단은 오직 탄소와 수소로 조성되고, 불포화를 포함하지 않고, 탄소원자 1개 내지 6개를 구비하며, 그리고 단결합을 통해 기타 부분과 연결되었다. 예하면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 1-메틸에틸기(이소프로필),n-부틸, n-펜틸기, 1,1-디메틸에틸기(Tert-부틸기) 등이 있다. 본 명세서 중에서 별도로 명확하게 언급하지 않는한, 알킬기는 임의로 이하 원자단의 치환기중(알킬기, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 술폰기, 술핀기 등)에서 독립적으로 선택된 한개 또는 여러개의 치환기에 의하여 치환될 수 있다.
"알킬리덴 사슬"은 오직 탄소와 수소로 조성되고, 불포화를 포함하지 않고 1-6개의 탄소원자를 구비하고, 분자의 기타부분을 원자단과 연결한 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄화수소사슬을 가리킨다. 예하면, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, n-부틸렌기 등이 있다. 알칼리덴 사슬은 이러한 사슬중의 한개 탄소 또는 이 사슬중의 임의의 두개 탄소와 분자의 기타부분을 통해 원자단과 연결한다.
"임의의" 또는 "임의로 선택한"은 이후에 서술하는 상황이 나타날 수 있고 또는 나타나지 않을 수도 있는 것을 가리킨다. 그리고 이러한 서술이 상술한 사건 또는 정형이 출현하는 정황 또는 출현하지 않는 정황도 포함한다. 예하면, "임의로 치환된 알킬기"는 상술한 알킬기가 치환될 수 있고 치환되지 않을 수도 있는 것을 가리키고, 이러한 서술은 치환된 알킬원자단과 치환되지 않은 알킬원자단도 포함한다.
용어 "담체"는 화합물을 세포 또는 조직에 인입되기 유리하도록 하는 화합물로 정의한다. 예하면, 디메틸술폭시드(DMSO)는 일반적으로 담체로 쓰이는데, 디메틸술폭시드가 일부 화합물을 생물체의 세포 또는 조직중으로 쉽게 인입할 수 있기 때문이다.
용어 "약물상 허용가능한 담체"는 이미 국가약품식품관리국에서 승인하고 인류 또는 동물에 쓸수 있는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 조류제, 감미제, 시너, 방부제, 염료/착색제, 향기증강제, 표면활성제, 습윤제, 분산제, 서스펜션화제, 안정제, 등삼투압제, 용제, 또는 유화제 등 약물조성물에 부작용이 없는 각종 형식의 담체를 포함하는데 이에 한정하지 않는다.
용어 "약물상 허용가능한 염"의 뜻은 본 출원의 PDE5억제제의 생물효과와 성질을 보류한다는 뜻인데, 생물학상 또는 기타방면에 허용가능하지 않은 염을 뜻하는 것은 아니다. 예하면, 약물상 허용가능한 염은 본 출원의 작용제가 PDE5의 유익작용을 간섭하지 않는다. 이런한 염은 "약물상 허용가능한 산부가염"과 "약물상 허용가능한 알칼리부가염"을 포함한다.
용어 "약물상 허용가능한 산부가염"은 유리알칼리의 생물학 유효성과 성질을 보유한 그러한 염을 가리킨다. 상술한 산부가염은 생물학상 또는 기타방면에서 적합하고 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성된 것이다. 상술한 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 유산, 질산, 인산 등이 있는데 이에 한정하지 않는다. 상술한 유기산은 예를 들어 초산, 2,2-디클로로아세트산, 아디핀산, 알긴산, 아스코브르산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄판산, 캄파-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 계피산, 구연산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 점액산, 켄티스산, 글루코헵토산, 글루콘산, 글루크론산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글루세롤인산, 글리콜산, 마뇨산, 이소부티르산, 유산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 사과산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시기-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 디히드록시나프탈렌산, 프로피온산, 피롤리돈카복실산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데세노산 등이 있는데 이에 한정하지 않는다.
용어 "약물상 허용가능한 알칼리부가염"은 유리산의 생물학 유효성과 성질을 보유한 그런 염을 가리키는데, 상술한 알칼리부가염은 생물학적으로나 기타방면에서 적합한것이다. 유리산 중에 무기알칼리거나 유기알칼리를 가하여 이러한 염을 제조하였다. 무기염으로부터 유도한 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 동, 망간, 알루미늄 등의 염을 포함하는데 이에 한정하지 않는다. 바람직하게, 상술한 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼리움염, 마그네슘염이다. 유기염으로부터 유도한 염은 일차아민, 이차아민과 삼차아민의 염, 천역적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민의 염, 사이클릭 아민과 알칼리성 이온교환수지의 염을 포함하는데 이에 한정하지 않는다. 예하면, 암모늄, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디메틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 콜린, 베타인, 벤질아민, 벤젠에틸렌디아민, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글르코사민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피레리딘, 폴리아민 수지 등등의 염이 있다. 특별히 바람직하게, 상술한 유기알칼리는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린과 카페인이 있다.
용어 "포유동물"은 사람과 가축을 포함하고, 예하면 실험실동물과 가정애완동물, 고양이, 개, 돼지, 소, 면양, 산양, 말과 집토끼 및 순양하지 않은 동물(야생동물)등을 포함한다.
용어 "약물조성물"은 본 출원 화합물과 통상적으로 본 영역에서 허용가능한 생물활성화 화합물을 사람 등 포유동물의 미디어에 수송하여 형성된 제제이다. 이러한 미디어는 약물에게 허용가능한 모든 담체, 시너 또는 부형제를 포함한다. 약물조성물은 화합물이 생물체에 약투여를 하기 유리하다. 본 영역 중에는 화합물 또는 약물조성물을 투여하는데는 여러가지 방법이 존재하고, 이러한 방법은 경구투여, 주사투여, 흡입투여, 장관외투여 및 국부적투여 등을 포함하는데 이에 한정하지 않는다.
용어 "약물상 허용가능한"은 화합물의 생물활성과 성질을 제거하지 않은 담체, 부형제 또는 시너로 정의한다.
용어 "치료유효량"은 포유동물(바람직하게 인류)에게 약 투여할 때, 본 출원의 화합물이 포유동물(바람직하게 인류)의 PDE5와 상관있는 질병 또는 질병상태를 치료할 수 있는 량을 가리킨다. 화합물, 질병상태 및 그 엄중성, 그리고 치료받아야 할 포유동물의 연령에 근거하여 구성되는 "치료유효량"의 본 출원의 화합물의 량은 다르다. 그러나, 해당분야의 당업자는 자신의 지식 및 본 공개에 근거하여 통상관례에 의거하여 본 출원의 화합물의 량을 확정할 수 있다.
본문에서 사용한 "치료를 실행하다" 또는 "치료"는 상관 질병 또는 병증을 갖고있는 포유동물(바람직하게 사람) 중에서 상관된 질병 또는 질병상태를 치료하는 것을 포함한다. 그리고 이하 경우를 포함한다:
(I) 질병 또는 질병상태가 포유동물에서 발생하는 것을 예방, 특히, 해당 포유동물이 상술한 질병상태에 감염되기 쉬운데 이러한 질병상태에 걸린것이 아직 진단되지 않을때;
(II) 질병 또는 질병상태를 억제, 즉 이들의 발생을 막는다; 및
(III) 질병 또는 질병상태를 완화, 즉 질병 또는 질병상태를 감퇴한다.
구체적인 실시방안
한 방면으로, 본 출원은 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00007
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 상기 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 분 출원은 상기 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5을 표시하고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이다;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안에서, 본 출원은 상기 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
R3은 수소원자, -Q-OR6 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 여기서, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이다;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자 또는 치환되지 않은 C1-C6알킬기 중에서 선택된다.
일부 실시방안에서, 본 출원은 상기 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고, 바람직하게, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 상기 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고, 바람직하게, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 여기서, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이다;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자 또는 치환되지 않은 C1-C6알킬기 중에서 선택된다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 상기 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로, 여기서,
R1과 R2는 모두 수소원자이고,
R3은 -Q-NR4R5이고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고,
R4와 R5중의 하나는 수소이고 동시에 다른 하나는 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택된다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원의 화학식(I)는 바람직하게 이하 화합물이다:
Figure pct00008
화합물1、
Figure pct00009
화합물2와
Figure pct00010
화합물3.
상기 화학식(I)이 표시한 화합물은 강한 효능의 선택성 PDE5억제제이고, 이는 체내에서 적합한 반감기와 생물대사를 구비하고 환자의 수요를 만족시킬 수 있다.
약물조성물
다른 한 방면으로, 본 출원은 약물조성물에 관한 것인데, 이는 약물상 허용가능한 담체, 부형제 또는 시너를 및 치료유효량의 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00011
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 및 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 두테륨원자이거나, 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나가 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2이 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 및 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2이 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5중의 하나는 수소이고 동시에 다른 하나는 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택된다.
일부 실시방안 중에서, 약물조성물은 경구투여, 구강머금투여, 정맥내주사, 복강내주사, 피하주사, 근육주사, 흡입 또는 표피투여 등에 적합한 약물제형으로 제조되며, 바람직하게 경구투여 또는 구강머금투여가 적합하다.
일부 실시방안 중에서, 약물조성물은 적합한 제형으로 제조된다. 이러한 제형은 테블릿, 캡슐, 정제, 알약, 과립제, 분말제, 용액제, 유제, 서스팬션제, 분산제, 시럽제, 겔제 또는 에어로졸제 등을 포함하는데 이에 한정하지 않는다.
일부 실시방안 중에서, 약물조성물은 약물상 허용가능한 표면활성제, 피막물질, 코팅보조제, 안정제, 염료, 방취제, 방향제, 향료, 부형제, 습윤제, 붕괴제, 유동개선제, 가용화제, 충전제, 용제, 시너, 서스펜션화제, 등삼투압제, 완충제, 방부제, 항산화제, 감미제, 착색제 및/또는 접착제를 더 포함한다. 치료용도에 쓰이는 약물상 허용가능한 담체, 부형제 또는 시너는 의약분야 중에서 통상적인 것으로, 예하면 Remington's PhaRmaceutical Sciences，18 th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) 중에서 묘사한 것과 같이, 본문에서는 그 모든 내용을 인입하여 참고로 한다.
본 출원의 약물조성물은 이미 알려진 방법으로 생산할 수 있고, 예하면, 통상적인 혼합, 용해, 입화, 정제제조, 연마, 유화, 패킹, 절류 또는 태블릿팅 등 통상적인 조작방법을 통해 생산할 수 있다.
그러므로, 본 출원에 근거하여 사용하는 약물조성물은 일종 또는 여러종의 약물상 허용가능한 부형제, 담체 시너 및/또는 보조재를 사용하여 통상적인 방법으로 약학상에서 쓸 수 있는 제제로 제조할 수 있다, 적합한 제제는 선택한 투여경로에 따라 결정되며, 해당 영역 중에서 적합한 임의의 제조기술, 담체와 부형제를 쓸수 있다.
치료용도와 치료방법
다른 한 방면으로, 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염과 또는 그 약물조성물을 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 약물을 제조 중에서의 용도에 관한 것인데, 여기서, 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정된다,
Figure pct00012
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 포유동물은 사람이다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 PDE5와 상관된 질병 또는 질병상태는 발기부전장애이다.
다른 한 방면으로, 본 출원은 PDE5와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 여기서, PDE5를 억제하는 것은 유익한것으로 인정되고, 상술한 방법은 치료유효량의 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염 또는 그 약물조성물을 상술한 포유동물에게 투여하는 과정을 포함하되,
Figure pct00013
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다; R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고; Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고; R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 포유동물은 사람이다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 PDE5와 상관된 질병 또는 질병상태는 발기부전장애이다.
다른 한 방면으로, 본 출원은 포유동물의 PDE5와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방 중에 이용되는 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염 또는 그 약물조성물에 관한 것으로, 여기서, PDE5를 억제하는 것은 유익한것으로 인정되고,
Figure pct00014
(I)
여기서
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 포유동물은 사람이다.
일부 실시방안 중에서, 상술한 PDE5와 상관된 질병 또는 질병상태는 발기부전장애이다.
또 한 방면으로, 본 출원은 PDE5의 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상술한 방법은 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염과 PDE5가 체외거나 체내에서의 접촉하는 과정을 포함하되,
Figure pct00015
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 및 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 본 출원은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다;
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 한 방면으로, 본 출원은 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것으로,
Figure pct00016
(I)
여기서,
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 상기 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서,
R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게 R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다.
R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 한 방면으로, 본 출원은 사람의 발기부전장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 화학식(I)이 표시한 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염 또는 그 약물조성물을 사람에게 투여하는 과정을 포함하되,
Figure pct00017
(I)
여기서
R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
R6은 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되고;
전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, 본 출원은 상기 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염에 관한 것인데, 여기서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이거나 또는 하나가 수소원자이고 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이되, 바람직하게R1과 R2는 모두 듀테륨원자이다. R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고; Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고; R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 듀테륨원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않고, 동시에 R4와 R5는 모두 수소이다.
일부 실시방안 중에서, R1과 R2는 모두 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있다.
제약, 투여경로와 유효조제량
본 출원의 다른 한 방면은 화화식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염의 제제, 약 투여경로 및 유효제량에 관한 것이다. 이러한 제약은 상기 내용에서 서술한 PDE5에 상관된 질병 또는 질병상태를 치료하는데 쓰인다.
본 출원은 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염이 약물제제의 형식으로 투여될 수 있는데, 이는 경구투여(경협투여와 설하투여를 포함), 국부투여 또는 비경장투여(근육내투여, 피내투여, 복막내투여, 피하투여 및 정맥내투여를 포함)에 적합한 그런 약물제제를 포함하거나, 또는 상술한 화합물은 분무식, 흡입 또는 취입 투여하는 형식으로도 약 투여할 수 있다. 약물전송시스템에 관한 일반 정보는 Ansel 등, PhaRmaceutical Dosage FoRms and DRug DeliveRy Systems (Lippencott Williams & Wilkins, BaltimoRe Md. (1999)) 중에서 찾아볼 수 있다.
여러 방면에서, 약물제제는 담체와 부형제(완충제, 탄수화물, 항산화제, 세균억제제, 킬레이팅제, 서스펜션화제, 시크너 및/또는 방부제를 포함하는데 이에 한정하지 않는다); 물; 기름; 생리식업수용액; 조미제; 착색제; 이형제; 및 기타 약물상에서 허용가능한 첨가제, 보조제 또는 접착제; 생리조건에 수용하는 기타 약물상에서 허용가능한 보조물질(예를 들어, pH 완충제, 장력조절제, 유화제, 습윤제, 방부제 등)을 포함할 수 있다. 응당 알아야 할 것은, 해당 영역의 당업자는 이미 아는 임의의 적합한 담체를 사용하여 본 출원의 조성물에 부여할 수 있는데, 담체의 유형은 투여경로에 따라 변할 수 있다.
해당 영역에서 통상적으로 아는바와 같이, 약물의 농도는 조절할 수 있고, 용액의 pH치도 완충할 수 있으며, 등삼투성에 대해 조절할 수 있어서, 정맥내주사와 상용할 수 있게 할 수 있다.
본 출원의 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염은 해당 영역에서 공지한 적합한 매체물 중에서 무균용액이거나 서스펜션용액으로 제조할 수 있다. 약물조성물은 통상적인 공지 멸균기술을 통해 멸균할 수 있거나 무균여과를 통해 할 수 있다. 이렇게 얻은 수용액은 포장을 통해 원형으로 쓸 수 있고, 또는 얼림 건조할 수 있으면, 얼림 건조한 제제는 투여하기 전에 무균용액과 조합할 수도 있다.
경구투여에 대해서는 ,본 출원의 화학식(I)로 표시한 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염과 본 영역에서 공지하는 약물상 허용가능한 담체 조합을 통해 용이하게 배제할 수 있다. 이러한 담체는 본 출원의 화합물을 정제, 알약제, 당의알약, 캡슐제, 당정, 액체제, 겔제, 시럽제, 가루제, 서스펜션제, 엘르시르 등으로 배제하여 치료를 해야 할 환자가 섭취할 수 있게 한다.
본 출원에 적합한 약물조성물은 활성성분이 유효량(즉, 개체 중에서 유효적으로 치료 및/또는 예방을 실현할 수 있는 유익한 량)으로 존재하는 조성물을 포함한다. 특정된 용도에 유효한 실제량은 치료하려는 일종 또는 여러종의 질병상황, 개체의 상황, 제제 및 투여경로, 그리고 해당 영역의 당업자가 소지하는 기타 인소에 의해 결정된다. 본문의 공개내용에 근거하여, PDE5억제제의 유효량의 확정은 해당 영역의 당업자의 능력 범위 내에 있고, 통상적인 최적화기술로 확정할 수 있다.
동물모형에 근거하여 인류중의 유효량을 확정할 수 있다. 예를 들면, 인류에 쓰이는 제량은 동물 중에서 이미 발견하여 유효한 순환, 간장, 표면 및/또는 위장농도로 배제할 수 있다. 본 영역의 당업자는 인류에게 사용할 수 있는 유효량을 확정할 수 있는데, 특히, 본문에서 서술한 동물모형 실험 수치에 근거하여 확정할 수 있다. 동물 수치와 기타 유형의 유사수치에 근거하여, 본 영역의 당업자는 본 출원의 조성물이 인류에게 적합한 유효량을 확정할 수 있다.
유효량이 본 출원의 PDE5억제제에 관련될 때, 일반적으로 의학상 또는 제약기술 중에서 각종 관리 또는 컨설팅 기구(예하면, FDA, SDA)중의 임의의 하나 또는 제조상 또는 공급상에 추천 또는 비준한 제량 범위, 투약경로, 제제 등을 의미한다.
그리고, 체외 실험결과에 근거하여 PDE5억제제의 적당한 제량을 결정할 수 있다. 예를 들면, 작용제가 PDE5의 체외효능을 억제한 것은 유사한 생물학 작용을 실현할 수 있는 유효 체내제량을 개발하는데 쓰이는 정보를 제공하였다.
현재는 일반적으로 여러 방면을 묘사하였는데, 이러한 방면은 이하 실시예를 통해 더 용이하게 이해될 수 있다. 특별한 설명이 없이는, 실시예는 예시하는 방식으로 제공될뿐, 본 발명에 대해 제한하는 뜻은 없다.
실시예
실시예1 화합물3의 제조(번호: DDCI01)
단계1 :
Figure pct00018
시제 Mw. eq. Wt. 또는 Vol.
3,4-디히드록시벤즈알데히드 138 1.0eq 27.6g(0.2mol)
CD2Cl2 87 3.0eq 50.0g(0.6mol)
Cs2CO3 326 1.5eq 100g
KI 166 0.1eq 4.0g
DMF 200mL
역류냉각기가 구비된 500mL 반응병에 표1 중 나타낸 반응시제와 용제를 넣는다. 그리고 N2분위기 속에서, 120℃ 중에서 6시간 역류반응을 한다. 박층크로마토그래피(TLC)을 통해 반응이 완전하게 되었는지 검측한다. 반응액을 실온까지 냉각한후 여과하여 Cs2CO3고체를 제거하고, CH2Cl2로 여과 케이크를 세척한다. 감압조건에서 여과액을 농축시켜 건조하고, 이렇게 얻은 잉여물을 CH2Cl2로 용해한다. 그리고 각각 물과 포화 NaCl용액을 사용하여 각각 한번 세척한다. 유기상은 무수MgSO4로 건조, 여과, 감압농축하여 마르게끔 하여 조제 산품을 얻는다. 얻은 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 방법을 통해 정제하여 순수산물 24.4g 얻는데, 수율은 80%이다.
단계 2：
Figure pct00019
시제 Mw. eq. Wt. 또는 Vol.
단계1에서 얻은 산품 152 1.0eq 24.4g(0.16mol)
D-트립토판메에스테르염산염 255 1.0eq 41.0g(0.16mol)
CH3NO2 200mL
역류냉각기가 구비된 500mL 반응병에 표B중 나타낸 반응시제와 용제를 넣는다. 100 ℃ 에서 역류 교반하여 6h 반응한후, TLC검측을 통해 반응이 완전하게 되였는지 검측한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 0 ℃까지 냉각하여 0℃ 온도에서 하루밤 배치한다. 고체 침전이 나온 후, 여가하고, 여과 케이크를 먼저 소량의 CH3NO2세척로 세척하고, CH2Cl2를 이용하여 백색으로 세척한다. 건조시킨 후, 산품60g(백색분말)을 얻는데, 수율은 96%이다.
단계3 ：
Figure pct00020
시제 Mw. eq. Wt. 또는 Vol.
단계2에서 얻은 산품 389 1.0eq 44.0g(0.11mol)
Et3N 101 3.0eq 45mL(0.33mol)
클로로아세틸클로라이드 113 1.5 17.0g(0.22mol)
CH2Cl2 500mL
1L반응병에 단계2에서 얻은 산품, Et3N, CH2Cl2을 넣어 실온하에서 교반하여 맑은 액체를 얻고, 얼음욕조방법으로 0℃까지 냉각하고, 클로로아세틸클로라이드의 CH2Cl2용액을 천천히 떨어뜨리는 동시에 반응온도를 0℃ - 5℃로 유지한다. 점적 과정이 끝난후 얼음욕조(0℃ - 5℃)에서 계속 반응하고, TLC통해 반응이 완전히 될때까지 검측한다. 반응액을 여과하고, 여과 케이크를 소량의 CH2Cl2로 세척하고 건조하여 백색고체 32.4g(Et3N.HCl를 함유, 그런데 직접 다음 단계의 반응 중에 쓸수 있다.)를 얻는다.
여과액을 10% K2CO3용액으로 한번 세척한 후, 포화 NaCl용액으로 한번 세척 더하여, 분층하고, 유기상은 무수MgSO4로 건조, 여과, 농축하여 말린다. 잔여물은 다시 CH3OH:H2O=4:1로 재결정을 하여 황갈색고체 31g을 얻는다.
단계4 ：
Figure pct00021
시제 Mw. eq. Wt. oR Vol.
단계3에서 얻은 산품 429 1.0eq 63.4g
Et3N 101 3.0eq 60mL
히드라진 하이드레이트 50 5.0eq 35g
DMF 400mL
실온에서, 1L반응병에 단계3에서 얻은 산품, Et3N과 DMF을 가한후, 균일하게 교반하고, 히드라진 하이드레이트의 DMF용액을 천천히 떨어뜨리고 실온에서 반응교반하여 하루밤 거친다. TLC를 통해 반응이 완전히 된걸 검측한후, 얼음욕조에서 반응혼합물에 약 3배 체적의 정화수를 천천히 가한후, 동시에 격렬하게 2h 교반후, 정지하고 여과한다. 여과 케이크를 물로 세척하고 다시 이소프로필 알콜로 세척하고, 건조하여 조제물을 얻는다. 마지막에 조제물을 소량의 CHCl3로 20min역류하고, 여과, 건조하여 순 산품 35.5g얻는다. 단계3과 단계4 두단계의 총수율은 82%이다.
1HNMR (d-DMSO，400M): 11.01( s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 15.6, 12.0 Hz, 1H). 13CNMR (d-DMSO，100M): 166.76, 165.09, 147.53, 146.54, 137.56, 136.7, 134.50, 126.23, 121.73, 119.77, 119.35, 118.59, 111.79, 108.43, 107.40, 105.27, 56.05, 55.89, 53.81, 23.94.
실시예2 화합물1의 제조
단계1을 생략한것을 제외하고, 단계2 중에서 피페로날(즉, 3,4-메틸렌디옥시벤젠포름알데히드)을 사용하여 단계1에서 얻은 산품을 대체한다. 실시예1에서와 유사한 방법으로 화합물1을 제조한다.
1HNMR (500M, d-DMSO): δ 1 1.06 (s, 1 H), 9.50(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.10 (s, 1 H), 5.84 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 1 1.5, 3.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.46-3.40 (m, 1 H), 3.00 - 2.90 (m, 1 H).
실시예3 화합물2의 제조
단계1을 생략한것을 제외하고, 단계2에서 피페로날(즉, 3,4-메틸렌디옥시벤젠포름알데히드)을 사용하여 단계1에서 얻은 산품을 대체한다. 실시예1에서와 유사한 방법으로 화합물2을 제조한다.
1HNMR (500M, d-DMSO): δ 1 1.16 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 6.11 (s, 1 H), 5.91 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 1 1.5, 3.8 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.51-3.40 (m, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 1 H), 3.00-2.95(m, 4H).
실시예4: PED5에 대한 억제
방법: Sildenafil（S1431，selleck을 정대조로 표정하고, 균상시간에너지공진전의(Homogenous Time Resolve FluoResce, HTF)방법(Cat. No. 62GM2PEB, Cisbio)을 사용하여 샘플에 따라 PDE5A（E904，SIGMA-ALDRICH)에 대한 억제능력의 량효관계 근거하여 샘플의 반수억제농도IC50을 측정한다.
샘플 IC50값
Cialis 111.6nM
DDCI01 33.6nM
DDCI02注 566.2nM
주：화합물DDCI02의 구조는 이하 나타낸것과 같음：
Figure pct00022
실시예5: 약물대사 동력학 연구
실험방법:
1.13 mg Cialis, 1.15 mg DDCI02, 1.23 mg DDCI0을 측정하고, 이것들을 각각 1.13ml、1.15ml、1.23ml의 디메틸술폭시드에 용해하여 농도가 1.00mg/ml인 예비액을 얻는다.
샘플제조방법: 단일 단계 단백질 침전법
침전제: 아세토니트릴(5.00ng/ml의 베라파밀을 함유)
표준곡선과 품질컨트롤 샘플 제조: 5.00 마이크로리터의 표준곡선이거나 또는 품질컨트롤 공작액을 45.0마이크로리터의 공백 혈장과 같이 하나의 1.5밀리리터의 원심관에 전이한다. 표준곡선 샘플의 최종농도는 각각 1.00、2.50、5.00、10.0、50.0、100、500과 1000ng/ml이다. 품질컨트롤 샘플의 농도는 각각 2.50、5.00、50.0和800ng/ml이다. 희석 품질컨트롤 샘플 농도는 5000ng/ml이다.
혈장 샘플 제조: 100마이크로리터의 침전제를 각각 10.0마이크로리터의 대기 측정샘플, 표준곡선샘플과 품질컨트롤 샘플에 전이한다. 3.00분간의 와선진동과 5.00분간의 이심과정(12000회/min)을 거친후, 10마이크로그램의 상청액을 흡취하여 LC-MS/MS분석에 쓴다.
큰쥐수: 매조에 3마리 큰쥐
투여방식: 경구투여
채혈시간점: 0분, 15분, 30분, 1h，2h，4h，6h，8h，24h
실험결과：
DDCI01 ：
PK 변수 PO-1 PO-2 PO-3 Mean SD RSD ( % )
Dose mg·kg-1 10.0
Kel h-1 0.327 0.269 0.319 0.305 0.032 10
t1/2 h 2.12 2.58 2.17 2.29 0.251 11
tmax h 2.00 2.00 2.00 2.00 0 0
Cmax ng·mL-1 1304 1574 1528 1468.7 144 10
AUC0 -t h·ng·mL-1 9970 11202 11080 10750 679 6.3
AUC0 - inf h·ng·mL-1 9976 11221 11087 10761 683 6.3
AUMC0 -t h·h·ng·mL-1 48497 50539 50911 49982 1300 2.6
AUMC0 - inf h·h·ng·mL-1 48665 51065 51110 50280 1399 2.8
MRTPO h 4.88 4.55 4.61 4.68 0.174 3.7
DDCI02
PK 변수 PO-7 PO-8 PO-9 Mean SD RSD ( % )
Dose mg·kg-1 10.0
Kel h-1 0.143 0.221 0.216 0.193 0.0437 23
t1/2 h 4.85 3.14 3.21 3.73 0.969 26
tmax h 0.250 0.250 0.250 0.250 0 0
Cmax ng·mL-1 4583 4288 5171 4681 450 10
AUC0 -t h·ng·mL-1 18125 15563 14723 16137 1772 11
AUC0 - inf h·ng·mL-1 18576 15617 14794 16329 1989 12
AUMC0 -t h·h·ng·mL-1 85428 56156 50008 63864 18926 30
AUMC0 - inf h·h·ng·mL-1 99393 57718 52047 69719 25854 37
MRTPO h 5.35 3.70 3.52 4.19 1.01 24
Cialis
PK 변수 PO-1 PO-2 PO-3 Mean SD RSD ( % )
Dose mg·kg-1 10.0
Kel h-1 0.200 0.197 0.346 0.248 0.0851 34
t1/2 h 3.46 3.51 2.00 2.99 0.858 29
tmax h 4.00 4.00 4.00 4.00 0 0
Cmax ng·mL-1 747 676 1356 926 374 40
AUC0 -t h·ng·mL-1 8717 5993 11723 8811 2866 33
AUC0 - inf h·ng·mL-1 8812 6051 11729 8864 2839 32
AUMC0 -t h·h·ng·mL-1 53611 32747 71748 52702 19516 37
AUMC0 - inf h·h·ng·mL-1 56364 34440 71915 54240 18828 35
MRTPO h 6.40 5.69 6.13 6.07 0.356 5.9
약물대사 동력학 결과가 표명한바와 같이, DDCI01가 Cmax와 AUC방면에서 Cialis와 DDCI02보다 우월했고, SD큰쥐 체내 반감기(t1/2)연구가 표명한바와 같이, DDCI01가 cialis보다 짧고, DDCI02보다 길었다.
실시예6: 정상적인 큰쥐 발기기능 약효학 연구
큰쥐 혈압 및 해면체 내압 변화 검측:
큰쥐가 2% 펜토바르비탈(3mg/kg) 통해 마취후, 우측 경동맥을 분리하고, PE-50실리카겔 도관을 통해 PoweRlab기록기의 하나의 압멱센서와 연결하여 동맥혈압의 지속적인 변화(전기 자극이 시작할때 큰쥐 혈압은 신속하게 하강하고, 자극이 끝날때 혈압은 아주 빨리 정상적으로 회복하였다)를 기록한다. 그리고 복정중앙 절개자리를 취하하여 음낭종격막까지 연장하여 음경각 양측을 폭로한다. 좌측 음경각에 23호투관침을 삽입하고, PE-50실리카겔 도관을 통해 PoweRlab기록기의 하나의 압멱센서와 연결하여 도관내에는 헤파린 생리식염수(250단위/ml)를 함유하고, 양측 전극은 실험조 좌측 골반 신경절 해면체 신경 발출단을 자극하고, PoweRlab시스템을 조절하여 골반 신경절의 변수를 파폭2.56ms, 주파수 7.98HZ, 전류3mA, 지속시간40s로 되게 하여 해면체 내압 변화를 기록한다.
발기기능 검측: 큰쥐가 단일 차수 경구투여하고, 투여후 2、6、24시간 전극을 통해 골반 신경을 자극하여 동물 발기 공능을 검측하여 자극 전후의 동맥 혈압 변화치, 해면체 내압변화치/혈압변화치, 자극전후의 해면체 내압 변화치, 자극후 큰쥐 음경 감퇴시간을 기록한다. 발기기능의 주요평가 지표는 해면체 내압의 변화치, 음경 해면체 감퇴시간이다.
표9：각 실험조 큰쥐에게 약투여후 2시간 혈압 변화 수치(평균치±표준 편차)
자극적혈압（mmHg）# 자극후혈압（mmHg） 자극전후의 혈압차（mmHg）
음성대조조 102.44±13.66 52.17±14.97 50.27±5.17
타다나필조 100.98±4.48 64.14±9.86 36.85±7.34 *
DDCI-01저제량조 97.43±11.45 63.89±2.93 33.54±13.57 *
DDCI-01중제량조 96.49±7.55 70.38±7.82 26.12±3.04 **
DDCI-01고제량조 91.86±21.57 60.97±19.95 30.89±4.09 *
주：대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
#동물 자극전 혈압은 약 투여후 2시간 검측치이다.
표10： 각 실험조 큰쥐에게 약 투여 2시간후 해면체 내압 변화수치(평균치±표준 편차)
조별 자극전 해면체 내압（mmHg） 자극후 해면체 내압（mmHg） 자극전후 해면체 내압차(mmHg)
음성대조조 8.81±3.06 26.55±4.33 18.75±4.48
타다나필조 7.38±1.75 39.19±8.58 * 31.82±7.63 *
DDCI-01저제량조 11.48±4.57 42.86±5.14 * 31.38±3.09 *
DDCI-01중제량조 8.49±2.06 41.58±7.94 * 33.09±7.46 *
DDCI-01고제량조 11.05±3.25 52.25±9.49 ** 41.20±9.83 **
주：대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
표11： 각 실험조에서의 큰쥐에게 약 투여후 2시간 음경 감퇴시간 수치(평균치±표준 편차)
조별 자극전후 혈압차 치/해면체내 내압차 치 감퇴시간（S）
음성대조조 38.14±13.17 9.75±4.92
타다나필조 89.75±33.30 40.50±21.14 *
DDCI-01저제량조 105.52±41.17 * 38.00±10.42 *
DDCI-01중제량조 128.64±35.20 * 40.75±4.79 *
DDCI-01고제량조 136.85±41.98 ** 101.00±21.56 **
주: 대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
표12: 각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 6시간 혈압 변화수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전혈압（mmHg） 자극후혈압（mmHg） 자극전후혈압차 치（mmHg）
음성대조조 95.97±4.28 52.58±1.62 43.40±4.78
타다나필조 91.20±28.48 58.14±14.30 33.07±17.13
DDCI-01저제량조 95.73±18.25 61.78±17.93 33.95±3.20
DDCI-01중제량조 92.91±19.51 61.03±12.64 31.88±7.39
DDCI-01고제량조 76.38±21.11 50.09±22.36 26.29±1.54
주: 대조조와 비교，모두 현저한 차이는 없었다
표13: 각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 6시간 해면체 내압 변화수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전 해면체 내압（mmHg） 자극후 해면체 내압（mmHg） 자극전후 해면체 내압차(mmHg)
음성대조조 8.78±2.46 25.37±3.87 16.59±5.11
타다나필조 7.61±1.53 41.76±6.49 * 34.15±6.99 *
DDCI-01저제량조 8.98±3.06 40.36±5.92 * 31.38±7.73 *
DDCI-01중제량조 6.72±3.14 40.21±8.37 * 33.49±8.09 *
DDCI-01고제량조 9.20±8.79 50.94±11.12 ** 41.74±7.92 **
주: 대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
표14: 각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 6시간 음경 감퇴시간수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전후혈압차 치/해면체 내압차 치 감퇴시간（S）
음성대조조 39.30±15.86 9.50±2.52
타다나필조 117.16±42.07 * 44.25±13.35 **
DDCI-01저제량조 94.70±33.16 * 47.75±11.79 *
DDCI-01중제량조 106.19±16.03 * 48.00±23.85 *
DDCI-01고제량조 159.65±33.86 ** 64.00±19.37 **
주: 대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
표15:각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 24시간 혈압 변화수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전혈압（mmHg） 자극후혈압（mmHg） 자극전후혈압차 치（mmHg）
음성대조조 100.82±10.18 61.53±12.03 39.30±3.70
타다나필조 112.26±7.30 78.00±2.68 34.26±7.18
DDCI-01저제량조 108.36±8.89 72.34±12.33 36.03±10.90
DDCI-01중제량조 102.18±15.12 69.85±12.70 32.33±8.76
DDCI-01고제량조 94.16±9.79 52.95±14.12 41.21±11.98
주: 대조조와 비교，모두 현저한 차이는 없었다.
표16: 각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 24시간 해면체 내압 변화수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전 해면체 내압（mmHg） 자극후 해면체 내압（mmHg） 자극전후 해면체 내압차(mmHg)
음성대조조 7.42±2.26 27.02±5.41 19.61±3.44
타다나필조 7.63±4.03 43.01±6.19 ** 35.38±4.55 **
DDCI-01저제량조 12.91±5.02 43.55±5.05 ** 30.65±0.98 **
DDCI-01중제량조 8.41±1.86 40.00±5.56 ** 31.58±5.75 **
DDCI-01고제량조 9.41±3.81 52.77±2.07 ** 43.36±4.90 **
주: 대조조와 비교 ** P<0.01.
표17: 각 실험조 큰쥐에게 약 투여후 24시간 음경 감퇴시간수치（평균치±표준 편차）
조별 자극전후혈압차 치/해면체 내압차 치 감퇴시간（S）
음성대조조 49.67±5.59 8.75±1.71
타다나필조 107.99±32.42 41.25±10.34 *
DDCI-01저제량조 92.05±31.72 23.75±12.84
DDCI-01중제량조 106.03±44.12 41.25±14.50 *
DDCI-01고제량조 113.00±38.23 60.75±24.14 **
주: 대조조와 비교 * P<0.05，** P<0.01.
표 중에서 나타낸 결과가 표명한바와 같이, 정상적인 큰쥐에게 화합물 DDCI-01이후, 저,중,고제량은 해면체의 내압차를 현저하게 증가할 수 있고, 음경 감퇴시간을 연장시킬수 있다. 즉 상기 화합물은 정상적인 큰쥐의 발기기능을 현저하게 증강시킬수 있다. 실험중 타다나필조 약 투여량 제량은 인체 정상 투여 제량에 접근하는데, DDCI-01 저, 중제량조의 평가결과와 비슷하다.
실시예7 DDCI-01생물유효성 연구
화합물의 배제와 첨가: DMSO등급 희석화합물을 사용한다; 10mM모액으로 시작하여, DMSO을 사용하여 화합물Cialis와 DDCI-01를 3배 희석한다. 화합물 희석판（V96 MicRoWell Plates）의 매 구멍에 99 μl의 반응 완충액을 가한후, 각각 1 μl의 화합물 DMSO희석액을 가하고 충분히 혼합교반한다. 반응판（96-well micRoplate）의 매 구멍에 5 μl 의 상술한 이미 희석된 화합물을 가한다. 화합물의 최종농도: 10000, 3333, 1111, 370.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6, 1.5, 0.51, 0.17 [nM];
상관 시제 키트를 사용하여 화합물이 여러종의 포스포디에스테라아제(PDE)활성의 억제작용을 평가한다. 구체적인 선별결과는 표1에 표시한 바와 같다.
표18 화합물이 여러종의 포스포디에스테라아제 활성에 대한 억제작용.
PDE IC50 (μM)
Cialis (Ref.) DDCI-01
PDE1A >10 >10
PDE2A >10 >10
PDE3A >10 >10
PDE3A >10 >10
PDE4A >10 >10
PDE6C 12.53 14.67
PDE7A >10 >10
PDE11A 1.60 2.64
결과가 표시한 바와 같이, DDCI-01기타 7개 PDE아류형의 측정결과가 나타낸것은, DDCI-01는 PDE6C（IC50>10μM）와 PDE11A（IC50=2.6μM）에 대해 미약한 억제작용이 있고, PDE1A、2A、3A、4A1A과7A에 대해 선명한 억제작용이 없다(10μM일때 효소활성의 억제율은 0%이다.).

Claims (17)

  1. 화학식(I)이 표시하고,
    Figure pct00023
    (I)
    여기서,
    R1과 R2는 독립적으로 수소원자 또는 듀테륨원자에서 선택될 수 있고;
    R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
    R6은 독립적으로 수소원자, 임의로 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H、-S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있고;
    전제는, R1과 R2가 다 수소원자일 경우, R3은 -Q-NR4R5, Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, R4와 R5 중의 하나가 수소이고 동시에 다른 하나가 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있는, 화합물 및 그 약물상 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
    R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택될 수 있고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
    R6은 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
    R3은 수소원자, -Q-OR6, 메르캅토기 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이며;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
    R6은 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고;
    R3은 수소원자, -Q-OR6 또는 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 여기서, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이며;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 치환되지 않은 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있으며; 및
    R6은 수소원자 또는 치환되지 않은 C1-C6알킬기 중에서 선택될 수 있는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고, 바람직하게, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이며;
    R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자, 임의로 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기, 카르복시기, 술폰기 또는 술핀기에 의해 치환된 C1-C6알킬기, -C(O)-C1-C6알킬기, -C(O)-H, -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택될 수 있는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 듀테륨원자 또는 하나가 수소원자 동시에 다른 하나는 듀테륨원자이고, 바람직하게, R1과 R2는 모두 듀테륨원자이며;
    R3은 -Q-NR4R5 중에서 선택되고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고, 여기서, 상기 알칼리덴 사슬은 (CH2)n으로 표시할 수 있되, n은 1-6까지의 정수이며;
    R4와 R5는 독립적으로 수소원자 또는 치환되지 않은 C1-C6알킬기 중에서 선택될 수 있는, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 수소원자이고,
    R3은 -Q-NR4R5이고;
    Q는 존재하지 않고; 동시에
    R4와 R5는 모두 수소인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    여기서,
    R1과 R2는 모두 수소원자이고,
    R3은 -Q-NR4R5이고;
    Q는 존재하지 않거나 또는 C1-C6알킬리덴 사슬이 될 수 있고,
    R4와 R5중의 하나는 수소이고 동시에 다른 하나는 -S(O)2-C1-C6알킬기, -S(O)2-H, -S(O)-C1-C6알킬기 또는 -S(O)-H 중에서 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    여기서, 상기 화학식I의 화합물은 하기의 화합물,
    Figure pct00024
    화합물2와
    Figure pct00025
    화합물3에서 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염 및 약물상 허용가능한 담체, 부형제 또는 시너를 포함하는 약물조성물.
  11. 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정되는,
    제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염 또는 제10항에 따른 상기 약물조성물이 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 약물 제조 중에서의 용도.
  12. 상기 질병 또는 질병상태 중에서 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한 것으로 인정되,
    제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염 또는 청구항10항의 상기 약물조성물을 상기 포유동물한테 투여하는 과정을 포함하는, 포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  13. 상기 질병 또는 질병상태 중에서 5형포스포디에스테라아제를 억제하는 것은 유익한것으로 인정되는,
    포유동물의 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태를 치료 및/또는 예방 중에 이용되는 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 상기 화합물 또는 그 약물상 허용가능한 염 또는 청구항10항의 상기 약물조성물.
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 포유동물은 사람인, 용도, 방법 또는 화합물 또는 약물조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 5형포스포디에스테라아제와 상관된 질병 또는 질병상태는 발기부전장애인, 용도, 방법 또는 화합물 또는 약물조성물.
  16. 제11항 내지 제15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 약물조성물은 경구투여, 국부투여, 근육내투여, 피내투여, 복막내투여, 피하투여, 정맥내투여 또는 흡입투여에 쓰이고, 바람직하게 경구투여에 쓰이는, 용도, 방법 또는 화합물 또는 약물조성물.
  17. 제11항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 약물조성물은 테블릿, 캡슐, 정제, 알약, 과립제, 분말제, 용액제, 유제, 서스팬션제, 분산제, 시럽제, 겔제 또는 에어로졸제로 제조될 수 있는, 용도, 방법 또는 화합물 또는 약물조성물.
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