WO2004043471A1

WO2004043471A1 - 鎮痒剤

Info

Publication number: WO2004043471A1
Application number: PCT/JP2003/014446
Authority: WO
Inventors: Fumie Sato; Iwao Arai; Norikazu Takano; Tohru Tanami; Makoto Yagi
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2002-11-13
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2004-05-27
Also published as: JP4477504B2; JPWO2004043471A1; AU2003301900A1

Description

明細書鎮痒剤本発明は、搔痒性症状の予防または治療用薬剤（以下、鎮痒剤ともいう）に関し、特にアトピー症状による搔痒感の解消に効果がある鎮痒剤に関する。背景技術

近年、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、老人性乾皮膚症などの搔痒性症状の患者数が急激に増加してきている。これらの疾患は原因不明の強い痒み感を有し、また搔痒行動（引つ搔き行動）により粘膜または皮膚に炎症が発生するものと考えられている。したがって、これらの症状の解消には搔痒感を解消することが非常に重要である。

従来、搔痒性症状に対しては、外用ステロイド剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。しかし、ステロイド剤および免疫抑制剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤は、治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない。また、これまで鎮痒剤の評価は、ヒスタミン、セロトニン等の痒み惹起物質を動物の皮膚内に投与し搔痒行動を測定していたが、近年アトピー性皮膚炎などの搔痒性症状による痒みの発症は、単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等による反応ではないと報告されている（J. Dermatological Science 25, 20-28,

2001)。

したがって、ァトピー性皮膚炎などの搔痒性症状の予防及び治療に対して新たな作用機序に基づく鎮痒剤の開発が望まれている。

一方、プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされているが鎮痒剤としての使用は知られていない (J. Am. Acad. Dermatol. 7, 28-32,

2002)。発明の開示本発明は、新規な搔痒性症状の予防または治療用薬剤、特にアトピー性疾患予防及び治療用薬剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するために、後述の評価方法を用いて検討した結果、ある種のプロスタグランジン類が副作用が少なく止痒効果を有すること、特にアトピー症状に伴う搔痒感を効果的に抑制することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の 1態様によると、

式 [1]

[式中、 Eは水酸基、メチレン基、ォキソまたは =NR⁴ を示し、

Gは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよいアルキル基、一（CH₂) w— Q、一 CH = NR4、一 COR5、一〇R6a、一 NHR6a、 — NR6aR6b、

-NHSO2R⁷または一 S(〇)_nR を示し、

Xは水素原子、メチレン基、水酸基、ォキソ、置換されてもよい d-₅ のアルコキシ基または—S(0)_nlRs を示し、

γはエチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基または

-OCH₂- を示し、

Zは式

― (CH₂) _PA (CH₂) _qB (CH₂) _r一、

一 (CH₂) _PA (CH₂) qA， (CH₂) _r一、

一 (CH₂) _PB (CH₂) _qB' (CH₂) _r- または

一 (CH₂) _PB， (CH₂) _qA， (CH₂) _r一で表される基を示し、

Ri は水素原子、水酸基または置換されてもよい d- のアルコキシ基を示し、 R2 は置換されてもよい d-io のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、一（CH₂) w-Q または式

で表される基を示し、

R3は水素原子または置換されてもよい d.5アルキル基を示すか、

または R3が Ri と一緒になつてォキソまたは =NR⁴を示すか、

または R3が R²および隣接する炭素原子と一緒になつて置換されてもよい Cs-ioのシクロアルキル基を形成し、

R4は水酸基または置換されてもよい d-₅ アルコキシ基を示し、

R5は水酸基、置換されてもよい d-wアルコキシ基、置換されてもよい C₂-₁₀ アルケニルォキシ基、置換されてもよい C₂-₁₀ アルキニルォキシ基、置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァリ一ルォキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい d- 10 アルキル基、

— NHR6a、 -NR6aR6b または— NHS0₂R7 を示し、

R6aおよび RSb はそれぞれ、置換されてもよい Cno のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₍₎ のアルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、置換されてもよい C₃_₁₀のシクロアルキル基または一（CH₂) w' — Qを示し、 R7 は置換されてもよい C^o のアルキル基または置換されてもよいァリール基を示し、

R8 は置換されてもよい d.₅ アルキル基を示し、

R9 は置換されてもよい Cno のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、または、

一 (CH₂) w— Qを示し、 Qは置換されてもよい C ₃ - _{1 0} のシクロアルキル基または置換されてもよいァリ一ルォキシ基を示し、は単結合または二重結合を示し、

Aおよび A'は同一または異なって、エチレン基、置換されてもよいピニレン基、ェチニレン基、アレン基、置換されてもよいフエ二レン基、置換されてもよい C _₇のシクロアルキレン基

を示し、

Bおよび B，は同一または異なって、酸素原子または S (〇)_{n 2}で表される基を示し、 mは 0〜2の整数を示し、 n、 n 1および n 2は同一または異なって 0〜 2の整数を示し、 wは 0〜5の整数を示し、 w' は 1〜5の整数を示し、 p、 Q、 rおよび tは同一または異なって 0〜4の整数を示す（ただし、 Eが水酸基であり、かつ、 Xが水素原子である場合、及び E及び Xの両方が水酸基である場合、並びに下記表の化合物を除く）。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。

尚、上記式 [1]中、波線は、（R)、 (S) 及びラセミ体のいずれかの光学異性を含むことを意味する。

本発明の他の態様によると、式 [1]において Eおよび Xは、それぞれ異なって JP2003/014446

ォキソまたは水酸基であるか、または、それぞれ異なってメチレン基または水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。本発明の他の態様によると、式 [ 1 ]において Eがォキソまたはメチレン基であり、 Xが水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。

本発明の他の態様によると、式 [ 1 ]において Gが— C O R⁵ であり、 Yがビニレン基またはエヂ二レン基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする上記の搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。

本発明の他の態様によると、搔痒性症状の予防または治療剤の製造における、上記いずれかのプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用を提供する。

本発明の他の態様によると、症状の予防または治療に有効である量の上記いずれかのプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を哺乳動物に投与することを含む搔痒性症状の予防または治療方法を提供する。図面の簡単な説明

図 1は、薬物投与後 4週間経時的に観察した皮膚炎スコアを示す。

図 2は、薬物投与後 4週間目に観察した皮膚炎スコアを示す。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の鎮痒剤について説明する。

本発明は、式 [ 1 ]で表されるプロスタグランジン誘導体を有効成分とすることを特徴とする。

ここで、「プロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩」とは、さらに、全ての異性体（幾何異性体、光学異性体）を包含する。 · ここで、「製薬学的に許容される塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、モノメチルモノエタノールァミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニゥム、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンなどとの塩、硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メ夕ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。本発明において使用される用語が以下に定義される。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

「ァリール基」の例としては、フエニル基、ナフチル基などを挙げることがでさる。

「置換されてもよいァリール基」の置換されたァリール基とは、例えば、水酸基、ハロゲン原子、のアルキル基、ハロゲン原子で置換された d のァルキル基、ニトロ基、シァノ基、（： ₅ のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された d .₅ のアルコキシ基、フエニル基、フエノキシ基、 1または 2個の C のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、 C ₂— ₅のァルキルカルボニル基及び

C ₂— ₅のアルキルカルボニル基で置換されたァミノ基からなる群より選ばれる 1 偭以上で置換されたァリール基、好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、 d - s のアルキル基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基、のアルコキシ基、フエニル基、フエノキシ基及びァセチルァミノ基からなる群より選ばれる 1 個以上で置換されたァリ一ル基を意味する。

「置換されたァリール基」の例としては、クロ口フエ二ル基、トリル基、メシチル基、クメニル基、キシリル基などを挙げることができる。

「〇 ₅ のアルキル基」とは、炭素原子数 1〜5の直鎖状または分枝鎖状のァルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、 t e r t—ペンチル基などを挙げることができる。「置換されてもよい d-₅ のアルキル基」の置換された C;L-₅ のアルキル基とは、例えば、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された d-₅ のアルキル基を意味する。 Gが置換された d-₅ のアルキル基である場合、ハロゲン原子で置換された d-₅ のアルキル基が好ましい。 R8が置換された d-₅ のアルキル基であるとき、水酸基で置換されたのアルキル基が好ましい。

水酸基で置換された d-5 のアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、

1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 5—ヒドロキシペンチル基などを挙げることができる。

ハロゲン原子で置換された d-5 のアルキル基の例としては、ジクロロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタフルォロェチル基、 1, 3—ジブロモプロピル基などを挙げることができる。

「d.₅ のアルコキシ基」とは、炭素原子数 1〜5の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基を挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。

「置換されてもよい < ₅ のアルコキシ基」の置換された d-s のアルコキシ基とは、例えば、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された d- ₅ のアルコキシ基を意味する。

「ビニレン基」とは、シスまたはトランスのビニレン基を意味する。

「置換されてもよいビニレン基」の置換されたビニレン基とは、ハロゲン原子および d-5 アルキル基からなる群より選ばれる 1個以上で置換されたビニレン基を意味する。

のアルコキシ基」とは、炭素原子数 1〜1 0の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ口ポキシ基、ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 5—メチルへキシルォキシ基、ォクチルォキシ基、デシルォキシ基などを挙げることができる。「置換されてもよい C^o のアルコキシ基」の置換された d-io のアルコキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された d-io のアルコキシ基を意味する。

「じ ^ のアルキル基」とは、炭素原子数 1~10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、 t e r t—べンチル基、イソへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基、デシル基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C^o のアルキル基」の置換された d-w のアルキル基とは、例えば、水酸基及びノヽロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された Cnoのアルキル基を意味する。

「C₂.₁₍₎ のアルケニル基」とは、炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に 1個以上の二重結合を有する基を意味し、例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 1， 3—ブタジェニル基、 7—ォクテニル基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₂-₁₀ のアルケニル基」の置換された C₂-₁₀ のァルケ二ル基とは、例えば、水酸基及び Λロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C₂-₁₀ のアルケニル基を意味する。

「C₂.₁₀ のアルキニル基」とは、炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基の任意の位置に 1個以上の三重結合を有する基を意味し、例えばェチェル基、 2—プロピエル基、 2—ペンチニル基、 4一才クチニル基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基」の置換された C₂-₁₀ のアルキニル基とは、例えば、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C₂-₁₀ のアルキニル基を意味する。

「C₃-₁₀ のシクロアルキル基」の例としては、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロノニル基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキル基」の置換された C₃-₁₀ のシク口アルキル基とは、例えば、ハロゲン原子で置換されてもよい Cい ₅ のアルキル基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C

3- _{1 0}のシクロアルキル基を意味する。

「置換された C₃-₁₀のシクロアルキル基」の例としては、 4一フルォロシクロへキシル基、 4, 4ージフルォロシクロへキシル基、 4—メトキシシクロへキシル基、 2—メチルシクロへキシル基、 4—トリフルォロメチルシクロへキシル基などを挙げることができる。

「C₂.₁₀ のアルケニルォキシ基」とは、炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基と— O—が複合した形態を有しており、例えばァリルォキシ基、プロぺニルォキシ基、 1一イソプロぺニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1, 3—ブタジェニルォキシ基、 7—ォクテニルォキシ基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₂-₁₀ のアルケニルォキシ基」の置換された C₂— ₁₀ のァルケニルォキシ基とは、例えば、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C₂- ₁₀のアルケニルォキシ基を意味する。

「C₂-₁₀ のアルキニルォキシ基」とは、炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基と一〇—が複合した形態を有しており、例えば 2—プロピニルォキシ基、 2—ペンチニルォキシ基、 4—ォクチニルォキシ基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニルォキシ基」の置換された C₂-₁₀ のァルキニルォキシ基とは、例えば、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C₂-₁₀のアルキニルォキシ基を意味する。

「C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基」とは、 c₃.₁₀ のシクロアルキル基と—

〇一が複合した形態を有しており、例えば、シクロプロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロヘプチルォキシ基、シク口ノニルォキシ基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基」の置換された C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基とは、例えば、ハロゲン原子で置換されてもよい d- ₅ のアルキル基、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基を意味する。

「ァリールォキシ基」の例としては、フエノキシ基、ナフトキシ基などを挙げることができる。

「置換されてもよぃァリールォキシ基」の置換されたァリ一ルォキシ基とは、水酸基、ハロゲン原子、 d-s のアルキル基、ハロゲン原子で置換された d-₅ のアルキル基、ニトロ基、シァノ基、のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された d-s のアルコキシ基、フエニル基、フエノキシ基、 1または 2個の C 1-5 のアルキル基で置換されてもよいアミノ基、 C₂_₅のアルキル力ルポニル基及び C₂_₅のアルキルカルポニル基で置換されたァミノ基からなる群より選ばれる 1個以上で置換されたァリールォキシ基、好ましくは、水酸基、ハロゲン原子、

Cl-5 のアルキル基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基、 d-₅ のァルコキシ基、フエニル基、フエノキシ基及びァセチルァミノ基からなる群より選ばれる 1個以上で置換されたァリール基を意味する。

「置換されたァリールォキシ基」の例としては、ブロモフエノキシ基、クロ口フエノキシ基、トリルォキシ基、クメニルォキシ基、メトキシフエノキシ基などを挙げることができる。

「C₃_₇のシクロアルキレン基」の例としては、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、シクロへプチレン基などを挙げることができる。

「置換されてもよい C₃_₇のシクロアルキレン基」の置換された C₃_₇のシクロアルキレン基とは、ハロゲン原子で置換されてもよいのアルキル基、水酸基及び八ロゲン原子からなる群より選ばれる 1個以上で置換された c₃_₇のシク口アルキレン基を意味する。

一 (CH₂) w— Qにおいて、 Qが置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキル基の場合の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルェチル基、シク口ペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シク口ノニルブチル基、 4一フルォロシク口へキシルメチル基などを挙げることがでさる。

一 (CH₂) w— Qにおいて、 Qが置換されてもよいァリールォキシ基の場合の例としては、フエノキシメチル基、フエノキシプロピル基、クロロフエノキシェチル基、メトキシフエノキシメチル基、トリルォキシメチル基などを挙げることができる。

R2が一（CH₂) w— Qであるとき、 Qは C₃-₁₀ のシクロアルキル基またはァリ一ルォキシ基が好ましい。 R6a および R6b が一（CH₂) w— Qであるとき、 Qは C₃-₁₀ のシクロアルキル基が好ましい。

R8は置換されてもよい d-5 アルキル基である場合、水酸基で置換されたのアルキル基が好ましい。

本発明の有効成分となる式 [1]のプロスタグランジン誘導体の他の好ましい態様を以下にあげる。

Eおよび Xは、好ましくは、それぞれ異なってォキソまたは水酸基であるか、または、それぞれ異なってメチレン基または水酸基であり、さらに好ましくは、 Eがォキソまたはメチレン基であり、 Xが水酸基である。

Yは、好ましくはエチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基であるが、より好ましくはビニレン基またはェチニレン基である。

Yがビニレン基である場合、トランスでもシスでも好ましい。

Gは、好ましくはシァノ基、 _CH = NR4、 -COR5 であり、より好ましくは— COR5である。ここで、 R 5は水酸基、アルコキシ基、 — NHS O2R⁷であるのが好ましい。

Zは、好ましくは、一（CH₂) _PA (CH₂) qA， (CH₂) _r一及び一（CH₂) p A (CH₂) _qB (CH₂) _r一である。

Zがー（CH₂) p A (CH₂) qA， (CH₂) _r一であるとき、好ましくは、 A 及び A，は、同一又は異なって、— CH₂CH₂— 、一 CH-CH—、一 C≡C一、 — CH=C = CH—であるか、又は A及び A'のいずれかが、 2, 5— C₄H₂〇、 2, 5— C₄H₂Sであって、他が _CH₂CH₂— である。

Zがー（CH₂) p A (CH₂) _qB (CH₂) _r—であるとき、 Aがー CH₂CH ₂— であり、 Bが〇または Sであるのが好ましい。

R9は、好ましくは、置換されてもよい（ ^ のアルキル基であり、さらに好ましくは、 Ci-sのアルキル基である。本発明の有効成分となるプロスタグランジン誘導体は以下の公報に開示された公知化合物を含む。特許第 2503047号、特許第 2571250号、特許第 2641622号、特許第 2677779、特許第 3316050号、 W094 /27962、 W〇 98/34916、 WO 00/54809、 WO 00/61 550、 WO 01/19789, 特開昭 52-83524号、特開昭 53- 15 342号、特開昭 53— 21147号、特開昭 54— 141751号、特開昭 5 5- 133354号、特開昭 58 -4762号、特開昭 58— 29710号、特開昭 59— 134746号、特開昭 63— 122663号、特開昭 63— 122 665号、特開平 5— 58992号、特開平 5— 1 17230号、特開平 5— 2 94924号、特開平 6— 107626号、特開平 6— 1 16233、特開平 7 一 25847号、特開平 7— 233145号、特開平 7— 238068号、特開平 7— 285930号、特開平 8— 310956号、特開平 10— 168056 号、特開平 10— 175948号、特開平 11一 12249号、特開平 11— 1 93268号、特開平 11一 322709号、特開 2000— 1472号、特開 2000— 128858号、特開 2000— 302751号、特開 2001— 0 55375号、特開 2001— 316357号、特開 2002— 161082号、特公平 6— 51678号、特公平 6— 62559号、特公平 6— 88966号、特公平 7— 116134号。

本発明に係る代表的な式（1) の化合物としては下記の化合物をあげることができる。 Zが式 (CH₂) p A (CH₂) qA， (CH₂) _r で表される基であるプロス夕グランジンを表 1に、式（CH₂) p A (CH₂) _qB (CH₂) _rで表されるプロスタグランジンを表 2に、式（CH₂) _PB (CH₂) _qB' (CH₂) _r で表されるプロスタグランジンを表 3に、式（CH₂) pB' (CH₂) _qA' (CH₂) _rで表されるプロスタグランジンを表 4に示す。表 1

E-CH=CH：トランスビニレン基

Z-CH=CH：シスピニレン基

Ms:メタンスルホニル基

Z - C:Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E-C or X - C:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合丫- G:Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

R1-C:R1と隣接した炭素原子との結合

Me:メチル基

表 1つづき

E-GH=GH:トランスピニレン基

Z-CH=CH：シスビニレン基

Z-G:Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E- CorX- C:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合

Y-C:Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

1 -C： R1と隣接した炭素原子との結合

表 1つづき

E-CH=CH：トランスビニレン基

Z-CH=CH：シスビニレン基

2.5-C4H20： J jL

o

2.5-C4H2S: え V

Ms:メタンスルホニル基

Z-G:Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E-GorX- G:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合

Y - C:Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

R1- C:R1と隣接した炭素原子との結合

表 2

E-GH=CH：トランスビニレン基

cyc6：シクロへキシル基

Ms :メタンスルホニル基

Z - G :Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E-G or X-G:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合

Y-C:Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

R1-C： R1と隣接した炭素原子との結合

表 3

E-CH=GH：トランスビニレン基

Gyc5:シクロペンチル基

cyc6：シクロへキシル基

cyc6m:シクロへキシルメチル基

_Gyc7:シクロへプチル基

Z-C： Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E-G or X_G:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合

Y-C： Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

R1- G:mと隣接した炭素原子との結合

表 4

E- CH=GH :トランスビニレン基

_Gyc5:シクロペンチル基

cyc6 :シクロへキシル基

cyc6m：シクロへキシルメチル基

Z-G :Zと隣接した 5員環炭素原子との結合

E- G or X-G:Eまたは Xとそれぞれ隣接した 5員環炭素との結合

Y - G:Yと隣接した 5員環炭素原子との結合

1 - C： R1と隣接した炭素原子との結合

本発明の鎮痒剤は、搔痒感を軽減'解消するものであれば限定はないが、特にアトピー（I g E抗体を介した抗原特異的免疫反応）による痒みに有効である。この点から本発明の鎮痒剤は、アトピー症状の予防または治療用薬剤を包含するものである。

なお、本発明において「搔痒性症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状をいう。例えば、疥癬、蓴麻疹、湿疹、乾皮症（老人性乾皮症、皮脂欠乏性湿疹など)、乾癬、皮膚搔痒症、痒疹があげられる。

本発明において「アトピー症状」とは、アトピーが原因でおこる限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状、すなわちアトピーが原因でおこる搔痒性症状をいう。例えば、アトピー性皮膚炎およびァトピ一性結膜炎があげられる。

本発明において「アトピー性皮膚炎」とは、増悪 ·寛解を繰り返す、搔痒のある湿疹を主病変とする疾患をいい、アトピー素因（I g E抗体を産生しやすい素因）の個体に発生しやすい。

本発明の鎮痒剤における有効成分の投与量は患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できるが、通常 1回投与あたり 1 n g〜l O m g、好ましくは 0 . ：!〜 1 0 0 であり 1日に 1回〜数回投与できる。

また、本発明の鎮痒剤は、有効成分として抗ヒスタミン剤（例えば、ジフエンヒドラミン、カルビノキサミン、クロルフエ二ラミン、ラニチジン、それらの塩など）も組み合わせて用いることができる。

本発明の鎮痒剤は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、例えば、水、エタノール、乳糖、微晶性セルロース、流動パラフィン、硬化油、蜜蠟、スクヮラン、ステアリルアルコ一ル、エチレングリコ一ルなどやその他常用されるものをあげることができる。添加剤としては、例えば、崩壊剤（デンプンなど)、結合剤 {ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルゼルロース }、滑沢剤（タルク、ステアリン酸グリセリンなど）、抗酸化剤、保存剤（パラベンなど)、コーティング剤（ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、着色料、矯味矯臭剤、美白剤（ェラグ酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ソルビ夕ン脂肪酸エステルなど）、可塑剤、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレンダリコール、ヒャルロン酸など）などの通常使用される成分があげられる。

本発明の鎮痒剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、エアゾール剤などの剤形で、内服剤、注射剤、外用剤（点眼剤、点鼻剤を含む）などとして投与することができる。

好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。

ここで「外用剤」とは、外用液剤、エアゾール剤、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、硬膏剤、貼付剤などがあげられる。

本発明を以下の実施例および試験例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。実施例

以下実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明する。

なお、特に断らない限り薬剤の濃度 (%) は、 w/ v %を意味する。

実施例 1

下記成分を抨量し均一に混合した後、精製水とエタノールの下記容量を加え

1 0 0 0 m 1の液剤を得た。

化合物 1 6 0 . 1 g

エタノール 2 0 0 m l

精製水 8 0 0 m l 試験例 1 ： NCマウス自発搔痒行動に対する作用

自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症する NC/Ngaマウスを用いた実験で、多くのプロスタグランジン類が自然発症的に惹起される搔痒行動を効果的に抑制することができることがわかった。

薬剤塗布前後 2 4時間の各動物個体における搔痒回数について対応のある検定を行い、 0 . 5 %以下の危険率で有意差のあるものを「有効」と判定したところ、以下のプロスタグランジン類で優れた効果が確認された。

(実験方法）

体重約 30 gの 20週齢のァトピ一性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウス（購入元 S L C) の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを搔痒測定システム（ニューロサイエンス社製）により測定した。引つ搔き行為の内、 1.5秒以上のものを搔痒行動としてその回数を継続的に測定した。搔痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から 24時間の各動物個体の日内搔痒リズムを測定後、 100%エタノールに溶解した各薬物を 0.2 ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。その後 24時間の搔痒行動を測定し薬物投与前後の搔痒行動数を比較した。実験データは、薬物塗布前後 24時間の総搔痒回数から搔痒抑制率を算出し表 5に示した。有意差検定は、各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の搔痒回数について対応のある t検定 (paired t'test)を用いて処理した。

搔痒抑制率（％) = (塗布前搔痒回数一塗布後搔痒回数） xlOOZ塗布前搔痒回数

(実験結果）結果を表 5に示した。

表 5 化合物 No 濃度（％) 阻害％ ¾思化合物 1 0.1 55.2 **

0.01 45.8

化合物 3 0.01 55.7 **

0.00001 54.3 ** 化合物 6 0.01 43.0 **

0.001 43.1 **

0.0001 38.3 氺化合物 1 3 0.01 48.8 **

0.00001 36.1 ** 化合物 1 6 0.01 40.9 氺: 1«

0.00001 34.0 氺

表 5続き

*： P<0.05> **： P<0.01、 ***： Pく 0.005 試験例 2 ： NCマウス皮膚炎症モデルに対する作用

(実験方法）

動物： 4週齢の SPF NCマウス（雄性）を日本 SLC より購入し、入荷後直ちに皮膚炎を発症した雄性 NC マウス（20週齢以上）と 2週間以下のような状態で同居させ搔痒行動を誘発させた。

1ケージ当たり皮膚炎発症マウス及び皮膚炎未発症マウス各 4匹ずつをおが屑ケ一ジ（34 X 17 X 39 cm) に同居させ、室温 23±3 °C、 55±15 %、照明 12 時間（am 7:00 - pm 19:00) に設定された動物舎において飼育した。

2週間同居後、購入したマウスを取り出し、別ケージに 1ケージ当たり 8匹で試験開始まで飼育した。薬剤塗布開始直前にそれぞれのケージの趙炎スコアが均等になるようにマウスを振り分け、 1ケージ当たり 4匹で個育した。

薬物投与：皮膚炎症を発症した NC マウスと同居により皮膚炎症を発症した 20週齢の NC マウス背部皮膚に 99.5% エタノール、 99.5% エタノールに可溶化した化合物 3 (0.01%) 及び化合物 1 6 (0.01%) をマイクロピぺットを用いてそれぞれ 200 1ずつ、 1日 1回、 4週間連続塗布した。なお、無処置群は何も処置を施さなかった。各群とも 1群あたり 8匹で試験した。

皮膚炎症状の観察： 1回/週、皮膚炎症状の観察及び測定を行った。毛並み、脱毛、出血、痂皮形成の 4項目について、それぞれ無症状： 0，軽度： 1，中度： 2, 重度： 3 にスコア化（合計の最小： 0，合計の最大： 12) した。

(実験結果）

皮膚炎症状の観察結果を図 1および 2に示した。

薬剤塗布 4週間後において、化合物 3および 1 6は、溶媒塗布群に比較し、皮膚炎スコアを有意に抑制した。産業上の利用可能性

本発明により、搔痒性症状に対して皮膚炎などの炎症を惹起させる痒みを特異的に抑制することができ、特にァトピー症状に有効である薬剤の提供が可能になった。

Claims

請求の範囲

1. 式 [1]

[式中、 Eは水酸基、メチレン基、ォキソまたは二 NR⁴ を示し、

Gは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換されてもよぃァリール基、置換されてもよい (^_₅アルキル基、 ― （CH₂) w— Q、一 CH = NR4、一 C〇R5、 — OR6a、一 NHR6a、一 NR6aR6b、

一 NHS〇₂ R7 または一 S(〇)_n R6a を示し、

Xは水素原子、メチレン基、水酸基、ォキソ、置換されてもよいのアルコキシ基または一 S(0)_nlR⁸を示し、

Yはエチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基または

一 OCH₂— を示し、

Zは式

一 (CH₂) p A (CH₂) _qB (CH₂) _r一、

一 (CH₂) p A (CH₂) _qA， (CH₂) _r一、

一 (CH₂) _PB (CH₂) qB' (CH₂) _r一

または

一 (CH₂) pB' (CH₂) qA， (CH₂) _r- で表される基を示し、

Riは水素原子、水酸基または置換されてもよい C^oのアルコキシ基を示し、 R2 は置換されてもよい d- のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のァルケニル基、置換されてもよい C₂.₁₀ のアルキニル基、一（CH₂) w-Q または式

で表される基を示し、

R3は水素原子または置換されてもよい d-₅アルキル基を示すか、または R3が Ri と一緒になつてォキソまたは =NR⁴を示すか、

または R3 が R² および隣接する炭素原子と一緒になつて置換されてもよい C

3-10のシクロアルキル基を形成し、

R4は水酸基または置換されてもよい d-5 アルコキシ基を示し、

R⁵ は水酸基、置換されてもよい C^o アルコキシ基、置換されてもよい C

2-₁₀ アルケニルォキシ基、置換されてもよい C₂.₁₍₎ アルキニルォキシ基、置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい C i - i 0 アルキル基、 — NHR6a、 -NR6aR6b または一 NHS〇₂ R7 を示し、

R6aおよび R⁶bはそれぞれ、置換されてもよいのアルキル基、置換されてもよい C₂-io のアルケニル基、置換されてもよい C₂.10 のアルキニル基、置換されてもよい C₃_₁₀のシクロアルキル基または一（CH₂) w' — Qを示し、

R7 は置換されてもよいのアルキル基または置換されてもよいァリ一レ ¾を示し、

R8は置換されてもよい d.₅アルキル基を示し、

R9 は置換されてもよい C^o のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のァルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、または、

一 (CH₂) w— Qを示し、

Qは置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキル基または置換されてもよいァリールォキシ基を示し、は単結合または二重結合を示し、 Aおよび A'は同一または異なって、エチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基、アレン基、置換されてもよいフエ二レン基、置換されてもよい C ₃ _₇のシクロアルキレン基

を示し、

Bおよび B'は同一または異なって、酸素原子または S (〇)_{n 2}で表される基を示し、

mは 0〜2の整数を示し、 n、 n 1および n 2は同一または異なって 0〜2の整数を示し、 wは 0〜5の整数を示し、 w' は 1〜 5の整数を示し、 p、 Q、 rおよび tは同一または異なって 0〜4の整数を示す（ただし、 Eが水酸基であり、かつ、 Xが水素原子である場合、及び E及び Xの両方が水酸基である場合、並びに下記表の化合物を除く）。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする搔痒性症状の予防または治療用薬剤。

2. 式 [1]において Eおよび Xは、それぞれ異なってォキソまたは水酸基であるか、または、それぞれ異なってメチレン基または水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項 1記載の搔痒性症状の予防または治療用薬剤。

3. 式 [1]において Eがォキソまたはメチレン基であり、 Xが水酸基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項 1記載の搔痒性症状の予防または治療用薬剤。

4. 式 [1]において、 Gが— COR⁵ (R⁵は、請求項 1で定義した通りである）であり、 Yがビニレン基またはェチニレン基であるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求項 2 または 3記載の搔痒性症状の予防または治療用薬剤。

5. 搔痒性症状がァ卜ピー症状である請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の薬剤。

6. アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である請求項 5に記載の薬剤。

7. 外用剤である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の薬剤。

8. 症状の予防または治療に有効である量の式 [1]のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を哺乳動物に投与することを含む搔痒性症状の予防または治療方法。

式 [1]

[式中、 Eは水酸基、メチレン基、ォキソまたは二 NR4を示し、

Gは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換されてもよぃァリール基、置換されてもよい — 5アルキル基、一（CH₂) w— Q、一 CH = NR4、一 C〇R5、 — OR — NHR6a、一 NR6aR6b、 — NHS〇₂ R7 または一S(〇)_n R6a を示し、

Xは水素原子、メチレン基、水酸基、ォキソ、置換されてもよいのアルコキシ基または一 S(〇)_{n l} R8 を示し、

-OCH₂- を示し、

Zは式

一 (CH₂) _PA (CH₂) _qB (CH₂) _r一、

― (CH₂) p A (CH₂) qA' (CH₂) _r一、

一 (CH₂) _PB (CH₂) qB， (CH₂) _r一

または

一 (CH₂) _PB， (CH₂) _qA， (CH₂) _r一

で表される基を示し、

Ri は水素原子、水酸基または置換されてもよいのアルコキシ基を示し、 R2 は置換されてもよい d.w のアルキル基、置換されてもよい C₂.₁₀ のァルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀のアルキニル基、一（CH₂) w-Q または式

で表される基を示し、

R3は水素原子または置換されてもよい d-₅アルキル基を示すか、

3-10 のシクロアルキル基を形成し、

R⁵ は水酸基、置換されてもよい d- アルコキシ基、置換されてもよい C

2-10 アルケニルォキシ基、置換されてもよい C₂-₁₍) アルキニルォキシ基、置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい Ci-wアルキル基、

— NHR6a、 — NR6aR6b または一 NHS〇₂ R7 を示し、

R6aおよび RSbはそれぞれ、置換されてもよい Cno のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₍₎ のアルキニル基、置換されてもよい。のシクロアルキル基または一（CH₂) w' 一 Qを示し、

R7 は置換されてもよいのアルキル基または置換されてもよいァリール基を示し、

R8は置換されてもよい d- 5 アルキル基を示し、

R9 は置換されてもよい C^o のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のァルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀のアルキニル基、または、

一 (CH₂) w— Qを示し、

Qは置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキル基または置換されてもよいァリールォキシ基を示し、は単結合または二重結合を示し、

Aおよび A，は同一または異なって、エチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基、アレン基、置換されてもよいフエ二レン基、置換されてもよい C₃_₇のシクロアルキレン基

を示し、

Bおよび B，は同一または異なって、酸素原子または S(〇)_n2で表される基を示し、

mは 0〜2の整数を示し、 n、 n 1および n 2は同一または異なって 0〜2の整数を示し、 wは 0〜5の整数を示し、 w，は 1〜 5の整数を示し、 p、 d、 rおよび tは同一または異なって 0 4の整数を示す（ただし、 Eが水酸基であり、かつ、 Xが水素原子である場合、及び E及び Xの両方が水酸基である場合、並びに下記表の化合物を除く）。 ]

9. 搔痒性症状の予防または治療剤の製造における、式 [1]のプロス夕ダランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。

式 [1]

[式中、 Eは水酸基、メチレン基、ォキソまたは =NR⁴を示し、

Gは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換されてもよぃァリール基、置換されてもよいアルキノレ基、一 (CH₂) w— Q、

— CH = NR4、 — COR5、一 OR6a、一 NHR6a、一 NR6aR6b、 — NHS0₂ R7 または一S(〇)_nR6a を示し、

Xは水素原子、メチレン基、 7K酸基、ォキソ、置換されてもよい d- 5 のアルコキシ基または一 S(0)nlR⁸ を示し、

-OCH₂- を示し、

Zは式

一 (CH₂) p A (CH₂) _qB (CH₂) _r一、

一 (CH₂) p A (CH₂) qA， (CH₂) _r―、

一 (CH₂) _PB (CH₂) _qB， (CH₂) _r— または

- (CH₂) _PB， (CH₂) _qA， (CH₂) _r - で表される基を示し、

Ri は水素原子、水酸基または置換されてもよい C^o のアルコキシ基を示し、 R2 は置換されてもよい（：ぃのアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のァルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、一（CH₂) w-Q または式

で表される基を示し、

R³ は水素原子または置換されてもよいアルキル基を示すか、

または R3 が R² および隣接する炭素原子と一緒になつて置換されてもよい C 3 - _{1 0} のシクロアルキル基を形成し、

R4は水酸基または置換されてもよい C]L - ₅ アルコキシ基を示し、

R5 は水酸基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよい C

2-₁₀ アルケニルォキシ基、置換されてもよい C₂.₁₍) アルキニルォキシ基、置換されてもよい C₃-₁₀ のシクロアルキルォキシ基、置換されてもよいァリールォキシ基、置換されてもよいァリール基、置換されてもよい C^o アルキル基、 — NHR6a、 -NR6aR6b または一 NHS〇₂ R7 を示し、

R6aおよび Rebはそれぞれ、置換されてもよい C^o のアルキル基、置換されてもよい C₂-₁₍₎のアルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₍₎ のアルキニル基、置換されてもよい Cg— i。のシクロアルキル基または— （CH₂) w' 一 Qを示し、

R⁸ は置換されてもよいアルキル基を示し、 R9 は置換されてもよい d- W のアルキル基、置換されてもよい C₂-10 のァルケニル基、置換されてもよい C₂-₁₀ のアルキニル基、または、

一 (CH₂) w— Qを示し、

Aおよび A'は同一または異なって、エチレン基、置換されてもよいビニレン基、ェチニレン基、アレン基、置換されてもよいフエ二レン基、置換されてもよい C。一 ₇のシクロアルキレン基

を^:し、

Bおよび B'は同一または異なって、酸素原子または S(〇)_n2で表される基を示 mは 0〜2の整数を示し、 n、 n 1および n 2は同一または異なって 0〜 2の整数を示し、 wは 0〜5の整数を示し、 w' は 1〜 5の整数を示し、 p、 Q、 rおよび tは同一または異なって 0〜4の整数を示す（ただし、 Eが水酸基であり、かつ、 Xが水素原子である場合、及び E及び Xの両方が水酸基である場合、並びに下記表の化合物を除く）。 ]