BR112014030285B1 - Uso de 3-metanosulfonilpropionitrila - Google Patents

Abstract

USO DE 3-METANOSULFONILPROPIONITRILA. A presente invenção é dirigida a um método para tratar doenças inflamatórias da pele tais como dermatite, psoríase, e acne, e rosácea, pela administração de 3-metanosulfonilpropionitrila ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável da mesma para um indivíduo em necessidade do mesmo. O método alivia os sintomas da doença tratada. O composto ativo pode ser administrado por uma via sistêmica ou via tópica. Administração tópica é a via preferida de administração.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere ao uso de 3- metanosulfonilpropionitrila, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para tratar inflamação ou distúrbios inflamatórios relacionados, particularmente acne, psoríase, dermatite, e rosácea.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Inflamação é um processo pelo qual micróbios ou ferimento no tecido induz a liberação de citocinas e quimiocinas de vários tipos de célula produzindo permeabilidade aumentada do vaso sanguíneo, regulação de modo positivo dos receptores endoteliais, e assim egresso aumentado de várias células do sistema imune inato e adaptativo que entra ao redor do tecido e produz grosseiramente o quadro clássico de inflamação, isto é, vermelhidão, tumefação, aquecimento e dor.

[003] Inflamação é uma reação localizada do tecido vivo devido a um ferimento, que pode ser causada por vários fatores endógenos e exógenos. Os fatores exógenos incluem fatores físicos, químicos, e biológicos. Os fatores endógenos incluem mediadores inflamatórios, antígenos, e anticorpos. Fatores endógenos se desenvolvem frequentemente sob a influência de um dano exógeno. Uma reação inflamatória é frequentemente seguida por uma estrutura alterada e penetrabilidade da membrana celular. Fatores endógenos, isto é, mediadores, antígenos, e autógenos definem a natureza e tipo de uma reação inflamatória, especialmente seu curso na zona do ferimento. No caso onde o dano no tecido é limitado a criação de mediadores, uma forma aguda de inflamação se desenvolve. Se reações imunológicas estão também envolvidas no processo, através da interação de antígenos, anticorpos, e autoantígenos, um processo inflamatório de longo prazo se desenvolverá. Vários agentes exógenos, por exemplo, infecção, ferimento, radiação, também proveem o curso do processo inflamatório em um nível molecular danificando as membranas celulares que iniciam as reações bioquímicas.

[004] A terapia corrente é dirigida a alguns ou todos os componentes patogênicos da inflamação. Por exemplo, corticosteróides têm um amplo espectro de atividades e NSAIDS são mais especificamente antiprostaglandina e analgésicos. Todas as terapias correntes têm taxas relativamente elevadas de efeitos adversos e efeitos adversos são severos e sérios.

[005] Existe uma necessidade para uma composição e um método para tratar doenças inflamatórias da pele. A composição deve ser econômica e fácil de fabricar, e o método deve ser efetivo e não ter efeitos colaterais significantes.

RESUMO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção é dirigida a um método de tratar um distúrbio ou doença inflamatória da pele, compreendendo a etapa de administrar 3-metanosulfonilpropionitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para um indivíduo em necessidade do mesmo, em que uma doença ou distúrbio inflamatório da pele é dermatite, psoríase, acne, ou rosácea.

[007] Em uma forma de realização, o método trata dermatite atópica e alivia um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo consistindo de eritema, induração, liquenificação, escarificação, e exsudação e crosta.

[008] Em uma forma de realização, o método trata psoríase e alivia eritema, escarificação, e/ou espessamento das lesões de psoríase.

[009] Em uma forma de realização, o método trata acne e alivia lesões de selecionadas dentre o grupo consistindo de comedões fechados, pápulas, pústulas, nódulos, e cistos.

[0010] Em uma forma de realização, o método trata rosácea e alivia um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo consistindo de eritema, telangiectasia, pápulas e pústulas com domo vermelho, olhos areentos vermelhos, e sensações de queimação e ardência.

[0011] O composto ativo pode ser administrado por administração sistêmica ou local. A via de administração preferida é administração tópica ou administração oral.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definição

[0012] “Sais farmaceuticamente aceitáveis,” como usado aqui, são sais que retém a atividade biológica desejada do composto parente e não conferem efeitos toxicológicos indesejáveis. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem vários polimorfos cristalinos, assim como, a forma amorfa dos diferentes sais. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com contra-íons de metal ou orgânicos e incluem, mas não estão limitados a, sais de metal alcalino tais como sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso tais como magnésio ou cálcio; e sais de amônio ou tetra-alquil amônio, isto é, NX4+ (em que X é C1-4).

[0013] “Solvatos,” como usado aqui, são complexos de adição em que o composto é combinado com um cossolvente aceitável em alguma proporção fixada. Cossolventes incluem, mas não estão limitados a, acetato de etila, lactato de laurila, lactato de miristila, lactato de cetila, miristato de isopropila, metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, terc-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, benzeno, touleno, xileno(s), etileno glicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, N,N- dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxano, e éter dietílico.

[0014] “Uma quantidade efetiva,” como usado aqui, é a quantidade efetiva para tratar uma doença pelo melhoramento da condição patológica ou redução dos sintomas da doença.

Composições Farmacêuticas

[0015] O composto purificado de 3-metanosulfonilpropionitrila pode ser preparado de acordo com US2012/0157524, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[0016] A presente invenção é dirigida ao uso de composições farmacêuticas compreendendo um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e 3-metanosulfonilpropionitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo. O composto ativo preferivelmente tem uma pureza de pelo menos 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, ou 99%.

[0017] O composto ativo 3-metanosulfonilpropionitrila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato nas composições farmacêuticas em geral está em uma quantidade de cerca de 0,01-20%, ou 0,05-20%, ou 0,120%, ou 0,2-15%, ou 0,5-10%, ou 1-5% (peso/peso) para uma formulação tópica; cerca de 0,1-5% para uma formulação injetável, 0,1-5% para uma formulação de curativo adesivo, cerca de 1-90% para uma formulação de comprimido, e 1-100% para uma formulação de cápsula.

[0018] Em uma forma de realização, o composto ativo é incorporado dentro de qualquer veículo aceitável, incluindo cremes, géis, loções ou outros tipos de suspensões que podem estabilizar o composto ativo e distribuir o mesmo para a área afetada por aplicações tópicas. Em outra forma de realização, a composição farmacêutica pode estar nas formas de dosagem tais como comprimidos, cápsulas, grânulos, grânulos finos, supositórios, soluções injetáveis, curativo adesivos, ou composição farmacêutica acima pode ser preparada convencionais.

[0019] Veículos farmaceuticamente aceitáveis, que são ingredientes inativos, podem ser selecionados pelos versados na técnica usando o critério convencional. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, soluções com base não aquosa, suspensões, emulsões, microemulsões, soluções micelares, géis, e unguentos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem conter também ingredientes que incluem, mas não estão limitados a, soluções aquosas de eletrólito e salinas; agentes osmóticos iônicos e não iônicos tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, glicerol, e dextrose; ajustadores de pH e tampões tais como sais de hidróxido, fosfato, citrato, acetato, borato; e trolamina; antioxidantes tais como sais, ácidos e/ou bases de bissulfito, sulfito, metabissulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetil cisteína, cisteína, glutationa, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno, tocoferóis, e palmitato de ascorbila; tensoativos tais como lecitina, fosfolipídeos, incluindo, mas não limitado a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e fosfatidil inositiol; poloxâmeros e ploxaminas, polisorbatos tais como polisorbato 80, polisorbato 60, e polisorbato 20, poliéteres tais como polietileno glicóis e polipropileno glicóis; polivinilas tais como álcool polivinílico e povidona; derivados de celulose tais como metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose e hidroxipropil metilcelulose e seus sais; derivados de petróleo tais como óleo mineral e petrolato branco; gorduras tais como lanolina, óleo de amendoim, óleo de palma, óleo de soja; mono-, di-, e triglicerídeos; polímeros de ácido acrílico tais como gel de carboxipolimetileno, e copolímero de acrilato reticulado modificado hidrofobicamente; polissacarídeos tais como dextranos e glicosaminoglicanos tais como hialuronato de sódio. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser conservados contra contaminação bacteriana usando conservantes bem conhecidos, estes incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcônio, ácido etileno diamina tetra-acético e seus sais, cloreto de benzetônio, clorhexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal, e álcool fenil etílico, ou pode ser formulado como uma formulação não conservada tanto para uso único como múltiplo.

[0020] Por exemplo, uma formulação de comprimido ou uma formulação de cápsula de 3-metanosulfonilpropionitrila pode conter outros excipientes que não tem bioatividade e nenhuma reação com o composto ativo. Excipientes de um comprimido podem incluir cargas, aglutinantes, lubrificantes e glidantes, desintegradores, agentes de umedecimento, e modificadores de taxa de liberação. Aglutinantes promovem a adesão das partículas da formulação e são importantes para uma formulação de comprimido. Exemplos de aglutinantes incluem, mas não limitados a, carboximetilcelulose, celulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, goma caráia, amido, e goma tragacanto, poli(ácido acrílico), e polivinilpirrolidona.

[0021] Por exemplo, uma formulação de curativo adesivo de 3- metanosulfonilpropionitrila pode compreender alguns ingredientes inativos tais como 1,3-butileno glicol, aminoacetato de dihidroxialumínio, edetato dissódico, D-sorbitol, gelatina, caulim, metilparabeno, polisorbato 80, povidona, propileno glicol, propilparabeno, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilato de sódio, ácido tartárico, dióxido de titânio, e água purificada. Uma formulação de curativo adesivo pode conter também melhorador de permeabilidade da pele tal como ésteres de lactato (por exemplo, lactato de laurila lactato de laurila) ou dietileno glicol monoetiléter.

[0022] Formulações tópicas incluindo 3-metanosulfonilpropionitrila podem estar na forma de gel, creme, loção, líquido, emulsão, unguento, pulverização, solução, suspensão, e curativos adesivos. Os ingredientes inativos nas formulações tópicas incluem, por exemplo, mas não limitado a, lactato de laurila (melhorador de emoliente/permeação), dietileno glicol monoetiléter (melhorador de emoliente/permeação), DMSO (melhorador de solubilidade), elastômero de silicone (modificador de reologia/textura), triglicerídeo caprílico/cáprico, (emoliente), octisalato, (emoliente/filtro UV), fluido de silicone (emoliente/diluente), esqualeno (emoliente), óleo de girassol (emoliente), e dióxido de silicone (agente de espessamento).

[0023] Em uma forma de realização, lactato de laurila (por exemplo, de cerca de 0,1-10%, ou cerca de 0,2-5%, ou cerca de 0,5-5%) está incluído na formulação de gel tópica. Lactato de laurila é considerado seguro para aplicação tópica. Lactato de laurila é qualificado para uso humano dentro de produtos farmacêuticos e cosméticos. Lactato de laurila quando usado em uma formulação tópica aumenta a permeabilidade do composto. Preferivelmente lactato de laurila é purificado para alcançar > 90%, preferivelmente > 95% de pureza; a pureza elevada modera a presença de agentes oxidativos e hidrolíticos. Além disso, DMSO a 0,1-20%, ou 0,5-10% (peso/peso) na formulação provê solubilidade de 3- metanosulfonilpropionitrila.

[0024] Em outra forma de realização, dietileno glicol monoetiléter está incluído na formulação de gel tópica.

Método de Uso

[0025] Inflamação é um processo e um estado de patologia do tecido resultante da ativação e continuação da atividade dos componentes inatos e adquiridos do sistema imune. A cascata de araquidônico e produção de citocina e ação na célula para interações na célula são componentes da resposta e ativação imune, que leva a inflamação. Ácido araquidônico reside em muitas membranas das células. Quando ácidos araquidônicos são clivados a partir das membranas, eles podem produzir muitos dos eicosanóides conhecidos incluindo prostaglandinas e leucotrienos, que são entidades pró- inflamatórias conhecidas.

[0026] O requerente verificou que 3-metanosulfonilpropionitrila inibiu a liberação de citocina pró-inflamatória (por exemplo, IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 e IFNy) das células mononucleares de sangue periférico humanas in vitro. O requerente verificou que 3-metanosulfonilpropionitrila é anti- inflamatória quando aplicada topicamente no modelo de tumefação da orelha do camundongo, em que a inflamação foi induzida por ácido araquidônico. O requerente verificou que uma formulação de gel contendo 3- metanosulfonilpropionitrila foi bem tolerada em estudos de toxidade dérmica 14 dias em ratos e miniporcos. Os únicos efeitos vistos após administração de toxidade sistêmica, oral em ratos e cachorros foram efeitos psicológicos suaves incluindo temperatura corporal diminuída, taxa respiratória diminuída, pressão sanguínea aumentada e frequência cardíaca aumentada. Os efeitos foram vistos em doses 2000 vezes superiores acima das doses terapêuticas humanas esperadas, que indica que o composto seria bem tolerado para uso terapêutico sistêmico.

[0027] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção é utilizável no tratamento de inflamação da pele. A pele altamente enervada tem uma capacidade alta para vermelhidão, tumefação, e aquecimento. Em um sistema da pele, o grau de dano do tecido é frequentemente ampliado fora de proporção para a resposta inflamatória resultante. Na pele, por exemplo, uma carícia simplesmente firme causará a liberação das citocinas, IL-1 e TNF.

[0028] A presente invenção provê um método para tratar doenças inflamatórias da pele tais como rosácea, dermatite, psoríase, e acne (Acne vulgar). O método compreende as etapas de identificar um indivíduo em necessidade do mesmo, e administrar ao indivíduo 3- metanosulfonilpropionitrila, em uma quantidade efetiva para reduzir ou eliminar os sintomas da doença. O método alivia os sintomas e sinais de rosácea, dermatite, psoríase, e acne.

[0029] A pele é altamente reativa a estímulos ambientais e o componente epidérmico dos queratinócitos é uma fonte muito rica tanto de ácido araquidônico com citocinas pró-inflamatórias de IL-1 e TNF. As células dendríticas da pele, células de Langerhans, reconhecem e processam antígenos para resposta imune adicional de vários linfócitos e todas destas células são reguladas primeiramente pelas citocinas através de seus receptores específicos da superfície da célula.

[0030] Dermatite (também chamada eczema) é inflamação genérica da pele. Tipos específicos de dermatite incluem atópica, de contato, numular, e foto-induzida.

[0031] Dermatite de contato é uma condição inflamatória da pele ou de exposição irritante para a pele sem patogênese imunológica adaptativa específica ou de sensibilização alérgica e subsequente exposição da pele ao alérgeno sensibilizador com patogênese imunológica adaptativa específica. Ambos envolvem a resposta do sistema imune adquirido e inato incluindo componentes de ácido araquidônico e citocina que iniciam e propagam a doença através da célula para célula mandando mensagens por porções eicosanóides e/ou de citocina produzidas pelas células epidérmicas, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, eosinófilos, e vários linfócitos T e B. A dermatite de contato pode ser ou aguda ou crônica. As formas agudas são pruríticas com eritema, edema, e micro ou macro-vesiculação nas áreas de contato da pele pelo fator iniciante. As formas crônicas são pruríticas com eritema, escarificação, liquenificação suave, e possivelmente fissuras, particularmente nas mãos.

[0032] Dermatite atópica é uma doença geneticamente determinada que é parte do complexo de doença mais amplo de atopia que inclui asma, febre do feno, e dermatite atópica. Muitos indivíduos com dermatite atópica têm várias mutações do gene filagrina que codifica para uma proteína estrutural epidérmica importante que quando com defeito, resulta em função anormal de barreira da epiderme. A barreira alterada permite a exposição a múltiplos alérgenos ambientais que são reconhecidos primeiro pelas respostas imunes inatas envolvendo ácido araquidônico e eicosanóides, e recrutamento de eosinófilos, células mastócitas, e outras células inflamatórias que iniciam as respostas agudas de prurido, eritema, e coçadura subsequente e adicionalmente ativa as respostas imunes adaptativas que envolvem inflamação por linfócitos predominantemente de uma derivação e atividade de TH 2. Dermatite atópica é responsiva a diversos inibidores de citocina tais como cicloesporina, e tacrolimus.

[0033] A teoria corrente da patogênese é que os indivíduos que são altamente suscetíveis a um evento disparador na epiderme tais como ferimento ou super contato com antígeno inicia uma resposta do sistema imune inato com geração de ácido araquidônico e eicosanóide, recrutamento e atividade de neutrófilos. Transformação subsequente da resposta para aquela de uma imunidade adaptativa TH 1 com ativação de citocina e atividade de linfócitos T específicos afetam as mudanças patológicas na epiderme e derme, que resulta em lesões típicas de psoríase de placas que são eritematosas, espessadas, e escamosas. Psoríase é responsiva a vários imunomoduladores incluindo cicloesporina, metotrexato, e um hospedeiro de biológicos específicos que interferem com a sinalização da citocina.

[0034] A acne vulgar, um distúrbio progressivamente inflamatório da unidade folicular pilossebácea, especialmente da face e tórax superior e traseiro é uma doença muito comum tanto de machos como de fêmeas após a iniciação da puberdade, e em fêmeas ainda antes da maturidade da glândula suprarrenal. A produção aumentada de hormônios androgênicos pelas glândulas suprarrenais, ovarianas, e testiculares e pela própria unidade pilossebácea produz um aumento no sebo e mudanças na sua composição de lipídeo, que combina com células epiteliais foliculares para produzir algum grau de obstrução da porção infrainfundibular do folículo pilossebáceo resultando na lesão inicial da acne, o microcomedão. Esta dilatação consequente do poro e a composição mudada do sebo na puberdade facilitam a colonização do folículo pelo bacilo da acne Propionibacterium que produz enzimas para degradar os triglicerídeos no sebo em ácidos graxos livres através do folículo dentro da derme e incitam as vias de ácido araquidônico de produção eicosanoíde e iniciação subsequente de inflamação. O bacilo também inicia a produção de quimiocina que atrai outras células inflamatórias para a área e produção e ação consequente da citocina para continuar e amplificar a inflamação. Desse modo, a iniciação e propagação da inflamação progressiva no microcomedão produz a evolução para várias lesões marcantes de acne inflamatória, pápula, pústula, nódulo, e cisto. A presente invenção é utilizável para tratar acne comum, acne comedônica, acne pápula-pustular, acne pápula-comedônica, acne de nódulo cístico, acne conglobata, acne quelóide da nuca, acne miliar recorrente, acne necrótica, acne neonatal, acne ocupacional, acne rosácea, acne senil, acne solar ou acne medicamentosa.

[0035] Rosácea é uma condição crônica causada por eritema facial e algumas vezes bolhas. Rosácea começa tipicamente com vermelhidão na face central através das bochechas, nariz, ou testa, mas pode afetar também menos comumente o pescoço, tórax, orelhas, e couro cabeludo. Em alguns casos, sintomas adicionais, tais como vermelhidão semipermanente, telangiectasia (dilatação dos vasos sanguíneos superficiais na face), pápulas e pústulas com domos vermelhos (pequenos inchaços), olhos areentos vermelhos, sensações de queimação e ardência, e em alguns casos avançados, um nariz lobulado vermelho (rinofima), pode se desenvolver. Existem 3 subtipos de rosácea que afetam a pele: rosácea eritemato-telangiestática, rosácea papulopustular, e rosácea fimatosa.

[0036] 3-metanosulfonilpropionitrila (MSPN), que é efetiva na inibição da inflamação induzida por ácido araquidônico e na inibição da liberação de citocina próinflamatória, é efetiva para tratar doenças inflamatórias da pele tais como dermatite, psoríase, acne, e rosácea. MSPN é efetivo no tratamento de dermatite atópica e alivia um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo consistindo de eritema, induração, liquenificação, escarificação, e exsudação e crosta. MSPN é efetivo no tratamento de psoríase e alivia eritema, escarificação, e/ou espessamento das lesões de psoríase. MSPN é efetivo no tratamento de acne e alivia lesões de acne selecionadas dentre os grupos consistindo de comedões fechados, pápulas, pústulas, nódulos, e cistos.

[0037] MSPN é efetivo no tratamento de rosácea e alivia um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo consistindo de eritema, telangiectasia, pápulas e pústulas com domo vermelho, olhos areentos vermelhos, e sensações de queimação e ardência.

[0038] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser aplicada por administração local e administração sistêmica. Administração inclui administração tópica. Administração sistêmica inclui oral, parenteral (tais como intravenosa, intramuscular, subcutânea ou retal), e outras vias sistêmicas de administração. Na administração sistêmica, o composto ativo alcança primeiro o plasma e então é distribuído dentro dos tecidos alvo. A administração tópica e administração oral são vias preferidas de administração para a presente invenção.

[0039] A dosagem da composição pode variar com base na extensão do ferimento e resposta individual de cada paciente. Para administração sistêmica, concentrações no plasma dos compostos ativos distribuídos podem variar; mas são geralmente 1x10-10-1x10-4 mols/litro, e preferivelmente 1x10-8-1x10-5 mols/litro.

[0040] Em uma forma de realização, a composição é aplicada topicamente sobre a área afetada e esfregada na mesma. A composição é aplicada topicamente pelo menos uma ou duas vezes por dia, ou 3 a 4 vezes por dia, dependendo do problema médico e da patologia da doença ser crônica ou aguda. Em geral, a composição tópica compreende cerca de 0,01-20%, ou 0,05-20%, ou 0,1-20%, ou 0,2-15%, 0,5-10, ou 1-5 % (peso/peso) do composto ativo. Por exemplo, a composição tópica compreende cerca de 1 ou 5% (peso/peso) do composto ativo. Dependendo do tamanho da área afetada, 0,2-85 mL, tipicamente 0,2-10 mL, da composição tópica são aplicados no indivíduo por dose. O composto ativo passa através da pele e é distribuído no local de desconforto.

[0041] Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é administrada oralmente ao indivíduo. A dosagem para administração oral é geralmente 1-50, e preferivelmente 1-10 mg/kg/dia.

[0042] Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente ao indivíduo. A dosagem para administração subcutânea é geralmente 0,3-20, e preferivelmente 0. 3-3 mg/kg/dia.

[0043] Os versados na técnica reconhecerão que uma ampla variedade de mecanismos de distribuição é também apropriada para a presente invenção.

[0044] A presente invenção é utilizável no tratamento de um indivíduo mamífero, tais como humanos, cavalos, e cachorros. A presente invenção é particularmente utilizável no tratamento de humanos.

[0045] Os exemplos seguintes ilustram ainda a presente invenção. Estes exemplos são planejados simplesmente para serem ilustrativos da presente invenção e não devem ser entendidos como sendo limitantes. EXEMPLOS Exemplo 1. Formulação de Gel 1 A tabela 1 exemplifica uma formulação de gel contendo 3- metanosulfonilpropionitrila.

Exemplo 2. Formulação de Gel 2 A tabela 2 exemplifica outra formulação de gel contendo 3- metanosulfonilpropionitrila.

Exemplo 3. Inibição das Atividades da Citocina

[0046] 3-metanosulfonilpropionitrila (MSPN) foi testada para seus efeitos na liberação de citocina in vitro das células mononucleares de sangue periférico humanas (PBMCs). A secreção de citocinas pelas PBMCs desempenha um papel significante na resposta inflamatória.

[0047] MSPN foi adicionado a culturas de PBMCs humanas frescas a 162 μM (22 μg/mL) em duplicata. Uma hora mais tarde, PBMCs foram estimuladas para secretar citocinas usando o lipopolissacarídeo mitogênico e concanavalina A (ConA). Lipopolissacarídeo a 50pg/mL foi usado para estimular a liberação de interleucina IL-1β, IL-6 e fator de necrose de tumor TNFα. ConA a 20 μg/mL foi usada para estimular a liberação de IL-4 e ConA a 5 μg/mL foi usada para estimular interferona IFNy. A dexametasona cortocoisteróide (100 nM) foi usada como um controle positivo. Após 24 horas de incubação, os sobrenadantes foram testados para citocinas usando o kit Luminex Bead MSPN a 22 μg/mL que inibiu a liberação de IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 e IFNY em 95%, 98%, 98%, 7% e 21%, respectivamente. Dexametasona inibiu a liberação de IL-1β, IL-6, TNFα, IL-4 e IFNY em 24%, 60%, 42%, 93% e 87%, respectivamente.

[0048] Os resultados demonstram que MSPN tem um efeito inibidor significante nas citocinas envolvidas no processo inflamatório.

Exemplo 4. Atividade Anti-inflamatória de 3-metanosulfonilpropionitrila em Camundongos por Aplicação Tópica

[0049] 3-metanosulfonilpropionitrila purificada foi dissolvida em veículo (etanol/acetona 1:1) para 5% (peso/volume). O composto ativo, indometacina (controle no veículo), veículo foram aplicados topicamente em camundongos e avaliados para atividade anti-inflamatória no modelo de tumefação da orelha induzida por ácido araquidônico tópico em camundongo, que é um modelo de dermatite de contato irritante.

[0050] Camundongos ICR machos pesando 22 ± 2 g foram usados e divididos aleatoriamente; cada grupo tinha 10 camundongos. Ácido araquidônico (0,5 mg em 20 μl de acetona:etanol/1:1) foi aplicado nas superfícies anteriores e posteriores da orelha direita de cada camundongo. A substância de teste e veículo, como listados na Tabela 3 foram similarmente aplicados 30 minutos antes e 15 minutos após a aplicação de ácido araquidônico. A espessura da orelha direita e orelha esquerda foram medidas e a diferença calculada como uma indicação da inflamação na orelha direita. A inflamação da orelha foi medida por um medidor de micrômetros modelo Dyer aos 60 e 90 minutos após a aplicação de ácido araquidônico como um índice de inflamação. O percentual de inibição foi calculado de acordo com a fórmula: Ic - It/Ic x 100, onde Ic e It se referem ao aumento da espessura da orelha (mm) no camundongo de controle e tratado, respectivamente. O teste ANOVA e de Dunnett foi empregado para verificar a diferença significante entre o controle veículo e grupos tratados. Significação é fixada no nível P<0,05. Os resultados medidos aos 90 minutos após a aplicação de ácido araquidônico são resumidos na Tabela 3.

[0051] 3-metanosulfonil-propionitrila resultou em uma inibição significante (36%) na tumefação da orelha induzida por ácido araquidônico, em relação ao grupo tratado com veículo. As diferenças entre camundongos tratados com MSNP e camundongos tratados com veículo foram determinadas como sendo estatisticamente significantes (valor p pelo t-teste foi < 0,001).

Exemplo 5. Administração Sistêmica de Formulação de MSPN

[0052] Este estudo foi feito para determinar a exposição sistêmica (plasma) de MSPN após administração pelas vias orais e subcutâneas em ratos.

[0053] A substância MSPN foi preparada em água para administração oral e em solução salina para administração subcutânea. Ratos pesando 282 a 295 g foram usados no estudo. Para ratos machos (n=2) foi dada uma única dose a 50, 160 ou 500 mg/kg tanto por vias orais como subcutâneas. Ratos fêmeas (n=2) foram dosados apenas a 500 mg/kg tanto por vias orais como subcutâneas. O sangue foi retirado de cada rato a 0,25, 1, 2, 3, 4, 6, 12, 24, e 48 horas e medido para concentração de MSPN por LC/MS/MS.

[0054] Para machos, as concentrações médias máximas no plasma medidas (Cmax) após dosagem oral a 50, 160 ou 500 mg/kg foram 160, 560 e 12,000 μg/mL, respectivamente; e após a dosagem subcutânea 160, 760 e 3300 μg/mL, respectivamente. Para fêmeas, a média Cmax após dosagem oral de 500 mg/kg foi 3800 μg/mL, e após dosagem subcutânea de 500 mg/kg foi 9500 μg/mL. Meias-vidas foram similares para ambas as vias e sexos, e estavam na faixa de 8 a 15 horas.

[0055] Os resultados acima demonstram que houve biodisponibilidade significante de MSPN após ambas, as vias orais e subcutâneas.

Exemplo 6. Atividade Anti-inflamatória de 3-metanosulfonilpropionitrila em Camundongos por aplicação Oral (Exemplo Profético)

[0056] 3-metanosulfonilpropionitrila purificada é colocada em suspensão em veículo (Tween 80 a 1% em água) para 5-15 mg/mL. O composto de teste, dexametasona (controle positivo no veículo), e veículo são administrados oralmente ao camundongo e avaliados para atividade anti- inflamatória no modelo de tumefação da orelha induzido por ácido araquidônico no camundongo.

[0057] Camundongos derivados de machos ICR pesando 22 ± 2 g são usados neste experimento. 10-15 camundongos são usados para cada grupo (composto ativo, controle positivo, e veículo). Todos os animais são mantidos em uma temperatura controlada (22-24o C) e umidade (60% - 70%) ambiente com ciclos de luz-escuro de 12 horas por pelo menos uma semana antes do uso.

[0058] Ácido araquidônico (0,5 mg em 20 μL de acetona) é aplicado sobre as superfícies anteriores e posteriores da orelha direita dos animais de teste para induzir inflamação. MSPN no veículo (10 mL/kg) e veículo (10 mL/kg, 50-150 mg/kg) são administrados oralmente por gavagem 1 hora antes do ácido araquidônico, enquanto dexametasona é administrada oralmente por gavagem 3 horas antes do desafio com ácido araquidônico. Aos 60 minutos e 90 minutos após indução com ácido araquidônico do edema da orelha, espessura da orelha direita e orelha esquerda e a diferença calculada como uma indicação de inflamação na orelha direita. Atividade significante é definida como uma inibição estatisticamente significante (valor p determinado pelo t-teste foi < 0,05) na tumefação da orelha induzida por ácido araquidônico em relação ao grupo tratado com veículo. Exemplo 7. Tratamento de Dermatite Atópica (Exemplo Profético) Objetivos: Investigar a eficácia do gel de MSPN em pacientes tendo dermatite atópica. Formulação: A formulação de gel contendo MSPN a 1-5% (Exemplo 2) é usada neste exemplo. O placebo contém o mesmo gel sem o composto ativo. Metodologia: Isto é um estudo da atividade clínica do tratamento paralelo, controlado com placebo, duplo cego, aleatório.

[0059] Pacientes machos e fêmeas com dermatite atópica suave a severa são catalogados após a descontinuação de todos os tratamentos para dermatite atópica durante um período de 4 semanas antes do início do estudo. Os pacientes são randomizados em uma razão 1:1 (gel ativo, placebo). Um total de 300 pacientes são catalogados e tratados.

[0060] O gel ativo ou placebo é aplicado duas vezes o dia nas áreas afetadas do corpo durante 12 semanas. Os resultados do tratamento são avaliados em intervalos de duas semanas até 12 emanas e então em 4 semanas após a descontinuação da aplicação do medicamento do estudo.

Critério para Avaliação: Segurança:

[0061] A segurança é avaliada pela história geral e sinais físicos, teste de laboratório para hematologia, química do soro, e urinálise, e por avaliações dos parâmetros de tolerabilidade local da aplicação local de eritema, escarificação, secura, ardência/queimação utilizando uma escala de classificação de “0” (Nenhuma) a “3” (Severa).

Eficácia:

[0062] A eficácia é avaliada utilizando: 1. uma avaliação completa da severidade da doença na entrada do estudo em intervalos de 2 semanas até a semana 12 e subsequentemente 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. A avaliação global investigadora, IGA, é com base na escala de classificação de 0 a 4 com 0 = nenhuma ou clara, 1 = quase clara, 2 = envolvimento suave da doença, 3= envolvimento moderato da doença, e 4 = envolvimento severo da doença, e: 2. avaliação separada de uma área de dermatite atópica alvo representativa de envolvimento para eritema, induração, liquenificação, escarificação, e exsudação e crosta com cada parâmetro classificado em uma escala de 0-4 com 0 = nenhuma ou clara, 1 = quase clara, 2 = envolvimento suave da doença, 3= envolvimento moderado da doença, e 4 = envolvimento severo da doença.

[0063] Análises estatísticas de cada destas avaliações de eficácia são realizadas para cada dos pontos de tempo de estudo de 2 semanas. A avaliação definitiva da eficácia é com base nas comparações dos grupos ativos para veículos no final do tratamento em 12 semanas. A avaliação na 4 semana pós-tratamento é utilizada para avaliar o efeito do tratamento após descontinuação do medicamento. Exemplo 8. Tratamento de Psoríase (Exemplo Profético) Objetivos: Para investigar a eficácia do gel de MSPN nos pacientes tendo psoríase vulgar. Formulação: A formulação de gel contendo MSPN a 1-5% (Exemplo 2) é usada neste exemplo. Placebo contém o mesmo gel sem o composto ativo. Metodologia: Isto é um estudo da atividade clínica do tratamento paralelo, controlado com placebo, duplo cego, aleatório.

[0064] Pacientes machos e fêmeas com psoríase vulgar suave a severa são catalogados. Os pacientes descontinuaram todos os tratamentos para psoríase durante um período de 4 semanas antes do início do estudo. Os pacientes são randomizados em uma razão 1:1 (gel ativo, placebo). Um total de 200 pacientes catalogados e tratados.

[0065] O gel ativo ou placebo é aplicado duas vezes ao dia nas áreas afetadas do corpo durante 12 semanas. Os resultados do tratamento são avaliados em intervalos de duas semanas até a semana 12 e então em 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Critério para Avaliação:

Segurança:

[0066] A segurança é avaliada pela história geral e sinais físicos, teste de laboratório para hematologia, química do soro, e urinálise, e por avaliações dos parâmetros de tolerabilidade local da aplicação local de eritema, escarificação, secura, ardência/queimação utilizando uma escala de classificação de “0” (Nenhuma) a “3” (Severa). Eficácia: A eficácia é avaliada utilizando: 1. uma avaliação completa da severidade da doença na entrada do estudo em intervalos de 2 semanas até a semana 12 e subsequentemente 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. A avaliação global investigadora, IGA, é com base na escala de classificação de 0 a 4 com 0 = nenhuma ou clara, 1 = quase clara, 2 = envolvimento suave da doença, 3= envolvimento moderato da doença, e 4 = envolvimento severo da doença, e: 2. avaliação separada de uma lesão de psoríase alvo representativa para eritema, escarificação, e espessura de cada parâmetro classificado em uma escala de 0-4 com 0 = nenhuma ou clara, 1 = quase clara, 2 = envolvimento suave da doença, 3= envolvimento moderado da doença, e 4 = envolvimento severo da doença.

[0067] Análises estatísticas de cada destas avaliações de eficácia são realizadas para cada dos pontos de tempo de estudo de 2 semanas. A avaliação definitiva da eficácia é com base nas comparações dos grupos ativos para veículos no final do tratamento em 12 semanas. A avaliação na semana 4 pós-tratamento é utilizada para avaliar o efeito do tratamento após descontinuação do medicamento. Exemplo 9. Tratamento de Acne (Exemplo Profético) Objetivos: Investigar a eficácia do gel de MSPN em pacientes tendo acne vulgar. Formulação: A formulação de gel contendo MSPN a 1-5% (Exemplo 2) é usada neste exemplo. O placebo contém o mesmo gel sem o composto ativo. Metodologia: Isto é um estudo da atividade clínica do tratamento paralelo, controlado com placebo, duplo cego, aleatório.

[0068] Pacientes machos e fêmeas com acne suave a severa são catalogados. Os pacientes descontinuaram todos os tratamentos para acne durante um período de 4 semanas antes do início do estudo. Os pacientes são randomizados em uma razão 1:1 (gel ativo, placebo). Um total de 500 pacientes catalogados e tratados.

[0069] O gel ativo ou placebo é aplicado duas vezes ao dia nas áreas afetadas do corpo durante 12 semanas. Os resultados do tratamento são avaliados em intervalos de duas semanas até a semana 12 e então em 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Critério para avaliação:

Segurança:

[0070] A segurança é avaliada pela história geral e sinais físicos, teste de laboratório para hematologia, química do soro, e urinálise, e por avaliações dos parâmetros de tolerabilidade local da aplicação local em eritema, escarificação, secura, ardência/queimação utilizando uma escala de classificação de “0” (Nenhuma) a “3” (Severa).

Eficácia: A eficácia é avaliada utilizando:

[0071] 1. uma avaliação completa da severidade da doença na entrada do estudo em intervalos de 2 semanas até a semana 12 e subsequentemente 4 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. A avaliação global investigadora, IGA, é com base na escala de classificação de 0 a 4 com 0 = nenhuma ou clara, 1 = quase clara, 2 = envolvimento suave da doença, 3= envolvimento moderato da doença, e 4 = envolvimento severo da doença, e: 2. contagens separadas de todos os tipos de lesões de acne, isto é, comedões fechados e abertos, pápulas, pústulas, nódulos, e cistos.

[0072] Análises estatísticas de cada destas avaliações de eficácia são realizadas para cada dos pontos de tempo de estudo de 2 semanas. A avaliação definitiva da eficácia é com base nas comparações dos grupos ativos para veículos no final do tratamento em 12 semanas. A avaliação na semana 4 pós-tratamento é utilizada para avaliar o efeito do tratamento após descontinuação do medicamento.

Exemplo 10. Tratamento de Rosácea

[0073] O paciente A é um macho com 58 anos de idade com uma longa história de Rosácea. Quando o paciente A experimentou um rubor, o paciente A tinha vermelhidão no seu nariz, bochechas, queixo, e testa. O paciente A tinha também pequenas bolhas nas partes vermelhas de sua face. O paciente A foi provido com uma formulação de gel contendo 5% de 3- metanosulfonilpropionitrila (ver Exemplo 2).

[0074] Seguinte a cada rubor, o paciente A aplicou a formulação de gel a 5% nas áreas vermelhas duas vezes o dia até que a vermelhidão clareou o que levou uma média de 3 dias.

Exemplo 11. Tratamento de Eczema no Cotovelo

[0075] O paciente B é um macho de 58 de idade, sofrendo de eczema (dermatite atópica), que é um problema crônico de pele que faz com que a pele de seus cotovelos e joelhos se torne seca, pruriente e vermelha, algumas vezes ainda rachada e coriácea. O paciente B foi provido com uma formulação de gel contendo 5% de 3-metanosulfonilpropionitrila (ver Exemplo 2).

[0076] O paciente B aplicou a formulação de gel a 5% uma vez ao dia nas áreas afetadas, esfregando bem, até que os sintomas se reduziram. O período de tratamento foi tipicamente 2-3 dias e no máximo 5 dias dependendo da severidade dos sintomas.

Exemplo 12. Tratamento de Acne ao Redor da Área do Ombro das Costas

[0077] O paciente C é uma fêmea de 23 de idade. O paciente C desenvolveu acne em seu ombro e costas. O paciente C foi provido com uma formulação de gel contendo 5% de 3-metanosulfonilpropionitrila (ver Exemplo 2).

[0078] O paciente C aplicou a formulação de gel a 5% uma vez ao dia e observou melhoramento todo dia até que sua acne clareou. O período de tratamento foi de aproximadamente 5 dias.

[0079] A invenção, e a maneira e processo de produzir e usar a mesma, são descritos em termos exatos e concisos, claros e completos a fim de permitir que qualquer pessoa versada na técnica a qual ela pertence, produza e use a mesma. É entendido que os precedentes descrevem formas de realização preferidas da presente invenção e que modificações podem ser feitas na mesma sem se desviar do escopo da presente invenção como especificado nas reivindicações. Para salientar particularmente e reivindicar distintamente a matéria objeto com relação à invenção, as reivindicações seguintes concluem o relatório.

Claims (8)

1. Uso de 3-metanosulfonilpropionitrila, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratar acne.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito medicamento alivia lesões da acne selecionadas dentre o grupo consistindo de comedões fechados, pápulas, pústulas, nódulos e cistos.

3. Uso de 3-metanosulfonilpropionitrila, caracterizado pelo fato de ser para manufatura de um medicamento para tratar rosácea.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito medicamento alivia um ou mais sintomas selecionados dentre o grupo consistindo de eritema, telangiectasia, pápulas e pústulas com domos vermelhos, olhos areentos vermelhos, e sensações de queimação e ardência.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é uma composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica está em uma forma tópica.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que dita forma tópica é gel, creme, loção, líquido, emulsão, unguento, pulverização, solução, suspensão, ou curativo adesivo.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é uma composição farmacêutica, em que a referida composição farmacêutica está em uma forma oral.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que dita forma oral é comprido, cápsula, grânulos, pó ou xarope.