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WO2004010994A1 - インドメタシン外用剤 - Google Patents

インドメタシン外用剤 Download PDF

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WO2004010994A1
WO2004010994A1 PCT/JP2003/009273 JP0309273W WO2004010994A1 WO 2004010994 A1 WO2004010994 A1 WO 2004010994A1 JP 0309273 W JP0309273 W JP 0309273W WO 2004010994 A1 WO2004010994 A1 WO 2004010994A1
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WO
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added
indomethacin
weight
preparation
monostearate
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/009273
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Shirai
Tatsuya Nakai
Masami Serizawa
Yasuo Shinoda
Toshio Inagi
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
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Filing date
Publication date
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Priority to AT03741534T priority patent/ATE485041T1/de
Priority to JP2004524120A priority patent/JP4494202B2/ja
Priority to EP03741534A priority patent/EP1541144B8/en
Priority to HK05110853.0A priority patent/HK1076256B/en
Priority to AU2003281770A priority patent/AU2003281770A1/en
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation for indomethacin which is excellent in use feeling and absorbability, and which can maintain a stable state without separation of the preparation over time.
  • dosage forms such as gels, creams, liquids and cataplasms are commercially available, and each dosage form has unique characteristics.
  • a gel contains a large amount of alcohol, so it has good solubility of indomethacin and excellent absorption from the skin.
  • it is a phenomenon peculiar to the gel. Phenomenon that accumulates when applied), resulting in poor usability.
  • creams have a good feeling of use without stickiness after use because they contain a sufficient amount of oil, but because of poor solubility of indomethacin, absorption from the skin is worse than that of gels. ,.
  • creams usually contain surfactants to suppress the separation of the oily and aqueous layers, but if a large amount of alcohol is added to the creams, the alcohol interferes with the emulsification of the surfactants. As a result, the preparation is separated into an oil layer and an aqueous layer over time. Even if a gelling agent is added to such an extent that no bleeding occurs, it is difficult to suppress the separation of the preparation over time.
  • an object of the present invention is to provide an external preparation for indomethacin which is excellent in use feeling and absorbability, and which can maintain a stable state without separation of the preparation over time.
  • an amount of alcohol that dissolves indomethacin an amount of oil that can provide a good feeling of use is blended, and there is no separation between the oil layer and the water layer, and the stability over time is excellent.
  • Another object of the present invention is to provide an external preparation for indomethacin.
  • the alcohol 2 5-5 0 weight 0/0 can sufficiently dissolve indomethacin in to the formulation, after ® Les generation and use of use
  • two or more components 0. 0 1 to 0 weight 0/0 by blending, found that over time separation of the formulation is inhibited, thereby completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • indomethacin from 0.1 to 3 wt 0/0, the alcohol 2 5-5 0 weight 0/0, gelling agent 0.0 1-5% by weight, oil 5-3 0 wt%, water 2 0-5 0% by weight and one or more components selected from glycerin monostearate, sorbitan monostearate, stearyl alcohol, and polyethylene dalichol monostearate in an amount of 0.01 to 10% by weight.
  • the indomethacin external preparation of the present invention comprises 0.1 to 3% by weight of indomethacin and 25 to 50% by weight of alcohol. /. , Gelling agent 0.0 1-5% by weight, oil content 5-30% by weight, water
  • glyceryl monostearate 20 to 50% by weight, and 0.01 to 10% by weight of one or more components selected from glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, stearyl alcohol and polyethylene glycol monostearate I do.
  • the indomethacin external preparation of the present invention is excellent in use feeling and absorbability, and can keep the stability over time of the preparation without causing separation of an oil layer and an aqueous layer.
  • the content of indomethacin in the present invention is usually 0.1 to 3% by weight, preferably 0.2 to 2% by weight, particularly preferably 0.5 to 1.5% by weight based on the total amount of the preparation.
  • the alcohol in the present invention is preferably a lower alcohol, more preferably an anolecol having 1 to 3 carbon atoms.
  • a lower alcohol more preferably an anolecol having 1 to 3 carbon atoms.
  • methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and the like can be exemplified. Among them, isopropanol is more preferable.
  • the content of the alcohol is usually 2 5-5 0 weight 0/0 for the total formulation, preferably
  • It is preferably from 30 to 50% by weight, particularly preferably from 30 to 40% by weight. If it is less than 25% by weight, absorption of indomethacin is poor due to insufficient dissolution of the indomethacin, and if it exceeds 50% by weight, skin irritation is caused, and it is not preferable because power products are separated over time.
  • Examples of the genorizing agent in the present invention include, for example, ataline oleic acid-based polymers such as carboxyvull polymer, cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose and ethynolecellulose, and polyvinyl alcohol. .
  • the content of Genore agent is usually 0. 0 1-5% by weight relative to the whole preparation, preferably from 0.5 to 5% by weight, particularly preferably 0.5 to 2.5 wt 0/0.
  • oil component in the present invention examples include hydrocarbons such as squalane, liquid paraffin and the like, and esters such as isopropyl myristate, diisopropyl adipate and octyldodecyl myristate.
  • the content of oil is preferably usually 5-3 0% by weight relative to the whole preparation, more preferred properly is 7 to 3 0 wt 0/0, and particularly preferably 7-2 0 weight 0/0.
  • Glycerin monostearate, sonolebitan monostearate The content of one or more components selected from stearyl alcohol and polyethylene glycol monostearate is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.05 to 5% by weight, particularly 0.05 to 5% by weight, based on the total amount of the preparation. Preferably it is 0.1 to 5% by weight. If the amount is less than 0.01% by weight, the separation of the preparation over time cannot be suppressed. If the amount exceeds 10% by weight, the consistency of the preparation increases and the composition becomes hard, which is unfavorable because of poor usability.
  • the melting points of all of these components are usually 40. C or higher, preferably 50 ° C or higher. If the melting point is lower than 40 ° C, it is not preferable because separation of the preparation over time cannot be suppressed.
  • glyceryl monostearate used in the present invention is a mixture of glyceryl monostearate and other fatty acid esters of glycerin and is generally used as a base.
  • -KKOR MGS-A, MGS-B, MGS-F20, MGS-F40 manufactured by Nikko Chemicals
  • Leodol MS-165, Leodor MS-60 manufactured by Kao
  • Kao Kao
  • the sorbitan monostearate used in the present invention is a monostearate obtained by esterifying the hydroxyl group of anhydrous sorbitol with stearic acid and is generally used as a base.
  • Nikkor SS-10, SS-10M manufactured by Nikko Chemicals
  • Sorgen 50, Solman S-300 manufactured by Takeda Pharmaceutical are commercially available.
  • the stearyl alcohol used in the present invention includes, for example, Calcol (manufactured by Kao), Nikkor deodorized stearyl alcohol (manufactured by Nikko Chemicals), Lanette 18 (manufactured by Henkel Japan), Conol 30S, Connol 3 OSS, Connol 3OF (New) Nippon Rika), NAA-45, NAA-46 (manufactured by Nippon Yushi) and the like are commercially available.
  • polyethylene glycol monostearate used in the present invention is a substance obtained by adding ethylene oxide to stearic acid or a substance obtained by esterifying polyethylene glycol with stearic acid, and is generally used as a base.
  • polyethylene glycol monostearate manufactured by Nikko Chemicals
  • Nikko Chemicals is commercially available.
  • the content of water in the present invention is usually 20 to 50 weight 0/0 for the whole preparation, preferred It is preferably from 30 to 50% by weight, particularly preferably from 40 to 50% by weight.
  • the indomethacin external preparation of the present invention can contain various optional components as desired. For example, it may contain a neutralizing agent, a preservative, a stabilizer, a wetting agent, and the like.
  • examples of the neutralizing agent include organic acids such as citric acid, phosphoric acid, tartaric acid, and lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, alkali hydroxides such as sodium hydroxide, triethanolamine, diethanolamine, and diisopropanol. Amines such as amines.
  • preservative examples include baloxybenzoic acid esters, benzalcomium chloride and the like.
  • examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxysol, and edetic acid.
  • examples of the wetting agent include glycerin, ethylene glycol, propylene glycol, and the like. Or polyhydric alcohols such as 1,3-butylene glycolone, isopropylene glycol, and polyethylene glycol.
  • the pH of the external preparation of the present invention is usually pH: to 8, preferably pH 5 to 7, from the viewpoints of stability of indomethacin and skin irritation.
  • the method for producing the external preparation of indomethacin of the present invention can be produced by a usual method.
  • one or two or more kinds selected from glycerin monostearate, sorbitan monostearate, stearyl alcohol and polyethylene glycol monostearate can be used.
  • step (3) 1 g of a 1% ETDA ⁇ 2NA aqueous solution and 2 g of a 2% aqueous sodium bisulfite solution were added to step (3), and mixed well.
  • step (4) Add 0.8 g of diisopropanolamine to 5.2 g of water, dissolve with stirring, add to step (4), disperse well with cooling, and obtain a pale yellow-white gel cream formulation .
  • step (2) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol, and 401 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring. Then, the mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • step (3) 1 g of a 1% aqueous solution of D A ⁇ 2NA and 2 g of a 2% aqueous sodium bisulfite solution were added to step (3), and mixed well.
  • step (3) 1 g of a 1% ETDA ⁇ 2NA aqueous solution and 2 g of a 2% aqueous sodium bisulfite solution were added to step (3), and mixed well.
  • step (2) (3) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol, and 400 lg of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring. Then, the mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • step (2) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol and 400 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring, and then added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed. -
  • step (2) (3) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol and 400 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring, and then added to step (2), mixed well, and dispersed uniformly.
  • step (1) Disperse 2 g of Rubixibier polymer and 0.5 g of hydroxypropyl methylcellulose 2910 in 37.5 g of hot water at about 70 ° C, add to step (1) and mix well. And emulsified.
  • step (3) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol and 400 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol, and the mixture was stirred and dissolved. The mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • step (2) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthenol and 400 g of polyethylenedaricol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring. Then, the mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • step (3) 1 g of 1% ETDA-2NA aqueous solution and 2 ° /. 2 g of aqueous sodium bisulfite solution was added to step (3) and mixed well.
  • step (5) 0.8 g of disopropanolamine was added to 5.2 g of water, and the mixture was stirred and dissolved. The mixture was added to step (4) and dispersed well with cooling to obtain a pale yellow-white gel cream formulation. .
  • step (2) (3) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthol, and 400 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring. Then, the mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • step (2) 1 g of indomethacin, 3 g of L-menthenol and 400 g of polyethylene glycol were added to 36 g of isopropanol and dissolved by stirring. Then, the mixture was added to step (2), mixed well, and uniformly dispersed.
  • ETDA2N a 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 Sodium bisulfite 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 diisoprono-noreamine 0.8 0.8 0.8 0.8 0.5 0.8 1.0 0.8 0.8 1.0 water 44,2 45.7 44.2 44.2 43.0 46.2 45.5 44.2 44.2 43.5 Glycerin monostearate 2 3.5
  • Table 2 shows the evaluation results of the stickiness
  • Table 3 shows the evaluation results of the stickiness

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Abstract

　本発明は、使用感及び吸収性に優れ、かつ、油層と水層の分離を生じず製剤の経時的安定性が良好なインドメタシン外用剤を提供することを目的とし、インドメタシン０．１～３重量％、アルコール２５～５０重量％、ゲル化剤０．０１～５重量％、油分５～３０重量％、水２０～５０重量％、及びモノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリルアルコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の成分０．０１～１０重量％を含有するインドメタシン外用剤を提供する。

Description

インドメタシン外用剤 技術分野
本発明は使用感及ぴ吸収性に優れ、 かつ、 製剤の経時的な分離がなく安定な状 態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤に関する。 背景技術
インドメタシンを含有する外用製剤としてゲル剤、 クリーム剤、 液剤、 パップ 剤等の剤型が市販されており、 それぞれの剤型に特有の特徴を有している。
例えばゲル剤は、 多量のアルコールを含んでいるため、 インドメタシンの溶解 性がよく、 皮膚からの吸収性にも優れているが、 使用時にはゲル剤特有の現象で あるョレ （高分子化合物が摩擦塗布時に垢状にたまる現象） を生じ、 使用感が悪 レ、。 一方、 クリーム剤は、 油分が十分に配合されているため使用後のベタツキが 無く使用感は良好であるが、 ィンドメタシンの溶解性が不十分なため、 ゲル剤に 比べ皮膚からの吸収性が悪 、。
そこで、 使用感が良く皮膚からの吸収性も良好であるゲル剤とクリーム剤の双 方の利点を持つ、 いわゆるゲルクリーム剤の開発が望まれ、 多くの検討がなされ てきた。 .
通常、 クリーム剤には油層と水層の分離を抑制するために界面活性剤が配合さ れているが、 多量のアルコールをクリーム剤に配合すると、 アルコールが界面活 性剤の乳化作用を妨害するため経時的に製剤が油層と水層に分離してしまう。 ま たョレを生じさせない程度にゲル化剤を配合しても経時的な製剤の分離を抑える ことは難しい。
インドメタシン含有のゲルクリーム剤として報告されている先行文献としては
、 特開昭 58— 1855 14号公報、 特開昭 59— 227818号公報、 特開昭 57-1 26414号公報及び特開平 1一 27983 1号公報に記載された技術 等が知られている。 し力、し、 特開昭 58 - 185514号公報に記載の製剤はァ ルコールの配合量が 10重量0 /0以下であるため、 インドメタシンの溶解性および 経皮吸収性が悪い。 また、 それ以外の先行文献中の製剤もゲル剤特有のョレを生 じたり、 製剤が分離したりするため満足のいくものではない。
以上の点から、 使用感及ぴ吸収性に優れ、 かつ、 製剤の経時的な分離がなく安 定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤の提供が望まれていた
発明の開示
そこで、 本発明は、 使用感及ぴ吸収性に優れ、 かつ、 製剤の経時的な分離がな く安定な状態を良好に保つことができるインドメタシン外用剤を提供することを 課題とする。 すなわち、 インドメタシンを溶解する十分な量のアルコールを配合 しながら、 良好な使用感を得ることが可能な量の油分を配合し、 かつ、 油層と水 層の分離を生じず経時的安定性に優れたィンドメタシン外用剤を提供することを 課題とする。
本発明者らは、 以上の点を考慮して検討を行った結果、 製剤中にインドメタシ ンを十分溶解できるアルコール 2 5〜5 0重量0 /0と、 使用時のョレの発生や使用 後のベタツキを抑制できる油分 5〜 3 0重量％とを含有するインドメタシン製剤 に、 さらにモノステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソルビタン、 ステア リノレアルコール、 モノステアリン酸ポリエチレンダリコールから選ばれる 1種ま たは 2種以上の成分を 0 . 0 1 ~ 1 0重量0 /0配合することで、 製剤の経時的な分 離が抑制されることを見出し、 本発明を完成させるに至った。
即ち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) インドメタシン 0 . 1〜3重量0 /0、 アルコール 2 5〜 5 0重量0 /0、 ゲル化 剤 0 . 0 1〜 5重量％、 油分 5〜 3 0重量％、 水 2 0〜 5 0重量％、 及びモノス テアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソルビタン、 ステアリルアルコール、 モノステアリン酸ポリエチレンダリコールから選ばれる 1種または 2種以上の成 分 0 . 0 1〜1 0重量％を含有することを特徴とするインドメタシン外用剤。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。 本発明のインドメタシン外用剤は、 インドメタシン 0 . 1〜3重量％、 アルコ ール 2 5〜 5 0重量。/。、 ゲル化剤 0 . 0 1〜 5重量％、 油分 5〜 3 0重量％、 水
2 0〜5 0重量％、 及びモノステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソルビ タン、 ステアリルアルコール、 モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選 ばれる 1種または 2種以上の成分 0 . 0 1〜1 0重量％を含有する。
本発明のインドメタシン外用剤は、 使用感及び吸収性に優れ、 つ、 油層と水 層の分離を生じず製剤の経時的安定性を良好に保つことができる。
本発明におけるインドメタシンの含有量は、 製剤全量に対して通常 0 . 1〜3 重量％、 好ましくは 0 . 2〜2重量％、 特に好ましくは 0 . 5〜1 . 5重量％で ある。
本発明におけるアルコールは、 好ましくは低級アルコール、 より好ましくは炭 素数 1〜3のァノレコールであるとよい。 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 n—プロパノール等を例示することができる。 中でもイソプロパ ノールがより好ましい。
アルコールの含有量は、 製剤全量に対して通常 2 5〜5 0重量0 /0、 好ましくは
3 0 - 5 0重量％、 特に好ましくは 3 0〜 4 0重量％である。 2 5重量％未満だ と、 インドメタシンの溶解が十分でないため吸収性が悪く、 また、 5 0重量％を 超えると皮膚刺激があり、 力つ製剤が経時的に分離するため好ましくない。
本発明におけるゲノレ化剤は、 例えば、 カルポキシビュルポリマーなどのアタリ ノレ'酸系高分子、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチノレセルロースなどの セルロース系高分子、 ポリビニルアルコール等を例示することができる。
ゲノレ化剤の含有量は、 製剤全量に対して通常 0 . 0 1〜 5重量％、 好ましくは 0 . 5〜5重量％、 特に好ましくは 0 . 5〜2 . 5重量0 /0である。
本発明における油分は、 例えば、 スクヮラン、 流動パラフィン等の炭化水素類 や、 ミリスチン酸ィソプロピル、 アジピン酸ジィソプロピル及ぴミリスチン酸ォ クチルドデシル等のエステル類等を例示することができる。
油分の含有量は、 製剤全量に対して通常 5〜 3 0重量％が好ましく、 より好ま しくは 7 ~ 3 0重量0 /0であり、 特に好ましくは 7〜 2 0重量0 /0である。
本発明におけるモノステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソノレビタン、 ステアリルアルコール、 モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる 1種または 2種以上の成分の含有量は、 製剤全量に対して通常 0. 01〜10重 量％、 好ましくは 0. 05〜5重量％、 特に好ましくは 0. 1〜5重量％である 。 0. 01重量％未満だと製剤の経時的な分離を抑制することができず、 また、 10重量％を超えると製剤の稠度が上昇し硬くなるため使用感が悪く好ましくな い。
これら成分の融点は全て通常 40。C以上であり、 好ましくは 50°C以上である 。 融点が 40°C未満だと、 製剤の経時的な分離を抑制することができず好ましく ない。
ここで、 本発明に用いるモノステアリン酸グリセリンとは、 ひ一及び ーグリ セリルモノステアレートとその他のグリセリンの脂肪酸エステルとの混合物で一 般に基剤として用いられる。 例えば-ッコール MGS— A、 MGS— B、 MG S — F 20、 MGS-F 40 (日光ケミカルズ製） 、 レオドール M S— 165、 レ オドール MS— 60 (花王製） 等が市販されている。
また、 本発明に用いるモノステアリン酸ソルビタンとは、 無水ソルビトールの 水酸基をステアリン酸でエステル化したモノステアレートで一般に基剤として用 いられる。 例えばニッコール S S— 10、 S S— 10M (日光ケミカルズ製） 、 ソルゲン 50、 ソルマン S— 300 (武田薬品工業製） 等が市販されている。 また、 本発明に用いるステアリルアルコールは、 例えばカルコール （花王製） 、 ニッコール脱臭ステアリルアルコ一ノレ (日光ケミカルズ製) 、 ラネッテ 18 ( ヘンケルジャパン製) 、 コノール 30 S、 コノール 3 O S S、 コノール 3 O F ( 新日本理化製） 、 NAA—45、 NAA-46 (日本油脂製） 等が市販されてい る。
また、 本発明に用いるモノステアリン酸ポリエチレングリコールとは、 ステア リン酸に酸化エチレンを付加重合させる力 又は、 ポリエチレングリコールをス テアリン酸でエステル化して得られる物質で一般に基剤として用いられる。 例え ばモノステアリン酸ポリエチレングリコール （日光ケミカルズ製） 等が市販され ている。
本発明における水の含有量は、 製剤全量に対して通常 20〜50重量0 /0、 好ま しくは 3 0 ~ 5 0重量％、 特に好ましくは 4 0〜 5 0重量％である。 尚、 本発明のインドメタシン外用剤は、 各種任意成分を所望に応じて含有させ ることが可能である。 例えば、 中和剤、 保存剤、 安定化剤及び湿潤剤等を含有す ることが可能である。
ここで、 中和剤としては、 クェン酸、 リン酸、 酒石酸、 乳酸などの有機酸、 塩 酸などの無機酸、 水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ、 トリエタノールアミ ン、 ジエタノールァミン、 ジイソプロパノールァミンなどのアミン類等があげら れる。
また、 保存剤としては、 バラォキシ安息香酸エステル類、 塩化ベンザルコユウ ム等があげられる。
また、 安定化剤としては、 亜硫酸ナトリウム、 亜硫酸水素ナトリウム、 ジブチ ルヒ ドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァ-ソール、 ェデト酸等があげられる また、 湿潤剤としては、 グリセリン、 エチレングリコール、 プロピレングリコ —ル、 ォレイノレアノレコーノレ、 1、 3 —プチレングリコーノレ、 イソプロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール等の多価アルコールがあげられる。
本発明の外用剤の p Hは、 インドメタシンの安定性ならびに皮膚刺激等の点か ら、 通常 p H ：〜 8、 好ましくは p H 5〜7である。
本発明のインドメタシン外用剤の製造方法は、 通常の方法で製造できるが、 例 えば、 モノステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソルビタン、 ステアリル アルコール、 モノステアリン酸ポリエチレングリコールから選ばれる 1種または 2種以上の成分や油分等を含む油性基剤を 4 0 °C以上に加温し、 完全に溶解した 後、 ゲル化剤や水等を配合した水性基剤と均一になるまで混合し、 更にインドメ タシンを溶解させたアルコールを添カ卩し、 均一になるまで混合することで調製す ることができる。. 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明がこれら実施例 にのみ限定されないことは言うまでもない。 [実施例 1 ]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 モ ノステアリン酸グリセリン （MG S-F 20 ： 日光ケミカルズ：融点 54〜 58 °C) 2 gを約 70°Cに加温 ·溶解させ、 均一になるまで混合した。
(2) 力ノレボキシビエ/レポリマー 1. 5 g及びヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 36. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン 1 g、 Lーメントール 3 g及ぴポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解させた後、 ステップ （2 ) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A · 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2. gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[実施例 2] ;,
( 1 ) ミ リスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 モノステアリ ン酸ソルビタン （N I KKO L S S— 1 0 M ： 日 光ケミカルズ ： 融点 5 5〜 5 9 °C ) 0. 5 gを約 7 0 °Cに加温 ' 溶解さ せ、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビエルポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 37. 5 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン l g、 L一メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解させた後、 ステップ （2 ) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E丁 D A■ 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[実施例 3]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 ス テアリルアルコール (ステアリルアルコール： 日光ケミカノレズ ：融点 56〜 58 °C) 2 gを約 70 °Cに加温 ·溶解させ、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビュルポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 36. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添カ卩し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン 1 g、 L—メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解させた後、 ステップ （2 ) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A · 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[実施例 4 ]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 モ ノステアリン酸ポリエチレングリコール （40 EO. ) (N I KKOL MY S 一 40 ： 日光ケミカルズ：融点 42〜47°C) 2 gを約 70°Cに加温'溶解させ 、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビ二ルポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル'口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 36. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添カ卩し、 良く混合し乳化させた。
(3) ィンドメタシン 1 g、 L—メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 l gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解した後、 ステップ （ 2 ) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A■ 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[実施例 5]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 モ ノステアリン酸ソルビタン 0. 5 g及ぴモノステアリン酸グリセリン 3. 5 gを 約 70 °Cに加温 ·溶角 させ、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビ ルポリマー 1. 0 g及ぴヒ 'ドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 34. 5 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン l g、 L—メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解した後、 ステップ （2) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。 -
(4) 1 % E T D A■ 2 N A水溶液 1 g及ぴ 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添カ卩し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 5 gを水 5. 5 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[比較例 1 ]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 gを約 70°Cに加温 ·溶角？させ、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビ二ルポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 38. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン 1 g、 L—メントール 3 g及ぴポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解させた後、 ステップ （2 ) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A■ 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却し がら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[比較例 2]
(1) ミリスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 gを約 70°Cに加温 ·溶解させ、 均一になるまで混合した。
(2) 力ルボキシビエルポリマー 2 g及ぴヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 2910 0. 5 gを約 70°Cの熱水 37. 5 gに分散させた後、 ステップ （ 1 ) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) ィンドメタシン 1 g、 L—メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添カ卩し攪拌溶解した後、 ステップ （2) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A · 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 1 gを水 5 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ (4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄色ゲルクリーム製剤を得た。
[比較例 3]
(1) ミ リスチン酸ォクチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 ポ リオキシエチレン （50) 硬化ヒマシ油 （HCO— 50 ： 日光ケミカルズ：融点 22〜27°C) 2 gを約 70°Cに加温'溶解させ、 均一になるまで混合した。
(2) カルボキシビュルポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ^"ス 29 10 0. 5 gを約 70°Cの熱水 36. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添カ卩し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン l g、 Lーメントーノレ 3 g及びポリエチレンダリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解した後、 ステップ （2) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1%ETDA - 2 NA水溶液 1 g及び 2° /。亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。 (5) ジィソプロパノ一ルァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添カ卩し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[比較例 4]
(1) ミ リスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジイソプロピル 5 g、 ポ リソルベート 60 (N I KKOL T S— 10 ： 日光ケミカルズ：融点 30〜 3 4 °C) 2 gを約 70 °Cに加温 ·溶解させ、 均一になるまで混合した。
(2) カスレボキシビエノレポリマー 1. 5 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース 29 10 0. 5 gを約 70°Cの熱水 36. 0 gに分散させた後、 ステップ
(1) に添加し、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン l g、 L一メントール 3 g及びポリエチレングリコール 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解した後、 ステップ （2) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1 % E T D A · 2 N A水溶液 1 g及び 2 %亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添力 [Jし、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 0. 8 gを水 5. 2 gに添加し攪拌溶解させ、 ステップ （4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製 剤を得た。
[比較例 5]
( 1) ミ リスチン酸オタチルドデシル 5 g、 アジピン酸ジィソプロピル 5 g、 ポ リソルベート 60 2 gを約 70°Cに加温 ·溶解させ、 均一になるまで混合した
(2) カルボキシビュルポリマー 2 g及びヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 0. 5 gを約 70°Cの熱水 35. 5 gに分散させた後、 ステップ （ 1 ) に添力 Bし、 良く混合し乳化させた。
(3) インドメタシン l g、 Lーメントーノレ 3 g及びポリエチレングリコーノレ 4 00 1 gをイソプロパノール 36 gに添加し攪拌溶解した後、 ステップ （2) に添加し、 良く混合し均一に分散させた。
(4) 1%ETDA - 2 N A水溶液 1 g及ぴ 2 °/。亜硫酸水素ナトリウム水溶液 2 gをステップ （3) に添加し、 良く混合した。
(5) ジイソプロパノールァミン 1 gを水 5 gに添カ卩し攪拌溶解させ、 ステップ (4) に添加し、 冷却しながら良く分散させ、 淡黄白色ゲルクリーム製剤を得た
[実験例 1 ]
調製した製剤の分離安定性を検討するために実施例 1〜 5及び比較例 1〜 5の 各製剤をビンに充填し、 5°Cで 1力月間保存後の製剤の状態を確認し、 製剤が油 層と水層とに分離が認められなかったものを〇、 分離が認められたものを Xとし た。 結果を表 1に示す。
実 ffi^J 1 実施例 2 実施例 3 実施例 5 比較倒 1 比較例 2 比 例 3 比較例 4 比較例 5 インドメタシン 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ミリスチン酸ォクチノレドデシノレ 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 カルボキシビニルポリマ一 1.5 1.5 1.5 1.5 1.0 1.5 2.0 1.5 1.5 2.0 ヒドロキシプロピノレメチノレセノレ口 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 ス 2910
L メント一ノレ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 ポリエチレンダリコール 400 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ィソプロ/ ノ一ノレ 36 36 36 36 36 36 36 36 36 36
ETDA · 2N a 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 亜硫酸水素ナトリウム 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 ジィソプロノ ノ一ノレアミン 0.8 0.8 0.8 0.8 0.5 0.8 1.0 0.8 0.8 1.0 水 44,2 45.7 44.2 44.2 43.0 46.2 45.5 44.2 44.2 43.5 モノステアリン酸グリセリン 2 3.5
モノステアリン酸ソルビタン 0.5 0.5
ステアリルアルコール 2
モノステアリン酸ポリエチレングリ 2
ノレ
ポリオキシエチレン （50) 硬ィ匕ヒ 2
マシ油
ポリソルベート 60 2 2 分離安定性 (1ヶ月保存時 5°C) 〇 〇 〇 〇 〇 X X X X X
P2003/009273
13 表 1の結果より、 モノステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソルビタン 、 モノステアリン酸ポリエチレングリコールゃステアリルアルコールを配合した 実施例 1〜 5の製剤は分離が認められず安定であつたが、 これらを配合しない比 較例 1〜 5の製剤では分離が認められた。
よって、 比較例 2のようにゲル化剤の配合量を増加させた場合、 比較例 3及び 4のように融点が 4 0 °C未満の界面活性剤を配合した場合、 及び比較例 5のよう に、 ゲル化剤を増量し、 かつ融点が 4 0 °C未満の界面活性剤を併せて配合した場 合、 製剤の分離抑制には効果がないことがわかった。 '
[実験例 2 ]
本発明の製剤の使用感を評価するために、 市販のィンドメタシン配合ゲル剤及 ぴクリーム剤と実施例 1と実施例 5の製剤を用いて実験を行った。 使用感の評価 は、 各製剤 0 . 5 gを上腕部に塗布した際のベタツキ感とョレの発生について検 討した。
ベタツキ感がなかったものを〇、 あったものを Xで、 また、 ョレの発生がなか つたものを〇、 あったものを Xで示した。
ベタツキ感の評価結果を表 2に、 ョレの評価結果を表 3に示す。 表 2
モニター 実施例 1 実施例 5 市販ゲル剤 市販クリーム剤
A 〇 〇 X 〇
B 〇 〇 X 〇
C 〇 〇 〇 〇
D 〇 O X . 〇
E 〇 〇 X o 表 3
Figure imgf000015_0001
表 2及び表 3の結果より、 実施例 1及び 5は使用後のベタツキ感ゃョレの発生 がなく、 クリーム剤と同様な使用感であつた。
[実験例 3 ]
本発明の製剤の吸収性を評価するために、 巿販のィンドメタシン配合ゲル剤及 ぴクリーム剤と実施例 1と実施例 5の製剤を用いて、 インドメタシンの皮膚への 吸収性について実験を行った。 吸収性の評価は、 腹部を剃毛したラットに、 製剤 0 . 5 gを 2 c m X 2 c mの大きさに塗布し、 4時間後の皮膚中のインドメタシ ン濃度を測定した。 結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000015_0002
表 4の結果より、 実施例 1及び実施例 5の製剤の皮膚への吸収は、 市販のクリ ーム製剤よりも高く、 市販のゲノレ製剤と比べて同等以上であった。
以上の結果より、 本発明による製剤は、 インドメタシンの吸収性も良好で、 使 用感に優れていることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明により、 使用感及び吸収性に優れ、 かつ、 油層と水層の分離を生じず製 剤の経時的安定性が良好なィンドメタシン外用剤を提供することができた。

Claims

請求の範囲
1 . インドメタシン 0 . 1〜3重量0 /0、 アルコール 2 5〜5 0重量0 /0、 ゲル 化剤 0 . 0 1〜 5重量％、 油分 5〜 3 0重量。/。、 水 2 0〜 5 0重量％、 及ぴモノ ステアリン酸グリセリン、 モノステアリン酸ソノレビタン、 ステアリルアルコール 、 モノステアリン酸ポリエチレンダリコールから選ばれる 1種または 2種以上の 成分 0 . 0 1〜1 0重量％を含有することを特徴とするインドメタシン外用剤。
PCT/JP2003/009273 2002-07-29 2003-07-22 インドメタシン外用剤 WO2004010994A1 (ja)

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