[go: up one dir, main page]

WO2002050060A1 - Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2002050060A1
WO2002050060A1 PCT/EP2001/014533 EP0114533W WO0250060A1 WO 2002050060 A1 WO2002050060 A1 WO 2002050060A1 EP 0114533 W EP0114533 W EP 0114533W WO 0250060 A1 WO0250060 A1 WO 0250060A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
phenyl
conh
agonists
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/014533
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heiner Glombik
Werner Kramer
Stefanie Flohr
Wendelin Frick
Hubert Heuer
Gerhard Jaehne
Andreas Lindenschmidt
Hans-Ludwig Schaefer
Original Assignee
Avantis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10064402A external-priority patent/DE10064402A1/de
Priority to BR0116322-1A priority Critical patent/BR0116322A/pt
Priority to MXPA03005019A priority patent/MXPA03005019A/es
Priority to PL01362512A priority patent/PL362512A1/xx
Application filed by Avantis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Avantis Pharma Deutschland Gmbh
Priority to NZ526594A priority patent/NZ526594A/en
Priority to AU2002231688A priority patent/AU2002231688A1/en
Priority to DE50110906T priority patent/DE50110906D1/de
Priority to IL15654801A priority patent/IL156548A0/xx
Priority to JP2002551556A priority patent/JP2004516289A/ja
Priority to HU0401073A priority patent/HUP0401073A2/hu
Priority to KR10-2003-7008503A priority patent/KR20030063462A/ko
Priority to SK778-2003A priority patent/SK7782003A3/sk
Priority to EEP200300238A priority patent/EE200300238A/xx
Priority to CA002431995A priority patent/CA2431995A1/en
Priority to EP01991821A priority patent/EP1345924B1/de
Publication of WO2002050060A1 publication Critical patent/WO2002050060A1/de
Priority to NO20032735A priority patent/NO20032735L/no
Priority to HR20030501A priority patent/HRP20030501A2/xx
Priority to HK04102853A priority patent/HK1060119A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted diphenylazetidinones, their physiologically tolerable salts and physiologically functional derivatives.
  • Diphenylazetidinones (such as ezetimibe) and their use for the treatment of hyperlipidemia as well as arteriosclerosis and hypercholesterolemia have already been described [cf. Drugs of the Future 2000, 25 (7): 679-685].
  • the object of the invention was to provide further compounds which have a therapeutically utilizable hypolipidemic effect.
  • Very low resorbability means an intestinal absorption of less than 10%, preferably less than or equal to 5%.
  • the new compounds are said to have a lower absorption than
  • Rx, Ry, Rz independently of one another H, F, Cl, Br, J, CF 3 , NO 2 , CN, COOH, COO (CC 6 ) alkyl, CONH 2 , CONH (CC 6 ) alkyl, CON [(C
  • Alkyl where one, more or all of the hydrogen (s) in the alkyl radicals can be replaced by fluorine;
  • Alkyl, SO 2 - (CH 2 ) n -phenyl, where n 0 - 6 and the phenyl radical can be used up to twice with F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- ( C 1 -C 6 -alkyl,
  • the linkage of one of the radicals R1 to R6 with the L radical is preferably carried out in the meta position of the ring C of the L group.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid, and organic acids, such as e.g.
  • the chlorine salt is used in a particularly preferred manner for medical purposes.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong within the scope of the invention as useful intermediates for the production or Purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro, applications.
  • physiologically functional derivative means any physiologically acceptable derivative of a compound of the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able (directly or indirectly) to form such a compound or an active metabolite thereof.
  • prodrugs of the compounds according to the invention are prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound according to the invention. These prodrugs may or may not be effective themselves.
  • the compounds of the invention may also exist in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds according to the invention belong to the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and physiologically functional derivatives represent ideal medicaments for the treatment of lipid metabolism disorders, in particular hyperlipidemia.
  • the compounds of the formula I are also suitable for influencing the serum cholesterol level and for the prevention and treatment of arteriosclerotic symptoms.
  • the compound (s) of the formula (I) can also be administered in combination with other active ingredients.
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, for example the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration and the clinical condition of the patient , In general, the daily dose is in the range from 0.1 mg to 100 mg (typically from 0.1 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, for example 0.1-10 mg / kg / day. Tablets or capsules can contain, for example, from 0.01 to 100 mg, typically from 0.02 to 50 mg.
  • the aforementioned weight data relate to the weight of the benzothiepin ion derived from the salt.
  • the compounds of the formula (I) themselves can be used as the compound, but they are preferably in the form of a pharmaceutical composition with a compatible carrier.
  • the carrier must of course be compatible, in the sense that it is compatible with the others
  • compositions is compatible and is not harmful to the health of the patient.
  • the carrier can be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, which can contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Further pharmaceutically active substances can also be present, including further compounds of the formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the components with pharmacologically compatible carriers and / or auxiliaries.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral and peroral (eg sublingual) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the type of the compound of formula (I) used in each case , Coated formulations and coated slow-release formulations also fall within the scope of the invention.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration can be present in separate units, such as, for example, capsules, capsules, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of the formula (I); as powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients) are brought into contact.
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is shaped if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared by tabletting the compound in free flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or a (several) surface active / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets can be made by molding the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavor, usually sucrose and acacia or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and include glycerin or sucrose and gum arabic.
  • the following are also suitable as active ingredients for the combination preparations: all antidiabetic agents mentioned in the 2001 Red List, Chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular to improve the synergistic effect.
  • the active ingredient combination can be administered either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® or HMR 1964, GLP-1 derivatives such as those disclosed in WO 98/08871 of Novo Nordisk AS, and orally effective hypoglycemic active ingredients.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguadins, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, such as e.g.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an HMGCoA reductase inhibitor, such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as, for example, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside.
  • a PPAR gamma agonist such as, for example, rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, Gl 262570.
  • the compounds of the formula I are used in combination with PPAR alpha agonist, e.g. GW 9578, GW 7647.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
  • a mixed PPAR alpha / gamma agonist e.g. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
  • the compounds of the formula I in combination with a fibrate such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.
  • the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor such as e.g. Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
  • the compounds of the formula I in combination with bile acid absorption inhibitor such as e.g. HMR 1453.
  • the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor such as e.g. Bay 194789.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as e.g. Cholestyramine, colesolvam.
  • a polymeric bile acid adsorber such as e.g. Cholestyramine, colesolvam.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an LDL receptor inducer, such as, for example, HMR1171, HMR1586, administered.
  • an LDL receptor inducer such as, for example, HMR1171, HMR1586, administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor such as e.g. Avasimibe administered.
  • the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as e.g. OPC-14117.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor, e.g. NO-1886.
  • the compounds of the formula I are used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990.
  • the compounds of the formula I are used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494.
  • the compounds of the formula I are antagonized in combination with a lipoprotein (a), e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • a lipoprotein e.g. CI-1027 or nicotinic acid.
  • the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as e.g. Orlistat administered.
  • a lipase inhibitor such as e.g. Orlistat administered.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a sulphonylurea, such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glicazid.
  • a sulphonylurea such as, for example, tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glicazid.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with a biguanide, such as, for example, metformin.
  • the compounds of formula I are used in combination with a meglitinide, e.g. Repaglinide.
  • the compounds of formula I in combination with a thiazolidinedione in combination with a thiazolidinedione, such as e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinyl-methoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • a thiazolidinedione such as e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quina
  • the compounds of formula I in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor, such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • a ⁇ -glucosidase inhibitor such as e.g. Miglitol or Acarbose.
  • the compounds of the formula I are administered in combination with an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or repaglinide.
  • an active ingredient which acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliazide or repaglinide.
  • the compounds of formula I are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • the compounds of the formula I are used in combination with CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists, ?
  • MSH Melthelial Stimulating Hormone
  • CCK CCK agonists
  • serotonin reuptake inhibitors mixed sertonin and noradrenergic compounds
  • 5HT agonists bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing Compounds
  • TRH agonists decoupling protein 2 or 3 modulators
  • leptin agonists DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors
  • PPAR modulators RXR modulators or TR - /? - agonists administered.
  • the further active ingredient is leptin.
  • the further active ingredient is dexamphatamine or amphetamine.
  • the further active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the further active ingredient is sibutramine.
  • the further active ingredient is orlistat.
  • the further active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the compounds of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents, for example, Caromax ® administered as is.
  • the combination with Caromax ® can be carried out in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or granola bars.
  • the combination of compounds of formula I with Caromax ® is characterized not only by an improvement in activity, in particular in the lowering of LDL cholesterol, compared to the individual active substances, but also by their improved tolerance.
  • any suitable combination of the compounds according to the invention with one or more of the abovementioned compounds and optionally one or more further pharmacologically active substances is considered to be within the scope of the present invention.
  • the invention furthermore relates to both stereoisomer mixtures of the formula I and the pure stereoisomers of the formula I, and diastereomer mixtures of the formula I and the pure diastereomers. The mixtures are separated by chromatographic means. Racemic and enantiomerically pure compounds of the formula I having the following structure are preferred:
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, characterized in that the compounds of the formula I are obtained in such a way that the procedure is analogous to the following reaction scheme.
  • the link to the L group is via ring A or ring C.
  • the animals are labeled with 3 H-TCA (Taurocholic acid) sc 24 hours before oral administration of the test meal ( 4 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) (eg 1 ⁇ Ci / mouse to 5 ⁇ Ci / rat)
  • 3 H-TCA Taurocholic acid
  • sc 24 hours before oral administration of the test meal
  • 4 C-cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn eg 1 ⁇ Ci / mouse to 5 ⁇ Ci / rat
  • Test substances are prepared separately in 0.5% / (methyl cellulose (Sigma) / 5% Solutol (BASF, Ludwigshafen) or a suitable vehicle.
  • the application volume of the test substance is 0.5 ml / mouse.
  • the test substance is mixed immediately before the test meal (intralipid with 14 C-cholesterol label) (cholesterol absorption test).
  • the faeces are collected over 24 hours: the faecal elimination of 14 C-cholesterol and 3 H taurocholic acid (TCA) is determined after 24 hours.
  • the livers are removed, homogenized and aliquots burned in the oximate (Model 307, Packard) to determine the absorbed / absorbed amount of 14 C-cholesterol. Evaluation:
  • the amount of 14 C-cholesterol absorbed into the liver is based on the dose applied.
  • the ED 50 values are interpolated from a dose-effect curve as the dose that halves the absorption of 14 C-cholesterol in the liver (50%), based on a control group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die angegebenen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Hypolipidämika.

Description

Beschreibung
Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte Diphenylazetidinone, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktioneile Derivate.
Es sind bereits Diphenylazetidinone (wie z.B. Ezetimibe) sowie deren Verwendung zur Behandlung von Hyperlipidämie sowie Arteriosklerose und Hypercholesterinämie beschrieben worden [vgl. Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685].
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten.
Insbesonders bestand die Aufgabe darin, neue Verbindungen zu finden, die gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen sehr gering resorbierbar sind. Unter sehr gering resorbierbar wird eine intestinale Resorption kleiner 10%, bevorzugt kleiner oder gleich 5% verstanden.
Die neuen Verbindungen sollen insbesonders eine geringere Resorption als
Ezetimibe auf weisen.
Bei geringerer Resorption zeigen pharmazeutische Wirkstoffe in der Regel deutlich weniger Nebenwirkungen. Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch eine der Gruppen -O-, -(C=O)-, -CH=CH, -C≡C-, -N((C C6)Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können,
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Aikenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(Cι-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(CrC6)-Alkyl,
S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C.rC6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, Phenyl, O~
(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2;
Formel
Figure imgf000004_0001
Rx, Ry, Rz unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(C
C6)Alkyl]2, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C C6)-
Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C C6)-Alkyl, SOsN^d-CeJ-Alkyl^ , S-(C C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)-
Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl,
(CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(Cι-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis
3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3,
O-(C C6)-Allcyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((CrC6)-Alkyl)2,
SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung
(C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -
(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C1-C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (Co-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)o-ι-NH-(C=O) 0-ι-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)o-ι-NH-L hat, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch O-Atome ersetzt sein können.
Die Verknüpfung eines der Reste R1 bis R6 mit dem L-Rest erfolgt bevorzugt in Meta-Stellung des Rings C der L-Gruppe.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor- , Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isothion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z.B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sind Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate stellen ideale Arzneimittel zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, insbesondere von Hyperlipidämie dar. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ebenfalls zur Beeinflussung des Serumcholesterinspiegels sowie zur Prävention und Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden. Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,1 mg bis 100 mg (typischerweise von 0,1 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 0,1-10 mg/kg/Tag. Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 0,01 bis 100 mg, typischerweise von 0,02 bis 50 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- eher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des vom Salz abgeleiteten Benzothiepin-Ions. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen
Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit phamnakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale und perorale (z.B. sublinguale) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester. Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen. Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001 , Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesonders zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964, GLP-1 -Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguadine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1 -Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlididämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-
Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Bay 13-9952, BMS-201038, R- 103757, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor , wie z.B. HMR 1453, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Bay 194789, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesolvam, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer, wie z.B. HMR1171 , HMR1586, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen synthetase inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glicazid, verabreicht. Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliazid oder Repaglinid.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin- Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)- Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Moduiatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-/?-Agonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen, wie z.B. Caromax® verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden. Die Kombination von Verbindungen der Formel I mit Caromax® zeichnet sich neben einer Wirkverbesserung, insbesonders in der LDL-Cholesterinsenkung, gegenüber den Einzelwirkstoffen, auch durch Ihre verbesserte Verträglichkeit aus.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin sowohl Stereoisomerengemische der Formel I, als auch die reinen Stereoisomere der Formel I, sowie Diastereomerengemische der Formel I als auch die reinen Diastereomere. Die Trennung der Gemische erfolgt auf chromatographischem Weg. Bevorzugt sind racemische als auch enantiomerenreine Verbindungen der Formel I mit folgender Struktur:
Figure imgf000014_0001
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die L Reste folgende Bedeutung haben:
Formel
Figure imgf000014_0002
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der Formel I so gewinnt, daß analog dem folgenden Reaktionsschema vorgegangen wird.
Figure imgf000015_0001
R4" bedeutet (C0-C30)-Alkylen, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C C6)-AlkyI)- oder -NH- ersetzt sein können.
Alternativ erfolgt die Verknüpfung zur L-Gruppe über Ring A oder Ring C.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Beispiel IV
Figure imgf000016_0001
Hexandisäure 4-{1-(4-fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylamid {2-[3-hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)- propyl]-phenyl}-amid (14)
a) 5-{2-[3-Hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)-propyl]- phenylcarbamoyl}- pentansäure (13)
Herstellung ausgehend von 1.5 g 3-(2-Amino-phenyl)-1-phenyl-2-pyridin-2-yl-3- (pyridin-2-ylamino)-propan-1-ol , 3.4 g Hexandisäure, 1.04 g Dicyclohexyl- carbodiimid und 640 mg Benzotriazol-1-ol, analog zu Beispiel II f) Produkt _ mit dem Molekulargewicht 524.6 (C31H32N4O4); MS (ESI+): 525 (M+H+): (ESI-): 523 (M-H+)
b) Hexandisäure 4-{1 -(4-fluor~phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylamid {2-[3-hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)- propyl]-phenyl}-amid (14)
Herstellung ausgehend von 300 mg 4-(4-Aminomethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-3- [3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]- azetidin-2-on, 372 mg 5-{2-[3-Hydroxy-3- phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)-propyl]-phenylcarbamoyl}- pentansäure, 155 mg Dicyclohexyl-carbodiimid und 120 mg Benzotriazol-1-ol in 25 ml Tetrahydrufuran analog Beispiel III, Chromatographie: SiO2, Dichlormethan/Methanol = 10:1 ; Produkt mit dem Molekulargewicht 929.1 (C56H54F2N6O5); MS (ESI+): 929 (M+H+).
Beispiel XIII
Figure imgf000017_0001
(1-{2-[8-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-octanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl- propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (27)
Figure imgf000018_0001
a) 8-{2-[3-Hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)-propyl]- phenylcarbamoyl}- octansäure (26)
C34H38N4O4 (566.72) MS (ESI) 567 (M + H)
Figure imgf000018_0002
b) (1-{2-[8-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-octanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2- pyrid in-2-yl-propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (27)
C6ιH61F5N6θ7 (1085,19) MS (ESI) 971 (M + H) Beispiel XIV
Figure imgf000019_0001
(1-{2-[8-(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo-azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-octanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl- propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (28)
C61H61F5N6O7 (1085.19) MS (ESI) 971 (M + H)
Beispiel XV
Figure imgf000019_0002
(1-{2-[11-(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2- pyridin-2-yl-propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (30)
Figure imgf000020_0001
a) 11 -{2-[3-Hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1 -(pyridin-2-ylamino)-propyl]- phenylcarbamoyl}- undecansäure (29)
C37H44N4O4 (608.82) MS (ESI) 609 (M + H)
Figure imgf000020_0002
b) (1 -{2-[11 -(4-{1 -(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2- pyridin-2-yl-propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (30)
C6 H67F5N6O7 (1127,28) MS (ESI) 1013 (M + H) Beispiel XVI
Figure imgf000021_0001
(1-{2-[11-(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fIuor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin- 2-yl}-benzylcarbamoyl)-undecanoylamino]-phenyl}-3-hydroxy-3-phenyl-2- pyridin-2-yl-propyl)- pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (31 )
C64H67F5N6O7 (1127.28) MS (ESI) 1013 (M + H)
Beispiel XVII
Figure imgf000021_0002
(1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetylamino]-phenyl}-3- hydroxy-3- phenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)-pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (33)
Figure imgf000022_0001
a) {2-[2-({2-[3-Hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)-propyl]- phenylcarbamoyl}-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-essigsäure (32)
C33H36N4O7 (600.68) MS (ESI) 591 (M + H)
Figure imgf000022_0002
b) (1 -{2-[2-(2-{2-[(4-{1 -(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetylamino]-phenyl}-3- hydroxy-3- phenyl-2-pyridin-2-yl-propyl)-pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (33)
C60H59F5N6O1p (1119.17) MS (ESI) 1005 (M + H) Beispiel XVIII
Figure imgf000023_0001
(1-{2-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-ethoxy)-acetylamino]-phenyl}-3- hydroxy-3- phenyI-2-pyridin-2-yl-propyl)-pyridin-2-yI-ammonium; trifluor-acetat (34)
C6oH59F5N6O10 (1119.17) MS (ESI) 1005 (M + H)
Beispiel XIX
Figure imgf000023_0002
{1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-3-hydroxy-3- phenyl- 2-pyridin-2-yl-propyl}-pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat 36
Figure imgf000024_0001
C3ιH32N4O6 (556.62) MS (ESI) 557 (M + H)
a) 2-({2-[3-Hydroxy-3-phenyl-2-pyridin-2-yl-1-(pyridin-2-ylamino)-propyl]- phenylcarbamoyl}- methoxy)-ethoxy]-essigsäure (35)
Figure imgf000024_0002
b) {1 -[2-(2-{2-[(4-{1 -(4-FIuor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-3-hydroxy-3- phenyl- 2-pyridin-2-yl-propyl}-pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (36)
C58H55F5N6θ9 (1075.11) MS (ESI) 961 (M + H) Beispiel XX
Figure imgf000025_0001
{1-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-Fluor-phenyl)-3-[3-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxo- azetidin-2-yl}-benzylcarbamoyl)-methoxy]-ethoxy}-acetylamino)-phenyl]-3-hydroxy-3- phenyl- 2-pyridin-2-yl-propyl}-pyridin-2-yl-ammonium; trifluor-acetat (37)
CsβHssFgNsOg (1075.11 ) MS (ESI) 961 (M + H)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden mit der nachfolgend beschriebenen Methode auf ihre Wirkung geprüft:
Beeinflussung der Cholesterolabsorption + 3H- Taurocholsäureausscheidung anhand der fäkalen Ausscheidung an der Maus, Ratte oder Hamster
NMRI- Mäuse, Wistar-Ratten, oder Golden Syrian Hamster (in Gruppen von n=4-6) werden unter Standarddiät (Altromin, Lage (Lippe)) in Stoffwechselkäfigen gehalten. Am Nachmittag vor Gabe der radioaktiven Tracer (14C-Cholesterol) werden die Tiere nüchtern gesetzt und auf Gitterroste adaptiert.
Zusätzlich werden die Tiere werden 24 Stunden vor der peroralen Applikation der Testmahlzeit ( 4C-Cholesterol in Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) mit 3H-TCA (Taurocholic acid) s.c. gelabelt (z.b. 1 μCi/Maus bis 5 μCi/Ratte)
Cholesterolabsorptionstest: 0,25 ml/Maus Intralipid ® 20 (Pharmacia- Upjohn) ((Spikung mit 0,25 μCi 14C-ChoIesterol in 0,1 mg Cholesterol) werden peroral mit der Schlundsonde verabreicht.
Testsubstanzen werden getrennt in 0,5 %/ (Methylcellulose (Sigma)/5% Solutol (BASF, Ludwigshafen ) oder geeignetem Vehikel angesetzt. Das Applikationsvolumen der Testsubstanz beträgt 0,5 ml /Maus. Die Testsubstanz wird unmittelbar vor der Testmahlzeit (Intralipid mit 14C-Cholesterol-label) (Cholesterolabsorptionstest) appliziert.
Der Kot wird über 24 h gesammelt: die fäkale Elimination von 14C-Cholesterol und 3H Taurocholsäure (TCA) nach 24 Std. wird bestimmt.
Die Lebern werden entnommen, homogenisiert und Aliquots im Oximaten (Model 307, Packard) verbrannt zur Bestimmung der aufgenommenn/resorbierten Menge an 14C- Cholesterol. Auswertung:
Kotproben:
Gesamtgewicht bestimmen, mit Wasser auf definiertes Volumen auffüllen, dann homogenisieren, Aliquot eintrockenen und im Oximat (Model 307, Packard zur Verbrennung von radioaktiv gelabelten Proben) verbrennen: Die Menge von radioaktiv 3H- H2O und 14C- CO2 wird hochgerechnet auf die ausgeschiedene Menge an 3H-Taurocholsäure bzw. 14C-Cholesterol (Dual-Isotopen-Technik ). Die ED2oo-Werte werden als Dosis aus einer Dosiswirkungskurve interpoliert als diejenige Dosen, die die Auscheidung an TCA bzw. Cholesterol verdoppeln, bezogen auf eine zeitgleich behandelte Kontrollgruppe.
Leberproben:
Die aufgenommene Menge von 14C-Cholesterols in die Leber wird bezogen auf die applizierte Dosis. Die ED50 Werte werden interpoliert aus einer Dosiswirkungskun/e als diejenige Dosis, die die Aufnahme von 14C- Cholesterol in die Leber halbiert (50%), bezogen auf eine Kontrollgruppe
Die folgenden ED50 -Werte belegen die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
Beispiel Nr. ED50 (Leber) Img/Maus]
XVI 0.03
XVIII 0.3
XIX 0.1
Aus der Tabelle ist abzulesen, daß die Verbindungen der Formel I eine sehr gute Cholesterin senkende Wirkung besitzen. Resorbierbarkeit:
Die Resorbierbarkeit der Verbindungen der Formel I wurde Caco-Zellmodell geprüft (A.R. Hilgers et al., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990 , 7, 902).
Aus den Meßdaten ist abzulesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (Referenzstruktur) eine deutlich geringere Resorption aufweisen:
Figure imgf000028_0001
Abgeschätzte Human-Resorption 100%
Figure imgf000028_0002
Referenzstruktur: Ezetimibe

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000029_0001
worin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, -(C=O)-,
-CH=CH-, -C≡C-, -N((C C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl) CONKd-C^Alkyljs, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(CrC6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(Cι-C6)-Alkyl, S-(CH2)π-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(d-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2l NH(C C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2;
Formel
Figure imgf000030_0001
Rx, Ry, Rz unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN,
COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(d- C6)Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C C6)- Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(Cι-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3> NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(d-C6)-Alkyl, N((Cι-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2; wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests, durch -O-, - (C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -N((C C6)-Alkyl)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzen muß, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können,
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C C6)Alkyl, CONH2, CONH(CrC6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, O-(Cι-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(CrC6)-AIkyl,
S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(d-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl,
(CrC6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, NH(C C7)-Acyl, Phenyl, O-
(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3,
O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2,
SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-A!kyl, CONH2; L
Formel
Figure imgf000032_0001
Rx, Ry, Rz unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3) NO2, CN,
COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2l CONH(d-C6)Alkyl, CON[(C C6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(d-C6)- Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(C C6)-Alkyl]2 , S-(C C6)-Alkyl, S-(CH2)π-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyi, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(d-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2) NH-(d-C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3) NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2) NH(C1-C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2;
wobei immer mindestens einer der Reste R1 bis R6 die Bedeutung (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, (C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander (C0-C3o)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können,
H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(CrC6)Alkyl]2ι (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-AIkinyl, O-(Cι-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2> SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-AIkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(CrC6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(d-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl,
(d-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2| NH(C1-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2,
SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CONH2;
L
Formel I
Figure imgf000033_0001
Rx, Ry, Rz unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2) CN,
COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, CONH(d-C6)Alkyl, CON[(d- C6)Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(d-C6)- Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2) SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(Cι-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(d-C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3) O-(C C6)-Alkyl,
(d-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2) NH-(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2,
SO2-CH3, COOH, COO-(Cι-C6)-Alkyl, CONH2;
wobei einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung (Co-C30)-Alkylen-L, wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch -O-, -(C=O)- oder -NH- ersetzt sein können, besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
R1 , R2, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander
-(CH2)0-ι-NH-(C=O)o-ι-(C3-C25)-Alkylen-(C=O)o-ι-NH-L .wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-Atome ersetzt sein können,
H, F, Cl, Br, J, CF3) NO2l CN, COOH, COO(d-C6)Alkyl, CONH2, C,ONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C -C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(d-C6)-Alkyl, SO2N[(CrC6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(C C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann;
NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N((d-C6)-Alkyl)2, NH(Cι-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, NH2, NH(C C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Aikyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(CrC6)-Alkyl, CONH2;
Formel I
Figure imgf000035_0001
Rx, Ry, Rz unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN,
COOH, COO(d-C6)AIkyl, CONH2, CONH(C C6)Alkyl, CON[(d- C6)Alkyl]2, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C C6)- Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können;
SO2-NH2, SO2NH(C C6)-Alkyl, SO2N[(d-C6)-Alkyl]2 , S-(d-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Phenyl, SO-(d-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(C C6)- Alkyl, SO2-(CH2)π-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, (Cι-C6)-Alkyl, NH2 substituiert sein kann; NH2, NH-(d-C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2) NH(d-C7)-Acyl, Phenyl, O- (CH2)n-Phenyl, wobei n = 0 - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, NH2) NH(C C6)-Alkyl, N((C C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CONH2; worin einer der Reste R1 oder R3 die Bedeutung -(CH2)o-ι-NH-(C=O)o-r(C3-C25)-
Alkylen-(C=O)0-ι-NH-L ,wobei ein oder mehrere C-Atome des Alkylenrests durch O-
Atome ersetzt sein können, besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.
7. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen, die den Lipidstoffwechsel normalisieren, enthält.
8. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere
Antidiabetika, hypoglyk nischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren,
Gallensäureresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, σ-Glukosidase- Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Ago nisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin- Agonisten, ?3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR- Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR- ?-Agonisten oder Amphetamine enthält.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Insulin Resistenz.
PCT/EP2001/014533 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung WO2002050060A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01991821A EP1345924B1 (de) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2002551556A JP2004516289A (ja) 2000-12-21 2001-12-11 ジフェニルアゼチジノン誘導体、その調製方法、その化合物を含む薬剤およびその使用
PL01362512A PL362512A1 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
KR10-2003-7008503A KR20030063462A (ko) 2000-12-21 2001-12-11 디페닐 아제티디논 유도체, 이의 제조 방법, 이들화합물을 함유하는 약제 및 이의 용도
NZ526594A NZ526594A (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
AU2002231688A AU2002231688A1 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
DE50110906T DE50110906D1 (de) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
IL15654801A IL156548A0 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
HU0401073A HUP0401073A2 (hu) 2000-12-21 2001-12-11 Difenilazetidinon-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
BR0116322-1A BR0116322A (pt) 2000-12-21 2001-12-11 Derivados de difenilazetidinona, processo para sua preparação, medicamentos contendo esses compostos e seu emprego
MXPA03005019A MXPA03005019A (es) 2000-12-21 2001-12-11 Derivados de difenilazetidinonas, metodo para su produccion farmacos que contienen estos compuestos y su uso.
SK778-2003A SK7782003A3 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
EEP200300238A EE200300238A (et) 2000-12-21 2001-12-11 Difenüülasetidinooni derivaadid, nende kasutamine, ravim ja selle valmistamismeetod
CA002431995A CA2431995A1 (en) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
NO20032735A NO20032735L (no) 2000-12-21 2003-06-16 Difenylazetidinonderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene samt deres anvendelse
HR20030501A HRP20030501A2 (en) 2000-12-21 2003-06-18 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
HK04102853A HK1060119A1 (en) 2000-12-21 2004-04-22 Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10064402.3 2000-12-21
DE10064402A DE10064402A1 (de) 2000-12-21 2000-12-21 Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10154518 2001-11-07
DE10154518.5 2001-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002050060A1 true WO2002050060A1 (de) 2002-06-27

Family

ID=26008044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/014533 WO2002050060A1 (de) 2000-12-21 2001-12-11 Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6703386B2 (de)
EP (1) EP1345924B1 (de)
JP (1) JP2004516289A (de)
KR (1) KR20030063462A (de)
CN (1) CN1221546C (de)
AR (1) AR033600A1 (de)
AT (1) ATE338039T1 (de)
AU (1) AU2002231688A1 (de)
BR (1) BR0116322A (de)
CA (1) CA2431995A1 (de)
CZ (1) CZ20031733A3 (de)
DE (1) DE50110906D1 (de)
EE (1) EE200300238A (de)
HK (1) HK1060119A1 (de)
HR (1) HRP20030501A2 (de)
HU (1) HUP0401073A2 (de)
IL (1) IL156548A0 (de)
MX (1) MXPA03005019A (de)
NO (1) NO20032735L (de)
NZ (1) NZ526594A (de)
PL (1) PL362512A1 (de)
SK (1) SK7782003A3 (de)
WO (1) WO2002050060A1 (de)
YU (1) YU47803A (de)

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002058732A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058734A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
WO2002058733A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2004000805A1 (de) * 2002-06-19 2003-12-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2004000803A1 (de) * 2002-06-19 2003-12-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2004005247A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives for treating disorders of the lipid metabolism
DE10303900A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-12 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend Levane
EP1541175A2 (de) * 2001-01-26 2005-06-15 Schering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und einem kardiovaskular Agent zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
WO2005061451A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates processing cholesterol absorption inhibitory activity
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
US7842684B2 (en) 2006-04-27 2010-11-30 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitor activity
WO2011017907A1 (zh) 2009-08-11 2011-02-17 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
US7893048B2 (en) 2005-06-22 2011-02-22 Astrazeneca Ab 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
CA2460340C (en) * 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
WO2005021497A2 (en) * 2003-08-28 2005-03-10 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1918000A2 (de) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Verbindungen aus lipidverändernden Wirkstoffen und substituierten Azetidinonen und Behandlungen für Gefäßzustände
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
JP5254620B2 (ja) 2004-12-03 2013-08-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
CN101243072A (zh) * 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
JP2009528266A (ja) * 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
CA2661404A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035277A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-28 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0869121A1 (de) * 1997-04-04 1998-10-07 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
WO2000020393A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020410A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit heterocyclen substituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3071832B2 (ja) 1996-01-17 2000-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
RU2214419C2 (ru) 1996-08-30 2003-10-20 Ново Нордиск А/С Glp-1 производные
JP2001510195A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035277A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-28 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0869121A1 (de) * 1997-04-04 1998-10-07 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Hypolipidämische Propanolaminderivate
WO2000020393A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2000020410A1 (de) * 1998-10-02 2000-04-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit heterocyclen substituierte propanolaminderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung

Cited By (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1810693A3 (de) * 2001-01-26 2007-10-17 Shering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und einem Blutagent zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
EP1385548B1 (de) * 2001-01-26 2007-05-23 Schering Corporation Kombinationen eines hemmers der sterolabsorption und eines kardiovaskulären wirkstoffes zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
WO2002058734A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
WO2002058733A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058685A3 (en) * 2001-01-26 2003-05-01 Schering Corp Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058733A3 (en) * 2001-01-26 2003-06-26 Schering Corp Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058732A3 (en) * 2001-01-26 2003-07-03 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
WO2002058734A3 (en) * 2001-01-26 2003-07-03 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions
WO2002058685A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1541175A3 (de) * 2001-01-26 2006-04-12 Schering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und einem kardiovaskular Agent zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
EP1810693A2 (de) * 2001-01-26 2007-07-25 Shering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und einem Blutagent zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
EP1413331A2 (de) * 2001-01-26 2004-04-28 Schering Corporation Kombinationen von einem ppar-Aktivator und einem Hemmer der Sterol-Absorption zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
EP1413331A3 (de) * 2001-01-26 2004-06-30 Schering Corporation Kombinationen von einem ppar-Aktivator und einem Hemmer der Sterol-Absorption zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
WO2002058732A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1541175A2 (de) * 2001-01-26 2005-06-15 Schering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und einem kardiovaskular Agent zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
EP1785144A3 (de) * 2001-01-26 2007-05-23 Shering Corporation Kombinationen von Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionshemmer(n) und entsprechende Behandlung für vaskuläre Indikationen
EP1785144A2 (de) * 2001-01-26 2007-05-16 Shering Corporation Kombinationen von Gallensäurebinder(n) und Sterolabsorptionshemmer(n) und entsprechende Behandlung für vaskuläre Indikationen
EP1671650A1 (de) * 2001-01-26 2006-06-21 Schering Corporation Kombinationen von einem Hemmer der Sterol-Absorption und Nicotinsäure zur Behandlung von kardiovaskulären Indikationen
WO2004000805A1 (de) * 2002-06-19 2003-12-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AU2003238209B2 (en) * 2002-06-19 2009-01-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenyl azetidinones, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7579339B2 (en) 2002-06-19 2009-08-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7390790B2 (en) 2002-06-19 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AU2003238210B2 (en) * 2002-06-19 2008-10-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diphenyl azetidinones substituted by acidic groups, method for their production, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2004000803A1 (de) * 2002-06-19 2003-12-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US7407938B2 (en) 2002-06-19 2008-08-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7388004B2 (en) 2002-06-19 2008-06-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7470678B2 (en) 2002-07-05 2008-12-30 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives for treating disorders of the lipid metabolism
JP2006501184A (ja) * 2002-07-05 2006-01-12 アストラゼネカ アクチボラグ 脂質代謝の異常を処置するためのジフェニルアゼチジノン誘導体
WO2004005247A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives for treating disorders of the lipid metabolism
DE10303900A1 (de) * 2003-01-31 2004-08-12 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend Levane
US7871998B2 (en) 2003-12-23 2011-01-18 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
JP2007516280A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アストラゼネカ アクチボラグ コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体
WO2005061451A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates processing cholesterol absorption inhibitory activity
JP4688819B2 (ja) * 2003-12-23 2011-05-25 アストラゼネカ アクチボラグ コレステロール吸収阻害活性を有するジフェニルアゼチジノン誘導体
WO2005061452A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
AU2004303742B2 (en) * 2003-12-23 2008-06-19 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitory activity
US7893048B2 (en) 2005-06-22 2011-02-22 Astrazeneca Ab 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
US7842684B2 (en) 2006-04-27 2010-11-30 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivatives possessing cholesterol absorption inhibitor activity
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
US9212175B2 (en) 2009-03-06 2015-12-15 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
WO2011017907A1 (zh) 2009-08-11 2011-02-17 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
US8623855B2 (en) 2009-08-11 2014-01-07 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinone compounds and medical use thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PL362512A1 (en) 2004-11-02
US6703386B2 (en) 2004-03-09
MXPA03005019A (es) 2003-09-25
CA2431995A1 (en) 2002-06-27
CN1481378A (zh) 2004-03-10
NO20032735D0 (no) 2003-06-16
KR20030063462A (ko) 2003-07-28
JP2004516289A (ja) 2004-06-03
CZ20031733A3 (cs) 2003-09-17
EP1345924A1 (de) 2003-09-24
NO20032735L (no) 2003-08-06
CN1221546C (zh) 2005-10-05
BR0116322A (pt) 2003-10-14
HK1060119A1 (en) 2004-07-30
HRP20030501A2 (en) 2005-04-30
DE50110906D1 (de) 2006-10-12
ATE338039T1 (de) 2006-09-15
EE200300238A (et) 2003-08-15
SK7782003A3 (en) 2003-12-02
US20020128253A1 (en) 2002-09-12
YU47803A (sh) 2006-05-25
EP1345924B1 (de) 2006-08-30
AU2002231688A1 (en) 2002-07-01
IL156548A0 (en) 2004-01-04
AR033600A1 (es) 2003-12-26
HUP0401073A2 (hu) 2004-09-28
NZ526594A (en) 2004-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1345924B1 (de) Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1345932B1 (de) Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1517891B1 (de) Säuregruppen substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1345895B1 (de) Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
EP1517890B1 (de) Kationisch substituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1523488B1 (de) Neue thiophenglycosidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1613589B1 (de) Neues diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen eigenschaften, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende arzneimittel und dessen verwendung
EP1517892B1 (de) Ringsubstituierte diphenylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE10142734A1 (de) Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040067913A1 (en) Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US20040077623A1 (en) Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
RU2282628C2 (ru) Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
DE10154520A1 (de) Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP1556339A2 (de) Carboxyalkoxy-substituierte acyl-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-478/03

Country of ref document: YU

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1-2003-500422

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003/04095

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200304095

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001991821

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2003/005019

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P20030501A

Country of ref document: HR

Ref document number: 7782003

Country of ref document: SK

Ref document number: 961/CHENP/2003

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 156548

Country of ref document: IL

Ref document number: PV2003-1733

Country of ref document: CZ

Ref document number: 2431995

Country of ref document: CA

Ref document number: 526594

Country of ref document: NZ

Ref document number: 2002231688

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 018210430

Country of ref document: CN

Ref document number: 2002551556

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020037008503

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref country code: RU

Ref document number: RU A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020037008503

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2003-1733

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001991821

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 526594

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 526594

Country of ref document: NZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001991821

Country of ref document: EP

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: PV2003-1733

Country of ref document: CZ