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WO2001087855A1 - Derives de triazole - Google Patents

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WO2001087855A1
WO2001087855A1 PCT/JP2001/004128 JP0104128W WO0187855A1 WO 2001087855 A1 WO2001087855 A1 WO 2001087855A1 JP 0104128 W JP0104128 W JP 0104128W WO 0187855 A1 WO0187855 A1 WO 0187855A1
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WO
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ring
lower alkyl
atom
substituted
fab
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/004128
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiko Tobe
Takashi Sugane
Wataru Hamaguchi
Itsuro Shimada
Kyoichi Maeno
Junji Miyata
Tetsuya Kimizuka
Takeshi Suzuki
Atsuyuki Kohara
Takuma Morita
Michael Arlt
Hartmut Greiner
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung
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Priority to AU2001256769A priority patent/AU2001256769A1/en
Priority to EP01930192A priority patent/EP1293503A4/en
Priority to BR0110961-8A priority patent/BR0110961A/pt
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Priority to CA002409819A priority patent/CA2409819C/en
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a triazole derivative useful as an inhibitor of glycine transporter activity as an active ingredient, and a novel triazole derivative having an action as an inhibitor of glycine transporter activity.
  • Glycine is known to be an excitatory and inhibitory neurotransmitter in the central and peripheral nervous systems. These functions are mediated by two different receptors, and it is thought that different glycine transporters are involved in the regulation of neurotransmission through these receptors. Its function as an inhibitory neurotransmitter is mainly through strychnine-sensitive glycine receptors present in the spinal cord and brainstem. On the other hand, its function as an excitatory neurotransmitter is mediated by the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor, known as the glutamate receptor subtype. Glycine is known as a co-agonist at the NMDA receptor (Johnson, J. W.
  • NMDA receptors are widely distributed in the brain, especially in the cerebral cortex and hippocampus.
  • the neurotransmitter transporter plays a major role in regulating neurotransmitter concentration in the ricinus gap by taking up the neurotransmitter into cells. In addition, it is thought that by incorporating it into presynaptic terminals, it contributes to reuse. Modulation of the neurotransmitter transporter function is considered to be useful for the treatment of various disease states caused by abnormal neurological functions by regulating the concentration of neurotransmitter in the synaptic cleft.
  • GLYT The glycine transporter
  • GLYT1 is expressed at high density in the spinal cord, brain stem, cerebellum, diencephalon and retina, and is expressed at low density in the olfactory bulb and cerebral hemisphere, and is thought to regulate NMDA receptor function (Smith, KE. , et al., Cloning and expression of a glycine transporter reveal colocalizaion with N MDA receptors, Neuron, 8, 927-35, 1992, Guastella, J. et al., Cloning, expression, then localization of a rat brain high- Natl.Acad.Sci., 89, 7189-93, 1992, and Bergeron, R.
  • GLYT2 the expression of GLYT2 is restricted to the spinal cord, brain stem and cerebellum (Goebel, DJ, Quantitative gene expression of two types of glycine transporter in the rat central nervous system, Mol. Brain Res., 40, 139). -42, 1996, Zafra.F., Et al., Glycine transporters are differentially expressed among CNS cells, J. Neurosci., 15, 3952-69, 1995), indicating that GLYT2 functions as a strychnine-sensitive glycine receptor. It is thought to be involved in regulation.
  • GLYT2 Inhibition of GLYT2 is thought to cause a decrease in pain transmission in the spinal cord through potentiation of strychnine-sensitive glycine receptor function (Yaksh, T ⁇ ., Behavioral and aut onomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition : Effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists, Pain, 37, 111-123, 1989). Furthermore, enhancement of spinal strychnine-sensitive glycine receptor function is considered to be useful for treatment of muscle contraction disorders such as spasm (twitch), myoclonus, and epilepsy (Truong, DD et. Al., Glycine involvement in DDT-induced myoclonus. Movement Disorders.
  • spastic mouse FASEB J. 4, 2767-2774, 1990.
  • Spasm has been associated with neurological disorders and injuries such as epilepsy, cerebrovascular disorders, head trauma, multiple sclerosis, spinal cord injury, and dystonia.
  • NMDA receptors are known to be associated with various disease states. It has been suggested that NMDA receptor hypofunction is associated with schizophrenia (Javitt, DC and Zukin, SR Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia, American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 19991) In schizophrenic patients, improvement of negative symptoms by glycine overdose has been reported (Heresco-Levy U. et.al., Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant. schizophrenia, Br J Psychiatry, 169, 610-7, 1996).
  • LTP long-term potentiation
  • NMDA receptor activation is involved in the formation of long-term potentiation (LTP), which is considered to be a neuronal model of memory and learning (Collingridge, G ⁇ . And Bliss, D.V. , NMDA receptors-their role in long-term potentiation. Trends. Neurosci., 10, 288-93, 1987), and amnesic activity in animals by administration of NMDA receptor antagonists (Morris, RG.
  • LTP long-term potentiation
  • NMDA receptor is very important in memory and learning. It is considered to play a role.
  • Intrahippocampal administration of a glycine site antagonist impairs working memory performance Pharmacol., 253, 183-7, 1994, and Fishkin, R J., et al., D-cycloserine attenuates scopolamine-induced learning and memory deficit s in rats., Behav. Neural. Biol. , 59, 150-7, 1993).
  • drugs that inhibit glycine transporter activity and thereby activate NMDA receptor function may be useful as therapeutics for dementia, schizophrenia and other cognitive disorders. Conceivable.
  • Glycine transpho In addition to glycyldodecylamide (GDA), W097 / 45115 which discloses tertiary amine compounds and W097 / 454 23 which discloses piperidine derivatives (TROPHIX PHARMACEUTICALS INC.), And amino acid derivatives W099 / 3479 0 and W099 / 41227 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) To disclose a tricyclic fused compound, W099 / 44596 and WO99 / 45011 to disclose piperidine derivatives (JANSSEN PHARMACEUTI CA NV), and aminomethylcarponic acid derivative. WO00 / 07978 (AKZO NOBEL N • V.) To be disclosed has been reported. .
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies on compounds having a high glycine transporter inhibitory activity.
  • the triazole derivative of the present invention has a high glycine transporter activity. Have been found to exhibit an inhibitory effect on the present invention, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a daricin transporter inhibitory activity, comprising a triazole derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ring A (1) an optionally substituted aromatic hydrocarbon ring,
  • (2) may be substituted, may be condensed with a benzene ring or a hetero ring, may be an aliphatic hydrocarbon ring,
  • Ring B and ring D may be substituted aromatic hydrocarbon ring, optionally substituted aliphatic hydrocarbon ring, or optionally substituted hetero ring.
  • R H, halogeno lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle
  • R 1 H, OH, cyano, aryl which may be substituted, hetero ring which may be substituted, substitution Alkyl or lower alkoxy which may be
  • Y bond, — C (O) one, one C (O) — N (R 3 ) —, one Z one Alk3—, or one N (R 3 ) -Alk3-C (O) —
  • R 1 represents a group other than OH and lower alkoxy.
  • Alk1 and Alk2 same or different lower alkylene, lower alkenylene, or lower alkynylene
  • Z 1 one S (O) q-, -N (R 3 )-, one C (O)-or one C (O)-N (R 3 )-Alk3: lower alkylene
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition represented by the general formula (I) for improving learning disability, and the present invention further relates to a novel triazole derivative represented by the following general formula (la) or a salt thereof.
  • naphthalene which may be substituted by one or two substituents selected from the group represented by R f (3) may be substituted with one or two substituents selected from the group represented by R f, may be condensed with a benzene ring or a hetero ring, and may be an aliphatic hydrocarbon ring.
  • R f may be substituted with one or two substituents selected from the group represented by R f and has one or two nitrogen atoms as a hetero atom constituting a ring, and oxygen as another hetero atom. May have one atom or one sulfur atom and may be condensed with a benzene ring.
  • R f It may be substituted with one or two substituents selected from the group represented by R f, has one nitrogen atom as a ring atom, and oxygen or sulfur as other hetero atoms 6-membered hetero ring which may have one atom and may be condensed with a benzene ring
  • B 'ring benzene or nitrogen-containing monocyclic hetero ring
  • a ', B', and D 'do not simultaneously represent a benzene ring.
  • Ra halogeno-lower alkyl, heterocyclic ring optionally substituted, optionally a cycloalkyl substituted, or one [Alk1] m- X- [Alk2] n- Y- R 1
  • R 1 H, OH, cyano, aryl which may be substituted, hetero ring which may be substituted, alkyl which may be substituted, or lower alkoxy
  • Y bond, one C (O) —, one C (O) — N (R 3 ) —, one Z one Alk3 —, or _N (R 3 ) -Alk3- C (O) —
  • R 1 represents a group other than OH and lower alkoxy.
  • Alk1 and Alk2 same or different lower alkylene, lower alkenylene, or lower alkynylene
  • R 2 and R 3 are the same or different and are H or lower alkyl
  • Rb halogen atom, lower alkyl optionally substituted by the following substituents, lower alkynyl , Halogeno lower alkyl, heterocycle (bonded via a carbon atom in the ring), heterocycle 1 o-, cyano, nitro, halogeno lower alkyl 10-, lower alkoxy, 1o-lower alkylene N (R 3 ) —Lower alkylene C (O) O— R 6 , Z 2 _R 6 , or ZR
  • R 6 H lower alkyl, or aryl
  • Rc lower alkyl or halogen atom
  • Rd and Re the same or different, H, a halogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, OH, halogeno-lower alkyl, phenyl, halogeno-lower alkyl one 0_, or one N (R 8) C (O ) -R 9
  • R 8 and R 9 the same or different, H, or lower alkyl
  • R f group represented by Rb, oxo group, or aryl
  • the present invention provides a novel triazole derivative represented by the following general formula (lb) or a salt thereof.
  • Ra, Rc, and p represent the same groups as defined above for the compound of formula (Ia)
  • Rb ′ halogen atom, lower alkyl optionally substituted by the following substituents, halogeno lower alkyl, heterocycle (bonded via a carbon atom in the ring), heterocyclic mono-O—, cyano, nitro, halogeno-lower alkyl one O-, lower alkoxy, one O- lower alkylene one N (R 3) - lower alkylene one C (O) -R -N (R 3) one R 7, ⁇ 2 '- R 6, or Z 3 — R 7 Substituent of lower alkyl: OH, cyano, lower alkoxy, amino substituted with lower alkyl
  • R 3 , Z 3 , RR and q represent the same groups as defined above for the compounds of formula (Ia).
  • Rd ' H, lower alkoxy, OH, or lower alkyl
  • Re ' H, halogen atom, lower alkoxy, halogeno lower alkyl, halogeno lower alkyl mono O—, or N (R 8 ) C (O) —R 9
  • R 8 and R 9 represent the same groups as defined above for the compounds of formula (Ia). .
  • Ra is ⁇ -styryl
  • Rd ′ and Re ′ are H
  • p 0,
  • Rb ′ represents a group other than lower alkyl and lower alkoxy.
  • Ra 2-furyl
  • the B ′ ring is a nitrogen-containing monocyclic hetero ring
  • the D ′ ring is a benzene ring
  • R f is a halogen atom, lower alkyl, lower alkoxy, Triazole derivatives that are aryl, cyano, sorbamoyl or oxo groups, or Its salt;
  • the B ′ ring is selected from a pyridine ring
  • the D ′ ring is a benzene ring
  • the A ′ ring is selected from 2,1,3-benzoxadiazole, or lower alkyl, a halogen atom, and cyano.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a triazole derivative represented by the general formula (la) or (lb) as an active ingredient.
  • lower alkyl means a monovalent group of a linear or branched saturated hydrocarbon, and specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t -Butyl, pentyl, isopentyl and the like.
  • “Lower alkynyl” means a monovalent group of a linear or branched unsaturated hydrocarbon having at least one triple bond having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes ethynyl, 1-propynyl and the like. be able to.
  • “Lower alkylene” means a divalent group in which both ends of the above saturated hydrocarbon are free atoms.
  • “Lower alkenylene” means a straight-chain or branched unsaturated hydrocarbon having at least one double bond having 2 to 6 carbon atoms and a divalent group having free atoms at both ends, such as vinylene and probenylene. Are mentioned.
  • “Lower alkynylene” means a divalent group in which both ends of a linear or branched unsaturated hydrocarbon having one or more triple bonds having 2 to 6 carbon atoms are free atoms at both ends.
  • Specific examples of lower alkoxy J include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s_butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, and isohexyloxy.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • halogeno lower alkyl means the lower alkyl substituted with one or more halogen atoms, and is preferably trifluoromethyl or trifluoroethyl.
  • aromatic hydrocarbon ring examples include benzene and naphthalene, and the monovalent group of the aromatic hydrocarbon ring is described as “aryl”.
  • the “aliphatic hydrocarbon ring” means a 3- to 8-membered monocyclic saturated hydrocarbon ring, and its monovalent group is represented by “cycloalkyl”. Preferably, it is cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • Aliphatic hydrocarbon ring which may be condensed with a benzene ring means an aliphatic hydrocarbon ring condensed with a benzene ring, and is linked to another group via a carbon atom on the aliphatic hydrocarbon ring. Join.
  • it is indane, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene.
  • the “aliphatic hydrocarbon ring that may be condensed with a heterocyclic ring” means the above-mentioned aliphatic hydrocarbon ring condensed with the following heterocyclic ring, and another group via a carbon atom on the aliphatic hydrocarbon ring. Combine with You. Preferably, it is 5, 6, 7, 8-tetrahydroquinoline.
  • Heterocycle means aromatic heterocycle, saturated heterocycle and unsaturated heterocycle.
  • Aromatic heterocycle means a 5- or 6-membered monocyclic or condensed aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom. It bonds to other groups via the carbon atom or nitrogen atom in it.
  • furan, pyrrole, thiophene, pyrazole, thiazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, quinoxaline ring and the like are included.
  • a heterocycle represented by ( ⁇ or! ⁇ Means a heterocyclic bond to a benzene ring via a carbon atom in the ring.
  • saturated heterocycle means a 5- or 6-membered saturated heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, and a carbon atom or a nitrogen atom in the ring. Bonds to other groups through atoms. Preferred include pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine ring and the like.
  • Unsaturated heterocycle means a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic ring other than an aromatic heterocycle, which contains a double bond in a heterocycle.
  • a “nitrogen-containing monocyclic heterocycle” is one of the above “heterocycles” which always contains at least one nitrogen atom as a ring constituent element and is selected from oxygen or sulfur atoms as other heteroatoms.
  • the hetero atom as a ring constituent element is only a nitrogen atom, and is a 5- or 6-membered monocyclic hetero ring containing 1 to 3 nitrogen atoms.
  • the ring A may have one or two nitrogen atoms as a hetero atom constituting the ring, and may have one oxygen or sulfur atom as the other hetero atom.
  • the term "5-membered hetero ring that may be condensed with a benzene ring” refers to the above hetero ring which may have up to two nitrogen atoms as ring constituent atoms, and an oxygen atom in addition to the above. Or a 5-membered hetero ring which may have one sulfur atom and a 5-membered hetero ring fused to a benzene ring. You.
  • 5-membered hetero ring examples include thiazole, furan, pyrrol, imidazole, pyrazol, furazan, thiadiazole, vilazolidine, benzimidazole, benzofuran, benzoxadiazole, benzothiadiazole, indole, isoindole, indazo For example.
  • the ring A may have one nitrogen atom as a ring atom and may have one oxygen atom or one sulfur atom as a heteroatom represented by (4) in the ring A.
  • a 6-membered heterocyclic ring which may be used refers to any of the above heterocyclic rings, which may have at most one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and one oxygen or sulfur atom in addition to the nitrogen atom.
  • a 6-membered hetero ring which may be condensed with a benzene ring.
  • 6-membered hetero ring examples include morpholine, pyridine, piperidine, quinoline, isoquinoline, 1,2-dihydroisoquinoline, and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • the compound used as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention may be capable of forming a salt with an inorganic acid or an organic acid, and these salts also have an action of inhibiting glycine transporter activity.
  • Suitable salts include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid , Fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, carbonic acid, glutamic acid, salts with organic acids such as aspartic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.
  • Examples thereof include salts with inorganic bases, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine and ethanolamine, and salts with basic amino acids such as lysine and orditin.
  • a quaternary ammonium salt can be formed by a reaction with a lower alkyl halide, a lower alkyl triflate, a lower alkyl tosylate, a benzyl halide, or the like, but the quaternary ammonium salt includes methyl iodide or benzyl chloride. Salts with mouth lids and the like are preferred.
  • the compound used as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention includes an optical isomer based on an asymmetric carbon atom, a double bond ⁇ a geometric isomer based on a hexahexane ring and a single bond Atrop isomer generated by inhibition of rotation (Organic stereochemistry P92-96 1993 Co., Ltd.) When there are two or more asymmetric carbon atoms, diastereoisomers also exist.
  • the present invention includes isolated ones of these various isomers and a mixture of these isomers.
  • the compounds of the present invention also include hydrates, various solvates, tautomers and the like. Further, some of the compounds used as the active ingredient of the medicament of the present invention include compounds having crystalline polymorphism, and the compounds used as the active ingredient of the medicament of the present invention include all of those crystal forms.
  • the compounds of the present invention also include pharmacologically acceptable prodrugs.
  • the group forming a pharmacologically acceptable prodrug of the compound of the present invention include the group described in Prog. Med. 5; 2157-2161 (1985), and “Pharmaceuticals” published by Hirokawa Shoten, 1990. Development, Vol. 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Specifically, it is a group that can be converted to the primary amine or secondary amine of the present invention, OH, COOH, or the like by hydrolysis, solvolysis, or under physiological conditions.Examples include a prodrug of an OH group.
  • Examples thereof include mono-OC O mono-substituted lower alkylene mono-COORX (RX represents H or lower alkyl. The same applies hereinafter.), Mono-OCO-substituted lower alkenylene _COOR x , -OCO-substituted Or aryl, 1 OC 0—lower alkylene 1 O—lower alkylene 1 COOR x , 1 OCO— COR x , 1 OCO—optionally substituted lower alkyl, 1 oso 2 — optionally substituted lower alkylene one CO OR x, one O- Futajiru, 5-methyl-1, 3-Jioki Soren one-2-one one 4-I Lu methyl O alkoxy, and the like.
  • Preferred examples of the known compounds included in the use invention of the present invention include the following compounds.
  • the following compounds among the compounds disclosed in JP-A-2000-63363 can be mentioned.
  • the objective 3,4,5-trisubstituted 1,1,2,4-triazole derivative can be synthesized, for example, by the following method, but the production method of the compound of the present invention is not limited thereto. 1st to 3rd manufacturing method
  • L 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 represents a lower alkyl group or the like.
  • Other symbols have the same meanings as described above. The same applies hereinafter.
  • the acid hydrazide (1) and the compound (2) are commercially available or obtained in substantially the same manner as that described in JP-A-2000-63363, and the compound (2) is subjected to a nucleophilic substitution reaction and a dehydration cyclization reaction.
  • Invention compounds can be prepared.
  • the compound of the present invention is obtained by subjecting the compound (4) obtained in substantially the same manner as described in JP-A-2000-63363 to an acid hydrazide (5) to a nucleophilic substitution reaction and a dehydration cyclization reaction. Can be manufactured.
  • 1,3,4-oxadiazole (7) obtained by subjecting diasylhydrazine (6) to a dehydration cyclization reaction is reacted with an appropriate amine derivative (8).
  • the compound of the present invention can be produced.
  • L 2 and L 3 are halogen, alkyl such as trifluoromethanesulfonyloxy and arylsulfonyloxy, phosphoryloxy substituted with a lower alkoxy group
  • M 1 and M 2 are magnesium
  • M 2 _Q are the organic metals shown in, for example, Jiro Tsuji's book (Organizations Developed by Transition Metals, P25— P37 (1997)) Compounds, metal halides, etc., B ′′ ′ represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring, and D ′′ ′ represents an aromatic hydrocarbon ring or an aromatic hetero ring.
  • the 1,2,4-triazole derivative (11) in which the B and D rings are aromatic rings is synthesized by the following fourth and fifth production methods in addition to the above first, second and third production methods. You can also.
  • the fourth production method is suitable for a 3,4,5-trisubstituted 1,1,2,4-triazole derivative (9) having a halogen or an alkylsulfonyloxy group as the substituent L 2 on the aryl or heteroaryl ring B ′.
  • This method utilizes a cross-coupling reaction with an aryl metal or heteroaryl metal compound (10).
  • the fifth production method comprises the steps of preparing an aryl or heteroaryl metal compound (13) prepared from a 1,2,4-triazole derivative (9) and an aryl or heteroaryl having an appropriate halogen or alkylsulfonyl group. This is a production method utilizing the cross-coupling reaction with the compound (14).
  • the cross-coupling reaction in the following fourth and fifth production processes is carried out in an appropriate solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide in the presence of a palladium compound or a nickel compound (for example, tetrakistriphenylphenylphosphine palladium).
  • a palladium compound or a nickel compound for example, tetrakistriphenylphenylphosphine palladium.
  • an aryl metal or heteroaryl metal compound (10 or 13) containing magnesium, zinc, boron, tin, etc. and an aryl or heteroaryl compound having an appropriate halogen or alkylsulfonyloxy group It can be carried out under cooling or heating using 9 or 14) as a raw material. 6th manufacturing method
  • the triazole mono conductor (19) is a 1,2,4-triazole derivative (16) that can be synthesized based on the second production method, for example, by the method of alser et al. (Journal of Heterocyclic Chemistry, 12,717 (1975) )), And then converting the amine or alcohol derivative (18) in a non-solvent or a suitable solvent (eg, xylene) in the presence or absence of a suitable base. The reaction can also be carried out at 200 ° C for 2 to 72 hours. 7th manufacturing method
  • base represents a base such as sodium hydroxide
  • L 4 represents a leaving group such as halogen o
  • the 1,2,4-triazole derivative (24) having a substituent bonded at the 5-position via a sulfur atom is commercially available or obtained in substantially the same manner as in the method described in JP-A-2000-63363. Can be used as a starting material, for example, according to the method of Maxwell et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 27, 1565 (1984)).
  • an isomer such as a racemate, an optically active substance, and a diastereomer may exist alone or as a mixture.
  • Racemic compounds can be stereochemically prepared by using an appropriate starting compound or by a general racemic resolution method (for example, a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.)). It can lead to pure isomers.
  • the mixture of diastereomers can be separated by a conventional method, for example, fractional crystallization or chromatography.
  • C6 Dario Ichima cells (American Type Culture Collection) 10% fetal calf serum, 100 unit s / ml penicillin G , and use a DMEM containing 0.1 mg / ml streptomycin sulfate, under the conditions of 5% C0 2, 37 ° C and cultured in a C0 2 Inkyubeta.
  • C6 Dario cells were seeded at a concentration of 2 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well plate (Culturplate, Packard), cultured for 2 days, and then subjected to [ 3 H] glycine uptake experiment. Wash cells once with buffer (150 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM CaCI 2 , 1 mM MgCI 2 , 10 mM GIucose, 5 mM and alanine, 10 mM Hepes-Na, pH 7.4), then wash buffer again In addition, it was incubated at 37 ° C for 10 minutes.
  • buffer 150 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM CaCI 2 , 1 mM MgCI 2 , 10 mM GIucose, 5 mM and alanine, 10 mM Hepes-Na, pH 7.4
  • the compound of the present invention was confirmed to have an inhibitory effect on [ 3 H1 glycine uptake.
  • the drug treatment group was set as follows (16 subjects per group were studied).
  • the integrated value of the hourly exercise was adopted as the data.
  • the effect was evaluated by (+)-HA966 hyperactivity.
  • the difference between the (((+) HA966 + Vehicle) administration group and the (ACSF + Vehicle) administration group ⁇ was 100%, and the activity of the drug administration group was ( ⁇ ((+) HA966 + evaluation compound)
  • the difference between the administration group and the (ACSF + Vehicle) administration group was normalized (calculation was performed based on the following formula). When the normalized amount of exercise showed a value of less than 50%, it was determined that the drug was effective.
  • (+)-HA966-induced learning disorder Passive avoidance response test in mouse
  • Animals Male dd Y mice (SLC, 7-9 weeks old at training) were used. There were 16-32 animals per group.
  • the compound to be evaluated was suspended in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose for oral administration, or in a solution of methylcellulose in physiological saline solution at 0.5% for intraperitoneal administration (hereinafter, 0.5% methylcellulose solution).
  • the dose volume was 1 kg body weight and J 10 ml.
  • a placebo (Vehicle) of the evaluation compound 10 ml of a 0.5% aqueous solution of methylcellulose per 1 kg of body weight was administered by oral administration, and 10 ml of 0.5% methylcellulose solution (hereinafter, vehicle) of 1 kg per body weight was administered by intraperitoneal administration.
  • (+)-HA966 was dissolved in artificial cerebrospinal fluid (ACSF). The dose volume was 41 per mouse. A placebo of (+)-HA966 was administered with 41 ACSF per mouse.
  • test compound or placebo was orally or intraperitoneally administered.
  • (+)-HA966 60 ⁇ g was intracerebroventricularly administered to the mouse through a force neurule for intraventricular administration.
  • mice were placed in a light room of a passive avoidance reaction test apparatus and allowed to stand for 30 seconds. After that, I removed the guillotine door. When the mice entered the dark room and returned to the light room after receiving an electric shock (intensity 60 V, delay 1 sec, duration 2 sec), they closed the guillotine door and left in the light room for 30 seconds.
  • an electric shock intensity 60 V, delay 1 sec, duration 2 sec
  • Step-through latency was adopted as an index of learning formation.
  • Learning impairment due to (+)-HA966 was determined based on a comparison using the Wilcoxon rank sum test between the (ACSF + Vehicle) administration group and the ((+)-HA966 + Vehicle) administration group.
  • the learning compound improving effect of the evaluation compound was determined based on a comparison by a two-sided Steel test between the ((+)-HA966 + Vehicle) administration group and the ((+)-HA966 + evaluation compound) administration group. It was determined that there was a significant difference at p ⁇ 0.05.
  • the minimum effective dose when the compound shown in Production Example 1 was intraperitoneally administered was 3 mg / kg.
  • ECS Electroconvulsive shock
  • the evaluation compound was suspended in a 0.5% aqueous methylcellulose solution for oral administration and 0.5% methylcellulose solution for intraperitoneal administration.
  • the dose volume was 1 Om I / kg body weight.
  • Oral administration of 10 ml of 0.5% methylcellulose aqueous solution per 1 kg body weight as a placebo for the test compound, and intraperitoneal administration of 10 ml of 0.5% methylcellulose solution per 1 kg of body weight (hereinafter referred to as Vehicle)
  • mice were placed in the light room of the passive avoidance reaction test apparatus and left for 30 seconds. After that, I removed the guillotine door. When the mice entered the dark room, they received an electric shock (intensity 60V, delay 1 sec, duration 20 sec) and returned to the light room, closed the guillotine door and left in the light room for 30 seconds.
  • an electric shock intensity 60V, delay 1 sec, duration 20 sec
  • the compound to be evaluated was orally or intraperitoneally administered.
  • Judgment was made based on a comparison by the Wilcox on ank sum test between the (ECS unloaded + Vehicle administration) group and the (ECS loading + Vehicle administration) group.
  • the effect of the test compound on amelioration of learning disability was determined based on a comparison of the two-sided Steel test between the (ECS load + vehicle administration) group and the (ECS load + evaluation compound administration) group. It was determined that there was a significant difference at p ⁇ 0.05.
  • the minimum effective dose when the compound shown in Production Example 1 was intraperitoneally administered was 10 mg / kg.
  • the experimental protocol was set with reference to the method of Baxter M. et al. (Neurobiol. Aging 15, 207-213, 1994).
  • the above platform was immersed in the black opaque water so that the platform was about 1 cm below the surface. Place the rat once on the platform in alley, at a position where the forefoot catches the platform and at a position 25 cm away from the platform. When the rat climbed the platform, it stopped for about 10 seconds. Straight swim: This was performed after Shaping was completed. Place the rat at the end of alley (opposite the platform) and swim three times. Upon reaching the platform, it was parked on the platform for approximately 10 seconds.
  • Training was performed up to 5 times / day for a maximum of 8 days (up to a total of 40 trials were conducted in acquisition training). On the first day of training, the rats were allowed to swim without drug administration and the animals were grouped equally based on their latency. The next day, training is conducted for 7 days. Latency at each training was measured.
  • Transfer task Approximately 4 hours after the final training, the rats were allowed to swim in the pool-free condition (50 seconds). The residence time of the target quadrant (the part where the platform was present among the quadrants of the pool) was measured.
  • Drug treatment Evaluation compounds were suspended in 0.5% methylcellulose saline solution. As a placebo, 1 ml / kg of 0.5% methylcellulose physiological saline solution (hereinafter referred to as “vehicle”) was administered per kg of body weight. The dose volume was 1 ml / kg per kg body weight. The test compound and the vehicle were administered intraperitoneally 30 minutes before each training. The test compound and vehicle were not administered before the transfer task.
  • vehicle 0.5% methylcellulose physiological saline solution
  • the latency of the acquisition task and the target of the transfer task We adopted the staying time at the four-division source as an index.
  • the difference between the evaluation compound and Vehecle was compared by two-way analysis of variance or student t-test. When p ⁇ 0.05, it was determined that the drug had an effect.
  • the compounds of the present invention can be confirmed to be effective against learning disorders in aged rats using the learning ability in a water maze task as an index.
  • the compound of the present invention is, for example, a previously reported (Pharmacological Research, 36 (6); Effective life can also be confirmed for aged rat learning disabilities based on the learning ability in an article recognition test shown in 7).
  • Pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds represented by the general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof as an active ingredient can be used in general pharmaceutical preparations. Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc. are prepared using carriers, excipients and other additives, and Administered parenterally or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age, sex, weight, etc. of the patient to which the compound is applied. 5 OO mg, given once or in several divided doses. Since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone. Mixed with magnesium metasilicate and aluminate.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, and stabilizers such as lactose. And solubilizing or solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as calcium cellulose glycolate
  • stabilizers such as lactose.
  • solubilizing or solubilizing agents such as glutamic acid or aspartic acid.
  • tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert diluents, such as purified Contains water and ethyl alcohol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solutions and suspensions for example, distilled water for injections and Physiological saline is included.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Surfactants and the like Such compositions may further include isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). It may contain various additives.
  • N- (2-fluorophenyl) -1-methylthiopropionimidic acid methyl ester (7.84 g) and biphenyl-14-potassium hydrazide (5.25 g) obtained in Reference Example 1 were combined with N , N-dimethylformamide (50 ml), p-toluenesulfonate 'monohydrate (941 mg) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 59 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, it was concentrated under reduced pressure.
  • N- (2-bromophenyl) -16-phenylthionicotinimid acid methyl ester (8.46 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (20 ml), and formic hydrazide was used. (2.65 g) and p-toluenesulfonic acid'monohydrate (420 mg) were added, and the mixture was stirred at 140 ° C for 23 hours. After allowing the reaction solution to cool to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added thereto, extracted with chloroform, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • PrEx . Production example number
  • Ph Phenyl, Me: Methyl, Et: Ethyl
  • iPr Isopropyl
  • cPr Cyclic propyl
  • cHex Cyclic hexyl
  • Ac Acetyl
  • Bz Benzyl , Py: pyridyl
  • Qin quinolyl
  • Im imidazolyl.
  • 6-Phenylnicotinic acid (6.42 g) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml), and tert-butyl carbazate (5.11 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride were added. (9.27 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N_ (2,1,3-benzoxazodiazole-14-methyl) -1-methylthiopropionimidic acid methyl ester (323 mg) obtained in Reference Example 5 and 6-phenylnicotinic acid were obtained.
  • 126 mg (22%) of the title compound was obtained as a white crystal (recrystallized from a mixed solvent of n_hexane and toluene) from hydrazide (500 mg).
  • the physical properties of this product are as follows.
  • the title compound was obtained from N- (2-fluorophenyl) thioacetimidic acid methyl ester (500 mg) and 4-bromobenzoic acid hydrazide (705 mg) obtained in Reference Example 9 in the same manner as in Production Example 1 to give the title compound as a white solid. 81 Omg (89%) was obtained. Its physical properties are as follows.
  • the medicament according to the present invention exhibits an inhibitory effect of glycine transporter activity and an effect of activating the function of an NMDA receptor.
  • the medicament according to the present invention has dementia, schizophrenia, cognitive impairment, or Alheimer's disease, Parkinson's disease, It is useful as a therapeutic agent for cognitive impairment associated with various diseases such as Huntington's disease or spasticity associated with diseases such as neurodegenerative diseases and cerebrovascular disorders. It is especially useful for improving learning disabilities such as dementia.

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Description

明 細 書
トリァゾール誘導体 技術分野
本発明は、 グリシントランスポーター活性の阻害剤として有用な卜リアゾ一ル誘導体を 有効成分とする医薬組成物、 及びグリシントランスポーター活性の阻害剤としての作用を 有する新規なトリアゾール誘導体に関する。 背景技術
グリシンは中枢及び末梢神経系において、 興奮性及び抑制性神経伝達物質であることが 知られている。 これらの機能は異なる二種の受容体を介しておリ、 それら受容体を介した 神経伝達の調節にはそれぞれ異なるグリシントランスポーターが関与していると考えられ る。 抑制性神経伝達物質としての機能は主に脊髄、 脳幹に存在するストリキニーネ感受性 グリシン受容体を介している。 一方興奮性神経伝達物質としての機能は、 グルタミン酸受 容体サブタイプとして知られている N-メチル -D-ァスパラギン酸 （NMDA) 受容体を介し ている。 NMDA受容体においてグリシンはコアゴニストとして知られている （Johnson, J. W. and Asher, P., Glycine potentiates the NMDA response in clutured mouse bra in neurons, Nature, 325, 529-531, (1987) )。 NMDA受容体は脳内に広く分布し、 特に 大脳皮質、 海馬に多く存在する。
神経伝達物質卜ランスポータ一は、 神経伝達物質を細胞内に取リ込むことによリシナ ブス間隙における神経伝達物質濃度調節に大きな役割を果たしている。 また、 前シナプス 末端に取リ込むことによリその再利用に寄与していると考えられている。 神経伝達物質卜 ランスポーター機能の調節は、 シナプス間隙中の神経伝達物質濃度を調節することにより 神経機能の異常に起因する各種病態の治療に有用であると考えられる。
グリシントランスポーター （G L Y T ) は、 1992年に最初のクローニングがなされ （ Guastella, 丄 et al.， Cloning, expression, and localization of a rat brain high-affinity gl ycine transporter, Proc. Natl. Acad. Sci.， 89, 7189-93, 1992) 、 これまでに GLYT1と G LYT2の二種が同定されている （Liu, Q.R., et al., Cloning and expression of a spinal c ord- and brain-specific glycine transporter with novel structural features, J. Biol. Che m., 268， 22802-8， 1993) 。 また、 GLYT1にはいくつかのスプライシングバリアント力 報告されている (Kim, K.M., et al., Cloning of the human glycine transporter type 1 : molecular and pharmacological characterization of novel isoform variants and chromo somal localization of the gene in the human and mouse genomes, Mol. Pharmacol., 45, 608-17, 1994) 。
GLYT1は脊髄、 脳幹、 小脳、 間脳及び網膜に高密度で発現すると共に嗅球及び大脳半 球に低密度で発現しており、 NMDA受容体機能を調節していると考えられる （Smith, K.E ., et al., Cloning and expression of a glycine transporter reveal colocalizaion with N MDA receptors, Neuron, 8, 927-35， 1992， Guastella, J. et al., Cloning, expression, a nd localization of a rat brain high-affinity glycine transporter, Proc. Natl. Acad. Sci., 8 9, 7189-93, 1992, 及び Bergeron, R. et.al., Modulation of N-methyl-D-aspartate recept or function by glycine transport, Proc. Natl. Acad. Scに USA, 95， 15730-15734, 1998 ) 。 Javittらはグリシントランスポーター阻害剤であるグリシルドデシルアミド （GDA) が NMDA受容体阻害薬である phencyclidine (PCP) により誘発されたマウス運動亢進を 抑制したと報告している wavitt, D.C., et al. Reversal of phencyclidine-induced hypera ctivity by glycine and the glycine uptake inhibitor glycinedodecylaminde, Neuropsycho pharmacology, 17, 202-4， 1997) 。
-方、 GLYT2はその発現が脊髄、 脳幹及び小脳に限局されている （Goebel, D.J., Qua ntitative gene expression of two types of glycine transporter in the rat central nervou s system, Mol. Brain Res., 40， 139-42, 1996, Zafra.F., et al., Glycine transporters ar e differentially expressed among CNS cells, J. Neurosci., 15， 3952-69, 1995) ことか ら、 GLYT2はストリキニーネ感受性グリシン受容体の機能調節に関与していると考えら れる。 GLYT2の阻害は、 ストリキニーネ感受性グリシン受容体機能増強作用を介し、 脊 髄における痛覚伝達の減弱を引き起こすと考えられる （Yaksh, T丄.， Behavioral and aut onomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition ： effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists, Pain , 37， 111-123, 1989) 。 さらに、 脊髄ストリキニーネ感受性グリシン受容体機能の増強はスパスム （攣縮） 、 ミ ォクロ一ヌス、 てんかんなどの筋収縮異常の治療に有用と考えられる （Truong, D.D. et. al., Glycine involvement in DDT-induced myoclonus. Movement Disorders. 3,77-87, 1 988， 及び Becker, CM., et.al. Disorders of the inhibitory glycine receptor: the spastic mouse, FASEB J. 4, 2767-2774, 1990) 。 スパスムはてんかん、 脳血管障害、 頭部外 傷、 多発性硬化症、 脊髄損傷、 ジストニーなどの神経障害及び損傷と関連している。
NMDA受容体は種々の病態との関連が知られている。 NMDA受容体の機能低下と精神分 裂病の関連が示唆されており (Javitt, D.C. and Zukin, S.R. Recent advances in the p hencyclidine model of schizophrenia, American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 1 991) 、 精神分裂病患者おいてグリシンの大量投与による陰性症状の改善が報告されてい る (Heresco-Levy U. et.al., Double-blind, placebo-controlled, crossover trial of glycine adjuvant therapy for treatment-resistant schizophrenia, Br J Psychiatry, 169， 610-7, 1996) 。
また記憶 '学習の神経細胞レベルのモデルと考えられる長期増強 （Long-term potentiat ion, LTP) の形成に NMDA受容体の活性化が関与している （Collingridge, G丄. and Bliss, 丁 .V.， NMDA receptors-their role in long-term potentiation. Trends. Neurosci., 10， 28 8-93, 1987) ことや、 NMDA受容体アンタゴニスト投与により動物において健忘作用力《認 められる (Morris, R.G.., Andersen, E., Lynch, G.S. and Braudy, M., Selective impair ment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5, Nature, 319, 774-6, 1986, 及び Benvenga, M.J., and Theo dore, C.S., Annesic effect of the novel anticonvulsant MK-801, Pharmacol Biochem Behav., 30, 205-207, 1988) ことから、 NMDA受容体は記憶、 学習において非常に重要 な役割を果たしていると考えられる。
また、 ヒ卜においてもアルツハイマー型痴呆患者において NMDA受容体の機能低下が報 告されている （Ninomiya， H. et al., [3H]N-[1-(2-thienyl)cyclo-hexyl]-3,4-piperidine([3H]TC P) binding in human frontal cortex: decreases in Alzheimer-type dementia., J. Neuro chem., 54, 526-32, 1990, 及び 1"ohgi, H., et al., A selective reduction of excitatory a mino acids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer type dementia compared with vasculardementia of the Binswanger type., Neurosci. lett., 141 , 5-8, 1992) 。 —方、 動物モデルにおけるグリシン部位ァゴニストの抗健忘作用についていくつかの報 告カなされてしヽる (Matsuoka, N. and Aigner, T.G., D-Cycloserine, apartial agonist at the glycine site coupled to N-Methyl-D-aspartate receptors, improves visual recogniti on memory in rhesus monkeys, J. Exp. Pharmacol. Ther., 278， 891-7， 1996, Ohno, M. et al. Intrahippocampal administration of a glycine site antagonist impairs working memory performance of rats. Eur. 丄 Pharmacol., 253, 183-7, 1994, 及び Fishkin, R J., et al., D-cycloserine attenuates scopolamine-induced learning and memory deficit s in rats., Behav. Neural. Biol., 59， 150-7， 1993) 。 これらの知見から、 グリシントラ ンスポーターの活†生を阻害し、 それにより NMDA受容体の機能を活性化させる薬剤は、 痴 呆、 精神分裂病及びその他の認知障害の治療剤として有用であると考えられる。
グリシントランスホ。一ター阻害剤としては、 グリシルドデシルアミド （G D A) 以外に 、 三級ァミン化合物を開示する W097/45115及びピぺリジン誘導体を開示する W097/454 23 (TROPHIX PHARMACEUTICALS INC.) 、 アミノ酸誘導体を開示する W099/3479 0及び三環縮合化合物を開示する W099/41227 (ALLELIX NEUROSCIENCE INC.) 、 ピ ペリジン誘導体を開示する W099/44596及び WO99/45011 (JANSSEN PHARMACEUTI CA N.V.) 、 アミノメチルカルポン酸誘導体を開示する WO00/07978 (AKZO NOBEL N •V.) が報告されている。 。
また、 1， 2， 4—トリァゾール化合物としては DE4302051 (Dr. Karl Thomae G.m. b.H.、 凝集抑制作用） 、 Iran. J. Chem. Chem. Eng. (1998)， 17， 14 (A. Shafieeら、 抗 菌及び抗真菌作用） 、 DE3808283 (Boehringer Ingelheim K.-G..,血小板活性化因子拮抗 作用） 、 WO97/32873 (Pfizer Research and Development Company N.V., NMDA受容 体拮抗作用） 、 DD251345 (VEB Chemiekombinat Bitterfeld Ger. Dem. Rep., 殺菌作 用） 、 Eur. J. Med. Chem. (1985), 20， 257 (F.CIemenceら, 鎮痛、 抗炎症作用） 、 Sci.
Pharm. (1978)， 46, 298 (A. A. B. Hazzaaら， 抗痙攣作用） などが開示されている。 し かしながら、 これらの化合物がグリシントランスポーターの活性を阻害するという報告例 はない。 発明の開示
以上のような背景のもとに、 本発明の発明者らは、 高いグリシン卜ランスホ°一ター阻害 作用を有する化合物について鋭意研究を進めてきた結果、 本発明のトリァゾール誘導体が 高いグリシントランスポーター活性の阻害作用を示すことを見いだし、 本発明を完成する に至った。
本発明は、 下記一般式 （ I ) で示されるトリァゾール誘導体又はその製薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有するダリシントランスポーター阻害作用を有する医薬組成物 に関する。
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
A環： （1 ) 置換されてもよい芳香族炭化水素環、
( 2 ) 置換されてもよく、 ベンゼン環若しくはヘテロ環と縮合してもよし、脂肪族炭化水素 環、
( 3 ) 置換されてもよく環を構成するへテロ原子として窒素原子 1又は 2個有していても よく、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有し、 ベンゼン環と 縮合してもよい 5員へテロ環、 又は
( 4 ) 置換されてもよく環原子として窒素原子 1個を有し、 それ以外のへテロ原子として 酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 6員へ テロ環
B環及び D環：同一又は異なって置換されてもよい芳香族炭化水素環、 置換されてもよい 脂肪族炭化水素環、 又は置換されてもよいへテロ環を示す。
R： H、 ハロゲノ低級アルキル、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環
、 置換されてもよいシクロアルキル、 又は一 [Alk1]m_ X— [Alk2]n- Y— R 1
R 1 ： H、 O H、 シァノ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環、 置換 されてもよいシク口アルキル、 又は低級アルコキシ
X：結合、 酸素原子、 — S (O) q―、 又は一 N (R2) ―
Y：結合、 — C (O) 一、 一 C (O) — N (R3) ―、 一 Z 一 Alk3—、 又は一 N (R3) -Alk3-C (O) ―
但し、 Yが結合のときは、 R1は OH及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Alk1及び Alk2：同一又は異なって低級アルキレン、 低級アルケニレン、 又は低級アルキニ レン
m及び n ：同一又は異なって 0又は 1
但し、 Xが結合のときは、 m + n = 1を示す。
Z1 ：一 S (O) q―、 -N (R3) ―、 一 C (O) ―、 又は一 C (O) ― N (R3) ― Alk3：低級アルキレン
2及び 3：同一又は異なって H、 又は低級アルキル
q ： 0、 1又は 2)
また、 本発明は学習障害を改善するための一般式 （ I ) で示される医薬組成物に関する 本発明は更に、 下記一般式 （ l a) で示される新規なトリァゾール誘導体又はその塩に 関する。
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
A' 環：
(1 ) 式 で示される基
Figure imgf000008_0002
(2) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよいナフタレ ン (3) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく、 ベンゼ ン環又はへテロ環と縮合してもよし、脂肪族炭化水素環
(4) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく環を構成 するヘテロ原子として窒素原子 1又は 2個有し、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若 しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 5員へテロ環、 又 は、
(5) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく環原子と して窒素原子 1個を有し、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個 有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 6員へテロ環
B' 環：ベンゼン、 又は含窒素単環へテロ環
D' 環：ベンゼン、 又はへテロ環
但し、 A' 、 B' 、 及び D' は同時にベンゼン環を示さない。
Ra ：ハロゲノ低級アルキル、 置換されてもよいへテロ環、 置換されてもよいシクロアル キル、 又は一 [Alk1]m— X— [Alk2]n— Y— R1
R1 ： H、 OH、 シァノ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環、 置換 されてもよぃシク口アルキル、 又は低級アルコキシ
X ：結合、 酸素原子、 一 S (O) q—、 又は一 N (R2) -
Y ：結合、 一 C (O) ―、 一 C (O) — N (R3) ―、 一 Z 一 Alk3—、 又は _N (R3) -Alk3- C (O) —
但し、 Yが結合のときは、 R1は OH及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Alk1及び Alk2：同一又は異なって低級アルキレン、 低級アルケニレン、 又は低級アルキニ レン
m及び n ：同一又は異なって 0又は 1
但し、 Xが結合のときは、 m + n = 1を示す。
ΖΛ ： -S (O) q—、 一 N (R3) ―、 一 C (O) 一、 又は一 C (O) — N (R3) - Alk3 :低級アルキレン
R2及び R3：同一又は異なって、 H、 又は低級アルキル
Rb ：ハロゲン原子、 以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、 低級アルキニ ル、 ハロゲノ低級アルキル、 ヘテロ環 （環中の炭素原子を介して結合） 、 ヘテロ環一 o— 、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲノ低級アルキル一 0—、 低級アルコキシ、 一 o—低級アルキレ ンー N (R3) —低級アルキレン一 C (O) O— R6、 Z2_R6、 又は Z R
低級アルキルの置換基： OH、 シァノ、 低級アルコキシ、 又は低級アルキルで置換さ れてもよぃァミノ
Z2： -S (O) q—、 -N (R3) 一、 — C (O) ―、 — C (O) — N (R3) —、 - N (R3) — C (O) 一、 一 C (O) -S (O) q―、 ― N (R3) 一 S (O) q—、 又は一 C (O) O—
― N (R3) —、 又は一 N (R3) -C (O) 一
R6 H、 低級アルキル、 又はァリール
R7 OH、 又は低級アルコキシ
p ： 0又は 1
q ： 0、 1又は 2
Rc ：低級アルキル、 又はハロゲン原子
Rd及び Re ：同一又は異なって、 H、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 低級アルコキシ 、 OH、 ハロゲノ低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル一0_、 又は一 N (R 8) C (O) -R9
R8及び R9：同一又は異なって、 H、 又は低級アルキル
R f ： Rbで示される基、 ォキソ基、 又はァリール
但し、 A' 環が低級アルコキシで置換されたベンゼンを示すとき、 B' 環がベンゼン のときは Rdは H以外の基を示す。 ）
また、 本発明は、 下記一般式 （ l b) で示される新規な卜リアゾール誘導体又はその塩 を提供する。
Figure imgf000010_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
Ra、 Rc、 及び pは前記の式 （ I a) の化合物についての定義と同様の基を意味する
Rb ' ：ハロゲン原子、 以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、 ハロゲノ低 級アルキル、 ヘテロ環 （環中の炭素原子を介して結合） 、 ヘテロ環一 O—、 シァノ、 ニト 口、 ハロゲノ低級アルキル一 O—、 低級アルコキシ、 一O—低級アルキレン一 N (R3) —低級アルキレン一 C (O) -R -N (R3) 一 R7、 Ζ2' — R6、 又は Z3— R7 低級アルキルの置換基： OH、 シァノ、 低級アルコキシ、 低級アルキルで置換されて もよぃァミノ
Ζ2' ： 一 S (O) q―、 — C (O) 一、 -C (O) — N (R3) 一、 — N (R3) — C (O) —、 一 C (O) -S (O) q―、 - N (R3) — S (O) q―、 又は _C (O) O—
R3、 Z3、 R R 及び qは前記の式 （ I a) の化合物についての定義と同様の基を 意味する。
Rd' ： H、 低級アルコキシ、 OH、 又は低級アルキル
Re ' ： H， ハロゲン原子、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルキル、 ハロゲノ低級アル キル一 O—、 又は N (R8) C (O) ― R9
R8及び R9は前記の式 （ I a) の化合物についての定義と同様の基を意味する。 。
但し、 ① R aが低級アルキルで、 p = 0のとき、 Rb' が低級アルキル、 低級アルコキシ 、 またはハロゲン原子のときは、 Rd ' 又は Re' の少なくとも一方は H以外の基を示し 、 Re' が Hのときは Rd' は低級アルキル以外の基を示す。
② R aが α—スチリル、 Rd ' 及び R e ' が H、 且つ p = 0のときは、 Rb' は低級ァ ルキル、 低級アルコキシ以外の基を示す。
③ R aが 2—フリル、 Rd' 及び Re， が H、 且つ p = 0のときは、 R ID， は低級アル キル以外の基を示す。 ）
好ましくは、 一般式 （ l a) で示される卜リアゾール誘導体において、 B' 環が含窒素 単環へテロ環、 D' 環がベンゼン環であり、 R f がハロゲン原子、 低級アルキル、 低級ァ ルコキシ、 ァリール、 シァノ、 力ルバモイル又はォキソ基であるトリァゾール誘導体又は その塩；
更に好ましくは、 B' 環がピリジン環、 D' 環がベンゼン環、 且つ A' 環が 2， 1， 3—べンゾォキサジァゾール、 又は低級アルキル、 ハロゲン原子、 及びシァノから選択さ れる 1又は 2の置換基で置換されたベンゼンである一般式 （ I a) で示されるトリァゾー ル誘導体又はその塩；
最も好ましくは、 5— [4— (2， 6—ジフルオロフェニル） 一5—イソプロピル一 1， 2, 4— 4H—トリァゾール一 3—ィル] —2—フエ二ルビリジン；
4- [3—イソプロピル一 5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2 ， 4—卜リアゾールー 4—ィル] —2， 1， 3 _ベンゾォキサジァゾール；
3— [3- (3—メ トキシプロピル） 一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—^ Γル） 一 4H-1 , 2， 4—トリァゾール一 4—ィノレ] — 2—メチルベンゾニトリル；
3— [3—ェチルー 5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一4H— 1， 2， 4- トリァゾールー 4—ィル] 一 2—メチルベンゾニトリル；
2- {3- [N— (2—メ トキシェチル） 一N—メチルァミノ] —5— (6—フエ二 ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール一4—ィル } ベンゾニトリル ；又は、
4一 （2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾ一ルー 4 Tル） 一 N— (2—メトキシェチ ル） 一 N—メチル一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2， 4—トリ ァゾール一 3—ィルアミン又はその塩に関する。
更に、 一般式 （ l a) 又は一般式 （ l b) で示されるトリァゾール誘導体を有効成分 とする医薬組成物に関する
本発明に係るトリァゾ一ル誘導体について更に説明する。
置換基について特に断りのない 「置換されてもよい J の置換基としては、 具体的には以 下のようなものが挙げられる。
Rb'、 R f、 Rd、 Reで示される基、 又は窒素原子を介して結合するへテロ環基等 なお、 本明細書中、 「低級」 なる語は、 炭素数 1〜 6個の直鎖又は分岐状の炭化水素 鎖を意味する。 従って、 「低級アルキル」 とは、 直鎖又は分岐状の飽和炭化水素の 1価基を意味し、 具 体的には例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s— プチル、 tーブチル、 ペンチル、 イソペンチル等が挙げられる。
「低級アルキニル」 は、 炭素数 2〜6の三重結合を 1以上を有する直鎖又は分岐状の不 飽和炭化水素の 1価基を意味し、 具体的には、 ェチニル、 1—プロピニル等を挙げること ができる。
「低級アルキレン」 は、 上記飽和炭化水素の両端が遊離原子の 2価基を意味する。 「低級アルケニレン」 は、 炭素数 2〜 6の二重結合を 1以上を有する直鎖又は分岐状 の不飽和炭化水素の両端が遊離原子の 2価基を意味し、 ビニレン、 プロべ二レン等が挙げ られる。
「低級アルキニレン」 は、 炭素数 2〜6の三重結合を 1以上を有する直鎖又は分岐状 の不飽和炭化水素の両端が遊離原子の 2価基を意味する。
「低級アルコキシ J としては、 具体的には例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ 、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s _ブトキシ、 t—ブトキシ、 ペンチルォ キシ、 へキシルォキシ、 又はイソへキシルォキシ等が挙げられる。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 又はヨウ素が挙げられる。
Γハロゲノ低級アルキル」 とは、 前記低級アルキルが 1以上のハロゲン原子で置換され たものを意味し、 好ましくはトリフルォロメチル、 又はトリフルォロェチルである。
「芳香族炭化水素環」 としては、 ベンゼン、 又はナフタレンが挙げられ、 芳香族炭化水 素環の 1価基を 「ァリール」 と表記する。
「脂肪族炭化水素環」 とは、 3〜8員の単環式飽和炭化水素環を意味し、 その 1価基 を Γシクロアルキル」 と表記する。 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 又は シクロへキシルである。
「ベンゼン環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環」 とは、 脂肪族炭化水素環にベンゼ ン環が縮合したものを意味し、 脂肪族炭化水素環上の炭素原子を介し他の基と結合する。 好ましくは、 インダン、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレンである。
「ヘテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環」 とは、 上記脂肪族炭化水素環に下記 ヘテロ環が縮合したものを意味し、 脂肪族炭化水素環上の炭素原子を介し他の基と結合す る。 好ましくは、 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロキノリンである。
「ヘテロ環」 とは、 芳香族へテロ環、 飽和へテロ環及び不飽和へテロ環を意味する。 「芳香族へテロ環」 としては、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選択されるへテ 口原子 1乃至 3個を含む 5又は 6員単環又は縮合芳香族へテロ環を意味し、 環中の炭素原 子又は窒素原子を介して他の基と結合する。 好ましくはフラン、 ピロール、 チォフェン、 ピラゾール、 チアゾール、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 キノリン、 ィソキノリン、 キノキサリン環などが含まれる。
但し、 （^ 又は！^ で示されるヘテロ環は、 環中の炭素原子を介してベンゼン環に 結合するものを意味する。
「飽和へテロ環」 としては、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子から選択されるへテロ原 子 1乃至 3個を含む 5又は 6員飽和へテロ環を意味し、 環中の炭素原子又は窒素原子を介 して他の基と結合する。 好まし〈はピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン環 などが含まれる。
「不飽和へテロ環」 とは、 ヘテロ環中に二重結合を含む、 芳香族へテロ環以外の 5又は 6員不飽和へテ口環を意味する。
「含窒素単環へテロ環」 は、 上記に示す 「ヘテロ環」 のうち、 環の構成元素として 1以 上の窒素原子を必ず含有し、 その他のヘテロ原子として酸素原子又は硫黄原子から選択さ れるヘテロ原子 1乃至 3個を含んでいてもよい飽和又は芳香族 5又は 6員単環へテロ環を 意味し、 環中の炭素原子又は窒素原子を介して他の基と結合する。 好ましくは、 ピロール 、 イミダゾール、 ピラゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 チアゾール、 フラザン、 ピ リジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン等が挙げられる。 更に好ましくは環の構成元素としてのへテロ原子は窒素原子の みであり、 1乃至 3の窒素原子を含有する 5又は 6員単環へテロ環である。
A環の （4 ) で示される 「環を構成するへテロ原子として窒素原子 1又は 2個有して いてもよく、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していても よく、 ベンゼン環と縮合してもよい 5員へテロ環」 とは、 上記のへテロ環のうち、 環構成 原子として 2個以内の窒素原子を有してもよく、 それ以外に酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよい 5員へテロ環及び、 ベンゼン環と縮合した該 5員へ亍ロ環を意味す る。
該 5員へテロ環としては、 チアゾール、 フラン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾー ル、 フラザン、 チアジアゾール、 ビラゾリジン、 ベンゾイミダゾール、 ベンゾフラン、 ベ ンゾォキサジァゾール、 ベンゾチアジアゾール、 インドール、 イソインドール、 インダゾ ールが挙げられる。
A環の （4 ) で示される 「環原子として窒素原子 1個を有していてもよくそれ以外の ヘテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と縮合 してもよい 6員へテロ環」 とは、 上記のへテロ環のうち、 環構成原子として 1個以内の窒 素原子を有してもよく、 それ以外に酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよい 6 員へテロ環及び、 ベンゼン環と縮合した該 6員へテロ環を意味する。
該 6員へテロ環としては、 モルホリン、 ピリジン、 ピぺリジン、 キノリン、 イソキノ リン、 1， 2—ジヒドロイソキノリン、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノリンが、挙 げられる。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される化合物は、 無機酸又は有機酸と塩を 形成することができる場合があり、 それらの塩もグリシントランスポーター活性の阻害作 用を有する。 好適な塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸 若しくはリン酸等の鉱酸との塩、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸、 グルタミン酸 、 ァスパラギン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸等の有機酸との塩、 ナトリウム 、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム等の無機塩基との塩、 メチルアミ ン、 ェチルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基との塩、 リジン、 オル二チン等の塩基 性アミノ酸との塩等を挙げることができる。 又、 低級アルキルハライド、 低級アルキルト リフラート、 低級アルキルトシラー卜又はベンジルハライド等との反応で 4級アンモニゥ 厶塩を形成することもできるが、 4級アンモニゥム塩としては、 ヨウ化メチル又はべンジ ルク口リド等との塩が好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分として使用される化合物には、 不斉炭素原子に基づく光 学異性体、 二重結合ゃシク口へキサン環に基づく幾何異性体及びある単結合のまわリの回 転が阻害されることにより生ずるアトロブ異性体 （有機立体化学 P92-96 1993 (株） 化学同人 京都)） が存在する場合があり、 2つ以上の不斉炭素原子を有するときは、 更 に、 ジァステレオ異性体が存在する。 本発明には、 これらの各種異性体の単離されたもの 及びこれら異性体の混合物が含まれる。 又、 本発明化合物には、 水和物、 各種溶媒和物、 また互変異性体等が含まれる。 さらに、 本発明の医薬の有効成分として使用される化合物 には結晶多形を有する化合物もあり、 本発明の医薬の有効成分として使用される化合物に はそれらの結晶形が'すべて包含される。
更に本発明化合物には、 薬理学的にも許容されるプロドラックも含まれる。 本発明化合 物の薬理学的にも許容されるプロドラックを形成する基としては、 Prog. Med. 5;2157-2 161(1985)に記載されている基や， 広川書店 1 990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻、 分子 設計 163頁から 1 98頁に記載されている基が挙げられる。 具体的には、 加水分解、 加 溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明の 1級ァミン、 又は 2級ァミン、 OH、 CO OH等に変換できる基であり、 例としては OH基のプロドラッグとしては， 例えば一 OC O一置換されてもよい低級アルキレン一 C O O R X ( R Xは H又は低級アルキルを示す。 以下同様。 ） 、 一 OCO—置換されてもよい低級アルケニレン _COORx、 -OCO- 置換されてもよぃァリール、 一 O C 0—低級アルキレン一 O—低級アルキレン一 C O O R x、 一 OCO— CORx、 一 OCO—置換されてもよい低級アルキル、 一 oso2—置換さ れてもよい低級アルキレン一CO ORx、 一 O—フタジル、 5—メチルー 1， 3—ジォキ ソレン一 2—オン一 4ーィルーメチルォキシ等が挙げられる。
なお、 本発明の用途発明に含まれる公知化合物の内好ましいもの物の例として以下の化 合物が挙げられる。 例えば、 特開 2000 _ 63363号公報の開示された化合物の内以 下のものが挙げられる。
2— [3— (ビフエニル一 4一ィル） 一5—メチルー 4H— 1， 2, 4—卜リアゾール —4—ィル] フエノール、
3— (ビフエ二ノレ一 4—ィル） 一 4— (2—エトキシフエニル） 一 5—メチル一 4H— 1' 2， 4—トリァゾ一ル、
3- (ビフエ二ルー 4—ィル） 一 5—メチルー 4一 （2—プロポキシフエニル） 一 4H — 1， 2, 4—卜リアゾ一ル、
3— （ビフエ二リレー 4—ィル） 一 5—ェチルー 4一 （2—メ トキシフエニル） 一 4H— 1 , 2, 4—トリァゾール、
4— (2—メ トキシフエニル） 一3—メチルー 5— (2' —メチルビフエ二ルー 4ーィ ル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾール、 及び
3— (ビフエニル一 4—ィル） 一4— (2—ョードフエニル） 一 5—メチルー 4H— 1 ， 2， 4—トリァゾーノレである。
上記以外に、 例えばラボテスト社 （ドイツ国フライベルグ市） により市販されている 3 ― (ビフエニル一 4—ィル） 一 5— （フラン一 2—ィル） 一 4一フエ二ルー 4H— 1， 2 ， 4—卜リアゾール （LTPBP42, CD-ROMカタログ 1 996年版） や 3— （ビフエニル 一 4—ィル） 一4— (2—メトキシフエニル） 一 5—メチルー 4H— 1 , 2, 4—トリア ゾール （LTPBP20, CD-ROMカタログ 1 996年版）
等が挙げられる。
(製造法） 以下本発明に係る化合物の製造法について説明する。
目的とする 3， 4， 5—三置換一 1， 2, 4—トリァゾール誘導体は、 例えば下記の方 法によって合成できるが、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。 第 1〜第 3製法
第 1製法
第 2製法
Figure imgf000017_0001
第 3製法
Figure imgf000017_0002
(式中、 L1は酸素原子または硫黄原子を、 R1。は低級アルキル基などを示す。 その他の 記号は前記と同じ意味を示す。 以下同様。 ）
下記第 1、 第 2および第 3製法では、 例えば公開公報 （特開 2000— 63363号） に記載の方法とほぼ同様にして、 目的とする 3, 4， 5—三置換一 1， 2， 4—トリァゾ ール誘導体を製造することができる。
第 1製法によれば、 市販または特開 2000— 63363に記載の方法とほぼ同様にし て得られる酸ヒドラジド （1 ) と化合物 （2) を求核置換反応及び脱水環化反応させるこ とにより本発明化合物を製造することができる。
第 2製法によれば、 特開 2000— 63363に記載の方法とほぼ同様にして得られ る化合物 （4) と酸ヒドラジド （5) を求核置換反応及び脱水環化反応させることにより 本発明化合物を製造することができる。
第 3製法によれば、 ジァシルヒドラジン （6) を脱水環化反応させることにより得ら れる 1， 3， 4—ォキサジァゾール （7) と適当なァミン誘導体 （8) を反応させるとに よリ本発明化合物を製造することができる。 第 4、 第 5製法
第 4製法
第 5製法
Figure imgf000018_0001
(9) (13) (11)
(式中、 L2及び L3はハロゲン、 トリフルォロメタンスルホニルォキシなどのアルキル 及びァリ一ルスルホニルォキシ、 低級アルコキシ基で置換されたホスホリルォキシを、 M1及び M2はマグネシウム、 亜鉛、 ホウ素、 スズなどの金属を、 M2_Qは、 例えば辻二 郎の著書 （遷移金属が拓く有機^成、 P25— P37 (1 997) ) に示される有機金属 化合物、 金属ハロゲン化物などを、 また、 B ' ' は芳香族炭化水素環又は芳香族へテロ環 を、 D ' ' は芳香族炭化水素環又は芳香族へテロ環を示す。 )
B、 D環が芳香族環である 1， 2， 4—トリァゾ一ル誘導体 ( 1 1 ) は上記第 1、 第 2お よび第 3製法以外に、 下記第 4及び第 5製法を用いて合成することもできる。
第 4製法はァリールまたはへテロアリール環 B ' 上の置換基 L2としてハロゲンまたは アルキルスルホ二ルォキシ基を有する 3， 4 , 5—三置換一 1， 2， 4—トリァゾール誘 導体 （9 ) と適当なァリールメタルまたはへテロアリールメタル化合物 （1 0 ) とのクロ スカップリング反応を利用する製法である。 また第 5製法は、 1， 2， 4—卜リアゾール 誘導体 ( 9 ) より調製されるァリールメタルまたはへテロアリールメタル化合物 （1 3 ) と適当なハロゲンまたはアルキルスルホ二ル基を有するァリールまたはへテロアリール化 合物 （1 4 ) とのクロスカップリング反応を利用する製法である。
下記第 4及び第 5製法におけるクロスカップリング反応は、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、 パラジウム化合物又はニッケル化合物 （ 例えばテトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム） 存在下、 また必要ならば塩基存在 下あるいは非存在下、 マグネシウム、 亜鉛、 ホウ素、 スズなどを含むァリールメタルまた はへテロァリールメタル化合物 （1 0または 1 3 ) と適当なハロゲンまたはアルキルスル ホニルォキシ基を有するァリールまたはへテロアリール化合物 （9または 1 4 ) を原料と して冷却乃至加熱下にて行うことができる。 第 6製法
Figure imgf000019_0001
(17) (19) (式中、 L5は/、ロゲンなどの脱離基を、 Xは NR2または酸素原子を示す。 ） 5位に窒素原子または酸素原子を介して結合する置換基を有する 1， 2， 4一トリァゾー ル言秀導体 （1 9) は、 前記第 2製法に基づいて合成できる 1， 2, 4—トリァゾール誘導 体 （1 6) を、 例えば alserらの方法 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 12,717(1975)) に準じて化合物 （1 7)へと変換した後、 ァミンまたはアルコール誘導体 （1 8) を無溶 媒あるいは適当な溶媒 （例えばキシレンなど） 中、 適当な塩基存在下あるいは非存在下、 50から 200°Cで 2〜 72時間反応させても合成できる。 第 7製法
Figure imgf000020_0001
(22) (24)
(式中、 b a s eは水酸化ナトリウムなどの塩基を、 L4はハロゲンなどの脱離基を示す o )
5位に硫黄原子を介して結合する置換基を有する 1， 2， 4—トリアゾール誘導体 （ 24) は、 市販または特開 2000— 63363に記載の方法とほぼ同様にして得られる 酸ヒドラジド （1 ) を原料として、 例えば Maxwellらの方法 (Journal of Medicinal Chemi stry, 27， 1565 (1984))に準じても製造することができる。 なお、 本発明化合物には前記のごとく、 ラセミ体、 光学活性体、 ジァステレオマー等 の異性体が単独であるいは混合物として存在する場合がある。 ラセミ化合物は適当な原料 化合物を用いることにより、 あるいは一般的なラセミ分割法 （例えば、 一般的な光学活性 酸 （酒石酸等） とのジァステレオマ一塩に導き光学分割する方法。 ) により立体化学的に 純粋な異性体に導くことができる。 又、 ジァステレオマ一の混合物は常法、 例えば分別結 晶化又はクロマトグラフィ一等により分離できる。
以下に本発明化合物の有する薬理作用について実験例によリ説明する。
本発明化合物のグリシントランスポーター活性の阻害作用は以下の試験法によリ確認 した。
1 . グリシントランスポーター P且害作用
(細胞培養）
グリシントランスポータ一のサブタィプ GLYT1を発現している C6グリォーマ細胞 (Go meza-J., Zafra-F., Olivares-L., Gimenez-C, Aragon-C, Regulation by phorbol esters of the glycine transporter (GLYT1) in glioblastoma cells., Biochim-Biophys-Acta., 1233 ， 41-46, 1995 を参照)を使用した。
C6ダリオ一マ細胞 （American Type Culture Collection) は 10%胎児牛血清、 100 unit s/ml penicillin G、 0.1 mg/ml streptomycin sulfateを含む DMEMを用し、 5% C02、 37°Cの 条件で C02ィンキュベータ内で培養した。
([3H]グリシン取り込み）
[3H]グリシン取り込みは、 Gomezaらの方法に従って行った。
C6ダリオ一マ細胞を 2 x 104細胞/ゥエルの濃度で 96ゥエルプレート （Culturplate, Packard社） に播種し、 2日間培養後、 [3H]グリシン取り込み実験を行った。 細胞をバッフ ァ一 （150 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 10 mMGIucose, 5 mMし alanine, 10 mM Hepes-Na, pH 7.4) で 1回洗い、 その後再度バッファーを加え 10分間、 37°Cでィンキュベー卜した。
インキュベート後、 バッファーを [3H]グリシン （約 0.2 μ Μ, 41 Ci/mmol, New England Nuclear) 及び評価化合物を加えた反応バッファーに交換し、 更に 20分間、 37°Cでインキ ュベー卜した。 20分間の反応後、 氷冷した PBS (phosphate buffered saline) で洗浄した。 細胞を 0.1 N NaOH溶液で溶解し、 取リ込まれた放射能量を液体シンチレ一シヨンカウン タ一によリ測定した。 特異的取リ込みは全取リ込み量のうち 3 mM Sarcosineによって置 換された部分とした。 試験化合物の評価は、 特異的取り込みに及ぼす取り込み阻害率を求 めて行つす：:。
その結果、 本発明化合物は、 [3H1グリシン取り込みに対する阻害作用が確認された。
Figure imgf000022_0001
化合物 1 ： 3— (ビフエ二ルー 4—ィル） 一4一 （2—メ トキシフエ二ル) 一5—メチル -4H-1 , 2， 4—トリアゾ一ル （特開 2000— 63363号 実施例 33 ) 化合物 2 ： 3- (ビフエニル一 4一ィル） 一5— (フラン一 2—ィル） 一 4_フエニル一 4H-1 , 2, 4—トリァゾール （ラポテス卜社 （ドイツ国フライベルグ巿） LTPBP42, CD-ROMカタログ 1 996年版）
化合物 3 ： 3- (ビフエニル一 4—ィル） 一 5_ェチル一4一 （2—メトキシフエニル） -4H-1 , 2, 4ートリアゾール （特開 2000— 63363号 実施例 23)
2. (+)-HA966誘発マゥス運動亢進実験方法
既報 （J Neural Transm, 97: 175-185, 1994) を改変した方法により実験を行った。 動物： I CR系雄性マウス （日本 SLC、 5— 7週令） 薬剤： reserpine (ァホ。フ。ロン注 1mg/ml、第一製薬)、 (+)-HA966(Proc. Nat. Acad. Sci. U.SA, 87, 347-351 , 1990) α-methyl-para-tyrosine methyl ester(SigmaN Inc)
実験装置： Supermex (室町機械）
実験方法
( 1 ) 薬剤処置群は以下のように設定した （1群あたり 16例で検討を行った） 。
ACSF+Vehicle群
{(+)-HA966 80 g/mouse icv+Vehicle}群
{(+)-HA966 80 g/mouse icv+評価化合物 }群
( 2 ) (+)-HA966投与 19時間前に reserpine(10 mg/kg)を腹腔内投与した。
( 3 ) (+)-HA966投与 0.5時間前に α-methyl-para-tyrosine methyl ester(250 mg/kg)を腹腔 内投与した。
( 4 ) (+)-HA966投与 20分前に評価化合物を経口投与した。
( 5 ) (+)-HA966を側脳室内に両側性に投与し （2段針を用いてフリーハンドで行った） 、 その直後に運動量測定装置の測定用ケージへ動物を 1匹ずつ設置した。
( 6 ) その直後から 1時間の運動量を運動量測定装置を用いて測定した。
( 7 ) デ―タとして 1時間の運動量の積算値を採用した。効果の判定は (+)-HA966による 運動亢進 { ((+)HA966+Vehicle) 投与群と （ACSF+Vehicle) 投与群の差 } を 10 0%とし、薬剤投与群の運動量 { ((+)HA966+評価化合物） 投与群と （ACSF+Veh icle) 投与群の差 } を標準化した （算出は以下の式に基づいて行った） 。 標準化し た運動量が 50%未満の値を示した場合を薬剤の効果あリと判定した。
運動量標準化に用いた式
{ ((+)HA966+評価化合物） 投与群の運動量— （ACSF+Vehicle) 投与群の運動量 } ÷ { ((+)HA966+ Vehicle) 投与群の運動量— （ACSF+Vehicle) 投与群の運動量 } x 100 (%)
製造例 1で示される化合物を 10 mg/kg経口投与した場合の上式で求めた標準化した運動 量は 43%であった。
3 . (+)-HA966誘発学習障害 （マウス受動回避反応試験） 動物； d d Y系雄性マウス (SLC、訓練時 7-9週齢)を用いた。 1群 16-32匹とした。
<実験手順 >
( 1 ) 評価化合物は経口投与では 0.5%メチルセルロース水溶液、 腹腔内投与では生理食 塩水中に 0.5%となるようメチルセルロースを溶解した溶液 （以下、 0.5%メチルセル口一 ス溶液） に懸濁した。投与容量は体重 1kg当たし J 10mlとした。評価化合物の偽薬 (Vehicle)と して経口投与では体重 1kg当たリ 10mlの 0.5%メチルセルロース水溶液、 腹腔内投与では 体重 1kg当たリ 10mlの 0.5%メチルセルロース溶液 (以下、 Vehicle)を投与した。
( 2 ) (+)-HA966は人工脳脊髄液 (ACSF)中に溶解した。投与容量はマウス 1匹当たり 4 1 とした。 （+)-HA966の偽薬としてマウス 1匹当たり 4 1の ACSFを投与した。
脳室内力ニューレ装着
訓練開始 7— 1 曰前に動物に麻酔下にて脳室内投与用の力ニューレを装着した。 訓練
( 1 ) 学習実験 1 曰目にマウスを実験室に 1時間以上放置した。
( 2 ) 評価化合物または偽薬を経口もしくは腹腔内投与した。
( 3 ) その 20分後に (+)-HA966 60 < gをマウスに脳室内投与用の力ニューレを通じて脳 室内投与した。
( 4) (+)-HA966投与 15分後にマウスを受動回避反応試験実験装置の明室に入れ、 30秒 間放置した。 その後、 ギロチンドアをはずした。 マウスが暗室に入り、 電気ショ ック（intensity 60V, delay 1 sec, duration 2sec)を受けて明室に戻ってきたらギロチ ンドアをしめ、 明室に 30秒間放置した。
( 5 ) マウスを取り出し、 ホームケージに戻した。
( 6 ) 訓練終了後、 6 0分間以上実験室に放置し、 その後飼育室に戻した。
試験 （訓練の 2 4時間後）
( 1 ) 実験室に 1時間以上動物を放置した。
( 2 ) マウスを明室に入れ、 3 0秒間放置した後、 ギロチンドアをはずした。
( 3 ) ギロチンドアを外してからマウスが暗室のセンサーを横切るまでの時間 (step-throu gh latency)を記録した。 最長測定時間は 3 0 0秒とした。 二 (4) step-through latencyを学習形成の指標として採用した。 (+)-HA966による学習障害 は （ACSF+Vehicle) 投与群と （(+)-HA966+Vehicle) 投与群との 2群間で Wilcoxon rank sum testにより比較に基づき判定した。評価化合物の学習障害改善作用は （（ +) -HA966+Vehicle) 投与群と （(+)-HA966+評価化合物） 投与群との多群間で両側 Steel検定による比較に基づき判定した。 p<0.05で有意な差があると判定した。
製造例 1で示される化合物を腹腔内投与した場合の最小有効用量は 3mg/kgであった。
4. 電撃痙攣ショック （ECS) 誘発学習障害 （マウス受動回避反応試験）
既報 (Eur J Pharmacology, 321; 273-278、 1997)を参考に以下のように評価を行った。 動物； d dY系雄性マウス （SLC、 訓練 B#5週齢） を用いた。 1群 1 6匹とした。
<実験手順 >
薬剤調製
評価化合物は経口投与では 0.5%メチルセルロース水溶液、 腹腔内投与では 0.5%メチル セルロース溶液に懸濁した。 投与容量は体重 1 k g当たり 1 Om Iとした。 評価化合物の 偽薬として経口投与では体重 1kg当たリ 10mlの 0.5%メチルセルロース水溶液、 腹腔内投 与では体重 1 k g当たり 10mlの 0.5%メチルセルロース溶液 （以下、 Vehicle) を投与した
(1) 実験 1 曰目にマウスを実験室に 1時間以上放置した。
(2) マウスを受動回避反応試験実験装置の明室に入れ、 30秒間放置した。 その後、 ギロチンドアをはずした。 マウスが暗室に入ると電気ショック （intensity 60V、 del ay 1 sec, duration 20sec) を受けて明室に戻ってきたらギロチンドアをしめ、 明 室に 30秒間放置した。
(3) マウスを取り出し、 素早く （1分以内） 両耳に電極をつけ、 ECS (電撃痙攣シ ョック） を与えた。
(4) 評価化合物を経口もしくは腹腔内投与した。
(5) ホームケージに戻した。
(6) 訓練終了後、 60分間以上実験室に放置し、 その後飼育室に戻した。 試験 （訓練の 2 4時間後）
( 1 ) 実験室に 1時間以上動物を放置した。
( 2 ) マウスを明室に入れ、 3 0秒間放置した後、 ギロチンドアをはずした。
( 3 ) ギロチンドアを外してからマウスが暗室のセンサーを横切るまでの時間 （step-thr ough latency) を記録した。 最長測定時間は 6 0 0秒とした。
(4) step-through latencyを学習形成の指標として採用した。 E C Sによる学習障害は
(ECS未負荷 +Vehicle投与） 群と （ECS負荷 +Vehicle投与） 群との 2群間で Wilcox on ank sum testによる比較に基づいて判定した。評価化合物の学習障害改善作用 は （ECS負荷 +Vehicle投与） 群と （ECS負荷 +評価化合物投与） 群との多君間で両 側 Steel検定による比較に基づいて判定した。 p<0.05で有意な差があると判定した。 製造例 1で示される化合物を腹腔内投与した場合の最小有効用量は 10mg/kgであった。
5. 水迷路課題における老齢ラッ卜学習障害に対する評価化合物の作用
[実験方法]
実験プロトコ一ルは Baxter M.らの方法 ( Neurobiol. Aging 15, 207-213, 1994)を参考 に設定した。
実験には 24 土 1ヶ月齢 (老齢)の F344雄性ラッ卜 （日本チヤ一ルス■ リバ一） を用いた 。直径 130cm、高さ 40cmの円形プールに水 (25°C)を深さ 25cmになるように入れ、直径 10cm 、高さ 24cmのプラスチック製プラットホームを水面下約 1cmになるように設置した。 試験 期間中はプールの水を黒いィンクを用いて不透明にした。 ハンドリング：訓練開始前に全てのラットに 3分間のハンドリングを 2回施した。 Shaping：ハンドリング終了後に実施した。 幅 15cm、高さ (水面よリ） 35cm、長さ 100cm の alleyを前述のプ一ル中に設置する。 alleyの一端にプラットホームを設置した。 プラッ 卜ホームを水面下約 1 c mになるように前述の黒い不透明の水をし、れた。 alley内のブラ ットホーム上、 前足がプラットホームに引つかかる程度の位置、 プラットホームより 2 5 c m離れた位置にそれぞれ一回ラットを設置する。 ラッ卜がプラットホームに登ったら、 約 1 0秒間停留させた。 Straight swim： Shaping終了後に実施した。 ラットを alleyの末端 （プラットホームの 反対側） におき、 3回泳がせる。 プラットホームに到達したら、 プラットホーム上に約 1 0秒間停留させた。
acquisition task： Straight swim後に実施した (Shapingおよぴ Straight swimで用い r二 al leyは取り除く） 。 プラットホームの位置は訓練期間は一定とした。 ラットをプールの壁 に面して水中に静かに置き、 訓練を開始した。 ラットが入水後プラットホームに到達する までの潜時 (latency)をビデオ自動追跡装置 （カラービデオ ' トラッキング'システム Com pACT VAS)によリコンピュータに記録した。一回の tria畤間を最大 60秒とし、 60秒以内に ラッ卜がプラットホームに到達できない場合は実験者がラッ卜を誘導してプラットホーム に登らせた。 ラッ卜をプラットホーム上に到達後約 10秒間停留させた。 trialの間隔は約 2分 間に設定した。各 tria とにスタート位置 （7力所） をランダムに変更した。 訓練 (trial)を 最大 5回/ day、最長 8日間実施した （獲得訓練では最大合計 40 trialを実施した） 。訓練初日 は薬物投与しない状態でラットを泳がせ、その潜時に基づいて動物を均等に群分けした。そ の翌日力、ら 7日間訓練を実施する。各訓練での latencyを測定した。
transfer task： 最終訓練の約 4時間後にブラットホーム非存在下の条件でラットをプ ールで泳がせた （5 0秒間） 。 タ-ゲット 4分割元 （プールの 4分割した部分の内、 プラット ホームの存在した部分)の滞在時間を測定した。
薬物処置：評価化合物は 0.5% メチルセル口一ス生理食塩水溶液に懸濁した。 偽薬とし て体重 1 kg当たり 1 ml/kgの 0.5% メチルセルロース生理食塩水溶液 （以下、 Vehicle) を 投与した。 投与容量は体重 1 kg当たり 1ml/kgとした。 評価化合物および Vehicleは各訓練 の 30分前に腹腔内に投与した。 transfer taskの前には評価化合物および Vehicle投与しなか つた。
acquisition taskの latency及び transfer taskのタ-ゲット 4分割元での滞在時間を指標とした 採用した。 評価化合物と Vehecleとの差を 2元配置分散分析、又は student t-testで比較した 。 p<0.05の場合、 薬物の効果ありと判定した。
本発明化合物は水迷路課題における学習能力を指標にした老齢ラット学習障害に対し て有効性を確認することができる。
また、 本発明化合物は、 例えば既報 (Pharmacological Research, 36(6); 463-469, 199 7)に示される、 物品認識試験における学習能力を指標にした老齢ラット学習障害に対して も有効 1生を確認することができる。 一般式 （ I ) で示される化合物や製薬学的に許容されるその塩または水和物等の 1 種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常用いられている製剤用の担 体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的又は非経口的に投与される。 本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、 年令、 性別、 体重等 を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日当たり経口で 0 . 1〜5 O O m gであり、 これを 1回あるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動 するので、 上記投与量範囲よリ少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用いられ る。 このような固体組成物においては、 一つまたはそれ以上の活性物質が、 少なくとも一 つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥム等と混合される。
組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシ ゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラクト一スのよう な安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有 していてもよい。 錠剤または丸剤は必要によリショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセ ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー卜などの胃溶性若しくは腸溶性 物質のフィル厶で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロッ プ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 ェチ ルアルコールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、 湿潤剤 、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の、 溶液剤、 懸濁剤、 及び 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えば注射剤用蒸留水及び 生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピレングリコ一 ル、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 エチルアルコールのようなァ ルコール類、 ポリソルべ一ト 80 (商品名） の様な界面活性剤等がある。 このような組成 物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトー ス） 、 可溶化乃至溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） のような添加剤 を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ一を通す濾過、 殺菌剤の配合、 又は照射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌 水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
以下、 本発明の新規な化合物について、 製造例及び実施例を掲記し、 本発明を更に詳 細に説明する。 なお、 本発明がこれらの化合物のみに限定されないことはいうまでもない 。 さらに、 本発明で使用される原料が新規な場合は参考例として説明する。
(参考例 1 )
N- (2—フルオロフェニル） 一2—メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル
(1 ) 2—フルォロア二リン （5. 07 g) および卜リエチルァミン （9. 54m l ) を テトラヒドロフラン （50m l ) に溶解し、 氷冷下イソ酪酸クロリド （5. 02m I ) の テトラヒドロフラン （20m l ) 溶液を加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応溶液を減圧 下にて濃縮した後、 得られた残渣に水 （200m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 生じた固形物を濾別した後、 水にて洗浄し、 N— (2—フルオロフェニル） イソプチルァ ミドを淡黄色固形物として 7. 08 g (86%) 得た。 このものの物性値は以下の通りで める。
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.28 (6Η, d, J = 6·8Ηζ), 2.50 - 2.64 (1H， m), 6.99 - 7.15 (3H， m), 7.37 (1H, brs), 8.32 - 8.38 (1H， m).
(2) N- (2—フルオロフェニル） イソブチルアミド （7. 08 g) をトルエン （90 m I ) に溶解し、 Lawesson試薬 （8. 1 5 g) を加え、 1時間加熱還流した。 反応溶液 を室温まで放冷した後、 減圧下にて濃,縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =9ノ 1) にて精製し、 N— （2—フ ルオロフ; i:ニル） チォイソブチルアミドを黄色油状物として 7. 74g (定量的） 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.37 (6H， d, J = 6.8Hz), 2.94 - 3.08 (1H, m)， 7.11 - 7.25 (3H, m), 8.53 - 8.65 (2H, m).
(3) N- (2—フルオロフェニル） チォイソブチルアミド （7. 7 1 g) をァセトニト リル （1 50m l ) に溶解し、 炭酸カリウム （1 6. 2 g) およびヨウ化メチル （7. 3 Om l ) を加え、 50°Cにて 30分間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 減圧下 にて濃縮した。 得られた残渣に水 （1 00m l ) および飽和食塩水 （200m l ) を加え 、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下に て留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へ キサンノ酢酸ェチル =20 1 ) にて精製し、 表題化合物： N— (2—フルオロフェニル ) ― 2—メチルチオプロピオンィミド酸メチルエステルを淡黄色油状物として 7. 84 g
(95%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCI3) d: 1.16 (6H, brs), 2.38 (3H, s), 2.81 - 2.96 (1H, m), 6.74 - 6.80 (1 H， m), 6.95 - 7.09 (3H， m).
(製造例 1 )
3—ビフエニル一 4一^ Γル一 4— (2—フルオロフェニル） 一5 Γソプロピル一 4 H-1 , 2， 4一トリァゾ一ル
参考例 1にて得られた N— (2—フルオロフェニル） 一2—メチルチオプロピオンィ ミド酸メチルエステル （7. 84 g) とビフエニル一 4一力ルポン酸ヒドラジド （5. 2 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミド （50m l ) に溶解した後、 p—トルエンスルホ ン酸 '一水和物 （941 mg) を加え、 1 20°Cにて 59時間攪拌した。 反応溶液を室温 まで放冷した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒：クロロホルム〜ク口口ホルム メタノ一ル= 1 00ノ 1 ~50Z1〜2 0/1 ) にて精製し、 3—ビフエニル一 4ーィルー 4— (2—フルオロフェニル） 一5— イソプロピル一 4 H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルを淡黄色固形物として 5. 98 g (68 %) 得た。 この一部を酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物を淡黄色結晶として得た。 こ のものの物性値は以下の通りである。
mp: 201-204°C. 1H-NMR (DMS〇-d6) δ: 1.15 (3H, d， J = 6.8Hz), 1.28 (3H， d, J = ί 6.8Hz), 2.72 - 2.82 (1H, m)， 7.36 - 7.54 (7H, m)， 7.66 - 7.71 (5H, m)， 7.83 (1H, d dd， J=1.4Hz, 7.8Hz, 7.8Hz).
(参考例 2)
N— (2—ブロモフエニル） 一6—フエ二ルチオニコチンイミド酸メチルエステル
(1) 6—フエニルニコチン酸 （10. 1 g) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （1 00 m l ) に溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （7. 54g) 、 1—ェチル一 3—
(3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （1 0. 7g) および 2—ブロモ ァニリン （8. 72 g) を加え、 室温にて 13時間、 60°Cにて 4時間、 100°Cにて 2 時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 減圧下にて濃縮し、 水およびクロ口ホル ムを加えた。 有機層を分取し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて 順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得 られた残渣を n—へキサン一ジイソプロピルエーテル混合溶媒にて洗浄し、 N— (2—ブ ロモフエニル） 一6—フエニルニコチンアミドを白色固形物として 1 1 · 3g (63%) 得た。 このものの物性値は以下の通リである。
1H-N R (DMSO-d6) δ: 7.23 - 7.31 (1Η, m), 7.42 - 7.63 (5H, m)， 7.75 (1H, dd,J二 1.0, 7.8Hz), 8.13 - 8.23 (3H, m), 8.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz)， 9.24 (1H, dd, J = 2.0Hz), 10.32 (1H, s).
(2) N- (2—ブロモフエニル） 一 6—フエニルニコチンアミド （1 1. 3 g) をトル ェン （200m l ) に溶解し、 Lawesson試薬 （7. 1 2 g) を加え、 3時間加熱還流し た。 反応溶液を室温まで放冷した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒： トルエン〜トルエンノアセトン =20Z1 ) にて精 製し、 油状物を得た。 ついで、 得られた油状物をエタノール （70m l ) に溶解し、 0. 5mo I / I水酸化ナトリゥム水溶液 （130m l ) およびョゥ化メチル （ 3. Om l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加えて有機層を分取した後、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： n—へキサン 酢 酸ェチル =10/1 ) にて精製し、 表題化合物： N— （2—ブロモフエニル） 一6—フエ 二ルチオニコチンィミド酸メチルエステルを黄色油状物として 8. 46 g (69%) 得た 。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-de) S: 2.85 (3H, brs), 6.60 - 8.20 (1 H, m), 8.52 (1H, brs).
(製造例 2)
5— [4— (2—ブロモフエ二ル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] 一 2_フエ二ルビリジン
参考例 2にて得られた N— (2—ブロモフエニル） 一 6—フエ二ルチオニコチンイミ ド酸メチルエステル （8. 46 g) を Ν,Ν—ジメチルホルムアミド （20m l ) に溶解 し、 ギ酸ヒドラジド （2. 65 g) および p—トルエンスルホン酸'一水和物 （420m g) を加え、 1 40°Cにて 23時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒：クロ口ホルム メタノール =1 00/1 ) にて精製し、 表題化合物を黄色 固形物として 8. 34 g (定量的） 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 377 (Μ++Η)· 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 7.30 - 7.69 (5H, m)， 7.79 -7.9 1 (3H, m), 8.00一 8.12 (3H， m), 8.66 (1H, brd, J = 2.1Hz), 8.96 (1H, s).
(製造例 3)
5- [5—ブロモ一4— (2—ブロモフエニル） 一 4H— 1， 2， 4ートリアゾール —3—ィル] —2—フエ二ルビリジン
製造例 2にて得られた 5— [4— (2—ブロモフエニル） 一 4H— 1， 2， 4—トリ ァゾ一ル一 3—ィル] —2—フエ二ルビリジンを四塩化炭素 （1 00m l ) —酢酸 (1 0 0m l ) の混合溶媒に溶解し、 N—プロモスクシンイミド （5. 90 g) を加え、 3時間 加熱還流した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出した後、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （展開溶媒： トルエン 酢酸ェチル =3 1 ) にて精製し、 表題化 合物を黄色固形物として 6. 96 g (69%) 得た。 このものの物性値は以下の通りであ る。
FAB-MS m/z: 454 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.43 - 7.52 (3Η, m)， 7.62 (1H,
Figure imgf000033_0001
FAB-MS m/z: 419 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 7.45 - 7.53 (3H, m), 7.85 - 7. 91 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.3Hz)， 8.03 - 8.08 (2H， m)， 8.18 (1H, d, J = 6.9Hz), 8.41 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.76 (1H， d, J = 1.9Hz). 同様にして以下の表 （1 ) に示す化合物を合成した。
表中の略号は、 PrEx.：製造例番号； Ph：フエニル、 Me：メチル、 Et：ェチル、 iPr: ィソプロピル、 cPr：シク口プロピル； cHex：シク口へキシル； Ac：ァセチル、 Bz：ベ ンゾィル、 Py： ピリジル； Qin：キノリル； Im：イミダゾリルをそれぞれ示す。 なお、 置 換基に置換可能な位置が複数有る場合は、 置換基の前に置換位置を記載する （ex. 6— Br ) 。 また、 ヘテロ環の結合位置はへテロ環の前に結合位置を記載する (ex. 4-Py, 2-Qin)。
Figure imgf000034_0001
( 1 ) 一 1
Pr A環 B環
Ra A環の置換基 DATA: MS m/z
Ex.
6 Me Ph 2-OMe Ph 3-thiop en M++H: 348 (ESI)
7 Me Ph 2-OMe Ph 2-benzofuran M++H: 382 (ESI)
8 Me Ph 2-F Ph Ph M++H: 330 (FAB)
9 Et Ph 2-F Ph Ph M++H: 344 (FAB)
10 Me Ph 2-NH2 Ph Ph M++H: 327 (FAB)
11 Me Ph 1 H- lm-1-yl Ph Ph M++H 378 (FAB)
12 Me(CH2)2- Ph 2-F Ph Ph M++H 358 (FAB)
13 Me(CH2)3- Ph 2-F Ph Ph M++H 372 (FAB)
14 Me(CH2)4- Ph 2-F Ph Ph M++H 386 (FAB)
15 Me(CH2)5- Ph 2-F Ph Ph M++H 400 (FAB)
16 e2CHCH2- Ph 2-F Ph Ph M++H 372 (FAB)
17 Me Ph 2-OMe 6-Me Ph Ph M++H: 356 (FAB)
18 Me Ph 5-N02 2-OMe Ph Ph M++H: 387 (FAB)
19 Me Ph 5-CF3 2-OMe Ph Ph M++H: 410 (FAB)
20 Me Ph 4-F Ph Ph M++H: 330 (FAB)
21 Et Ph 2-F 6-F Ph Ph M++H: 362 (FAB)
22 Et Ph 2 -F 3-F Ph Ph M++H: 362 (FAB)
23 Et Ph 2 -CI 6- CI Ph Ph M++H: 394 (FAB)
24 Et Ph 2 -CI 3-CI Ph Ph M++H: 394 (FAB)
25 Et Ph 2-Me Ph Ph M++H: 340 (FAB)
26 Me Ph 2-NHMe Ph Ph M++H: 341 (FAB) (1) 一 2
Figure imgf000035_0001
(参考例 4)
N- (2， 6—ジフルオロフェニル） 一 2—メチルチオプロピオンイミド酸メチルェ ステル
参考例"！と同様にして 2， 6—ジフルォロア二リンより表題化合物を無色油状物とし て得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 230 (Μ++Η)·
(実施例 1 ) 5- [4- (2, 6—ジフルオロフ工ニル） 一 5—イソプロピル一 4H— 1， 2, 4 -トリァゾ一ル一3—ィル] 一 2—フエ二ルビリジン
6—フエニルニコチン酸 （6. 42 g) をテトラヒドロフラン （200m l ) に溶解し 、 カルバジン酸 tert-ブチル （5. 1 1 g) および 1一ェチル一3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (9. 27 g) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌、した。 反応溶液を減圧下にて濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水にて順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得られた残渣をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム メタノ一ル= 30 Z 1 ) にて精製し、 N' - (6—フ： L二ルビリジン一 3—力ルポニル） ヒドラジンカルボン酸 t ert—ブチルエステルを淡黄色油状物として 9. 1 6 g (91 %) 得た。 このものの物性 値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 314 (M++H). 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.51 (9Η, s), 6.85 (1Η, brs), 7.43 - 7.54 (3H, m)， 7.75 (1H， d, J = 8.3Hz), 7.96 - 8.06 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4Hz), 8.55 (1H, brs), 9.08 (1H， brd, J = 1.7Hz).
N' 一 （6—フエ二ルビリジン一 3—カルボニル） ヒドラジンカルボン酸 tert—ブチル エステル （9. 1 6 g) をエタノール （1 40m l ) に溶解し、 氷冷下 4m o i Z I塩酸 —酢酸ェチル溶液 （420m l ) を加えた後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応溶液を減圧 下にて濃縮した後、 得られた残渣に水 （70m l ) 、 1 mo 1 X1水酸化ナトリウム水溶 液 （60m l ) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （200m l ) を加えた。 得られた固 形物を濾別した後、 水にて洗浄し、 淡黄色固形物として 6—フエニルニコチン酸ヒドラジ ドを 5. 27 g (85%) 得た。 このものの物性値は以下の通リである。
H-NMR (DMSO-de) <5： 4.58 (2H, brs), 7.46 - 7.55 (3H， m)， 8.07 (1H, d， J = 8.3 Hz), 8.13 - 8.16 (2H, m)， 8.26 (dd, 1H， J = 2.0Hz, 8.3Hz)， 9.07 (1H， d, J = 2.4Hz),
10.03 (1H, brs).
製造例 1 と同様にして、 参考例 4にて得られた N— (2， 6—ジフルオロフェニル） 一 2—メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル （2. 32 g) と 6—フエニルニコ チン酸ヒドラジド （750mg) より表題化合物を白色結晶 （酢酸ェチルから再結晶） と して 467m g (35%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。 mp: 183-185°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (6H, d, J = 8Hz)， 2.76 - 2.85 (1H, m), 7.44 - 7.56 (5H， m)， 7.76 - 7.85 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.06 - 8.12 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 1.9Hz).
(参考例 5)
N— (2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾ一ル一 4—ィル） 一2—メチルチオプロピオ ンイミド酸メチルエステル
参考例 1 と同様にして 2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾール一4—ィルァミンより表 題化合物を黄色油状物として得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCb) δ: 1.20 (6Η, d, J = 6·8Ηζ), 2.91 (1H, m), 6.56 (1H， dd, J = 0.6 , 6.8Hz), 7.35 (1H， dd, J = 9.2, 6.9Hz), 7.47 (1H， dd, J = 0.7, 9.0Hz).
(実施例 2)
4— [3—イソプロピル一 5- (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2 ， 4—トリァゾ一ルー 4—ィル] 一 2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾール
製造例 1と同様にして、 参考例 5にて得られた N_ (2， 1， 3—ベンゾォキサジ ァゾール一 4 Γル） 一2—メチルチオプロピオンイミド酸メチルエステル （323mg ) と 6—フエニルニコチン酸ヒドラジド （500mg) より表題化合物を白色結晶 （n_ へキサン一トルエン混合溶媒から再結晶） として 1 26m g (22%) 得た。 このものの 物性値は以下の通リである。
mp: 107-108°C. 1 H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.12 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.29 (3H， d, J = 6.9Hz), 2.86 - 2.98 (1H, m)， 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.78 - 7.86 (2H， m), 7.91 (1H, d , J = 8.3Hz), 8.01 - 8.05 (2H, m)， 8.12 (1H， d, J = 6.8Hz), 8.34 (1H, d， J = 8.8Hz) ， 8.69 (1H, d, J = 2.0Hz).
(実施例 3)
5— (3—ビフエ二ルー 4一ィル一 5—ェチルー 4H— 1， 2， 4—卜リアゾールー 4一ィル） イソキノリン
2—ビフエニル一 4—ィルー 5—ェチルー 1， 3, 4—ォキサジァゾール （3. 00 g) 、 5—ァミノイソキノリン （3. 00 g ) および p—トルエンスルホン酸'一水和 物 （0. 65 g ) の混合物を 1 50°Cにて 3時間攪拌した後、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物 （0. 65g) を加え、 1 80°Cにてさらに 6時間攪拌した。 反応混合物を室 温まで放冷し、 水およびクロ口ホルムを加えた後、 炭酸カリウムを加えて塩基性とした。 有機層を分離し、 水層をクロ口ホルムにて抽出した後、 有機層を合わせて飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去し、 得られた残渣をァ ルミナカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム） 、 ついでシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルムノメタノール =2 OZ1 ) にて精製した後 、 酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物を無色針状晶として 1. 45 g (32%) を得た 。 このものの物性値は以下の通りである。
mp: 228-230。C.1H-NMR (CDC ） δ : 1.23 (3Η， t， J = 7.5Hz), 2.41 - 2.61 (2Η, m)， 7.17 - 7.21 (1 H, m)， 7.30 - 7.48 (9H, m)， 7.69 (1 H, dd, J = 1 ·1， 7.3Hz)， 7.77 (1 H, t, J = 7.7Hz), 8.21 (1H, brd, J = 8.0Hz), 8.59 (1H, brd, J = 5.9Hz), 9.43 (1H, brs).
(参考例 6)
3—ァミノ一 2—メチルベンズアミド
2—メチル一3—ニトロべンズアミド （8. 85 g) をエタノール （300m l ) — テトラヒドロフラン （200m l ) の混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム一炭素 （80 Omg) を加えた後、 常圧水素雰囲気下室温にて 6時間攪拌した。 不溶物を濾別し、 濾液 を減圧下にて濃縮した。 得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、 表題化合物 を白色固形物として 6. 73 g (91%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.04 (3Η, s)， 4.91 (2H, s), 6.51 (1H, dd J = 1.0Hz, 7.5Hz), 6.64 (1H， dd, J = 1.0Hz， 7.5Hz), 6.88 (1H， dd, J = 7.0Hz, 7.5Hz), 7.18 (1H, s)， 7 .51 (1H, s).
(参考例 7)
5- [5- (3—メ トキシプロピル） 一 1， 3， 4—ォキサジァゾール— 2—ィル] 一 2—フエ二ルビリジン
(1 ) カルバジン酸 tert-ブチル （9. 21 g) をピリジン （12 Om I ) に溶解し、 4 ーメ トキシ酪酸 (9. 06 g) および 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （20. Og) を加え、 室温にて 64時間攪拌した。 反応溶液を減 圧下にて濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 1 mo I Z I塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を 減圧下にて留去し、 N' 一 (4ーメ トキシブチリル） ヒドラジンカルボン酉 ttert—ブチル エステルを黄色油状物として 9. 30 g (57%) 得た。 このものの物性値は以下の通り である。
1H - NMR (DMSO-de) δ: 1.39 (9H， s), 1.65 - 1.78 (2H， m), 2.07 - 2.12 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.30 - 3.34 (2H， m), 8.64 (1H, s), 9.46 (1H， s).
(2) N' ― (4—メトキシブチリル） ヒドラジンカルボン Uteri—ブチルエステル （9
. 30 g) を酢酸ェチル （50m l ) に溶解し、 氷冷下 4m o I Z I塩酸一酢酸ェチル溶 液 （1 50m l ) を加えた後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて濃縮した 後、 得られた残渣を n—へキサンにて洗浄し、 淡褐色固形物として 4—メ トキシ酪酸ヒド ラジド塩酸塩を 5. 99 g (89%) 得た。 このものの物性値は以下の通リである。 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,71 - 1.80 (2H， m), 2.27 (2H, t, J = 7.5Hz), 3,22 (3H, s)， 3.31 (2H, t, J = 6.3Hz), 10.43 (3H, brs), 11.04 (1H， s).
(3) 6—フエニルニコチン酸 （5. 90 g) をピリジン （1 5 Om I ) に溶解し、 4— メ トキシ酪酸ヒドラジド塩酸塩 (5. 99 g) および 1—ェチル一3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （8. 51 g) を加え、 60°〇にて1 0時間攪拌し た。 反応溶液を室温まで放冷した後、 溶媒を減圧下にて留去して得られた残渣を水にて洗 浄し、 6—フエニルニコチン酸 N' - (4ーメ トキシブチリル） ヒドラジドを淡黄色固 形物として 6. 06 g (65%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1.75 - 1.84 (2Η, m), 2.26 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.25 (3H， s)， 3.37 (2H， t, J = 6.4Hz), 7.43 - 7.57 (3H, m), 8.11 - 8.19 (3H, m)， 8.31 (1H, dd, J
= 2.7Hz, 8.3Hz), 9.10 - 9.12 (1H, m), 9.96 (1H, brs), 10.53 (1H, brs).
(4) 6—フエニルニコチン酸 N' - (4—メトキシブチリル） ヒドラジド （6. 06 g) にォキシ塩化リン （1 00m l ) を加え、 1 00°Cにて 3時間攪拌した。 反応溶液を 室温まで放冷し、 減圧下にて濃縮して得られた残渣に氷冷下、 1 mo Ι / Ι水酸化ナトリ ゥム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した後、 溶媒を減圧下にて留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒： n—へキサン 酢酸ェチル =3 1〜"！ Z1〜1 Z2~1 Z5) にて精 製した後、 n—へキサン一酢酸ェチル混合溶媒にて洗浄し、 表題化合物： 5— [5— ( 3—メ トキシプロピル） 一 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] —2—フエ二ルビ リジンを 3. 72 g (65%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2.01 -2.10 (2Η, m), 3.02 (2H， t, J = 7.4Hz), 3.28 (3H, s)， 3. 47 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.46 - 7.56 (3H， m), 8.13 - 8.22 (3H， m), 8.40 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 9.22 - 9.23 (1H, m).
(実施例 4)
3- [3— (3—メ トキシプロピル） 一 5— （6—フエ二ルビリジン _3—ィル） 一 4H-1 , 2, 4—トリァゾ一ル一4—ィル] 一 2—メチルベンズアミド
参考例 7にて得られた 5— [5- (3—メ トキシプロピル） 一1， 3， 4一才キサジ ァゾール一 2_ィル] —2—フエ二ルビリジン （1. Og) を 1， 3—ジメチルー 2—ィ ミダゾリジノン （1 Om l ) に溶解し、 参考例 6にて得られた 3—アミノー 2—メチルベ ンズアミド （1. 53 g) および D— 1 0—カンファースルホン酸 （29 Omg) を加え 、 200°Cにて 16時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 クロ口ホルムを加え 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した後、 溶媒を減圧下にて留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開溶媒：クロ口ホルム Zメタノール =1 0/1 ) にて精製し、 表題化合物を 81 2 mg (560/0) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 428 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.86 - 1.93 (2Η, m)， 1.89 (3H, s), 2.46 - 2.54 (2H， m), 3.17 (3H, s), 3.34 - 3.37 (2H， m), 7.43 - 7.53 (4H， m)， 7. 58 - 7.62 (2H， m), 7.67 (1H， brd, J = 7.3Hz), 7.83 (1H， dd, J = 2.4Hz, 8.3Hz), 7.96 - 8.00 (2H, m), 8.06 - 8.09 (2H， m), 8.60 (1H， d, J = 2.4Hz).
(実施例 5)
3- [3- (3—メ トキシプロピル） 一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H-1 , 2， 4—トリァゾール一 4一ィル] 一 2—メチルベンゾニトリル
実施例 4にて得られた 3— [3- (3—メ トキシプロピル） 一5— (6—フエ二ルビ リジン一 3—ィル） 一1， 2, 4—トリァゾ一ルー 4一ィル] —2—メチルベンズアミド (770mg) にォキシ塩化リン （8m l ) を加え、 3時間加熱還流した。 反応溶液を室 温まで放冷し、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液にて洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を 減圧下にて留去し、 得られた固形物を酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物を白色結晶と して 386m g (52%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
mp: 144- 145。C. H-NMR (DMSO-d6) δ 1.84 - 1.92 (2Η, m), 2.08 (3H, s), 2.45 - 2.61 (2H， m)， 3.17 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 6.4Hz), 7.43 - 7.52 (3H, m), 7.68 (1H， t, J = 7.8Hz), 7.77 (1H， dd, J = 8.3, 1.9Hz), 7.97 - 8.02 (2H， m)， 8.06 - 8.12 (3H， m)， 8.64 (1H， d， J = 2.5Hz).
(参考例 8)
5- (5—ェチルー 1， 3， 4—ォキサジァゾール一 2—ィル） 一2—フエニルピリ ジン
参考例フと同様にしてプロピオン酸より表題化合物を淡黄色固形物として得た。 この ものの物性値は以下の通リである。
1H-N R (DMSO-d6) <5: 1.37 (3H， t, J = 7.6Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.6Hz), 7.43 - 7.5 8 (3H， m), 8.16 - 8.21 (3H, m), 8.41 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 9.22 - 9.24 (1H， m).
(実施例 6)
3— [3—ェチル一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） _4H— 1 , 2, 4- トリァゾール一 4一ィル] 一 2—メチルベンゾニトリル
実施例 4と同様にして、 参考例 8にて得られた 5— (5—ェチルー 1， 3， 4—ォ キサジァゾ一ル一 2—ィル） 一2—フエ二ルビリジン （630mg) および参考例 6にて 得られた 3—ァミノ一 2—メチルベンズアミド （1. 1 3 g) より、 3— [3—ェチル一 5_ (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2, 4一トリァゾ一ル一 4—ィル ] —2—メチルベンズアミドを黄色固形物として 55 Omg (57%) を得た。
ついで、 実施例 5と同様にして 3— [3—ェチル一5— (6—フエ二ルビリジン一 3 —ィル） 一 4H— 1 ' 2, 4—トリァゾ一ル一4—ィル] 一 2—メチルベンズアミド （5 5 Omg) より表題化合物を白色結晶として 242 mg (46%) 得た。 このものの物性 値は以下の通りである。 mp: 162-163°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H， t, J = 7.5Hz), 2.08 (3H， s), 2.4 1 - 2.59 (2H, m)， 7.43 - 7.52 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 8.3Hz), 7.76 (1H， dd, J = 2.5, 8.3Hz), 7.98國 8.02 (2H, m), 8.05 - 8.12 (3H, m)， 8.64 (1H, d， J = 2.5Hz)
(実施例 7)
[4- (2—ブロモフエニル） 一 5— （6—フエ二ルビリジン一3—ィル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾールー 3 _ィル] _N— （2—メ トキシェチル） _N—メチルアミ ン
封管中、 製造例 3にて得られた 5— [5—プロモー 4— (2—ブロモフエニル） 一 4 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] —2—フエ二ルビリジン （1. Og) に N—
(2—メ トキシェチル） メチルァミン （3m l ) を加え、 1 80°Cにて 1 3時間、 200 °Cにて 24時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 クロ口ホルムを加え、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒 を減圧下にて留去した後、 得られた残渣を酢酸ェチルにて洗浄し、 表題化合物を白色固形 物として 71 1 mg (70%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 464 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.77 (3Η, s), 3.15 (3Η, s)， 3.1 5 - 3.31 (4H, m)， 7.43 - 7.52 (4H， m), 7.65 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.73 (1H, dd， J = 2 •0， 8.3Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.96 - 7.98 (2H， m)， 8.04 - 8.07 (2H， m)， 8.56 (1H, d, J = 2.4Hz).
(実施例 8)
2- {3- [N- (2—メ トキシェチル） 一N—メチルァミノ] —5— (6—フエ二 ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2, 4—トリァゾ一ル一4ーィル } ベンゾニトリル 実施例 7にて得られた [4一 （2—ブロモフエニル） 一5— (6—フエ二ルビリジン — 3_ィル） 一 4H— 1， 2， 4—卜リアゾ一ル一3—ィル] —N— （2—メトキシェチ ル） 一N—メチルァミン （436mg) を N—メチル一2—ピロリ ドン （5m I ) に溶解 し、 シアン化亜鉛 (1 21 mg) 、 水酸化カルシウム （76mg) およびテトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム （326mg) を加え、 1 80°Cにて 3時間攪拌した。 反 応溶液を室温まで放冷した後、 クロ口ホルムを加え、 不溶物を濾別した。 濾液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を 減圧下にて留去した後、 得られた固形物を酢酸ェチルから再結晶し、 表題化合物を白色結 晶として 242 m g (63%) 得た。 このものの物性値は以下の通リである。
mp: 148-149°C. 1H-NMR (DMSO_d6) δ: 2.79 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.1 4 (3H， s)， 3.25 - 3.33 (2H, m), 7.43 - 7.52 (3H, m), 7.72 (1H, dd， J = 2.5Hz, 8.8Hz )， 7.79 (1H, dt, J = .0Hz, 7.8Hz), 7.96 - 8.02 (2H， m), 8.04 - 8.12 (4H, m)， 8.56 ( 1H, d, J = 2.0Hz).
(実施例 9)
4- (2, 1， 3—ベンゾォキサジァゾール一4一ィル） _N— （2—メトキシェチ ル） 一 N—メチル一 5— (6—フエ二ルビリジン一3—ィル） 一4H— 1， 2, 4—トリ ァゾ一ル一 3—ィルァミン
封管中、 製造例 5にて得られた 4— [3—ブロモ一5— （6—フエ二ルビリジン一 3 一ィル） 一 4H— 1, 2， 4_トリァゾール一 4—ィル] —2， 1， 3_ベンゾォキサジ ァゾール （336mg) に、 N— (2—メ トキシェチル） メチルァミン （3m l ) および 水 （3m l ) を加え、 160°Cにて 6時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷した後、 ク ロロホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥ厶にて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得られた固形物を酢酸ェチルから再 結晶し、 表題化合物を白色結晶として 66 mg (1 9%) 得た。 このものの物性値は以下 の通りである。
mp: 133-134°C. H-NMR (DMSO-d6) <5: 2.76 (3H， s), 3.00 (3H， s)， 3.05 - 3.25 (4 H, m)， 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.75 - 7.82 (2H， m), 7.90 (1H， d, J = 8.8Hz), 8.00 - 8. 10 (3H, m)， 8.30 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.5Hz).
(参考例 9)
N- (2—フルオロフェニル） チオアセトイミド酸メチルエステル
参考例 1と同様にして 2—フルォロア二リンょリ表題化合物を淡黄色油状物として得 た。 このものの物' I1生値は以下の通りである。
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.59 (3Η, brs), 2.02 (3H, brs), 6.78 - 6.85 (1H, m)， 6.98 - 7.
11 (3H, m). (参考例 1 0)
3— (4_ブロモフエニル）一4— (2—フルオロフェニル）一 5—メチル一 4H— 1 , 2, 4一トリァゾ一ル
製造例 1と同様にして、 参考例 9で得られた N— (2—フルオロフェニル） チオアセ 卜イミド酸メチルエステル （500mg) と 4—ブロモ安息香酸ヒドラジド （705mg ) より、 表題化合物を白色固形物として 81 Omg (89%) 得た。 このものの物性値は 以下の通りである。
FAB-MS m/z: 332 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,25 (3Η, s)， 7.28 - 7.75 (8H, m).
(実施例 1 0)
4- (2—フルオロフェニル） 一3—メチル一5— (4—チォフェン一 2—ィルフエ 二ル） — 4H— 1， 2， 4—トリァゾール
参考例 1 0で得られた 3 _ (4·—ブロモフエニル） 一4一 （2—フルオロフェニル ) _5—メチル一 4H— 1， 2， 4—卜リアゾール （1 5 Omg) を 1， 2—ジメ トキシ ェタン （2m l ) に溶角军し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （26m g) を加え、 室温にて 1 5分間攪拌した。 ついで、 2—チォフェンホウ酸（1 5 Omg) のエタノール溶液 （ 0. 5m l ) および 2 m o I Z I炭酸ナ卜リゥム水溶液 （ 0. 45m
I ) を加え、 4時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで放冷し、 不溶物を濾別した後、 濾 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下にて留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （展開溶媒：クロ口ホルム メタノール =99 1〜97Z3) にて精製し た後、 エタノールから再結晶し、 表題化合物を白色固形物として 1 O Omg (66%) 得 た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 336 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.24 (3Η, s), 7.12 (1Η, dd, J = 3.5, 4.5 Hz), 7.38 - 7.68 (10H, m).
(実施例 1 1 )
3- {4— [4- (2—フルオロフェニル）一 5—メチルー 4H— 1， 2, 4—トリ ァゾール一3—ィル] フエニル } ピリジン 参考例 1 0で得られた 3— (4—ブロモフエニル） 一4一 （2—フルオロフェニル） — 5_メチル一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール （50 Omg) をテトラヒドロフラン （ 1 5m l ) に溶解し、 一 78°Cにて n—ブチルリチウム （1. 57mo l Z I—へキサン 溶液、 1. 2m l ) を加え、 同温度にて 20分間攪拌した後、 ホウ酸トリメチルエステル
(0. 50m l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 氷冷下、 2mo Iノ I塩酸水溶液を 加え約 pH 4とした後、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下にて留去し、 ホウ酸誘導体を淡 黄色油状物として 660mg得た。
3—ブロモピリジン （0. 1 5m l ) を 1， 2—ジメ トキシェタン （5m I ) に溶 解し、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （87mg) を加え、 室温にて 1 5分攪袢した。 本反応溶液に上記で得られたホウ酸誘導体のエタノール溶液 （2m l ) 及び 2 mo I / I炭酸ナトリウム水溶液 （1. 5m l ) を加え、 3時間加熱還流した。 反 応溶液を室温まで放冷し、 不溶物を濾別した後、 減圧下にて溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム Zメタノ _ル= 98/2) にて精製した後、 n—へキサン一酢酸ェチル混合溶媒にて洗浄し、 表題化合物を白色固形 物として 1 4 Omg (28%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 331 (M++H). H-NMR (DMSO- d6) δ: 2.26 (3H, s), 7.44 - 7.56 (5H, m), 7.63 - 7.70 (1H， m)， 7.74 - 7.79 (3H, m), 8.07 - 8.11 (1H, m)， 8.56 - 8.60 (1H, m)， 8.88 - 8.92 (1H， m).
(実施例 1 2)
3—ビフエ二ルー 4—ィル _4— (2—フルオロフェニル） 一5—メチルスルファ二 ルー 4H— 1， 2， 4—卜リアゾ一ル
(1 ) ビフエ二ル一 4—カルボン酸ヒドラジド （1 0. O g) をエタノール （250m l ) に溶解し、 2—フルオロフェニルイソチオシァネート （5. 8m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 析出物を濾別し、 1— (ビフエ二ルー 4一力ルポニル） 一 4— (2—フ ルオロフェニル） チォセミカルバジドを白色固形物として 1 2. 3 g (72%) を得た。 このものの物性 fitは以下の通りである。
FAB-MS m/z: 366 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.15 - 7.45 (5Η, m)， 7.50 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (2H， d, J = 8.5 Hz), 8.05 (2H， d, J = 8.5 Hz), 9.64 (1H， s), 9.89 (1H, s)， 10.66 (1H, s).
(2) 1 - (ビフエ二ルー 4—力ルポニル） 一4— (2—フルオロフェニル） チォセミカ ルバジド （1 2. 1 g) を 2mo l / l水酸化ナトリゥム水溶液 （300m l ) に懸濁し 、 3時間加熱還流した。 反応溶液を室温まで放冷し、 氷冷下濃塩酸にて中和した。 析出物 を濾別した後、 水にて洗浄し、 5—ビフエ二ルー 4一ィル一 4一 （2—フルオロフェニル ) -4H-1 , 2， 4一トリァゾール一 3—チオールを淡黄色固形物として 1 "I . 2 g ( 97%) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 348 (M++H).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.33 - 7.52 (8Η， m)， 7.53 - 7. 70 (6H, m).
(3) 5—ビフエ二ルー 4—ィル一 4— (2—フルオロフェニル） 一4H— 1 ' 2， 4— トリァゾール一 3—チオール （2. 7 g) をァセトニトリル （50m I ) に溶解し、 ヨウ 化メチル （0. 967m I ) 及び炭酸カリウム （1. 07 g ) を加え、 室温にて 3時間攪 拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて留去した後、 得られた固形 物をァセトニトリル一酢酸ェチルの混合溶液から再結晶し、 表題化合物： 3—ビフエニル 一 4—ィル一 4— (2—フルオロフェニル） 一 5—メチルスルファニル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルを淡黄色結晶として 2. 03 g (72%) 得た。 このものの物†生値は以 下の通りである。
mp: 199-200°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.65 (3H, s), 7.35 _ 7.56 (7H, m)， 7.65 - 7.72 (5H, m), 7.77 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz).
(実施例 13)
3—ベンジレオキシメチル一 5—ビフエニル一 4ーィルー 4 - ( 2—フルオロフェニ ル） — 4H— 1， 2， 4—卜リアゾール
(1 ) ビフエ二ルー 4一力ルボン酸ヒドラジド （6, 4 g) を N， N—ジメチルホルムァ ミド （50m I ) に溶解し、 テトラ匕ドロフラン （1 OOm I ) 、 ベンジルォキシ酢酸 ( 5. Og) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （0. 30 g) 及び 1—ェチル一3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 (6. 3 g) を順次加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて濃縮した後、 得られた残渣に水を加え、 析出物を 濾別した。 0. 1 5 mo I I塩酸水溶液及び水にて順次洗浄し、 ビフエ二ルー 4—カル ボン酸 N '― (2—ベンジルォキシァセチル） ヒドラジドを淡黄色固形物として 10. 8 g (定量的） 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 361.
(2) ビフエ二ルー 4一力ルボン酸 N '— （2—べンジルォキシァセチル） ヒドラジド (9. 38 g) にォキシ塩化リン （30m l ) を加え、 1 00°Cにて 1時間攪拌した。 反 応溶液を室温まで放冷し、 減圧下にて濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 1 m o I Z I水酸化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶 媒を減圧下にて留去して油状物を得た。 ついで、 得られた油状物に 2—フルォロア二リン (5m l ) 及び p—トルエンスルホン酸'一水和物 （200mg) を加え、 1 40°Cにて 4時間攪拌した。 反応溶液を室温まで放冷し、 酢酸ェチルを加えた後、 I mo I Z I水酸 化ナトリウム水溶液にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下にて溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒： n-へキサン Z酢酸 ェチル=3 1〜1 1 ) にて精製し、 表題化合物： 3—ベンジルォキシメチル一 5—ビ フエニル一 4—ィル一 4— (2—フルオロフェニル） 一4 H—1， 2， 4—トリァゾ一ル を淡黄色固形物として 6. 60g ( 58 %) 得た。 このものの物性値は以下の通りである
FAB-MS m/z: 436 (M++H).1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.35 (1Η, d, J = 11.9 Hz), 4.4 0 (1H， d, J = 11.9 Hz), 7.06 - 7.12 (2H, m)， 7.23 - 7.52 (细， m), 7.62 - 7.73 (5H， m)， 7.81 (1H, ddd, J = 1.7, 8.0, 9.5 Hz).
(実施例 1 4)
[5—ビフエニル一 4—ィルー 4— (2—フルオロフェニル） 一 4H— 1， 2， 4— トリァゾ一ルー 3—ィル] メタノール
3一ベンジルォキシメチルー 5—ビフエ二ルー 4—ィル一 4— (2-フルォ口フエ二 ル） 一 4H— 1， 2， 4—トリァゾール（6· 00 g) をクロ口ホルム （20 Om I ) に 溶解し、 一 44°Cにて 1 mo I I三塩化ホウ素一へキサン溶液（30m l ) を滴下し、 同温度にて 30分攪拌した後、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液にメタノール （5m l ) 及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l ) を加え、 減圧下にて濃縮した。 得られ た残渣にテトラヒドロフラン （1 00m l ) 、 2mo I / I水酸化ナ卜リゥ厶水溶液 （ 1 00m I ) 、 硫酸水素テトラプチルアンモニゥム （0. 1 O g) を加え、 室温にて 1 2時 間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。 溶媒を減圧下にて留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶 媒：クロ口ホル厶ノメタノール =96Z4) にて精製した後、 n—へキサン一酢酸ェチル —エタノールの混合溶液から再結晶し、 表題化合物を白色結晶として 2. 09 g (44% ) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
mp: 220-223°C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 4.47 (1H, dd, J = 5.5, 13.2 Hz), 4.53 (1H , dd, J = 5.5, 13.2 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.34 - 7.50 (7H, m), 7.59 - 7.75 ( 5H, m)， 7.79 (1H, ddd, J = 1.5, 8.2, 9.7 Hz).
(実施例 1 5)
3—ビフエ二ルー 4一ィル一 5—クロロメチルー 4— (2—フルオロフェニル） 一 4 H-1 , 2， 4_トリァゾール
[5—ビフエ二ルー 4—ィルー 4— (2—フルオロフェニル） 一 4H— 1， 2， 4— トリァゾールー 3—ィル] メタノール （1. 81 g) をトルエン （25m l ) に懸濁し、 塩化チォニル （1. 5m l ) 及びクロ口ホルム （25m l ) を加え、 60°Cにて 5時間攪 拌した。 反応溶液を減圧下にて濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 溶媒を減圧下にて 留去し、 得られた固形物を n—へキサン一酢酸ェチル混合溶液にて洗浄し、 表題化合物を 白色固形物として 1. 54 g (81 %) 得た。 このものの物性値は以下の通りである。
FAB-MS m/z: 364 (Μ++Η)· H-N R (DMSO-d6) δ: 4.80 (1Η， d, J = 13.0 Hz), 4.8 7 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.34 - 7.54 (7H， m), 7.66一 7.75 (5H， m), 7.91 (1H, ddd, J = 1.6, 6.2, 9.2 Hz).
(実施例 1 6)
4— { [5—ビフエ二ルー 4—ィル一 4一 （2—フルオロフェニル） 一 4H— 1， 2 ， 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] メチル } モルホリン
モルホリン （0. 599m l ) を N， N—ジメチルホルムアミド （6m l ) に溶解し 、 氷冷下水素化ナトリウム （ 6 0 %、 2 7 5 m g ) を加え、 同温度にて 3 0分間攪拌した 。 氷冷下、 反応溶液に 3—ビフエ二ル一 4—ィルー 5—クロロメチル一 4— ( 2—フルォ 口フエ二ル） 一 4 H— 1， 2， 4一トリァゾ一ル （5 9 9 m g ) を加え、 室温にて 1 7時 間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムにて抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下にて 留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒： トルエン Zアセトン = 3 2〜 1 1 ) にて精製した後、 n—へキサン一酢酸ェチルの混合溶液から再結晶し 、 表題化合物を白色結晶として 2 1 1 m g ( 7 4 %) 得た。 このものの物性値は以下の通 りである。
mp: 129-131 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 2.13 - 2.26 (4Η, m)， 3.29 - 3.34 (4H, m)， 3.50 (1H， d, J = 14.2Hz), 3.63 (1H, d, J = 14.2Hz), 7.36 - 7.51 (7H， m)， 7.60 - 7. 70 (5H， m), 7.81 - 7.85 (1H, m). 同様にして、 以下表 （2 ) 及び（3 ) に示す化合物を合成した。 ：れらの化合物の構 造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。
表中の略号は、 Ex.：実施例
その他の略号は前記のとおリである。
Figure imgf000049_0001
( 2 )
Ex.
Α' Ra DATA: MS m/z
17
biphenyl-4-yi Me M++H: 362 (FAB)
18 biphenyl-4-yl indan-2-yl Et M++H 366 (FAB)
19 biphenyl-4-yl cHex Et M++H 332 (FAB)
20 biphenyl-4-yl morpholin-4-yl Me M++H 321 (FAB)
21 biphenyl-4-yl 1 H-Dvrazol-3-yl Me M++H 302 (FAB)
22 biphenyl-4-yl 2-Ph-2H-pyrazol-3-yl Et · M++H 392 (FAB)
23 biphenyl-4-yl 3-Me-pyridin-2-yI Me M++H 327 (FAB)
24 biphenyl-4-vl pyridin-3-yl Me M++H 313 (FAB) Ex.
A' Ra DATA: MS m/z
25 biphenyl-4-yl 2-CI-pyridin-3-yl Me IVT+H: 347 (FAB)
26 biphenyI-4-yI 6-Cl-pyridin-3-yl Me M++H: 347 (FAB)
27
biphenyl-4-yl Me M++H: 354 (FAB)
28 biphenyl-4-yl quinolin-8-yI Et M++H: 377 (FAB)
H
/=\ N-N
Ο 2-F-Ph Me M++H: 321 (FAB)
30
2-F-Ph Me M++H: 336 (FAB) 1 S s,
Me N ^ 2-F-Ph Me M++H: 351 (FAB)
2-F-Ph Me M++H: 351 (FAB)
33
2-F-Ph Me M++H: 331 (FAB)
34
2-F-Ph Me M +H: 331 (FAB)
35
biphenyl-4-yl Et M++H: 368 (FAB)
36
biphenyl-4-yl Me2CH- M++H: 382 (FAB)
37
biphenyl-4-yl Et M++H: 384 (FAB)
38
hinhpnvl-4-vl Et Μ++Η· 366 (FAB)
39
binhenvl^ -\ l Et Μ++Η· 380 (FAB)
40
biphenyl-4-yl Et M++H: 376 (FAB)
41
biphenyl- -yl D\ ヒ t M +Π. O (卜 Ab)
42
biphenyl-4-yl Et M++H: 365 (FAB)
43 1 Γι/le
bip enyI-4-yl Et M++H: 379 (FAB)
44
biphenyI-4-yl ヒ t Π· ODD ^rAD
45
biphenyl-4-yl Et M++H: 366 (FAB)
H
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Ex. Rd
A' Ra DATA: MS m/z
120
Me2CH- M++H: 392 (FAB)
121
MeO(CH2)3- M++H: 422 (FAB)
122
MeNH- M++H: 379 (FAB)
123
EtNH- M +H: 393 (FAB)
124
Me2N- M +H: 393 (FAB)
125
M++H: 423 (FAB)
H
126
Ίι M++H: 437 (FAB)
Me
127 err IVT+H: 449 (FAB)
Figure imgf000055_0001
( 3 ) 一
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Ex. Ra Rb' ( c)p Rd' Re' DATA: MS m/z
239
2-F 一 H H M++H: 422 (FAB)
240
K ^ 2-F 一 H H M++H: 422 (FAB)
241 Me2N- 2-F H H M++H: 359 (FAB)
242 Et2N- 2-F ― H H M++H: 387 (FAB)
243 Me ~ \
— 2-F ― H H M++H: 373 (FAB) e
244
0 N― 2-F ― H H M++H: 401 (FAB)
I N— 2-F ― H H M++H: 382 (FAB)
246 Me
2-F ― H H M++H: 396 (FAB) N_
247 CH3C0NH- 2-F ― H H M++H 373 (FAB)
248 CH3SO2NH- 2-F ― H H M++H 409 (FAB)
249 MeO- 2-F ― H H M++H 346 (FAB)
250 EtO- 2-F ― H H M++H 360 (FAB)
251 MeS- 2-F ― H H M++H 362 (FAB)
252 EtS- 2-F 一 H H M++H 376 (FAB)
253 MeS02- 2-F ― H H M++H 394 (FAB)
254 Me 3-CF3 ― H H M++H 380 (FAB)
255 Et 3-CF3 ― H H M++H 394 (FAB)
256 Me 2- N02 ― H H M++H 357 (FAB)
257 Me 2-NHOH ― H H M++H 343 (FAB)
258 Me 2-NHCOMe ― H H M++H 369 (FAB)
259 Me 2-NHCOPh ― H H M++H 431 (FAB)
260 Me 2-NHS02Me H H M++H 405 (FAB)
261 Me 2-NHS02Ph 一 H H. M++H 467 (FAB)
262 Me 2-C02Me H H M++H 370 (FAB)
263 Me2CH- 2-C02Me H H M++H 398 (FAB)
264 N
I 2-Br H H M++H: 463 (FAB)
Me
265
0 ゥ - R Dr「 μ l_J
Πι n M++H: 475 (FAB)
266 Me 2-CN ― H H M++H 337 (FAB)
267 Et 2-CN ― H H M++H 351 (FAB)
268 Me2N- 2-CN ― H H M++H 366 (FAB)
269 N Ϊ, 2-CN H H M++H: 410 (FAB)
Me
270 Et 3-CN , H H M++H 351 (FAB)
271 Et 3-NHCOMe 2-Me H H M++H 397 (FAB)
272 Et 3-COOMe 2-Me H H M++H 398 (FAB)
273 Et 3-CONH2 2-Me H H M++H 383 (FAB)
274 Et 3-CH2-OH 2-Me H H M++H 370 (FAB)
275 Et 3-CH2〇Me 2-Me H H M++H 384 (FAB)
276 Et 3-CH2NMe2 2-Me H H M++H 397 (FAB)
277 Et 3-CH2-CN 2-Me H H M++H 379 (FAB) Ex. Ra Rb' (Rc)p Rd' Re' DATA: MS m/z
278 Et 3-CONH2 2- CI H H M++H: 403 (FAB)
279 Et 2-(3-Py-0-) ― H H M++H: 419 (FAB)
280 Et 2-(2-Py-0-) ― H H M++H: 419 (FAB)
281 Et- 2-F ― 2-OMe H M++H: 374 (FAB)
282 Et- 2-F ― 2-OH H M++H: 360 (FAB)
283 Et- 2-F ― 3-OMe H M++H: 374 (FAB)
284 Et- 2-F ― 3-OH H M++H: 360 (FAB)
285 CF3- 2-F H H M++H: 384 (FAB)
286 CF3- 2-F 2-OMe H M++H: 414 (FAB)
287 CF3- 2-F 3-Me H M++H: 398 (FAB)
288 CF3CH2- 2-F H H M++H: 398 (FAB) 産業上の利用可能性
本発明に係る医薬は、 グリシントランスポーター活性の阻害作用を示し、 N M D A受 容体の機能を活性化させる作用を示すことから、 痴呆， 精神分裂症、 認知障害、 又はアル ッハイマ一病、 パーキンソン病、 ハンチントン病などの種々の疾病に伴う認知障害、 或い は、 神経変性疾患、 脳血管障害などの疾病に伴う痙縮の治療薬として有用である。 特に痴 呆等の学習障害の改善に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ I ) で示されるトリァゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を 含有するグリシントランスポーター阻害剤である医薬組成物。
Figure imgf000061_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
A環： （1 ) 置換されてもよい芳香族炭化水素環、
(2) 置換されてもよく、 ベンゼン環又はへテロ環と縮合してもよい脂肪族炭化水素環、
(3) 置換されてもよく環を構成するへテロ原子として窒素原子 1又は 2個有し、 それ以 外のへテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と 縮合してもよい 5員へテロ環、 又は
(4) 置換されてもよく環原子として窒素原子 1個を有し、 それ以外のへテロ原子として 酸素原子若しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 6員へ テロ環
B環及び D環：同一又は異なって置換されてもよい芳香族炭化水素環、 置換されてもよい 脂肪族炭化水素環、 又は置換されてもよいへテロ環を示す。
R： H、 ハロゲノ低級アルキル、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環
、 置換されてもよいシクロアルキル、 又は一 [Alk1]m— X— [Alk2]n— Y— R1
R1 ： H、 OH、 シァノ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環、 置換 されて—もよぃシク口アルキル、 又は低級アルコキシ
X ：結合、 酸素原子、 一 S (O) q—、 又は _N (R2) -
Y：結合、 一 C (O) ―、 -C (O) — N (R3) ―、 一 Z 一 Alk3—、 又は一 N (R3) -Alk3-C (O) ―
但し、 Yが結合のときは、 R1は OH及び低級アルコキシ以外の基を示す。
AIM及び Alk2：同一又は異なって低級アルキレン、 低級アルケニレン、 又は低級アルキニ レン m及び n ：同一又は異なって 0又は 1
但し、 Xが結合のときは、 m + n = 1を示す。
Z1 ：— S (0) q—、 -N (R3) ―、 一 C (0) 一、 又は一 C (O) — N (R3) - Alk3：低級アルキレン
2及ぴ1^3：同一又は異なって、 H、 又は低級アルキル
q ： 0、 1又は 2) 2. 学習障害を改善するための請求の範囲 1記載の医薬組成物。 3. 下記一般式 （l a) で示されるトリァゾール誘導体又はその塩。
Figure imgf000062_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
A' 環：
(1 ) 式 で示される基
Figure imgf000062_0002
(2) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよいナフタレ ン
(3) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく、 ベンゼ ン環又はへテロ環と縮合してもよし、脂肪族炭化水素環
(4) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく環を構成 するヘテロ原子として窒素原子 1又は 2個有し、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若 しくは硫黄原子を 1個有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 5員へテロ環、 又 は、
(5) R f で示される基から選択される 1又は 2個の置換基で置換されてもよく環原子と して窒素原子 1個を有し、 それ以外のへテロ原子として酸素原子若しくは硫黄原子を 1個 有していてもよく、 ベンゼン環と縮合してもよい 6員へテロ環
B' 環：ベンゼン、 又は含窒素単環へテロ環 D ' 環：ベンゼン、 又はへテロ環
但し、 A' 、 B' 、 及び D' は同時にベンゼン環を示さない。
Ra ：ハロゲノ低級アルキル、 置換されてもよいへテロ環、 置換されてもよいシクロアル キル、 又は _[Alk1]m— X— [Alk2】n— Y— R1
R1 ： H、 OH、 シァノ、 置換されてもよいァリール、 置換されてもよいへテロ環、 置換 されてもよいシクロアルキル、 又は低級アルコキシ
X ：結合、 酸素原子、 一 S (O) q―、 又は _N (R2) ―
Y ：結合、 _C (O) ―、 一 C (O) 一 N (R3) 一、 一 Z，一 Alk3—、 又は一 N (R3) -Alk3-C (O) - 但し、 Yが結合のときは、 R1は OH及び低級アルコキシ以外の基を示す。
Alk1及び Alk2：同一又は異なって低級アルキレン、 低級アルケニレン、 又は低級アルキニ レン
m及び n ：同一又は異なって 0又は 1
但し、 Xが結合のときは、 m+n = 1を示す。
Ζ ： -S (O) q―、 一 N (R3) —、 ― C (O) —、 又は一 C (O) —N (R3) ― Alk3：低級アルキレン
R2及び R3：同一又は異なって、 H、 又は低級アルキル
Rb ：ハロゲン原子、 以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、 低級アルキニ ル、 ハロゲノ低級アルキル、 ヘテロ環、 ヘテロ環 _o—、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲノ低級 アルキル一 0_、 低級アルコキシ、 一 O—低級アルキレン一 N (R3) —低級アルキレン 一 C (O) O— R6、 Z2— R6、 又は Z3_R7
低級アルキルの置換基： OH、 シァノ、 低級アルコキシ、 又は低級アルキルで置換さ れてもよぃァミノ
Z2： -S (O) q―、 一 N (R3) —、 -C (O) ―、 ― C (O) ― N (R3) —、 - N (R3) -C (O) 一、 ― C (O) -S (O) q—、 - N (R3) - S (0) q―、 又は一C (O) 0-
Z3： -N (R3) ―、 又は一 N (R3) — C (O) - R6： H、 低級アルキル、 又はァリール R7： OH、 又は低級アルコキシ
P ： 0又は 1
q ： 0、 1又は 2
Rc ：低級アルキル、 又はハロゲン原子
Rd及び Re ：同一又は異なって、 H、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 低級アルコキシ 、 OH、 低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 フエニル、 ハロゲノ低級アルキル一 O— 、 低級アルキルで置換されてもよいァミノ、 又は一 NR8C (O) — R9
8及び(^9：同一又は異なって、 H、 又は低級アルキル
R f ： Rbで示される基、 ォキソ基、 又はァリール
但し、 A' 環が低級アルコキシで置換されたベンゼンを示すとき、 B' 環がベンゼン のときは Rdは H以外の基を示す。 ）
4. 下記一般式 （ l b) で示されるトリァゾール誘導体又はその塩。
Figure imgf000064_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
Ra、 Rc、 及び pは請求項 3記載の式 （ I a) の化合物についての定義と同様の基を 意味する。
Rb' ：ハロゲン原子、 以下に示す置換基で置換されてもよい低級アルキル、 ハロゲノ低 級アルキル、 ヘテロ環、 ヘテロ環一 O—、 シァノ、 ニトロ、 ハロゲノ低級アルキル一 O— 、 低級アルコキシ、 一0—低級アルキレン一 N (R3) —低級アルキレン一 C (O) 0- R6、 一 N (R3) — R7、 Ζ2' _R6、 又は Z3— R7
低級アルキルの置換基： OH、 シァノ、 低級アルコキシ、 又は低級アルキルで置換さ れてもよぃァミノ
Ζ2' ： -S (O) q―、 — C (O) 一、 一 C (O) 一 N (R3) —、 一 N (R3) — C (O) —、 一 C (O) -S (O) q—、 一 N (R3) 一 S (O) q―、 又は一 C (O) O R3、 Z3、 R6、 R7、 及び qは請求項 3記載の式 （ I a) の化合物についての定義と同 様の基を意味する。
Rd' ： H、 低級アルコキシ、 OH、 又は低級アルキル
Re' ： H， ハロゲン原子、 低級アルコキシ、 ハロゲノ低級アルキル、 ハロゲノ低級アル キル一 O—、 又は NR8C (0) — R9
R8及び Rgは請求項 3記載の式 （ I a) の化合物についての定義と同様の基を意味する 但し、 ① R aが低級アルキルで、 p = 0のとき、 Rb' が低級アルキル、 低級アルコキシ 、 またはハロゲン原子のときは、 Rd' 又は Re' の少なくとも一方は H以外の基を示し 、 Re' が Hのときは Rd' は低級アルキル以外の基を示す。
② R aが α—スチリル、 Rd' 及び Re' が H、 且つ p = 0のときは、 Rb' は低級ァ ルキル、 低級アルコキシ以外の基を示す。
③ R aが 2—フリル、 Rd' 及び Re' が H、 且つ p = 0のときは、 Rb' は低級アル キル以外の基を示す。 ）
5. —般式 （ I a) で示されるトリァゾ一ル誘導体において、 B' 環が含窒素単環へテロ 環、 D' 環がベンゼン環であり、 R f がハロゲン原子、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ァリール、 シァノ、 カルパモイル又はォキソ基である請求の範囲第 3項記載の卜リアゾ一 ル誘導体又はその塩。
6. 5- [4— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 5—イソプロピル一 4H— 1， 2, 4—トリァゾ一ルー 3—ィル] —2—フエ二ルビリジン；
4- [3—イソプロピル一 5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2 ， 4—トリァゾール一4—ィル] —2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾ一ル；
3— [3- (3—メ トキシプロピル） 一 5— （6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H-1 , 2, 4—卜リアゾールー 4一ィル] —2—メチルベンゾニトリル；
3_ [3—ェチル一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1 , 2， 4一 トリァゾ一ル一4—ィル] _ 2—メチルベンゾニトリル；
2- {3- [N— （2—メトキシェチル） 一N—メチルァミノ] —5— (6—フエ二 ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2， 4一トリァゾール一 4ーィル } ベンゾニトリル ；又は、
4— (2， 1， 3—ベンゾォキサジァゾール一4—ィル） 一N— (2—メトキシェチ ル） 一 N—メチル一5— (6—フエ二ルビリジン一 3—ィル） 一 4H— 1， 2， 4一トリ ァゾ一ルー 3—ィルアミン又はその塩。
7. 請求の範囲 3又は 4記載のトリァゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
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Cited By (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064135A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Telik, Inc. Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2
WO2003031435A1 (en) * 2001-10-06 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Pyrazole derivatives as glycine transporter inhibitors
WO2003104265A1 (ja) * 2002-05-13 2003-12-18 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害活性を有する化合物
WO2004037809A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Pfizer Limited Triazole compounds for the treatment of dysmenorrhoea
JP2005513035A (ja) * 2001-11-28 2005-05-12 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ５−スルファニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体及びその医薬としての使用
WO2005063754A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2005079808A1 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
WO2006077496A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2006524642A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 芳香族オキシフェニルおよび芳香族スルファニルフェニル誘導体
JP2007505888A (ja) * 2003-09-22 2007-03-15 ファイザー インコーポレイテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
JP2007527919A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 ワイス イオンチャンネルモジュレーター
WO2008007766A1 (fr) 2006-07-14 2008-01-17 Astellas Pharma Inc. Cristal de dÉrivÉ de benzoxadiazole
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP2008533192A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシンアンタゴニストとしての置換されたトリアゾール誘導体
US7618959B2 (en) 2002-11-05 2009-11-17 Smithklinebeecham Corp Antibacterial agents
US7649003B2 (en) * 2003-09-22 2010-01-19 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
JP2012503021A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのマルチヘテロアリール化合物及びプロスタグランジンｄ２を介した疾患を治療するための該化合物の使用
JP2016222688A (ja) * 2007-05-17 2016-12-28 株式会社半導体エネルギー研究所 トリアゾール誘導体
US9573936B2 (en) 2015-05-20 2017-02-21 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2019116324A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
WO2019116325A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Richter Gedeon Nyrt. Tricyclic compounds as vasopressin v1a receptor antagonists
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7084145B2 (en) 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
US7563905B2 (en) 2004-03-12 2009-07-21 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat HIV infections
MX2007005940A (es) * 2004-11-18 2007-06-19 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos de triazol que modulan la actividad hsp90.
JP2008533193A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
WO2006114706A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
US8748623B2 (en) 2009-02-17 2014-06-10 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as CXCR2 modulators
CA2811990C (en) 2010-08-23 2023-03-21 Dean Y. Maeda Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
US8466181B2 (en) * 2010-12-10 2013-06-18 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,3-triazole-imidazole compounds
US9598395B2 (en) 2012-03-23 2017-03-21 The Regents Of The University Of California Premature-termination-codons readthrough compounds
JP5980957B2 (ja) * 2012-12-27 2016-08-31 Hoya株式会社 マスクブランク用基板処理装置、マスクブランク用基板処理方法、マスクブランク用基板の製造方法、マスクブランクの製造方法、及び転写用マスクの製造方法
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN110467579B (zh) * 2019-07-30 2020-08-25 浙江理工大学 一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法
CN113004250B (zh) * 2019-12-19 2022-07-26 上海森辉医药有限公司 一种制备取代的三唑衍生物的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0335144A1 (de) * 1988-03-12 1989-10-04 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4H-1,2,4-Triazole, ihre Herstellung und Verwendung
EP0608858A1 (de) * 1993-01-26 1994-08-03 Dr. Karl Thomae GmbH 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer
WO1997032873A1 (en) * 1996-03-09 1997-09-12 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Quinoxalinediones
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP982A (en) * 1997-02-27 2001-07-16 Pfizer Quinoxalinediones.
WO2001058880A1 (fr) 2000-02-08 2001-08-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de triazole

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0335144A1 (de) * 1988-03-12 1989-10-04 Boehringer Ingelheim Kg Neue 3,4,5-substituierte 4H-1,2,4-Triazole, ihre Herstellung und Verwendung
EP0608858A1 (de) * 1993-01-26 1994-08-03 Dr. Karl Thomae GmbH 5-Gliedrige Heterocyclen als Aggregationshemmer
WO1997032873A1 (en) * 1996-03-09 1997-09-12 Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A. Quinoxalinediones
JP2000063363A (ja) * 1998-08-12 2000-02-29 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なトリアゾール誘導体

Cited By (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6894054B2 (en) 2001-02-09 2005-05-17 Telik, Inc. Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2
AU2002247098B2 (en) * 2001-02-09 2006-06-22 Telik, Inc. Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2
WO2002064135A1 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Telik, Inc. Heterocyclic inhibitors of glycine transporter 2
WO2003031435A1 (en) * 2001-10-06 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Pyrazole derivatives as glycine transporter inhibitors
JP2005513035A (ja) * 2001-11-28 2005-05-12 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） ５−スルファニル−４ｈ−１，２，４−トリアゾール誘導体及びその医薬としての使用
WO2003104265A1 (ja) * 2002-05-13 2003-12-18 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害活性を有する化合物
WO2004037809A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Pfizer Limited Triazole compounds for the treatment of dysmenorrhoea
US7618959B2 (en) 2002-11-05 2009-11-17 Smithklinebeecham Corp Antibacterial agents
JP2006524642A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 芳香族オキシフェニルおよび芳香族スルファニルフェニル誘導体
JP2007505888A (ja) * 2003-09-22 2007-03-15 ファイザー インコーポレイテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
US7875615B2 (en) 2003-09-22 2011-01-25 Pfizer Inc Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7649003B2 (en) * 2003-09-22 2010-01-19 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US8093400B2 (en) 2003-12-22 2012-01-10 Pfizer Inc. Compounds useful in therapy
WO2005063754A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Pfizer Limited Triazole derivatives as vasopressin antagonists
JP2007515468A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 ファイザー・インク バソプレシン・アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
JP4698604B2 (ja) * 2003-12-22 2011-06-08 ファイザー・インク バソプレシン・アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
US7745630B2 (en) 2003-12-22 2010-06-29 Justin Stephen Bryans Triazolyl piperidine arginine vasopressin receptor modulators
WO2005068466A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Pfizer Limited Compounds useful in therapy
WO2005079808A1 (en) * 2004-01-22 2005-09-01 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
JP2007527919A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 ワイス イオンチャンネルモジュレーター
NO338420B1 (no) * 2005-01-20 2016-08-15 Ixchelsis Ltd Substituerte triazolderivater som oksytocinantagonister
CN101107243B (zh) * 2005-01-20 2010-11-24 辉瑞有限公司 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
US10150752B2 (en) 2005-01-20 2018-12-11 Ixchelsis Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AU2006207300B2 (en) * 2005-01-20 2011-03-03 Ixchelsis Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
KR100936854B1 (ko) * 2005-01-20 2010-01-14 화이자 리미티드 옥시토신 길항제로서의 치환된 트리아졸 유도체
WO2006077496A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US9394278B2 (en) 2005-01-20 2016-07-19 Ixchelsis Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US9023872B2 (en) 2005-01-20 2015-05-05 Ixchelsis Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP2008533192A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 ファイザー・リミテッド オキシトシンアンタゴニストとしての置換されたトリアゾール誘導体
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US8921406B2 (en) 2005-08-21 2014-12-30 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US7816371B2 (en) 2006-03-16 2010-10-19 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
JP5077232B2 (ja) * 2006-07-14 2012-11-21 アステラス製薬株式会社 ベンゾオキサジアゾール誘導体の結晶
US8278333B2 (en) 2006-07-14 2012-10-02 Astellas Pharma Inc. Crystals of benzoxadiazole derivative
EP2042498A4 (en) * 2006-07-14 2011-11-09 Astellas Pharma Inc CRYSTAL OF BENZOXADIAZOLE DERIVATIVE
WO2008007766A1 (fr) 2006-07-14 2008-01-17 Astellas Pharma Inc. Cristal de dÉrivÉ de benzoxadiazole
JP2016222688A (ja) * 2007-05-17 2016-12-28 株式会社半導体エネルギー研究所 トリアゾール誘導体
US10790451B2 (en) 2007-05-17 2020-09-29 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Triazole derivative, and light-emitting element, light-emitting device, and electronic device with the use of triazole derivative
KR101406433B1 (ko) * 2008-09-22 2014-06-13 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
US9126973B2 (en) 2008-09-22 2015-09-08 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
JP2012503021A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド Ｈ−ｐｇｄｓの阻害剤としてのマルチヘテロアリール化合物及びプロスタグランジンｄ２を介した疾患を治療するための該化合物の使用
US10058550B2 (en) 2015-05-20 2018-08-28 Amgen Inc. Methods of treating heart failure
US10344016B2 (en) 2015-05-20 2019-07-09 Amgen Inc. Bromotriazole intermediates
US9751864B2 (en) 2015-05-20 2017-09-05 Amgen Inc. Methods for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US9845310B2 (en) 2015-05-20 2017-12-19 Amgen Inc. Intermediates for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US9868721B2 (en) 2015-05-20 2018-01-16 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9656997B2 (en) 2015-05-20 2017-05-23 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9656998B2 (en) 2015-05-20 2017-05-23 Amgen Inc. Intermediates for preparing triazole agonists of the APJ receptor
US10221162B2 (en) 2015-05-20 2019-03-05 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9745286B2 (en) 2015-05-20 2017-08-29 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9573936B2 (en) 2015-05-20 2017-02-21 Amgen Inc. Triazole agonists of the APJ receptor
US9988369B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US10150760B2 (en) 2016-05-03 2018-12-11 Amgen Inc. Compounds for use in preparing heterocyclic triazole agonists of the APJ receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11191762B2 (en) 2016-11-16 2021-12-07 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ Receptor
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
WO2019116325A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Richter Gedeon Nyrt. Tricyclic compounds as vasopressin v1a receptor antagonists
WO2019116324A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
US11298363B2 (en) 2017-12-15 2022-04-12 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor

Also Published As

Publication number Publication date
US7084164B2 (en) 2006-08-01
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NO20025517D0 (no) 2002-11-18
CA2409819A1 (en) 2002-11-18
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AU2001256769A1 (en) 2001-11-26
HUP0302415A2 (hu) 2003-11-28
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PL359340A1 (en) 2004-08-23
US20060025461A1 (en) 2006-02-02
EP1293503A1 (en) 2003-03-19
RU2002133666A (ru) 2007-05-10
CN1237055C (zh) 2006-01-18
CN1429215A (zh) 2003-07-09
KR20030019386A (ko) 2003-03-06
MXPA02011373A (es) 2003-06-26
KR100776119B1 (ko) 2007-11-16
SK16242002A3 (sk) 2003-04-01
BR0110961A (pt) 2004-06-29
JP3873746B2 (ja) 2007-01-24
EP1293503A4 (en) 2008-04-02

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