WO1996023533A1 - Materiau a usage medical et son procede de fabrication - Google Patents

Description

明 細 書

医用材料及びその製造方法

技術分野

本発明は、 医用材料及びその製造方法に関し、 更に詳しく は、 人 ェ器官、 人工臓器、 更には創傷カバー材、 創傷補填材、 創傷治癒 材、 手術後の癒着防止材などに利用される医用材料及びその製造方 法に関する。

背景技術

生体組織などに異常が生じたり、 損傷したり、 機能不全となった 場合に、 人工物をもって代替したり、 補綴したり、 損傷部の癒着を 防ぐこ とは古く から考えられており、 従来から、 血管、 気管、 食 道、 弁、 各種臓器及び損傷部などに合成高分子材料、 生体由来材料 などを用いることが検討.されている。 このような医用材料において は、 生体親和性のあること、 血液等の体液や組織に対する適合性が あること、 毒性や抗原性のないこと、 移植部位によっては所定の機 械的強度があることなどの種々の条件が要求されている。

一般に、 生体由来材料は、 移植に伴う障害や免疫反応による障害 が生じる恐れがあるものの、 生体由来材料であるコラーゲンは、 生 体親和性及び組織適合性に優れ、 抗原性が低く、 細胞培養の培地と して利用されているように宿主細胞の伸展 ·増殖を促進させる作用 を有し、 更には止血作用を有する。 また更には生体内で完全に吸収 されることから医用材料の素材として優れた特性を有している。 し かしながら、 コラーゲン単独では、 細胞侵入性や増殖性が高く、 か つある程度の機械的強度を有する材料に成形するのが困難である。 そのため、 従来は、 合成高分子材料との複合材料として使用されて いる。

このよ う な医用材料は、 フ ィ ルム、 シー ト、 織布、 不織布、 チューブ、 スポンジなどの形態をした、 シリ コーン、 ポリテ トラフ ル才ロエチレン、 ポリエチレン、 ボリプロピレン、 ボリエチレンテ レフ夕レート、 ポリ ウレタン、 ボリ ビュルアルコール、 ナイロンな どからなる合成高分子材料の表面に、 抗原性が低減されたアル力 リ 可溶化コラーゲン又は酵素可溶化コラーゲンからなるコラーゲン被 覆層を塗布または流し込みなどの方法により形成せしめ、 次いで凍 結乾燥などの方法により コラーゲン被覆層を固着化せしめたもので ある。 なお、 合成高分子材料の表面には、 生体組織やコラーゲン被 覆層との親和性を高めるために、 プラズマ照射などにより親水化処 理が行われている。

また、 合成高分子材料の代わりに'、 生体内で加水分解、 酵素分解 などにより分解し吸収され、 ある程度の機械的強度を有する生体内 分解性材料と コラーゲンを組み合わせた医用材料が提案されてい る。

この医用材料は、 フ ィ ルム、 シート、 織物、 不織布などの形態を した、 ボリグリ コール酸、 グリ コール酸と乳酸との共重合体、 ボリ グリ コール酸とボリ乳酸との混合物からなる生体内分解性材料の表 面に、 アルカリ可溶化コラーゲンまたは酵素可溶化コラーゲンから なる被覆層を、 前記方法で固着化せしめたものである。 この医用材 料を生体内に移植しても、 コラーゲンは勿論のこと、 生体内分解性 材料は、 生体内で加水分解、 酵素分解などにより分解し吸収される ので、 従来のように再手術や内視鏡術で抜去する必要はない。 な お、 生体内分解性材料は、 合成高分子材料の場合と同様にプラズマ 照射により親水化処理が行われている。

しかしながら、 生体内分解性材料などの中間材の織物、 不織布に コラーゲン被覆層を設けた医用材料を臓器や損傷部などに縫合する ときに、 手術針が該中間材に存する孔を通し難く 、 手術針が孔を貫 通したとしても力がコラーゲン被覆層にかかると機械的強度の小さ ぃコラーゲン被覆層が破壊されることがあるなどの縫合性に問題が ある。 また中間材の表面にプラズマ照射してコラーゲン溶液との親 和性を高めているにもかかわらず、 中間材とコラーゲン被覆層との 接着性が不充分であるために、 生体内に移植後、 コラーゲン被覆層 が中間材から剥離してしまうことがあり、 その場合には再手術して 移植し直さねばなければならないなどの問題点がある。

本発明は、 かかる問題点を解決すべく開発されたものであり、 人 ェ器官、 人工臓器、 更には創傷カバー材、 創傷補填材、 創傷治癒 材、 手術後の癒着防止材などに利用され、 生体親和性、 組織適合 性、 機械的強度に優れ、 抗原性が低く、 特に縫合性に優れた医用材 料及びその製造方法を提供することを目的とする。

発明の開示

本発明の医用材料は、 2 枚のコ ラーゲン様膜を、 1 0 0〜 2 , 0 0 0 m のメ ッ シュ様中間材を挟んで互いに接着剤によ り 密着せしめたものであり 、 その製造方法は、 平均孔径 1 0 0〜 2 , 0 0 0 μ πι のメ ッシュ様中間材の両側に、 接着剤を介して 2枚 のコラーゲン様膜を積層し、 減圧下に保持することによ り 2枚のコ ラーゲン様膜を密着させた後、 架橋処理を施すこ とからなる。 更 に、 目的に応じ、 サクシニル化処理を施すこ ともできる。

本発明にかかるコ ラーゲン様膜の原料となるコラーゲンと して は、 従来から用いられている各種のコラーゲンを用いるこ とがで き、 例えば、 中性可溶化コラーゲン、 酸可溶化コラーゲン、 アル力 リ可溶化コラーゲン、 酵素可溶化コラーゲンなどがある。 これらの うち、 アルカ リ可溶化コラーゲン及び酵素可溶化コラーゲンは、 不 溶性コ ラーゲンをそれぞれアル力 リ処理又はペプシン、 卜 リ プシ ン、 キモ ト リブシン、 パパイ ン、 プロナーゼなどの酵素で処理した もので、 これらの処理によ り コラーゲン分子中の抗原性の強いテロ ぺプチ ド部分が除去されて抗原性が低減されているので、 好適に使 用される。

これらコラーゲンの由来は、 特に限定されず、 一般に、 ゥシ、 ブ タ、 ゥサギ、 ヒッジ、 ネズミ等の哺'乳動物の皮膚、 骨、 軟骨、 腱、 臓器などから得られるコラーゲンが用いられる。 また、 魚類、 鳥類 などから得られるコラーゲン様蛋白も用いるこ とができる。

コラーゲン様膜と して、 アル力 リ可溶化コラーゲン又は酵素可溶 化コラーゲンを用いる場合には、 先ず、 コラーゲン溶液の塗布、 流 し込みなどの慣用の方法にて、 コラーゲン溶液層を形成し、 次いで 冷凍乾燥等の手段によ り コラーゲン様膜を形成する。 コラーゲン溶 液層の厚さは、 最終的に形成されたコ ラーゲン様膜の厚さ力 2 mn！〜 2 0 mm程度、 好ま しく は 5 mn！〜 1 0 mm程度となるように調整 される。 コラーゲン様膜の厚さが 2 mm未満であると、 生体内でのコ ラーゲンの吸収が早く 、 充分な効果が得られず、 また 2 O mmを超え ても効果的に格別の問題はないが、 作業性等の点で問題を生じる恐 れがある。 コラーゲン様膜は、 生体内に移植した時に細胞の侵入、 伸展、 増殖が容易になるように多孔質に形成するこ とが好ま しい。 ここで使用されるコラーゲン溶液の濃度は、 所望するコラーゲン様 膜の厚さ、 密度などによ り適宜調整するこ とができるが、 通常、 0 . ；!〜 5重量％、 好ましく は 0 . 5〜 2重量％がよい。 なお、 こ の際、 コラーゲン様膜を多孔質とする場合には、 コラーゲン溶液は 攪拌して気泡化させたものを用いる。

また、 上記凍結乾燥は、 常法に準じて行う こ とができる。 この 際、 コ ラーゲン様膜の強度を高めるために凍結乾燥に先立ち、 コ ラ一ゲンを線維化しておく のが好ま しく 、 この線維化は、 コラーゲ ン溶液の水素イオン濃度の変化、 温度上昇などによ り行う こ とがで きる。

更に、 コラーゲン様膜の原料と しては、 生体由来の精製コラーゲ ンをそのまま用いてもよ く 、 ヒ ト胎盤から得られるヒ ト羊膜又はヒ 卜絨毛膜が好ま しい。 これらは、 ヒ ト由来のコラーゲンを主成分と しているため、 抗原性が低く 、 可溶化、 塗布などの処理を省く こ と ができ、 かつ好適な強度を有している。

コラーゲン様膜と して、 ヒ 卜羊膜又はヒ ト絨毛膜を用いる場合に は、 例えば、 特開平 5— 5 6 9 8 7号公報に記載されているように 行えばよい。 すなわち、 分娩直後の一体となったヒ ト胎児膜、 胎盤 及び臍帯から 1 %塩化ベンザルコニゥム溶液又は臭化ベンザルコニ ゥム溶液中で、 胎児膜のみを分離し、 更にこの 4層からなる胎児膜 から基質 V型コラーゲン膜である羊膜または絨毛膜を剥離し、 残存 組織などを物理的及び酵素的に除去した後、 超音波洗浄すれば精製 ヒ ト羊膜又はヒ 卜絨毛膜が得られる。

ヒ ト羊膜には、 表裏に構造の違いがあるこ とが認められている。 胎児に接する側の面は、 表面が平滑で 0 . 1 m 以下の細線維から なり細胞が癒着しにく い。 一方、 絨毛膜に接する側の面は、 表面が 粗で 0 . 5〜 0 . 2 μ πι の太い線維束からなり細胞の増殖、 生着に 適している。 したがって、 用途に応じて、 本発明の医用材料を生体 との癒着防止材と して用いる場合は、 胎児に接する側の面を外側に してメ ッシュ様中間材を挟むこ とが好ま しい。 一方、 細胞増殖、 生 着を目的と して用いる場合は、 絨毛膜に接する側の面を外側にして メ ッ シュ様中間材を挟むことが好ま しい。

上記コ ラーゲン様膜には、 架橋処理が施されている。 架橋処理 は、 後述する接着剤により互いに接着した 2枚のコ ラーゲン様膜を 一体に固定化する と同時に、 本発明の医用材料の使用目的に応じ て、 コラーゲン様膜の分解吸収速度を調整するものである。 すなわ ち、 架橋処理の反応条件を適宜変更して、 コラーゲン様膜を生体内 非分解吸収性又は生体内分解吸収性と し、 後述する生体内非分解吸 収材料又は生体内分解吸収性材料からなるメ ッ シュ様中間材と組み 合わせるこ とによ り、 人工器官、 人工臓器、 創傷カバー材、 創傷補 填材、 創傷治癒材などの種々の医用材料とする。

例えば、 生体内分解吸収性コラーゲン様膜と生体内分解吸収性材 料からなるメ ッ シュ様中間材と組み合わせるこ とによ り、 生体組織 と医用材料が入れかわって再生するような縫合補強材、 補填材、 人 ェ臓器などに利用するこ とができ、 生体内分解吸収性コラーゲン様 膜と生体内非分解吸収性材料からなるメ ッシュ中間材とを組み合わ せるこ とによ り、 コラーゲン様膜が生体組織と入れかわった後、 永 久に生体組織強度を保持する必要のある補填材、 人工臓器などに利 用するこ とができる。 また、 生体内非分解性コラーゲン様膜と、 生 体内非分解吸収性材料とを組み合わせるこ とによ り、 人工弁のよう に成形加工性のみが要求されて永久に生体組織と反応しないよ うな 人工臓器に利用するこ とができる。

架橋処理の方法と しては、 グルタールアルデヒ ド架橋、 エポキシ 架橋又は熱架橋による方法がある。 グルタールアルデヒ ド架橋は、 濃度 0 . 0 5〜 3 %、 好ましく は 0 . 1〜2 %のグルタールアルデ ヒ ド溶液に浸濱した後、 風乾すればよい。 濃度が 0 . 0 5 %未満の 場合には、 コラーゲン様膜が容易に剥離し、 3 %を超える場合に は、 コラーゲン様膜が硬化し生体親和性を失うからである。 なお、 グルタールアルデヒ ド架橋は、 コラーゲン分子中のアミ ノ基とグル タールアルデヒ ドのアルデヒ ド基とが反応して進行するものと考え られる。

エポキシ架橋は、 1 分子中に 2個のエポキシ基を有するエポキシ 化合物と硬化促進剤等を含浸させて行えばよ く 、 例えば、 親水性架 橋剤のデナコール原液 （ナガセ化成 （株） 製） 5 mlに、 0 . 1 M 炭 酸緩衝液 4 7 . 5 ml及びエタノール 4 7 . 5 mlを加えて調製した 2 %デナコール液 （pH l 0 ) 中に、 室温で 1 2〜 2 4時間浸漬後、 十分に水洗し、 風乾すればよい。 エポキシ架橋は、 コラーゲン分子 中のアミノ基とエポキシ化合物のエポキシ基が反応して進行すると 考えられる。 熱架橋 と し ては、 真空中で、 9 0〜 2 0 0 °C、 好ま し く は 1 0 5〜 1 5 0 °Cに加熱し、 脱水して架橋すればよい。 加熱時間 は、 加熱温度、 減圧度、 所望する架橋度などによ り適宜調整される が、 通常、 6〜 2 4時間程度である。 なお、 コ ラーゲンの熱架橋 は、 主と して、 コラーゲン分子中の糖鎖や酸化によ り生じたアルデ ヒ ド基と コラーゲン分子中の リ ジンゃヒ ドロキシリ ジンなどとの シッ フ塩基形成、 アル ドール縮合などによ り進行すると考えられ る。 かかる点を勘案すると、 アルカ リ可溶化コラーゲン又は酵素可 溶化コ ラーゲンを用いたコ ラーゲン様膜の場合は、 ブタ由来のコ ラーゲンは糖鎖含有量が多く 、 架橋構造を形成し易いので特に好適 である。

上記コラーゲン様膜に挟まれるメ ッ シュ様中間材は、 その形態と して、 例えば、 メ ッシュ..シー ト、 織布、 不織布、 パンチ穴を形成せ しめたシ一 トなどが好適であり、 生'体内での分解性や伸縮性などか ら、 またメ ッ シュ中間材の孔でコラーゲン様膜が互いに密着でき るように、 平均孔径は 1 0 0〜 2 , O O O /xm とする。 平均孔径が Ι Ο Ο μιη 未満であると コラーゲン様膜が互いに密着し難く なり、 2 , 0 0 0 ) m を超える と縫合時にコラーゲン様膜にさけ目が入 り縫合性が悪く なるからである。 好ま し く は 1 0 0〜 1 ， 5 0 0 m , 更に好ま し く は 1 5 0〜 1 , 0 0 0 m 、 最も好ま し く は 1 5 0〜 5 0 0 μπι である。 厚さは 1 0 0〜 1 ， 0 0 0 m である こ とが好ま しい。 なお、 不織布などの場合、 それぞれの孔の大きさ は異なるので、 本発明で述べる平均孔径とは、 孔の面積と同じ面積 の円の直径を孔径と して計算した場合の算術平均である。 また、 メ ッシュ様中間材の材質としては、 生体内分解性材料又は 生体内非分解性材料を用いるこ とができる。 すなわち、 本発明の医 用材料を生体内に移植する場合には生体内分解性材料を使用すれば よく 、 再生組織の強度を永久に保持しょうとする場合や人工皮膚な どに適用する場合には、 生体内非分解性材料を使用することもでき る。

このような生体内分解性材料としては、 生体内で加水分解、 酵素 分解などにより分解し吸収され、 毒性がなく、 ある程度の機械的強 度を有するものであれば種々の材料を用いることができるが、 好適 にはボリグリ コール酸、 ポリ乳酸、 グリ コール酸と乳酸との共重合 体、 ボリジォキサノ ン、 グリ コール酸と ト リメチレンカーボネー卜 の共重合体、 ポリグリ コール酸とボリ乳酸との混合物などを用いる ことができる。

また、 生体内非分解性材料として'は、 従来から用いられているシ リ コーン、 ポリテ トラフルォロエチレン、 ポリエチレン、 ボリプロ ピレン、 ポリエチレンテレフタレー 卜、 ボリ ウレタン、 ボリ ビニル アルコール、 ナイロンなどの合成高分子化合物を用いることができ る。

なお、 これらのメ ッシュ様中間材料には、 生体組織やコラーゲン 様膜との親和性を高めるため、 プラズマ照射などにより親水化処理 を行うことが好ましい。

上記コラーゲン様膜を互いに直接密着させる接着剤としては、 ゼ ラチン溶液又はコラーゲン溶液を用いることが好ましく、 接着剤の ゼラチン溶液の原料となるゼラチンとしては、 一般の日局精製ゼラ チンを用いるこ とができ、 コラーゲン溶液の原料となるコラーゲン と しては、 酸可溶化コラーゲン、 アルカ リ可溶化コラーゲン、 酵素 可溶化コラーゲンを用いるこ とができる。 ゼラチン溶液の濃度は、

1 . 0〜 5 . 0重量％、 好まし く は 2 . 0〜3 . 0重量％、 コラ一 ゲン溶液の濃度は、 0 . 5〜 3 . 0重量％、 好ま し く は 1 . 0〜 3 . 0重量％である。

次に、 本発明の医用材料の製造方法を、 以下に説明する。

すなわち、 第 1工程と して、 上記メ ッシュ様中間材に、 プラズマ 放電処理を行った後、 上記ゼラチン溶液又はコラーゲン溶液からな る接着剤に浸漬またはこの接着剤を塗布する。 次いで、 メ ッ シュ様 中間材を 2枚の上記コラーゲン様膜で挟んで積層するが、 コラーゲ ン様膜と してヒ ト羊膜を用いる場合は、 用途に応じて必要な面のヒ 卜羊膜が外側になるよう.にメ ッ シュ様中間材を挟んで積層する。 第 2工程と して、 得られた積層体'を、 常温下、 1 0〜 2 O Torrの 減圧下に約 0 . 1 時間保持するこ とによ り、 2枚のコラーゲン様膜 の間又はメ ッ シュ様中間材と コラーゲン様膜との間の空気を除去し て、 2枚のコ ラーゲン様膜を互いに密着せしめると同時に乾燥す る。 なお、 この第 2工程は減圧せずに、 風乾のみにても可能であ る。

第 3工程と して、 減圧乾燥された積層体にグルタールアルデヒ ド 架橋、 エポキシ架橋又は熱架橋を施してコラーゲン様膜を一体に固 定化すると共に、 使用目的に応じて、 生体内非分解吸収性又は生体 内分解吸収性とする。

必要ならば、 得られた積層体をグリセリ ン溶液などに浸漬するこ とによ り、 コラーゲン様膜に柔軟性を付与するこ とができる。

以上の工程によ り、 2枚のコラーゲン様膜でメ ッ シュ様中間材を 挟んで互いに接着剤によ り密着させた本発明の医用材料が得られ、 生体内に埋設される人工器官、 人工臓器、 創傷カバー材、 創傷補填 材、 創傷治癒材などに応用するこ とができる。

更に、 コラーゲン様膜が、 生体内分解吸収性である本発明の医用 材料にサクシ二ル化処理を施して、 コラーゲン分子中の残りの大部 分のアミノ基を、 無水コハク酸と反応させるこ とによ り、 癒着防止 材に適用するこ と もできる。 このサクシニル化は、 通常行われてい る方法でよ く 、 例えば、 0 . 0 2 M ホウ砂緩衝液 （ pH 9 . 0 ) 2 5 0 m lと 5 %無水コ ハク酸ァセ ト ン溶液 5 0 m 1と の混合液 に、 1〜4 8時間、 好ま しく は 1 2〜 2 4時間浸漬後、 水洗し、 次 いで減圧乾燥すればよい。

なお、 コラーゲン様膜がサクシニル化されているこ とを確認する ためには、 サクシニル化された医用材料を、 例えば、 0 . 3 3 %の ニン ヒ ド リ ン水溶液に 3〜 5分間浸漬すればよい。 ニン ヒ ド リ ンの 発色反応は、 コ ラーゲン中のアミノ基とニンヒ ド リ ンが反応して生 じる縮合生成物に基づく ものであるので、 サクシニル化されるほ ど、 コラーゲン様膜は染色され難く なる。

発明を実施するための最良の形態

次に、 本発明を実施例、 比較例及び試験例に基づいてよ り詳細に 説明する。

実施例 1〜 2、 比較例 1〜4

ボリ グリ コール酸からなる 2種類のメ ッ シュ様中間材と して、 DEXON MESH (日本レダリー （株） 製） 、 P G Aメ ッ シュ （グンゼ (株） 製） 、 ポリエチレンフタ レー トからなる T G P 1 8 0 0 (グ ンゼ （株） 製） を用意し、 これらと同じ大きさのアルミホイル上に 置いてテスラコイルで 1 0分間放電処理をして親水化した後、 これ らを 2 · 0 %ゼラチン溶液又は 1 . 0 %コ ラーゲン溶液に浸濱し た。 なお、 メ ッ シュ中間材の平均孔径は、 DEXON MESHが 5 0 m 、 P G Aメ ッ シュ力 s 2 0 0 m 、 T G P 1 80 0力 1 0 μ m である。 ゼラチンは日局精製ゼラチン、 コラーゲンはブタ I型コラーゲンを 用いた。

次いで、 ヒ ト 胎児膜よ り 羊膜を剥離 · 異物を除去 し た後、 0. 0 1 %フイ シンの pH 7. 4、 0. 2 M リ ン酸緩衝液中に浸漬す るこ とによ り、 フイ シン処理を施し、 次いで精製水中で超音波処理 を施して異物を完全に除去した後、 塩化ベンザルコニゥム水溶液中 に浸漬するこ とによ り得られた 2枚'のヒ ト羊膜を用いて、 コラーゲ ン溶液浸漬後のメ ッ シュ様中間材を挟んで積層した。

次いで、 得られた積層体を、 乾燥剤と して五酸化リ ンを使用した デシケータ中に室温で 1 5時間放置して乾燥した。 乾燥後、 デシ ケータを真空ポンプに接続し、 1 0分間吸引して 2枚のヒ ト羊膜を 互いに密着させた。

次いで、 得られた積層体をデシケータと共に恒温槽に入れ、 真空 中で、 温度を 1 0 5 °Cにセッ ト し、 昇温開始時から 2 4時間放置し て熱架橋させて医用材料を得た。 更に、 5 %グリセリ ン溶液に 3 0 分間浸漬してヒ ト羊膜に柔軟性を付与した。 次いで、 デシケータ中 で減圧乾燥して医用材料を得た。 実施例 3〜 6

メ ッ シュ様中間材と して、 実施例 1 で使用した平均孔径 2 0 0 μ m の P G Aメ ッ シュを用い、 架橋処理と して、 熱架橋の代わり に、 0. 0 5 %、 0. 1 %、 0. 5 %、 1 . 0 %のグルタールアル デヒ ド溶液に 1時間浸漬して架橋処理をしたこと以外は、 実施例 1 と同様にして医用材料を製造した。

比較例 5〜 6

メ ッ シュ様中間材と して、 実施例 1 で使用した平均孔径 2 0 0 PL m の P G Aメ ッシュの両面を、 プラズマ照射装置で各 5分間処理 し親水化した。

ブタ皮由来酵素可溶化コラーゲン 1 %溶液 （pH3. 0 ) 5 0 ml又 はブタ由来アルカ リ可溶化コラーゲン溶液 1 % (pH9. 0 ) 5 0 mlを、 撹拌装置にて 3 ,.. 0 0 0 rpm で 5分間撹拌し、 発泡化し、 P G Aメ ッシュの両面に塗布した後'、 ァンモニァ雰囲気下で 3 0分 間中和処理しコラーゲンをゲル化した。 中和処理後、 蒸留水中でよ く洗浄しアンモニアを除き、 ただちに凍結乾燥を行い、 多孔質状の コラーゲン層で被覆された P G Aメ ッシュを得た。 凍結乾燥後、 さ らに 1 0 5 °Cで 1 2時間、 真空下で熱処理を行い、 医用材料を得 た。

実施例 7

実施例 1 で得られた医用材料に、 0. 0 2 M ホウ砂緩衝液 （ pH 9. 0 ) 2 5 0 mlと 5 %無水コハク酸アセ ト ン溶液 5 0 mlの混合溶 液に、 室温で 2 4時間浸漬後、 水洗し、 一晩風乾して、 サクシ二ル 化した。 比較例 7

溶融紡糸法で得た 1 2フィ ラメ ン ト 3 5デニールのポリ グリ コ一 ル酸糸を 1 0 6 °Cで 3時間熱処理し、 筒編み機にて編成しチューブ 状の平編み生地を得た。 これを 4重に重ねニードルパンチングして 編み目が殆どわからない状態のポリグリ コール酸不織布を得た。 こ れを 1 0 0 °Cで 5分間熱プレスし毛羽立ちゃほつれをなく した。 こ のポリグリ コール酸不織布を 1 O cm四方に裁断し、 両面をプラズマ 照射装置で 5分間処理し親水化した。

ブタ皮由来酵素可溶化コラーゲン 1 %溶液 （pH 3 . 0 ) 5 0 ml を、 攪拌装置にて 3 . 0 0 O rpm で 5分間攪袢し、 発泡化し、 上記 ポリグリ コール酸不織布の片面に塗布した後、 ア ンモニア雰囲気下 で 3 0分間中和処理しコラーゲンをゲル化した。 中和処理後、 蒸留 水中でよく洗浄しア ンモニアを除き、 ただちに凍結乾燥を行い、 多 孔質状のコラーゲン層で被覆されたポリ グリ コール酸不織布を得 た。 凍結乾燥後、 さらに 1 0 5 'Cで 1 2時間、 真空下で熱処理を行 い、 医用材料を得た。

試験例 1

実施例 1〜 7及び比較例 1〜 7で製造された医用材料の剥離強度 を乾燥状態で測定した。 コラーゲン様膜の剥離強度は、 医用材料を 1 cm四方の大きさに切断して試料とした後、 試料の片面を床面に貼 り 、 もう一方の面は糸の付いたブラスチッ ク板に貼り付けた。 次 に、 ブラスチッ ク板の糸をひずみ計に接続して、 コラーゲン様膜が 剥離するまで引張り、 糸の張力を測定した。

また、 3 7 °Cの生理食塩液に浸漬してコラーゲン様膜の剥離の有 無を調べた。 その結果を表 1 に示した。 表 1

ι

G A ： クルタールアルデヒ ド

試験例 2

本発明の医用材料の有用性を確認するため、 ゥサギ （体重 3 kg) とィヌ （体重 1 5 kg) の肺、 心臓、 小腸、 筋肉に、 実施例 1〜 2、 実施例 4〜 6及び比較例 1〜 6で製造した医用材料 （ 1 ctnx 1 cm) をボリプロ ピレン縫合糸を用いて縫合したところ、 実施例 1〜 2及 び実施例 4〜 6の医用材料は、 手術針をメ ッシュ様中間材の孔に 容易に通すことができ、 コラーゲン様膜が破壊されることはなかつ た。 しかしながら、 比較例 1〜 6の医用材料はコラーゲン様膜が破 壊された。

また、 ィ ヌ （体重 1 5 kg) の心膜の一部 （ 5 cm X 5 cm) を切除 し、 切除した部分に実施例 7で製造した医用材料を置換した。

6週間後、 再手術したところ、 癒着することなく心膜が再生して いた。

更に、 ゥサギ （体重 3 kg) の卵管側の筋肉の一部 （ 2 cmX 2 c_m) と腹膜の一部 （ 2 cmX 2 c_m) を切除した後、 切除した部分に実施例 4〜 6及び実施例 7で製造した医用材料をその間に挟んだ。 3週間 後再手術したところ、 卵管と腹膜は癒着していなかった。

産業上の利用可能性

本発明の医用材料は、 コラーゲン様膜を用いているので、 生体親 和性、 組織適合性に優れ、 抗原性が低い。 また、 メ ッシュ様中間材 の平均孔径が、 1 0 0〜2 , O O O i m と大きいため、 臓器や損傷 部などに縫合するときに手術針を孔に容易に通すことができる。 ま た、 メッシュ様中間材がコラーゲン様膜の間に挟まれ、 架橋処理に より コラーゲン様膜の機械的強度が大きいので手術針を通してもコ ラーゲン様膜が容易に破壊されることはない。 したがって、 縫合性 に優れている。 また、 架橋処理により接着剤で互いに密着した 2枚 のコラーゲン様膜を一体に固定化されているので、 生体内に移植し てもコラーゲン様膜が剥離することはなく、 再手術して移植し直す こともない。

また更に、 コラーゲン様膜に架橋処理を施すことにより、 コラー ゲン様膜を生体内分解吸収性又は生体内非分解吸収性と し、 これら を生体内分解吸収性材料又は生体内非分解性材料のメ ッ シュ様中 間材と組み合わせて、 種々の医用材料と して使用するこ とができ る。

Claims

請求の範囲

1. 2枚のコラーゲン様膜を、 平均孔径 1 0 0〜 2 , 0 0 0 μιη のメ ッシュ様中間材を挟んで互いに接着剤により密着せしめてなる ことを特徴とする医用材料。

2. コラーゲン様膜が、 アルカ リ可溶化コラーゲン又は酵素可溶 化コラーゲンである請求の範囲第 1項に記載の医用材料。

3. コラーゲン様膜が、 ヒ ト羊膜又はヒ ト絨毛膜である請求の範 囲第 1項に記載の医用材料。

4. メ ッシュ様中間材の平均孔径が、 1 0 0〜： L , 5 0 0 Aim で ある請求の範囲第 1項に記載の医用材料。

5. メ ッシュ様中間材が、 生体内分解吸収性材料または生体内非 分解吸収性材料である請求の範囲第 1項に記載の医用材料。

6. 生体内分解吸収性材料が、 ボリグリ コール酸、 ボリ乳酸、 グ リ コール酸と乳酸の共重合体、 ボリジォキサノ ン、 グリ コール酸と ト リメチレンカーボネー卜の共重合体又はボリグリ コール酸とボリ 乳酸の混合物である請求の範囲第 5項に記載の医用材料。

7. 生体内非分解吸収性材料が、 シリ コーン、 ボリテトラフルォ 口エチレン、 ボリエチレン、 ボリプロピレン、 ボリエチレンテレフ タ レー ト、 ボリ ウレタン、 ボリ ビュルアルコール又はナイ ロンであ る請求の範囲第 5項に記載の医用材料。

8. 接着剤が、 コラーゲン溶液又はゼラチン溶液である請求の範 囲第 1項に記載の医用材料。

9. 平均孔径 1 0 0〜 2 , 0 0 0 xm のメ ッシュ様中間材の両側 に、 接着剤を介して 2枚のコラーゲン様膜を積層し、 減圧下に保持 することによ り 2枚のコラーゲン様膜を密着させた後、 架橋処理を 施すことを特徴とする医用材料の製造方法。

10. 請求の範囲第 9項で製造された医用材料に、 更にサクシニル 化処理を施すことを特徴とする医用材料の製造方法。

11. コラーゲン様膜が、 アルカ リ可溶化コラーゲン又は酵素可溶 化コラーゲンである請求の範囲第 9項に記載の医用材料の製造方 法。

12. コラーゲン様膜が、 ヒ ト羊膜又はヒ ト絨毛膜である請求の範 囲第 9項に記載の医用材料の製造方法。

13. メ ッシュ様中間材の平均孔径が、 1 0 0〜： 1 ， 5 0 0 μ ιη で ある請求の範囲第 9項に記載の医用材料の製造方法。

14. メ ッシュ様中間材が、 生体内分解吸収性材料又は生体内非分 解吸収性材料である請求の範囲第 9項に記載の医用材料の製造方 法。

15. 生体内分解吸収性材料が、 ボリグリ コール酸、 ボリ乳酸、 グ リ コール酸と乳酸の共重合体、 ボリジォキサノ ン、 グリ コール酸と ト リメチレンカーボネー卜の共重合体又はボリグリ コール酸とボリ 乳酸の混合物である請求の範囲第 1 4項に記載の医用材料の製造方 法。

16. 生体内非分解吸収性材料が、 シリ コーン、 ポリテトラフル才 口エチレン、 ボリエチレン、 ボリプロピレン、 ポリエチレンテレフ タレート、 ボリウレタン、 ボリ ビュルアルコール又はナイロンであ る請求の範囲第 1 4項に記載の医用材料の製造方法。

17. 接着剤が、 コラーゲン溶液又はゼラチン溶液である請求の範 囲第 9項に記載の医用材料の製造方法