KR19980701760A - 의료용 재료 및 그 제조 방법 - Google Patents

Abstract

두장의 콜라겐 형태 막을, 평균 구멍 직경 100 내지 2,000 ㎛의 메시 형태 중간재를 사이에 두고 서로 접착제로 밀착시켜 일체로 고정화한, 인공 기관, 인공 장기, 창상 커버재, 창상 보충재, 창상 치유재, 유착 방지재 등에 이용되고, 생체 친화성, 조직 적합성, 기계적 강도, 특히 봉합성이 우수하고, 항원성이 낮으며, 콜라겐 형태 막이 박리하는 일이 없는 의료용 재료는, 접착제를 사이에 두고 메시 형태 중간재의 양측에 두장의 콜라겐 형태 막을 적층하고, 감압하에 유지하여 두장의 콜라겐 형태 막을 밀착시킨 후, 가교 처리를 행하여 제조한다. 또한, 목적에 따라 콜라겐 형태 막에 숙시닐화 처리를 행하면 좋다.

Description

의료용 재료 및 그 제조 방법

생체 조직 등에 이상이 생기거나, 손상을 입었거나, 기능이 불완전할 경우, 인공물로 대체하거나, 보충하거나, 손상부의 유착을 막는 것은 오래전부터 생각되어 왔으며, 종래부터 혈관, 기관, 식도, 변, 각종 장기 및 손상부 등에 합성 고분자 재료, 생체 유래 재료 등을 사용하는 것이 검토되고 있다. 이러한 의료용 재료에서는 생체 친화성이 있는 것, 혈액 등의 체액 및 조직에 대한 적합성이 있는 것, 독성 및 항원성이 없는 것, 이식 부위에 따라서는 소정의 기계적 강도가 있는 것 등의 여러 가지 조건이 요구되고 있다.

일반적으로, 생체 유래 재료는 이식에 따른 장해 및 면역 반응에 따른 장해가 생길 우려가 있기는 하지만, 생체 유래 재료인 콜라겐은 생체 친화성 및 조직 적합성이 우수하고, 항원성이 낮으며, 세포 배양의 배지로서 이용되고 있듯이 숙주 세포의 신장·증식을 촉진시키는 작용을 가지며, 또한 지혈 작용을 갖는다. 또한 생체내에서 완전히 흡수되므로 의료용 재료의 소재로써 우수한 특성을 갖고 있다. 그러나, 콜라겐 단독으로는 세포 침입성 및 증식성이 높고 또한 어느 정도 기계적 강도를 갖는 재료에 형성하기가 곤란하다. 그 때문에, 종래에는 합성 고분자 재료와의 복합 재료로서 사용되었다.

이러한 의료용 재료는 필름, 시트, 직포, 부직포, 튜브, 스폰지 등의 형태를 띤 실리콘, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 나일론 등으로 이루어지는 합성 고분자 재료 표면에 항원성이 낮게 감소된 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐으로 이루어지는 콜라겐 피복층을 도포 또는 삽입 등의 방법으로 형성하고, 이어서 동결 건조 등의 방법으로 콜라겐 피복층을 고착화시킨 것이다. 또한, 합성 고분자 재료의 표면에는 생체 조직 및 콜라겐 피복층과의 친화성을 높이기 위해, 플라즈마 조사 등에 의해 친수화 처리가 행해지고 있다.

또, 합성 고분자 재료 대신에, 생체내에서 가수분해, 효소 분해 등에 의해 분해, 흡수되고, 어느 정도 기계적 강도를 갖는 생체내 분해성 재료와 콜라겐을 조합시킨 의료용 재료가 제안되고 있다.

이 의료용 재료는 필름, 시트, 직물, 부직포 등의 형태를 띤 폴리글리콜산, 글리콜산과 유산과의 공중합체, 폴리글리콜산과 폴리유산과의 혼합물로 이루어지는 생체내 분해성 재료 표면에, 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐으로 이루어지는 피복층을 상기 방법으로 고착화시킨 것이다. 이 의료용 재료를 생체내에 이식해도 콜라겐은 물론 생체내 분해성 재료는 생체내에서 가수분해, 효소 분해 등에 의해 분해, 흡수되므로, 종래와 같이 재수술 및 내시경술로 제거할 필요가 없다. 또한, 생체내 분해성 재료는 합성 고분자 재료의 경우와 마찬가지로 플라즈마 조사에 의해 친수화 처리가 행해지고 있다.

그러나, 생체내 분해성 재료 등의 중간재 직물, 부직포에 콜라겐 피복층을 마련한 의료용 재료를 장기 및 손상부 등에 봉합할 때, 수술침이 이 중간재에 존재하는 구멍을 통과하기 어렵고, 수술침이 구멍을 관통한다고 해도 힘이 콜라겐 피복층에 걸리게 되면 기계적 강도가 작은 콜라겐 피복층이 파괴되는 등, 봉합성에 문제가 있다. 또 중간재 표면에 플라즈마 조사하여 콜라겐 용액과의 친화성을 높이고 있음에도 불구하고, 중간재와 콜라겐 피복층과의 접착성이 불충분하기 때문에, 생체내에 이식 후, 콜라겐 피복층이 중간재로부터 박리해 버리는 일이 있고, 그 경우에는 재수술하여 다시 이식하지 않으면 안되는 문제점이 있다.

본 발명은 이러한 문제점을 해결하기 위해 개발된 것으로, 인공 기관, 인공 장기, 또한 창상 커버재, 창상 보충재, 창상 치유재, 수술 후의 유착 방지재 등에 이용되며, 생체 친화성, 조직 적합성, 기계적 강도가 우수하고, 항원성이 낮으며, 특히 봉합성이 우수한 의료용 재료 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

발명의 개시

본 발명의 의료용 재료는 두장의 콜라겐 형태 막을, 100 내지 2,000 ㎛의 메시 형태 중간재를 사이에 끼워 서로 접착제로 밀착시킨 것으로, 그 제조 방법은 평균 구멍 직경 100 내지 2,000 ㎛의 메시 형태 중간재의 양측에 접착제를 사이에 두고 두장의 콜라겐 형태 막을 적층하고, 감압하에 유지함으로써 두장의 콜라겐 형태 막을 밀착시킨 후, 가교 처리를 행함으로써 이루어진다. 또한, 목적에 따라 숙시닐화 처리를 행할 수도 있다.

본 발명의 콜라겐 형태 막의 원료가 되는 콜라겐으로서는 종래부터 이용되고 있는 각종 콜라겐을 사용할 수 있으며, 예를 들면 중성 가용화 콜라겐, 산 가용화 콜라겐, 알칼리 가용화 콜라겐, 효소 가용화 콜라겐 등이 있다. 이들 중, 알칼리 가용화 콜라겐 및 효소 가용화 콜라겐은 불용성 콜라겐을 각각 알칼리 처리 또는 펩신, 트립신, 키모트립신, 파파인, 프로나제 등의 효소로 처리한 것으로, 이들 처리에 의해 콜라겐 분자 중의 항원성이 강한 테로펩티드 부분이 제거되고 항원성이 낮게 감소되므로, 적합하게 사용된다.

이들 콜라겐의 유래는 특히 제한되지 않으며, 일반적으로 소, 돼지, 토끼, 양, 쥐 등의 포유 동물의 피부, 뼈, 연골, 힘줄, 장기 등에서 얻어지는 콜라겐이 사용된다. 또, 어류, 조류 등에서 얻어지는 콜라겐 형태 단백도 사용할 수 있다.

콜라겐 형태 막으로서 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐을 사용할 경우, 우선 콜라겐 용액의 도포, 삽입 등의 관용 방법에 따라 콜라겐 용액층을 형성하고, 이어서 냉동 건조 등의 수단으로 콜라겐 형태 막을 형성한다. 콜라겐 용액층의 두께는 최종적으로 형성된 콜라겐 형태 막의 두께가 2 ㎜ 내지 20 ㎜ 정도, 바람직하게는 5 ㎜ 내지 10 ㎜ 정도가 되도록 조정한다. 콜라겐 형태 막의 두께가 2 ㎜ 미만이면, 생체내에서의 콜라겐의 흡수가 빨라져 충분한 효과를 얻지 못하며, 또한 20 ㎜를 넘어도 효과적으로 특별한 문제는 없지만, 작업성 등의 관점에서 문제를 일으킬 우려가 있다. 콜라겐 형태 막은, 생체내에 이식했을 때 세포의 침입, 신장, 증식이 용이해지도록 다공질로 형성하는 것이 바람직하다. 여기에서 사용되는 콜라겐 용액의 농도는 원하는 콜라겐 형태 막의 두께, 밀도 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 통상 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%가 좋다. 또한 이 때, 콜라겐 형태 막을 다공질로 할 경우, 콜라겐 용액은 교반하여 세포화시킨 것을 사용한다.

또, 상기 동결 건조는 통상의 방법에 준하여 행할 수 있다. 이 때, 콜라겐 형태 막의 강도를 높이기 위해 동결 건조에 앞서, 콜라겐을 선유화(線維化)해 두는 것이 바람직하며, 이 선유화는 콜라겐 용액의 수소 이온 농도의 변화, 온도 상승 등에 따라 행할 수 있다.

또한, 콜라겐 형태 막의 원료로서는 생체 유래의 정제 콜라겐을 그대로 사용해도 좋으며, 사람 태반에서 얻어지는 사람 양막 또는 사람 융모막이 바람직하다. 이것들은 사람에서 유래하는 콜라겐을 주성분으로 하고 있기 때문에 항원성이 낮고, 가용화, 도포 등의 처리를 생략할 수 있으며, 또한 적합한 강도를 갖고 있다.

콜라겐 형태 막으로서 사람 양막 또는 사람 융모막을 사용할 경우에는, 예를 들면 특개평 5-56987호 공보에 기재되어 있는 바와 같이 행하면 된다. 즉, 분만 직후의 일체가 된 사람 태아막, 태반 및 탯줄에서 1 % 염화벤잘코늄 용액 또는 브롬화벤잘코늄 용액으로 태아막만을 분리하고, 다시 이 4층으로 이루어진 태아막에서 기질 V형 콜라겐막인 양막 또는 융모막을 박리하며, 잔존 조직 등을 물리적 및 효소적으로 제거한 후, 초음파 세척을 하면 정제된 사람 양막 또는 사람 융모막을 얻을 수 있다.

사람 양막에는 표리 구조상의 차이가 있다고 인식되고 있다. 태아에 접하는 측면은 표면이 평활하고 0.1 ㎛ 이하의 세선유로 이루어져 세포가 융착되기 어렵다. 한편, 융모막에 접하는 측면은 표면이 성기고 0.5 내지 0.2 ㎛의 두꺼운 선유 다발로 이루어져 세포의 증식, 생착에 적합하다. 따라서 용도에 따라, 본 발명의 의료용 재료를 생체와의 유착 방지재로서 사용하는 경우, 태아에 접하는 측면을 외측으로 하여 메시 형태 중간재를 사이에 끼우는 것이 바람직하다. 한편, 세포 증식, 생착을 목적으로 하여 사용하는 경우, 융모막에 접하는 측면을 외측으로 하여 메시 형태 중간재를 사이에 끼우는 것이 바람직하다.

상기 콜라겐 형태 막에는 가교 처리가 행해져 있다. 가교 처리는 후술하는 접착제로 서로 접착한 두장의 콜라겐 형태 막을 일체로 고정화함과 동시에, 본 발명의 의료용 재료의 사용 목적에 따라 콜라겐 형태 막의 분해 흡수 속도를 조정하는 것이다. 즉, 가교 처리의 반응 조건을 적절히 변경하여, 콜라겐 형태 막을 생체내 비분해 흡수성 또는 생체내 분해 흡수성으로 하고, 후술하는 생체내 비분해 흡수 재료 또는 생체내 분해 흡수성 재료로 이루어지는 메시 형태 중간재와 조합시킴으로써, 인공 기관, 인공 장기, 창상 커버재, 창상 보충재, 창상 치유재 등의 여러 가지 의료 재료로 만든다.

예를 들면, 생체내 분해 흡수성 콜라겐 형태 막과 생채내 분해 흡수성 재료로 이루어지는 메시 형태 중간재를 조합시킴으로써, 생체 조직과 의료용 재료가 서로 바뀌어져 재생되는 봉합 보강재, 보충재, 인공 장기 등에 이용할 수 있으며, 생체내 분해 흡수성 콜라겐 형태 막과 생체내 비분해 흡수성 재료로 이루어진 메시 중간재를 조합시킴으로써, 콜라겐 형태 막이 생체 조직과 바뀌어진 후, 영구히 생체 조직 강도를 유지할 필요가 있는 보충재, 인공 장기 등에 이용할 수 있다. 또, 생체내 비분해성 콜라겐 형태 막과, 생체내 비분해 흡수성 재료를 조합시킴으로써, 인공 변과 같이 성형 가공성만이 요구되고 영구히 생체 조직과 반응하지 않는 인공 장기로 이용할 수 있다.

가교 처리 방법으로서는 글루타르알데히드 가교, 에폭시 가교 또는 열가교에 의한 방법이 있다. 글루타르알데히드 가교는 농도 0.05 내지 3 %, 바람직하게는 0.1 내지 2 %의 글루타르알데히드 용액에 침적한 후, 바람에 건조하면 된다. 농도가 0.05 % 미만인 경우에는 콜라겐 형태 막이 용이하게 박리되며, 3 %를 넘는 경우에는 콜라겐 형태 막이 경화하여 생체 친화성을 잃기 때문이다. 또한, 글루타르알데히드 가교는 콜라겐 분자 중의 아미노기와 글루타르알데히드의 알데히드기가 반응하여 진행되는 것이라고 생각된다.

에폭시 가교는 1 분자 중에 2개의 에폭시기를 갖는 에폭시 화합물과 경화 촉진제 등을 함침시켜 행하면 좋고, 예를 들면 친수성 가교제인 데나콜 원액(나가세 가세이 (주) 제품) 5 ㎖에 0.1 M 탄산 완충액 47.5 ㎖ 및 에탄올 47.5 ㎖를 첨가하여 조제한 2 %의 데나콜액 (pH 10) 중에 실온에서 12 내지 24시간 침적한 후, 충분히 물 세척하고, 바람에 건조하면 된다. 에폭시 가교는 콜라겐 분자 중의 아미노기와 에폭시 화합물의 에폭시기가 반응하여 진행된다고 생각된다.

열가교로서는 진공 중에서 90 내지 200 ℃, 바람직하게는 105 내지 150 ℃로 가열하고 탈수하여 가교하면 된다. 가열 시간은 가열 온도, 감압도, 원하는 가교도 등에 따라 적절히 조정되는데, 통상 6 내지 24시간 정도이다. 또한 콜라겐의 열가교는 주로 콜라겐 분자 중의 당쇄 및 산화에 의해 생긴 알데히드기와 콜라겐 분자 중의 리신 및 히드록시리신 등과의 시프 염기 형성, 알돌 축합 등에 의해 진행된다고 생각된다. 이러한 점을 감안하면, 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐을 사용한 콜라겐 형태 막의 경우는, 돼지에서 유래하는 콜라겐은 당쇄 함유량이 많고, 가교 구조를 형성하기 쉽기 때문에 특히 적합하다.

상기 콜라겐 형태 막에 끼워지는 메시 형태 중간재는 그 형태로서, 예를 들면 메시 시트, 직포, 부직포, 펀치 구멍을 형성시킨 시트 등이 적합하며, 생체내에서의 분해성 및 신축성 등에서, 또 메시 중간재 구멍에서 콜라겐 형태 막이 서로 밀착할 수 있도록 평균 구멍 직경은 100 내지 2,000 ㎛로 한다. 평균 구멍 직경이 100 ㎛미만이면 콜라겐 형태 막이 서로 밀착되기 어려워지고, 2,000 ㎛를 넘으면 봉합시 콜라겐 형태 막에 금이 생겨 봉합성이 나빠지기 때문이다. 바람직하게는 100 내지 1,500 ㎛, 더욱 바람직하게는 150 내지 1,000 ㎛, 가장 바람직하게는 150 내지 500 ㎛이다. 두께는 100 내지 1,000 ㎛인 것이 바람직하다. 또한, 부직포 등의 경우, 각각의 구멍 크기가 다르기 때문에 본 발명에서 말하는 평균 구멍 직경이란, 구멍의 면적과 같은 면적의 원 직경을 구멍 직경으로서 산출한 경우의 산술 평균이다.

또, 메시 형태 중간재의 재질로서는 생체내 분해성 재료 또는 생체내 비분해성 재료를 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 의료용 재료를 생체내에 이식하는 경우, 생체내 분해성 재료를 사용하면 좋고, 재생 조직의 강도를 영구히 유지하려고 할 경우 및 인공 피부 등에 적용할 경우, 생체내 비분해성 재료를 사용할 수도 있다.

이러한 생체내 분해성 재료로서는 생체내에서 가수분해, 효소 분해 등으로 분해, 흡수되고, 독성이 없으며, 어느 정도 기계적 강도를 갖는 것이면 여러 가지 재료를 사용할 수 있는데, 적합하게는 폴리글리콜산, 폴리유산, 글리콜산과 유산과의 공중합체, 폴리디옥사논, 글리콜산과 트리메틸렌카르보네이트의 공중합체, 폴리글리콜산과 폴리유산과의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

또, 생체내 비분해성 재료로서는 종래부터 이용되고 있는 실리콘, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 나일론 등의 합성 고분자 화합물을 사용할 수 있다.

또한 이들 메시 형태 중간 재료에는 생체 조직 및 콜라겐 형태 막과의 친화성을 높이기 위해, 플라즈마 조사에 의해 친수화 처리를 행하는 것이 바람직하다.

상기 콜라겐 형태 막을 서로 직접 밀착시키는 접착제로서는 젤라틴 용액 또는 콜라겐 용액을 사용하는 것이 바람직하고, 접착제의 젤라틴 용액의 원료가 되는 젤라틴으로서는, 일반적인 일본 약방 정제 젤라틴을 사용할 수 있으며, 콜라겐 용액의 원료가 되는 콜라겐으로서는 산 가용화 콜라겐, 알칼리 가용화 콜라겐, 효소 가용화 콜라겐을 사용할 수 있다. 젤라틴 용액의 농도는 1.0 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 중량%, 콜라겐 용액의 농도는 0.5 내지 3.0 중량%, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 중량%이다.

다음에, 본 발명의 의료용 재료의 제조 방법을 이하에 설명하겠다.

즉, 제 1공정으로서, 상기 메시 형태 중간재에 플라즈마 방전 처리를 행한 후, 상기 젤라틴 용액 또는 콜라겐 용액으로 이루어진 접착제에 침적 또는 이 접착제를 도포한다. 이어서, 메시 형태 중간재를 두장의 상기 콜라겐 형태 막에 끼워 서 적층하는데, 콜라겐 형태 막으로서 사람 양막을 사용하는 경우에는, 용도에 따라 필요한 면의 사람 양막이 외측이 되도록 메시 형태 중간재를 사이에 끼워 적층한다.

제 2공정으로서, 얻어진 적층체를 상온하에서 10 내지 20 Torr 의 감압하에서 약 0.1 시간 유지함으로써 두장의 콜라겐 형태 막 사이 또는 메시 형태 중간재와 콜라겐 형태 막 사이의 공기를 제거하고, 두장의 콜라겐 형태 막을 서로 밀착시킴과 동시에 건조한다. 또한 이 제 2공정은 감압하지 않고, 바람에 건조하는 것만으로도 가능하다.

제 3공정으로서, 감압 건조된 적층체에 글루타르알데히드 가교, 에폭시 가교 또는 열가교를 행하여 콜라겐 형태 막을 일체로 고정화함과 동시에, 사용 목적에 따라 생체내 비분해 흡수성 또는 생체내 분해 흡수성으로 만든다.

필요하다면, 얻어진 적층체를 글리세린 용액등에 침적시킴으로써 콜라겐 형태 막에 유연성을 부여할 수 있다.

이상의 공정에 따라, 두장의 콜라겐 형태 막에 메시 형태 중간재를 끼워 서로 접착제로 밀착시킨 본 발명의 의료용 재료를 얻을 수 있고, 생체내에 매설되는 인공 기관, 인공 장기, 창상 커버재, 창상 보충재, 창상 치유재 등에 응용할 수 있다.

또한, 콜라겐 형태 막이 생체내 분해 흡수성인 본 발명의 의료용 재료에 숙시닐화 처리를 하고, 콜라겐 분자 중의 남은 대부분의 아미노기를 무수숙신산과 반응시킴으로써 유착 방지재에 적용할 수도 있다. 이 숙시닐화는 통상 행해지고 있는 방법으로 좋으며, 예를 들면 0.02 M 붕사 완충액 (pH 9.0) 250 ㎖와 5 % 무수숙신산 아세톤 용액 50 ㎖와의 혼합액에 1 내지 48시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 침적한 후, 물 세척하고, 이어서 감압 건조하면 된다.

또한, 콜라겐 형태 막이 숙시닐화되어 있는 것을 확인하기 위해서는 숙시닐화된 의료용 재료를 예를 들면, 0.33 %의 닌히드린 수용액에 3 내지 5분간 침적하면 된다. 닌히드린의 발색 반응은 콜라겐 중의 아미노기와 닌히드린이 반응하여 생기는 축합 생성물에 근거하는 것이므로, 숙시닐화될수록 콜라겐 형태 막은 염색되기 어려워진다.

본 발명은 의료용 재료 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인공 기관, 인공 장기 및 창상 커버재, 창상 보충재, 창상 치유재, 수술 후의 유착 방지재 등에 이용되는 의료용 재료 및 그 제조 방법에 관한다.

발명을 실시하기 위한 최량의 형태

다음에, 본 발명을 실시예, 비교예 및 시험예에 따라 보다 상세히 설명하겠다.

실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 4

폴리글리콜산으로 이루어진 2종류의 메시 형태 중간재로서 DEXON MESH (일본 레다리 (주) 제품), PGA 메시 (군제 (주) 제품), 폴리에틸렌프탈레이트로 이루어진 TGP 1800 (군제 (주) 제품)을 준비하고, 이것들을 같은 크기의 알루미늄 호일 위에 두고 테스라코일로 10분간 방전 처리를 하여 친수화한 후, 이들을 2.0 % 젤라틴 용액 또는 1.0 % 콜라겐 용액에 침적하였다. 또한, 메시 중간재의 평균 구멍 직경은 DEXON MESH가 50 ㎛, PGA 메시가 200 ㎛, TGP 1800 이 10 ㎛이다. 젤라틴은 일본 약방 정제 젤라틴, 콜라겐은 돼지 I형 콜라겐을 사용하였다.

이어서, 사람 태아막에서 양막을 박리·이물질을 제거한 후, 0.01 % 피신의 pH 7.4, 0.2 M 인산 완충액 중에 침적함으로써 피신 처리를 행하고, 이어서 정제수로 초음파 처리를 행하여 이물질을 완전히 제거한 후, 염화벤잘코늄 수용액 중에 침적함으로써 얻어진 두장의 사람 양막을 사용하여, 콜라겐 용액 침적 후의 메시 형태 중간재를 사이에 끼고 적층하였다.

이어서, 얻어진 적층체를 건조제로서 오산화인을 사용한 데시케이터 중에 실온에서 15 시간 방치하여 건조하였다. 건조 후, 데시케이터를 진공 펌프에 접속하고, 10분간 흡인하여 두장의 사람 양막을 서로 밀착시켰다.

이어서, 얻어진 적층체를 데시케이터와 함께 항온조에 넣고, 진공중에서 온도를 105 ℃로 세트하고, 승온 개시시부터 24 시간 방치하고 열가교시켜 의료용 재료를 얻었다. 또한, 5 % 글리세린 용액에 30분간 침적하여 사람 양막에 유연성을 부여하였다. 이어서, 데시케이터 중에서 감압 건조하여 의료용 재료를 얻었다.

실시예 3 내지 6

메시 형태 중간재로서 실시예 1에서 사용한 평균 구멍 직경 200 ㎛의 PGA 메시를 사용하고, 가교 처리로서 열가교 대신 0.05 %, 0.1 %, 0.5 %, 1.0 %의 글루타르알데히드 용액에 1시간 침적하여 가교 처리를 행한 것 이외는 실시예 1과 마찬가지로 하여 의료용 재료를 제조하였다.

비교예 5 내지 6

메시 형태 중간재로서 실시예 1에서 사용한 평균 구멍 직경 200 ㎛의 PGA 메시의 양면을 플라즈마 조사 장치에서 각 5분간 처리하여 친수화하였다.

돼지 가죽 유래의 효소 가용화 콜라겐 1 % 용액(pH 3.0) 50 ㎖ 또는 돼지에서 유래하는 알칼리 가용성 콜라겐 용액 1% (pH 9.0) 50 ㎖를 교반 장치에서 3,000 rpm으로 5분간 교반하고, 발포화하여 PGA 메시의 양면에 도포한 후, 암모니아 분위기하에서 30분간 중화 처리하여 콜라겐을 겔화하였다. 중화 처리 후, 증류수에서 잘 세척하여 암모니아를 제거하고, 즉시 동결 건조시켜, 다공질상의 콜라겐층으로 피복된 PGA 메시를 얻었다. 동결 건조 후, 다시 105 ℃에서 12시간, 진공하에서 열처리하여 의료용 재료를 얻었다.

실시예 7

실시예 1에서 얻어진 의료용 재료를, 0.02 M 붕사 완충액 (pH 9.0) 250 ㎖와 5 % 무수숙신산 아세톤 용액 50 ㎖의 혼합 용액에 실온에서 24시간 침적한 후, 물 세척하고, 하루밤 바람에 말려 숙시닐화하였다.

비교예 7

용융방사법으로 얻은 12 필라멘트 35 데닐의 폴리글리콜산사를 106 ℃에서 3시간 열처리하고, 통짜기 기계로 짜서 튜브상의 평평한 옷감을 얻었다. 이것을 4중으로 접어 니들펀칭하고 뜨개질 코를 거의 알 수 없을 정도의 폴리글리콜산 부직포를 얻었다. 이것을 100 ℃에서 5분간 열 프레스하여 보푸라기 및 풀림을 없앴다. 이 폴리글리콜산 부직포를 10 ㎝ 사방으로 재단하고 양면을 플라즈마 조사 장치에서 5분간 처리하여 친수화하였다.

돼지 가죽에서 유래한 효소 가용화 콜라겐 1 % 용액 (pH 3.0) 50 ㎖를 교반 장치에서 3,000 rpm으로 5분간 교반하고, 발포화하며, 상기 폴리글리콜산 부직포의 단면에 도포한 후, 암모니아 분위기하에서 30분간 중화 처리하여 콜라겐을 겔화하였다. 중화 처리 후, 증류수로 잘 세정하여 암모니아를 제거하고, 즉시 동결 건조하여 다공질상의 콜라겐층으로 피복된 폴리글리콜산 부직포를 얻었다. 동결 건조 후, 다시 105 ℃에서 12 시간, 진공하에서 열처리를 행하여 의료용 재료를 얻었다.

시험예 1

실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 7에서 제조된 의료용 재료의 박리 강도를 건조 상태에서 측정하였다. 콜라겐 형태 막의 박리 강도는 의료용 재료를 1 ㎝ 사방의 크기로 절단하여 시료로 한 후, 시료의 단면을 바닥면에 붙이고, 다시 한쪽 면은 실이 붙은 플라스틱판에 부착하였다. 다음에, 플라스틱판의 실을 지진 예측 기계에 접속하고, 콜라겐 형태 막이 박리될 때까지 끌어 당겨 실의 장력을 측정하였다.

또, 37 ℃의 생리 식염액에 침적하여 콜라겐 형태 막의 박리 유무를 조사하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

	메시형태중간재	평균 구멍 크기 (μm)	콜라겐 형태막	접착제	가교 처리	콜라겐 형태막의 박리 시험
						박리강도 (g/cm2)	37℃ 생리식염수에서의 박리시험
비교예 1	DEXON MESH	50	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	열가교	0	하루만에 박리
비교예 2	DEXON MESH	50	사람 양막	1.0%콜라겐 용액	열가교	0	하루만에 박리
비교예 3	TGP 1800	10	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	열가교	0	하루만에 박리
비교예 4	TGP 1800	10	사람 양막	1.0%콜라겐 용액	열가교	0	하루만에 박리
실시예 1	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	열가교	1033	14일 이상 박리하지 않음
실시예 2	PGA 메시	200	사람 양막	1.0%콜라겐 용액	열가교	1030	14일 이상 박리하지 않음
실시예 3	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	0.05%GA용액가교	337	3∼5일만에 박리
실시예 4	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	0.1%GA용액가교	708	14일 이상 박리하지 않음
실시예 5	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	0.5%GA 용액가교	722	14일 이상 박리하지 않음
실시예 6	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	1.0%GA 용액가교	800	14일 이상 박리하지 않음
비교예 5	PGA 메시	200	알칼리 가용화 콜라겐	사용하지 않음	열가교	20	하루만에 박리
비교예 6	PGA 메시	200	효소 가용화 콜라겐	사용하지 않음	열가교	20	하루만에 박리
실시예 7	PGA 메시	200	사람 양막	2.0%젤라틴 용액	열가교	1000	14일 이상 박리하지 않음
비교예 7	폴리글리콜산 부직포	그물코거의 없음	효소 가용화 콜라겐	사용하지 않음	열가교	0	하루만에 박리

시험예 2

본 발명의 의료용 재료의 유용성을 확인하기 위해, 토끼 (체중 3 ㎏)와 개 (체중 15 ㎏)의 폐, 심장, 소장, 근육에 실시예 1 내지 2, 실시예 4 내지 6 및 비교예 1 내지 6에서 제조한 의료용 재료 (1 ㎝×1 ㎝)를 폴리프로필렌 봉합사를 사용하여 봉합한 결과, 실시예 1 내지 2 및 실시예 4 내지 6의 의료용 재료는 수술침을 메시 형태 중간재 구멍에 쉽게 통과할 수 있고, 콜라겐 형태 막이 파괴되는 일이 없었다. 그러나, 비교예 1 내지 6의 의료용 재료는 콜라겐 형태 막이 파괴되었다.

또, 개 (체중 15 ㎏)의 심막 일부 (5 ㎝×5 ㎝)를 절제하고, 절제한 부분에 실시예 7에서 제조한 의료용 재료를 치환하였다.

6주 후, 재수술한 결과, 유착되지 않고 심막이 재생되었다.

또한, 토끼 (체중 3 ㎏)의 난관측 근육 일부 (2 ㎝×2 ㎝)와 복막의 일부 (2 ㎝×2 ㎝)를 절제한 후, 절제한 부분에 실시예 4 내지 6 및 실시예 7에서 제조한 의료용 재료를 그 사이에 두었다. 3주 후, 재수술한 결과 난관과 복막은 유착되지 않았다.

본 발명의 의료용 재료는 콜라겐 형태 막을 사용하고 있기 때문에 생체 친화성, 조직 적합성이 우수하고, 항원성이 낮다. 또, 메시 형태 중간재의 평균 구멍 직경이 100 내지 2,000 ㎛로 크기 때문에 장기 및 손상부 등에 봉합할 때 수술침을 구멍에 쉽게 통과시킬 수 있다. 또, 메시 형태 중간재가 콜라겐 형태 막 사이에 끼워지고, 가교 처리에 의해 콜라겐 형태 막의 기계적 강도가 커지기 때문에 수술침이 통과해도 콜라겐 형태 막이 쉽게 파괴되는 일은 없으며, 따라서 봉합성이 우수하다. 또, 가교 처리에 의해 접착제로 서로 밀착된 두장의 콜라겐 형태 막이 일체로 고정화되어 있기 때문에, 생체내에 이식해도 콜라겐 형태 막이 박리되지 않으며, 재수술하여 다시 이식하는 일도 없다.

또한, 콜라겐 형태 막에 가교 처리를 함으로써 콜라겐 형태 막을 생체내 분해 흡수성 또는 생체내 비분해 흡수성으로 만들고, 이들을 생체내 분해 흡수성 재료 또는 생체내 비분해성 재료의 메시 형태 중간재와 조합시켜, 여러 가지의 의료용 재료로서 사용할 수 있다.

Claims (17)

1. 두장의 콜라겐 형태 막을, 평균 구멍 직경 100 내지 2,000 ㎛의 메시 형태 중간재를 사이에 끼워 서로 접착제로 밀착시켜서 이루어지는 것을 특징으로 하는 의료용 재료.
2. 제1항에 있어서, 콜라겐 형태 막이 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐인 의료용 재료.
3. 제1항에 있어서, 콜라겐 형태 막이 사람 양막 또는 사람 융모막인 의료용 재료.
4. 제1항에 있어서, 메시 형태 중간재의 평균 구멍 직경이 100 내지 1,500 ㎛인 의료용 재료.
5. 제1항에 있어서, 메시 형태 중간재가 생체내 분해 흡수성 재료 또는 생체내 비분해 흡수성 재료인 의료용 재료.
6. 제5항에 있어서, 생체내 분해 흡수성 재료가 폴리글리콜산, 폴리유산, 글리콜산과 유산의 공중합체, 폴리디옥사논, 글리콜산과 트리메틸렌카르보네이트의 공중합체 또는 폴리글리콜산과 폴리유산의 혼합물인 의료용 재료.
7. 제5항에 있어서, 생체내 비분해 흡수성 재료가 실리콘, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올 또는 나일론인 의료용 재료.
8. 제1항에 있어서, 접착제가 콜라겐 용액 또는 젤라틴 용액인 의료용 재료.
9. 평균 구멍 직경 100 내지 2,000 ㎛의 메시 형태 중간재의 양측에 접착제를 사이에 두고 두장의 콜라겐 형태 막을 적층하고, 감압하에 유지함으로써 두장의 콜라겐 형태 막을 밀착시킨 후, 가교 처리를 행하는 것을 특징으로 하는 의료용 재료의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 제조된 의료용 재료에 다시 숙시닐화 처리를 행하는 것을 특징으로 하는 의료용 재료의 제조 방법.
11. 제9항에 있어서, 콜라겐 형태 막이 알칼리 가용화 콜라겐 또는 효소 가용화 콜라겐인 의료용 재료의 제조 방법.
12. 제9항에 있어서, 콜라겐 형태 막이 사람 양막 또는 사람 융모막인 의료용 재료의 제조 방법.
13. 제9항에 있어서, 메시 형태 중간재의 평균 구멍 직경이 100 내지 1,500 ㎛인 의료용 재료의 제조 방법.
14. 제9항에 있어서, 메시 형태 중간재가 생체내 분해 흡수성 재료 또는 생체내 비분해 흡수성 재료인 의료용 재료의 제조 방법.
15. 제14항에 있어서, 생체내 분해 흡수성 재료가 폴리글리콜산, 폴리유산, 글리콜산과 유산의 공중합체, 폴리디옥사논, 글리콜산과 트리메틸렌카르보네이트의 공중합체 또는 폴리글리콜산과 폴리유산의 혼합물인 의료용 재료의 제조 방법.
16. 제14항에 있어서, 생체내 비분해 흡수성 재료가 실리콘, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐알코올 또는 나일론인 의료용 재료의 제조 방법.
17. 제9항에 있어서, 접착제가 콜라겐 용액 또는 젤라틴 용액인 의료용 재료의 제조 방법