JPH09122227A - 医用材料およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 外科手術に適用した場合、生体適合性を備え
ており、かつ、強度を十分に保持した創傷補填材、創傷
縫合材、人工臓器等の作成に用い得る医療材料を得るこ
と。 【解決手段】 実質的に生体、結合組織膜を構成する緻
密層のみの膜状物に、コラーゲンまたはゼラチンを含浸
し、その構成物であるタンパク分子間に物理的または化
学的に架橋構造を形成させ、強靱な物性を有せしめた生
体適合性を備えた医用材料。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は外科手術に適用され
る生体用人工材料であって、さらに詳しくは、創傷補填
材、創傷・火傷・熱傷保護材、植皮用ドナサイト・スキ
ングラフト、および人工臓器の範疇に属する治療用各種
医用材料およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】上記の産業上の利用分野において、多種
類の合成または天然高分子材料が各種の形状をもって使
用されてきた。馬、豚、牛の生体片を原料として用いた
医用材料もまた同様である。これら従来の技術による医
用材料は、ヒト生体にとって全て異物または異種の医用
材料であり、そのためにこれら従来の技術を用いて製造
された医用材料は、ヒト生体に適用した場合、免疫反
応、異物反応等の好ましくない作用を完全に排除するこ
とができない。

【０００３】ヒト屍体から採取した結合組織膜の一種で
ある脳硬膜を凍結乾燥した医用材料が存在する。この凍
結乾燥した脳硬膜は、同種、置換用創傷補填材として承
認された唯一の医用材料である。しかしながら、結合組
織膜を構成する上皮層、繊維芽細胞層等の細胞質を包含
して成る医用材料であるために、重篤なる副作用および
伝播性疾病であるクロイッツフェルト・ヤコブス症候群
の病原体であるプリオン等に関する危惧等を近時指摘さ
れるに至った。

【０００４】その他、天然高分子材料、合成高分子材料
である医用材料およびグルタールアルデヒドを用いて完
全に化学修飾し、生体内で不溶性、非分解性、非吸収性
でほとんど合成高分子材料と同様の性状を示す馬および
豚の心膜を原料とする生体内埋め込み用の医用材料があ
る。この材料を生体内に埋め込むと、生体内の異物反応
による自己防御の生理現象により、内皮によってカプセ
ル化され、そのカプセルは経時的に肥厚、肥大して、永
久に残存する。かかる生体にとって異常な現象は、当然
埋埴部位周辺の正常組織の生存、成長との間に不整合、
違和を生じて、不都合な事態発生の畏れがあった。

【０００５】本発明者および／または本発明者の共同研
究者等は、昭和５８年(1983)１月から現在に至るまでの
間、当該技術に関する研究を実施し、先に種々の特許出
願をしてきた。これらの従来の技術を以下に記述する。

【０００６】日本特許第１６４１６２１号の発明は、天
然高分子繊維または合成高分子繊維とヒト羊膜との複合
材を用いる膜状、管状の膀胱、尿道、尿管の補綴用医療
用具に関するものである。この発明に基づく医用材料
は、抗原性、アレルギー性等の生体適合性を完全に解決
できなかったばかりでなく、生体内分解の吸収性が無
く、異物として生体内に残存する欠点があった。

【０００７】特開平７−１１６２４２号公報に示した発
明は、２枚のコラーゲン様膜間に、メッシュ様中間材を
挟んで互いに接着剤により密着せしめてなることを特徴
とする医用材料に関するものである。すなわち、コラー
ゲン様膜と合成繊維よりなるメッシュ様中間材を用いる
複合材の医用材料の発明である。ここでいう「コラーゲ
ン様膜」とは、シリコン膜、ゼラチン膜、その他天然高
分子ゲル膜、合成高分子ゲル膜を包含する用語であり、
かつ、科学的用語ではなく、極めてあいまいな用語であ
る。また、合成繊維特有の異物反応を残存している。

【０００８】特開平７−２１３５９７号は「発明の名
称」を「精製コラーゲン様物質」とする発明であり、そ
の明細書中の実施例１において、「精製コラーゲン様物
質」を「ヒト羊膜の緻密層」と明示した。本発明は、ヒ
ト羊膜の緻密層膜から撚り糸およびその撚り糸の成形体
である医用材料とその製造方法に関するものである。本
出願特許の技術では、基質材料のコラーゲン分子間のみ
の架橋密度に依存する物性であるため、物理的強度が不
足する欠点が認められた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】以上、現在使用されて
いる医用材料は、生体に対して何らかの危惧を生じさせ
るもの、および／または外科術技に要求される物性条件
の不備が指摘されるものであった。本発明は、安全性、
有効性および有用性を備えた究極の理想とする医用材料
を提供することにある 究極の理想とする外科手術領域
における治療用の医用材料は、次に列記して示す安全
性、有効性および有用性に関する諸条件を同時に満足す
る医用材料である。

【００１０】(1) 安全性：体内埋め込み用具であって、
骨／組織の治療材料が、生体と長期的接触（30日以上）
する場合は、これら材料について細胞毒性、感作性、亜
急性毒性、埋植、その他の試験を、国際標準化機構（In
ternational Organizationfor Standrdization : ISO)
が定めた指針による試験方法で実施し、かつ、その定め
る安全性を実証されなければならない。そのうえさら
に、法規に基づいて当該医療用具毎に定められた安全性
基準に基づいて、化学的試験、物理的試験、生物学的試
験に関する多岐に亘り細則が定める試験方法で試験を実
施して、所定の安全性を実証しなければならない。表面
接触用具の安全性関するISO の指針は、その接触部位を
皮膚、粘膜、損傷表面と分類して、それぞれの試験項
目、試験方法および評価基準を定めて、安全性を実証す
ることを要求している。そのうえさらに、法規の定める
当該医療用具の安全性基準を満足しなければならない。
以上のほかに、生体組織に由来する医用材料は、肝炎
（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型）、ＨＩＶ、性病等の感染性病原体
であるウィルス、細菌およびクロイッツ・フェルト・ヤ
コブ症候群の伝播性病原体であるプリオン等、病原体に
起因する医療危惧が完全に排除される安全性が必要であ
る。

【００１１】(2) 医用材料が創傷補填、保護材である場
合の有効性：物理的、機械的機能を備えたものであるう
えに、さらに生理学的機能を満足する医用材料でなけれ
ば、究極の理想とする医用材料と認定されない。この物
理的、機械的機能の究極の理想条件は、当該欠損疾患部
に適用する医用材料が、接着剤を用いる接着法、用手縫
合、器械縫合等いかなる手法にも満足して使用でき、か
つ、欠損疾患部を切除、除去後の正常な組織、臓器の部
位を接着、固定することができること、および正常な組
織、臓器の物理的、機械的機能と整合する性質を有する
ことが条件である。

【００１２】上記に示した生理学的機能の究極の理想条
件は、次に列記して示す条件を同時に満足することであ
る。 医用材料が同種材料であること。 生体の外科手術部位において、好適な経時的条件に
基づいて、医用材料が分解、吸収されるにつれて、正常
組織と置換すること。 外科手術部位における血液、体液の滲出、漏出およ
び気体の漏出を阻止すること。 ドレナージ術を不要にすること。 好適な物性および物理的、機械的強度を有するこ
と。 外科術技を容易にし、手術時間の短縮および早期治
癒を可能にすること。

【００１３】上記に示した条件の項および項につい
て、学理の説明を要約する。結合組織学は、「細胞増殖
と細胞外マトリクス」および「創傷治癒と細胞外マトリ
クス」に関する原理的定説をもっている。細胞の増殖に
より組織が形成されて、創傷部位を自己修復する生体の
生理機序に関する学理である。生体の結合組織は、上皮
層、基底膜層、緻密層および繊維芽細胞層の順で積層す
る層で構成されている。結合組織の形成機序は、当該結
合組織の特有の細胞が、緻密層に生着する。生着した細
胞の増殖により、逐次他の層が形成されて結合組織とな
るといわれている。かかる細胞増殖の必須条件は、緻密
層を構成する各タイプのコラーゲンから成るコラーゲン
繊維で形成される好適なマトリクスと細胞成長因子物質
にあるといわれている。かかる学理に基づくとき、生理
学的機能の究極の理想条件を満足するための医用材料
は、同種、すなわち、ヒトの結合組織を構成する各型の
ヒト・コラーゲンから成る緻密層のマトリクスを保全し
た医用材料である。

【００１４】(3) 有用性：医用材料は、患者のためおよ
び医療福祉の進歩向上を図ることを目的として開発され
るべきものである。すなわち、究極の理想とする医用材
料は、疾病の早期治癒、患者の早期退院、外科手術時間
の短縮（外科医師にとっての便利性）、量的に安定した
供給（福祉の公平）、品質規格の長期安定性および合理
的価格等の条件を満足する有用性を伴った医用材料であ
る。

【００１５】上記した究極の理想とする医用材料が具備
しなければならない理想条件に照らすとき、従来の技術
に基づく医用材料は下記する通りの根本的、本質的な欠
陥を残している。

【００１６】天然または合成高分子材料である医用材
料および生体内で不溶性、非分解性、非吸収性でほとん
ど合成高分子と同様の性状を示すグルタールアルデヒド
で完全に化学修飾した馬および豚の心膜を原料とする生
体内埋め込み用の医用材料等は、生体内の異物反応によ
る自己防御の生理現象により、内皮によってカプセル化
され、そのカプセルは経時的に肥厚、肥大して、永久に
残存する。かかる生体にとって異常な現象は、当然埋埴
部位周辺の正常組織の生存、成長に対して、その間に不
整合、違和を生じて、不都合な事態発生の危惧を排除し
ていない。

【００１７】同種、置換用創傷補填材として承認され
市販されているヒト屍体の脳硬膜を原料とする凍結乾燥
脳硬膜は、伝播性病原体であるプリオンに起因する医療
危惧および供給量の不安定および高価格等の欠陥を排除
していない。

【００１８】創傷保護材として現在市販されている医
用材料は、豚皮、プラスチック・フィルム、アルギン酸
繊維状物の不織布、その他各種各様の製品がある。これ
らの全ては、治癒した創面にケロイド、傷痕を残存する
こと、生体異物反応に起因して治癒するに至る期間内に
１回以上の貼り替え、取り替えを必要とすることなど、
究極の理想的創傷保護材が出現するまでの、飽く迄も単
なる代用品であったにすぎない。

【００１９】牛、豚の皮膚の真皮層から抽出、精製し
たＩ型コラーゲンであって、そのテロペプタイド部を除
去したコラーゲンを用いる医用材料がある。かかるコラ
ーゲンを用いた医用材料は、工業的手段、手法では抗原
性を皆無にすることができないこと、結合組織の再生に
必須条件とされる細胞外マトリクスが形成されていない
ために組織再生の生理学的機能がないこと、グルタール
アルデヒド等により完全に化学的修飾された合成高分子
化合物であり、プラスチックと生理学上類似物であるこ
と、およびスロー・ウィルス、例えばエイズ・ウィル
ス、および伝播性病原菌プリオンに起因する危惧の未解
決などの欠点を除去していない。これらもまた、当面の
代用品にすぎない。

【００２０】生体内分解、吸収性を訴求する医用材料
として、動物の腸管から作られた縫合糸が存在するが、
上記したコラーゲンが残存する病原体の問題のほかに、
ケロイド、傷痕の残存等の問題がある。ポリグリコリッ
ク酸（ＰＧＡと略称する）の糸が縫合糸、ＰＧＡメッシ
ュ、およびＰＧＡ糸を用いた不織布等、生体内分解、吸
収性の医用材料として市販されているが、糖質に起因す
るアレルギー性、刺激性の問題を残存している。

【００２１】本出願人が先に提出した特願平７−７５
９１４号および特願平７−７５９１５号に示した発明
は、実質的に生体組織を構成する緻密層膜を生体内分
解、吸収性を有する合成高分子繊維を用いて物性を強化
した繊維強化医用材料とその製造方法に関する発明であ
る。特願平７−７５９１４号および特願平７−７５９１
５号に示した発明は、当該合成高分子繊維を医療材料と
して用いるものであるが、アレルギー性、刺激性、抗原
性等の生体適合性に関する不都合な問題を完全に解消す
るものではない。

【００２２】本発明が解決しようとする課題は、上記し
た従来の技術が残存する各種の要因による問題を全て解
決して、上記に示した究極の理想条件を満足することが
できる医用材料を開発することにある。

【００２３】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者は、上記
課題を解決し得た究極の医用材料を開発すべく検討した
結果、本発明を完成したものであり、その要旨とすると
ころは、生体結合組織を構成する無細胞質層のみであっ
て、実質的に緻密層の膜状物に、コラーゲンまたはゼラ
チンを含浸させた膜材であって、それらを構成するタン
パク分子間に物理的または化学的に架橋反応を施すこと
によって、外科手術における用手縫合および器械縫合を
可能とする強靱な物性を有する膜状の医用材料、ならび
に、この膜状素材より作られた医用糸状物、紐状物、お
よび、これら糸状ないし紐状物より作られた医用のチュ
ーブ状物、ホース状物およびこれらの製造方法にある。

【００２４】

【発明の実施の形態】結合組織は生理学領域では機能
（ファンクション）で分類され、上皮層、基底膜層、緻
密層、繊維芽細胞と４層に区分して、その構成形態を取
り扱うが、光学顕微鏡学領域では、視覚的（ビジュア
ル）に分類して、上皮層、基底膜、繊維芽細胞層の３層
に区分している。すなわち、光学顕微鏡学は生理学が分
類区分する基底膜層と緻密層とを一括結合して基底膜と
呼称している。かつ、上皮層、繊維芽細胞層は細胞質で
あり、基底膜層、緻密層は無細胞質である。基底膜層の
厚さはナノメートル単位で示される超薄層であり、緻密
層はマイクロメーター単位で示すことができる層であ
る。

【００２５】本発明でいう結合組織とは、脳硬膜、心
膜、胸膜、骨盤腹膜、横隔膜、腹膜、筋膜、腸間膜、皮
膚、鼓膜、その他の生体膜、および血管壁、食道壁、気
管壁、尿道壁、尿管壁、心臓壁、その他生体臓器の外
壁、さらには、胎児膜およびそれを構成する羊膜、絨毛
膜等を指称するものである。ヒト羊膜の厚みは、約12,0
00ナノメーターであり、基底層（厚み50〜80ナノメータ
ー）、緻密層（厚み 8,000〜10,000ナノメーター）を境
界層として上皮層と繊維芽細胞を両外側に形成してお
り、本発明でいう緻密層とは、光学顕微鏡学領域でいう
緻密層と基底膜との総合体であって、生理学領域でいう
緻密層を実質的に指すものをいう。

【００２６】本発明を実施するに際して用いる結合組織
を構成する無細胞質層のみであって、実質的に緻密層の
膜状物とは、その生理学的機能および生体適合性に関し
て究極の理想条件を満足する医用材料となる。しかしな
がら、その物性はオブラートの物性に類似して、とくに
湿潤時に、極度に収縮し、かつ、極めて軟弱であり、縫
合することができないのみならず、体液により湿潤され
る外科術技において極めて取扱いが困難である。

【００２７】ヒト結合組織であるヒト羊膜、ヒト絨毛膜
を構成する緻密層は、I,III,V 型のコラーゲンが線維状
にマトリクスを形成している。さらに、本発明の発明者
の共同研究者らは、XVI 型コラーゲンの存在を発見し
て、J.Biochem.,112, 856-863(1992) に報告した。すな
わち、換言すれば、緻密層は主としてコラーゲン物質よ
りなるということができる。それゆえに、緻密層はコラ
ーゲン特有の化学的性質を有する。

【００２８】コラーゲンは加熱、紫外線照射、電子線照
射、放射線照射などの物理的エネルギーにより、コラー
ゲン分子間に架橋反応を施すことができ、これをコラー
ゲンの物理的修飾という。コラーゲンはホルムアルデヒ
ド、グルタールアルデヒドなどの化学薬品を用いて、コ
ラーゲン分子間に架橋反応を施すこともでき、これをコ
ラーゲンの化学的修飾という。かかるコラーゲンの物理
的修飾または化学的修飾によるコラーゲン分子間の架橋
反応は、コラーゲン分子の側鎖基であるアミノ基の間に
架橋反応が生ずるといわれている。

【００２９】コラーゲン分子間の架橋反応は、コラーゲ
ン組成物の物理的強度を向上することができる。しかし
ながら、コラーゲン組成物である緻密層膜のコラーゲン
分子に存在する官能基であるアミノ基の全てを架橋した
場合であっても、なお、緻密層膜の物理的修飾物および
化学的修飾物は、繊維強化することなく外科術技におけ
る縫合その他取扱い手技に適用し得る物性を示すことが
できない。その理由は、緻密層を形成するコラーゲン分
子に存在する官能基であるアミノ基の存在数に基づく架
橋密度が乏しいことに起因する。

【００３０】ゼラチンはコラーゲンと物性を異にする
が、化学的組成が同一であるタンパク質である。それゆ
えに、コラーゲンと同様にゼラチンもまた、官能基であ
るアミノ基が存在して、物理的修飾、化学的修飾により
タンパク分子間に架橋反応を生成させることができる。

【００３１】本発明は、緻密層膜の組成物質と異質の化
学物質を用いることなく、外科術技の条件を満足し得る
物性、強度を示す緻密層膜を用いた医用材料を得ること
にある。

【００３２】本発明でいうコラーゲンとは、動物由来の
抽出精製したコラーゲンであって、そのテロペプタイド
を除去したコラーゲンをいい、かつ、好ましくはヒト由
来の抽出精製したコラーゲンであって、さらに好ましく
は、ヒト胎児膜由来のコラーゲンである。

【００３３】本発明でいうゼラチンとは、日本薬局方に
示す注射用精製ゼラチンであって、とくに好ましくはヒ
ト由来コラーゲンから製造する局方・注射用精製ゼラチ
ンと同等の品質のゼラチンである。

【００３４】本発明を実施することにより、緻密層膜に
コラーゲンまたはゼラチンを含浸させて、その後、緻密
層膜のコラーゲン分子間を架橋すると同時に、含浸した
コラーゲンまたはゼラチンのタンパク分子間を架橋する
ことにより、膜材のタンパク分子間の架橋密度を極度に
向上して、膜材の物理的強度を著しく強化させることが
できる。

【００３５】その結果、本発明による膜材が、緻密層の
みの架橋膜材に比較して格段にその物理的強度が向上し
ていることを実証することができた。実施例１にも示す
ように、かかる実験結果の一例を表１に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】以上の工程により製造された本発明の医用
材料は、外科術技における用手縫合および器械縫合を可
能にするに止まらず、血液、体液にて湿潤した場合も形
状を保全し、取扱い易い性状を示す。それゆえに、膜状
医用材料として、生体内に埋埴する創傷補填材、創傷補
綴材および外用の傷創保護材、火傷保護材、熱傷保護
材、埴皮用ドナスキングラフト等の用途に有用性を有
し、糸状医用材料として縫合糸に用いられ、かつ、ホー
ス状、チューブ状医用材料として、人工血管、人工尿
管、人工尿道、人工気管、人工食道等の用途に応用する
ことができる。

【００３８】以下、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。

【００３９】

【実施例１】日本薬局方・注射用精製ゼラチン２ｇを秤
量、採取し、60℃の局方精製水 100mlに溶解して室温ま
で放冷した。以下、これをゼラチン水溶液という。ゼラ
チン水溶液を、寸法：30cm×15cm×２cm（深さ）の皿に
高さ１cmまで注入して室温に保持する。直径３cm×長さ
10cmの陶磁器製のローラーを、上記の皿に入ったゼラチ
ン水溶液に漬けて、ローラーを回転させて、ローラーの
表面にゼラチン水溶液を付着させる。

【００４０】厚さ５cm×幅30cm×長さ50cmのポリエチレ
ン製板上に、緻密層膜を拡張して静置し、その緻密層膜
の表面を膜の全面にわたって、ゼラチン水溶液を付着し
たローラーを回転させることにより、ゼラチン水溶液を
緻密層膜に摺り込んだ。この操作を繰り返すことによ
り、緻密層膜にゼラチン水溶液が飽和状態になるまでゼ
ラチン水溶液を含浸させた。ゼラチン水溶液を含浸した
緻密層膜を減圧、吸引しつつ、 105℃で24時間、加熱、
乾燥し架橋させた。

【００４１】架橋処理した膜材に未反応アミノ基の残存
に起因する抗原性などの危惧が存在することを除去する
ため、次に示すサクシニール化反応処理を施した。0.02
Ｍホウ酸緩衝液 pH 9.0 の 500mlに対して、無水コハク
酸の５％アセトン溶液 100mlの割合で混合した液をサク
シニール化調整液とする。架橋処理した膜材をサクシニ
ール化調整液を満たした容器中に４時間浸漬、放置した
後、局方精製水を用いて洗浄してサクシニール化調整液
を除去し、減圧、乾燥装置内にて、30℃乾燥、無菌温風
で約12時間乾燥して、本発明の目的製品を得た。その物
性を表１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】以上の工程により、本発明の所望の架橋構
造を有する医用材料を得た。得られた膜材料をニンヒド
リン法を用いて検査した結果、発色現象を呈しなかっ
た。それゆえに、緻密層膜の組成物であるコラーゲンの
分子間における架橋反応および含浸したゼラチンの分子
間における架橋反応が完全に完結したこと、ならびに未
反応アミノ基が残存しないことを証明することができ
た。

【００４４】

【実施例２】コラーゲンを含浸させた場合の実施例を次
に示す。株式会社高研製、商品名コーケン・アテロコラ
ーゲンインプラント３％液１ml入りのコラーゲン、また
は株式会社講談社刊行の「コラーゲン実験法」第１章
「コラーゲンの調整」に記載されている極めて一般的調
整法を準用して、ヒト羊膜、絨毛膜から 0.004％ヒト型
コラーゲン中性緩衝水溶液を調整した。以下、これをコ
ラーゲン溶液という。ゼラチン溶液を用いる代わりに上
記コラーゲン溶液を用いる以外は実施例１と同様に操作
にて、本発明の目的とする医用材料を得た。

【００４５】示例として、実施例１で得た本発明の医用
材料の物理的修飾膜の兎背部筋肉内における吸収と組織
反応について試験した結果を表２、表３に示す。

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】以上の結果より、本発明で得られた医用材
料は、生体への吸収性も良く、また生体組織に対する安
全性も高いことが判った。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生体・結合組織膜を構成する無細胞質層
   のみであって、実質的に緻密層の膜状物に、コラーゲン
   またはゼラチンを含浸させた膜材であって、それらを構
   成するタンパク分子間に物理的または化学的架橋反応を
   施したことを特徴とする外科手術における用手縫合およ
   び器械縫合を可能にする強靱な物性を有する膜状の医用
   材料。
2. 【請求項２】 生体・結合組織膜を構成する無細胞質層
   のみであって、実質的に緻密層の膜状物に、コラーゲン
   またはゼラチンを含浸させた膜材を用いて製作された糸
   または紐であって、それらを構成するタンパク分子間に
   物理的または化学的架橋反応を施すことによって、糸状
   または紐状の形状を安定に保持し、かつ、強靱な物性を
   有することを特徴とする糸状または紐状の医用材料。
3. 【請求項３】 生体・結合組織膜を構成する無細胞質層
   のみであって、実質的に緻密層の膜状物に、コラーゲン
   またはゼラチンを含浸させた膜材を用いて製作された糸
   状または紐状の形成物を用いて作られるチューブ状また
   はホース状の成型体であって、それらを構成するタンパ
   ク分子間に物理的または化学的架橋反応を施すことによ
   って、チューブ状またはホース状の形状を安定に保持
   し、かつ、強靱な特性を有することを特徴とするチュー
   ブ状またはホース状の医用材料。
4. 【請求項４】 生体由来の緻密層にコラーゲンまたはゼ
   ラチンを含浸させた膜状物、糸状物、紐状物、チューブ
   状物、ホース状物を加熱するか紫外線照射、電子線照
   射、放射線照射などの物理的エネルギーを照射すること
   によって物理的架橋を生起させるか、またはアルデヒド
   類などの化学薬品を用いて化学的架橋反応を施すことを
   特徴とする請求項１〜３記載の医用材料の製造方法。