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WO1994014778A1 - Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same - Google Patents

Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same Download PDF

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Publication number
WO1994014778A1
WO1994014778A1 PCT/JP1993/001519 JP9301519W WO9414778A1 WO 1994014778 A1 WO1994014778 A1 WO 1994014778A1 JP 9301519 W JP9301519 W JP 9301519W WO 9414778 A1 WO9414778 A1 WO 9414778A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
compound
added
general formula
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001519
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshimitsu Suzuki
Azuma Nishio
Original Assignee
Pola Chemical Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pola Chemical Industries, Inc. filed Critical Pola Chemical Industries, Inc.
Priority to DK93923039T priority Critical patent/DK0632028T3/da
Priority to AT93923039T priority patent/ATE236131T1/de
Priority to DE69332821T priority patent/DE69332821T2/de
Priority to US08/256,354 priority patent/US5532380A/en
Priority to EP93923039A priority patent/EP0632028B1/en
Priority to JP51458594A priority patent/JP3577079B2/ja
Publication of WO1994014778A1 publication Critical patent/WO1994014778A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to an optically active 2-2-troimidazole derivative, a method for producing the same, and an intermediate for producing the same.
  • the present invention relates to an optically active 2-2-troimidazole derivative useful as a drug to be used in combination for radiotherapy of tumor, a radiosensitizer containing the same as an active ingredient, a method for producing the derivative, and an intermediate for producing the derivative.
  • the 2-nitroimidazole derivative represented by the formula (1) has the effect of increasing the radiosensitivity of hypoxic cells in the tumor, that is, has an excellent radiosensitizing effect and is highly safe. It is known that it is useful as a concomitant drug for radiation therapy (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-223258).
  • This method selectively silylates a total of three hydroxyl groups, two primary hydroxyl groups and one secondary hydroxyl group, out of the four glacial groups of erythritol, which is the starting compound. It is a process that requires a low-temperature reaction to create a difference in the reactivity between primary and secondary hydroxyl groups.However, a large amount of solvent is required because the solubility of the starting compounds is low. .
  • the product obtained in this step is obtained as a mixture of tetra-silylated, tri-silylated, di-silylated, mono-silylated and unreacted products, and only the desired tri-silylated product is selectively obtained.
  • the above 2--2-throimidazole derivative (5) has two asymmetric carbon atoms, and it is difficult to separate the optically active form. No successful examples have been reported. No pharmacological action of the optically active substance is known at all.
  • an object of the present invention is to provide an optically active form of a 2-2-throimidazole derivative (5) and a medicament containing the same as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a novel method for producing a 2-nitroimidazole derivative (5) and an intermediate for producing the same.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and have found that 2-halomethoxy-1,3,4-trimethylsiloxybutane obtained by ring-opening a dioxolane compound using an inexpensive tartaric acid diester as an intermediate. It has been found that by passing through, it is possible to industrially and advantageously obtain a 2-2 troimidazole derivative and an optically active substance thereof in a low yield. The present invention has been completed.
  • the present invention provides the following equations (1) to (4)
  • the present invention relates to an optically active 2- (2- ⁇ ) -imidazole derivative represented by any one of the above and a radiosensitizer containing the same as an active ingredient.
  • the present invention further provides the following reaction formula Lewis acid
  • RR 2 and R 3 are the same or different and represent an aliphatic group or an aromatic group, and X represents a halogen atom
  • the present invention relates to a method for producing a 2-2-to-imidazole derivative represented by the formula and an intermediate for the production thereof.
  • the present invention is characterized in that a 1,3-dioxolane derivative (9), which can be easily produced from a tartaric acid diester (6), is reacted with a silhalide (10) to form a 2-halomethoxy-1,3,3. 4-
  • a siloxybutane derivative (11) is reacted with a silhalide (10) to form a 2-halomethoxy-1,3,3.
  • the present invention provides a method for producing a 2-nitro- ⁇ -imidazole derivative (1 2), which comprises reacting the 2-halomethoxy-1,3,4-triacyroxybutane derivative (1 1) with 2-2 troimidazole. It relates to the manufacturing method.
  • the present invention is characterized by reacting 2-halomethoxy-1,3,4-triacyroxybutane derivative (11) with 2-ditroimidazole and leaving the obtained compound (1 2) for silylization.
  • the present invention relates to a method for producing a 2-2 troimidazole derivative (5).
  • examples of the aliphatic group represented by RR 2 and R 3 include a linear, branched or cyclic alkyl or alkenyl group having 1 to 24 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a dibutyl group, an isobutyl group, an n-octyl group, a palmityl group and the like.
  • examples of the aromatic group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • examples of the IDgen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the reaction for obtaining compound (7) from compound (6) is preferably carried out by adding phosphorus pentoxide little by little to a mixture of compound (6) and dimethoxymethane at room temperature or under heating. .
  • the reaction for obtaining the compound (8) from the compound (7) is a reaction in which the compound (7) is reacted with a Lewis acid to close the ring.
  • the Lewis acid to be reacted with compound (7) include boron trifluoride, boron trifluoride etherate, anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride, anhydrous tin chloride and the like.
  • the reaction between the compound (7) and the Lewis acid may be performed by adding an equivalent amount of a Lewis acid from the catalytic amount to the compound (7) and stirring the mixture at room temperature or under heating.
  • a partial ring closure reaction occurs due to the action of phosphorus pentoxide, and proceeds until a 1,3-dioxolane derivative (8) is formed.
  • the ring closure reaction can be completed by adding a Lewis acid as it is without performing the reaction.
  • the reaction for obtaining the compound (9) from the compound (8) can be carried out by reducing the compound (8) and then reacting an aliphatic or aromatic carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • examples of the reactive derivative of an aliphatic carboxylic acid or an aromatic carboxylic acid include an acid halide and an acid anhydride.
  • the acylation reaction is preferably carried out according to a conventional method, for example, in the presence of a base such as pyridine, from room temperature to heating.
  • the reaction between the obtained 1,3-dioxolane derivative (9) and acyl halide (10) can be carried out in the absence of a catalyst or in the presence of a Lewis acid. Further, the reaction may be carried out without a solvent or in a solvent. Benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, etc. can be used as the solvent, and anhydrous zinc chloride, anhydrous zinc bromide, stannic chloride, anhydrous aluminum chloride can be used as the oleic acid. Etc. can be used. The reaction is carried out at a temperature of 130 to 100, but is usually an exothermic reaction.
  • the reaction between the obtained 2-halomethosyl 1,3,4-trisiloxybutane derivative (11) and 2-ditromidazole is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like; and organic bases such as triethylamine, pyridine and triptylamine.
  • the reaction is usually performed in an organic solvent, and examples of the solvent used include polar solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature may be low or heating, but is preferably room temperature.
  • the deacylation of the compound (12) can be carried out by a conventional method.
  • the reaction yields compound (5) useful as a radiosensitizer.
  • Deacylation is carried out, for example, in anhydrous alcohol containing sodium alcohol, or in anhydrous alcohol saturated with ammonia gas, from 0 to several hours at room temperature.
  • the target substance is purified from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the anti-E solution is concentrated and crystallized, or the extract is washed and concentrated, and the residue is purified by chromatography and the like to obtain the desired product.
  • the compound represented by the formula (1) is produced according to the following reaction formula using, for example, an optically active tartaric acid diester as a starting material.
  • D- (1) monotartrate diester (6 ') is reacted with dimethoxymethane in the presence of phosphorus pentoxide to give compound (7'), which is then reacted with a Lewis acid to close the ring.
  • a 1,3-dioxolane derivative (8 ') is then reacted with 1,3-dioxolane derivative (6 ').
  • the compound (9') is obtained by reacting with an acid anhydride in the presence of a Lewis acid.
  • the obtained ⁇ - compound (9 ′′) is reacted with 2-2-troimidazole to obtain a compound (12 ′), which is de-acylated to obtain an RR-form (1).
  • the reaction for obtaining the compound (7 ') from D-(-) monotartrate diester (6') is carried out by adding a mixture of D-(-1) monotartrate diester (6 ') and dimethoxymethane to a mixture at room temperature or under heating. It is preferable to add phosphorus pentoxide little by little.
  • the reaction for obtaining the 1,3-dioxolane derivative (8 ') from the compound (7') is a reaction in which the compound (7 ') is reacted with a Lewis acid to close the ring.
  • the Lewis acid that reacts with the compound () include boron trifluoride, boron trifluoride etherate, anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride, and anhydrous tin chloride.
  • Compound The reaction of (7 ′) with a Lewis acid may be carried out by adding an equivalent amount of a Lewis acid from a catalytic amount to compound (7 ′) and stirring the mixture at room temperature or under heating.
  • the 1,3-dioxolane derivative (8 ') is reduced to obtain the compound (8 "), which is reacted with a fatty acid anhydride. This is done by
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the acylation reaction with a fatty acid anhydride is preferably carried out according to a conventional method, for example, in the presence of a base such as pyridine, from room temperature to heating.
  • the reaction between the compound (9 ′) and the acid anhydride is performed in the presence of a Lewis acid.
  • a Lewis acid ice-free zinc chloride, anhydrous zinc bromide, stannic chloride, anhydrous aluminum chloride and the like can be used.
  • the reaction may be carried out without a solvent or in a solvent. Examples of the solvent include benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, and cetonitrile.
  • the reaction temperature may be low or heated, room temperature is usually preferred.
  • the reaction between the obtained compound (9) and 2-2-troimidazole is carried out by melting these compounds under reduced pressure in the presence of an acid catalyst.
  • the acid catalyst used herein include protonic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trichloroacetic acid, and Lewis acids such as anhydrous zinc chloride, anhydrous aluminum chloride, and anhydrous second chloride.
  • the proportions of compound (9) and 2-2 troimidazole can be arbitrarily determined, but usually the former is preferably used in an equimolar amount (a little excess).
  • the reaction temperature is usually 50 to 15
  • the reaction time varies depending on the reaction reagent, solvent, temperature, acid catalyst and the like, but is usually preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the deacylation of the compound (12 ′) can be carried out, for example, by treatment in anhydrous alcohol containing sodium alcoholate, in anhydrous alcohol saturated with ammonia gas, or at room temperature for several hours to overnight, or Trihydrate in hydrous alcohol In an organic base such as thiamine or pyridine, hydrolysis is carried out at room temperature or under heating.
  • anhydrous alcohol containing sodium alcoholate in anhydrous alcohol saturated with ammonia gas, or at room temperature for several hours to overnight, or Trihydrate in hydrous alcohol
  • an organic base such as thiamine or pyridine
  • hydrolysis is carried out at room temperature or under heating.
  • lower alcohols such as methanol, ethanol and propanol are preferable.
  • the compound represented by the formula (2) is a compound represented by the formula (2), wherein L-(-)-tartrate diester (6 ') is used as a starting material in the above reaction formula. (+) — Manufactured by carrying out a similar reaction using tartaric acid diester.
  • the compound represented by the formula (3) and the compound represented by the formula (4) may be used as a starting material in the above-mentioned reaction formula as a D-(-) monotartrate diester (6 ′).
  • a D-(-) monotartrate diester (6 ′).
  • mes 0 -tartaric acid diester or by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 1-110675 to obtain a racemic 2-ditromidazole derivative (5 )
  • the three hydroxyl groups are benzoylated, the resulting tribenzoate is optically resolved, and then debenzoylated.
  • the reaction proceeds in low yield if benzoyl chloride is allowed to act in the presence of a base such as pyridin and stirred at room temperature.
  • a base such as pyridin and stirred at room temperature.
  • the racemic tribenzoate obtained here is optically resolved by HPLC using a chiral column, and an optically active tribenzoate is obtained.
  • the debenzoylation can be carried out by using an organic base such as triethylamine or the like, and hydrolyzing it in aqueous alcohol at room temperature.
  • the target substance is separated and purified from the reaction solution according to a conventional method.
  • the target product can be obtained by extracting the reaction solution, washing and concentrating the residue, and subjecting the residue to separation purification by chromatography or the like.
  • the thus-obtained compounds (1) to (4) of the present invention have low toxicity and excellent radiation sensitizing action in both in vivo and in vitro, as shown in the test examples described below, and It is useful as a radiation sensitizer.
  • the radiosensitizer of the present invention is preferably administered 5 minutes to 5 hours before irradiating the patient with radiation, and the administration is performed orally or parenterally.
  • Formulations include tablets, capsules and tablets with appropriate excipients such as excipients, stabilizers, preservatives and buffers. Tablets, granules, powders, suppositories, or injections.
  • the dose varies depending on age, location of tumor occurrence, type, symptoms, etc., but usually 0.2 to 5. OgZm 2 body surface is preferred.
  • Example 3 The crude (4R, 5R) -4,5-bis (hydroxymethyl) 1-1,3-dioxolan obtained in Example 3 was dissolved in 30 Om ⁇ of pyridine, and 150 g of excess acetic anhydride was added under cooling with water. The mixture was stirred for about 16 hours and reacted. While cooling in an ice bath, To decompose excess acetic anhydride, 2 Omg of ethanol was added dropwise little by little. After concentration with an evaporator, 500 ml of ethyl acetate was added, extracted, washed with water, and the solvent was distilled off with an evaporator.
  • Acetyl bromide 25.0 g, (4R, 5R) —4,5-bis (c-ethoxymethyl) -1,1,3-dioxolane obtained in Example 4 42.0 g were mixed and stirred under ice-cooling, and anhydrous zinc chloride 1 0 g was added. After reacting for 30 minutes, the ice-ice bath was removed, and the reaction was further stirred for 1 hour at room temperature. After the reaction was completed, 50 parts of benzene were added, and insolubles were removed by filtration. Benzene was distilled off at a low temperature (below room temperature) using an evaporator. NMR measurement of the reaction product did not show any peaks of the raw material, but it was quantitatively opened, indicating that the title compound was generated.
  • Tetrahydro sigma furan 30 was added dropwise to 43.6 g of lithium aluminum hydride while cooling with ice.
  • (4R, 5R) -4,5-bis (ethoxycarbonyl) -1,1,3-dioxolane obtained in Example 13 1,2,5.3 g was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and iced. The mixture was dropped under vigorous stirring under cooling to react. After completion of the dropping, the reaction was carried out under reflux for 1 hour. Then, water was added dropwise under ice cooling to decompose excess lithium aluminum hydride. After 0.5 ml of 4 mol of sodium hydroxide was added dropwise, the mixture was stirred for 30 minutes and filtered by suction. To the precipitate was added 700 mL of ethanol, and the mixture was heated, stirred, and suctioned and filtered three times at 60 to 70 :. All the filtrates were collected and concentrated by an evaporator to obtain a crude title compound.
  • Example 19 (4RS, 5 SR) —4,5-bis (hydroxy ⁇ -methyl) -1,3-dioxolan obtained in Example 19 was dissolved in 100 ml of pyridine, and 30.6 g of excess acetic anhydride was added under cooling with water. The mixture was stirred and reacted at room temperature for about 4 hours. While cooling in an ice bath, 10 mL of ethanol was added dropwise little by little to decompose excess acetic anhydride. After concentration with an evaporator, 300 ml of ethyl acetate was added and extracted, washed with water, and the solvent was distilled off with an evaporator.
  • Acetic anhydride (2 Ora) was added to 12.2 g of (4RS, 5 SR) -4,5-bis (isoethoxymethyl) -1,3-dioxolan obtained in Example 20, and mixed and dissolved at room temperature. 0.7 g of anhydrous zinc chloride and 2 mL of glacial acetic acid were added, and the mixture was stirred overnight, added with 300 mL of ethyl acetate, extracted, neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and decomposed. Next, the extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated to give 19.0 g (yield 92.0%) of the title compound.
  • the obtained title compound was optically resolved by HP LC using a chiral column (AS 0.60 ⁇ 2.5 L), and an optically active form (tribenzoate of the compound of the formula (3) or (4)) was isolated. .
  • racemic SR-RS has a hypoxic cellular radiosensitizing effect comparable to that of misonidazole, as shown in JP-A-3-223258.
  • the degree of hypoxic cell sensitizing effect of the optically active form of the present invention is higher than that of the racemic form. I checked it out at Ruka Invitro.
  • E1M6ZKU a breast cancer cell derived from a Ba 1 b / c mouse. That is, a MEM suspension of EMT6ZKU cells at a concentration of 4 XI 0 5 Zm £ with the test compound added so that the final concentration becomes ImM was lightly applied for 1 hour at room temperature under a nitrogen gas stream containing 5% CO 2. A hypoxic cell suspension was obtained by shaking, gamma irradiation was performed, and a dose-viability curve was obtained by a colony formation method.
  • the radiation dose that reduces the viability of hypoxic cells by 1% when the test compound is not added is divided by the radiation dose that reduces the viability of hypoxic cells by 1% when the test compound is added.
  • the obtained value was determined as the sensitization rate. Table 1 shows the results.
  • the optically active compound of the present invention has a hypoxic cell sensitizing effect as excellent as that of the racemic form, and is useful for cancer radiotherapy.
  • Test Example 2 (Radiation sensitization effect of hypoxic cells with in vivo invito ⁇ )
  • hypoxic cell radiosensitizing effect was examined using the RS-SR racemate as a control in the invivo in vitro system. That is, using the EMT6ZKU tumor-bearing Ba 1 b / c mouse, the hypoxic cell radiosensitization effect by the in vivo in vitro ⁇ method was examined. Each test substance was administered at 20 OmgZkg, and 30 minutes after administration, gamma rays were irradiated at 2 OGy, the cancer was removed and trypsin treatment was performed to prepare a cell suspension, and the survival rate was determined by a colony formation method. Controls received saline. Table 2 shows the results. Table 2 Specimen Hypoxic cell viability (%) Non-irradiated saline 36.21
  • the SS, RR, SR and RS forms all have significantly increased solubility compared to the SR-RS racemate. This means that the amount of the aqueous carrier can be significantly reduced for the hypoxic cell radiosensitizer which is a single dose and which is the most preferable and the most preferable dosage form is an injection. Very useful in.
  • Test Example 4 Determination of partition coefficient of octanol-phosphate buffer
  • the partition coefficient in the octano-monophosphate buffer equilibrium system which is one index of the degree of orientation to nerve tissue, was determined. That is, accurately weigh 1.4 times and 0.7 times the solubility of each sample in octanol, and add them to a 0.2 molar phosphate buffer (PH 7.4) determined by the Japanese Pharmacopoeia.
  • mice Five-week-old ICR male mice were intravenously or intraperitoneally administered with physiological saline or a compound dissolved in physiological saline containing 10% DMSO, and observed for 14 days after administration. 0% lethality (LD 5 D / M) was determined. Table 5 shows the results.
  • Acute toxicity was examined using 5-week-old male ICR mice (25 g to 30 g) in each group of 5 mice. Specimens were dissolved in physiological saline and administered via the tail vein. Viability was determined 14 days after administration. The results are expressed in terms of the number of deaths and the number of experimental animals and are shown in Table 6.
  • Racemic S R—R S and S S were tested for the toxicity of 50 O mg intravenous injection in beagle dogs. Table 7 shows the results.
  • the present invention it is possible to produce an optically active 2- (2-toroidimidazole) derivative with a high yield and a high purity using an inexpensive tartaric acid diester as a raw material.
  • the obtained 2-2-troimidazole has an excellent radiosensitizing effect and a high safety, and thus is suitably used as a concomitant drug when performing radiotherapy for various tumors.

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Description

明 細 書
光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体、 その製造法及びその製造中間体 技術分野
本発明は腫瘍の放射線治療の際に併用する薬剤として有用な光学活性 2—二ト ロイミダゾール誘導体及びそれを有効成分とする放射線増感剤、 該誘導体の製造 法並びにその製造中間体に関する。
背景技術
次の式 （5 )
Figure imgf000003_0001
で表わされる 2—ニトロイミダゾール誘導体は、.腫瘍内にある低酸素性細胞の放 射線感受性を髙める作用、 すなわち、 優れた放射線増感作用を有し、 かつ安全性 が髙いため、 腫瘍の放射線治療の際に併用する薬剤として有用であることが知ら れている （特開平 3— 2 2 3 2 5 8号公報） 。
この 2—ニトロイミダゾール誘導体 （ 5 ) の製造法としては以下の反応式で表 わされる方法が知られている。
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
( 5 ) この方法は、 原料化合物であるエリ トリ トールの 4個の氷酸基のうち、 一級水 酸基 2個、 二級水酸基 1個の計 3個の水酸基を選択的に了シル化する工程を経る ものであり、 一級水酸基と二級水酸基の反応性に差異を設けるためには、 低温に て反応させる必要があるが、 原料化合物の溶解性が低いため、 大量の溶媒を必要 とする。 また、 この工程による生成物は、 テトラ了シル化物、 トリ了シル化物、 ジ了シル化物、 モノ了シル化物及び未反応物の混合物として得られ、 目的とする トリ了シル化物のみを選択的に得るには力ラムクロマトグラフィ一等による精製 が必要となる。 また、 この工程における単離収率が低いため、 全体の収率も低い という欠点を有する。 さらに、 光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体を製造す るためには、 D—エリ トリ トールや L—エリ トリ トール等の高価な原料を用いな ければならないという問題点を有していた。
—方、 上記 2—二トロイミダゾール誘導体 （ 5 ) には 2個の不斉炭素原子が存 在し、 その光学活性体の分離は函難であり、 未だ成功した例は報告されておらず、 当該光学活性体の薬理作用についても全く知られていない。
従って、 本発明の目的は、 2—二トロイミダゾール誘導体 （5 ) の光学活性体 及びそれを有効成分とする医薬を提供することにある。
本発明の目的は、 さらに、 2—ニトロイミダゾール誘導体 （5 ) の新規な製造 法及びその製造中間体を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、 かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、 安価な酒石酸ジエステル を原料とし、 ジォキソラン化合物を開環して得られる 2—ハロメ トキシー 1， 3， 4 -トリ了シロキシブタンを中間体として経由すれば、 髙収率で、 工業的に有利 に 2—二トロイ ミダゾ一ル誘導体及びその光学活性体が得られることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 次の式 （1) 〜 (4)
Figure imgf000005_0001
のいずれかで表わされる光学活性 2—二ト πイ ミダゾール誘導体及びこれを有効 成分とする放射線増感剤に係るものである。
本発明は、 さらに、 次の反応式 ルイス酸
:
Figure imgf000006_0001
(6) (7)
Figure imgf000006_0002
(8) (9)
5
Figure imgf000006_0003
(式中、 R R2 及び R3 は、 同一又は異なって、 脂肪族基又は芳香族基を示 し、 Xはハロゲン原子を示す）
で表わされる 2—二ト イミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体に係る ものである。
すなわち、 本発明は酒石酸ジエステル （6) より容易に製造できる 1, 3—ジ ォキソラン誘導体 （9) に了シルハライ ド （10) を反応させることを特徴とす る 2—ハロメ トキシ一 1， 3, 4—ト リ了シロキシブタン誘導体 （11) の製造 法に係るものである。
― A― また、 本発明は当該 2—ハロメ トキシー 1， 3, 4—トリァシロキシブタン誘 導体 （1 1) に 2—二トロイミダゾールを反応させることを特徴とする 2—ニト σィミダゾール誘導体 （1 2) の製造法に係るものである。
さらに本発明は 2—ハロメ トキシー 1, 3, 4—トリァシロキシブタン誘導体 (1 1) に 2—二トロイミダゾールを反応させ、 得られた化合物 (1 2) を脱了 シル化することを特徴とする 2—二トロイミダゾール誘導体 （5) の製造法に係 るものである。
発明を実施するための最良の形態
以下、 上記反応式に従って、 本発明を説明する。
上記反応式において、 R R2及び R3 で示される脂肪族基としては、 炭素 数 1〜 2 4の直鎖、 分岐鎖若しくは環状のアルキル又はアルケニル基が挙げられ る。 その具体例としてはメチル基、 ェチル基、 n—プ ピル基、 イソプロピル基、 ΤΊ—ブチル基、 イソブチル基、 n—ォクチル基、 パルミチル基等が挙げられる。 また、 芳香族基としては、 フヱニル基、 ナフチル基等が挙げられる。 また、 Xで 示されるハ IDゲン原子としては、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原 子が挙げられる。
まず、 化合物 (6) から化合物 （7) を得る反応は、 化合物 (6) とジメ トキ シメタンの混合物に、 室温又は加温下、 五酸化リンを少量ずつ添加することによ り行なうのが好ましい。
化合物 （7) から化合物 （8) を得る反応は、 化合物 （7) にルイス酸を反応 させて閉環させる反応である。 化合物 （7) に反応させるルイス酸としては、 三 フッ化ホウ素、 三フッ化ホウ素エーテラート、 無水塩化亜鉛、 無水塩化アルミ二 ゥム、 無水塩化スズ等が挙げられる。 化合物 （7) とルイス酸との反応は、 化合 物 （7) に触媒量から等量のルイス酸を加え、 室温又は加温下に攪拌すればよい。 なお、 化合物 （6) とジメ トキシメタンの反応において、 五酸化リンの作用によ り一部閉環反応が生起し、 1, 3—ジォキソラン誘導体 （8) が生成するまで進 行するが、 これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了さ せることができる。
一般に、 ジオールの閉環を 1, 3—ジォキソラン環へ誘導するには、 パラホル ムアルデヒ ド、 1 , 3 , 5—ト リオキサン等が用いられるが、 化合物 （6 ) の場 合、 これらの試薬を用いてもほとんど 1 , 3—ジォキソラン環が形成されないか 又は収率が非常に低い。 しかし、 上記方法によれば化合物 （6 ) から 3—ジ ォキソラン誘導体 （8 ) が 9 0 %以上の髙収率で得られる。
化合物 （8 ) から化合物 （9 ) を得る反応は、 化合物 （8 ) を還元した後、 脂 肪族若しくは芳香族の力ルポン酸又はその反応性誘導体を反応させることにより 行なうことができる。
還元反応は、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元 剤を用いるのが好ましい。 また、 脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸の反応 性誘導体としては酸ハライ ド、 酸無水物等が挙げられる。 ァシル化反応は、 常法 に従い、 例えばピリジン等の塩基の存在下、 室温から加温下に行なうのが好まし い。
得られた 1 , 3—ジォキソラン誘導体 （9 ) とァシルハライド （1 0 ) との反 応は、 無触媒下でも、 ルイス酸の存在下に行なうこともできる。 また無溶媒下で も、 溶媒中で行なってもよい。 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホル 厶、 ジクロルメタン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル等を用いることができ、 ルイ ス酸としては無水塩化亜鉛、 無水臭化亜鉛、 塩化第二スズ、 無水塩化アルミニゥ ム等を用いることができる。 反応温度は、 一 3 0〜1 0 0でで行なわれるが、 通 常は発熱反応であるため、 水冷下に行なうのが望ましい。
得られた 2—ハロメ トヰシ一 1 , 3 , 4—ト リ了シロキシブタン誘導体 （1 1 ) と 2—二トロイミダゾールとの反応は塩基の存在下に行なうことが好ましい。 用 いられる塩基としては、 炭酸ナトリゥ 'ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸セシゥム、水素化ナトリゥム等の無機塩基； トリェチル ァミン、 ピリジン、 トリプチルァミン等の有機塩基が挙げられる。 反応は、 通常、 有機溶媒中で行なわれ、 用いられる溶媒としてはメタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド等の極性溶媒が挙げられる。 反応温度は、 低温にしても加熱してもよいが、 室温が好ましい。
化合物 （1 2 ) の脱ァシル化は常法により行なうことができ、 当該脱ァシル化 反応により、 放射線増感剤として有用な化合物 (5) が得られる。
脱ァシル化は、 例えばナトリウ厶アルコラ一トを舍む無水アルコール中、 ある いはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、 0 〜室温にて数時間〜
—夜処理する方法、 又は含水アルコ一ル中、 ト リェチル了ミ ン、 ピリジン等の有 機塩基中で室温〜 80 tにて処理する方法等が行なわれる。
前記の反応において、 反応終了後、 目的物は常法に従い反応液から分雛精製さ れる。 例えば反 E液を濃縮し、結晶化させるか、 抽出洗浄後濃縮し、 残留物をク 口マトグラフィ一等によって分雜精製すれば目的物が得られる。
本発明の反応において、 原料である化合物 （6) として光学活性体を用いれば、 立体配置の保持された化合物 （7) 、 （8) 、 （9) 、 （11) 、 （12) 及び (5) が得られる。
なお、 一般式 （11) において、 R1 及び R2 がそれぞれ脂肪族基 R1 '及 R2 'である下記一般式 （11 a) の化合物は文献未記載の新規化合物である。
Figure imgf000009_0001
本発明の光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体のうち、 式 （1) で表わされ る化合物は、 例えば光学活性な酒石酸ジエステルを出発原料として用い、 次の反 応式に従って製造される。 ルイス
Figure imgf000009_0002
(6' ) (7' )
Figure imgf000009_0003
OH
(8' ) (8' ) NO'
Figure imgf000010_0001
(9' ) (9" )
Figure imgf000010_0002
(式中、 R R2及び R3 はそれぞれ前記と同義である）
すなわち、 D— （一） 一酒石酸ジエステル （6' ) に、 五酸化リ ンの存在下、 ジメ トキシメタンを反応させて化合物 （7' ) を得、 次いでこれにルイス酸を反 応させることにより閉環し、 1， 3—ジォキソラン誘導体 （8' ) とする。 1,
』
3—ジォキソラン誘導体 （8' ) を還元後、 了シル化することに NHより化合物 (9' ) を得、 これにルイス酸の存在下に酸無水物を反応させることにより化合 物 （9 ) を得る α化合物 （9" ) に 2—二トロイミダゾールを反応させて化合 物 （12' ) を得、 これを脱ァシル化すれば RR体 （1) が得られる。
^下、 上記反応式に従い、 各工程について説明する。
D— (-) 一酒石酸ジエステル （6' ) から化合物 （7' ) を得る反応は、 D 一 （一） 一酒石酸ジエステル （6' ) とジメ トキシメ'タンの混合物に、 室温又は 加温下、 五酸化リンを少量ずつ添加することにより行なうのが好ましい。
化合物 （7' ) から 1， 3—ジォキソラン誘導体 （8' ) を得る反応は、 化合 物 （7' ) にルイス酸を反応させて閉環させる反応である。 化合物 ( ) に反 応させるルイス酸としては、 三フッ化ホウ素、 三フッ化ホウ素エーテラート、 無 水塩化亜鉛、 無水塩化アルミニウム、 無水塩化スズ等が挙げられる。 化合物 ( 7 ' ) とルイス酸との反応は、 化合物 （7 ' ) に触媒量から等量のルイス酸を 加え、 室温又は加温下に攪拌すればよい。 なお、 D— （一） 一酒石酸ジエステル
( 6 ' ) とジメ トキシメタンとの反応において五酸化リンの作用により一部閉環 反応が生起し、 1 , 3—ジォキソラン誘導体 （8 ' ) が生成するまで進行するが、 これを分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させることが できる。
1， 3—ジォキソラン誘導体 （8 ' ) から化合物 （9 ' ) を得る反応は、 1 , 3—ジォキソラン誘導体 （8 ' ) を還元して化合物 （8 " ) を得、 これに脂肪酸 無水物を反応させることにより行なう。
還元反応は、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元 剤を用いるのが好ましい。 また、 脂肪酸無水物によるァシル化反応は、 常法に従 い、 例えばピリジン等の塩基の存在下、 室温から加温下に行なうのが好ましい。 化合物 （9 ' ) と酸無水物との反応は、 ルイス酸の存在下に行なう。 ルイス酸 としては、 無氷塩化亜鉛、 無水臭化亜鉛、 塩化第二スズ、無水塩化アルミニウム 等を用いることができる。 反応は無溶媒下又は溶媒中のいずれで行なつてもよく、 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロルメタン、 酢酸ェチ ル、 了セトニトリル等を用いることができる。 反応温度は低温にしても加熱して もよいが、 通常室温が好ましい。
得られる化合物 （9 ) と 2—二トロイミダゾールとの反応は、 酸触媒の存在 下、 減圧しながらこれらの化合物を溶融することにより行なう。 ここで用いる酸' 触媒としては、 例えばパラトルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリクロル 酢酸等のプロトン酸や無水塩化亜鉛、'無水塩化アルミニウム、無水塩化第二鋦等 のルイス酸が挙げられる。 化合物 （9 ) と 2—二トロイミダゾールの使用割合 は任意に定めることができるが、 通常は前者を等モルな (/ヽし小過剰用いるのがよ い。 反応温度は通常 5 0〜1 5 が好ましく、 また反応時間は反応試薬、 溶媒、 温度、 酸触媒等によって異なるが、 通常は 3 0分〜 6時間が好ましい。
化合物 （1 2 ' ) の脱ァシル化は、 例えばナト リウムアルコラートを含む無水 アルコール中、 あるいは了ンモニ了ガスを飽和させた無水了ルコール中で、 ないし室温にて数時間ないし一夜処理する方法、 又は含水アルコール中、 トリエ チルァミン、 ピリジン等の有機塩基中で、 室温ないし加温下、 加水分解する方法 等により行なう。 アルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール 等の低級アルコールが好ましい。
本発明の光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体のうち、 式 （2 ) で表わされ る化合物は、 前記反応式において出発原料として D— (—） 一酒石酸ジエステル ( 6 ' ) の代わりに L— (+) —酒石酸ジエステルを用いて同様の反応を行なう ことにより製造される。
また、 光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体のうち、 式 （3 ) で表わされる 化合物及び式 （4 ) で表わされる化合物は、 前記反応式において出発原料として D - (一） 一酒石酸ジエステル （6 ' ) の代わりに m e s 0 —酒石酸ジエステル を用いて同様の反応を行なうことにより、 あるいは特開平 1— 1 1 0 6 7 5号公 報記載の方法により得られたラセミ 2—二トロイミダゾール誘導体 （5 ) の 3個 の水酸基をベンゾィル化し、 得られたトリベンゾエート体を光学分割した後、 脱 ベンゾィル化することにより製造することができる。
ラセミ 2—二トロイミダゾール誘導体 （5 ) のベンゾィル化は、 例えばピリジ ンのような塩基の存在下、 塩化べンゾィルを作用させ室温にて攪拌すれば髙収率 で反応は進行する。 ここで得られるラセミ トリベンゾェ一ト体はキラルカラムを 用いた HPLCにて光学分割され、 光学活性なトリベンゾエート体が得られる。 脱べ ンゾィル化は、 トリェチル了ミン等の有機塩基を用いて、 含水アルコール中.、 室 温で加水分解する方法等により行なうことができる。
前記の反応において、 反応終了後、 目的物を常法に従い反応液から分離精製す る。 例えば反応液を抽出し、 洗浄後濃縮し、 残留物をクロマトグラフィー等によ つて分雜精製することにより目的物を得ることができる。
かくして得られる本発明化合物 （1 ) 〜 （4 ) は、 後記試験例に示すように毒 性が低く、 かつィンビポ及びィンビトロのいずれにおいても優れた放射線増感作 用を有し、 腫瘍の放射線療法における放射線増感剤として有用である。
本発明の放射線増感剤は、 患者に放射線を照射する 5分ないし 5時間前に投与 するのが好ましく、 投与は経口あるいは非経口によって行なわれる。 製剤は、 賦 形剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤などの適当な添加剤を加えた形で、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 坐剤、 又は注射剤とする。 投与量は、 年齢、 腫瘍の発生部 位、種類、 症状等によって異なるが、 通常 0. 2〜5. OgZm2体表が好まし い。
実施例
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
実施例 1
(S, S) 一ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジェチルの合成：
D- (一） 一酒石酸ジェチル 25. 76 gをジメ トキシメタン 5 Om£に完全に 混合溶解した。 室温下、 攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。 反応の進行を TLC (展開溶媒； CHC 13 : CH3〇H= 1 9 ： 1、 検出； ヨウ 素） でチヱックし、 1¾ 値0. 88に単一スポッ トになるまで五酸化リンを添加 した。 反応終了後、 反応液を分液ロートに移し、 酢酸ェチル：ベンゼン =5 ： 1 の混合溶液 7 0 Om£にて抽出した。 水、飽和塩化ナトリウム氷溶液で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 攄過後溶媒をエバポレーターにて留去し、 標題化合 物をオイル状物質として得た。
MS : 294( +)
NMR(CDCla) 6：
1.30 (6H, t, -0CH2CH3 2).
Figure imgf000013_0001
4.16-4.30 (4H, m, - OC H3x2)、
4.66-4.79 (6H, m, >CH0- 2及び一 O y)CH3 x 2)
実施例 2
(4 S, 5 S) —4, 5—ビス （エトキシカルボニル） 一1, 3—ジォキソラ ンの合成：
実施例 1で得た （S, S) —ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジェチル 30. 07 gにベンゼン 300m£を加え溶解した中に、 三フッ化ホウ素エーテラ ート 16. 12 gを加え室温にて攪拌し、 反応させた。 一晩反応させた後、 酢酸 ェチル 500m£を加え抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 その 後、 水及び飽和塩化ナトリウム水溶液 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し た。 濾過後、 溶媒を留去した。 このものは、 このまま次の反応に用いることがで きるが、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、 無色透明オイル として標題化合物がほぼ定量的に得られた。
S:218( +)
N R(CDC13)<5：
1.3K6H, t, - CH2 x2)、
4.26 (4H, q, - CH3x2)、
4.76 (2H, s, >C -x2)、
5.26 (2H, s， -OCH2O- 2)
実施例 3
(4 R, 5R) -4, 5—ビス （ヒドロキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン の合成：
水素化リチウムアルミニウム 25. 75 gにジェチルエーテル 30 Omlを加え 加熱し還流させた。 そこへ、 実施例 2で得た （4 S, 5 S) 一 4, 5—ビス （ェ トヰシカルボニル） 一 1, 3—ジォキソラン 130. 46 gをエーテル 100m£ に溶かしたものを徐々に滴下した。 滴下終了後、 約 1時間還流を続け反応させた。 放冷冷却後、 氷冷下徐々に水 30 m£を加え過剰の水素化リチウム了ルミ二ゥムを 分解した。 次いで 4 N水酸化ナトリウム水溶液 30m£、 水 90m£を滴下した。 反 応混合物を吸引濾過し、 沈澱部分を約 6 のエタノールとジォキサンの混合液
1000 mre抽出し、 吸引濾過を行なった。 この操作を 3回繰り返した。 濾液は エバポレーターで濃縮し、 粗製の （4R, 5 R) -4, 5—ビス （ヒドロキシメ チル） 一 1, 3—ジォキソランを得た。
実施例 4
(4 R, 5R) -4, 5—ビス （ァセトキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン の合成：
実施例 3で得た粗製の （4R， 5R) —4, 5—ビス （ヒドロキシメチル） 一 1， 3—ジォキソランをピリジン 30 Om^こ溶解し、 水冷下過剰の無水酢酸 150 gを加え、 室温下約 16時間攪拌し、 反応させた。 氷浴で冷却しながら、 過剰の無水酢酸を分解するためエタノール 2 Omgを少量ずつ滴下した。 エバポレ 一ターで濃縮後、 酢酸ェチル 500m£を加え抽出し水で洗淨しエバポレーターで 溶媒を留去した。 このまま次の反応に用いることもできるが、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （n «キサン：酢酸ェチルで溶出） で精製し淡黄色オイル として （4R, 5 R) -4, 5—ビス （ァセトキシメチル） 一 1, 3—ジォキソ ラン 79. 29 gを得た。
MS： 218 ( +)
N R(CDC13) d：
2.1K6H, s，— C0CH3x2)、
4.00-4.04 (2H, m， >CH0- 2).
4.21-4.謂， d, - 0C0-x2)、
5.06 (2H， s， -DCH2O-)
実施例 5
(2 R, 3 R) —2—ブ nモメ トキシー 1, 3, 4—トリ了セトキシブタンの 合成：
臭化ァセチル 25. 0g、 実施例 4で得た （4R， 5R) — 4, 5—ビス （了 セトキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン 42. 0 gを氷冷下混合攪拌し、 無水 塩化亜鉛 1. 0gを加えた。 30分間反応させた後、 氷氷浴を外し、 さらに 1時 間室温下に攪拌し反応させた。 反応終了後ベンゼン 50 を加え不溶物を濾別し、 低温下 （室温以下).でベンゼンをエバポレーターで留去した。 反応物の NMR測 定では原料のピークは全く認められず、 定量的に開環しており、 標題化合物が生 成していることが認められた。
刚 R(CDC13) δ：
2.0-2.2 (9Η, -C0CHaX3).
4.0-4.4(5H， -CH2OACX2, >CH0CH2-).
5.3QH, >C C0- )、
5.7-5.8 (2H, -OCHaBr)
実施例 6
(Γ R, 2' R) 一 1一 〔 （ —了セトキシメチルー 2' , 3' —ジ了セ トキシ） プ σポキシ〕 メチル一 2—二ト ϋイ ミダゾ一ルの合成：
実施例 5で得た粗製の （2 R, 3 R) —2—プロモノ トキシ一 1, 3, 4 - h リアセトキシブタン全量に、 2—ニトロイ ミダゾール 21. 5g、 ト リェチルァ ミン 20. 0 gのジメチルホルムアミ ド 50m£溶液を加えると発熱して反応しト リエチルァミン臭素酸塩の白色沈澱を生じた。 反応温度が 40tを超えないよう に冷却した。 室温下さらに数時間攪捽し、 反応させた。 生成した臭素酸塩を吸引 濾過し、 沈澱物を酢酸ェチルで洗浄した。 濾液と洗浄液を一つにし、 エバポレー ターで濃縮した。 ジメチルホルムアミドをほとんど留去した後酢酸ェチルを加え て抽出した。 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 2—ニトロイミダ ゾ―ルの黄色液の生成がなくなるまで充分洗浄した。 水洗後、 乾燥、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン ：酢酸ェチル = 9 ： 1で溶出） で精製し標題化合物 49. 7 g (収率 70. 0%) を得た。
MS :37304+)
NMR(CDC13)5：
2.0-2.2 (9H, -C0CH3 3).
4.0-4.4 (5H, m, -COCO- x 2, >CHQCH2-)、
5.1- 5.2 (1H, m, >CH0C0-).
5.8-6. K2H, nq, -DCHsNiil)).
7.2— 7.3 (dx 2,環プロトン）
実施例 7
(Γ R, R) — 1一 〔 (2' , 3' ージヒ ドロキシー 1' —ヒ ドロキシ メチル） プロボキシ〕 メチル一2—二トロイ ミダゾ一ルの合成：
実施例 6で得た （Γ R, 2' R) -1 - [ (Γ —了セトキシメチル一 2' ， 3' —ジァセトキシ） プロボキシ〕 メチルー 2—ニト口イ ミダゾール 1 1. 58 gをメタノール 100m£に溶解し室温下に攪拌した。 トリエチルアミン 10m£、 水 20m£を加え、 攪拌を続け加水分解した。 TLC (展開溶媒；クロロホルム ： メタノール =9 ： 1、 検出； 11¥吸収） で反応完了をチヱックした後、 エバポレ 一ターで溶媒を留去し、 結晶化させた。 エタノールから再結晶し、 黄白色柱状晶 として標題化合物 4. 30 gを得た。 融点： 99〜： L01. .
S(m/e)： 248 ( +l)
N R(DMSO) δ：
3.25-3.33 (2H, ra, -CH (OH) CM) .
3.39-3.64 (4H, m, - (： 2及び- CH (0CH2-) CH2OH)、
4.46 (1H, t, -CH(0H)CH20H).
4.59 (1H, d, -圆且) -)、
4.64 (1H, t, -CH(0CH2-)CH20H).
5.88(2H, nq,— CH2N (環)）、
7.21.(1H, s，環プロトン)、
7..83(lH，s,環プロトン）
IRicm-1) ： 3385 (0H), 1540 (N02), 1370 (N02)
旋光度： [α]¾5 =-12.09° (c=l.0, eOH)
0] =—9.2。 (C=2.0, H2O)
実施例 8
(2 RS, 3 SR) 一 2—ァセトキシ一 3—ブ σモメ トキシ一 1, 4—ジベン ゾィルォキシブタンの合成：
(4RS, 5 SR) -4, 5—ビス （ペンゾィルォキシメチル） 一1, 3—ジ ォキソラン 34. 2 g、 臭化ァセチルを氷冷下攪拌混合させた。 臭化亜鉛 1. 0 gを加えさらに反応させた。 氷氷浴を取り除いたのち、 ジクロルメタン 50ηι£を 加え室温下に攪拌し反応させた。 2時間反応させた後不溶物を濾別し、 低温 （室 温以下） 下にエバポレーターで濃縮し、 標題化合物を得た。
固 R(CDC13) δ：
4.0-4.7 (5Η, m， -CHaOBz x 2， >CH0CH2)、
5. QH, m, >CH0C0-).
5.7(2H, s, -QCHsBr).
7.2-8.K10H, m,芳香族）
実施例 9
(Γ S, S) —1— 〔 (Γ —ァセトキシメチルー 2' , 3' ージァセ トキシ） プロボキシ〕 メチル一 2—二トロイ ミダゾールの合成：
( 2 S, 3 S) — 2—ブロモメ トキシ一 1 , 3, 4—ト リ了セ トキシブタン 17. 0 g、 2—二トロイ ミダゾ一ル 5. 7 g、 炭酸カ リウム 8. 8g、 ェチル アルコール 100m£を混合し、 室温下に一昼夜攪拌し反応させた。 不溶物を濾過 後エバポレーターにて濃縮し、 酢酸ェチル 100m£を加えて攪拌混合した。 不溶 分を濾別し、 濾液を飽和炭酸氷素ナトリゥム水溶液で 2—二トロイミダゾールの 黄色溶液がなくなるまで充分に洗净した。 水洗後乾燥しエバポレータ一で溶媒を 留去した。 シリカゲルカラムを用いて精製 （ベンゼン ：酢酸ェチル =9 ： 1で溶 出） し、 標題化合物を 7. 9 g (収率 43. 0%) 得た。
S: 373(M+)
NMR(CDC13) δ：
2.0-2.2(9H,sX3, -C0CHaX3).
4.0- 4.4 (5H, m, -CHaOCO- 2, >CHDCH2-) 、
5.1- 5.2 (1H, m, -CH-0C0-).
5.8-6. K2H, nq, - 0 曙)）、
7.2 - 7.3(dx2,環プロトン）
実施例 10
(Γ S, V S) — 1一 〔 (2' , 3' 一ジヒ ド aキシ一 1' —ヒ ドロキシ メチル） プロポキシ〕 メチル一 2—ニトロイ ミダゾールの合成：
実施例 9で得た （Γ S, 2' S) -1 - C (Γ —了セトキシメチルー 2' , 3' —ジァセトキシ） プロボキシ〕 メチル一2—二トロイミダゾール 68. 9 g をメタノール 200m£に混合溶解した。 トリエチルアミン 100 gを加え、 室温 下に攪拌した。 水 30» ^を加え一昼夜攪拌して反応させ加水分解した。 TLC
(酢酸ェチル展開 UV検出） でチェックし、 反応が完結したことを確認後エバポ レーターで濃縮した。 濃縮液にイソプロパノール、 トルエンを加えて濃縮を繰り 返し、 完全に生成した酢酸及びトリエチルアミンを留去した。 エタノール 50m£ を加えて溶解し、 グラスフィルタ一で濾別した後種結晶を加えて結晶化させ、 濾 別後、 乾燥して淡黄色結晶として標題化合物 26. 2 g (収率 57. 0%) を得 融点： 97〜98
S : 248(M+)
NMR(DMSO) 6 ：
3.2-3.7鼠 m, -CH2OH 2， >CH0- 2)、
4.50 (1H, t， -CH20H).
4.6-4.7 (2H, m， -CH20HRC >CH0H).
5.85 (2H, nq, - 0C|yK環)）、
7.18aH,d,環プ トン)、
7.80(lH,d，環プロトン)
旋光度'：
Figure imgf000019_0001
（c=1.0,CH30H)
, [α]ο° =+9.4° (c=2.0, H2Q)
光学純度： 99.5%ee
元素分析
実測値 (%) ： C;16.93 H;38.88 N;5.35
計算値 {%) ： C;17.00 H;38.87 N;5.30
実施例 1 1
(2 R, 3 R) — 2—了セトキシメ トキシー 1, 3， 4一ト リァセトキシブタ ンの合成：
実施例 4で得た （4 R, 5 R) -4, 5—ビス （ァセトキシメチル） 一 1, 3 —ジォキソラン 7 0. 1 2 gに無水酢酸 1 0 0m£を加え、 室温下に混合溶解した。 無水塩化亜鉛 3. 0 5 g、 氷酢酸 1 を加え一晩攪拌を続けた。 酢酸ェチル 7 0 0m£を加え抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和分解した。 水、 次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 濾過、 溶媒留去を行ない、赤茶色ォィルとして標題化合物 9 9. 48 gを得た。
MS : 3200Π
NMR(CDC13) δ ：
2.07 (3Η, s， -COCH3).
Figure imgf000019_0002
2.0K3H, s, -C0CH3)、 2.12(3H, s, -COCHs).
4.04-4.38 (5H, m, -CH2OCO x 2及び〉 C )CH2- )、
5.21-5.27 (1H, m, >CHDC0-),
Figure imgf000020_0001
実施例 12
(2 R, 3R) —ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジェチルの合成：
L- (+) 一酒石酸ジェチル 20. 6 gをジメ トキシメタン 60. 8gに完全 に混合溶解した。 室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。 反応の進行を TLC (展開溶媒；ベンゼン：酢酸ェチル =3 ： 2、 検出； ヨウ素） でチユックし R f値 0. 63にワンスポッ卜になるまで五酸化リンを添加した。 反応終了後上澄み液を分液ロートに移し、 酢酸ェチル 20 を加えて抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで水で数回洗浄後、 乾煶し、 エバポレータ 一にて濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶雜液：ベンゼン） し、 標題化合物 23. 7 g (収率 80. 8%) を得た。
MS： 29 ( +)
NMR(CDC13)5：
1.32 (6H, t， -CH3X2).
3.35 (6H, s， -OCH3X2).
4.25 (4H, m, - CH3x 、
4.6-4.9 (6H, m, - OC^OCHaXS及び〉 C 0CH2- x2)
実施例 13
(4 R, 5R) — 4， 5—ビス （エトキシカルボニル） 一1， 3—ジォキソラ ンの合成：
実施例 12で得た （2R, 3R) —ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジェチ ル 2 3. 7 gをベンゼン 5 0m£に溶解した。 三フッ化ホウ素エーテラ一 ト 11. 5 gを加え攪拌し反応させた。 室温下に一晩反応させた後分液ロートに移 し、 酢酸ェチル 200m£を加え抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 後、 水洗、 乾燥後エバポレーターにて濃縮した。 このままでも次の反応に用いる ことができるが、 シリカゲルカラムを用いて、 ベンゼンで溶出させて精製し、 標 題化合物 1 7. 6 g (収率 99. 8%) を得た。
MS: 218(M+)
NMR(CDC13) d ：
1.35 (6H, t, -CH2CH3X2).
4.30(4H, q， -CH2CH3X2).
4.75 (2H, s， >CH0- 2).
Figure imgf000021_0001
実施例 1 4
(4 S, 5 S) —4, 5—ビス （ヒ ドロキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン の合成：
水素化リチウムアルミニウム 43. 6 1 gにテトラヒ ド σフラン 30 を氷 冷しながら滴下した。 実施例 1 3で得た （4 R, 5 R) -4, 5—ビス （ェトキ シカルボ二ル） 一 1, 3—ジォキソラン 1 2 5. 3 gをテ トラヒ ドロフラン 200m£に溶解したものを氷冷下に激しく攪拌しながら滴下し、 反応させた。 滴 下終了後、 還流下に 1時間反応させた。 次いで氷冷下に水を一滴ずつ加え過剰の 水素化リチウムアルミニウムを分解した。 4モル の水酸化ナトリウム 0. 5 mを滴下した後 30分間攪拌し、 吸引濾過した。 沈澱部分にエタノール 700m£ を加え、 60〜7 0 :に加温、 攪拌、 吸引攄過を 3回くり返した。 全部の濾液を 集めてエバポレーターにて濃縮し、 粗製の標題化合物を得た。
実施例 1 5
(4 S, 5 S) -4, 5—ビス （了セトキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン の合成：
実施例 1 4で得た粗製の （4 S, 5 S) -4, 5—ビス （ヒ ド キシメチル） 一 1 , 3—ジォキソランにピリジン 200 を加え溶解させた。 過剰の無水酢酸 200 gを水冷下に滴下し、反応させた。 数時間反応後エチルアルコールを滴下 し、 過剰の無水酢酸を分解した。 反応混合物をエバポレーターにて濃縮し、 ほと んどのピリジンを留去した。 濃縮液に齚酸ェチル 500 を加えて抽出した。 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 次いで水で洗浄後、 乾燥し、 ヱバポレーターにて 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルカラムク マトグラフィー （ベンゼン：酢酸ェチ ル =9 ： 1で溶出） で精製し、 無色液体として標題化合物を 9 0. 0 g得た。
MS： 218 (M+)
NMR(CDC13) δ ：
Figure imgf000022_0001
4.02 (2Η, ra， >CH0-x2),
4.25 (4H, m, -C^CO-xg
Figure imgf000022_0002
実施例 1 6
(2 S, 3 S) — 2—ァセトキシメ トキシー 1, 3, 4—ト リァセ トキシブタ ンの合成：
実施例 1 5で得た （4 S, 5 S) -4. 5—ビス （ァセトキシメチル） 一 1， 3—ジォキソラン 6 1. 0 gに無水酢酸 1 0 0. 2 g、 氷酢酸 1 1. 8 gを加え、 混合溶解した。 無水塩化亜鉛 3. 4 gを加え攙捭を続けると塩化亜鉛は徐々に溶 け黄色溶液が茶褐色になった。 一晩反応後、 酢酸ェチル 5 0 0m£を入れた分液口 一トに反応液を注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分解した。 水 洗乾燥後エバポレーターにて濃縮した。 未分解の無水酢酸はケミ力ルポンプにて 留去し黄色油状物として標題化合物 9 1. 9 g (収率 8 7. 1% ) を得た。
MS： 320 ( +)
NMR(CDC13) 6 ：
2.05-2.15(12H,s 4,CH3C0- 4)
4.1-4.4 (5H， m, -CH2O- x 2， >CH0CH2-)、
5.25 (1H, m， >CH0C0-),
Figure imgf000022_0003
実施例 1 7
(2 RS, 3 SR) —ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジェチルの合成： me s 0—酒石酸ジェチル 2 0. 6 gをジメ トキシメタンに完全に混合溶解し た。 室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。 反応の進行 を TLC (展開溶媒：ベンゼン ：酢酸ェチル =3 ： 2、 検出； ヨウ素） でチヱッ クし、 R f値 0. 6 2にワンスポッ トになるまで五酸化リンを添加した。 反応終 了後、 反応液を分液ロートに移し、 酢酸ェチル 200m£にて抽出した。 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 次いで水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、腿 後溶媒をエバポレータ一にて留去し、 標題化合物をオイル状物質として得た。
MS： 294 OH
NMR(CDC13)5：
1.35鼠 t， -OCH2CH3 2).
Figure imgf000023_0001
4.1-4.4 (4H, m， - CH3x2)、
4.6-4.9 (6H, m，
Figure imgf000023_0002
x 2)
実施例 18
(4 RS, 5 SR) -4, 5—ビス （エトキシカルボ二ル） 一 1, 3—ジォキ ソランの合成：
実施例 17で得た （2RS, 3SR) —ビス （0—メ トキシメチル） 酒石酸ジ ェチル 29. 4 gにベンゼン 10 Om£を加え溶解した中に、 三フッ化ホウ素エー テラート 14. 2 gを加え室温にて攪拌し反応させた。 一晩反応させた後、 酌酸 ェチル 20 Om£を加え抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 その 後、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒留去した。 こ のものは、 このまま次の反応に用いることができるが、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 無色透明オイルとして標題化合物をほぼ定量的に得た c MS： 218 (M+)
匪 R(CDC13) 6：
1.35 (6H, t, -CH2C]^x2)、
4.25(4H， q, -CM 3x2).
4.80 (2H, s, >CH0-x2).
5.2QH, s， -0CH20-).
Figure imgf000023_0003
実施例 19
(4 RS, 5 SR) -4, 5—ビス （ヒド口キシメチル） 一1, 3—ジォキソ ランの合成： 水素化リチウムアルミニウム 11. 4gにテトラヒドロフラン 10 Οπώを加え 加熱し還流させた。そこへ実施例 18で得た （4 RS, 5 SR) -4, 5—ビス (エトキシカルボニル） 一 1, 3—ジォキソラン 21. 8gをテトラヒドロフラ ン 30m£に溶かしたものを徐々に滴下した。 滴下終了後、 約 1時間還流を続け反 応させた。 放冷冷却後、 氷冷下徐々に水 30m£を加え過剰の水素化リチウム了ル ミニゥムを分解し次いで 4 N水酸化ナトリウム水溶液 30m^、 水 90m£を滴下し た。 反応混合物を吸引濾過し、 沈殿部分を約 6 のエタノールとジォキサンの 混合液 1000m£で抽出し、 吸引濾過を行なった。 この操作を 3回繰り返した。 濾液はヱバポレーターで濃縮し、 粗製の標題化合物を得た。
実施例 20
(4 RS, 5 SR) -4, 5—ビス （ァセトキシメチル） 一1, 3—ジォキソ ランの合成：
実施例 19で得た （4RS， 5 SR) — 4, 5—ビス （ヒド σキシメチル） 一 1, 3—ジォキソランをピリジン 1 00m£に溶解し、 水冷下過剰の無水酢酸 30. 6 gを加え、 室温下約 4時間攪拌し反応させた。 氷浴で冷却しながら、 過 剰の無水酢酸を分解するためエタノール 10m£を少量ずつ滴下した。 エバポレー ターで濃縮後、 酢酸ェチル 300m£を加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶 媒を留去した。 このものは、 このまま次の反応に用いることもできるが、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン：酢酸ェチル =95 ： 5で溶出） で精 製し、 淡黄色オイルとして標題化合物 18. 5 g (収率 85. 0%) を得た。
S:218(M+)
圖 R(CDC13) δ：
Figure imgf000024_0001
4.1-4.2 (2Η, m, >CH0-x2).
4.3-4.4 (4H, d, -CH2DC0 2).
4.9(1H， s, -0CH20-).
5.2QH, s, -0CH20-)
実施例 21
(2 RS, 3 SR) —2—ァセトキシメ トキシー 1, 3, 4—トリ了セトキシ ブタンの合成：
実施例 20で得た （4RS, 5 SR) — 4, 5—ビス （了セトキシメチル） 一 1, 3—ジォキソラン 12. 2 gに無水酢酸 2 Ora£を加え、 室温にて混合溶解し た。 無水塩化亜鉛 0. 7 g、 氷酢酸 2 m£を加え一晩攪拌を続け酢酸ェチル 300 m£を加え抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和し分解した。 次いで水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥、 濾過、 溶媒留去を行ない、 標題化合物 19. 0 g (収率 92. 0%) を得た。
MS： 320 (M+)
圆 R(CDC13) δ ：
2.08 (3Η, s, -COCHa)^
2.09 (3H, s, -CQCHa)
2.10 (3H, s, -COCHa).
Figure imgf000025_0001
4.1-4.5 (5H, m， - C]^[ x2及び >C CH2-)、
5.1一 5.2(1H, m， >C - CO -)、
5.32 (2H, q， -OCH2O-)
実施例 2 2
(Γ RS, SR) 一 1一 〔 (Γ ーァセトキシメチル一 2' , 3' —ジ 了セトキシ） プロポキシ〕 メチルー 2—二トロイ ミダゾールの合成：
実施例 21で得た （2RS, 3 SR) —2—了セトキシメ トキシ一 1， 3, 4 一トリァセトキシブタン 23. 8 gに 2—二トロイ ミダゾール 8. 4g、 触媒量 のパラ トルエンスルホン酸 0. 2 gを加え、 反応中に生成する酢酸を除くために 了スピレーターで吸引しながら徐々に加熱攪拌した。 油浴の温度が 8 0〜9 0で 位から酢酸が留去し始め、 1 4 位でほぽ留去し終わり反応が終了する。 放冷 後、 1 0 0？ ^を加え抽出し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗液の 2—二ト π ィミダゾールの黄色が消えるまで充分洗浄した。 次いで水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 濾過、 溶媒留去を行なった。 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （ベンゼン ：酢酸ェチル =9 ： 1) にて精製し、 標題化合物を淡黄色ォ ィルとして 13. 8 g (収率 50. 0%) 得た。 MS： 373 ( +)
N R(CDC13) δ ：
2.03 (3H, s, -CHa)
2.08 (3H, s， -M
3.95-4.50 (5H, m, -Cjy)COx2及び〉 ( CH2 -)、
5.05-5.15 (1H, m, >CH0C0-). '
Figure imgf000026_0001
7.20(111，3,環プロトン)、
7.30 (1H, s,環プロトン）
実施例 23
( RS， 1' SR) —1— 〔 (2' , 3' —ジヒ ドロキシー —ヒ ドロ キシメチル） プロボキシ〕 メチル一 2—二ト口イ ミダゾ一ルの合成：
実施例 22で得た （Γ RS, 2' SR) — 1一 〔 （Γ —ァセトキシメチル — 2' , 3' —ジァセ トキシ） プロボキシ〕 メチル一 2—ニトロイ ミダゾール 6. 9 gをメタノール 3 0m£に溶解し室温にて攪拌した。 トリェチルァミ ン 1 0 ra£及び水 5m£を加え、 攪拌を続け加水分解した。 TLC (展開溶媒；酢酸ェチル, 検出； UV吸収） で反応完了をチユックした後、 エバポレーターで溶媒を留去し 結晶化させた。 ェタノールから再結晶し、 淡黄色結晶として標題化合物 2. 6 g (収率 5 7. 0%) を得た。
融点： 136.0〜137. O :
MS : (m/e) ： 284 (M+l)
N R(DMSO) δ ：
3.15-3.70 (6Η, m, -CH (OH) CH2OH, -CHx 2及び- CH (0CH2-) CH2OH)、
4.40 (1H, t， -CH(0H)CH20H).
4.75 (1H, d-CH(OH)-).
4.65 (1H, t, -CH(0CH2-) CH20H),
5.85 (2H, s， - 0 嶋）、
7.15(lH,s,環プ n トン)、 7.80(lH,s，環プロトン）
IRicm-^^SSSiOH), 1540 (N02), 1370 (N02)
実施例 24
(Γ R, r s) / (r s, r R) — I— 〔 （r —ベンゾィルォキシ メチルー 2' , 3' ージベンゾィルォキシ） プロボキシ〕 メチル一2—二トロイ ミダゾ一ルの合成及び光学分割：
実施例 23で得た （1' RS, 2' SR) -1 - C (2' , 3' —ジヒドロキ シー 1' —ヒド αキシメチル） プ ϋポキシ〕 メチル一 2—二トロイ ミダゾ一ル
4. 59gにピリジン 100m£を加え水浴下に攪拌し、 塩化ベンゾィル 10m£を 滴下した。 約一昼夜攪拌した後溶媒をエバポレーターにて留去し、 酢酸ェチル Z ベンゼン （4/1) の混合液 50 Omgを加え抽出した。 水、 d—塩酸、 飽和炭酸 水素ナトリウム、 水及び飽和塩化ナトリゥムにて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、 濾過、 溶媒留去を行なった。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ベンゼン：酢酸工チル） にて精製し、 定量的に標題化合物を淡黄色オイルとし し ¼/^0
得られた標題化合物はキラルカラム （AS 0. 60x2. 5L) を用いた HP LCにて光学分割し、 光学活性体 （式 （3) 及び式 （4) の化合物のトリベ ンゾエート体） を単離した。
MS： 559 (M+)
N R(CDC13)5：
3.42-4.85 (5H, m, - C ]C0x2及び- (^((]CH2 -) CH2- )、
5.68-5.73 (1H, m, -CH(0C0-)CH2-).
5.95-6.07 (2H, nq, - 0CH2N (環)）、
7.00 (1H, d，ィ ミダゾール環プロ トン）、
7.27 (1H, d,ィ ミダゾ一ル環プロ トン）、
7.39- 7.48(6H,m,m-ベンゼン環プロ トン）、
7.53- 7.62(3H，m，p-ベンゼン環プロ トン）、
7.93-8.02 (6H, m, o -ベンゼン環プロトン）
実施例 25 (1' R, ' S) / (Γ S, V R) —1— C (2' , 3' ージヒ ドロキ シ一 1' —ヒ ドロキシメチル） プロボキシ〕 メチルー 2—ニトロイ ミダゾ一ルの 合成：
実施例 24で光学分割した （Γ R, 2' S) Z ( S. 2' R) — 1一 [ (Γ 一^？ンゾィルォキシメチルー 2' , 3' ージベンゾィルォキシ） プロボ キシ〕 メチル一2—二トロイミダゾールの片方 15. 99 gをエタノール 150 m£と酢酸ェチル 1 Ora£に溶かし室温下に攪拌した。 水 50m£、 トリエチルァミン 15m£を加え、 攪拌を続け加水分解した。 TLC (展開溶媒；クロ口ホルム：メ タノール =19 : 1) にて反応終了をチェックした後、 エバポレーターで溶媒を 留去し結晶化させた。 また、 同様に光学分割した他方も同様に処理して結晶化さ せた。 これらをそれぞれエタノールにて再結晶を行ない、 白色針状晶として標題 化合物を得た。
融点： 129〜 5*C
S:248(M+1)
NMR(DMSO) δ：
3.16-3.63 (6Η, m, >CH0- x 2及び— Cj^OH x 2)、
4.22 (1H, t, -CH(0H)CH20H).
4.95 (1H, t, -CH(0CH2-)CH20H).
4.68UH, d, -CH0H-).
5.83 (2H, nq, -ΟΜ(ίΙ)).
7.19 aH，d,環プロトン)、
7.78aH,d，環プロトン）
,20
旋光度： （1' 2' S*) 体 [ ] D = + 4.7° (c=2, H2Q)
(Γ S*. 2' R*) 体 -4.5° (c=2, H20)
IR(cm- ^^SISOIH), 1545 (N02), 1365 (N02)
試験例 1 (インビト口における低酸素性細胞増感効果）
SR— RSラセミ体は特開平 3— 223258号に示すようにミソニダゾール と同程度の低酸素性細胞放射線増感効果を有していることが知られている。 本発 明の光学活性体が、 ラセミ体に比しどの程度の低酸素性細胞増感効果を有してい るかィンビトロの了ッセ一で調べた。
すなわち、 Ba 1 b/cマウス由来の乳ガン細胞 EMT6ZKUを用いて放射 線増感効果を検討した。 すなわち、 最終濃度が ImMになるように被験化合物を加 えた 4 X I 05個 Zm£の濃度の EMT6ZKU細胞の MEM懸濁液を、 5%C02 含有の窒素ガス気流下、 室温で 1時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得た これに対してガンマ線照射を行ない、 コロニー形成法により、 線量一生存率曲線 を求めた。 この線量一生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存 率を 1 %下げる放射線量を、 被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を 1 %下 げさせる放射線量で除した値を求めて増感率とした。 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000029_0001
表 1に示す結果より明らかなように本発明の光学活性化合物はラセミ体と同程 度に優れた低酸素性細胞増感効果を有しており、 癌放射線治療に有益である。 試験例 2 (ィンビボーインビト πでの低酸素性細胞放射線増感効果）
ィンビボーインビトロ系でも同様に低酸素性細胞放射線増感効果を RS— SR ラセミ体を対照として調べた。 すなわち、 EMT6ZKU担癌 Ba 1 b/cマウ スを用いて、 ィンビボーインビト π法による低酸素性細胞放射線増感効果を検討 した。 各被験物質は 20 OmgZkg投与し、 投与後 30分にガンマ線を 2 OGy照 射し、 癌を取り出してトリブシン処理を行ない、 細胞浮遊液を作り、 コロニー形 成法により生存率を求めた。 対照には、 生理食塩水を投与した。 結果を表 2に示 す。 表 2 検 体 低酸素性細胞生存率 （％) 非照射生理食塩水投与 36.21
照射生理食塩水投与 0.81
SR— R Sラセミ体 0.08
S S体 0.07
RR体 0.07
SR体， R S体のうち旋光度 （+) のもの 0.08
SR体， R S体のうち旋光度 （一） のもの 0.08 表 2に示す結果より明らかなように、 本発明の光学活性化合物はラセミ体と同 程度の低酸素性細胞放射線増感効果を示した。 従って、 本発明化合物は癌放射線 治療に有益であることがわかる。
試験例 3 (溶解性試験）
S S体， RR体， SR体， R S体， SR— RSラセミ体について水及び生理食 塩水に対する溶解度を調べた。 結果を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000030_0001
表 3に示す結果より明らかなように、 S S体， RR体， SR体及び R S体はい ずれも SR— R Sラセミ体に比し著しく溶解度が増していることがわかる。 この ことは、 一回の投与量が多く、 しかも想定される最も好ましい剤型が注射剤であ る低酸素性細胞放射線増感剤にとつて水性担体量を著しく減少させることができ るという意味で非常に有益である。
試験例 4 (ォクタノールーリン酸塩緩衝液分配係数の決定） 神経組織への配向の度合いの 1つの指標であるォクタノ一ルーリン酸塩緩衝液 平衡系における分配係数を求めた。 すなわち、 各サンプルのォクタノールに対す る溶解度の 1. 4倍量と 0. 7倍量を正確に量りとり、 これらに日本薬局方に定 める 0. 2モルリン酸塩緩衝液 （PH 7. 4) 1 0m£とォクタノール 1 0m£とをそ れぞれに加え、 遮光下 20 :で 24時間振とうし、 ォクタノール相とリン酸塩相 を分液し、 それぞれの相の吸光度を測定し、 その比より、 ォクタノールに対する 溶解度の 1. 4倍量における分配係数と 0. 7倍量における分配係数を求めた。 これらの分配係数を平均してその試料の分配係数とした。 結果を表 4に示す。 表 4
肃
Figure imgf000031_0001
表 4に示す結果より明らかなように、 光学活性体のうち S S体及び R R体はォ クタノール相へ配向しにくく、 従って神経毒の発現もしにくいことがわかる。 試験例 5 (急性毒性試験）
生後 5週の I CR系雄性マウスを用い、 生理食塩液又は 1 0%DMSOを含む 生理食塩液に溶解した化合物を静脈内又は腹腔内投与し、 投与後 1 4日間にわた り観察し、 5 0%致死率 （LD5D/M) を求めた。 結果を表 5に示す。
表 5
本発明化合物 (1) 6, 000
本発明化合物 (2) 6, 000
本発明化合物 (3) 5， 900
本発明化合物 (4) 5,900 試験例 6 (急性毒性試験）
5週齢雄性 I C Rマウス （2 5 g— 3 0 g ) を各群 5匹用いて、 急性毒性を調 ベた。 検体は生理食塩水に溶かし、 尾静脈より投与した。 生死の判定は投与後 1 4日に行なった。 結果は死亡例数 Z実験動物数で表わし、 表 6に示す。
表 6
Figure imgf000032_0001
表 6に示す結果より明らかなよ όに、 光学活性体のうち S S体は他よりもさら に優れた安全性を有していることがわかる。
試験例 7 (急性毒性試験）
S R— R Sラセミ体と S S体についてビーグル犬に対する 5 0 O mg静脈注射に よる毒性の発現について調べた。 結果を表 7に示す。
表 7
Figure imgf000032_0002
表 7に示す結果より明らかなように、 S S体は、 ラセミ体に比し、 神経毒性の 発現が著しく抑制されていることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 安価な酒石酸ジエステルを原料として髙収率で髙純度の光学 活性 2—二トロイミダゾ一ル誘導体を製造することができる。 ここに、 得られる 2—二トロイミダゾールは優れた放射線増感作用を有し、 かつ安全性が髙いこと から、 各種腫瘍を放射線治療する際に併用薬として好適に使用される。

Claims

請求 の範囲
1 . 次の式 （ 1 ) 〜 （ 4 )
Figure imgf000033_0001
のいずれかで表わされる光学活性 2—二トロイミダゾール誘導体。
2. 請求の範囲第 1項記載の光学活性 2—二ト口イミダゾール誘導体を有効成分 とする放射線増感剤。
3. 次の一般式 （1 1 )
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なって脂肪族基又は芳香族基を示し、 Xはハ 口ゲン原子を示す〕
で表わされる 2—ハ Dメ トキシー 1, 3, 4—ト リァシ口キシブタン誘導体に 2 一二ト σイミダゾ一ルを反応させることを特徴とする一般式 （1 2)
Figure imgf000034_0002
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じ意味を示す〕
で表わされる 2—ニトロイミダゾール誘導体の製造法。
4. 次の一般式 （1 1)
Figure imgf000034_0003
〔式中、 R1 及び R2 は同一又は異なって脂肪族基又は芳香族基を示し、 Xはハ ロゲン原子を示す〕
で表わされる 2—ハロメ トキシ一1, 3, 4—ト リァシロキシブタン誘導体に 2 一二トロイミダゾールを反応させ、 次いで得られる一般式 （1 2)
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R1 及び R2 は前記と同じ意味を示す〕
で表わされる化合物を脱了シル化することを特徴とする一般式 （ 5 )
Figure imgf000035_0002
で表わされる 2—エトロイミダゾール誘導体の製造法。
5. 次の一般式 （9)
Figure imgf000035_0003
〔式中、 R1 は脂肪族基又は芳番族基を示す〕
で表わされる 1, 3—ジォキソラン誘導体に一般式 （1 0)
R2C〇X (1 0)
〔式中、 R2 は脂防族基又は芳香族基を示し、 Xはハロゲン原子を示す〕 で表わされるァシルハライドを反応させることを特徴とする一般式 （1 1)
Figure imgf000036_0001
〔式中、 R1 、 R2及び Xは前記と同じ意味を示す〕
で表わされる 2—ハロメ トキシー 1, 3, 4—トリァシロキシブタン誘導体の製
JIH法。
6. 次の一般式 （1 1 a)
Figure imgf000036_0002
〔式中、 R1 '及び R2 ' はそれぞれ脂肪族基を示し、 Xはハロゲン原子を示 す〕
で表わされる 2—ハ口メ トキシ一 1, 3， 4—トリァシロキシブタン誘導体。
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