DE69332821T2

DE69332821T2 - Optisch aktives 2-nitroimidazolderivat, verfahren zu seiner herstellung und ein intermediat zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE69332821T2
Application number: DE69332821T
Authority: DE
Inventors: Azuma Nishio; Toshimitsu Suzuki
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-10-21
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2013-10-22
Also published as: DE69332821D1; WO1994014778A1; ATE236131T1; EP0632028B1; ES2199221T3; US5532380A; EP0632028A1; JP3577079B2; DK0632028T3; PT632028E; JP2003321459A; EP0632028A4

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive 2-Nitroimidazolderivate, die als Arzneimittel nützlich sind und die zusammen mit der Radiotherapie von Krebs verwendet werden, ein Radiosensibilisator, der diese als wirksame Komponente umfasst, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Zwischenprodukt für die Herstellung dieser Derivate.

Stand der Technik

Das 2-Nitroimidazolderivat, das durch die folgende Formel (5) dargestellt wird, zeigt die Wirkung, dass es die Radioempfindlichkeit hypoxischer Zellen, die im Krebs existieren, aktiviert. Da es eine ausgezeichnete Radioempfindlichkeit besitzt und hoch sicher ist, ist es bekannt, dass diese Verbindung als Arzneimittel, das zusammen mit der Radiotherapie von Krebs verwendet wird, nützlich ist (Japanische Offenlegungsschrift (kokai) Nr. 22325811991).
Ein Verfahren gemäß dem folgenden Reaktionsschemas ist zur Herstellung des 2- Nitroimidazolderivates (5) bekannt.
Dieses Verfahren umfasst eine Stufe der selektiven Acylierung von drei Hydroxygruppen, zwei primären Hydroxygruppen und einer sekundären Hydroxygruppe unter vier Hydroxygruppen in Erythrit, welches die Rohmaterial-Verbindung ist. Es ist wesentlich, dass Erythrit bei niedriger Temperatur umgesetzt wird, um die Reaktivitäten der primären Hydroxygruppe und der sekundären Hydroxygruppe zu differenzieren. Bei einer solch niedrigen Temperatur ist eine große Menge an Lösungsmittel erforderlich, da das Rohmaterial kaum löslich ist. Da das Reaktionsprodukt dieser Stufe ein Gemisch ist, welches tetra-, tri-, di- und mono-acylierte Verbindungen und nicht umgesetzte Verbindung enthält, ist die Reinigung durch Säulen-Chromatographie oder gemäß einem ähnlichen Verfahren unverzichtbar, damit man selektiv die tri-acylierte Zielverbindung erhält. Die niedrige Ausbeute dieser Stufe ergibt eine Abnahme in der gesamten Ausbeute des Verfahrens. Zusätzlich müssen teuere Rohmaterialien, wie D-Erythrit und L-Erythrit verwendet werden, um das optisch aktive 2-Nitroimidazolderivat herzustellen.
Das 2-Nitroimidazolderivat (5) besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Isolierung der optischen aktiven Isomeren ist so schwierig, dass es keine Berichte über die erfolgreiche Isolierung dieser Isomeren gibt. Nichts ist bekannt über die pharmazeutischen Aktivitäten dieser optischen Isomeren.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, optische Isomere des 2- Nitroimidazolderivats (5) und ein Arzneimittel, das diese als wirksame Komponenten enthält, zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß soll ein neues Verfahren zur Herstellung des 2-Nitroimidazolderivats (5) und ein Zwischenprodukt zur Herstellung dieser Verbindung zur Verfügung gestellt werden.

Beschreibung der Erfindung

Die genannten Erfinder haben ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass 2-Nitroimidazolderivat und seine optischen Isomeren in hoher Ausbeute und mit industriellem Vorteil erhalten werden können, wenn Weinsäurediester, der eine billige Verbindung ist, als Rohmaterial verwendet wird, und wenn ein Zwischenprodukt, 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutan durch Ringöffnungsreaktion einer Dioxolanverbindung gebildet wird. Diese Erkenntnis hat zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft optisch aktive 2-Nitroimidazolderivate der Formeln (1) und (2) und einen Radiosensibilisator, der eines dieser Derivate als wirksame Komponente enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 2- Nitroimidazolderivats gemäß dem folgenden Reaktionsschema,
worin R¹, R² und R³, die gleich oder unterschiedlich sein können, je individuell eine aliphatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe bedeuten, und X ein Halogenatom bedeutet; sie betrifft ebenfalls ein Zwischenprodukt für das 2-Nitroimidazolderivat.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats (11), umfassend die Umsetzung eines 1,3- Dioxolanderivats (9), welches leicht aus dem Weinsäurediester (6) erhalten werden kann, und eines Acylhalogenid (10).
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des 2-Nitroimidazolderivats (12), das die Umsetzung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutan- Derivats (11) und 2-Nitroimidazol umfasst.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des 2-Nitroimidazolderivats (5), das die Umsetzung des 2-Halogenmethoxyetho-1,3,4-triacyloxybutanderivats (11) und 2-Nitroimidazol, und die Entacylierung der so erhaltenen Verbindung (12) umfasst.

Beste Art für die Durchführung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung wird anhand des obigen Reaktionsschemas erläutert.
Als aliphatische Gruppen, die durch R¹, R² und R³ in dem obigen Reaktionsschema dargestellt werden, können lineare, verzweigte, oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1-24 Kohlenstoffatomen erwähnt werden. Spezifische Beispiele umfassen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, n-Octyl- und Palmitylgruppen. Als Beispiel für aromatische Gruppen können Phenylgruppen, Naphthylgruppen und ähnliche erwähnt werden. Halogenatome, die durch X dargestellt werden, können Fluor, Chlor, Brom und Iod sein.
Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung (7) aus der Verbindung (6) wird bevorzugt durch Zugabe von Phosphorpentoxid zu einem Gemisch der Verbindung (6) und Dimethoxymethan in Teilen bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt.
Die Reaktion für die Bildung der Verbindung (8) aus der Verbindung (7) umfasst die Cyclisierung der Verbindung (7) durch Reaktion mit einer Lewis-Säure. Bortrifluorid, Bortrifluoridetherat, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid, wasserfreies Zinnchlorid und ähnliche sind Lewis-Säuren, die mit der Verbindung (7) umgesetzt werden. Die Reaktion der Verbindung 7 und der Lewis-Säure wird durch Zugabe einer katalytischen Menge zu einer äquivalenten Menge der Lewis-Säure zur Verbindung (7) bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen unter Rühren durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung (6) und des Dimethoxymethans kann ablaufen, bis das 1,3-Dioxolanderivat (8) durch Cyclisierungsreaktion gebildet ist, welches teilweise durch den Einfluß des Phosphorpentoxid stattfindet. Die Cyclisierungsreaktion kann ohne Abtrennung dieses 1,3- Dioxolanderivats (8) durch Zugabe von Lewis-Säure zu dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
Zur Cyclisisierung der Diol-Verbindung unter Bildung einer 1,3-Dioxolan-Verbindung, wird im Allgemeinen Paraformaldehyd, 1,3,5-Trioxan oder eine ähnliche Verbindung verwendet. Im Falle der Verbindung (6) können diese Reagentien kaum den 1,3-Dioxolanring ergeben, was eine extrem niedrige Ausbeute bedeutet. Das obige Verfahren liefert jedoch das 1,3-Dioxolanderivat (8) aus der Verbindung (6) in hoher Ausbeute mit über 90%.
Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung (9) aus der Verbindung (8) kann durch Reduktion der Verbindung (8) und Umsetzung des reduzierten Produkts mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon erfolgen.
Für die Reduktionsreaktion wird ein Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid bevorzugt verwendet. Säurehalogenide und Säureanhydride können als Beispiel für die reaktiven Derivate von aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren erwähnt werden. Die Acylierungsreaktion kann bevorzugt gemäß einem bekannten Verfahren z. B. in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen erfolgen.
Die Reaktion des so erhaltenen 1,3-Dioxolanderivats (9) und des Acylhalogenids (10) kann entweder in Abwesenheit eines Katalysators oder in Anwesenheit einer Lewis-Säure erfolgen. Diese Reaktion kann ebenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgefüht werden. Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonnitril oder ein ähnliches, kann als Lösungsmittel verwendet werden, und wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Zinkbromid, Zinn(IV)-chlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid oder ähnliches kann als Lewissäure verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt -30ºC bis 100ºC. Da die Reaktion typischerweise exotherm verläuft, ist es bevorzugt, sie unter Wasserkühlung durchzuführen.
Die Reaktion des so erhaltenen 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats (11) und 2-Nitroimidazol wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Als Beispiele von Basen können anorganische Basen, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Caesiumcarbonat, und Natriumhydrid genannt werden; und als organische Basen können Triethylamin, Pyridin und Tributylamin erwähnt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können verwendet werden polarisierte Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, i-Propanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, und Dimethylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur kann entweder niedrig oder hoch sein, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist.
Die Entacylierung der Verbindung (12) kann gemäß einem bekannten Verfahren erfolgen. Die Verbindung (5), die als Radiosensibilisator nützlich ist, kann gemäß dieser Entacylierungsreaktion erhalten werden.
Die Entacylierungsreaktion kann gemäß einem Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Verbindung (12) mehrere Stunden bis über Nacht bei 0ºC bis Raumtemperatur in einem wasserfreien Alkohol, der Natriumalkoholat enthält, oder in einem wasserfreien Alkohol, der mit Ammoniakgas gesättigt ist, oder gemäß einem Verfahren, bei dem die Verbindung (12) bei Raumtemperatur bis 80ºC in einem Wasser-Alkohol-Gemisch, oder einer organischen Base, wie Triethylamin oder Pyridin, oder ähnlichem, behandelt wird, durchgeführt werden.
Nach der Reaktion kann die Zielverbindung aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gemäß bekannten Verfahren gereinigt werden. Beispielsweise wird zur Abtrennung und Reinigung der Zielverbindung das Reaktionsgemisch konzentriert und kristallisiert, oder alternativ extrahiert, gewaschen und konzentriert, wonach der Rückstand der Chromatographie oder einem ähnlichen Verfahren unterworfen wird.
Die Verbindungen (7), (8), (9), (11), (12) und (5), bei denen die sterische Konfiguration erhalten bleibt, können erhalten werden, wenn die optisch aktive Verbindung (6) als Rohmaterial für die erfindungsgemäßen Reaktionen verwendet wird.
Unter den Verbindungen der Formel (11) sind die Verbindungen der Formeln (11a') und (11a-2) neue Verbindungen, die bis jetzt noch nicht in publizierten Schriftstücken beschrieben wurden,
worin R1' und R2' individuell eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X ein Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn R1' und R2' Methyl bedeuten, X nicht Chlor bedeutet.
Unter den optisch aktiven erfindungemäßen 2-Nitroimidazolderivaten kann die Verbindung, die durch die Formel (1) dargestellt wird, mit optisch aktiver Weinsäure als Ausgangsrohmaterial gemäß dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden,
worin R¹, R² und R³ die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.
Spezifisch wird der D-(-)-Weinsäurediester (6') mit Dimethoxymethan in Anwesenheit von Phosphorpentoxid unter Bildung der Verbindung (7') umgesetzt. Die Verbindung (7') wird durch Umsetzung mit einer Lewis-Säure cyclisiert, wobei das 1,3-Dioxolanderivat (8') erhalten wird, welches reduziert und acyliert wird, wobei die Verbindung (9') erhalten wird.
Diese Verbindung (9') wird dann mit wasserfreiem Säureanhydrid in Anwesenheit einer Lewis-Säure unter Bildung der Verbindung (9") umgesetzt. Die Verbindung (9") wird mit 2- Nitroimidazol unter Bildung der Verbindung (12') umgesetzt, die unter Bildung des RR- Isomers (1) entacyliert wird.
Jede Stufe des Reaktionsschemas wird jetzt erläutert.
Die Reaktion für die Herstellung der Verbindung (7') aus D-(-)-Weinsäurediester (6') kann bevorzugt durch Zugabe von Phosphorpentoxid in Teilen zu dem Gemisch aus D-(-)- Weinsäurediester (6') und Dimethoxymethan bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen erfolgen.
Die Reaktion für die Bildung des 1,3-Dioxolanderivats (8') aus der Verbindung (7') ist eine Cyclisierungsreaktion, bei der die Verbindung (7') mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird. Bortrifluorid, Bortriflouridetherat, wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid und wasserfreies Zinkchlorid sind Beispiele für Lewis-Säuren, die mit der Verbindung (7') umgesetzt werden können. Die Reaktion der Verbindung (7') und der Lewis- Säure wird durch Zugabe einer katalytischen Menge bis zu einer äquivalenten Menge an Lewis-Säure zur Verbindung (7') bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen unter Rühren durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung (6') und Dimethoxymethan kann ablaufen, bis das 1,3-Dioxolanderivat (8') durch Cyclisierungsreaktion gebildet wird, die teilweise unter dem Einfluß von Phosphorpentoxid stattfindet. Die Cyclisierungsreaktion kann ohne Abtrennung dieses 1,3-Dioxolanderivats (8') durch Zugabe der Lewis-Säure zu dem Reaktionsgemisch vervollständigt werden.
Die Reaktion zur Bildung der Verbindung (9') aus dem 1,3-Dioxolanderivat (8') wird durch Reduktion des 1,3-Dioxolanderivats (8') durchgeführt, wobei die Verbindung (8") erhalten wird, und diese Verbindung (8") wird mit dem Fettsäureanhydrid umgesetzt.
Ein Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid kann bevorzugt für die Reduktionsreaktion verwendet werden. Die Acylierungsreaktion kann bevorzugt gemäß einem bekannten Verfahren, beispielsweise in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden.
Die Reaktion der Verbindung (9') und des Säureanhydrids wird in Anwesenheit einer Lewis-Säure durchgeführt. Wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Zinkbromid, Zinn(II)- chlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid oder eine ähnliche Verbindung, kann als Lewis- Säure verwendet werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittels oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril, oder ein ähnliches Lösungsmittel, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Obgleich die Reaktion entweder bei niedriger Temperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden kann, ist Raumtemperatur im allgemeinen bevorzugt.
Die Reaktion der Verbindung (9"), die so erhalten wird, mit 2-Nitroimidazol wird in Anwesenheit eines Säurekatalysators durch Schmelzen dieser Verbindungen durchgeführt, wobei der Druck verringert wird. Als Säurekatalysator, der bei dieser Reaktion verwendet wird, können Protonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, und Trichloressigsäure; und Lewis-Säuren, wie wasserfreies Zinkchlorid, wasserfreies Aluminiumchlorid und wasserfreies Kupfer(11)-chlorid, erwähnt werden. Die Anteile an Verbindung (9") und 2-Nitroimidazol, die bei der Reaktion verwendet werden, können beliebig bestimmt werden. Üblicherweise wird ein geringer Überschuß der ersteren bevorzugt verwendet. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise 50-150ºC, wobei die Reaktionszeit üblicherweise zwischen 30 Minuten bis 6 Stunden liegt, abhängig von den Reaktionsreagentien, den Lösungsmitteln, der Temperatur, der Art des Säurekatalysators, und ähnlichem.
Die Entacylierungsreaktion der Verbindung (12') kann beispielsweise gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, bei dem die Verbindung (12') mehrere Stunden bis über Nacht bei 0ºC bis Raumtemperatur in einem wasserfreien Alkohol, der Natriumalkolat enthält, oder in einem wasserfreien Alkohol, der mit Ammoniakgas gesättigt ist, gemäß einem Verfahren, bei dem die Verbindung (12') bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in einem Wasser-Alkohol-Gemisch oder in einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin hydrolysiert wird, durchgeführt werden. Ein niedriger Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol wird bevorzugt als Alkohol verwendet.
Unter den erfindungsgemäßen aktiven 2-Nitroimidazolderivaten kann die Verbindung, die durch die Formel (2) dargestellt wird, unter Verwendung von L-(+)-Weinsäurediester anstelle von D-(-)-Weinsäurediester (6') als Ausgangsrohmaterial gemäß dem obigen Reaktionsschema hergestellt werden.
Nach der Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und nach allgemein bekannten Verfahren gereinigt werden. Zur Abtrennung und Reinigung der gewünschten Verbindung wird beispielsweise die Reaktionsflüssigkeit extrahiert, gewaschen und konzentriert, gefolgt von der Chromatographie des Rückstands, oder es wird nach einem ähnlichen Verfahren gearbeitet.
Die erfindunsgemäßen Verbindungen (1) und (2), die so erhalten werden, zeigen eine niedrige Toxizität und ausgezeichnete in-vivo- und in-vitro-Radiosensibilisierungsaktivität, wie es aus den folgenden Testbeispielen hervorgeht, und sie sind somit nützlich als Radiosensibilisatoren, die bei der Radiotherapie von Krebs verwendet werden.
Es ist bevorzugt, dass der erfindungsgemäße Radiosensibilisator fünf Minuten bis fünf Stunden vor dem Zeitpunkt, an dem die Bestrahlung dem Subjekt gegeben wird, verabreicht wird. Entweder eine orale oder eine nichtorale Verabreichung ist akzeptabel. Die Zubereitung kann zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, Suppositorien oder zu einer Injektion nach der Zugabe geeigneter Additive, wie Exzipienten, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Puffermittel, verarbeitet werden. Die Dosis hängt von dem Alter, dem Ort des Krebses, der Art des Krebses, dem Symptom und ähnlichem ab, wobei eine Menge von 0.2 bis 5 g/m² pro Körperoberfläche üblicherweise bevorzugt ist.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, die die Erfindung nicht beschränken sollen. Die Beispiele, die mit einem Stern versehen sind (Beispiele 17 bis 25), werden nur zum Vergleich/zur Referenz mit aufgeführt.

Beispiel 1

Synthese von Diethyl-(S, S)-bis-(O-methoxymethyl)tartrat

25.76 g Diethyl-D-(-)-tartrat wurden mit 50 ml Dimethoxymethan gemischt und darin vollständig gelöst. Phosphorpentoxid wurde zu der Lösung in Teilen unter Rühren bei Raumtemperatur zur Durchführung der Reaktion zugegeben. Während die Reaktion mit TLC verfolgt wurde (Entwickler, CHCl&sub3; : CH&sub3;OH = 19 : 1; Detektion durch Iod), wurde Phosphorpentoxid zugegeben, bis sich ein einziger Fleck mit Rf 0.88 entwickelte. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in einen Trenntrichter gegeben und mit 700 ml 5 : 1 - Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat und Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen entfernt; wobei die Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurde.
MS: 294(M&spplus;)
NMR(CDCL&sub3;) δ:
1.30(6H, t, -OCH&sub2;CH · 2),
3.34(6H, s, -OCH&sub3; · 2),
4.16-4.30(4H, m, -OCH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.66-4.79(6H, m, > CHO- · 2 und -OCH&sub2;OCH&sub3; · 2)

Beispiel 2

Synthese von (4S, 5S)-4,5-Bis-(ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan

Zu einer Lösung von 30.07 g Diethyl-(S,S)-bis-(O-methoxymethyl)tartrat, erhalten gemäß Beispiel 1, in 300 ml Benzol, wurden 16.12 g Bortrifluoridetherat gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für die Umsetzung gerührt. Nach der Umsetzung über Nacht wurde das Reaktionsgemisch unter Zugabe von 500 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel verdampft. Obgleich es möglich ist, dieses Produkt, so wie es ist, für die nächste Reaktion zu verwenden, wurde die Titelverbindung fast quantitativ als farbloses transparentes Öl erhalten, als durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt wurde.
MS: 218(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;) δ:
1.31 (6H, t, -CH&sub2;CH · 2),
4.26(4H, q, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.76(2H, s, > CHO- · 2),
5.26(2H, s, -OCHO- · 2)

Beispiel 3

Synthese von (4R, 5R)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan

300 ml Diethylether wurden zu 25.75 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von 130.46 g (45,55)-4,5-Bis- (ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan (erhalten gemäß Beispiel 2) in 100 ml Ether wurde langsam tropfenweise zu diesem Gemisch zugegeben. Nach der Zugabe wurde etwa eine Stunde weiter am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurden 30 ml Wasser langsam unter Eiskühlung zur Zersetzung der überschüssigen Menge an Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Dann wurden 30 ml 4 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid und 90 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch würde durch Absaugen filtriert und der Niederschlag wurde mit 100 ml Ethanol-Dioxan-Mischung bei etwa 60ºC extrahiert, anschließend wurde der Extrakt unter Absaugen abfiltriert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei rohes (4R, 5R)- 4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan erhalten wurde.

Beispiel 4

Synthese von (4R, 5R)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3-dioxolan

Das rohe (4R, 5R)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan, erhalten in Beispiel 3, wurde in 300 ml Pyridin gelöst. Nach der Zugabe von 150 g einer überschüssigen Menge an Essigsäureanhydrid unter Eiskühlung wurde das Gemisch etwa 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. 20 ml Ethanol wurden in Teilen unter Kühlung in einem Wasserbad zur Zersetzung der überschüssigen Menge an Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach Konzentrierung mittels eines Verdampfers wurde das Konzentrat mit 500 ml Ethylacetat extrahiert und mit Wasser gewaschen, anschließend wurde das Lösungsmittel in einem Verdampfer entfernt. Obgleich dieses Produkt für die nächste Reaktion verwendet werden konnte, ergab die Reinigung durch Silicagel-Säulenchromatographie 79.29 g hellgelbes Öl aus (4R, 5R)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3-dioxolan.
MS: 218 (M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;) δ:
2.11 (6H, s, -COCH&sub3; · 2),
4.00-4.04(2H, m, > CHO- · 2),
4.21-4.23(4H, d, -CH&sub2;OCO- · 2),
5.06(2H, s, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 5

Synthese von (2R, 3R)-2-Brommethoxy-1,3,4-triacetoxybutan

Ein Gemisch aus 25.0 g Acetylbromid und 42.0 g (4R, 5R)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3- dioxolan, erhalten in Beispiel 4, wurde unter Kühlen mit Eis gerührt und 1.0 g wasserfreies Zinkchlorid wird zugegeben. Nach der Reaktion während 30 Minuten wurde das Eiswasserbad entfernt und das Gemisch wurde weiter bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wurden 50 ml Benzol zugegeben, das unlösliche Material wurde abfiltriert, und das Benzol wurde auf niedriger Temperatur (unter Raumtemperatur) eingedampft. Es wurden durch NMR-Analyse des Reaktionsprodukts keine Peaks des Rohmaterials beobachtet, was anzeigt, dass die Entcyclcisierung quantitativ ablief, und dass die Titelverbindung gebildet wurde.
NMR(CDCl&sub3;) δ:
2.0-2.2(9H, -COCH · 3)
4.0-4.4(SH, -CH&sub2;OAc · 2, > CHOCH&sub2;-),
5.3(1H, > CHOCO-),
5.7-5.8(2H, -OCH&sub2;Br)

Beispiel 6

Synthese von (1'R, 2'R)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)propoxy]methyl- 2-nitroimidazol

21. 5 g 2-Nitroimidazol, 20.0 g Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid wurden zu der gesamten Menge an rohem (2R, 3R)-2-Brommethoxy-1,3,4-triacetoxybutan, erhalten gemäß Beispiel 5, gegeben. Die Reaktion verlief exotherm, es bildete sich ein farbloses Präzipitat aus Triethylaminhydrobromid. Das Gemisch wurde zur Kontrolle der Reaktionstemperatur unter 40ºC abgekühlt. Die Reaktion wurde weiter mehrere Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren fortgeführt. Das Produkt Hydrobromid wurde unter Absaugen abfiltriert und das Präzipitat wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und in einem Verdampfer konzentriert. Nach dem Verdampfen fast der Gesamtmenge Dimethylformamid wurde der Rückstand durch Zugabe von Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde gut mit der gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, bis keine gelbe Farbe mehr von 2- Nitroimidazol erkennbar war. Dieses Produkt wurde dann mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 9 : 1-Gemisch aus Benzol und Ethylacetat) gereinigt, wobei 49.7 g (Ausbeute: 70.0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS: 373(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;) δ:
2.0-2.2(9H, -COCH · 3),
4.0-4.4(5H, m, -CH&sub2;OCO- · 2, > CHOCH&sub2;-)
5.1-5.2(1H, m, > CHOCO-)
5.8-6.1 (2H, nq, -OCH N (Ring)),
7.2-7.3(d · 2, Ring-Proton)

Beispiel 7

Synthese von (1'R,2'R)-1-[(2',3'-Dihydroxy-1'-hydroxymethyl)propoxy]methyl-2-nitroimidazol

11.58 g (1'R, 2'R)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)-propoxy]-methyl-2-nitroimidazol, erhalten gemäß Beispiel 6, wurden in 100 ml Methanol gelöst, das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Triethylamin und 20 ml Wasser wurden zugegeben, um die Hydrolyse unter Rühren zu bewirken. Nachdem durch TLC (Entwickler: Chloroform : Methanol = 9 : 1; Detektion durch UV-Absorption) bestätigt wurde, dass die Reaktion beendet war, wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde kristallisiert. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, wobei 4.30 g gelblichweiße Kristalle der Titelverbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 99-101.5ºC
MS(m/e): 248(M+1)
NMR(DMSO) δ:
3.25-3.33(2H, m, -CH(OH)CH&sub2;OH),
3.39-3.64(4H, m, -CH · 2 und -CH(OCH&sub2;-)CH&sub2;OH),
4.46(1H, t, -CH(OH)CH&sub2;OH),
4.59(1H, d, -CH(OH)-),
4.64(1H, t, -CH(OCH&sub2;-)CH&sub2;OH),
5.88(2H, nq, -CH&sub2; N(Ring)),
7.21(1H, s, Ring-Proton),
7.83(1H, s, Ring-Proton)
IR(cm&supmin;¹): 33385(OH), 1540(NO&sub2;), 1370(NO&sub2;)
Optische Drehung: [α]D²&sup5; = -12.09º (c = 1.0, MeOH)
[α]D²&sup5; = -9.2º (c = 2.0, H&sub2;O)

Beispiel 8

Synthese von (2R5, 3SR)-2-Acetoxy-3-brommethoxy-1,4-dibenzoyloxybutan

34.2 g von (4RS, 5SR)-4,5-Bis-(benzoyloxymethyl)-1,3-dioxolan und Acetylbromid wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis vermischt. Das Gemisch wurde weiter unter Zugabe von 1.0 g Zinkbromid umgesetzt. Nach Entfernung des Eiswasserbades wurden 50 ml Dichlormethan zugegeben und es wurde unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion während zwei Stunden wurde das unlösliche Material abfiltriert, und das Filtrat wurde mittels eines Verdampfers bei niedriger Temperatur (unter Raumtemperatur) konzentriert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
NMR(CDCl&sub3;) δ:
4.0-4.7(5H, m, -CH&sub2;OBz · 2, > CHOCH&sub2;),
5.2(1H, m, > CHOCO-)
5.7(2H, s, -OCH&sub2;Br),
7.2-8.1 (10H, m, Aromat)

Beispiel 9

Synthese von (1'S,2'S)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)-propoxy]- methyl-2-nitroimidazol

17.0 g (2S,3S)-2-Brommethoxy-1,3,4-triacetoxybutan, 5.7 g 2-Nitroimidazol, 8.8 g Kaliumcarbonat und 100 ml Ethylalkohol wurden vermischt und bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren umgesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde in einem Verdampfer konzentriert und 100 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand zugegeben, und anschließend wurde vermischt. Nach dem Abtrennen des unlöslichen Materials durch Filtration, wurde das Filtrat gut mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, bis keine gelbe Farbe von 2-Nitroimidazol mehr vorhanden war. Diese Produkt wurde dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 9 : 1 Mischung aus Benzol und Ethylacetat) gewaschen, wobei 7.9 g (Ausbeute 43.0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS: 373(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;) δ:
2.0-2.2(9H, s · 3, -COCH&sub3; · 3),
4.0-4.4(5H, m, -CH&sub2;-OCO- · 2, > CHOCH&sub2;-),
5.1-5.2(1H, m, -CH-OCO-),
5.8-6.1 (2H, nq, -OCH N (Ring)),
7.2-7.3(d · 2, Ring-Proton)

Beispiel 10

Synthese von (1'S,2'S)-1-[(2',3'-Dihydroxy-1'-hydroxymethyl)propoxy]methyl-2- nitroimidazol

68.9 g (1'S, 2'S)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)propoxy]methyl-2-nitroimidazol, erhalten gemäß Beispiel 9, wurden mit 200 ml Methanol vermischt und darin gelöst. Nach der Zugabe von 100 g Triethylamin wurde das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 30 ml Wasser zugegeben, anschließend wurde über Nacht zur Durchführung der Hydrolyse gerührt. Nachdem gemäß TLC (Entwickler: Ethylacetat, Detektion durch UV) bestätigt wurde, dass die Reaktion beendigt war, wurde das Reaktionsgemisch in einem Verdampfer konzentriert. Die Konzentration durch Verdampfung wurde unter Zugabe von Isopropanol und Toluol wiederholt, bis die hergestellte Essigsäure und das Triethylamin vollständig entfernt waren. Der Rückstand wurde in 50 ml Ethanol gelöst, durch einen Glasfilter filtriert, und unter Zugabe von Kristallkeimen kristallisiert. Nach Abtrennung durch Filtration wurden die Kristalle getrocknet, wobei 26.2 g (Ausbeute: 57.0%) der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 97-98ºC
MS: 248(M&spplus;)
NMR(DMSO)δ:
3.2-3.7(6H, m, -CH&sub2;OH · 2, > CHO- · 2),
4.50(1H, t, -CH&sub2;OH),
4.6-4.7(2H, m, -CH&sub2;OH und > CHOH),
5.85(2H, nq, -OCH&sub2;N (Ring)),
7.18(1H, d, Ring-Proton),
7.80(1H, d, Ring-Proton)
Optische Drehung: [α]D²&sup5; = +12.2º (c = 1.0, CH&sub3;OH)
[α]D²&sup5; = +9.4º (c = 2.0, H&sub2;O)
Optische Reinheit: 99.5%ee
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C; 16.93 H; 38.88 N; 5.35
Berechnet (%): C; 17.00 H; 38.87 N; 5.30

Beispiel 11

Synthese von (2R,3R)-2-Acetoxymethoxy-1,3,4-triacetoxybutan

100 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 70.12 g (4R,5R)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3- dioxolan, erhalten gemäß Beispiel 4, gegeben und wurden bei Raumtemperatur zum Auflösen vermischt. Nach Zugabe von 3.05 g von wasserfreiem Zinkchlorid und 10 ml Eisessig wurde das Gemisch über Nach gerührt. Das entstehende Reaktionsgemisch wurde mit 700 ml Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, wobei 99.48 g der Titelverbindung als rötlichbraunes Öl erhalten wurden.
MS: 320(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;) δ:
2.07(3H, s, -COCH&sub3;),
2.09(3H, s, -COCH&sub3;),
2.01 (3H, s, -COCH&sub3;)
2.12(3H, s, -COCH&sub3;)
4.04-4.38(5H, m, -CH&sub2;OCO · 2 und > CHOCH&sub2;-),
5.21-5.27(1H, m, > CHOCO-),
5.31 (2H, s, -OCH O-)

Beispiel 12

Synthese von Diethyl-(2R,3R)-bis(O-methoxymethyl)-tartrat

20.6 g Diethyl-L-(+)-tartrat wurden mit 60.8 g Dimethoxymethan gemischt und darin vollständig gelöst. Das Gemisch wurde unter Zugabe von Phosphorpentoxid in Teilen unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Unter Prüfen des Verlaufs der Reaktion gemäß TLC (Entwickler Benzol : Ethylacetat = 3 : 2; Detektion durch Iod), wurde Phosphorpentoxid zugegeben, bis sich ein einziger Fleck mit Rf 0.63 entwickelte. Nach der Reaktion wurde der Überstand in einen Trenntrichter gegeben und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser mehrere Male gewaschen, getrocknet, in einem Verdampfer konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Benzol) gereinigt, wobei 23.7 g der Titelverbindung (Ausbeute: 80.8%) erhalten wurden.
MS: 294(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
1.32(6H, t, -CH · 2),
3.35(6H, s, -OCH · 2),
4.25(4H, m, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.6-4.9(6H, m, -OCH&sub2;OCH&sub3; · 2 und > CHOCH&sub2;- · 2)

Beispiel 13

Synthese von (4R,5R)-4-5-Bis-(ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan

23.7 g Diethyl-(2R, 3R)-bis-(O-methoxymethyl)-tartrat, erhalten gemäß Beispiel 12, wurden in 50 ml Benzol gelöst und unter Zugabe von 11.5 g Bortrifluoridetherat unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion über Nacht bei Raumtemperatur wurde das entstehende Gemisch in einen Trenntrichter übertragen und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in einem Verdampfer konzentriert. Obgleich es möglich ist, dieses Produkt so, wie es ist, für die nächste Reaktion zu verwenden, wurde das Produkt durch Eluierung mit Benzol unter Verwendung einer Silicagel-Säule gereinigt, wobei 17.6 g der Titelverbindung (Ausbeute: 99.8 g) erhalten wurden.
MS: 218(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
1.35(6H, t, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.30(4H, q, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.75(2H, s, > CHO- · 2),
5.25(2H, s, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 14

Synthese von (4S,5S)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan

300 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise zu 43.61 g Lithiumaluminiumhydrid unter Kühlen mit Eis gegeben. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 125.3 (4R,5R)-4,5-Bis- (ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan, hergestellt gemäß Beispiel 13, in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben und wurde dann unter heftigem Rühren und Kühlen mit Eis umgesetzt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde unter Hitze am Rückfluß umgesetzt. Dann wurde Wasser Tropfen für Tropfen zur Hydrolyse von Lithiumaluminiumhydrid unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe von 0.5 ml 4 mol/l Natriumhydroxid wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt und unter Absaugen filtriert. 700 ml Ethanol wurden zu dem Präzipitat gegeben und das Gemisch wurde bei 60-70ºC erhitzt, gerührt und unter Absaugen filtriert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Alle Filtrate wurden vereinigt und in einem Verdampfer konzentriert, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 15

Synthese von (4S,5S)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3-dixolan

200 ml Pyridin wurden zu rohem (4S,5S)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan, erhalten gemäß Beispiel 14, zur Auflösung des letzeren zugegeben. Eine überschüssige Menge an Essigsäureanhydrid (200 g) wurde tropfenweise unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach mehreren Reaktionsstunden wurde Ethylalkohol tropfenweise zur Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Verdampfer zur Entfernung von fast dem ganzen Pyridin konzentriert. Das Konzentrat wurde unter Zugabe von 500 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat, dann mit Wasser, gewaschen, getrocknet und in einem Verdampfer konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel Benzol : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, wobei 90.0 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
MS: 218(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
2.10(6H, s, -CH CO- · 2),
4.02(2H, m, > CHO- · 2),
4.25(4H, m, -CH&sub2;CO- · 2),
5.05(2H, s, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 16

Synthese von (2S,3S)-2-Acetoxymethoxy-1,3,4-triacetoxybutan

100.2 g Essigsäureanhydrid wurden zu 61.0 g (4S,5S)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3- dioxolan, erhalten gemäß Beispiel 15, gegeben. Dazu wurden 11.8 Eisessig zur Auflösung des Gemisches gegeben. 3.4 g wasserfreies Zinkchlorid wurden unter Rühren zugegeben. Das Zinkchlorid löste sich langsam unter Änderung der Farbe des Gemisches von Gelb in Tiefschwarz. Nach der Reaktion über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in einen Trenntrichter gegeben, der 500 ml Ethylacetat enthielt. Dazu wurde eine gesättigte wässrige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat zur Neutralisation gegeben. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde das Produkt in einem Verdampfer konzentriert. Das Essigsäureanhydrid, das sich nicht zersetzte, wurde mit einer chemischen Pumpe entfernt, wobei 91.9 g eines gelben Öls (Ausbeute: 87.7%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS: 320(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
2.05-2.15(12H, s · 4, CWCO- · 4),
4.1-4.4(5H, m, -CH&sub2;O- · 2, > CHOCH&sub2;-),
5.25(1H, m, > CHOCO-),
5.35(2H, s, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 17*

Synthese von Diethyl-(2RS,3SR)-bis-(O-methoxymethyl)-tartrat

20.6 g Diethyl-meso-tartrat wurden mit Dimethoxymethan vermischt und darin vollständig gelöst. Das Gemisch wurde unter Zugabe von Phosphorpentoxid in Teilen unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Unter Verfolgen der Reaktion durch TLC (Entwickler Benzol : Ethylacetat = 3 : 2; Detektion durch Iod) wurde Phosphorpentoxid zugegeben, bis sich ein einziger Fleck Rf 0.62 entwickelte. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in einem Trenntrichter gegeben und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung aus Natriumhydrogencarbonat mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde in einem Verdampfer entfernt, wobei die Titelverbindung als ölige Substanz erhalten wurde.
MS: 294(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
1.35(6H, t, -OCH&sub2;CH · 2),
3.45(6H, s, -OCH&sub3; · 2),
4.1-4.4(4H, m, -OCH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.6-4.9(6H, m, > CHO- · 2 und -OCH&sub2;OCH&sub3; · 2)

Beispiel 18*

Synthese von (4RS,5SR)-4,5-Bis-(ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan

29.4 g Diethyl (2RS,3SR)-bis-(O-methoxymethyl)-tartrat, erhalten gemäß Beispiel 17, wurden in 100 ml Benzol gelöst und unter Zugabe von 14.2 g Bortrifluoridetherat unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion über Nacht wurde das entstehende Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft. Obgleich es möglich ist, dieses Produkt so, wie es ist, für die nächste Reaktion zu verwenden, wurde das Produkt durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei quantitativ die Titelverbindung als farbloses transparentes Öl erhalten wurde.
MS: 218(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
1.35(6H, t, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.25(4H, q, -CH&sub2;CH&sub3; · 2),
4.80(2H, s, > CHO- · 2),
5.2(1H, s, -OCH&sub2;O-)
5.4(1H, s, -CH&sub2;O-)

Beispiel 19*

Synthese von (4RS,5SR)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan

100 ml Tetrahydrofuran wurden zu 11.4 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben, und das Gemisch wurde am Rückfluß erhitzt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 21.8 g (4RS,5SR)-4,5-Bis-(ethoxycarbonyl)-1,3-dioxolan, hergestellt gemäß Beispiel 18, in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch eine Stunde unter Erhitzen am Rückfluß umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurden 30 ml Wasser langsam unter Kühlen mit Eis zugegeben, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu hydrolisieren. Dann wurden 30 ml 4 N wässrige Lösung von Natriumhydroxid in 90 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde durch Absaugen filtriert, anschließend wurde der Niederschlag mit 1000 ml Ethanol-Dioxan-Gemisch bei 60ºC extrahiert und unter Absaugen filtriert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Alle Filtrate wurden am Verdampfer konzentriert, wobei die rohe Titelverbindung erhalten wurde.

Beispiel 20

Synthese von (4RS,5SR)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3-dioxolan

(4RS,5SR)-4,5-Bis-(hydroxymethyl)-1,3,-dioxolan, erhalten gemäß Beispiel 19, wurden in 100 ml Pyridin gelöst. Eine überschüssige Menge an Essigsäureanhydrid (30.6 g) wurde unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach dem Umsetzen während etwa vier Stunden bei Raumtemperatur wurden 10 ml Ethylalkohol tropfenweise unter Kühlen mit Eis zur Zersetzung des überschüssigen Essigsäureanhydrids zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mittels eines Verdampfers konzentriert. Das Konzentrat wurde unter Zugabe von 300 ml Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde mittels eines Verdampfers entfernt. Obgleich es möglich ist, dieses Produkt bei der nächsten Stufe so, wie es ist, zu verwenden, wurde der Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie (Eluierungsmittel Benzol : Ethylacetat = 95 : 5) gereinigt, wobei 18.5 g (Ausbeute: 85.0%) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten wurden.
MS: 218(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
2.15(6H, s, -COCH&sub3; · 2),
4.1-4.2(2H, m, > CHO- · 2),
4.3-4.4(4H, d, -CH&sub2;OCO · 2),
4.9(1H, s, -OCH&sub2;O-)
5.2(1H, s, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 21 *

Synthese von (2RS,3SR)-2-Acetoxymethoxy-1,3,4-triacetoxybutan

20 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 12.2 g (4RS,5SR)-4,5-Bis-(acetoxymethyl)-1,3- dioxolan, erhalten gemäß Beispiel 20, gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung bei Raumtemperatur vermischt. Dazu wurden 0.7 g wasserfreies Zinkchlorid und 2 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 19.0 g (Ausbeute: 92.0%) der Titelverbindung erhalten wurden.
MS: 320(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ
2.08(3H, s, -COCH&sub3;),
2.09(3H, s, -COCH&sub3;),
2.10(3H, s, -COCH&sub3;),
2.11(3H, s, -COCH),
4.1-4.5(5H, m, -CH&sub2;OCO · 2 und > CHOCH&sub2;-),
5.1-5.2(1H, m, > CHO-CO-),
5.32(2H, q, -OCH&sub2;O-)

Beispiel 22*

Synthese von (1'RS,2'SR)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)propoxy]methyl- 2-nitroimidazol

8.4 g 2-Nitroimidazol und eine katalytische Menge (0.2 g) von Paratoluolsulfonsäure wurden zu 23.8 g (2RS,3SR)-2-Acetoxymethoxy-1,3,4-triacetoxybutan, erhalten gemäß Beispiel 21, gegeben. Das Gemisch wurde langsam unter Rühren erhitzt, während die Essigsäure, die bei der Reaktion gebildet wurde, durch Absaugen mit einer Wasserstrahlpumpe entfernt wurde. Die Essigsäure begann bei einer Ölbadtemperatur von 80-90ºC zu verdampfen. Die Verdampfung war fast bei 140ºC beendigt, was die Beendigung der Reaktion anzeigte, wonach das Reaktionsgemisch abkühlen konnte und mit 100 ml Lösungsmittel extrahiert wurde. Der Extrakt wurde gut mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, bis keine gelbe Farbe in den Waschlösungen, bedingt durch 2-Nitroimidazol, mehr auftrat. Dann wurde das Produkt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel- Säulenchromatogrphie (Eluierungsmittel, Benzol : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, wobei 13.8 g (Ausbeute: 50.0%) hellgelbes Öl der Titelverbindung erhalten wurden.
MS: 373 (M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ:
2.03(3H, s, -CH&sub3;),
2.05(3H, s, -CH&sub3;),
2.08(3H, s, -CH&sub3;),
3.95-4.50(5H, m, -CH&sub2;OCO · 2 und > CHOCH&sub2;-),
5.05-5.15(1H, m, > CHOCO-),
5.90(2H, s, > CHOCH&sub2;&submin;)
7.20(1H, s, Ring-Proton)
7.30(1H, s, Ring-Proton)

Beispiel 23*

Synthese von (1'RS,2'SR)-1-[(2',3'-Dihydroxy-1'-hydroxymethyl)propoxy]methyl- 2-nitroimidazol

6.9 g (1'RS,2'SR)-1-[(1'-Acetoxymethyl-2',3'-diacetoxy)propoxy]methyl-2- nitroimidazol, erhalten gemäß Beispiel 22, wurden in 30 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml Triethylamin und 5 ml Wasser wurde das Gemisch zur Durchführung der Hydrolyse gerührt. Nach Bestätigung, dass die Reaktion beendigt war durch TLC (Entwickler: Ethylacetat, Detektion durch UV), wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand kristallisiert. 2.6 g (Ausbeute: 57.0%) gelbe Kristalle der Titelverbindung wurden nach Umkristallisation aus Ethanol erhalten. Schmelzpunkt: 136.0-137.0ºC
MS: (m/e): 284(M+1)
NMR(DMSO)δ:
3.15-3.70(6H, m, -CH(OH)CH&sub2;OH, -CH · 2 und -CH(OCH&sub2;-)CH&sub2;OH),
4.40(1H, t, -CH(OH)CH&sub2;OH),
4.75(1H, d, -CH(OH)-),
4.65(1H, t, -CH(OCH&sub2;-)CH&sub2;OH),
5.85(2H, s, -OCH&sub2;N (Ring)),
7.15 (1 H, s, Ring-Proton)
7.80(1H, s, Ring-Proton)
IR(cm): 3385(OH), 1540(NO&sub2;), 1370(NO&sub2;)

Beispiel 24*

Synthese von (1'R,2'S)/(1'S,2'R)-1-[(1'-Benzoyloxymethyl-2',3'-dibenzoyloxy)propoxy]methyl-2-nitroimidazol

100 ml Pyridin wurden zu 4.59 g (1'RS,2'SR)-1-[(2',3'-Dihydroxy-1'-hydroxymethyl)propoxy]-methyl-2-nitroimidazol, hergestellt gemäß Beispiel 23, gegeben. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 10 ml Benzoylchlorid unter Rühren über einem Wasserbad gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand mit 500 ml eines 4 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, d-HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewäschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Benzol- Ethylacetat) gereinigt, wobei eine quantitative Menge der Titelverbindungen als hellgelbes Öl erhalten wurde. Diese Verbindungen wurden optisch durch HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule (AS 0.46 φ · 2.5 L) aufgespalten, wobei die optisch aktiven Verbindungen (Tribenzoat-Verbindungen der Formeln (3) und (4)) isoliert wurden.
MS: 559(M&spplus;)
NMR(CDCl&sub3;)δ:
3.42-4.85(5H, m, -CH OCO · 2 und -CH(OCH&sub2;-)CH&sub2;-),
5.68-5.73(1H, m, -CH(OCO-)CH&sub2;),
5.5-6.07(2H, nq, -OCH&sub2;N (Ring)),
7.00(1H, d, Imidazol-Ring-Proton)
7.27(1H, d, Imidazol-Ring-Proton)
7.39-7.48(6H, m, m-Benzol-Ring-Proton)
7.53-7.62(3H, m, p-Benzol-Ring-Proton)
7.93-8.02(6H, m, o-Benzol-Ring-Proton)

Beispiel 25*

Synthese von (1'R,2'S)/(1'S,2'R)-1-[(2',3'-Dihydroxy-1'- hydroxymethyl)propoxyl]methyl-2-nitroimidazol

15. 99 g einer der optisch aufgespaltenen Verbindungen unter (1'R,2'S)/(1'S,2'R)-1-[(1'- Benzoyloxymethyl-2',3'-dibenzoyloxy)propoxy]methyl-2-nitroimidazol von Beispiel 24, wurden in 150 ml Ethanol und 10 ml Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 50 ml Wasser und 15 ml Triethylamin gegeben, anschließend wurde zur Durchführung der Hydrolyse gerührt. Nachdem durch TLC (Entwickler: Chloroform : Methanol = 19 : 1) bestätigt worden war, dass die Reaktion beendigt war, wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand kristallisiert. Eine weitere aufgespaltene Verbindung wurde ebenfalls auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, behandelt, wobei Kristalle erhalten wurden. Diese wurden jeweils umkristallisiert, wobei die Titelverbindungen als farblose Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 129-130.5ºC
M,S,: 248(M+1)
NMR(DMSO)δ:
3.16-3.63(6H, m, > CHO- · 2 und -CH&sub2;OH · 2),
4.22(1H, t, -CH(OH)CH&sub2;OH),
4.95(1H, t, -CH(OCH&sub2;)CH&sub2;OH),
4.68(1H, d, -CHOH-),
5.83(2H, nq, -OCH&sub2;N (Ring)),
7.19(1H, d, Ring-Proton),
7.78(1H, d, Ring-Proton),
Optische Drehung: (1'R*, 2'S*): [α]D²&sup0; = +4.7º (c=2, H&sub2;O)
(1'S*, 2'R*): [α]D²&sup0; = -4.5º (c=2, H&sub2;O)
IR(cm&supmin;¹): 3315(OH), 1545(NO&sub2;), 1365(NO&sub2;)

Testbeispiel 1

(In vitro-hypoxische Zellsensibilisierungswirkung)

Es ist bekannt, dass das SR-RS-Racemat ungefähr den gleichen Grad an hypoxischer Zellradiosensibilisierungswirkung wie Misonidazol (Japanese Patent Application Laid-open (kokai) No. 223258/1991) aufweist. Der Charakter der hypoxischen Zellradiosensibilisierungswirkungen der erfindungsgemäßen optischen Isomeren, verglichen mit dem Racemat, werden gemäß einem in vitro-Assay untersucht. Spezifisch werden die Radiosensibilisierungswirkungen unter Verwendung von Brust-Carcinoma-Zellen EMT6/KU, die von der Balb/c-Maus stammen, untersucht. Eine hypoxische Zellsuspension wurde aus einer MEM-Suspension, enthaltend EMT6/KU-Zellen in einer Konzentration von 4 · 10&sup5; Zellen/ml, durch Zugabe der Testverbindung bis zu einer Endkonzentration von 1 mM hergestellt, und vorsichtig unter Stickstoffgasstrom, der 5% CO&sub2; enthielt, während einer Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Gammastrahlen wurden zum Bestrahlen der Suspension genommen, und eine Bestrahlungsüberlebensratenkurve wurde gemäß dem Koloniebildungsverfahren entwickelt. Die Sensibilisierungsrate wurde aus der Bestrahlungsüberlebensratenkurve durch Teilen (i) der Menge der Bestrahlung, die die Überlebensrate der hypoxischen Zellen um 1% erniedrigt, wenn keine Testverbindung zugegeben wurde, durch (ii) die Menge der Bestrahlung, die die Überlebensrate der hypoxischen Zellen um 1% erniedrigt, wenn die Testverbindung zugegeben wurde, bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. (Die Werte, die mit einem Stern versehen sind, gelten nur für den Vergleich/die Referenz).

TABELLE 1

Probe Hypoxische Zellsensibilisierungsrate
RS-SR-Racemat 1.7
SS-Isomer 1.8
RR-Isomer 1.8
RS- oder SR-Isomer (Drehung (+))* 1.7
RS- oder SR-Isomer (Drehung (-))* 1.7
Aus Tabelle 1 ist erkennbar, dass die erfindungsgemäßen optischen Isomeren den gleichen Grad an hypoxischen Zellradiosensibilisierungswirkungen zeigen wie das Racemat, was ihre Wirksamkeit für die Bestrahlungstherapie von Krebs anzeigt.

Testbeispiel 2

(In vivo-in vitro-hypoxische Zellsensibilisierungswirkung)

Der Grad der hypoxischen Zellradiosensibilisierungswirkungen der erfindungsgemäßen optischen Isomeren in einem in vivo-in/vitro-System wurde auf gleiche Weise unter Verwendung des Racemats als Vergleich bestimmt. Spezifisch wurden die Radiosensibilisierungswirkungen unter Verwendung von EMT6/KU-Krebs-Balb/c-Maus untersucht. 200 mg/kg von jeder Testverbindung wurden verabreicht und 20 Gy Gammstrahlen wurden 30 Minuten später zum Bestrahlen verwendet. Die Carcinoma wurden extrahiert und mit Trypsin unter Behandlung einer Zellsuspension behandelt. Die Überlebensrate wurde gemäß dem Koloniebildungsverfahren bestimmt. Eine physiologische Salzlösung wurde dem Vergleich verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. (Die mit einem Stern markierten Werte wurden nur zum Vergleich/zur Referenz mit angeführt.)

TABELLE 2

Probe Hypoxische Zellüberlebensrate (%)
Keine Bestrahlung, es wurde physiologische Salzlösung verabreicht 36.21
Bestrahlung, es wurde physiologische 0.81
Salzlösung verabreicht
RS-SR-Racemat 0.08
SS-Isomer 0.07
RR-Isomer 0.07
RS- oder SR-Isomer (Drehung (+))* 0.08
RS- oder SR-Isomer (Drehung (-))* 0.08
Aus Tabelle 2 ist erkennbar, dass die erfindunsgemäßen optischen Isomeren den gleichen Grad der ausgezeichneten hypoxischen Zellradiosensibilisierungswirkungen zeigen wie das Racemat, was ihre Wirksamkeit in der Bestrahlungstherapie von Krebs anzeigt.

Testbeispiel 3 (Auflösungstest)

Die Löslichkeiten von SS-, RR-, SR- und RS-Isomeren und SR-RS-Racemat in Wasser und physiologischer Salzlösung wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. (Die mit einem Stern markierten Werte werden nur zum Vergleich/zur Referenz aufgeführt.) TABELLE 3
Aus den Ergebnissen von Tabelle 3 ist erkennbar, dass die Löslichkeiten von SS-, RR-, SR- und RS-Isomeren wesentlich größer sind als die des SR-RS-Racemats. Dies zeigt einen großen Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen an, da die Menge an wässrigen Trägern stark bei einer Injektion verringert werden kann, eine erkennenswert ideale Form für einen hypoxischen Zellradiosensibilisator, bei dem die Dosis eine große Menge sein muß.

Testbeispiel 4

(Bestimmung des Octanol-Phosphat-Verteilungskoeffizienten)

Der Verteilungskoeffizient in einem Octanol-Phosphat-Pufferlösungssystem, der für den Grad der Orientierung in Richtung Nervengeweben indikativ ist, wurde bestimmt. Mengen des 1.4-fachen und 0.7-fachen der Löslichkeit in Octanol von jeder Probe wurden genau abgewogen. Zu den abgewogenen Proben wurden 10 ml 0.2 M Phosphatpuffer (pH 7.4), definiert gemäß Pharmacopoeia of Japan, und 10 ml Octanol gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 20ºC unter Lichtabschirmung geschüttelt. Die Octanol- und Phosphat- Schichten wurden getrennt, um die Absorption jeder Schicht zu bestimmen. Der Verteilungskoefiizient bei dem 1.4- und 0.7-fachen der Löslichkeit in Octanol wurde aus dem Verhältnis der Absorption bestimmt. Die erhaltenen Verteilungskoeffizienten wurden als Durchschnitte genommen, um den Verteilungskoeffizienten jeder Probe zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. (Die mit einem Stern markierten Werte sind nur zum Vergleich/zur Referenz mit aufgeführt.) TABELLE 4
Aus den Ergebnissen von Tabelle 4 ist erkennbar, dass unter den optisch aktiven Isomeren das SS-Isomer und das RR-Isomer weniger in Richtung auf die Octanol-Schicht verteilt werden und somit eine geringere Nerventoxizität zeigen.

Testbeispiel 5 (Test auf akute Toxizität)

Testverbindungen, gelöst in physiologischer Salzlösung oder einer physiologischen Salzlösung, die 10% DMSO enthält, wurden ICR-männlichen Ratten, 5 Wochen alt, intravenös oder intraperitonal injiziert. Die Ratten wurden 14 Tage nach der Injektion beobachtet, um die mittlere letale Dosis (LD50/14) zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. (Die mit einem Stern markierten Werte werden nur zum Vergleich/zur Referenz aufgeführt.)

TABELLE 5

Erfindungsgemäße Verbindungen LD50/14 (mg/kg)
RR-Isomer 6.000
SS-Isomer 6.000
RS-Isomer* 5.900
SR-Isomer* 5.900

Testbeispiel 6 (Test auf akute Toxizität)

Die akute Toxizität wurde unter Verwendung von Gruppen männlicher ICR-Ratten, 5 Wochen alt, wobei jede Gruppe aus 5 Mäusen bestand, bestimmt. Testverbindungen wurden in physiologischer Salzlösung gelöst und durch die Injektion über eine Schwanzvene verabreicht. Die Tod-Überleben-Bestimmung erfolgte 14 Tage nach der Verabreichung. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als tote Tiere/geprüfte Tiere in Tabelle 6 aufgeführt. (Die mit einem Stern markierten Werte werden nur zum Vergleich/zur Referenz aufgeführt.) TABELLE 6
Aus den Ergebnissen von Tabelle 6 folgt, daß das SS-Isomer eine bessere Sicherheit zeigt als die optisch aktiven Isomeren.

Testbeispiel 7 (Test auf akute Toxizität)

Das Auftreten der Toxizität des SR-RS-Racemats und des SS-Isomers wurden durch intravenöse Injektion (500 mg) an Beagle-Hunden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.

TABELLE 7

Auftreten von Toxizität
SR-RS-Racemat Der Hund erbrach 60, 80, 90 Minuten nach der Injektion
SS-Isomer Der Hund zeigte keine Änderung während 24 Stunden nach der Injektion
Aus den Ergebnissen der Tabelle 7 ist klar, dass das SS-Isomer eine bemerkenswert unterdrückte Nerventoxizität, verglichen mit dem SR-RS-Racemat, zeigt.

Industrielle Anwendbarkeit

Hochreine 2-Nitroimidazolderivate können in hoher Ausbeute aus billigem Diester von Weinsäure erfindungsgemäß hergestellt werden. Die erhaltenen 2-Nitroimidazole zeigen eine ausgezeichnete Radioempfindlichkeit und hohe Sicherheit. Die Verbindungen sind somit als Arzneimittel geeignet, das zusammen mit der Radiotherapie verschiedener Krebsarten verwendet wird.

Claims

1. 2-Nitroimidazolderivat, angegeben durch eine beliebige der folgenden Formeln (1) und (2).

2. Radiosensibilisierungsmittel, umfassend das 2-Nitroimidazolderivat nach Anspruch 1 als wirksame Komponente.

3. Verfahren zur Herstellung eines 2-Nitroimidazolderivats der folgenden Formel (12'),

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils individuell für eine aliphatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe stehen, umfassend die Umsetzung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats der folgenden Formel

worin R¹ und R² wie oben definiert sind und X für ein Halogenatom steht, mit 2-Nitroimidazol.

4. 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivat der folgenden Formel (11a'),

worin R¹ und R² individuell für eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen stehen und X für ein Halogenatom steht, mit der Maßgabe, dass, wenn R¹ und R2' Methyl sind, X nicht Chlor ist.

5. 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivat der folgenden Formel (11a-2)

worin R und R2' individuell für eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen stehen und X für ein Halogenatom steht, mit der Maßgabe, dass, wenn R1' und R2' Methyl sind, X nicht Chlor ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines 2-Nitroimidazolderivats der Formel (I) in Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats der Formel (11') in Anspruch 3 mit 2-Nitroimidazol, um eine Verbindung, angegeben durch die Formel (12') in Anspruch 3, zu erhalten, und die Deacylierung der genannten Verbindung der Formel (12').

7. Verfahren zur Herstellung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4- triacyloxybutanderivats der Formel (11a') in Anspruch 4, umfassend die Umsetzung eines 1,3-Dioxolanderivats der folgenden Formel (9')

worin R¹ wie in Anspruch 4 definiert ist, mit einem Acylhalogenid der folgenden Formel (10)

R²'COX (10)

worin R und X wie in Anspruch 4 definiert sind.

8. Verfahren zur Herstellung eines 2-Nitroimidazolderivats der Formel (12-2),

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils individuell für eine aliphatische Gruppe oder eine aromatische Gruppe stehen, umfassend die Umsetzung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats der folgenden Formel (11-2),

9. Verfahren zur Herstellung eines 2-Nitroimidazolderivats der Formel (2) in Anspruch 1, umfassend die Umsetzung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4-triacyloxybutanderivats der Formel (11-2) in Anspruch 8 mit 2-Nitroimidazol, um eine Verbindung der Formel (12-2) gemäß Anspruch 8 herzustellen, und die Deacylierung der genannten Verbindung der Formel (12-2).

10. Verfahren zur Herstellung eines 2-Halogenmethoxy-1,3,4- triacyloxybutanderivats der Formel (11a-2) in Anspruch 5, umfassend die Umsetzung eines 1,3-Dioxolanderivats der folgenden Formel (9-2)

worin R1' wie in Anspruch 5 definiert ist, mit einem Acylhalogenid der folgenden Formel (10)

R²'COX (10)

worin R² und X wie in Anspruch 5 definiert sind.