[go: up one dir, main page]

UA79283C2 - Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product - Google Patents

Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product Download PDF

Info

Publication number
UA79283C2
UA79283C2 UA20041109322A UA20041109322A UA79283C2 UA 79283 C2 UA79283 C2 UA 79283C2 UA 20041109322 A UA20041109322 A UA 20041109322A UA 20041109322 A UA20041109322 A UA 20041109322A UA 79283 C2 UA79283 C2 UA 79283C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
hydroxy
propyl
dithien
diastereomer
Prior art date
Application number
UA20041109322A
Other languages
English (en)
Inventor
Quinones Maria Prat
Forner Maria Dolors Fernandez
Original Assignee
Almirall Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Ag filed Critical Almirall Ag
Publication of UA79283C2 publication Critical patent/UA79283C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових, використовуваних у терапевтичних цілях, похідних піролідинію, деяких 2 способів їх одержання та фармацевтичних композицій, які містять їх.
Нові структури відповідно до винаходу є антимускариновими засобами ефективної й тривалої дії. Зокрема, ці сполуки проявляють високу спорідненість до мускаринових рецепторів М3. Цей підтип мускаринового рецептора присутній у залозах і гладеньких м'язах й опосередковує збуджувальні впливи парасимпатичної системи на залозисту секрецію й на скорочення гладеньких м'язів внутрішніх органів (Розділ 6, "Холінергічна передача", у 70 книзі Н.Р. Рапа й ін., Рнагтасоіоду, Спигенпії! І іміпдвіопе, Нью-Йорк, 1995).
Внаслідок цього відомо, що антагоністи МЗ корисні для лікування захворювань, які характеризуються підвищеним парасимпатичним тонусом, надлишковою залозистою секрецією або скороченням гладеньких м'язів
ІК.М. Едієп й 5.5. Недае, (1997), Огид Мемжмуз Реггресі, 190(8): 462-469).
Прикладами такого тину захворювань є респіраторні порушення, як, наприклад, хронічне обструктивне 12 захворювання легень (СОРО), бронхіт, підвищена реактивність бронхів, астма, кашель і риніт; урологічні порушення, як, наприклад, нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний або нестабільний сечовий міхур, цистоспазм і хронічний цистит; шлунково-кишкові розлади, як, наприклад, синдром подразненої товстої кишки, спастичний коліт, дивертикуліт і виразка шлунка; і серцево-судинні порушення, як, наприклад, індукована блукаючим нервом синусова брадикардія (Глава 7, "Агоністи й антагоністи мускаринових рецепторів", у книзі оодтап й Сіїтап "Те Рпагтасоіодіса! Вавзіз ої Тпегареціїсв", 10-е видання, МсОгаму НІЇ, Нью-Йорк, 20011.
Сполуки за винаходом можуть бути застосовані окремо або в сполученні з іншими лікарськими засобами, які вважаються ефективними при лікуванні подібних захворювань. Наприклад, вони можуть бути застосовані в комбінації з В»-агоністами, стероїдами, протиалергічними лікарськими засобами, інгібіторами фосфодіестерази
ЇМ та/або антагоністами лейкотриєну 04 (1704) для одночасного, окремого або послідовного використання при с 29 лікування респіраторного захворювання. Ге)
Нові похідні піролідинію за винаходом характеризуються хімічною структурою формули (1): () тк со зо 4 р со сна - св у с (22) ке КЗ х і -
Фі , де « 20 В означає феніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|діоксоліл або біфеніл, або -в 5-10--ленну гетероароматичну групу, яка містить один або декілька, наприклад, 1, 2, З або 4 гетероатоми, с вибраних з азоту, кисню або сірки; з В, 2 й ВЗ означають кожен незалежно водень або атом сгалоїду, або гідроксил, феніл,-ОВ?,-585,-МВ?В5.-МНСОВ,-СОМе?В5-СМ,-МО»,-СООВ? або-СЕз, або необов'язково заміщену нижчу апкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом; -і або В! й В? разом утворюють ароматичне або аліциклічне кільце, або гетероциклічну групу; со 25 й ВЗ означають кожен незалежно атом водню, необов'язково заміщений нижчий алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом або разом утворюють аліциклічне кільце; ко п означає ціле число від 0 до 4; бо о А означає групу, вибрану з-СНо-,-СН-СВ 7-,-СВ /-СсН--Св "в8-,-со-,-0-,-5-,-5(0)-,-8(0)»- і -МА "-, де В! й КЗ означають кожен незалежно атом водню, необов'язково заміщений нижчий алкіл із прямим або розгалуженим с» ланцюгом або разом утворюють аліциклічне кільце; т означає ціле число від 0 до 8;
В означає нижчий алкіл; 29 О означає групу формули ії) або її)
Ф) іме) 60 б5
В Ю
І де
ВЕ? означає групу, вибрану з фенілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу або З-тієнілу; БО означає групу, вибрану 19 з фенілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу, З-тієнілу або (С3-С7)циклоалкілу; і 2"! означає атом водню або гідроксил, метил, або групу-СНЬОН; циклічні групи, представлені ВУ й ВО, є необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, необов'язково заміщеного нижчого алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, гідроксилу, необов'язково заміщеної (нижч.) го алкоксигрупи, нітрогрупи, ціангрупи,-СО»В!?2 або -МВ'2В'З, де Кк! й В'З є однаковими або різними й вибираються з водню або необов'язково заміщених нижчих алкілів із прямим або розгалуженим ланцюгом; означає простий зв'язок або групу-СН»-,СНо-СН»о-,-0-,-0-СН»о-,-5-,-5-СН»- або-СН-СН-;
Х представляє фармацевтично прийнятний аніон одно- або багато основної кислоти; включаючи всі індивідуальні стереоізомери і їх суміші, сч за умови, що в тих сполуках, де В означає феніл, ВЕУ є незаміщеним фенілом, БО є незаміщеним фенілом або незаміщеним (С3-С7)-циклоалкілом, К!! означає водень або гідроксил, послідовність-«СНо)п-А-(СНо)т- не о представляє метилен, етилен або пропілен.
Іншими об'єктами даного винаходу є забезпечення способів одержання згаданих сполук; фармацевтичні композиції, які включають ефективну кількість згаданих сполук; застосування сполук для приготування со лікарського засобу для лікування захворювань, які піддаються поліпшенню при дії антагоністів мускаринових рецепторів М3З; і способи лікування захворювань, які піддаються поліпшенню при дії антагоністів мускаринових со рецепторів М3, такі способи включають введення сполук за винаходом суб'єктові при необхідності лікування. Ге
Деякі складні ефіри З-піролідинолу, включаючи деякі похідні піролідинію, які не охоплюються обсягом даного винаходу, були розкриті |в патенті 05 29560621. Ф 3 У четвертинних амонієвих сполуках за даним винаходом, представлених формулою (І), еквівалент аніона її (ХУ) зв'язується з позитивним зарядом атома азоту. Х' може бути аніоном різних мінеральних кислот, як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, як, наприклад, форміат, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, аніон мигдалевої кислоти, « трифторацетат, метансульфонат і п-тодуол-сульфонат. Х" переважно є аніоном, вибраним із хлориду, броміду, 40 йодиду, сульфату, нітрату, форміату, ацетату, малеату, оксалату, сукцинату або трифторацетату. Більш З с переважно Х' означає хлорид, бромід, трифторацетат, форміат або метансульфонат і ще більш переважно з» означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат.
Як використовується в контексті, алкільна група може мати прямий або розгалужений ланцюг і звичайно є нижчим алкілом. Нижчий алкіл містить від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Особливо переважно така алкільна група означає метил, етил, пропіл, включаючи ізопропіл, або бутил, і включаючи н-бутил, втор-бутил і трет-бутил. (Се) Необов'язково заміщені нижчі алкільні групи, згадані тут, включають алкільні групи, які містять від 1 до 8, переважно від 1 до 6, більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, як згадано вище, які можуть бути о незаміщеними або можуть бути заміщені в будь-якому положенні одним або декількома замісниками, наприклад, (ее) 20 1,2 або 3 замісниками. Коли присутні два або декілька замісники, замісники можуть бути однаковими або різними. Замісником(ами) звичайно є атоми галогену, переважно атоми фтору, і гідроксильні групи або с» алкоксигрупи.
Алкоксигрупи, згадані тут, звичайно є (нижч.) алкоксигрупами, це групи, які містять від 1 до 8, переважно від 1 до 6 і більш переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, з розгалуженим або прямим вуглеводневим ланцюгом і 22 необов'язково заміщені за будь-яким положенням одним або декількома замісниками, наприклад, 1, 2 або З
ГФ) замісниками. Коли присутні два або декілька замісників, замісники можуть бути однаковими або різними.
Звичайно замісником(ами) є атоми галогену, найбільш переважно атоми фтору. Переважні необов'язково по заміщені алкоксигрупи включають метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, трифторметокси- і дифторметоксигрупу. 60 Циклоалкільні групи й аліциклічні групи, згадані тут, якщо не вказано інакше, звичайно містять від З до 8 вуглецевих атомів, переважно від З до б вуглецевих атомів. Циклоалкільні групи й аліциклічні кільця, які містять від З до б атомів вуглецю, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил.
Циклоалкільні групи, які містять від З до 7 атомів вуглецю, включають циклоалкільні групи з 3-6 атомами вуглецю й циклогептил. бо Як використовується в контексті, ароматичне кільце або група звичайно містить від 5 до 14, переважно від до 10 атомів вуглецю. Приклади ароматичних груп включають феніл і нафталініл.
Гетероциклічна або гетероароматична група, згадана тут, звичайно є 5-10--ленною групою, наприклад, 5-, 6- або 7--ленною групою, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки й кисню. Звичайно 5 присутні 1,2, З або 4 гетероатоми, переважно 1 або 2 гетероатоми. Гетероциклічна або гетероароматична група може представляти одне кільце або два або декілька конденсованих кілець, де, як мінімум, одне кільце містить гетероатом. Приклади гетероциклічних груп включають піперидил, піролідил, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл, ізоіндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіїндоліл, індоліл, індазоліл, опуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, 70 хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, хінуклідиніл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл і тієніл. Приклади гетероароматичних груп включають піридил, тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піридиніл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, нуриніл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, триазоліл.
Як використовується в контексті, атом галогену включає атом фтору, хлору, брому й йоду, звичайно атом 7/5 фтору, хлору або брому.
Переважними сполуками формули (І) є ті, де В представляє феніл, піроліл, тієніл, фурил, біфеніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|діоксоліл, імідазоліл або бензотіазоліл. Більш переважно
В означає феніл, тієніл або піроліл.
В може бути незаміщеним або може бути заміщений однією, двома або трьома групами (від КЕ! до КУ), які можуть знаходитися при будь-якому положенні кільця.
У переважних сполуках за винаходом В, 82 й ВЗ означають кожен незалежно водень або атом галоїду, або гідроксил, метил, трет-бутилА-АСНоОН, З-гідроксипропіл--ОМе,-ММе»,-МНнСОМе,-СОМН 5,-СМ,-МО»,СОоОМе або-СЕ5. У найбільш переважних сполуках В", В2 й ВЗ означають водень, фтор, хлор або гідроксил.
Звичайно В є незаміщеним або заміщений однією групою, наприклад, коли В означає феніл, то вінможе бути СМ заміщений по 2, З або 4-му положенню. Прикладами заміщених фенільних груп, які можуть представляти В, є о толіл, включаючи о-, м- і п-толіл, З-ціанфеніл, 2-, 3- і 4-гідроксифеніл, і 2-, 3- і 4-фтор-феніл.
Переважними сполуками формули (І) є такі, де п-0 або 1; т означає ціле число від 1 до 6, зокрема, 1, 2 або 3; Її А є групою-СНО--СНАСН-,.-СО-,-ММе-,0- або-5-. Найбільш переважними сполуками є ті, де А означає-СНо-,СНеСН-або-О-. со
Іншими переважними сполуками формули (І) є такі, де піролідинієва група заміщена за атомом азоту со (С1-С.)алкільною групою й іншою групою, вибраною з З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, 4-фенілбутилу, З-фенілпропілу, 3-(2-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)-пропілу, ЄМ 2-бензилоксіетилу, З-пірол-1-ілпропілу, 2-тієн-2-ілетилу, З-тієн-2-іл-пропілу, З-феніламінопропілу, Фо
З-(метилфеніламіно)пропілу, З-фенілсульфаніл-пропілу, З-о-толілоксипропілу, 3-(2,4,6-триметилфенокси)пропілу, 3-(2-трет-бутил-6-метилфенокси)пропілу, 3-(біфеніл-4-ілокси)пропілу, в. 3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропілу, З-(нафталін-2-ілокси)пропілу, З-(нафталін-1-ілокси)пропілу, 3-(2-хлорфенокси)пропілу, 3-(2,4-дифторфенокси)-пропілу, 3-(З--рифторметилфенокси)пропілу, 3-(3-ціанфенокси)пропілу, 3-(4-ціанфенокси)пропілу, 3-(3-метоксифенокси)пропілу, « 3-(4-метоксифенокси)-пропілу, З-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропілу, 3-(2-карбамоїлфенокси)пропілу, 3-(3-диметиламінофенокси)пропілу, 3-(4-нітрофенокси)пропілу, 3-(З-нітрофенокси)-пропілу, т с 3-(4-ацетиламінофенокси)пропілу, 3-(4-метоксикарбонілфенокси)пропілу, 3-І4-(3З-гідроксипропіл)фенокси|пропілу, ч 3-(2-гідроксиметилфенокси)пропілу, 3-(3З-гідроксиметилфенокси)пропілу, 3-(4-гідроксиметилфенокси)пропілу, » 3-(2-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-гідроксифенокси)пропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 4-оксо-4-тієн-2-ілбутилу, 3-(1-метил-|1НІ|-імідазол-2-ілсульфаніл)пропілу, З-(бензотіазол-2-ілокси)пропілу, З-бензил оксипропілу, 6-(4-фенілбутокси)гексилу, 4-феноксибутилу, 4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилу або - 4-оксо-4-фенілбутилу. о Найбільш переважними є сполуки, де піролідинієва група заміщена за атомом азоту (С4-С/)алкільною групою й іншою групою, вибраною з З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, З-феніл-пропілу, їмо) 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)пропілу, З-тієн-2-іл-пропілу, 4-оксо-4-тієн-2-ілбутилу, со 50 2-бензилоксіетилу, З-о-толілоксипропілу, 3-(3-ціанфенокси)пропілу, З-(метилфеніламіно)пропілу,
З-фенілсульфанілпропілу, 4-оксо-4-фенілбутилу, 4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилу, 3-(2-хлорфенокси)пропілу, с» 3-(2,4-дифторфенокси)пропілу, 3-(4-метоксифенокси)пропілу, 3-(бензо|1,3|діоксол-5-іл-окси)пропілу.
Прикладами особливо переважних сполук є такі сполуки, у яких піролідинієва група заміщена за атомом азоту (С4-С/)-алкільною групою й іншою групою, вибраною з 3-феноксипропілу, 2-фенокси-етилу, З-фенілалілу, 25 фенетилу, З-фенілпропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)пропілу ;
Ге! 4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилу або З-тієн-2-ілпропілу.
Іншими переважними сполуками формули (І) є такі, у яких О означає групу формули Її), і де ВЗ є групою, о вибраною з фенілу, 2-тієнілу, З-тієнілу, З-фурилу або 2-фурилу, більш переважні феніл, 2-тієніл або 2-фурил; ВО є групою, вибраною з фенілу, 2-тієнілу, 2-фурилу, З-фурилу, З-тієнілу, циклогексилу або циклопентилу, більш 60 переважні феніл, 2-тієніл, циклогексил або циклопентил; і В! є гідроксильною групою.
Також переважні сполуки формули (І), де ЮО є групою формули ії) і де ОО означає простий зв'язок або атом кисню й В! є атомом водню або гідроксильною групою.
Сполуки за даним винаходом, представлені формулою (І), мають, як мінімум, два хіральні центри: один при атомі вуглецю в положенні З піролідинієвого кільця, а інший при атомі азоту піролідинієвого кільця. Крім 65 того, залежно від природи групи Ю сполуки також можуть мати додатковий хіральний центр при атомі вуглецю цієї групи, зв'язаному із складноефірною функціональною групою. При кожному з таких хіральних центрів просторове розташування атомів може характеризуватися К- або 5-конфігурацією. Окремі ізомери й суміші ізомерів входять в обсяг даного винаходу.
Оскільки сполуки мають один або декілька хіральних центрів, вони можуть бути отримані у вигляді чистих ізомерів або у вигляді сумішей різних енантіомерів або діастереомерів.
Зрозуміло, що за даним винаходом, коли немає яких-небудь вказівок на конфігурацію при хіральному центрі, мають на увазі суміш всіх можливих ізомерів при відповідному хіральному центрі.
Коли маються на увазі сполуки із специфічною конфігурацією при хіральному центрі, це вказується в назві 7/0 сполуки в такий спосіб: - Коли відома конфігурація при хіральному центрі, її вказують, застосовуючи номенклатуру
Кана-Інгольда-Прелога, додаючи букву К або 5 до номера, який визначає положення хірального центра вмолекулі. - коли при хіральному центрі є специфічна конфігурація, яка, однак, невідома, вона вказується шляхом /5 додавання зірочки () до числа, яке визначає положення хірального центра вмолекулі.
Конкретні сполуки за винаходом включають: трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетил-піролідинію 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідиній-бромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-піролідинійбромід 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідиній-бромід трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(З-фенілаліл)-піролідинію трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(4-оксо-4-тієн-2-іл-бутил)піролідинію трифторацетат 1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилі-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-ацетокси)-1-метилпіролідинію трифторацетат 1-етил-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(З-гідрокси-фенокси)пропіл|піролідинію сч трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(З-пірол-1-іл-пропіл)піролідинію трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-І(6-(4-фенілбутокси)-гексил|піролідинію і) трифторацетат 1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідрокси- ацетокси)-1-метилпіролідинію трифторацетат со зо 1-І3-(3-ціанфенокси)пропіл)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідрокси-ацетокси)-1-метилпіролідинію трифторацетат со 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|піролідинію с трифторацетат 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-(З--(метил-феніламіно)пропіл|піролідинію Ме трифторацетат М 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3-феніл-сульфанілпропіл)піролідинію трифторацетат 1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл|-3--2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід « трифторацетат з с 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І(3-(2,4,6-триметилфенокси)пропіл|піролідинію . трифторацетат а 1-ІЗ3-(2-хлорфенокси)пропіл|-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-феніл-ацетокси)-1-метилпіролідинію трифторацетат
З-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І3-(З-трифторметилфенокси)пропіл|піролідинію -І трифторацетат 1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метилпіролідинію і, трифторацетат ко 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-ІЗ-(2,4-дифтор-фенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію трифторацетат со 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-етил-1-|ІЗ-(4-метоксифенокси)пропіл|піролідинію 4) трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-(3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|піроліди нію трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І3-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)пропіл|піролідині
Ф) ю ка 1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід 1-метил-1-(3-феноксипропіл)-3-"9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід во трифторацетат 1-І3-(бензо|1,3)|діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію трифторацетат 1-І3--2-карбамоїлфенокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбонілокси)піролідинію трифторацетат 1-І3--З-диметиламінофенокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбонілокси)піролідинію трифторацетат 1-(3--4-ацетиламінофенокси)пропіл)|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбонілокси)піролідинію трифторацетат 1-І3--4-метоксикарбонілфенокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбонілокси)піролідинію 65 трифторацетат 1-метил-1-І3-(4-нітрофенокси)пропіл|-3-"9Н-ксантен-9-ілкарбоніл-окси)піролідинію трифторацетат 1-І3-(4-гідроксиметилфенокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбонілокси)піролідинію форміат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(З-гідроксифенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію 1-І3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-піролідинійхлорид 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)піролідиній-бромід 1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідиній-бромід форміат 3-(К(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)/карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-феніл-бутил)піролідинію 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3-фенілсульфаніл-пропіл)піролідинійбромід.
Специфічні суміші ізомерів сполук за винаходом включають: (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід 70 (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-піролідинійбромід (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)-піролідинійбромід (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід трифторацетат (3К)-3-К2К)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси|-1-етил-1-(3-фенілсульфанілпропіл)піролідинію трифторацетат (35)-3-(2К)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси|-1-етил-1-(3-фенілсульфанілпропіл)піролідинію (3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (35)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (3к)-3-(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (35)-3-(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід сч (35)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід. форміат (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-(3-(З-гідроксифенокси)-пропіл|-1-метилпіролідинію форміат і) (3К)-3-Щ(9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-фенілбутил)піролідинію (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)-піролідинійхлорид форміат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|/-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-ацетокси)-1-метилпіролідинію форміат со зо (3К)-1-ІЗ3-(3-ціанфенокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідрокси-ацетокси)-1-метилпіролідинію форміат со (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|піролідинію с (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|піролідинійхлори Ф д (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідрокси-ацетокси)-1-метилпіролідині М йхлорид (3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропілІ|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-феніл-ацетокси)|-1-метилпіролідинійх лорид (3К)-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-І|3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)п « ропіл|піролідинійбромід в с (3К)-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-ІЗ-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)про . піл|піролідинійхлорид а (3К)-1-ІЗ-(2-хлорфенокси)пропіл|-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-феніл-ацетокси|-1-метилпіролідинійхлор ид 3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-етил-1-(3-(4-метоксифенокси)-пропіл|піролідинійбромід -І (3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-піролідинійбромід
Окремі ізомери сполук за винаходом включають: і, (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідиній-бромід (діастереомер 1) ко (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідиній-бромід (діастереомер 2) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 1) со (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 2) 4) (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,35)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-фенокси-пропіл. )піролідинійбромід
Ф) (діастереомер 1) ка (17,35)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (діастереомер 2) во (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)-піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)-піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид 65 (діастереомер 1) (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид
(діастереомер 1) (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид (діастереомер 2) (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-фенокси-пропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-фенокси-пропіл)піролідинійбромід 7/0 (діастереомер 2) (17,3К)-1-(3-(бензо|1,3)1 діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбоніл)окси|піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3К)-1-І3-(бензо||І,З|діоксол-5-ілокси)пропіл)|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбоніл)окси|піролідинійбром ід (діастереомер 2) (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|-піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|-піролідинійбромід (діастереомер 2) (17,3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-феніл-ацетокси|-1-метилпіролідин ійхлорид (діастереомер 1) (17,3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-Ілокси)пропіл|-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-феніл-ацетокси|-1-метилпіролідин ійхлорид (діастереомер 2) (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокс и)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 1) (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокс и)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 2). сч
Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу даний винахід забезпенує способи одержання нових похідних піролідинію формули (І). Ці сполуки можуть бути отримані, дотримуючись двох різних методик, і) представлених нижче як спосіб (а) і спосіб (б).
Дотримуючись способу (а), сполуки формули (І) одержують при реакції алкілувального агента формули К4А-Му із проміжними сполуками формули (11). со
Спосіб а со (ву (ЕН: і кс В ї- в їх ; ші що в-к ;» ! -І с У УК нд А -- НТ е ж Ж
Фе отримуючись способу (б), сполуки формули (І) одержують при реакції алкілувального агента формули із о Д бу (6) ф () Її алкі ф (М) проміжними сполуками формули (ІІІ). іме) Спосіб б 60 б5 п р - Кн -а -с--Ж а ш а 70
С) 75 кі ; б вна - сн ї-Е т Кк г.
У формулах (1), (І), (І) ї (ІМ) т, п, А, В, О, К1, К2, КЗ й К4 і Х' є такими, як вказано вище.
У формулах (ІМ) і КА-М/ М/ представляє будь-яку групу, яка вилучається, як група Х, як визначено вище для сполук формули (І). Переважно МУ означає групу Х. Коли МУ означає іншу групу, а не Х, четвертинну амонієву сіль су формули (І) одержують із продукту за способом (а) або (б) шляхом обмінної реакції відповідно до стандартних о способів для заміни аніона М/- бажаним аніоном Х".
Способи (а) і (б) можуть бути здійснені за допомогою відомих експериментальних методик у загальноприйнятому синтезі, або використовуючи методики екстрагування із твердої фази, що дозволяє паралельно одержати декілька сполук. Ге)
Діастереомери сполук формули (І) можуть бути розділені за допомогою загальноприйнятих способів, со наприклад, шляхом хроматографії або кристалізації.
Проміжні сполуки формули (ІІ), які застосовують в способі (а), можуть бути отримані при реакції сполуки Ге формули (М) зі сполукою формули (МІ), як показано в способі (в) нижче б»
Спосіб в в. і -
Х 7 в/с Н.А (ОН, « то г Кг ка як с п
І.Й и? -І що т
Ге) ' в бо (СНД, -А -егуї сю»
Кк т я
ГФ) У формулах (Ії), (М) і (М) т, п, А, В, 0, КІ, К2 й КЗ є такими, як вказано вище. 7 Складні ефіри піролідинолу формули (ІІ) можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі за допомогою відомих у даній галузі способів. Звичайно складний ефір формули (ІІ) обробляють неорганічною або во органічною кислотою, як, наприклад, щавлева, фумарова, малеїнова, винна, янтарна або соляна кислота.
Складні ефіри піролідинолу формули (ІІ), які мають один або декілька асиметричних атомів вуглецю, включають всі можливі стереоізомери, окремі ізомери й суміші ізомерів.
Діастереомери сполук формули (І) можуть бути розділені за допомогою загальноприйнятих способів, наприклад, шляхом хроматографії або кристалізації. Деякі сполуки формули (І) є новими й охоплюються ря обсягом даного винаходу. Зокрема: (3К)-1-(2-феноксіетил)піролідин-3-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-оцтової кислоти
(3К)-1-(3-феноксипропіл)піролідин-3З-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-оцтової кислоти (3К)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідин-3З-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-оцтової кислоти (3К)-1-фенетилпіролідин-3-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти.
Сполуки формули (ІІ), які використовували в способі (б), можуть бути отримані при реакції сполуки формули (М) зі сполукою формули (МІЇ), як описано в способі (г), наведеному нижче.
Спосіб г
ОН р чи очи туя 70 і. і. та -
У сполуках формул (М), (ІІ) ії (М) О й К4 є такими, як описано вище для сполук формули (І), і Її у 19 формулі (М) означає групу, яка вилучається. Наприклад, Ї може бути атомом хлору, імідазол-1-ільною групою або (нижч.) алкоксигрупою, як, наприклад, метоксигрупа.
Проміжні сполуки формули (М) можуть бути отримані описаними в літературі способами, як показано далі в експериментальній частині.
Складні ефіри піролідинолу формули (І) з одним або декількома асиметричними атомами вуглецю включають всі можливі стереоізомери, окремі ізомери й суміші стереоізомерів. Діастереомери сполук формули (ПП) можуть бути розділені звичайними способами, наприклад, шляхом хроматографії або кристалізації.
Сполуки формули (МІ), описані в способі (в), можуть бути отримані при реакції алкілувального агента формули (ІМ), де МУ означає галоген або сульфонат, з відповідним піролідинолом формули (МІЙ), як ілюструється нижче в способі (д). с
Спосіб д о вк й ' со ль на г! та см (22) | ї- « т - с ;» снуд, -А - сн оо се)
У формулах (ІМ) і (МІ) т, п, А, В, К1, К2, КЗ й МУ є такими, як описано ; вище. о Деякі сполуки формули (МІ) є новими й охоплюються обсягом даного винаходу. Зокрема: бо 070 (32)-1-(3-феноксипропіл)піролідин-3-ол (3К)-1-(З-тієн-2-ілпропіл)піролідин-3-ол. с» Ті сполуки формули (МІ), описані в способі (г), які не є комерційно доступними, можуть бути отримані синтетично відповідно до стандартних способів, наприклад, при реакції сполуки формули (МІ!) з відповідним алкілувальним агентом або при реакції сполуки формули (МІ) з відповідним альдегідом і відновником. 25 Конкретний приклад описаний як спосіб (е) в експериментальній частині.
ГФ) Прикладами комерційно доступних сполук формули (МІ) є піролідин-3- : ол, (ЗК)-піролідин-3-ол, (35)-піролідин-3-ол. де Ті сполуки формули (ІМ), які не є комерційно доступними, одержували синтетично відповідно до стандартних способів. Наприклад, сполуки, у яких п означає 0 й А є однією із груп -О-,-5- або -МК 7, де В' є таким, як 60 визначено вище, одержували при реакції відповідного спирту, тіолу або амінопохідного або його натрієвої або калієвої солі з алкілувальним агентом формули М-(СНо)т-УУ, де МУ є таким, як вказано вище, і М може бути атомом галоїду або залишком складного ефіру сульфокислоти. Іншими прикладами є сполуки формули (ІМ), де Н означає, принаймні, 1, які були синтезовані з відповідного похідного спирту формули (ІХ) за допомогою де способів, добре відомих у даній галузі.
ІХ ві (х) ; (снід А - (Сн - ОН па вз що
Мається на увазі, що наступні приклади одержання ілюструють, але не обмежують експериментальні методики, описані вище.
Спосіб (а). Одержання сполук формули (1).
Спосіб (6). Одержання сполук формули (1). 19 Спосіб (в). Одержання сполук формули (І).
Спосіб (г). Одержання сполук формули (ІП).
Спосіб (д). Одержання сполук формули (МІ).
Спосіб (е). Одержання сполук формули (МІ).
Структури отриманих сполук були підтверджені даними "Н-ЯМР-спектрів ("Н-ЯМР) і мас-спектрів (МС).
ЯМР-спектри знімали, використовуючи прилад Магап 300 МН; або прилад Вгикег ОРХ-250. Хімічні зсуви виражають у мільйонних частках (5) відносно внутрішнього стандарту тетраметилсилану. Чистоту сполук визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), застосовуючи обернено-фазову хроматографію на приладі фірми УУаїег5. Оптичне обертання визначали, використовуючи поляриметр сч ря РЕККІМ-ЕЇМЕК 241 МС, імолекулярні іони одержували за допомогою мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням на приладі фірми Неулекї РаскКага. (о)
Напівпрепаративні експерименти з використанням ВЕРХ-МС проводили на приладі фірми (біїЇвоп, обладнаному подвійною помпою (поршневий насос 321 фірми сіїзоп); вакуумним дегазатором (Сіїзоп 864); інжектором-колектором фракцій (сортувальник рідини Сіївоп 215); двома модулями для введення проби, с аналітичним і препаративним (Сіївоп 819); затвором (Сіїгоп МаїЇмета(е 7000); роздільником 1/1000 (Асигайїе фірми ІС Раскіпдв); підживлюванню помпою (Сіївоп 307); діодним матричним детектором (Сівоп 170) і с мас-спектрометричним детектором (Тпептодцеві Ріппідап аба, квадрупольний мас-спектрометр із режимами сч іонізації електророзпиленням і хімічної іонізації при атмосферному тиску). Прилад для ВЕРХ-МС управлявся за допомогою персональної ЕОМ фірми ІВМ. (о) з Спосіб (а) М
Приклад 6
Одержання (З3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-іл-пропіл)піролідинійброміду
Розчиняли О,Зг (0,00069моля) (3К)-1-(З-тієн-2-ілпропіл)піролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти (проміжний продукт 1-3) в 4мл ацетонітрилу й бмл хлороформу. До « 20 цього розчину додавали 3,45бмл (0,00345моля) 1 М розчину бромистого метилу в ацетонітрилі. Після -в перемішування суміші при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 24 годин розчинники випарювали. с До залишку додавали діетиловий ефір і суміш перемішували до одержання твердої речовини. Отриману тверду :з» речовину декілька разів обробляли діетиловим ефіром, фільтрували й промивали діетиловим ефіром.
Одержували 0,34г (93,295) вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші двох стереоізомерів. "Н-ЯМР: суміш діастереомерів 55:45. -І ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,95-2,20 (т, ЗН), 2,60-2,80 (т, 2Н), 2,80-2,90 (т, 1Н), 2,94 й 3,10 (в, ЗН), 3,20-3,45 (т, 2Н), 3,45-3,95 (т, 4Н), 5,52 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 4Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), ї-о 7,40-7,55 (т, ЗН). іме) Ме ІМ-ВП": 448. со 50 Приклад 9
Одержання (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійброміду сю (діастереомер 1)
Приклад 10
Одержання (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійброміду (діастереомер 2) о Дотримуючись способу, описаному в прикладі б, 1,6г (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійброміду, суміш двох іме) стереоізомерів, (сполука, описана в прикладі 8) одержували з (З3К)-1-(З-фенокси-пропіл)піролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти, проміжний продукт 1-2, і 1М розчину бромистого метилу в 60 ацетонітрилі. Отриману в результаті сполуку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі із градієнтним елююванням, використовуючи як елюент хлороформ «т ізопропанол (50. 510095). Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували дві вказані у заголовку сполуки. Будову підтверджували за допомогою "Н-ЯМР.
Діастереомер 1 (перший елюйований діастереомер), одержували 0,628г (80,195 розраховуючи на окремий ізомер). б5 Тпл 86,2-89,626.
ТН-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 65 2,10-2,30 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,0 (85, ЗН), 3,50-3,65 (т, ЗН), 3,70-3,85 (т, 2Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,54 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 5Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,50-7,55 (т, ЗН).
Ме ІМ-Вг": 458.
С Конфігурація не визначена).
Діастереомер 2 (другий елюйований діастереомер), 0,559г (71,390 розраховуючи на окремий ізомер).
Тпл 87,1-89,026.
ТН-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається) 7"Н-ЯМР: (ДМО-4в): 5 2,05-2,30 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,15 (5, ЗН), 3,40-3,55 (т, 2Н), 3,55-3,80 (т,
ЗН), 3,95 (т, ЗН), 5,55 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 5Н), 7,05-7,20 (т, 2Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 458.
С Конфігурація не визначена).
Спосіб (б)
Приклад 7
Одержання 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(З-фенокси-пропіл)піролідинійброміду
Розчиняли 0,6бг (0,002моля) 1-метилпіролідин-З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти (проміжний продукт 1-7) в Умл хлороформу й бмл ацетонітрилу. Додавали 1,бмл (3-бромпропокси)бензолу (2,15Гг,
О,Оїмоля) і суміш перемішували 72 години при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Розчинники випарювали. До залишку додавали діетиловий ефір і суміш перемішували до одержання твердої речовини.
Тверду речовину обробляли декілька разів діетгиловим ефіром, фільтрували й промивали діетиловим ефіром.
Вихід вказаної в заголовку сполуки у вигляді суміші чотирьох стереоізомерів становив 0,75г (69,496).
Трпл 55,3-56,896. сч
ТН-ЯМР: суміш діастереомерів 56:44. 5)
ТН-ЯМР (ДМО-йв): 5 2,05-2,30 (т, ЗН), 2,60-2,80 (т, 1Н), 3,12 (в, ЗН), 3,40-3,50 (т, 1Н), 3,50-3,82 (т, 4Н), 3,85-4,0 (т, 2Н), 4,0-4,10 (т, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 6,90-7,01 (т, 5Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,42-7,52 (т, ЗН)
Ме ІМ-ВП": 458. со
Приклад 4 со
Одержання (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійброміду (діастереомер 1) с
Приклад 5 Фо
Одержання (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійброміду (діастереомер 2) в.
Розчиняли 2г (0,00618моля) (З3К)-1-метилпіролідин-З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти (проміжний продукт 1-5) в 40Омл тетрагідрофурану й додавали 1,8бг (0,00927моля) (2-брометокси)бензолу. Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 81 години й перемішували 64 « години при кімнатній температурі. Під час цього процесу додавали декількома порціями ще 2,46г (2-брометокси)бензолу (0,0122моля). т с Після закінчення цього часу реакційну суміш фільтрували й отриманий твердий залишок промивали ч тетрагідрофураном і діетиловим ефіром. Отриману тверду речовину (1,5г) обробляли тетрагідрофураном при » кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, фільтрували, не охолоджуючи, і промивали тетрагідрофураном і діетиловим ефіром, одержували 0,850г (52,5956 розраховуючи на окремий |ізомер) діастереомеру 1. - Маточні розчини після першої фільтрації кип'ятили зі зворотним холодильником ще 40 годин. Утворену о тверду речовину (діастереомер 1) відфільтровували й отриманий розчин розбавляли діетиловим ефіром, одержували маслянистий залишок. Розчинники зливали й маслянистий залишок розчиняли в хлороформі. їмо) Розчин упарювали, одержували 801мг піноподібної речовини коричневого кольору, яку очищали при со 20 хроматографії на силікагелі, застосовуючи хлороформ/ізопропанол (50:50) як елюент. Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували 0,47г (2995 розраховуючи на окремий ізомер) діастереомеру 2. с» Діастереомер 1. (Перший отриманий діастереомер)
Трл: 198,8-199,496
ТН-ЯМР, діастереомер 1, 95:5. 59 "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,65-2,82 (т, 1Н), 3,20 (в, ЗН), 3,60-3,90 (т, 5Н), 3,95-4,05
ГФ) (т, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 5,56 (т, 1Н), 6,95-7,05 (т, 5Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,30-7,42 (т, 2Н), 7,45-7,60 (т, ЗН).
ГІ МС ІМ-ВІ": 444.
СКонфігурація не визначена). во Діастереомер 2. (Другий отриманий діастереомер)
Тпл 85,9-87,696. 1ТН-ЯМР: діастереомер 2, 95:5.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 3,62-3,72 (т, 1Н), 3,78-3,90 (т, 4Н), 3,97-4,04 (т, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 5,55 (т, 1Н), 6,98-7,03 (т, 5Н), 7,12-7,16 (т, 2Н), 7,32-7,37 (т, 65 2Н), 7,50-7,52 (т, ЗН).
МС ІМ-ВЦ": 444.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 11
Одержання (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-піролідинійброміду (діастереомер 1)
Приклад 12
Одержання (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)-піролідинійброміду (діастереомер 2)
Розчиняли 0,7г (0,0022бмоля) (З3К)-1-метилпіролідин-З-ілового ефіру 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти (проміжний продукт 1-8) в 15мл тетрагідрофурану й додавали 0,63г (0,4бмл, 0,00З4моля) (2-брометил)бензолу.
Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 96 годин і перемішували 72 години при кімнатній температурі. У 7/0 ході такої обробки додавали ще у вигляді декількох порцій 1,26г (2-брометил)бензолу (0,92мл, 0,0068моля).
Після цього реакційну суміш фільтрували й отриману тверду речовину промивали тетрагідрофураном і діетиловим ефіром. Вихід діастереомеру 1 склав 0,301г (53,796 розраховуючи на окремий ізомер). Будова підтверджена даними 1ТН-ЯМР.
Маточні розчини упарювали й маслянистий залишок (0,450г) очищали за допомогою хроматографії на 75 силікагелі, проводячи градієнтне елюювання з використанням хлороформу 7 ізопропанолу (25-»8590) як елюент.
Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували 0,193г (34,595 розраховуючи на окремий ізомер) діастереомеру 2.
Діастереомер 1. (Перший отриманий діастереомер)
Трл: 232,3-233,196.
ВЕРХ: діастереомер 1, 92,5:7,5
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,0-2,15 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 1Н), 3,0 (з, ЗН), 3,0-3,10 (т, 2Н), 3,45-3,75 (т, 5Н), 3,85-3,92 (т, 1Н), 5,30 (в, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 7,10-7,50 (т, 1ЗН).
МС(|М-Вг):414.
С Конфігурація не визначена). с
Діастереомер 2. (Другий отриманий діастереомер) Ге)
Трдл: 79,6-81,296.
ВЕРХ: діастереомер 2, 98,8:1,2. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,0-2,10 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 1Н), 3,0-3,10 (т, 2Н), 3,17 (в, ЗН), 3,45-3,55 (т, с 2Н), 3,55-3,75 (т, ЗН), 3,85-3,92 (т, 1Н), 5,24 (8, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 7,0-7,15 (т, 4Н), 7,25-7,50 (т, 9Н).
МС (М-ВА": 414. со
С Конфігурація не визначена). с
Приклад 29
Форміат (3К)-3-Щ(9-гідрокси-УН-флуорен-9-іл)карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-фенілбутил)піролідинію б» 0,575г (1,858ммоля) (З3К)-1-метилпіролідин-З-ілового ефіру 9-гідрокси-9Н-флуорен-9-карбонової кислоти М (проміжний продукт 1-10) і 1,018г (5,57бммоля) 4-хлор-1-фенілбутан-1-ону в бмл тетрагідрофурану кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 днів. Після цього тетрагідрофуран зливали й залишок промивали тетрагідрофураном для видалення алкілувального агента. Отриманий продукт (234мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ-МС, одержували б5омг (795) вказаної в заголовку сполуки (суміш двох стереоізомерів) У « 420 вигляді форміату. МС |М-НСОО ТТ": 456. - с Умови, використовувані при очищенні за допомогою ВЕРХ-МС: колонка: Зуттейгу С18,100 А, 5мкм ч 19Х10Омм, У/аїегв. ,» Рухома фаза: А (НО 0,196 НСООМН»). ((): Конфігурація не визначена).
Спосіб (в) -і Сполуки формули (М), які є складними метиловими ефірами можуть бути отримані за допомогою стандартних с способів одержання складних ефірів, описаних у літературі, з відповідної карбонової кислоти або дотримуючись методик, (описаним у міжнародній заявці на патент УМО 01/04118 АЗІ, або відповідно до методик, (описаних у ко літературі: патент Франції ЕК 2012964; Іагезоп. |. і ін., Асіа Рпагпт. Зцес. (1974), 11(3), 304-308; Мубега, со 50 К. і ін., Асіа Спет. Зсапа. (1970), 24, 1590-1596; Сопеп, М.І. і ін., У. Ріпапт. Зсіепсез (1992), 81, 326-329;
Е. АкКкіпзоп й ін., У. Мед. Спет. (1977), 20 (12), 1612-1617). сю Проміжний продукт 1-1
Одержання (3К)-1-(2-фкноксіетил)піролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Розчиняли 1,33г метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти (0,0052моля) в 40мл толуолу.
До отриманого розчину додавали 1,08г (0,0052моля) (З3К)-1-(2-феноксіетил)піролідин-3-олу (проміжний продукт о І-15) ї 0,104г (0,002бмоля) Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі). Суміш перемішували ЗО хвилин при кімнатній температурі, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин, а потім кип'ятили зі іме) зворотним холодильником протягом 1,5 годин з безперервним видаленням дистиляту й заміною свіжим толуолом при необхідності. Охолоджену суміш екстрагували 2н. соляною кислотою, водний шар підлуговували бо карбонатом калію й екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали водою, сушили над сульфатом натрію й упарювали, одержували 1,77г маслоподібної речовини, яку очищали шляхом хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом/етанолом/гідроокисом амонію (200:8:1). Підходящі фракції об'єднували й упарювали, одержували 1,22г вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (54,795). Отриманий продукт приводили у твердий стан шляхом утворення солі щавлевої кислоти. 65 Оксалат (З3К)-1-(2-феноксіетил)піролідин-З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти: 1,0Зг (0,0024моля) вільної основи обробляли щавлевою кислотою (0,216г, 0,0024моля) в ацетоні/діетиловому ефірі.
Одержували тверду речовину білого кольору, яку відфільтровували й промивали діетиловим ефіром. Вихід становив 0,91г (73,4905).
Трл: 13496.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-1,95 (т, 1Н), 2,20-2,35 (т, 1Н), 2,90-3,25 (т, 5Н), 3,25-3,35 (т, 1Н), 4,16 (Б 2Н), 5,33 (т, 1Н), 6,95-7,0 (т, 5Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, 2Н).
Ме |Мн11": 430.
Метиловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти може бути отриманий, |Як описано Мубего, К. і ін. в Асіа Спет. 5сапа. (1970), 24, 1590-1596).
Проміжний продукт 1-2
Одержання (3К)-1-(3-феноксипропіл)піролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Одержували, як описано для проміжного продукту І-1, з метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти й (3К)-1-(3-феноксипропіл)піролідин-3-олу (проміжний продукт І-16). Одержували 0,85г (4995) вказаного в заголовку продукту у вигляді масла. Частину продукту приводили у твердий стан шляхом утворення солі 75 щавлевої кислоти.
Оксалат (З3К)-1-(3-феноксипротл)піролідин-З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти: 0,Зг (0,00067бмоля) вільної основи обробляли щавлевою кислотою (0,06б0г, 0,0006б7моля) в ацетоні/діегиловому ефірі. Одержували тверду речовину, яку фільтрували й промивали діетиловим ефіром.
Вихід склав 0,24г (67905).
Трл:115,6-117,296. "НА-ЯМР (ДМС-йв): 5 1,90-2,05 (т, ЗН), 2,20-2,40 (т, 1Н), 2,90-3,25 (т, 5Н), 3,40-3,50 (т, 1Н), 4,0 (ї 2Н), 5,38 (т, 1Н), 6,90-7,0 (т, 5Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, 2Н).
МС (Ман11": 444.
Проміжний продукт 1-3 см
Одержання (З3К)-(З-тієн-2-ілпропіл)піролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтовоїї кислоти (о)
Одержували, як описано для проміжного продукту І-1, з метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти й (З3К)-1-(З-тієн-2-ілпропіл)-піролідин-З3-олу (проміжний продукт /І-17). Одержували 0,83г (49,195) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. Частину цього продукту приводили у твердий стан шляхом с зо утворення солі щавлевої кислоти.
Оксалат (3К)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідин-З-ілового ефіру /2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти: с 0,Зг (0,00069моля) вільної основи обробляли щавлевою кислотою (0,062г, 0,0006бО9моля) в ацетоні/діетиловому сч ефірі. Одержували тверду речовину, яку фільтрували й промивали діетиловим ефіром.
Вихід склав 0,27г (75905). Ге)
Трл: 112,6-114,196. м "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,80-2,05 (т, ЗН), 2,20-2,40 (т, 1Н), 2,70-3,0 (т, 4Н), 3,0-3,30 (т, ЗН), 3,40-3,55 (т, 7), 5,37 (т, 71Н), 6,85-7,05 (т, 4Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,30-7,40 (т, 1Н), 7,45-7,50 (т, 2Н), 8-10 (широка смуга, ЗН). «
МС |Мн11": 434.
Проміжний продукт 1-4 - с Одержання (З3К)-1-фенетилпіролідин-3З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти ч Одержували, як описано для проміжного продукту І-1, з метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової ,» кислоти й (З3К)-1-фенетилпіролідин-3-олу (проміжний продукт І-18). Одержували 0,98г (50,590) вказаної в заголовку сполуки.
Трл: 114,3-115,726. і ТН-ЯМР (СОСІв): 5 1,85-1,95 (т, 1Н), 2,20-2,35 (т, 1Н), 2,50-2,62 (т, 1Н), 2,62-2,82 (т, 6Н), 2,85-3,0 (Те) (т, 1Н), 4,92 (ут. в, 1Н, ОН), 5,35 (т, 1Н), 6,92-7,0 (т, 2Н), 7,15-7,35 (т,9Н). МС |Ма1)": 414.
Спосіб (г) ді Одержання похідних складних метилових ефірів формули (М) описано в способі (в).І 1-5
Ге | 20 Одержання (З3К)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Розчиняли 1г метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти (0,0039моля) в ЗОмл толуолу. До с» отриманого розчину додавали 0,394г (0,0039моля) (3К)-1-метилпіролідин-3-олу (проміжний продукт 1-19) і 0,078г (0,00195моля) Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі). Суміш перемішували 30 хвилин при кімнатній температурі, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, а потім кип'ятили зі зворотним 25 холодильником протягом 2 годин з безперервним видаленням дистиляту із заміною свіжим толуолом при (ФІ необхідності. Охолоджену суміш екстрагували 2н. соляною кислотою, водний шар промивали невеликим об'ємом етилацетату, підлуговували твердим карбонатом калію й екстрагували три рази етилацетатом. Органічний шар о промивали соляним розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали. Вихід вказаного в заголовку продукту склав 0,73г (5895) (структуру підтверджували даними "Н-ЯМР). Отриманий продукт очищали шляхом бо хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом/етанолом/гідроокисом амонію (200:8:1). Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували вказану в заголовку сполуку.
Трдл: 8426.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,62-1,75 (т, 1Н), 2,10-2,32 (т, 2Н), 2,21 (в, ЗН), 2,45-2,55 (т, 1Н), 2,55-2,70 в (т, 2Н), 5,18 (т, 1Н), 6,95-7,0 (т, 2Н), 7,05-7,15 (т, 2Н), 7,32 (в, 1Н, ОН), 7,45-7,50 (т, 2Н).
МС |М11": 324.
Проміжний продукт д-б
Одержання (35)-1-метилпіролідин-З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Одержували, як описано у випадку проміжного продукту І-5, з 0,98г (0,00385моля) метилового ефіру 00 2-підрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти в ЗОмл толуолу, 0,39г (0,00385моля) (35)-1-метилпіролідин-З-олу (проміжний продукт 1-20) і О,108г (0,0027моля) Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі).
Вихід вказаного в заголовку продукту становив 0,31г (2595).
Трдл: 8426. 7Н-ЯМР (ДМСО-йбв): 5 (еквівалентно 1-5).
МС |Ман11)": 324.
Проміжний продукт 1-7
Одержання 1-метилпіролідин-3З-ілового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти
Одержували, як описано у випадку проміжного продукту 1-5, з метилового ефіру 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти й 1-метилпіролідин-3-олу (комерційно доступного).
Вихід склав 0,96г (30905).
Трдл: 8426.
ТНА-ЯМР (ДМСО-йв): 6 (еквівалентно 1-5).
МС |М11": 324.
Проміжний продукт 1-8
Одержання (3К)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 9УН-ксантен-9-карбонової кислоти
Розчиняли 2г 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти (0,0088моля) в ЗОмл хлороформу (який не містить етанолу).
Розчин охолоджували до 02С і додавали 1,08мл (0,012Змоля) оксалілхлориду й краплю диметилформаміду.
Суміш перемішували й залишали нагріватися до кімнатної температури. Після витримування протягом 1 години сч дв при цій температурі розчинники випарювали й залишок розчиняли в хлороформі й заново випарювали. Цю процедуру повторювали два рази. Отриману тверду речовину (2,19г) розчиняли в 20мл хлороформу й додавали о до розчину 0,975г (0,0097моля) (З3К)-1-метилтролідин-З3-олу (проміжний продукт І-19У в 15мл хлороформу, охолодженому до 0-52С. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури й перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали й залишок розчиняли в толуолі й екстрагували 2 н. соляною кислотою. Водний шар со зо підлуговували карбонатом калію й екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали соляним розчином, сушили над сульфатом натрію й упарювали досуха, одержували 2,53г (9396) вказаної в заголовку сполуки у. 00 вигляді масла. сч
ТН-ЯМР (СОСІв): 5 1,65-1,85 (т, 1Н), 2,05-2,42 (т, 2Н), 2,30 (з, ЗН), 2,45-2,60 (т, 1Н), 2,60-2,80 (т, 2Н), 5,0 (в, 1Н), 5,05-5,20 (т, 1Н), 7,0-7,25 (т, 4Н), 7,25-7,40 (т, 4Н). б
МО|М117:310. -
Отриманий продукт затвердівав у результаті утворення солі щавлевої кислоти.
Оксалат (3К)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти: 2,53г (0,0082моля) вільної основи обробляли щавлевою кислотою (0,74г, 0,0082моля) в ацетоні/діегиловому ефірі. Одержували тверду « речовину, яку відфільтровували й промивали діетиловим ефіром. Вихід склав 2,48г (75,8905).
Тдл: 155,0-155,82С, - с МС(Ма117:310. "» Проміжний продукт 1-9 " Одержання (35)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти
Цю сполуку одержували, як описано у випадку проміжного продукту І-8, виходячи з 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти й (35)-1-метилпіролідин-3-олу (проміжний продукт 1-20). Оксалат (35)-1-метилпіролідин-З-ілового ефіру
Ш- 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти одержували, як описано для оксалату проміжного продукту 1-8. со 1-метилпіролідин-3-іловий ефір 9Н-ксантен-9-карбонової кислоти (сірчанокисла сіль) описується В.М. Егапко й ін. в У). Мед. Рпагт. Спет., (1960), 2 (5), 523-540. ю Проміжний продукт І-10 о 20 Одержання (З3К)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбонової кислоти
Розчиняли 0,980г (0,0041моля) метилового ефіру 9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбонової кислоти в ЗОмл
Фе» толуолу. До цього розчину додавали 0,412г (0,0041моля) (З3К)-1-метилпіролідин-3-олу (проміжний продукт 1-19) і каталітичну кількість Ма?) ії суміш кип'ятили протягом 24 годин зі зворотним холодильником, використовуючи насадку Діна-Старка. Реакційну суміш охолоджували й екстрагували 2 н. соляною кислотою. Водний шар 29 підлуговували карбонатом калію й екстрагували етилацетатом (3Хх1О0Омл). Органічні шари об'єднували, сушили
ГФ) над сульфатом натрію й упарювали досуха, одержували залишок, який очищали за допомогою хроматографії на з силікагелі, елююючи хлороформом т ізопропанолом (095-»2090). Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували 0,390г (31905) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. во ТН-ЯМР (СОСІ): 5 7,65 (9, 2), 7,51 (а, 2Н), 7,43-7,37 (т, 2Н), 7,33-7,27 (т, 2Н), 5,11 (т, /1Н), 2,65-2,59 (т, 1Н), 2,26-2,17(т, ЗН), 2,07-1,93 (т, 1Н), 1,99(в, ЗН), 1,57-1,45 (т, 1Н).
МС |М'-11 :310.
Метиловий ефір 9-гідрокси-УН-фдуорен-9-карбонової кислоти одержували з 9-гідрокси-УН-фдуорен-9-карбонової кислоти стандартним способом одержання складних ефірів. 65 Проміжний продукт 1-11
Одержання (З3К)-1-метилпіролідин-3-ілового ефіру 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти
Розчиняли 5,0г (0,021моля) метилового ефіру 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти в 150мл безводного толуолу. До отриманого розчину додавали 2,12г (0,021моля) (3К)-1-метилпіролідин-3-олу (проміжний продукт 1-19) і 50Омг (0,021моля) Ман і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 24 години, використовуючи насадку Діна-Старка. Реакційну суміш охолоджували й екстрагували 2 н. соляною кислотою. Водний шар підлуговували карбонатом калію й екстрагували етилацетатом (Зх1ООмл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію й упарювали досуха, одержували залишок, який очищали при хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом «т ізопропанолом (095-»1090). Відповідні фракції об'єднували й упарювали, одержували 1,37г (2190) вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. "НА-ЯМР (СОСІ): 5 7,38 (в, 1Н), 6,37-6,30 (т, 2Н), 5,30-5,22 (т, 1Н), 2,87-2,58 (т, ЗН), 2,50-2,10 (т,
ЗН), 2,36 й 2,32 (8, ЗН), 1,93-1,62 (т, 4Н), 1,38-1,07 (т, 7Н).
Ме |Ман11": 308.
Метиловий ефір 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти може бути отриманий відповідно до способів, (описаних у міжнародній заявці на патент УМО 01/04118 АЛІ.
Проміжний продукт І-12
Одержання 1-етилпіролідин-3-ілового ефіру 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти
Розчиняли 1г (0,0042моля) метилового ефіру 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти в 12мл етанолу й додавали бмл розчину 2н. МасонН. Отриману суміш перемішували при 602С протягом 1 години. Після цього етиловий спирт випарювали й залишок підкисляли 1095 НСІ. Водний розчин екстрагували етилацетатом (2Х100мл). Органічні шари об'єднували, сушили Й упарювали, одержували залишок (2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтову кислоту), який використовували без додаткового очищення.
Отриману кислоту розчиняли в безводному диметилформаміді (12мл) і додавали 0,817г (0,005моля) 1,1-карбоніл-дімідазолу. Суміш перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Після цього додавали натрієву сіль 1-етилпіролідин-3--олу (отриману при додатку Ман (0,11г, 0,004бмоля) до розчину сч 1-етилпіролідин-З-олу (0,531г, 0,004бмоля) в бмл безводного диметилформаміду). Після перемішування Ге) протягом 15 годин при кімнатній температурі реакційну суміш обробляли водою й водною фазою екстрагували діетиловим ефіром (2х1О0Омл). Органічні фази об'єднували, промивали водою й сушили. Після видалення розчинника отриманий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи хлороформом ж ізопропанолом (595-»1590). Вихід вказаної в заголовку сполуки склав 46бОмг (3495, розраховуючи на вихідний о метиловий ефір). с 7ТН-ЯМР (СОСІ5): 5 1,05-1,45 (т, ТОН), 1,60-2,10 (т, 4Н), 2,10-2,35 (т, 2Н), 2,40-2,75 (т, 5Н), 2,85-3,0 сч (т, 1Н), 3,76 (уш. в, ОН, 1Н), 5,27 (т, 1Н), 6,30-6,40 (т, 2Н), 7,39 (в, 1Н).
Ме (Ма: 322. о
Метиловий ефір 2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіоцтової кислоти може бути отриманий відповідно до способів, (описаних у міжнародній заявці на патент УМО 01/04118 АЛІ. 1-етилпіролідин-3-ол є комерційно доступною сполукою.
Проміжний продукт І-13 (3К)-1-метилпіролідин-3-іловий ефір (2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти «
Розчиняли 0,545г (0,0025моля) (2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти в мл безводного - с диметилформаміду. До цього розчину додавали 0,481г (0,00Змоля) 1,1-карбонілдімідазолу й суміш ц перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього отриману суміш додавали до суспензії "» (3К)-1-метилпіролідин-3-олу (проміжний продукт І-19, 0,531г, 0,004бмоля) і Ман (0,065г, 0,0027моля) в Змл безводного диметилформаміду. Після перемішування протягом 26 годин при кімнатній температурі реакційну суміш обробляли водою й екстрагували два рази діетиловим ефіром. Органічні шари об'єднували, промивали -І водою й сушили. Залишок очищали шляхом хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: хлороформ Ж ізопропанол 0905-1090), одержували 45Омг (6095) вказаного в заголовку продукту у вигляді масла. і ТН-ЯМР (СОСІщ): 8 7,60-7,56 (т, 2Н), 7,29-7,15 (т, ЗН), 5,19-5,11 (т, 1Н), 3,77 (уш. в, ОН, 1Н), ко 2,92-2,79 (т, 1Н), 2,79-2,16 (т, 5Н), 2,26 (в, ЗН), 1,85-1,72 (т, 1Н), 1,61-1,18 (т,8Н). о 20 Ме |Мн11": 304. (2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота (описується М. Міївиуа й ін.; Віоогд. Мед. СНет., с» (1999), 7, 2555-2567.
Проміжний продукт 1-14 1-етилпіролідин-3-іловий ефір (2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти
Розчиняли 0,655г (0,00297моля) (2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтової кислоти в мл безводного
ГФ) диметилформаміду. До цього розчину додавали 0,580г (0,00Збмоля) 1,1-карбонілдімідазолу й суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Після цього отриману суміш додавали до суспензії о (охолодженої до 02) 1-етилпіролідин-3-олу (0,390г, 0,00ЗЗмоля) і Ман (0,078г, 0,003Змоля) в 4мл безводного диметилформаміду. Після перемішування протягом 15 годин при кімнатній температурі реакційну суміш бо обробляли водою й екстрагували три рази діетиловим ефіром. Органічні шари об'єднували, промивали водою й сушили. Залишок очищали шляхом хроматографії на колонці із силікагелем (елюент: хлороформ «т ізопропанол 090-595), одержували 61Омг (6595) вказаного в заголовку продукту у вигляді масла. "Н-ЯМР (СОСІз): 5 1,05 -1,15 (т, ЗН), 1,25-1,95 (т, ТОН), 2,10-2,35 (т, 1Н), 2,40-3,0 (т, 6Н), 3,79 (уш. р 1Н, ОН), 5,23 (т, 1Н), 7,24-7,36 (т, ЗН), 7,65-7,67 (т, 2Н).
ММ 117:318.
(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілоцтова кислота (описується М. Міївиуа й ін.; Віоогд. Мед. СНет., (1999), 7, 2555-2567. 1-етилпіролідин-3-ол є комерційно доступним.
Спосіб (д)
Проміжний продукт І-15
Одержання (З3К)-1-(2-феноксіетил)піролідин-3-олу
Розчиняли 0,5г (0,0057моля) (ЗК)-піролідин-З3-олу (комерційно доступного) в 1бмл ацетонітрилу. До отриманого розчину додавали 1,32г (0,0065моля) (2-брометокси)бензолу, 0,095г (0,00057моля) йодистого калію 70 й 1,57г (0,0114моля) карбонату калію. Суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі. Тверду речовину фільтрували й розчинник випарювали досуха. До залишку додавали хлороформ й отриманий розчин промивали водою й соляним розчином, сушили над сульфатом натрію й розчинник випарювали, одержували 1,43г маслоподібної речовини. Цей продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі елююючи хлороформом/метанолом/гідроокисом амонію (90:10:11). Вихід вказаної в заголовку сполуки становив 1,08г 75 (91,590).
Ме |Ма11": 208.
ТН-ЯМР (СОСІ): 8 1,80 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,40 (т, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 2,75-3,10 (т, 4Н), 410 ( 2Н), 4,35 (т, 1Н), 6,95 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н). (3К)-1-(2-Феноксіетил)піролідин-3-ол |описується в міжнародній заявці на патент УМО 9625417 АТ...
Проміжний продукт 1І-16
Одержання (З3К)-(3З-феноксипропіл)піролідин-3-олу
Одержували, як у випадку проміжного продукту І-15, з (ЗК)-піройціНнНН-З-олу (комерційно доступного) і (З-бромпропокси)бензолу. Вихід вказаної в заголовку сполуки становив 2,26г (71,390). МС |Ма1)": 222.
ТН-ЯМР (СОСІ5): 5 1,75 (т, 1Н), 2,0 (т, 2Н), 2,10-2,40 (т, 2Н), 2,50 (т, 1Н), 2,60-2,80 (т, ЗН), 2,90 с 29 (т, 1Н), 4,0 (ї, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 6,90 (т, ЗН), 7,30 (т, 2Н). Ге)
Проміжний продукт 1-17
Одержання (З3К)-1-(3З-тієн-2ілпропіл)піролідин-3-олу
Одержували, як у випадку проміжного продукту І-15, з (ЗК)-піролідин-3-олу (комерційно доступного) і 2-(3-бромпропіл)тіофену. Вихід вказаної в заголовку сполуки становив 1,02г (85905). о 3о Ме (Ма: 212. со
ТН-ЯМР (СОСІз): 5 1,65-2,0 (т, ЗН), 2,10-2,35 (т, 2Н), 2,40-2,60 (т, ЗН), 2,70 (т, 1Н), 2,80-3,0 (т, сч
ЗН), 4,35 (т, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н).
Проміжний продукт І-18 Ме)
Одержання (З3К)-1-фенетил)піролідин-3-олу ї-
Одержували, як у випадку проміжного продукту І-15, з (ЗК)-піролідин-3-олу (комерційно доступного) і (2-брометил)бензолу. Вихід вказаної в заголовку сполуки становив 0,91г (83,590).
МС |М11": 192. « "Н-ЯМР (СОСІ5): 5 1,65-1,85 (т, 1Н), 2,10-2,40 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 2,65-2,90 (т, 5Н), 2,90-3,05 (т, 1Н), 4,35 (т, 1Н), 7,10-7,40 (т, 5Н). - с 1-Фенетилпіролідин-3-ол (описується 2пи, У-О). і ін. в Хао Нзцей Нзцей Рао (1981), 16(3), 199-210). ч Спосіб (е) ,» Проміжний продукт І-19
Одержання (З3К)-1-метилпіролідин-3-олу
Розчиняли 15г (0,172моля) (ЗК)-піролідин-З3-олу (комерційно доступного) в 240мл метилового спирту. -і Отриманий розчин охолоджували до 10-152С і додавали невеликими порціями формальдегід (124,5мл 3690-го о розчину у воді, розведеного 125мл метилового спирту) і боргідрид натрію (16,27г, О04Змоля), альтернативно протягом 1 години, підтримуючи температуру 10-15 Сб. Через 20 хвилин суміш нагрівали до кімнатної де температури й реакцію продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш підкисляли 2н. соляною кислотою, о 20 перемішували 20 хвилин і нейтралізували твердим бікарбонатом натрію. Метанол і більшу частину води випарювали й залишок розбавляли невеликою кількістю води, підлуговували твердим карбонатом калію й бю» остаточно екстрагували хлороформом. Органічні фази об'єднували й сушили над сульфатом натрію. Хлороформ випарювали, одержували маслоподібний залишок, який очищали шляхом перегонки при зниженому тиску (0,2-0,Змбар, температура термостата 500-602), використовуючи трубку з кульовим розширенням, одержували 14,91г (85,696) вказаного в заголовку продукту.
ГФ) "НА-ЯМР (СОСІз): 5 1,60-1,80 (т, 1Н), 2,10-2,40 (т, 5Н), 2,40-2,70 (т, 2Н), 2,75-2,95 (т, 1Н), 4,20-4,40 з (т, 1Н), 4,40-4,50 (уш. в, 1Н, ОН).
Зразок в 1г отриманої речовини обробляли 1,5г (2К,3К)-Бппйої кислота в метанолі/діетиловому ефірі, бр одержували 2,Зг виннокислої солі, (АЇр- 10,69 (с-1, нс).
ТАТ дити (с-9,57, НьО), |ЗіІеемі й ін., У.Мед. Спет, (1991), том 34, Мо4, 1314-1328).
Проміжний продукт 1-20
Одержання (35)-1-метилпіролідин-3-олу
Одержували, як у випадку проміжного продукту І-19, з 2г (35)-піролідин-3-олу (комерційно доступного). 65 Одержували 1,65г (71,190) маслоподібної речовини блідо-жовтого кольору, яку необов'язково було очищати шляхом перегонки.
Цю речовину обробляли 2,5г (25,35)-винної кислоти в метанолі/діетиловому ефірі, одержували 3,65г виннокислої солі, (А|р--11,32 (с-1, НьФ)2. 2 ІА1И ре-11,52 (с-1, НьО), |ЗіІеемі й ін., У.Мед. Спет., (1991), том 34, Мо4, 1314-1328).
В обсяг даного винаходу також входять фармацевтичні композиції, які включають як активний інгредієнт, як мінімум, одне похідне піролідинію формули (І) разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
Переважно композиція готується у формі, яка підходить для перорального застосування.
Фармацевтично прийнятні носій або розріджувачі, які змішують із активною сполукою або сполуками для утворення композиції за винаходом, добре самі по собі відомі й фактично використовувані наповнювачі залежать 70 серед іншого від передбачуваного способу введення композиції.
Композиції за винаходом переважно застосовуються для перорального введення. У цьому випадку композиція для перорального введення може бути у формі таблеток, таблеток з тонким шаром покриття, у рідкій лікарській формі для інгаляції, у порошкоподібній формі для інгаляції й у вигляді інгаляційного аерозолю; всі форми містять одну або декілька сполук за винаходом; такі препарати можуть бути отримані за допомогою добре відомих у даній галузі способів.
Розріджувачі, які можуть бути використані при приготуванні композицій, включають такі рідкі й тверді розріджувачі, які сумісні з активним інгредієнтом, разом з барвниками й ароматизаторами, якщо бажано.
Таблетки або таблетки з тонким шаром покриття можуть звичайно містити від 1 до 500Омг, переважно від 5 до
ЗбООмг активного інгредієнта. Композиції для інгаляції можуть містити від їмкг до 100Омкг, переважно від 1Омкг до 80Омкг активного інгредієнта. При лікуванні людей доза сполуки формули (І) залежить від бажаного ефекту й тривалості лікування; дози для дорослих звичайно становлять між Змг й ЗООмг у день у вигляді таблеток і між 10мкг й 80Омкг у день у вигляді композиції для інгаляції.
Фармакологічна дія
Результати за зв'язуванням людських мускаринових рецепторів і при дослідженні бронхоспазму в морських с свинок були отримані, як описано нижче. о
Дослідження людських мускаринових рецепторів.
Зв'язування М-ІЗН|метилскополаміну (ІЗНІ-ММ5) з людськими мускариновими рецепторами проводили згідно із (М/аеїбгоеск й ін. (1990), Мої. Рпагтасої., 38: 267-273). Досліди проводили при 25922. Використали препарати мембран з підданих стійкій трансфекції клітин К!1 яєчника китайського хом'ячка (СНО), які експресують гени для і) людських мускаринових рецепторів М3. со
Для визначення ІС во (концентрація, яка викликає 5095 інгібування) препарати мембран суспендували в забуференому фосфатом фізіологічному розчині Дюльбекко (ОРВ5) до кінцевої концентрації 8Омкг/мл для с підтану М3. Суспензію мембран інкубували з насиченою тритієм сполукою протягом 60 хвилин. Після інкубування Ф мембранну фракцію відокремлювали при фільтрації й визначали зв'язану радіоактивність. Неспецифічне зв'язування визначали при додатку 10 "М атропіну. Аналізували, як мінімум, шість концентрацій у паралельних - дослідах для побудови індивідуальних кривих заміщення.
Отримані результати показують, що сполуки за даним винаходом мають високу спорідненість до мускаринових рецепторів М3, переважно до людських мускаринових рецепторів. Так, ІСво переважних сполук за « винаходом нижче З5НМ. Найбільш переважні сполуки, як, наприклад, сполуки із прикладів 1-8, описані нижче, характеризуються значенням ІСво нижче 20НМ. не) с Тест на бронхоспазм у морських свинок
Із» Дослідження проводили згідно із |Н. Коплей й Р. Коззіег (1940), Агсй. Ехр. Раїй. РНпагтасої. 195: 71-74).
Водні розчини призначених для дослідження засобів поміщали в розпилювач і проводили інгаляцію наркотизованих вентильованих самців морських свинок (ЮипКіп-Нагпеу). Бронхіальну відповідь на внутрішньовенну ацетилхолінову провокаційну пробу визначали до й після введення лікарського засобу й зміни в і опорі в легені в деякі часові моменти виражали як відсоток пригнічення бронхоспазму.
Те) Сполуки за даним винаходом пригнічували бронхоспастичну реакцію на ацетилхолін з високою ефективністю й тривалою тривалістю дії. де З описаних вище результатів звичайний фахівець у даній галузі зможе легко зрозуміти, що сполуки за даним о 20 винаходом мають відмінну антимускаринову активність відношенні М3З і тому корисні для лікування захворювань, у які задіяний мускариновий рецептор М3, включаючи респіраторні порушення, як, наприклад, хронічне с» обструктивне захворювання легень (СОРО), бронхіт, підвищена реактивність бронхів, астма, кашель і риніт; урологічні порушення, як, наприклад, нетримання сечі, полакіурія, нейрогенний або нестабільний сечовий міхур, цистоспазм і хронічний цистит; шлунково-кишкові порушення, як, наприклад, синдром подразненої товстої кишки, 22 спастичний коліт, виразка дивертикулу й шлунка; і серцево-судинні порушення, як, наприклад, індукована
Ф! блукаючим нервом синусова брадикардія.
Даний винахід далі забезпечує сполуку формули (І) або фармацевтично прийнятну композицію, яка включає о сполуку формули (І), для застосування при лікуванні людини або тварини, зокрема, для лікування респіраторних, урологічних або шлунково-кишкових захворювань або порушень. бо Даний винахід далі забезпечує застосування сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної композиції, яка включає сполуку формули (І), для приготування лікарського засобу для лікування респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення.
Далі, сполуки формули (І) їі фармацевтичні композиції, які включають сполуки формули (І), можуть бути застосовані в способі лікування респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або бо порушення, такий спосіб включає введення хворій людині або тварині при необхідності подібного лікування ефективної нетоксичної кількості сполуки формули (І) або фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули (1).
Далі, сполуки формули (І) їі фармацевтичні композиції, які включають сполуки формули (І), можуть бути застосовані в комбінації з іншими лікарськими засобами, ефективними при лікуванні вказаних захворювань.
Наприклад, з В»о-агоністами, стероїдами, протиалергічними лікарськими препаратами, інгібіторами фосфодіестерази ІМ та/або інгібіторами лейкотриєну 04 (ГТ04) для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання.
Даний винахід далі буде проілюстрований наступними прикладами. Приклади наведені тільки як ілюстрація й 7/о не повинні розглядатися як такі, що обмежують винахід.
Приклад 1
Трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетил-піролідинію
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші чотирьох стереоізомерів відповідно до способу (б) із проміжного продукту 1-7.
Вихід на кінцевій стадії склав ЗОмг (3096).
МС ІМ-СЕЗСООІ|": 428.
Приклад 2 (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідиній-бромід
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші двох стереоізомерів відповідно до способу (а) із проміжного продукту 1-4. Вихід на кінцевій стадії склав 0,31г (84,790).
Трл: 143,7-158,696.
ВЕРХ: суміш діастереомерів 44:56.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,30 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 1Н), 3,02-3,15 (т, 2Н), 3,05 й 3,23 (в, ЗН), 3,40-3,85 (т, БН), 3,90-4,05 (т, 1Н), 5,57 (т, 1Н), 6,90-6,95 (т, 1Н), 7,0-7,05 (т, 1), 7,05-7,22 (т, 2), ЦСЄ 7,25-1,42 (т, 5Н), 7,42-7,60 (т, ЗН). о
Ме ІМ-ВП": 428.
Приклад З (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші двох стереоізомерів відповідно до способу (а) із о проміжного продукту 1-1. Вихід на кінцевій стадії склав 0,47г (81,69). со
Трл: 54,9-65,326.
ТН-ЯМР: суміш діастереомерів 50:50. сч "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,70-2,82 (т, 1Н), 3,05 й 3,21 (з, ЗН), 3,64-4,10 (т, 6Н), 440 ФІ й 4,46 (т, 2Н), 5,56 (т, 1Н), 6,97-7,04 (т, 5Н), 7,13-7,17 (т, 2Н), 7,33-7,39 (т, 2Н), 7,48-7,54 (т, ЗН). чн
МС ІМ-ВП" 444.
Приклад 4 (описаний у способі (б)) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру відповідно до способу (б) із проміжного « продукту 1-5. шщ с Вихід на кінцевій стадії становив 0,85г (52,595 розраховуючи на один ізомер). . Трл: 198,8-199,4е26, "» ТН-ЯМР: діастереомер 1, 95:5. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,65-2,82 (т, 1Н), 3,20 (в, ЗН), 3,60-3,90 (т, 5Н), 3,95-4,05 (т, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 5,56 (т, 1Н), 6,95-7,05 (т, 5Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,30-7,42 (т, 2Н), 7,45-7,60 (т, ЗН). їв. Ме (М-ВИ": 444, (Те) С Конфігурація не визначена).
Приклад 5 (описаний у способі (б)) де (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)-піролідинійбромід (діастереомер 2) о 20 Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру відповідно до способу (б) із проміжного продукту 1-5. с» Вихід на кінцевій стадії склав 0,47г (2995 розраховуючи на один ізомер).
Трл: 85,9-87,626. 1ТН-ЯМР: діастереомер 2, 95:5.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,25 (т, 1Н), 2,65-2,85 (т, 1Н), 3,04 (в, ЗН), 3,62-3,72 (т, 1Н), 3,78-3,90 (Ф. (т, 4Н), 3,97-4,04 (т, 1Н), 4,45 (т, 2Н), 5,55 (т, 1Н), 6,98-7,03 (т, 5Н), 7,12-7,16 (т, 2Н), 7,32-7,37 (т, ко 2Н), 7,50-7,52 (т, ЗН).
МС ІМ-ВЦ": 444. во С Конфігурація не визначена).
Приклад 6 (описаний у способі (а)) (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-ілпропіл)-піролідинійбромід
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші двох стереоізомерів відповідно до способу (а) із проміжного продукту 1-3. Вихід на кінцевій стадії склав 0,34г (93,290). 65 ТН-ЯМР: суміш діастереомерів 55:45. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 1,95-2,20 (т, ЗН), 2,60-2,80 (т, 2Н), 2,80-2,90 (т, 1Н), 2,94 й 3.10 (в, ЗН),
3,20-3,45 (т, 2Н), 3,45-3,95 (т, 4Н), 5,52 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 4Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,37 (т, 1Н), 7,40-7,55 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 448.
Приклад 7 (описаний у способі (б)) 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід
Вказану в заголовку сполуку одержували із проміжного продукту І-7 відповідно до способу (б) у вигляді суміші чотирьох стереоізомерів. Вихід на кінцевій стадії склав 0,75г (69,4905).
Трл: 55,3-56,8926.
ТН-ЯМР: суміш діастереомерів 56:44.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,05-2,30 (т, ЗН), 2,60-2,80 (т, 1Н), 2,96 й 3,12 (в, ЗН), 3,40-3,50 (т, 1Н), 3,50-3,82 (т, 4Н), 3,85-4,0 (т, 2Н), 4,0-4,10 (т, 1Н), 5,52 (т, 1Н), 6,90-7,01 (т, 5Н), 7,10-7,15 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,42-7,52 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 458. 19 Приклад 8 (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)-піролідинійбромід
Вказану в заголовку сполуку одержували із проміжного продукту І-- у вигляді суміші двох стереоізомерів відповідно до способу (а). Вихід на кінцевій стадії склав 0,21г (7095).
ВЕРХ: суміш діастереомерів 59:41. 720 "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,05-2,30 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,0 й 3,15 (в, ЗН), 3,40-3,50 (т, 1Н), 3,50-3,85 (т, 4Н), 3,85-4,0 (т, 2Н), 4,0-4,10 (т, 71Н), 5,55 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 5Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,45-7,55 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 458. с 25 Приклад 9 (описаний у способі (а)) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 1) о
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-2 відповідно до способу (а).
Вихід на кінцевій стадії склав 0,628г (80,195 розраховуючи на один ізомер). со зо Трл: 86,2-89,626.
ТН-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). со
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,10-2,30 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,0 (5, ЗН), 3,50-3,65 (т, ЗН), 3,70-3,85 (т, СМ 2Н), 3,85-3,95 (т, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 5,54 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 5Н), 7,10-7,20 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), Фу 7,50-7,55 (т, ЗН). 35 Ме (М-ВИ": 458 ї-
С Конфігурація не визначена).
Приклад 10 (описаний у способі (а)) (17,3К)-3-(2-гідрокси-2.2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 2) «
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-2 відповідно до 40 способу (а). З с Вихід на кінцевій стадії склав 0,559г (71,395 розраховуючи на один ізомер). » Трл: 87,1-89,096.
ТН-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,05-2,30 (т, ЗН), 2,65-2,80 (т, 1Н), 3,15 (в, ЗН), 3,40-3,55 (т, 2Н), 3,55-3,80 -І (т, ЗН), 3,95 (т, ЗН), 5,55 (т, 1Н), 6,90-7,05 (т, 5Н), 7,05-7,20 (т, 2Н), 7,30-7,40 (т, 2Н), 7,45-7,50 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 458 іс, С Конфігурація не визначена). ко Приклад 11 (описаний у способі (б)) (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 1) со Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-8 відповідно до 4) способу (б).
Вихід на кінцевій стадії склав 0,301г (53,795 розраховуючи на один ізомер).
Трл: 232,3-233,126.
ВЕРХ: діастереомер 1, 92,5:7,5. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,0-2,15 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 1Н), 3,0 (в, ЗН), 3,0-3,10 (т, 2Н), 3,45-3,75 (т, о 5Н), 3,85-3,92 (т, 1Н), 5,30 (в, 1Н), 5,36 (т, 1Н), 7,10-7,50 (т, 1ЗН). ю Ме (М-ВА": 414.
С Конфігурація не визначена). бо Приклад 12 (описаний у способі (б)) (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-8 відповідно до способу (б).
Вихід на кінцевій стадії склав 0,193г (34,595. розраховуючи на один ізомер). бо Трдл: 79,6-81,296.
ВЕРХ: діастереомер 2, 98,8:1,2. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 2,0-2,10 (т, 1Н), 2,55-2,70 (т, 1Н), 3,0-3,10 (т, 2Н), 3,17 (в, ЗН), 3,45-3,55 (т, 2Н), 3,55-3,75 (т, ЗН), 3,85-3,92 (т, 1Н), 5,24 (8, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 7,0-7,15 (т, 4Н), 7,25-7,50 (т, 9Н).
Ме ІМ-ВП": 414.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 13 (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)-піролідинійбромід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-5 відповідно до 70 способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 2 години. Очищення за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, елюент: дихлорметан ж ізопропанол З30905-»8095) приводило до З358мг (44,295) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,60-7,50 (т, 5Н), 7,44-7,34 (т, ЗН), 7,16-7,12 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 6,91 (0, 1), 6,57-6,45 (т, 1Н), 5,55 (т, 1Н), 4,24 (а, 2Н), 4,04-3,96 (т, 1Н), 3,74-3,64 (т, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 2,19-2,61 (т, 1Н), 2,23-2,12 (т, 1Н).
Ме ІМ-ВП": 440. й й
С Конфігурація не визначена).
Приклад 14 (17,3к)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)-піролідинійбромід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-5 відповідно до сч ря способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) о становив 2 години. Очищення за допомогою хроматографії на колонці (силікагель, елюент: дихлорметан Ж ізопропанол 3095 »80905) приводило до 1бОмг (19,895) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). со зо 7Н-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,58-7,49 (т, 5Н), 7,45-7,36 (т, ЗН), 7, 18 (да, 1), 7,13 (ад, 1Н), 7,02-6,97 (т, со 2Н), 6,80 (а, тн), 6,51-6,39 (т, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 4,05 (й, 2Н), 3,93-3,72 (т, ЗН), 3,64-3,53 (т, 1Н), 313 є (5, ЗН), 2,80-2,71 (т, 1Н), 2,24-2,13 (т, 1Н). о
Ме ІМ-ВП": 440. 3 С Конфігурація не визначена). в.
Приклад 15 (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(4-оксо-4-тієн-2-іл-бутил)піролідинійхлорид
Вказану в заголовку сполуку одержували відповідно до способу (б) із проміжного продукту І-5 у вигляді « суміші двох стереоізомерів.
Час реакції на останній стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) т с становив 7 днів. ч Очищення продукту при промиванні декілька разів тетрагідрофураном при температурі кип'ятіння зі ни зворотним холодильником приводили до 12Омг (895) вказаної в заголовку сполуки (суміш двох стереоізомерів).
ВЕРХ: суміш діастереомерів З 8:62. "'НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,06-7,98 (т, 2Н), 7,60 (в, ОН, 1), 7,52-7,45 (т, 2Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 7 7,18-7,11 (т, 2Н), 7,02-6,95 (т, 2Н), 5,51 (т, 1Н), 4,02-3,00 (т, 8Н), 3,15 й 3,00 (в, ЗН), 2,78-2,65 (т,
Те) 1Н), 2,23-1,96 (т, ЗН).
Ж. юю Мо ІМ-СЦ": 476. риклад 16 (ее) 50 (17,3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-ацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид со (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-5 відповідно до способу (б).
Час реакції на останній стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) 99 становив 13 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол
ГФ) 1096--9095) приводило до 187мг (25965) вказаної в заголовку сполуки (тільки елюйований діастереомер). 7 ТН-ЯМР: діастереомер 1. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 8,10-8,04 (т, 2Н), 7,55-7,51 (т, ЗН), 7,38 ( 2Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,03-6,99 во (т, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 3,95-3,70 (т, ЗН), 3,65-3,35 (т, ЗН), 3,16 (т, 2Н), 2,99 (в, ЗН), 2,79-2,64 (т, 1Н), 2,22-2,02 (т, ЗН).
Ме ІМ-СІ)": 488.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 17 65 (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-6 відповідно до способу (б).
Час реакції на останній стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 11 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «7 ізопропанол 1096-8595) приводило до З0Омг (41,595) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,54-7,51 (т, ЗН), 7,17-7,11 (т, 4Н), 7,03-6,93 (т, 4Н), 5,53 (т, 1Н), 4,02 (Ь 2Н), 3,95-3,38 (т, 6Н), 2,98 (в, ЗН), 2,80-2,67 (т, 1Н), 2,24-2,12 (т, ЗН).
МС (М-СІЇ": 476.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 18 (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-6 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 11 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 1096-8595) приводило до б2мг (8,595) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер).
ТН-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається). "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,49-7,47 (т, ЗН), 7,19-7,10 (т, 4Н), 6,99-6,92 (т, 4Н), 5,54 (т, 1Н), 3,98-3,88 (т, ЗН), 3,75-3,61 (т, ЗН), 3,50-3,40 (т, 2Н), 3,14 (в, ЗН), 2,79-2,64 (т, 1Н), 2,23-2,06 (т, ЗН).
Ме ІМ-СІ)": 476. с
С Конфігурація не визначена).
Приклад 19 і) (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-6 відповідно до способу (б). с зо Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 8 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ кт ізопропанол со 1096-6095) приводило до 25Омг (31,2965) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). с 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). б»
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,46-7,44 (т, ЗН), 7,29-7,13 (т, Б5Н), 7,10 -7,05 (т, 2Н), 6,96-6,92 (т, 2Н), 5,45
Зо (т, 1Н), 3,85-3,77 (т, 1Н), 3,71-3,31 (т, 5Н), 2,87 (в, ЗН), 2,71-2,58 (т, 1Н), 2,54 (І, 2Н), 2,13-1,90 (т, ЗН). -
Ме ІМ-ВЦ": 442.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 20 « (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)-піролідинійбромід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-6 відповідно до не) с способу (б). ч» Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) " становив 8 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ кт ізопропанол 1096-6095) приводило до 169мг (20,890) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). -1 35 ТН-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,54-7,51 (т, 2Н), 7,50 (в, ОН, МН), 7,36-7,22 (т, 5Н), 7,16 (ад, 1Н), 7,11 (аа, і, 1Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 5,53 (т, 1Н), 3,93-3,85 (т, 71Н), 3,73-3,24 (т, 5Н), 3,09 (в, ЗН), 2,77-2,62 (т, 1Н),
ГІ 2,55 -2,45 (т, 2Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 2,03 -1,89 (т,2Н).
Ме ІМ-ВЦ": 442. бо С Конфігурація не визначена). с» Приклад 21 (3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинійбромід (суміш стереоізомерів 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б). іФ) Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) ко становив 5 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ кт ізопропанол 1096-5095) приводило до 169мг (53,0905) вказаної в заголовку сполуки (перша елюйована суміш стереоізомерів). 60 ТН-ЯМР: суміш стереоізомерів 1.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,62 (т, 1Н), 7,37-7,32 (т, 5Н), 6,43-6,39 (т, 2Н), 6,01 (в, ОН, 1Н), 543 (т, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 3,94-3,20 (т, 8Н), 3,10-3,05 (а, ЗН), 2,76-2,62 (т, 1Н), 2,24-1,90 (т, 2Н), 1,74-1,57 (т,
ЗН), 1,37 -1,11 (т, 7Н).
Ме ІМ-ВЦ": 442. бо Приклад 22
(3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинійбромід (суміш стереоізомерів 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 5 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ кт ізопропанол 1096-5095) приводило до 125мг (40,05) вказаної в заголовку сполуки (друга елюйована суміш стереоізомерів).
ТН-ЯМР: суміш стереоізомерів 2. 7ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,58 (з, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 6,39 (т, 2Н), 6,00 (5, ОН, 1Н), 5,44 (т, 1Н), 4,55 (т, 2Н), 3,91-3,20 (т, 8Н), 3,20-3,04 (т, ЗН), 2,65 (т, 1Н), 2,23-1,86 (т, 2Н), 1,65 (т, ЗН), 1,38-1,06 (т, 7Н).
Ме ІМ-ВЦ": 442.
Приклад 23 (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 63 години. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: дихлорметан ж ізопропанол 1095.53095) приводило до 248мг (36,695) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер).
ТН-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,59 (4, 2Н), 7,38-7,28 (т, 5Н), 6,98-6,91 (т, ЗН), 5,85 (з, ОН, 1Н), 5,38 (т, 1Н), сч 4,04 (І, 2Н), 3,91-3,51 (т, 6Н), 3,05 (в, ЗН), 2,98-2,84 (т, 1Н), 2,71-2,61 (т, 1Н), 2,25-2,07 (т, ЗН), 1,59 1,16 (т, 8Н).
Ме ІМ-ВП": 438. о
С Конфігурація не визначена).
Приклад 24 (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід со зо «діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до со способу (б). с
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 63 години. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: дихлорметан ж Ме.
Зз5 ізопропанол 1095-3095) приводило до 428мг (62,495) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований Кк. діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,57 (4, 2М), 7,36-7,18 (т, 5Н), 7,00-6,94 (т, ЗН), 5,84 (з, ОН, 1Н), 5,40 (т, 1Н), « 4,05-3,42 (т, 8Н), 3,13 (в, ЗН), 2,92-2,83 (т, 1Н), 2,72-2,63 (т, 1Н), 2,20-2,08 (т, ЗН), 1,57-1,13 (т, 8Н).
МС ІМ-ВА": 438. не) с С Конфігурація не визначена). ч» Приклад 25 " (17,3К)-1-ІЗ-(Бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-К9Н-ксантен-9-іл-карбоніл)окси|піролідинійбром ід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-8 відповідно до і способу (б). (Те) Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 13 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол о 2090-»4095) приводило до 219мг (29,795) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). (ее) 50 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). «со ТН-ЯМР (0ОМ5О-йв): 5 7,47 (0, 2Н), 7,41-7,33 (т, 2Н), 7,21-7,13 (т, 4Н), 6,82 (9, 1Н), 6,63 (4, 1Н), 6,37 (да, їн), 5,96 (в, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 5,29 (в, 1Н), 3,97-3,50 (т, 8Н), 2,95 (в, ЗН), 2,67-2,57 (т, 1Н), 2,18-2,00 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 488.
С Конфігурація не визначена).
Ф) Приклад 26 ка (17,3К)-1-(3-(Бензої| 1,3) діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-іл-карбоніл)окси|піролідинійбромід (діастереомер 2) во Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-8 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 13 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 2090-4095) приводило до 44Змг (60,390) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). 65 ТН-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,45-7,31 (т, 4Н), 7,18-7,09 (т, 4Н), 6,86 (49, 1), 6,69 (4, їн), 6,44 (да, тн),
5,97 (в, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 5,25 (85, 1Н), 3,99-3,82 (т, ЗН), 3,66-3,40 (т, 5Н), 3,11 (в, ЗН), 2,66-2,58 (т, 1Н), 2,12-1,99 (т, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 488.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 27 (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|-піролідинійбромід (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-9 відповідно до способу (б). 70 Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 4 дні. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ ях ізопропанол 10965. 24095) приводило до 461мг (37,895) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,48-7,34 (т, 4Н), 7,22-7,12 (т, 6Н), 6,93-6,81 (т, 2Н), 5,35 (т, 1Н), 5,29 (в, 75 1Н), 4,02 (ї, 2Н), 3,85-3,69 (т, ЗН), 3,59-3,51 (т, ЗН), 2,96 (в, ЗН), 2,69-2,58 (т, 1Н), 2,24-2,02 (т, ЗН), 2,16 (в, ЗН).
Ме ІМ-ВП": 458.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 28 (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|-піролідинійбромід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-9 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 4 дні. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ ях ізопропанол 1096-4095) приводило до 704мг (59,290) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). сч » 7Н-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається). о "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,34-7,24 (т, 2Н), 7,21-7,07 (т, 6Н), 6,99 (а, тн), 6,89 (ї, 1Н), 5,37 (т, 1Н), 5,25 (в, 1Н), 4,01 (1, 2Н), 3,94-3,85 (т, 1Н), 3,69-3,63 (т, ЗН), 3,48-3,41 (т, 2Н), 3,13 (5, ЗН), 2,71-2,56 (т, 1Н), 2,19 (в, ЗН), 2,19-2,00 (т, ЗН). с
Ме ІМ-ВП": 458.
С Конфігурація не визначена). со
Приклад 29 (описаний у способі (б)) Ге
Форміат (3К)-3-((9-гідрокси-9Н-флуорен-9-іл)карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-фенілбутил)піролідинію
Кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 20 днів 0,575г (1,858ммоля) б (3К)-1-метил-піролідин-З-ілового ефіру 9-гідрокси-УН-флуорен-9-карбонової кислоти (проміжний продукт І-10) їі |ча 1,018г (5,57бммоля) 4-хлор-1-фенілбутан-1-ону в бмл тетрагідрофурану. Після закінчення цього часу тетрагідрофуран зливали й залишок промивали тетрагідрофураном для видалення алкілувального агента.
Отриманий продукт (234мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ-МС, одержували б5мг (790) вказаної в « заголовку сполуки (суміш двох стереоізомерів) у вигляді форміату.
Ме ІМ-НСООУ": 456. - с Умови, застосовувані при очищенні за допомогою ВЕРХ-МС: ч Колонка: Зуттейу С18, 100 А, 5мкм 19х100мм, фірми Уаїйегв. ни Рухома фаза: А (НО 0,195 НСООМН,»,, рН.) і В (ацетонітрил 0,196 НСООМН,»,, рН.-З).
Приклад 30 (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-"«метил-феніламіно)пропіл|піролідинійхлор - ид (суміш стереоізомерів 1) о Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б). їмо) Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) со 50 становив 27 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 5965-5090) приводило до 13ЗОмг (2790) вказаної в заголовку сполуки (перша елюйована суміш стереоізомерів). с» ТН-ЯМР: суміш стереоізомерів 1.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,62 (в, 1Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 6,74 (а, 2Н), 6,64 (ї ІН), 6,42-6,39 (т, 2Н), 6,00 (в, ОН, 1Н), 543 (т, 71Н), 3,90-3,30 (т, 6Н), 3,05-3,01 (два з, ЗН), 2,88 (в, ЗН), 2,73-2,59 (т, 1Н), 59 2,25-1,85 (т, 4Н), 1,73-1,57 (т, ЗН), 1,37-1,06 (т, 7Н). (Ф) Ме |М-СІ|": 455.
ГІ Приклад 31 (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-"«метил-феніламіно)пропіл|піролідинійхлор во А (суміш стереоізомерів 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 27 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол в5 5965-5090) приводило до 125мг (2690) вказаної в заголовку сполуки (друга елюйована суміш стереоізомерів). 7Н-ЯМР: суміш стереоізомерів 2.
"НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,60 (в, 1Н), 7,22-7,16 (т, 2Н), 6,75 (д, 2Н), 6,64 ( тн), 641 (т, 2Н)), 6,07 (т, ОН, 1), 544 (т, 1Н), 3,94-3,85 (т, 1Н), 3,75-3,32 (т, 5Н), 3,10 (в, ЗН), 2,90 (в, ЗН), 2,72-2,60 (т, 1Н), 2,25 - 1,85 (т, 4Н), 1,73 - 1,57 (т, ЗН), 1,37-1,02 (т,7Н).
МС ІМ-СІ)": 455.
Приклад 32 (3К)-1-ІЗ-(Бензотіазол-2-ілокси)пропілі-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетоксиУ!-метилпіролідинійх лорид (суміш стереоізомерів 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 70 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 26 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 1096-7095) приводило до 4бмг (9,13 95) вказаної в заголовку сполуки (перша елюйована суміш стереоізомерів).
Н-ЯМР: суміш стереоізомерів 1. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,70 (а, 1), 7,60 (в, 1Н), 7,46-7,39 (т, 2Н), 7,27-7,21 (т, 1Н), 6,39 (т, 2Н), 5,99 (в, ОН, 1Н), 5,43 (т, 71Н), 4,02 (ї, 2Н), 3,90-3,65 (т, 2Н), 3,65-3,20 (т, 4Н), 3,03-3,00 (два в, ЗН), 2,715-2,55 (т, 1Н), 2,25-1,90 (т, 4Н), 1,80-1,50 (т, ЗН), 1,40-1,01 (т, 7Н).
МС (М-СІ)": 499,
Приклад 33 (3К)-1-ІЗ-(Бензотіазол-2-ілокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетоксимМ-метилпіролідинійхл орид (суміш стереоізомерів 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б). сч ре Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 26 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол (о) 1096-7095) приводило до 167мг (32,3790) вказаної в заголовку сполуки (друга елюйована суміш стереоізомерів).
А-ЯМР: суміш стереоізомерів 2. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,69 (0, їн), 7,60 (т, 1Н), 7,49-7,38 (т, 2Н), 7,27-7,20 (т, 1Н), 6,39 (т, 2Н), с 6,01 (в, ОН, 1Н), 542 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 3,90-3,65 (т, 2Н), 3,65-3,45 (т, 2Н), 3,45-3,30 (т, 2Н), 3,04-3,00 (два в, ЗН), 2,75-2,55 (т, 1Н), 2,25-1,85 (т, 4Н), 1,73-1,56 (т, ЗН), 1,35-1,01 (т, 7Н). со
МС (М-СІ)": 499. Ге!
Приклад 34 (3К)-1-ІЗ-(Бензотіазол-2-ілокси)пропіл-3-(2-циклогексил-2фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинійхл Ф орид (суміш стереоізомерів 3) -
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) « становив 26 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 1095-»7095) приводило до 22Омг (41,5905) вказаної в заголовку сполуки (третя елюйована суміш стереоізомерів). - с А-ЯМР: суміш стереоізомерів 3. "» Т'НАЯМР (ДМСО-йв): 5 7,71 (а, 71), 7,60 (в, 71Н), 7,52-7,38 (т, 2Н), 7,25 (5 1Н), 641 (т, 2Н), " 6,07-6,04 ( два 5, ОН, 1Н), 5,43 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,95-3,86 (т, 1Н), 3,69-3,30 (т, 5Н), 3,08 (в, ЗН), 2,64 (т, 1Н), 2,25-1,90 (т, 4Н), 1,72-1,56 (т, ЗН), 1,40-1,02 (т,7Н). 35 Ме |М-СІ": 499, 7 Приклад 35 (Се) 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3-фенілсульфаніл-пропіл)піролідинійбромід (суміш стереоізомерів 1) о Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-12 (ее) 20 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) с» становив 14 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 595-»1590) приводило до 153Змг (29,290) вказаної в заголовку сполуки (перша елюйована суміш стереоізомерів).
ТН-ЯМР: суміш стереоізомерів 1. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 6 7,63 (в, 1Н), 7,40-7,32 (т, 4Н), 7,25-7,20 (т, 1Н), 6,43-6,38 (т, 2Н), 5,99 (в, (Ф. ОН, 1Н), 5,41 (т, 1Н), 3,87-3,18 (т, 6Н), 3,04 (т, 2Н), 2,66-2,54 (т, 1Н), 2,25-1,90 (т, 4Н), 1,73-1,58 (т, ко ЗН), 1,36-1,05 (т, ТОН).
Ме ІМ-ВП": 472. во Приклад З6 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3-фенілсульфаніл-пропіл)піролідиній бромід (суміш стереоізомерів 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-12 відповідно до способу (б). 65 Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 14 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол
595-»1590) приводило до 226бмг (43,8 95) вказаної в заголовку сполуки (друга елюйована суміш стереоізомерів).
Н-ЯМР: суміш стереоізомерів 2. "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,61 (в, 1Н), 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,24 (т, 1Н), 6,40 (т, 2Н), 6,02- 6,00 ( два зв,
ОН, 1Н), 542 (т, 1Н), 3,88-3,80 (т, 1Н), 3,69-3,26 (т, 5Н), 3,04 (т, 2Н), 2,65-2,55 (т, 1Н), 2,25-1,85 (т,
АН), 1,73-1,56 (т, ЗН), 1,43-1,02 (т, 1ОН).
Ме ІМ-ВП": 472.
Приклад 37 (17,3К)-1-ІЗ3-(Біфеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метилпіролідині 70 йхлорид (діастереомер 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 4 дні. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ ж ізопропанол 75 Боб. 2095) приводило до 81мг (27,7905) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,61-7,58 (т, 6Н), 7,42-7,24 (т, 6Н), 7,02 (а, 2Н), 5,82 (5, ОН, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 4,12-4,08 (т, 2Н), 3,91-3,55 (т, 6Н), 3,07 (в, ЗН), 2,95-2,65 (т, 2Н), 2,27-2,09 (т, ЗН), 1,61-1,17 (т, 8Н). 20 МС ІМ-СІ)":514.
С Конфігурація не визначена).
Приклад 38 (17,3К)-1-ІЗ3-(Біфеніл-4-ілокси)пропіл|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метилпіролідині йхлорид (діастереомер 2) сч 25 Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до способу (б). і)
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 4 дні. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ ж ізопропанол 596-»2095) приводило до 111мг (38,395) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). со 30 7Н-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається). со "НА-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,64-7,55 (т, 6Н), 7,42 (ї 2Н), 7,33-7,19 (т, 4Н), 7,04 (а, 2Н), 5,81 (в, ОН, 1Н), 5,40 (т, 1Н), 4,10-4,06 (т, 2Н), 3,90 (аа, їн), 3,80 -3,50 (т, 5Н), 3,13 (в, ЗН), 2,93-2,83 (т, 1Н), с 2,715-2,62 (т, 1Н), 2,24-2,08 (т, ЗН), 1,64-1,10 (т, 8Н). Ф
МС|М-СІ):514. 3о С Конфігурація не визначена). в
Приклад 39 (17,3кК)-3-(2-К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 ,8-тетрагідронафталін-2-ілок си)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 1) «
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до З 70 способу (б). с Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) з» становив 5 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ тк ізопропанол
О9б- 3090) приводило до У9Змг (30,6 95) вказаної в заголовку сполуки (перший елюйований діастереомер).
ТН-ЯМР: діастереомер 1 (діастереомер 2 не спостерігається). -1 ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,58 (а, 2Н), 7,34 (Б 2Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 6,94 (й, 1Н), 6,67-6,61 (т, 2Н), 5,81 (85, ОН, 1Н), 5,37 (т, 71Н), 3,97 (, 2Н), 3,85 (ад, тн), 3,79-3,30 (т, 5Н), 3,04 (в, ЗН), 2,90 (т, 1Н), іс, 2,67-2,62 (т, 5Н), 2,16 (т, ЗН), 1,70-1,23 (т, 12Н). ко Ме ІМ-ВП": 492.
С Конфігурація не визначена). бо Приклад 40 с» (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокс и)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді одного ізомеру із проміжного продукту І-13 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником)
Ф, становив 5 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ « ізопропанол ко О9б- 3090) приводило до 16Змг (54490) вказаної в заголовку сполуки (другий елюйований діастереомер). 7Н-ЯМР: діастереомер 2 (діастереомер 1 не спостерігається). 60 ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,55 (й, 2Н), 7,29 (Б 2Н), 7,23-7,19 (т, 1Н), 6,96 (4, 1Н), 6,68-6,63 (т, 2Н), 5,80 (85, ОН, 1Н), 5,39 (т, 1Н), 3,97 (ї, 2Н), 3,89 (ад, тн), 3,78-3,30 (т, 5Н), 3,11 (в, ЗН), 2,87 (т, 1Н), 2,68-2,63 (т, ЗН), 2,19-2,06 (т, ЗН), 1,70-1,03 (т, 12Н).
Ме ІМ-ВП": 492.
С Конфігурація не визначена). бо Приклад 41
3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-етил-1-(3-(4-метокси-фенокси)пропіл|піролідинійбромід (суміш стереоізомерів 1)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-14 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 19 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол
О9б- 2090) приводило до 202мг (24,1905) вказаної в заголовку сполуки (перша елюйована суміш стереоізомерів).
ТН-ЯМР: суміш стереоізомерів 1. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,58 (т, 2Н), 7,39-7,24 (т, ЗН), 6,86 (з, 4Н), 5,84 (в, ОН, 1Н), 5,38 (т, 1Н), 3,95 (Б 2Н), 3,92-3,80 (т, 1Н), 3,69 (в, ЗН), 3,69-3,27 (т, 7Н), 2,91 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,07 (т, ЗН), 1,59-1,11 (т, 11Н).
Ме ІМ-ВП": 482.
Приклад 42 3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-ІЗ-(4-метокси-фенокси)пропіл|піролідинійбромід (суміш стереоізомерів 2)
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-14 відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 19 днів. Очищення шляхом хроматографії на колонці (силікагель, елюент: хлороформ «т ізопропанол 095. ,2095) приводило до З84мг (46,995) вказаної в заголовку сполуки (друга елюйована суміш стереоізомерів).
А-ЯМР: суміш стереоізомерів 2.
ТН-ЯМР (ДМСО-йв): 5 7,57 (9, 2Н), 7,35-7,20 (т, ЗН), 6,88 (з, 4Н), 5,86 (85, ОН, ІН), 5,39 (т, 1Н), 3,98-3,84 (т, ЗН), 3,69 (в, ЗН), 3,74-3,30 (т, 7Н), 2,88 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,13-1,96 (т, ЗН), 1,56-1,12 (т, 11Н). сч
МС ІМ-ВІ": 482.
Приклад 43 о
Форміат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил/|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-іл-ацетокси)-1-метилпіролідинію
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші двох стереоізомерів із проміжного продукту 1-5 відповідно до способу (б). со зо Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) становив 24 дні. Після закінчення цього часу тетрагідрофуран зливали й залишок промивали тетрагідрофураном 90 для видалення алкілувального агента. Отриманий продукт (88мг) очищали за допомогою препаративної с
ВЕРХ-МС (в умовах, описаних у прикладі 29), одержували ЗО,їмг вказаної в заголовку сполуки (суміш двох стереоізомерів). (2)
Ме (М-НСОО": 488. ч-
Приклад 44
Форміат (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-(З-гідроксифенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші двох стереоізомерів із проміжного продукту 1-6 відповідно до способу (б). «
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) шщ с становив 19 днів. Після закінчення цього часу тетрагідрофуран випарювали й частину отриманого залишку . очищали за допомогою препаративної ВЕРХ-МС (в умовах, описаних у прикладі 29), одержували 5,Омг вказаної в «» заголовку сполуки (суміш двох стереоізомерів).
Ме (М-НСОО3": 474.
Приклад 45 - І Форміат (З3К)-1-ІЗ-(3-ціанфенокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію со Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 відповідно до способу (б). ко Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) со 50 становив 25 днів. Після закінчення цього часу тетрагідрофуран випарювали й частину отриманого залишку очищали за допомогою препаративної ВЕРХ-МС (в умовах, описаних у прикладі 29), одержували 65,бмг вказаної (Ф» в заголовку сполуки (суміш стереоізомерів).
Ме (М-НСОО": 467.
Приклад 46
Форміат о (3К)-3-(7-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|піролідинію
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді суміші стереоізомерів із проміжного продукту 1-11 іме) відповідно до способу (б).
Час реакції на кінцевій стадії (умови: тетрагідрофуран, температура кипіння зі зворотним холодильником) бо становив 25 днів. Після закінчення цього часу тетрагідрофуран випарювали й частину отриманого залишку очищали за допомогою препаративної ВЕРХ-МС (в умовах, описаних у прикладі 29), одержували 13,9мг вказаної в заголовку сполуки (суміш стереоізомерів).
Ме ІМ-НСОО-1": 492.
У наступних прикладах ілюструються фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом й методики їх бо приготування.
Приклад 47
Приготування фармацевтичної композиції: таблетки
Технологія приготування готової лікарської форми:
Сполука за даним винаходом /5,Омг
Лактоза 113,бмг
Мікрокристалічна целюлоза /-28,4мг
Легкий кремінний ангідрид 1,Бмг
Стеарат магнію 1,Бмг й й -
За допомогою змішувального пристрою змішували 15г сполуки за винаходом з 340,8г лактози й 85,2гГ мікрокристалічної целюлози. Суміш піддавали пресуванню, застосовуючи роликовий ущільнювач для одержання пластівчастого спресованого продукту. Пластівчастий спресований продукт подрібнювали в порошок, використовуючи молотковий млин, і подрібнений матеріал просіювали через сито 20меш. До просіяного матеріалу додавали порцію в 4,5г легкого кремінного ангідриду й 4,5г стеарату магнію й змішували. Змішаний їз продукт піддавали таблетуванню на таблетувальній машині, обладнаною системою штамнування/перфорації діаметром 7,5мм, у такий спосіб одержували 3,000 таблеток, кожна масою 15Омг.
Приклад 48
Приготування фармацевтичної композиції: таблетки з покриттям 20 Технологія приготування готової лікарської форми:
Сполука за даним винаходом 5,Омг
Лактоза 95,2мМг
Кукурудзяний крохмаль 4О,вмг
Полівінілпіролідон К25 7,Бмг с 29 Стеарат магнію 1,Бмг Ге)
Гідроксипропілцелюлоза 2,3мМг
Поліетиленгліколь 6000 О4мг
Двоокис титану 11мг со
Очищений тальк О,7мг 30 с
Застосовуючи пристрій для грануляції в псевдозрідженому шарі, 15г сполуки за даним винаходом змішували з 285,6г лактози й 122,4г кукурудзяного крохмалю. Окремо розчиняли 22,5г полівінілпіролідону в 127,5г води с для одержання сполучного розчину. Застосовуючи пристрій для грануляції в псевдозрідженому шарі, зв'язуючий Ге») розчин розпилювали на згадану вище суміш для одержання грануляту. До отриманого грануляту додавали
Зо порцію в 4,5г стеарату магнію й перемішували. Отриману суміш піддавали таблетуванню на таблетувальній т машині, обладнаної системою штамнування/перфорації із двоввігнутою поверхнею діаметром б,5мм, у такий спосіб одержували 3,000 таблеток, кожна масою 15ОмгГг.
Окремо готували розчин для покриття шляхом суспендування 6,9г гідроксипропілметилцелюлози 2910, 1,2г « поліетиленгліколю 6000, 3,3г двоокису титану й 2,1г очищеного тальку в 72,6г води. Застосовуючи прилад Ніднп З 70 Соаїгїед, на 3,000 таблеток, отриманих вище, наносили розчин для покриття для одержання таблеток із плівковим с покриттям, маса кожної таблетки становила 154,5мг. "з Приклад 49
Приготування фармацевтичної композиції: рідка лікарська форма для інгаляції
Технологія приготування готової лікарської форми: - Сполука за даним винаходом 40Омкг (Се) Фізіологічний розчин 1мл їмо) Розчиняли 4Омг сполуки за даним винаходом в 9Омл фізіологічного розчину й розчин доводили до загального о 50 об'єму в 1ї00мл цим же фізіологічним розчином, розподіляли порції в тїмл в ампули об'ємом в мл і потім стерилізували при 115923 протягом З0 хвилин, одержували рідку лікарську форму для інгаляції. с» Приклад 50
Приготування фармацевтичної композиції: порошкоподібна лікарська форма для інгаляції
Технологія приготування готової лікарської форми:
Сполука за даним винаходом 20Омкг о Лактоза 4, 00Омкг іме)
Рівномірно змішували 20г сполуки за даним винаходом з 400г лактози й порцію суміші в 200мг упаковували в бо інгалятор для порошку для виняткового використання з метою продукування порошку, який вдихається.
Приклад 51
Приготування фармацевтичної композиції: аерозоль для інгаляції
Технологія приготування готової лікарської форми: 65 Сполука за даним винаходом 200мкг
Дегідратований (абсолютний) етиловий спирт за фармакопеєю США 8,40Омкг
1,1,1,2-Тетрафторетан (НЕС-134А) 46,81Омкг
Готують концентрат активного інгредієнта, розчиняючи 0,0480г сполуки за даним винаходом в 2,016б0Ог етилового спирту. Концентрат додають у відповідний заповнюючий прилад. Концентрат активного інгредієнта розподіляють в аерозольному балоні, вільний простір над концентратом в аерозольному балоні продувають азотом або парою НЕС-134А (інгредієнти для продування не повинні містити кисень у концентрації більше 1ч/млн) і герметизують за допомогою клапана. Потім герметизований балон заповнюють під тиском 11,2344г газа-витискувача НЕС-134А.

Claims (33)

Формула винаходу
1. Сполука формули (1): т ВІ що) ву ТТ о с де В означає феніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|діоксоліл або біфеніл, або (о) 5-10--ленну гетероароматичну групу, яка містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; В", 82 й ВЗ означають кожен незалежно водень або атом галоїду, або гідроксил, феніл, -ОБ2, -885, -МА?В5, с зо -МНСОвВ5, -«СОМА?р, «СМ, -МО», -СООВ? або -СЕз, або необов'язково заміщену нижчу алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом; со або В! й В? разом утворюють ароматичне або аліциклічне кільце або гетероциклічну групу; с В? й В? означають кожен незалежно атом водню, необов'язково заміщений нижчий алкіл із прямим або Фу розгалуженим ланцюгом, або разом утворюють аліциклічне кільце; п означає ціле число від 0 до 4; ї- А означає групу, вибрану з -СН»о-, -СН-СВ-, -СВ/-СН-, -СЕ/В8-, -СО-, -О-, -8-, -8(0)-, -8(0)»- і-МА "-, де В! й ВЗ означають кожен незалежно атом водню, необов'язково заміщений нижчий алкіл із прямим або розгалуженим ланцюгом, або разом утворюють аліциклічне кільце; « т означає ціле число від 0 до 8; ва я дон. - означає нижчий алкіл; с О означає групу формули ії) або її) ч Й й ;з ї) НУ , ії) ,; т ВО 11 -І о пк о а оо 50 сю де 59 ЕЗ означає групу, вибрану з фенілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу або З-тієнілу; (Ф) ВЗ означає групу, вибрану з фенілу, 2-фурилу, З-фурилу, 2-тієнілу, З-тієнілу або (С3-С7)циклоалкілу; 3797 ко і В! означає атом водню або гідроксил, метил або групу -СНЬОН; циклічні групи, представлені ВО й в 79, є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, вибраними бо з галогену, необов'язково заміщеного нижчого алкілу із прямим або розгалуженим ланцюгом, гідроксилу, необов'язково заміщеної (нижч.)алкоксигрупи, нітрогрупи, ціангрупи, -СО 2 або -МЕ'2В З, де в/!2 й ВЗ є однаковими або різними й вибираються з водню або необов'язково заміщених нижчих алкілів із прямим або розгалуженим ланцюгом; О означає простий зв'язок або групу -СН»-, -СНо-СН»-, -О-, -0-СН»е-, -5-, -5-СНо- або -СН:СН-; 65 Х представляє фармацевтично прийнятний аніон одно- або багатоосновної кислоти; включаючи всі окремі стереоізомери і їх суміші;
за умови, що в тих сполуках, де В означає феніл, ЕВ? є незаміщеним фенілом, КО є незаміщеним фенілом або незаміщеним (С3-С7)-циклоалкілом, ЕК!" означає водень або гідроксил, послідовність -«"СНо)п-А-(СНо)т- не представляє метилен, етилен або пропілен.
2. Сполука за п. 1, де В означає феніл, піроліл, тієніл, фурил, біфеніл, нафталініл, 5,6,7,8-тетрагідронафталініл, бензо|1,3|діоксоліл, імідазоліл або бензотіазоліл.
3. Сполука за п. 2, де В означає феніл, тієніл або піроліл.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де 27, 82 й ВЗ означають кожен незалежно водень або атом галоїду, або гідроксил, метил, трет-бутил, -СНоОН, З3-гідроксипропіл, -ОМе, -ММе», -МНСОМе, -СОМН», -СМ,
70. -МО», -СООМе або -СЕз.
5. Сполука за п. 4, де в, В2 й ЕЗ означають кожен незалежно водень, фтор, хлор або гідроксил.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де п - 0 або 1; т означає ціле число від 1 до 6 й А означає -сно-, -СН:СН-, -СО-, -ММе-, -О- або -5-.
7. Сполука за п. 6, де А означає -СН»-, -СНАСН- або -О-. 19
8. Сполука за п. 6, де піролідинієва група заміщена за атомом азоту (С4-С/)алкільною групою й іншою групою, вибраною з З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, З-фенілпропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)пропілу, З-тієн-2-ілпропілу, 4-оксо-4-тієн-2-ілбутилу, 2-бензилоксіетилу, З-о-толілоксипропілу, 3-(3-ціанфенокси)пропілу, З-(метилфеніламіно)пропілу, З-фенілсульфанілпропілу, 4-оксо-4-фенілбутилу, 4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилу, 3-(2-хлорфенокси)пропілу, 3-(2,4-дифторфенокси)пропілу, 3-(4-метоксифенокси)пропілу, 3-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропілу.
9. Сполука за п. 8, де піролідинієва група заміщена за атомом азоту (С.4-С/)алкільною групою й іншою групою, вибраною з З-феноксипропілу, 2-феноксіетилу, З-фенілалілу, фенетилу, З-фенілпропілу, 3-(3-гідроксифенокси)пропілу, 3-(4-фторфенокси)пропілу, 4-(4-фторфеніл)-4-оксобутилу або З-тієн-2-ілпропілу.
10, Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де О є групою формули ії) і де КУ є групою, вибраною з сч 29 фенілу, 2-тієнілу або 2-фурилу; В 79 є групою, вибраною з фенілу, 2-тієнілу, циклогексилу або циклопентилу, і В! о є гідроксильною групою.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де ЮО є групою формули її) ії де О означає простий зв'язок або атом кисню й В! означає атом водню або гідроксильну групу. с зо
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де Х ' означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. со
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де при атомі вуглецю в положенні З піролідинієвого кільця с є К-конфігурація.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де при атомі вуглецю в положенні З піролідинієвого кільця є Ме Зв З-КОНфігурація. М
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 й 12-14, де О є групою формули і) і при атомі вуглецю, заміщеному
К8. Во й в, спостерігається В-конфігурація.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 й 12-14, де О є групою формули ї) і при атомі вуглецю, заміщеному «ф
КУ. Во й в, спостерігається З-конфігурація. З 50 17. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка представляє один ізомер. с 18. Сполука за п. 1, яка означає одну з перерахованих сполук: з» трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинію; 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід; 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідинійбромід; 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід; 7 трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-фенілаліл)піролідинію; (се) трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)піролідинію; трифторацетат 1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинію; ді трифторацетат 1-етил-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(З-гідроксифенокси)пропіл|піролідинію; Ге | 20 трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(З-пірол-1-ілпропіл)піролідинію; трифторацетат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-І(6-(4-фенілбутокси)гексил|піролідинію; с» трифторацетат 1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію; трифторацетат 1-ІЗ-(3З-ціанфенокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію; 29 трифторацетат ГФ) 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-(нафталін-1-ілокси)пропіл|піролідинію; трифторацетат о 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-(З--«метилфеніламіно)пропіл|піролідинію; трифторацетат бо 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3-фенілсульфанілпропіл)піролідинію; трифторацетат 1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію; 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)-піролідинійбромід; трифторацетат бо 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І(3-(2,4,6-триметилфенокси)пропіл|піролідинію;
трифторацетат 1-ІЗ3-(2-хлорфенокси)пропіл|-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метилпіролідинію; трифторацетат 800 З-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І3-(З-трифторметилфенокси)пропіл|піролідинію; трифторацетат 1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл)|-3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метилпіролідинію; трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-І3-(2,4-дифторфенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію; 70 трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-етил-1-|ІЗ-(4-метоксифенокси)пропіл|піролідинію; трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-(3-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ілокси)пропіл|піроліди нію; трифторацетат 3-(2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метил-1-І3-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)пропіл|піролідині ю, 1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід; 1-метил-1-(3-феноксипропіл)-3-"9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід; трифторацетат 1-ІЗ-(бензо|1,3|діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; трифторацетат 1-І3--2-карбамоїлфенокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; трифторацетат 1-І3--З-диметиламінофенокси)пропіл)|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; трифторацетат 1-І(3--4-ацетиламінофенокси)пропіл/)|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; трифторацетат 1-І3--4-метоксикарбонілфенокси)пропіл)-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; сч трифторацетат 1-метил-1-ІЗ-(4-нітрофенокси)пропіл)|-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; трифторацетат 1-І(3-(4-гідроксиметилфенокси)пропіл/|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинію; і) форміат 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-ІЗ-(З-гідроксифенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію; 1-І3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид; 3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілпропіл)піролідинійбромід; со зо 1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідинійбромід; форміат 3-Щ(9-гідрокси--Н-флуорен-9-іл)карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-фенілбутил)піролідинію; со 3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-етил-1-(3З-фенілсульфанілпропіл)піролідинійбромід. с
19. Сполука за п. 1, яка означає одну з перерахованих сполук: (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід; Ме (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід; М (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід; (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід; (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідинійбромід; (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід; « (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід; з с трифторацетат
. (3К)-3-К2К)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси|-1-етил-1-(3-фенілсульфанілпропіл)піролідинію; а трифторацетат (35)-3-(2К)-2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси|-1-етил-1-(3-фенілсульфанілпропіл)піролідинію; (3К)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід; -І (35)-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід; (3К)-3-(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід; і, (35)-3-(25)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід; ко (3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід; (35)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід; со форміат (35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-І3-(З-гідроксифенокси)пропіл|-1-метилпіролідинію; 4) форміат (3К)-3-((9-гідрокси-9УН-флуорен-9-іл)карбоніл|окси)-1-метил-1-(4-оксо-4-фенілбутил)піролідинію; (3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(4-оксо-4-тієн-2-ілбутил)-піролідинійхлорид; форміат (3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|/-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинію; форміат (3К)-1-ІЗ3-(3-ціанофенокси)пропіл|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинію; Ф) форміат ка (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-«(нафталін-1-ілокси)пропіл|піролідинію; (3К)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метил-1-ІЗ-"«метилфеніламіно)пропіл|піролідинійхлори д; 70 (3К)-1-ІЗ-(бензотіазол-2-ілокси)пропіл)|-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідиній хлорид; (3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропілІ|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метилпіролідинійхл орид; 65 (3К)-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-І|3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокси)п ропіл|піролідинійбромід;
(3К)-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-ІЗ-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)про піл|піролідинійхлорид; (3К)-1-ІЗ-(2-хлорфенокси)пропіл|-3-К2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метилпіролідинійхлори д; й 3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-етил-1-І3-(4-метоксифенокси)пропіл|піролідинійбромід; (3К)-1-(2-бензилоксіетил)-3-(2-циклогексил-2-фур-2-ил-2-гідроксіацетокси)-1-метилпіролідинійбромід.
20. Сполука за п. 1, яка означає одну з перерахованих сполук: (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід (діастереомер 1); 70 (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-фенетилпіролідинійбромід (діастереомер 2); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід (діастереомер 2); (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(2-феноксіетил)піролідинійбромід (діастереомер 2); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 2); (17,35)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,35)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3З-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 2); (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,3К)-1-метил-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбонілокси)піролідинійбромід (діастереомер 2); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)піролідинійбромід (діастереомер 1); (17,3К)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3-фенілаліл)піролідинійбромід (діастереомер 2); сч (17,3К)-1-І4-(4-фторфеніл)-4-оксобутил|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид (діастереомер 1); і) (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид (діастереомер 1); (17,35)-1-ІЗ3-(4-фторфенокси)пропіл|-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метилпіролідинійхлорид со зо (діастереомер 2); (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3З-фенілпропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1); со (17,35)-3-(2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілацетокси)-1-метил-1-(3 -фенілпропіл)піролідинійбромід (діастереомер 2); с (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід (діастереомер 1); Ме (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-феноксипропіл)піролідинійбромід М (діастереомер 2); (17,3К)-1-ІЗ-(бензо|1,3)діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідинійбромі д (діастереомер 1); (17,3К)-1-ІЗ-(бензо|1,3)діоксол-5-ілокси)пропіл|-1-метил-3-(9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідинійбромі « А (діастереомер 2); з с (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідинійбромід (діастереомер 1); . (17,35)-1-метил-1-(3-о-толілоксипропіл)-3-КУ9Н-ксантен-9-ілкарбоніл)окси|піролідинійбромід (діастереомер 2); а (17,3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл)|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метилпіролідині йхлорид (діастереомер 1); (17,3К)-1-ІЗ-(біфеніл-4-ілокси)пропіл)|-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси)-1-метилпіролідині -І йхлорид (діастереомер 2); (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокс і, и)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 1); ко (17,3к)-3-(2К)-2-циклопентил-2-гідрокси-2-фенілацетокси|-1-метил-1-(3-(5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ілокс и)пропіл|піролідинійбромід (діастереомер 2). со
21. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено в будь-якому з попередніх пунктів, який включає 4) взаємодію алкілувального агента формули К4-МУ/ із проміжною сполукою формули (ІІ) в щ о в! о й ю (сна - А --(СНдЯ-М о бо 2 ка де т, п, А, В, О, КІ, К2, КЗ й КА є такими, як визначено в п. 1, і МУ є будь-якою придатною групою, яка вилучається.
22. Спосіб за п. 21, за яким сполуку формули (Ії) одержують при реакції сполуки формули (М) б5 о ; (М) ВВ А де О є таким, як визначено в п. 1, і Г є групою, яка вилучається, зі сполукою формули (МІ) пк ; (му й (- он 7" в з де т, п, А, В, 0, КІ, К2 й КЗ є такими, як визначено в п. 1.
23. Сполука формули (Ії), яка означає одну з перерахованих сполук: (3К)-1-(2-феноксіетил)піролідин-3-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти; (3К)-1-(3-феноксипропіл)піролідин-З-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти; (3К)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідин-З-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти; (3К)-1-фенетилпіролідин-3-іловий ефір 2-гідрокси-2,2-дитієн-2-ілоцтової кислоти.
24. Сполука формули (МІ), яка означає (3К)-1-(З3-феноксипропіл)піролідин-3-ол. (3К)-1-(3-тієн-2-ілпропіл)піролідин-3-ол. с
25. Спосіб одержання сполуки формули (І), як визначено в будь-якому з попередніх пунктів, який включає г) взаємодію алкілувального агента формули (ІМ) Кк (М со с (сна- А-- (сно - 5 М сч (22) зе Ка Ра т де т, п, А, В, О, К7, К2 й КЗ є такими, як визначено в п. 1, і МУ означає будь-яку придатну групу, яка вилучається, із проміжною сполукою формули (ЇЇ) рос» « о- - с о з» -М п де КА й О є такими, як визначено в п. 1. -І
26. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-20 у суміші з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. і,
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 для лікування патологічного стану або захворювання, що піддається ко поліпшенню при дії антагоністів мускаринових рецепторів М3.
28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-20 для приготування лікарського засобу для лікування со патологічного стану або захворювання, що піддається поліпшенню при дії антагоністів мускаринових рецепторів 4) М3.
29. Застосування за п. 28, коли патологічним станом є респіраторне, урологічне або шлунково-кишкове захворювання або порушення.
30. Спосіб лікування суб'єкта, ураженого патологічним станом або захворюванням, що піддається поліпшенню при дії антагоністів мускаринових рецепторів М3, який включає введення згаданому суб'єктові Ф) ефективної кількості сполуки, охарактеризованої в будь-якому з пп. 1-20. ка
31. Спосіб за п. ЗО, коли патологічним станом є респіраторне, урологічне або шлунково-кишкове захворювання або порушення. 60
32. Комбінований продукт, який містить (ї) сполуку за будь-яким з пп. 1-20 й (її іншу сполуку, ефективну при лікуванні респіраторного, урологічного або шлунково-кишкового захворювання або порушення, для одночасного, окремого або послідовного застосування.
33. Комбінований продукт за п. 32, який містить (ї) сполуку за будь-яким з пп. 1-20 й 65 (ії) В -агоніст, стероїд, протиалергічний лікарський засіб, інгібітор фосфодіестерази ІМ та/або г антагоніст лейкотриєну 04 (1704) для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні респіраторного захворювання. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с з (8) со с с (22)
м. -
с
І.Й и? -І се) іме) оо 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA20041109322A 2002-04-16 2003-11-04 Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product UA79283C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200200889A ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2002-04-16 Nuevos derivados de pirrolidinio.
PCT/EP2003/003786 WO2003087094A2 (en) 2002-04-16 2003-04-11 Pyrrolidinium derivatives as antagonists of m3 muscarinic receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79283C2 true UA79283C2 (en) 2007-06-11

Family

ID=29225796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109322A UA79283C2 (en) 2002-04-16 2003-11-04 Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7192978B2 (uk)
EP (1) EP1497284A2 (uk)
CN (1) CN100548978C (uk)
AR (1) AR039412A1 (uk)
AU (1) AU2003233967B2 (uk)
BR (1) BR0309167A (uk)
CA (1) CA2482536A1 (uk)
CO (1) CO5611106A2 (uk)
ES (1) ES2206021B1 (uk)
IL (1) IL164522A0 (uk)
MX (1) MXPA04010076A (uk)
MY (1) MY137535A (uk)
NO (1) NO20044826L (uk)
NZ (1) NZ535884A (uk)
PE (1) PE20040409A1 (uk)
RU (1) RU2320657C2 (uk)
TW (1) TW200403237A (uk)
UA (1) UA79283C2 (uk)
UY (1) UY27760A1 (uk)
WO (1) WO2003087094A2 (uk)
ZA (1) ZA200408335B (uk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
PE20050231A1 (es) 2003-06-24 2005-05-20 Novartis Ag Derivados de piperidinium y pirrolidinium como antagonistas del receptor muscarinico m3
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1751089A4 (en) * 2004-03-11 2010-03-10 Glaxo Group Ltd NEW M3 MUSCARIN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2005115465A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Almirall Prodesfarma S.A. Combinations comprising antimuscarinic agents and pde4 inhibitors
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0428416D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200722418A (en) * 2005-04-20 2007-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0614290A2 (pt) * 2005-08-08 2011-03-22 Argenta Discovery Ltd derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos
PL2532679T3 (pl) 2005-10-21 2017-09-29 Novartis Ag Ludzkie przeciwciała przeciwko IL13 i zastosowania terapeutyczne
WO2007068929A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Argenta Discovery Ltd. Cyclic amine derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0710573A2 (pt) 2006-04-21 2012-02-28 Novartis Ag compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CN101516885A (zh) 2006-09-29 2009-08-26 诺瓦提斯公司 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
WO2008075006A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperldinum compounds for treatment of obstructive pulmonary diseases ( copd)
AU2007342223B2 (en) 2007-01-10 2011-02-24 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
WO2008096094A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd. Bicyclor[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives as muscarinic m3 receptor modulators
US7834185B2 (en) * 2007-02-23 2010-11-16 Theravance, Inc. Quaternary ammonium diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
KR20100005730A (ko) 2007-05-07 2010-01-15 노파르티스 아게 유기 화합물
CA2697752C (en) 2007-09-07 2016-01-26 Theravance, Inc. Guanidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
JP2011506477A (ja) 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
EP2231642B1 (en) 2008-01-11 2013-10-23 Novartis AG Pyrimidines as kinase inhibitors
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CN102089304A (zh) 2008-05-13 2011-06-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的奎宁环衍生物
EP2300010B1 (en) 2008-06-10 2015-03-04 Novartis AG Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
CN102388021B (zh) * 2009-04-09 2015-02-18 诺华股份有限公司 吡咯烷鎓盐的制备方法
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG10201404886PA (en) 2009-08-17 2014-10-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112012008061A2 (pt) 2009-08-20 2016-03-01 Novartis Ag compostos de oxima heterocíclica
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
PH12013501758A1 (en) 2011-02-25 2013-10-14 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243097A1 (en) 2012-04-03 2014-10-09 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9156833B2 (en) 2012-07-16 2015-10-13 Barry University, Inc. Bitopic muscarinic agonists and antagonists and methods of synthesis and use thereof
CN103965178B (zh) * 2013-02-06 2018-03-02 中国药科大学 作为m3毒蕈碱性受体拮抗剂的吡咯烷鎓衍生物及其在制药中的用途
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
US11084787B2 (en) 2016-02-10 2021-08-10 Sumitomo Chemical Company Limited Method for producing 1-methylpyrrolidin-3-ol
CA3030772A1 (en) 2016-08-02 2018-02-08 Dermira, Inc. Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
CA3146109A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN116514833A (zh) * 2023-04-28 2023-08-01 南京联智医药科技有限公司 一种氘代物及其合成方法和医药用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) * 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
US3301869A (en) * 1960-05-16 1967-01-31 Robins Co Inc A H Methobromide and hydrochloride of 1-ethyl-3-pyrrolidyl benzilate
GB1219606A (en) * 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2155927A1 (en) 1971-10-15 1973-05-25 Synthelabo 1-phenylcyclo hexane carboxylic acid esters - with antispasmodic and anticholinergic activity
JPS5679688A (en) * 1979-12-04 1981-06-30 Ota Seiyaku Kk 4-acyloxy-1- 1,3-dioxoran-2-ylmethyl piperidine derivative and its production
ATE205490T1 (de) * 1995-10-13 2001-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte heteroaromatische derivate
US6613795B2 (en) * 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
AU745331B2 (en) * 1996-11-11 2002-03-21 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Pure enantiomer basic aryl-cycloalkyl-hydroxycarboxylic acid esters, process for preparing the same and their use in medicaments
ES2165768B1 (es) * 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7346397B2 (en) * 2000-06-30 2008-03-18 Cochlear Limited Cochlear implant
US6846835B2 (en) * 2000-07-11 2005-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Ester derivatives
US7174126B2 (en) * 2002-05-03 2007-02-06 Time Warner Interactive Video Group Inc. Technique for effectively accessing programming listing information in an entertainment delivery system

Also Published As

Publication number Publication date
UY27760A1 (es) 2003-11-28
CO5611106A2 (es) 2006-02-28
BR0309167A (pt) 2005-01-25
CA2482536A1 (en) 2003-10-23
AR039412A1 (es) 2005-02-16
TW200403237A (en) 2004-03-01
WO2003087094A2 (en) 2003-10-23
RU2320657C2 (ru) 2008-03-27
RU2004133371A (ru) 2005-08-10
WO2003087094A3 (en) 2004-03-18
US7192978B2 (en) 2007-03-20
ES2206021A1 (es) 2004-05-01
US20050282875A1 (en) 2005-12-22
AU2003233967B2 (en) 2009-08-06
ZA200408335B (en) 2005-11-02
PE20040409A1 (es) 2004-07-14
NZ535884A (en) 2007-11-30
MXPA04010076A (es) 2004-12-13
CN1662527A (zh) 2005-08-31
IL164522A0 (en) 2005-12-18
ES2206021B1 (es) 2005-08-01
MY137535A (en) 2009-02-27
AU2003233967A1 (en) 2003-10-27
EP1497284A2 (en) 2005-01-19
CN100548978C (zh) 2009-10-14
US20070129420A1 (en) 2007-06-07
NO20044826L (no) 2005-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79283C2 (en) Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product
DE60121813T2 (de) Neue chinuclidinderivate und medizinische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten
RU2306312C2 (ru) Производные хинуклидина, фармацевтическая композиция и способ лечения респираторных заболеваний
US7488735B2 (en) Quinuclidine amide derivatives
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
JPH03133980A (ja) 抗ムスカリン気管支拡張剤
KR100843848B1 (ko) Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및싸이오페놀 유도체
EA019166B1 (ru) Производные хинуклидина карбоната и их медицинские композиции
JP2009511552A (ja) 置換１−アミノ−フタラジン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
RU2382041C2 (ru) Новые сложные эфиры кватернизованного хинуклидина
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
JP2013521250A (ja) アミノインダンの誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの適用
JP3437819B2 (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
TWI293299B (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
CN101180057A (zh) 哌啶基取代的环己烷-1,4-二胺
JP2020528435A (ja) インドール誘導体及びその使用
KR20050024450A (ko) 신규한 퀴누클리딘 아미드 유도체
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands