[go: up one dir, main page]

JP3437819B2 - 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体

Info

Publication number
JP3437819B2
JP3437819B2 JP2000157620A JP2000157620A JP3437819B2 JP 3437819 B2 JP3437819 B2 JP 3437819B2 JP 2000157620 A JP2000157620 A JP 2000157620A JP 2000157620 A JP2000157620 A JP 2000157620A JP 3437819 B2 JP3437819 B2 JP 3437819B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
trans
formula
phenol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000157620A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001019672A (ja
Inventor
スティーヴン・ポール・ギブソン
アイヴァン・トマシーニ
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インク filed Critical ファイザー・インク
Publication of JP2001019672A publication Critical patent/JP2001019672A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3437819B2 publication Critical patent/JP3437819B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、動物およびヒトに
おける、アレルギー性皮膚炎およびアトピーを包含する
掻痒性皮膚病の治療に有用性を有する新規な４−フェニ
ルピペリジン類、およびこのような化合物の製造方法お
よびその製造に使用する中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】かゆみまたは掻痒症は、ヒトおよび動物
の両者においてかなりの苦痛を起こし得る一般的な皮膚
科学的症状である。掻痒症はしばしば、一般に、昆虫の
咬傷、例えばノミの咬傷に対する反応またはヒョウヒダ
ニまたは花粉のような環境アレルゲンに対する反応のよ
うな過敏性反応により、または皮膚の細菌および真菌感
染または外寄生生物感染により、引き起こされ得る炎症
性皮膚病に関係している。掻痒症に対するこれまでの治
療法としては、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン
剤の使用があるが、しかしながら両者とも望ましくない
副作用を有する。その他の療法としては、必須脂肪酸食
事補充物の使用があるが、これは、作用するのが遅くそ
してアレルギー性皮膚炎に対して限定された効力しか与
えない。ワセリン（ｓｏｆｔ ｐａｒａｆｆｉｎ）、グ
リセリンおよびラノリンのような種々の皮膚軟化剤もま
た使用されるが、限定された成果しか得られず、有効な
治療薬が引き続き必要とされている。
【０００３】特定の１，３，４−トリ置換４−アリール
−ピペリジン誘導体は、鎮痛性をも示す有力な麻薬拮抗
物質としてＧＢ−Ａ−１５２５５８４に開示されてい
る。これらの化合物はまた、ミューまたはカッパ受容体
でアゴニストの作用をブロックして、食事障害、アヘン
製剤の過剰投与、鬱病、喫煙、アルコール中毒症、性機
能障害、ショック、発作、脊椎損傷および頭部外傷のよ
うなこれらの受容体に関係する種々の病気を治療する際
に可能な有用性を有するオピオイド拮抗物質として、Ｅ
Ｐ−Ｂ−０２８７３３９において特許請求されており；
減量のための食欲抑制剤としての有用性も示唆された。
さらに関連する１−Ｎ−置換−４−アリールピペリジン
類は、ＥＰ−Ａ−０５０６４６８およびＥＰ−Ａ−０５
０６４７８に開示されている。末梢が介在する望ましく
ないアヘン製剤作用を予防することならびに特発性便秘
および過敏性腸症候群の症状を軽減することにおいて、
可能な有用性が示唆される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明に従って、我々
は、有力で有効な止痒剤である新規な４−フェニルピペ
リジン類を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】こうして本発明は、式
Ｉ：
【０００６】
【化４】
【０００７】｛式中、Ｒ1およびＲ2は、各々別個にＨま
たはＣ1-4アルキルであり；Ｒ3は、アリール［場合によ
りＯＨ、ニトロ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＮＨ 2、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-5アルカノイル
（この最後の３つの基は、場合により１個以上のハロ原
子によって置換されていてもよい）および−Ｎ（Ｒ5a）
（Ｒ5b）から選択される１個以上の置換基によって置換
されていてもよい］、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ルまたはＣ3-10アルキニルを表すが、ここで上記のアル
キル、アルケニルまたはアルキニル基は、場合により、
ＯＲ5c、Ｓ（Ｏ）nＲ5d、ＣＮ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ
カルボニル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ2-6アルカノイルオ
キシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ4-9シクロアルカノイ
ル、Ｎ（Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、Ｈｅｔ1、アリール、ア
ダマンチル［この最後の２つの基は、場合によりＯＨ、
ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＮＨ2、
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-5アルカノ
イル（この最後の３つの基は、場合により１個以上のハ
ロ原子によって置換されていてもよい）から選択される
１個以上の置換基によって置換されていてもよい］、ま
たは−Ｗ−Ａ 1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）から選択される１
個以上の置換基によって置換されそして／または停止さ
せられていてもよく；ｎは、０、１または２であり；Ｗ
は、単結合、Ｃ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）pを表し；Ａ1は、
単結合またはＣ1-10アルキレンを表すが；但し、Ｗおよ
びＡ1の両者が単結合を表すときは、基−Ｎ（Ｒ6b）
（Ｒ6c）は、不飽和炭素原子に直接結合してはおらず；
ｐは、０、１または２であり；Ｒ5aないしＲ5dは、各々
別個にＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10
アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルフェ
ニル、アリール［この最後の６つの基は、場合によりＯ
Ｈ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-5アル
カノイル（この最後の３つの基は、場合により１個以上
のハロ原子によって置換されていてもよい）から選択さ
れる１個以上の置換基によって置換されていてもよい］
またはＨｅｔ2を表すが；但し、ｎが１または２を表す
とき、Ｒ5dは、Ｈを表さず；Ｒ6aないしＲ6cは、各々別
個にＨ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10ア
ルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルフェニ
ル、アリール［この最後の６つの基は、場合によりＯ
Ｈ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＮ
Ｈ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-5アル
カノイル（この最後の３つの基は、場合により１個以上
のハロ原子によって置換されていてもよい）から選択さ
れる１個以上の置換基によって置換されていてもよ
い］、Ｈｅｔ3を表すか、またはＲ6bおよびＲ6cは、一
緒になって、分枝していないＣ2-6アルキレン（このア
ルキレン基は、場合によりＯ、Ｓおよび／またはＮ（Ｒ
8）基によって中断されていてもよく、そして場合によ
り１個以上のＣ1-4アルキル基によって置換されていて
もよい）を表し；Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
アルキル、Ｃ1-4アルキルフェニルまたはアリールを表
すが、これらの４つの基は、場合によりＣ1-4アルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、ニトロ、アミノまたはハ
ロから選択される１個以上の置換基によって置換されて
いてもよく；Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロ
アルキル、Ａ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）またはＡ2−
アリールを表し；Ａ2は、Ｃ1-6アルキレンを表し；Ｈｅ
ｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3は、別個に３−ないし８−
員複素環基を表すが、これらの基は、酸素、硫黄および
／または窒素から選択される少なくとも１個のヘテロ原
子を含み、これらの基は、場合によりベンゼン環に縮合
していてもよく、そしてこれらの基は、場合により複素
環および／または縮合ベンゼン環部分においてＯＨ、＝
Ｏ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、アリール、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-5アルカノイル（こ
の最後の３つの基は、場合により１個以上のハロ原子に
よって置換されていてもよい）から選択される１個以上
の置換基によって置換されていてもよく；そしてＲ
4は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-12アルカノイル、（ピリ
ジン−３−イル）カルボニルまたは（ピリジン−４−イ
ル）カルボニル（この最後の２つの基は、場合によりピ
リジンＮ−オキシド形であってもよい）を表すが；但
し、基ＯＲ4がピペリジン環に関してメタ−位でベンゼ
ン環に結合し、そしてピペリジンがＮ−オキシド形でな
いときは： （ａ）Ｒ1およびＲ2がともにＣ1-4アルキルを表すと
き、Ｒ3は、下記のもの：−Ｃ1-8アルキル（場合により
末端でＣ4-8シクロアルキルによって置換されていても
よい）；未置換Ｃ3-8アルケニル；未置換Ｃ3-8アルキニ
ル；末端でフェニル、フェノキシ、−Ｓ−フェニル、−
Ｎ（Ｈ）−フェニルまたは−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）−フ
ェニル、フラン−２−イルまたはチオフェン−２−イル
によって置換されているＣ1-3アルキル；末端でＯＨ基
および、フェニル、フラン−２−イルおよびチオフェン
−２−イルから選択されるさらに別の基、によって置換
されているＣ1-4アルキル；または末端でフェニル、フ
ラン−２−イルまたはチオフェン−２−イルによって置
換されているＣ3-5アルケニル（ここで不飽和の位置
は、このフェニル、フラン−２−イルまたはチオフェン
−２−イル基に対してα、βである炭素原子のところで
ある）；（このフェニル、フェノキシおよびフェニルチ
オ基はすべて、場合によりＯＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3
アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノおよびＣＦ3から選
択される１または２個の置換基によって置換されていて
もよく；そしてこのフラニルおよびチオフェニル基はす
べて、場合によりメチル基によって置換されていてもよ
い）；を表さず、そして （ｂ）Ｒ1がメチルを表して、しかも：− （ｉ）Ｒ2がＣ1-4アルキルを表し、そしてＲ4がＨまた
はＣ1-4アルカノイルを表すときは、Ｒ3は、下記のも
の：− 未置換Ｃ3-8アルキル；未置換Ｃ4-8アルケニル；未置換
Ｃ4-8シクロアルキル基によって置換されているＣ3-6ア
ルキル；末端で未置換Ｃ5-9シクロアルカノイル、未置
換Ｃ2-6アルカノイル基または未置換チオフェニル基に
よって置換されているＣ2アルキル；Ｃ4-9アルキル（場
合により４−ないし９−Ｃ位でＣ4-8シクロアルキルに
よって置換されていてもよい）またはＣ5-9アルケニル
［これらのアルキルまたはアルケニル基は、３−Ｃ位で
ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、オキシ−Ｃ1-3−アルキルフェ
ニルまたはＣ2-5アルカノイルオキシ（この最後の３つ
の基は、すべて未置換である）によって置換されてい
る］；または末端で（１）ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、オ
キシ−Ｃ1-3−アルキルフェニルまたはＣ2-5アルカノイ
ルオキシ（この最後の３つの基は、すべて未置換であ
る）および（２）Ｃ4-8シクロアルキル、チオフェニル
（この最後の２つの基は、両者とも未置換である）、に
よって置換されているＣ3アルキル；を表さず、または
（ii）Ｒ2がＨまたはＣ1-4アルキルを表し、そしてＲ4
がＨまたはＣ1-5アルキルを表すときは、 （Ｉ）Ｒ3は、下記のもの：− メチル；Ｃ2-10アルキルまたはＣ4-10アルケニル［この
両者は、２−、３−または４−Ｃ位で−Ｗ−Ａ1−Ｎ
（Ｒ6b）（Ｒ6c）によって置換されており、そしてこの
アルキル基のみはまた、場合により３−ないし１０−
Ｃ、４−ないし１０−Ｃまたは５−ないし１０−Ｃ位
（各々）で未置換Ｃ3-8シクロアルキルまたは未置換フ
ェニルによって置換されていてもよい］；またはＣ1-4
アルキル（このアルキル基は、末端で−Ｗ−Ａ1−Ｎ
（Ｒ6b）（Ｒ6c）によって置換されており、そしてまた
場合により末端で未置換Ｃ3-8シクロアルキルまたは未
置換フェニルによって置換されていてもよい）；［ここ
で、両方の場合において、Ｗは、単結合であり、Ａ
1は、単結合またはＣ1 -3アルキレンであり、Ｒ6bまたは
Ｒ6cは、Ｈまたは未置換Ｃ1-10アルキルでありそしてＲ
6bまたはＲ6c（適宜）は、Ｈ、Ｃ3-8シクロアルキル、
Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、フェニルまたはＣ
1-3アルキルフェニル（この最後の５つの基は、すべて
未置換である）である］；を表さないか、または （II）Ｒ3は、下記のもの：− Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-10アルケニル［この両者は、
１−ないし５−Ｃ（適宜）で未置換Ｃ1-6アルコキシカ
ルボニルまたはＷ−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）によって
置換されており、そしてこのアルキルまたはアルケニル
基はまた、場合により２−ないし１０−Ｃ、３−ないし
１０−Ｃ、４−ないし１０−Ｃまたは５−ないし１０−
Ｃ位（各々）で未置換Ｃ3-8シクロアルキルまたは未置
換フェニルによって置換されていてもよい］；またはＣ
1-5アルキル［このアルキル基は、末端で未置換Ｃ1-6ア
ルコキシカルボニル基または−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）
（Ｒ6b）によって置換されており、そして場合により末
端で未置換フェニルまたは未置換Ｃ3-8シクロアルキル
によって置換されていてもよい］；［ここで、両方の場
合において、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａ1は、単結
合であり、Ｒ6bまたはＲ6cは、Ｈまたは未置換Ｃ1-3ア
ルキルであり、そしてＲ6bまたはＲ6c（適宜）は、Ｈ、
Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-8シクロアル
キル、フェニル、Ｃ1-3アルキルフェニル（この最後の
５つの基は、すべて未置換である）、線状Ｃ1-4アルキ
ル（この最後の基は、末端でアミノによって置換されて
いる）であるか、またはＲ6bおよびＲ6cは一緒になっ
て、未置換Ｃ3-5アルキレンを表す］；を表さず、
（ｃ）Ｒ1およびＲ2がともにメチルを表して、相互にト
ランス−配置にあり、そしてＲ4が、ＨまたはＣ1-4アル
カノイルを表すときは、Ｒ3は、下記のもの：− 未置換Ｃ1-8アルキル；未置換Ｃ3-8アルケニル；未置換
Ｃ3-8アルキニル；末端で未置換Ｃ3-8シクロアルキル基
によって置換されているＣ1-6アルキル；末端でＣ3-8シ
クロアルカノイル、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ3-8シク
ロアルキル、ナフチル、チオフェニル、チオフェノキ
シ、フラニル、フラノキシ、テトラヒドロフラニル、ピ
リジニルまたはピリジニルオキシ（この最後の１１の基
は、すべて未置換である）、フェニルまたはフェノキシ
（この最後の２つの基は、場合によりハロ、Ｃ1-4アル
キルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１個以上の
置換基によって置換されていてもよい）によって置換さ
れているＣ1-3アルキル；または末端でＯＨ基および以
下の基：フェニル（この最後の基は、場合によりハロ、
Ｃ 1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択される１
個以上の置換基によって置換されていてもよい）、Ｃ
1-2アルキルフェニル、Ｃ3-8シクロアルキル、チオフェ
ニル、フラニルまたはピリジニル（この最後の４つの基
は、すべて未置換である）、のうちの１つ、によって置
換されているＣ1-4アルキル；を表さない；（これらの
但し書きのすべてにおいて、場合により置換されていて
もよいアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１
個以上のＯおよび／またはＳ原子によって中断されては
いない）｝の化合物、またはその薬学的または獣医学的
に受容できる誘導体を提供し、これらの化合物は一緒に
して、本明細書中で以後“本発明の化合物”と呼ぶ。
【０００８】本明細書中で使用する定義においては、ア
ルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、
アルキニルおよび、アルキルフェニルおよびアリールア
ルコキシ基のアルキル部分は、十分な数の炭素原子があ
るときは、直鎖または分枝鎖であることができ、そして
／または場合により１個以上の酸素および／または硫黄
原子によって中断されていることができる。用語ハロ
は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含す
る。用語“アリール”は、場合により置換されていても
よいフェニル、ナフチルなどを包含し、“アリールオキ
シ”は、場合により置換されていてもよいフェノキシお
よびナフチルオキシなどを包含する。他に特定しないか
ぎり、アリールおよびアリールオキシ基は、場合により
ＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯ
ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルコキ
シカルボニルおよびＣ1-5アルカノイル（この最後の４
つの基は、場合により１個以上のハロ原子によって置換
されていてもよい）から選択される１個以上（例えば１
ないし３個）の置換基によって置換されていてもよい。
【０００９】Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3が表す複
素環は、完全飽和、一部不飽和および／または性質にお
いて完全にまたは一部芳香性であることができる。言及
することができる特定の環には：Ｈｅｔ1としては、ジ
オキサン、ジオキソラン、モルホリン、ピペリジン、ペ
ルヒドロアゼピン、ピラゾール、ピリジン、トリアゾー
ル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロー
ル、ピロリジンまたはテトラゾール；Ｈｅｔ2として
は、テトラヒドロピラン；がある。
【００１０】疑いを避けるために、Ｈｅｔ（Ｈｅｔ1、
Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3）基が少なくとも一部飽和されて
いるときは、可能な置換点には、その分子の残部へのそ
のＨｅｔ基の結合点の原子（例えば炭素原子）が包含さ
れる。Ｈｅｔ基はまた、ヘテロ原子によってその分子の
残部に結合することもできる。
【００１１】式Ｉの化合物中のピペリジン部分は、Ｎ−
酸化形であることができる。式Ｉの化合物中の（例えば
アルキル）置換基を中断することができる硫黄原子は、
酸化形で（例えばスルホキシドまたはスルホンとして）
存在することができる。すべてのＨｅｔ1、Ｈｅｔ2およ
びＨｅｔ3基もまた、Ｎ−またはＳ−酸化形であること
ができる。
【００１２】用語“薬学的または獣医学的に受容できる
誘導体”は、無毒の塩を包含する。言及することができ
る塩には：酸付加塩、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、有機−スルホ
ン酸、クエン酸、カルボン酸（例えば酢酸、安息香酸な
ど）、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、桂皮
酸、アスコルビン酸および関連する酸を用いて形成され
る塩；塩基付加塩；塩基を用いて形成される塩、例えば
ナトリウム、カリウムおよびＣ1-4アルキルアンモニウ
ム塩；がある。
【００１３】本発明の化合物はまた、例えばピペリジン
部分での、第四級アンモニウム塩の形であることもでき
て、この塩は、ハロゲン化アルキルまたは硫酸または芳
香族スルホン酸のエステルのような種々のアルキル化剤
との反応によって形成させることができる。
【００１４】本発明の化合物は、互変異性を示すことが
できる。式Ｉの化合物のすべての互変異性形は、本発明
の範囲内に包含される。
【００１５】本発明の化合物は、１個以上の不斎中心を
含み、そのためこれらは、エナンチオマーおよびジアス
テレオマーとして存在することができる。ジアステレオ
異性体は、通常の技術を使用して、例えば分別結晶また
はクロマトグラフィーによって、分離することができ
る。種々の立体異性体は、通常の技術、例えば分別結晶
またはＨＰＬＣ、を使用する本化合物のラセミまたはそ
の他の混合物の分離によって単離することができる。所
望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起
こさないであろう条件下での適当な光学的に活性な出発
物質の反応によって製造することができる。別法とし
て、所望の光学異性体は、適当なキラル保持体を使用す
るラセミ化合物のＨＰＬＣによるかまたは適当な場合に
はこのラセミ化合物と適当な光学的に活性な酸または塩
基との反応によって形成されるジアステレオ異性体塩の
分別結晶による、分割によって製造することができる。
本発明は、分離された個々の異性体ならびに異性体の混
合物の両方の使用を包含する。
【００１６】生物学的研究に適する式Ｉの化合物の放射
能標識誘導体もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００１７】本発明の別の態様に従えば、ＯＲ4がＯＨ
であって、ピペリジン環に関してメタ−位でベンゼン環
に結合し、このピペリジン環がＮ−酸化形でないとき、
Ｒ3は：場合により置換されていてもよいアリール；場
合により置換されていてもよいＣ3-10アルケニルまたは
Ｃ3-10アルキニル（この２つの基はともに、少なくとも
１個の酸素および／または硫黄原子によって中断されて
いる）；少なくとも２個の酸素原子および／または少な
くとも１個の硫黄原子によって中断されているＣ2-10ア
ルキル；Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ
3-10アルキニル｛これらの基はすべて、場合により１個
以上の酸素および／または硫黄原子によって中断されて
いてもよく、そして１個以上の：Ｓ（Ｏ）nＲ5d、Ｎ
（Ｒ6a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、Ｈｅｔ1［ニトロ、アミノおよ
びＣ1- 5アルカノイル（この最後の基は、場合により１
個以上のハロ原子によって置換されていてもよい）から
選択される１個以上の置換基によって置換されてい
る］、アリール（ニトロ、アミノおよびＣ1-5ハロアル
カノイルから選択される１個以上の置換基によって置換
されている）またはアダマンチル（この最後の基は、１
個以上の本明細書中で前に確認した適切な置換基によっ
て置換されている）、によって置換されそして／または
停止させられている｝；またはＯＲ5c［ここでＲ5cは、
Ｃ7-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル
またはＨｅｔ2（この最後の４つの基はすべて、場合に
より１個以上の本明細書中で前に確認した適切な置換基
によって置換されていてもよい）を表すか、またはＲ5c
は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-4アルキルフェニル、Ｃ3-8シ
クロアルキルまたはアリール（この最後の４つの基はす
べて、１個以上の本明細書中で前に確認した適切な置換
基によって置換されている）を表す］；−Ｗ−Ａ1−Ｎ
（Ｒ6b）（Ｒ6c）［ここでＲ6bおよび／またはＲ6cは、
別個にＣ1 -4アルキルフェニル（この最後の基は、場合
により１個以上の本明細書中で前に確認した適切な置換
基によって置換されていてもよい）、Ｃ1-10アルキル、
Ｃ3- 10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-8シクロア
ルキル（この最後の４つの基はすべて、１個以上の本明
細書中で前に確認した適切な置換基によって置換されて
いる）、またはアリール（ニトロ、アミノおよびＣ1-5
ハロアルカノイルから選択される１個以上の置換基によ
って置換されている）を表す］；を表す、という付加的
但し書き付きの、本明細書中で前に定義したとおりの式
Ｉの化合物が提供されるが、これらの化合物もまた“本
発明の化合物”と呼ぶことができる。
【００１８】本発明の別の態様に従えば、ＯＲ4がＯ−
Ｃ1-4アルキルであって、ピペリジン環に関してメタ−
位でベンゼン環に結合し、このピペリジン環がＮ−酸化
形でないとき、Ｒ3は：− 直鎖または分枝鎖状Ｃ1-10アルキル（場合により未置換
アリールまたは未置換Ｃ 3-8シクロアルキルから選択さ
れる１個以上の置換基によって置換されていてもよ
い）；を表さないという付加的但し書き付きの、本明細
書中で前に定義したとおりの式Ｉの化合物が提供される
が、これらの化合物もまた“本発明の化合物”と呼ぶこ
とができる。
【００１９】好ましい本発明の化合物には、式中：基Ｏ
Ｒ4がピペリジン基に関してメタ−位でベンゼン環に結
合し；Ｒ1がＣ1-2アルキルを表し；Ｒ2がＨまたはＣ1-2
アルキルを表し；Ｒ3がアリール［場合によりＣ1-2アル
キル、Ｃ1-2アルコキシ、ハロ、ニトロおよび−Ｎ（Ｒ
5a）（Ｒ5b）から選択される１個以上の置換基によって
置換されていてもよい］、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケ
ニルまたはＣ3-8アルキニルを表すが、ここで上記のア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、場合により
１個以上の酸素原子によって中断されていてもよく、そ
して／またはＯＲ5c、Ｓ（Ｏ）nＲ5d、ＣＮ、ハロ、Ｃ
1-4アルコキシカルボニル、Ｃ4-6シクロアルキル、Ｃ5
-7シクロアルカノイル、Ｈｅｔ1、アリール（この最後
の基は、場合によりＯＨ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコ
キシまたはハロから選択される１個以上の置換基によっ
て置換されていてもよい）、または−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ
6b）（Ｒ6c）から選択される１個以上の置換基によって
置換されそして／または停止させられており；Ｗが単結
合またはＣ（Ｏ）を表し；Ａ1が単結合またはＣ1-3アル
キレンを表し；Ｒ5aないしＲ5dが、各々別個にＨ、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ
4-8シクロアルキル、Ｃ1-2アルキルフェニル、アリール
またはＨｅｔ2を表し；Ｒ6bおよびＲ6cが、別個にＨ、
Ｃ1-2アルキル、Ｈｅｔ3を表すか、またはＲ6bおよびＲ
6cが、一緒になって、分枝していないＣ2-6アルキレン
（このアルキレン基は、場合によりＯまたはＳによって
中断されていてもよく、そして場合により１個以上のＣ
1-2アルキル基によって置換されていてもよい）を表
し；Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2およびＨｅｔ3が、別個に５−な
いし７−員複素環基を表すが、これらの基は、酸素、硫
黄および／または窒素から選択される少なくとも１個の
ヘテロ原子を含み、これらの基は、場合によりベンゼン
環に縮合していてもよく、そしてこれらの基は、場合に
より複素環および／または縮合ベンゼン環部分において
ＯＨ、＝ＯおよびＣ1-2アルキル（この最後の基は、場
合により１個以上のハロ原子によって置換されていても
よい）から選択される１個以上の置換基によって置換さ
れていてもよく；Ｒ4がＨまたはＣ1-5アルカノイルを表
す；化合物が包含される。
【００２０】さらに好ましい本発明の化合物には、式
中：Ｒ1がメチルを表し；Ｒ2がＨまたはメチルを表し；
Ｒ3がフェニル［場合によりメチル、メトキシおよび−
Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１個以上の置換基によって
置換されていてもよい］、線状Ｃ1-7アルキルまたは線
状Ｃ1-7アルケニルを表すが、このアルキルまたはアル
ケニル基は、場合により１個以上の酸素原子によって中
断されていてもよく、そして／または場合によりＯ
Ｒ5c、Ｓ（Ｏ）nＲ5d、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｃ
4-6シクロアルキル、Ｈｅｔ1または−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ6b）（Ｒ6c）から選択される１個以上の置換基によ
って置換されそして／または停止させられていてもよ
く；Ｒ5cおよびＲ5dが、各々別個にＨ、Ｃ1-3アルキ
ル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ5-7シクロアルキル、フェニ
ル、ナフチルまたはＨｅｔ2を表し；Ｒ6bおよびＲ
6cが、一緒になって、分枝していないＣ4-6アルキレン
（このアルキレン基は、場合によりＯによって中断され
ていてもよく、そして場合により１個以上のＣ1-2アル
キル基によって置換されていてもよい）を表し；Ｈｅｔ
1およびＨｅｔ2が、別個に５−ないし７−員複素環基を
表すが、これらの基は、酸素、硫黄および／または窒素
から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、そ
してこれらの基は、場合により１個以上のＣ1-2アルキ
ル基によって置換されていてもよい；化合物が包含され
る。
【００２１】特に好ましい本発明の化合物としては、式
中：Ｒ1およびＲ2が相互にトランス配置にあるメチル基
を表し；Ｒ4がＨを表す；化合物がある。
【００２２】好ましい本発明の化合物には、本明細書で
後に記載する実施例の化合物が包含される。
【００２３】その結果、本発明のさらに別の態様に従え
ば、前記の定義および／または但し書きのいずれかの別
なく：（±）−３−｛１−［２−（シクロヘキシルオキ
シ）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル｝フェノール；（±）−３−｛１−［２−（１，３−
ジオキサン−２−イル）エチル］−トランス−３，４−
ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−［１
−（３−ヒドロキシプロピル）−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル］フェノール；（±）−３−｛１−
［３−（アリルオキシ）プロピル］−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−
［１−（２−エトキシエチル）−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル］フェノール；（±）−３−［１−
（３−テトラヒドロ−３−フラニルプロピル）−トラン
ス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノール；
（±）−３−｛１−［２−（２−メトキシエトキシ）エ
チル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フ
ェノール；（±）−３−［１−（２−メトキシエチル）
−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノー
ル；（±）−３−｛１−［２−（ビニルオキシ）エチ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール；（±）−３−（１−｛２−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ］エチル｝−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル）フェノール；（±）−３−
｛１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
オキシ）プロピル］−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル｝フェノール；（±）−３−［１−（３−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−トラン
ス−３，４−ジメチル−ピペリジニル］フェノール；
（±）−３−｛１−［３−（１，３−ジオキサン−２−
イル）プロピル］−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル｝フェノール；（±）−３−［１−（３，３−ジ
メトキシプロピル）−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル］フェノール；（±）−３−｛１−［２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル］−トランス−３，４−
ジメチル−ピペリジニル｝フェノール；（±）−３−
｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール；（±）−３−｛１−［４−（１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）ブチル］−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−｛１−［２
−（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２
−イル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル｝フェノール；（±）−３−｛１−［２−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−
トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノー
ル；（±）−３−［１−（５−ヒドロキシペンチル）−
トランス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノー
ル；（±）−３−［１−（３−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イルプロピル）−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル］フェノール；（±）−３−｛１−［２
−（２−ナフチルオキシ）エチル］−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−
［１−（２−イソプロポキシエチル）−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル］フェノール；３−［１−
（２−プロポキシエチル）−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル］フェノール；（±）−３−｛１−［２
−（シクロペンチルオキシ）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−
［１−（３−テトラヒドロ−２−フラニルプロピル）−
トランス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノー
ル；（±）−３−｛１−［２−（シクロヘキシルスルフ
ァニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル｝フェノール；（±）−３−｛１−［２−（エチ
ルスルファニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−｛１−［２
−（エチルスルフィニル）エチル］−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−
｛１−［２−（エチルスルホニル）エチル］−トランス
−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）
−３−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾ
ール−１−イル）プロピル］−トランス−３，４−ジメ
チルピペリジニル｝フェノール；（±）−３−｛１−
［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−ト
ランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；
（±）−３−｛１−［３−（４−ピリジニル）プロピ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール；（±）−３−｛１−［３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プロピル］−トランス−
３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−
３−｛１−［３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール；（±）−３−［トランス−３，４−ジメチル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジニル］−１−
（４−モルホリニル）−１−プロパノン；３−｛１−
［３−（４−モルホリニル）プロピル］−トランス−
３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；３−｛１
−［２−（１−アゼパニル）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；３−｛１−
［２−（４−モルホリニル）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；３−｛１−
［２−（１−ピペリジニル）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；３−｛１−
［２−（１−ピロリジニル）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；３−｛１−
［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−トランス−
３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；（±）−
３−［１−（３−メトキシフェニル）−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；または（±）
−３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−ト
ランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール；
または３−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３−
ヒドロキシフェニル）ピペリジニル］プロピオン酸
（±）−メチル；である式Ｉの化合物が提供されるが、
これらの化合物もまた“本発明の化合物”と呼ぶことが
できる。
【００２４】本発明のさらに別の態様に従えば、以下に
具体的に説明するとおりの本発明の化合物の製造方法が
提供される。
【００２５】下記の方法は、本発明の化合物を得るため
に採用することができる一般的な合成手段の実例であ
る。１．Ｒ3が、場合によりＣ3-8シクロアルキル、Ｈｅ
ｔ1、アリール、アダマンチル［この最後の２つの基
は、場合によりＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、ＣＮ、Ｃ
Ｈ2ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
およびＣ1-5アルカノイル（この最後の３つの基は、場
合により１個以上のハロ原子によって置換されていても
よい）から選択される１個以上の置換基によって置換さ
れていてもよい］によって置換されていてもよいＣ1ア
ルキルを表すか、またはＲ3が、Ｃ2-10アルキル、Ｃ
3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニル（この３つの基
はすべて、場合により１個以上の、本明細書中で前にＲ
3に関して確認した適切な置換基によって置換されてい
てもよい）を表し、これらのアルキル、アルケニルまた
はアルキニル基がＣＨ2基によってピペリジンの窒素原
子に結合している（ここでＨｅｔ1は、本明細書中で前
に定義したとおりである）式Ｉの化合物は、相当する式
II、
【００２６】
【化５】
【００２７】｛式中、Ｒ31は、Ｈ、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｈｅｔ1、アリール、アダマンチル［この最後の２
つの基は、場合によりＯＨ、ニトロ、アミノ、ハロ、Ｃ
Ｎ、ＣＨ 2ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
コキシおよびＣ1-5アルカノイル（この最後の３つの基
は、場合により１個以上のハロ原子によって置換されて
いてもよい）から選択される１個以上の置換基によって
置換されていてもよい］、Ｃ1-9アルキル、Ｃ2-9アルケ
ニルまたはＣ2-9アルキニルを表すが、このアルキル、
アルケニルまたはアルキニル基は、場合によりＯＲ5c、
Ｓ（Ｏ）nＲ5d、ＣＮ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシカルボニ
ル、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ
3-8シクロアルキル、Ｃ4-9シクロアルカノイル、Ｎ（Ｒ
6a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ7、Ｈｅｔ1、アリール、アダマンチル
［この最後の２つの基は、場合によりＯＨ、ニトロ、ア
ミノ、ハロ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-5アルカノイル（この
最後の３つの基は、場合により１個以上のハロ原子によ
って置換されていてもよい）から選択される１個以上の
置換基によって置換されていてもよい］、または−Ｗ−
Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6 c）から選択される１個以上の置
換基によって置換されそして／または停止させられてい
てもよく、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6aな
いしＲ6c、Ｒ7、Ｈｅｔ1、ｎ、ＷおよびＡ1は、本明細
書中で前に定義したとおりである｝の化合物を、例えば
本明細書中で前に説明したように、適当な還元剤（例え
ば水素化アルミニウムリチウムまたはボラン誘導体）を
用いて還元することによって製造することができる。
【００２８】式IIの化合物は、当業者には公知のカップ
リング条件を使用して、相当する式III、
【００２９】
【化６】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、本明細書
中で前に定義したとおりである）の化合物を式IV、 Ｒ31ＣＯ2Ｈ IV （式中、Ｒ31は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）の化合物またはその適当な（例えばカルボン酸）誘
導体（例えば酸ハロゲン化物または無水物）と反応させ
ることによって製造することができる。
【００３１】式IIIの化合物は、式Ｉの化合物の生成を
説明する本明細書中に開示するその他の方法との類比に
よって、適当な先駆体から製造することができる。２．
Ｒ4が、Ｃ1-12アルカノイル、（ピリジン−３−イル）
カルボニルまたは（ピリジン−４−イル）カルボニル
（この最後の２つの基は、場合によりピリジンＮ−オキ
シド形であってもよい）を表す式Ｉの化合物は、当業者
には公知のカップリング条件を使用して、Ｒ4がＨを表
す相当する式Ｉの化合物を式Ｖ、 Ｒ41−ＣＯ2Ｈ Ｖ ［式中、Ｒ41は、Ｃ1-11アルキル、ピリジン−３−イル
またはピリジン−４−イル（この最後の２つの基は、場
合によりピリジンＮ−オキシド形であってもよい）を表
す］の化合物またはその適当な（例えばカルボン酸）誘
導体（例えば酸ハロゲン化物または無水物）と反応させ
ることによって製造することができる。３．式Ｉの化合
物はまた、当業者には周知である条件下で、相当する本
明細書中で前に定義したとおりの式IIIの化合物を式V
I、 Ｒ3−Ｌ1 VI （式中、Ｌ1は、ハロ、アルカンスルホネート、ペルフ
ルオロアルカンスルホネートまたはアレーンスルホネー
トのような脱離基を表し、そしてＲ3は、本明細書中で
前に定義したとおりである）の化合物と反応させること
によって製造することもでき、この当業者には周知であ
る条件には、例えば、反応に不活性な有機溶媒（例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）および適当な塩基（例
えばＮａＨＣＯ3）の存在における室温と還流温度との
間の温度でのアルキル化、および適当な触媒系［例えば
トリ−ｏ−トリルホスフィンと組み合わせたトリス（ジ
ベンジリデンアセトン）−パラジウム（０）］、適当な
強塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）およ
び反応に不活性な溶媒（例えばトルエン）の存在におけ
る室温と還流温度との間の温度でのアリール化が包含さ
れる。４．Ｒ3が、場合により本明細書中で前に定義し
たとおりの置換基によって置換されていてもよい代わり
に、場合によりＲ31（ここでＲ31は、本明細書中で前に
定義したとおりである）によって置換されていてもよい
Ｃ1アルキル基を表す式Ｉの化合物は、例えば適当な還
元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホ
ウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナト
リウム）および適当な溶媒（例えばメタノール）の存在
において、相当する本明細書中で前に定義したとおりの
式IIIの化合物を式VII、 Ｒ31ＣＨＯ VII （式中、Ｒ31は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）の化合物と反応させることによって製造することが
できる。５．Ｒ3が、１−から３−Ｃまで（ピペリジン
Ｎ−原子に関して）完全に飽和されているＣ1-10アルキ
ル、Ｃ4-10アルケニルまたはＣ4-10アルキニル基であ
り、このＲ3基は、２−Ｃ（ピペリジンＮ−原子に関し
て）で、Ｓ（Ｏ）Ｒ5d、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5d、アルカノイ
ル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボニル、Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）、−Ｓ
（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）、または−Ｓ（Ｏ）2
−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）（ここでＲ5d、Ｒ6b、Ｒ6c
およびＡ1は、本明細書中で前に定義したとおりであ
る）によって置換されている式Ｉの化合物は、例えば反
応に不活性な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在において室温
と還流温度との間の温度で、相当する本明細書中で前に
定義したとおりの式IIIの化合物を式VIII、 Ｒ3a−Ｚ VIII ［式中、Ｒ3aは、それがアリールを表さないこと、およ
びＲ3a鎖がＺ−置換基に対してα、βの付加的な炭素−
炭素二重結合を含むことを除いて、本明細書中で前に定
義したとおりのＲ3を表し、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）
Ｒ5d、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5d、アルカノイル、シクロアルカノ
イル、アルコキシカルボニル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ａ1
−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）、−Ｓ（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）
（Ｒ6c）または−Ｓ（Ｏ）2−Ａ1−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）
（ここでＲ5d、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＡ1は、本明細書中で
前に定義したとおりである）を表す］の化合物と反応さ
せることによって製造することができる。
【００３２】式IVないしIXの化合物およびその誘導体類
は、市販されていないかまたは後に説明されていないと
きは、本明細書中に記載した方法との類比によるか、ま
たは標準的な技術に従う一般的な合成手順によって、容
易に入手できる出発物質から適当な試薬および反応条件
［例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓ”、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｒｏｃｋ、ＶＣＨ
（１９８９）、または“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”、第４
版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ（１９９２）参照］を使用して得ることができ
る。例えばＲ4がＨを表す式Ｉの化合物は、４−アリー
ルピペリジンを基本とする化合物に関連して上述の出版
物に開示された手順に従うかまたはこれとの類比によっ
て製造することができる。
【００３３】上述の化合物中のアルキル、複素環および
アリール基上の置換基はまた、当業者には周知である技
術を使用して導入し、除去しそして相互変換することも
できる。例えばニトロは、還元してアミノとすることが
でき、ＯＨは、アルキル化してアルコキシとすることが
でき、アルコキシは、加水分解してＯＨとすることがで
き、アルケンは、水素化してアルカンとすることがで
き、ハロは、水素化してＨとすることができる、などで
ある。
【００３４】習熟した人はまた、特定の式Ｉの化合物内
でのその他の種々の標準的な置換基または官能基相互変
換および変形（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）によ
り他の式Ｉの化合物が提供されるであろうことも認める
であろう。
【００３５】本発明の化合物は、通常の技術を使用して
その反応混合物から単離することができる。
【００３６】上記の方法を実施する過程で、中間化合物
の官能基は保護基によって保護する必要があるかもしれ
ないことは、当業者によって認められるであろう。
【００３７】保護することが望ましい官能基には、オキ
ソ、ＯＨ、アミノおよびカルボン酸がある。オキソに対
する適当な保護基としては、アセタール、ケタール（例
えばエチレンケタール）およびジチアン（ｄｉｔｈｉａ
ｎｓ）がある。ＯＨに対する適当な保護基としては、ト
リアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基
（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およ
びテトラヒドロピラニルがある。アミノに対する適当な
保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニルがある。カルボン酸に対する適当な保護
基としては、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルエステルが
ある。末端アルキンに対する適当な保護基としては、ト
リアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基
（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）があ
る。
【００３８】官能基の保護および脱保護は、本明細書中
で前に説明した反応工程のいずれかの前または後で行う
ことができる。
【００３９】保護基は、当業者には周知である技術に従
って除去することができる。
【００４０】保護基の使用法は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ”、ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ”、第２版、ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ ＰＧＭ
Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
（１９９１）に十分に記載されている。
【００４１】当業者はまた、別法で、そしていくつかの
場合にはより好都合に式Ｉの化合物を得るために、本明
細書中で前に述べた個々の工程は、異なる順序で実施す
ることができ、そして／または個々の反応は、全経路中
の異なる段階で実施することができる（すなわち、特定
の反応に関連して本明細書中で前に述べたものとは異な
る中間体に、置換基を加え、そして／またはこれに関し
て化学的変形を実施することができる）ことも認めるで
あろう。これは、なかんずく、特定の基質中に存在する
他の官能基の性質、キー中間体の入手可能性および（も
しあるならば）採用されるべき保護基戦略のような要因
に依存するであろう。明らかに、関係する化学の型は、
上記の合成工程で使用する試薬の選択、使用する保護基
の要求ならびに型、およびその合成を達成するための順
序に影響を与えるであろう。手順は、標準的な教科書お
よび本明細書中で後に示す実施例を参照することによっ
て当業者には明らかであろうように、適宜、反応体、試
薬およびその他の反応パラメーターに適合させることが
できる。
【００４２】最後の脱保護段階の前に製造されることが
できる式Ｉの化合物の特定の保護された誘導体は、それ
自体薬理学的活性を有していないかもしれないが、特定
の場合には、経口的または非経口的に投与され、その後
体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形
成することができることは、当業者によって認められる
であろう。そのためこのような誘導体は、“プロドラッ
グ”として記載することができる。さらに、特定の式Ｉ
の化合物は、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作
用することができる。
【００４３】さらに、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄに
よる‘Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ’、Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ、１９８５（その書類中の開示は、参照に
よって本明細書によって組み込まれるものとする）に記
載されたような、“プロ−成分”として当業者には公知
の特定の成分を、そのような官能基が式Ｉの化合物内に
存在するときは適当な官能基上に置くことができること
は、当業者によって認められるであろう。
【００４４】式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体
およびプロドラッグは、本発明の範囲内に包含される。
【００４５】塩基中心を含む式Ｉの化合物の薬学的に受
容できる酸付加塩は、通常の方法で製造することができ
る。例えば、遊離塩基の溶液は、純粋であるかまたは適
当な溶媒中の適当な酸で処理することができ、得られる
塩はその後、濾過または反応溶媒の真空下での蒸発のい
ずれかによって単離することができる。薬学的に受容で
きる塩基付加塩は、式Ｉの化合物の溶液を適当な塩基で
処理することによって同様にして得ることができる。両
方の型の塩は、イオン交換樹脂技術を用いて形成させま
たは相互変換させることができる。
【００４６】上記の手順は、特定の反応体および関係す
る基に適宜適応させることができ、そしてすべての式Ｉ
の化合物を製造することを可能にするためのその他の変
形は、標準的な教科書およびこの後に示される実施例を
参照することによって、習熟した化学者には明らかであ
ろう。
【００４７】
【発明の効果】本発明の化合物は、それらが動物、特に
ヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有するので有
用である。そのため、これらは、医薬、そして特に動物
用薬剤として使用するために必要とされる。
【００４８】本発明のさらに別の態様に従えば、医薬お
よび動物用薬剤のような薬剤として使用するための本発
明の化合物（場合により本明細書中で定義したとおりで
あるが但し書きなしの式Ｉの化合物であってもよい）が
提供される。
【００４９】用語“治療”によって、我々は、治療的
（治癒的）または予防的治療の両方を含ませる。
【００５０】特に、本発明の化合物は、掻痒症、および
症状としての掻痒症を特徴とする状態、の治療において
有用であることがわかった。
【００５１】こうして、本発明のさらに別の態様に従え
ば、掻痒症、または症状としての掻痒症を特徴とする医
学的状態、の治療用の薬剤の製造における本発明の化合
物（場合により本明細書中で定義したとおりであるが但
し書きなしの式Ｉの化合物であってもよい）の使用法が
提供される。
【００５２】その結果、本発明の化合物は、動物および
ヒトにおけるアレルギー性皮膚炎およびアトピーを包含
する掻痒性皮膚病の治療または予防のために有用である
ことが期待される。言及され得るその他の疾患および状
態としては、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫咬傷が
ある。
【００５３】従って、本発明は、動物（例えば哺乳類）
における掻痒症または症状としての掻痒症を特徴とする
医学的状態を治療または予防する方法を提供し、この方
法は、治療上有効な量の本発明の化合物（場合により本
明細書中で定義したとおりであるが但し書きなしの式Ｉ
の化合物であってもよい）をそのような治療の必要な動
物に投与することより成る。
【００５４】本発明の化合物は、通常、薬学的に受容で
きる剤形の、場合により無毒の有機または無機酸または
塩基付加塩の形であってもよい活性成分より成る医薬製
剤の形で、経口的にまたはいずれかの非経口経路によっ
て投与されるであろう。治療されるべき障害および患
者、ならびに投与経路に依存して、本組成物は、変動す
る用量で投与することができる（下記参照）。
【００５５】本発明の化合物をどのような製剤化もする
ことなく直接投与することは可能であるけれども、本化
合物は好ましくは、薬学的または獣医学的に受容できる
キャリヤー、希釈剤または賦形剤および本発明の化合物
より成る医薬または獣医学用製剤の形で使用する。この
キャリヤー、希釈剤または賦形剤は、意図した投与経路
および標準的な製剤法および／または獣医学的製剤法を
十分に考慮して選択することができる。本発明の化合物
より成る医薬組成物は、０．１重量パーセントないし９
０．０重量パーセントの活性成分を含有することができ
る。
【００５６】本化合物を獣医学的使用のために投与する
ことができる方法には、カプセル剤、巨丸剤、錠剤また
は飲薬による経口投与、軟膏、浴びせ用、局所適用用、
浸液、スプレー、ムース、シャンプー、首環または粉末
製剤としての局所投与があり、または別法としてこれら
は、注射（例えば皮下、筋肉内または静脈内）により、
またはインプラントとして、投与することができる。こ
のような製剤は、標準的な獣医学的製剤法に従って一般
に行われているようにして製造することができる。
【００５７】これらの製剤は、治療されるべき動物の
種、感染の重篤性と型およびその動物の体重に依って、
その中に含有される活性化合物の重量に関して変化する
であろう。非経口、局所および経口投与については、活
性成分の典型的な用量範囲は、動物の体重１ｋｇ当たり
０．０１ないし１００ｍｇである。好ましくはこの範囲
は、１ｋｇ当たり０．１ないし１０ｍｇである。
【００５８】本組成物は、好ましくは単位投与形に製剤
化され、各投与形は、約１ないし約５００ｍｇ、より普
通には約５ないし約３００ｍｇの活性成分を含有する。
用語“単位投与形”は、ヒトの患者およびその他の哺乳
類に対する単一用量として適当な物理的に分別ある単位
を指し、各単位は、適当な製剤用キャリヤーとともに、
所望の治療効果を生ずるように計算された予め決定され
た量の活性物質を含有する。
【００５９】とにかく、獣医または熟練者は、個々の患
者に最も適当と思われる実際の用量を決定することがで
きるであろうが、この用量は、その特定の患者の種、年
齢、体重および反応で変わることができる。上記の用量
は、平均的な場合の例であり；これよりも高いかまたは
これよりも低い用量範囲が有益である個々の場合ももち
ろんあり得て、このようなものは、本発明の範囲内であ
る。
【００６０】獣医学的使用については、本発明の化合物
は、ネコおよびイヌのような家畜およびウマにおける掻
痒症を治療するために特に価値がある。
【００６１】動物を治療するための別法として、本化合
物は、動物飼料とともに投与することができ、そしてこ
の目的のためには、通常の動物飼料と混合するために濃
縮飼料添加物またはプレミックスを製造することができ
る。
【００６２】ヒトに使用するためには、本化合物は、活
性成分ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリ
ヤーを含有する医薬製剤として投与する。このような組
成物には、標準的な製剤法に従って製剤化される通常の
錠剤、カプセル剤および軟膏製剤がある。
【００６３】本発明の化合物は、単独か、または病気の
治療または予防、または症状の減少または抑制、に使用
される１種以上の薬剤と組み合わせるかのいずれかで投
与することができる。このような薬剤の例（これらは、
具体的説明のために示され、限定するものとして解釈さ
れるべきではない）には、駆虫剤、例えばフィプロニル
（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒ
ｏｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉ
ｄ）、アベルメクチン類［例えばアバメクチン（ａｂａ
ｍｅｃｔｉｎ）、イベルメクチン、ドラメクチン（ｄｏ
ｒａｍｅｃｔｉｎ）］、ミルベマイシン類（ｍｉｌｂｅ
ｍｙｃｉｎｓ）、有機リン酸塩、ピレスロイド；抗ヒス
タミン剤、例えばクロルフェニラミン、トリメプラジ
ン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌剤、例
えばフルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケト
コナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、イトラコナ
ゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、グリセオフルビ
ン、アンホテリシンＢ；抗菌剤、例えばエンロフラクサ
シン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃｉｎ）、マルボフロクサシ
ン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アンピシリン、ア
モキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；抗炎症剤、
例えばプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾ
ン、カープロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロ
フェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）；食事補充物、例えば
ガンマ−リノール酸；および皮膚軟化剤；がある。その
ため、本発明はさらに、掻痒症の治療において同時、別
々または逐次使用するための組み合わせ製剤としての、
本発明の化合物および上記のリストからの化合物を含有
する製品を提供する。
【００６４】熟練者はまた、本発明の化合物を“要求に
応じて”（すなわち必要または所望に応じて）単一用量
として摂取することができることも認めるであろう。
【００６５】その結果、本発明のさらに別の態様に従え
ば、薬学的または獣医学的に受容できるアジュバント、
希釈剤またはキャリヤーと混合した本発明の化合物（場
合により本明細書中で定義したとおりであるが但し書き
なしの式Ｉの化合物でもよい）を包含する医薬または獣
医学用製剤が提供される。
【００６６】本発明の化合物はまた、ヒトおよび／また
は動物患者の治療において、それらが先行技術において
公知の化合物よりも、より有効であり、より毒性が小さ
く、より広範囲の活性を有し、より有力であり、より副
作用が少なく、より容易に吸収されることができ、また
はそれらが先行技術において公知の化合物を越える他の
有用な薬理学的特性を有することができるという利点を
有することもできる。
【００６７】本発明の化合物の生物学的活性は、下記の
試験法によって決定した。 生物学的試験 本発明の化合物は、それらが公知の掻痒症誘発剤（ｐｒ
ｕｒｉｔｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔ）の投与によってラッ
トにおいて誘発される後脚引っ掻き行動を抑制する能力
を測定することによって、それらの止痒剤としての活性
について評価される。これらの研究は、ｔｈｅ Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ、１９９１、１９４、２０１にＢｅｒｅｄｓｅｎ
およびＢｒｏｅｋｋａｍｐによって記載された手順に基
づく。この試験は、以下のように実施する：オスのウィ
スター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重ほぼ１５０ｇ）
を、生理食塩水に溶解させた５−メトキシトリプタミン
塩酸塩（４ｍｇ／３ｍＬ／ｋｇ）のえり首への皮下注射
によって掻痒症誘発物質で挑戦する。この用量で、９０
分まで続く一定で定量できる後脚引っ掻き反応が得られ
る。
【００６８】試験化合物は、水性ミセル製剤での皮下注
射によって試験動物に投与される。試験化合物は、以下
のように製造する。本化合物をベヒクル（組成ｖ／ｖ
％：グリセロールホルマール、２４；ツイーン８０、１
７；ベンジルアルコール、１．５および純水１００にな
るまで）に溶解させた後、７部の純水を３部の上記ベヒ
クルに加えて、水性ミセル製剤とする。本化合物は、掻
痒症誘発物質による挑戦−前または−後に投与すること
ができ、あるいは掻痒症誘発物質挑戦と同時に投与して
もよい。
【００６９】掻痒症誘発物質挑戦が投与された後、各３
０秒の間隔中の引っ掻きの存在または不在を各々１また
は０の得点として記録することにより、後脚引っ掻きを
各動物について採点する。各動物についての得点を２５
分後に合計する（最大得点５０）。化合物の効力を、そ
れらが、対照群と比較して処理群において得点を有意に
減少させる能力によって評価する。
【００７０】本発明を、下記の製造例および実施例によ
って具体的に説明するが、これらの製造例および実施例
では以下の省略形を使用するであろう： ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化 ｂｒ（ＮＭＲ関連）＝幅広 ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間関連）＝日 ｄ（ＮＭＲ関連）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲ関連）＝二重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間 ｍ（ＮＭＲ関連）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲ関連）＝四重線 ｒｔ＝室温 ｓ（ＮＭＲ関連）＝一重線 ｔ（ＮＭＲ関連）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＳＩ＝サーモスプレイイオン化 カラムクロマトグラフィーに言及するとき、これは、通
常シリカゲル（４０−６３μｍ）を充填したガラスカラ
ムを指す。約１６５ｋＰａの圧力が一般的にかけられ、
そして精製のために必要とされる粗生成物：シリカゲル
の比率は、典型的には５０：１である。別法として、シ
リカゲルを充填したアイソリュート（Ｉｓｏｌｕｔｅ）
（商標）ＳＰＥ（固相抽出）カラムまたはウォーターズ
・セプ−パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商
標）カートリッジを大気圧下で使用することができる。
精製のために必要とされる、粗生成物のシリカゲルに対
する比率は、典型的には１００：１である。
【００７１】実施例の化合物の塩酸塩は、合成化学の当
業者には公知の方法によって製造することができる。例
えば、エーテル性塩酸（１．０Ｍ、１．２当量）をジク
ロロメタン中の遊離塩基の溶液（１００ｍＬ：１ｇ）に
加え、過剰の溶媒をデカントして除き、残留する沈殿を
エーテルで３回洗浄し、そして真空で乾燥させることが
できる。
【００７２】一般的な出発物質である（±）−３−（ト
ランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノール
は、ａ）Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ外、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９１、５６、１６６０；ｂ）Ｗｅｒｎｅｒ
外、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１、５８７
−５９７；に記載された手順を使用して製造することが
できる。すべての出発物質は、他に説明されない限り、
商業的出所から得た。
【００７３】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータ
は、ブルッカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）ＡＣ３０００、ＡＭ
３００またはＡＭ４００スペクトロメーターを使用して
得たが、観察された化学シフト（δ）は、提案された構
造と一致した。1Ｈ−ＮＭＲデータは、他に特定しない
限りＣＤＣｌ3中の溶液で測定する。質量スペクトル
（ＭＳ）データは、フィンニガン（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）
Ｍａｔ．ＴＳＱ７０００またはフィソンズ・インストラ
メンツ・トリオ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
ｓ Ｔｒｉｏ）１０００スペクトロメーター上で得た。
引用された計算および観察イオンは、最低質量の同位体
組成物を示す。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィ
ーを意味する。室温は、２０ないし２５℃を意味する。
【００７４】
【実施例】実施例１：（±）−３−｛１−［２−（シク
ロヘキシルオキシ）エチル］−トランス−３，４−ジメ
チルピペリジニル｝フェノール 窒素雰囲気下、０℃のトルエン（２．０ｍＬ）中の４−
メチルベンゼンスルホン酸２−（シクロヘキシルオキ
シ）エチル（製造例１８、２２６ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）の溶液に、ピリジン（１０１ｍｇ、１．２８ミリモ
ル）および（±）−３−（トランス−３，４−ジメチル
ピペリジニル）フェノール（１５５ｍｇ、０．７６ミリ
モル）を加えた。この反応物を３時間還流温度に加熱し
た後、４８時間室温においた。混合物を真空で濃縮し
て、粗製残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間に分配させた。
２つの層を分離して、水性層をジクロロメタン（３×１
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の黄色
油を得た。これを、分取シリカプレートを使用し、ジク
ロロメタン：メタノール（９５：５）で溶離して精製し
て、標題化合物（７９ｍｇ、３１％）を無色油として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８５（ｄ，３Ｈ）、１．１０−１．
２４（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．５５
（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．
７１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、
２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．９２（ｍ，５
Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、
３．６８（ｔ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．７
８−６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３２．５；Ｃ21Ｈ
33ＮＯ2＋Ｈの必要値３３２．３実施例２ ：（±）−３−｛１−［２−（１，３−ジオキ
サン−２−イル）エチル］−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル｝フェノール 窒素雰囲気下、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２．０ｍＬ）中の（±）−３−（トランス−３，４−
ジメチルピペリジニル）フェノール（１００ｍｇ、０．
４９ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（５４ｍ
ｇ、０．５４ミリモル）および２−（２−ブロモエチ
ル）−１，３−ジオキサン（１０７ｍｇ、０．５５ミリ
モル）を加えた。この溶液を１時間還流温度に加熱し、
冷却してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍ
Ｌ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４×１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、褐色油を得た。これを、
ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２
００：８：１ないし１００：８：１）の勾配で溶離する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物（１１０ｍｇ、６４％）を無色油とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，
３Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１
Ｈ）、１．７２−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．２５−
２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６
８−３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，
２Ｈ）、４．６０（ｔ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１
Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、
７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２０．０；Ｃ19Ｈ
29ＮＯ3＋Ｈの必要値３２０．２。
【００７５】実施例３：（±）−３−［１−（３−ヒド
ロキシプロピル）−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル］フェノール ０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−
［トランス−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジニル］プロピオン酸（±）−メチル
（実施例４５、１１７ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ
溶液、１．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加えた。１時間
後にこの反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エ
チル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブ
ライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これ
を、メタノール：ジクロロメタン：０．８８０アンモニ
ア（１０：９９０：１ないし３０：９７０：３）の勾配
で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物（３２ｍｇ、１２％）淡黄
色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）：０．６９（ｄ，３Ｈ）、１．
０６（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．３６（ｍ，３Ｈ）、
１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０
５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、
２．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，２Ｈ）、６．５
９（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．８６
（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２６４．２；Ｃ16
Ｈ25ＮＯ2＋Ｈの必要値２６４．２実施例４ ：（±）−３−｛１−［３−（アリルオキシ）
プロピル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）および塩化３−アリルオキシプロピル（４３ｍｇ、
０．３２ミリモル）を加えた。この溶液を１時間１２０
℃に加熱し、冷却してから、水（１０ｍＬ）を加えた。
水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製
油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）
（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；
流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使
用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウ
ム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾配；によ
って精製して、標題化合物（５８ｍｇ、６６％）をその
酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．７８
（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，
１Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４５
（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、５．１４（ｔ，
１Ｈ）、５．２３（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｍ，１
Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．８１
（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３０４．５；Ｃ19Ｈ
29ＮＯ2＋Ｈの必要値３０４．２。
【００７６】実施例５：（±）−３−［１−（２−エト
キシエチル）−トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル］フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、および２−ブロモエチルエチルエーテル（５０ｍ
ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この溶液を１時間１
２０℃に加熱し、冷却してから、水（１０ｍＬ）を加え
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、
粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａ
ｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍ
ｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出
使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニ
ウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾配；に
よって精製して、標題化合物（３１ｍｇ、３９％）をそ
の酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８２
（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，
３Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，３
Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、
２．８１−３．０５（ｍ，５Ｈ）、３．２０（ｍ，１
Ｈ）、３．４２（ｑ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，２Ｈ）、
６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８０（ｍ，２
Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２７８．５；Ｃ17Ｈ
27ＮＯ2＋Ｈの必要値２７８．２。
【００７７】実施例６：（±）−３−［１−（３−テト
ラヒドロ−３−フラニルプロピル）−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル］フェノール 室温で撹拌したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の
（±）−１−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジニル］−３−（テトラ
ヒドロ−３−フラニル）−１−プロパノン（製造例２、
１５０ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、水素化アル
ミニウムリチウム（２．２ｍＬ、ジエチルエーテル中の
１．０Ｍ溶液）を加えた。１０分後にこの反応混合物を
水で反応停止させ、得られた沈殿を、セライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通し、ジエチルエーテ
ルで洗浄する濾過によって除去した。濾液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物
（１５０ｍｇ、１００％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７７（ｄ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，
３Ｈ）、１．３２−１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．９２−
２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．２
２−２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．５８（ｍ，
２Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｔ，１
Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、
３．８８（ｔ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．７
１（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１０
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１８．５；Ｃ20Ｈ
31ＮＯ2＋Ｈの必要値３１８．２。
【００７８】実施例７：（±）−３−｛１−［２−（２
−メトキシエトキシ）エチル］−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、および１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキ
シ）エタン（５９ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。
この溶液を１時間１２０℃に加熱し、冷却してから、水
（１０ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、ダイナマ
ックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰ
ＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５
ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセトニトリル：
０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：１０ないし
１０：９０）の勾配；によって精製して、標題化合物
（７１ｍｇ、８０％）をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８２
（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，
１Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３８
（ｍ，１Ｈ）、２．８１−３．１３（ｍ，６Ｈ）、３．
４０（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ，４Ｈ）、
３．７０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｍ，１
Ｈ）、６．８１−６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１８
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３０８．３；Ｃ18Ｈ
29ＮＯ3＋Ｈの必要値３０８．２。
【００７９】実施例８：（±）−３−［１−（２−メト
キシエチル）−トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル］フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（４５ｍ
ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この溶液を１時間１
２０℃に加熱し、冷却してから、水（１０ｍＬ）を加え
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、
粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａ
ｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍ
ｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出
使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニ
ウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾配；に
よって精製して、標題化合物（１７ｍｇ、２２％）をそ
の酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８３
（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，
１Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．３８
（ｍ，１Ｈ）、２．７０−３．１８（ｍ，６Ｈ）、３．
３８（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ）、
６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ，２
Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２６４．２；Ｃ16Ｈ
25ＮＯ2＋Ｈの必要値２６４．２。
【００８０】実施例９：（±）−３−｛１−［２−（ビ
ニルオキシ）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピ
ペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）および２−クロロエチルビニルエーテル（３４ｍ
ｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この溶液を１時間１
２０℃に加熱し、冷却してから、水（１０ｍＬ）を加え
た。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、
粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａ
ｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍ
ｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出
使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニ
ウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾配；に
よって精製して、標題化合物（１３ｍｇ、１６％）をそ
の酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８２
（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，
１Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．３７
（ｍ，１Ｈ）、２．５６−３．０５（ｍ，６Ｈ）、３．
８０−３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、
４．２０（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄｄ，１Ｈ）、６．
６５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２７６．３；Ｃ17Ｈ
25ＮＯ2＋Ｈの必要値２７６．２。
【００８１】実施例１０：（±）−３−（１−｛２−
［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル｝
−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）および２−［２−（２−クロロエトキシ）エトキ
シ］エタノール（５４ｍｇ、０．３２ミリモル）を加え
た。この溶液を１時間１２０℃に加熱し、冷却してか
ら、水（１０ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、ダイ
ナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム上の分取
ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２
７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセトニトリ
ル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：１０な
いし１０：９０）の勾配；によって精製して、標題化合
物（３５ｍｇ、３６％）をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８５
（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，
１Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．３２
（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．９０（ｍ，５Ｈ）、３．
１０（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ，６Ｈ）、
３．７１−３．７９（ｍ，４Ｈ）、６．６８（ｄ，１
Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１８
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３８．４；Ｃ19Ｈ
31ＮＯ4＋Ｈの必要値３３８．２。
【００８２】実施例１１：（±）−３−｛１−［３−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロ
ピル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フ
ェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、および２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン（７１ｍｇ、０．３２ミリモル）を加
えた。この溶液を１時間１２０℃に加熱し、冷却してか
ら、水（１０ｍＬ）を加えた。水性層を酢酸エチルで抽
出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、ダイナマック
ス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬ
Ｃ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎ
ｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセトニトリル：０．
０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：１０ないし１
０：９０）の勾配；によって精製して、標題化合物（３
９ｍｇ、３９％）をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩に対するデータ）：０．８５
（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．
９２（ｍ，９Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，４Ｈ）、
２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．８０（ｍ，５
Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．５６
（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．
５８（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７９−
６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３４８．２；Ｃ21Ｈ
33ＮＯ3＋Ｈの必要値３４８．３。
【００８３】実施例１２：（±）−３−［１−（３−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルプロピル）−トラ
ンス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノール 室温で撹拌したジエチルエーテル（６．６ｍＬ）中の１
−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−ピペリジニル］−３−（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）−１−プロパノン（製造例
３、４７０ｍｇ、１．３６ミリモル）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ
溶液、２．７２ｍＬ、２．７２ミリモル）を加えた。２
時間後に反応を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２
ｍＬ）、続いて水（０．３ｍＬ）、そして次にジエチル
エーテル（１５ｍＬ）を加えることによって停止させ
た。次に固体沈殿を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録
商標）のパッドを通し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で
洗浄する濾過によって除去した。濾液を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物
（３９６ｍｇ、８８％）を淡黄色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（選択データ）：０．７８（ｄ，３Ｈ）、
１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９
５（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．７０（ｍ，５Ｈ）、
２．７８−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１
Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、
６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８
２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３２．１；Ｃ21Ｈ
33ＮＯ2＋Ｈの必要値３３２．３。
【００８４】実施例１３：（±）−３−｛１−［３−
（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−トラン
ス−３，４−ジメチルピペリジニル｝−フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）の
溶液に、炭酸水素ナトリウム（８４ｍｇ、１．００ミリ
モル）、および２−（３−ブロモプロピル）−１，３−
ジオキサン（製造例４、２０９ｍｇ、１．００ミリモ
ル）を加えた。この溶液を２時間１００℃に加熱し、冷
却してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエ
チルエーテルの混合物（１：１、１００ｍＬ）に加え
た。水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗
製油を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2：エタノール：０．８
８アンモニア（１００：８：１）で溶離するシリカゲル
（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、標題化合物（７０ｍｇ、２８％）を白色泡沫とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．３５−１．
７０（ｍ，９Ｈ）、１．９０−２．１８（ｍ，２Ｈ）、
２．２３−２．６４（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１
Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０２−
４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．５２−４．５７（ｍ，１
Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．８０
（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。
【００８５】実施例１４：（±）−３−［１−（３，３
−ジメトキシプロピル）−トランス−３，４−ジメチル
ピペリジニル］フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の３−クロロ−１，１−ジメトキシプロパン（５
３ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この混合物を
１．５時間１２０℃に加熱し、冷却してから、水（３０
ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を逐次加えた。２
つの層を分離して、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これ
を、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム
上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ
分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセト
ニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：
１０ないし１０：９０）の勾配；によって精製して、標
題化合物をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．７８
（ｄ，３Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ，６Ｈ）、１．
２９（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．７０（ｍ，４Ｈ）、
４．６０（ｔ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、６．
７２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、７．１８
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３６．２；Ｃ20
Ｈ33ＮＯ3＋Ｈの必要値３３６．２。
【００８６】実施例１５：（±）−３−｛１−［２−
（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の２−（２−クロロエトキシ）−１−エタノール
（５３ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この混合物
を１．５時間１２０℃に加熱し、冷却してから、水（３
０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。２つ
の層を分離して、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、
ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム上の
分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ
分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセト
ニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：
１０ないし１０：９０）の勾配；によって精製して、標
題化合物をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からのデータ）：０．８２（ｄ，
３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｍ，１
Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、
２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．９０（ｍ，５
Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．８０
（ｍ，６Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２−
６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９４．１；Ｃ17
Ｈ27ＮＯ3＋Ｈの必要値２９４．２。
【００８７】実施例１６：（±）−３−｛１−［２−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−トラン
ス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソ
ラン（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この混
合物を１．５時間１２０℃に加熱し、冷却してから、水
（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。
２つの層を分離して、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これ
を、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム
上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ
分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセト
ニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：
１０ないし１０：９０）の勾配；によって精製して、標
題化合物をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．８０
（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，
１Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０２
（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．
７０（ｍ，５Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−
３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、６．６
６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ，２Ｈ）、
７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３０６．３；Ｃ18
Ｈ27ＮＯ3＋Ｈの必要値３０６．２。
【００８８】実施例１７：（±）−３−｛１−［４−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチル］−トラン
ス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の２−（４−クロロブチル）−１，３−ジオキソ
ラン（５３ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。この混
合物を１．５時間１２０℃に加熱し、冷却してから、水
（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。
２つの層を分離して、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これ
を、ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム
上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ
分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセト
ニトリル：０．０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：
１０ないし１０：９０）の勾配；によって精製して、標
題化合物をその酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．８１
（ｄ，３Ｈ）、１．３８−１．７０（ｍ，７Ｈ）、２．
０３（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−
２．７８（ｍ，５Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８
０−３．９８（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、
６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７２−６．８２（ｍ，２
Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３４．１；Ｃ20
Ｈ31ＮＯ3＋Ｈの必要値３３４．２。
【００８９】実施例１８：（±）−３−｛１−［２−
（２，５，５−トリメチル−１，３−ジオキサン−２−
イル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の２−（２−ブロモエチル）−２，５，５−トリ
メチル−１，３−ジオキサン（７６ｍｇ、０．３２ミリ
モル）を加えた。この混合物を１．５時間１２０℃に加
熱し、冷却してから、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル
（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離して、水性層を
酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し
て、粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａ
ｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５
０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．
検出使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アン
モニウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾
配；によって精製して、標題化合物をその酢酸塩として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基に対する選択データ）：０．７
０（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，３Ｈ）、１．１８
（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．
６０（ｍ，５Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、３．６０
（ｄ，３Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．
８２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３６２．１；Ｃ22
Ｈ35ＮＯ3＋Ｈの必要値３６２．３。
【００９０】実施例１９：（±）−３−｛１−［２−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の２−クロロエチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）エーテル（５２ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）を加えた。この混合物を１．５時間１２０℃に加熱
し、冷却してから、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル
（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離して、水性層を
酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し
て、粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａ
ｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５
０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．
検出使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アン
モニウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾
配；によって精製して、標題化合物をその酢酸塩として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．８１
（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４０−１．
９２（ｍ，７Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、
２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．８２（ｍ，５
Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．６２
（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．
６０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７０−
６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３４．４；Ｃ20
Ｈ31ＮＯ3＋Ｈの必要値３３４．２。
【００９１】実施例２０：（±）−３−［１−（５−ヒ
ドロキシペンチル）−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル］フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍ
Ｌ）中の５−クロロ−１−ペンタノール（４０ｍｇ、
０．３２ミリモル）を加えた。この混合物を１．５時間
１２０℃に加熱し、冷却してから、水（３０ｍＬ）およ
び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。２つの層を分離し
て、水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、ダイナマック
ス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬ
Ｃ、４２×２５０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎ
ｍでのＵ．Ｖ．検出使用；溶離剤アセトニトリル：０．
０５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（９０：１０ないし１
０：９０）の勾配；によって精製して、標題化合物をそ
の酢酸塩として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（酢酸塩からの選択データ）：０．７８
（ｄ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３８−１．
７０（ｍ，７Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．６５
（ｔ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，
１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９１．９；Ｃ18
Ｈ29ＮＯ2＋Ｈの必要値２９２．２。
【００９２】実施例２１：（±）−３−［１−（３−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル）−トラ
ンス−３，４−ジメチルピペリジニル］フェノール 室温で撹拌したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の
（±）−１−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−ピペリジニル］−３−（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−プロパノン
（製造例５、５００ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中
の１．０Ｍ溶液、２．７２ｍＬ、２．７２ミリモル）を
加えた。１時間後に反応を、最初に２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．２ｍＬ）、次に水（０．３ｍＬ）を加え
て停止させ、そしてジエチルエーテル（２５ｍＬ）で希
釈した。次に固体沈殿を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）
（登録商標）のパッドを通し、酢酸エチル（５×５０ｍ
Ｌ）で洗浄する濾過によって除去した。濾液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題
化合物（２５３ｍｇ、５３％）を白色泡沫として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、塩酸塩に対する選択デー
タ）：０．８２（ｄ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，３Ｈ）、
３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１
Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、
７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３１．９；Ｃ21Ｈ
33ＮＯ2＋Ｈの必要値３３２．３。
【００９３】実施例２２：（±）−３−｛１−［２−
（２−ナフチルオキシ）エチル］−トランス−３，４−
ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（８２ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）、および２−（２−ヨードエトキシ）ナフタレン
（製造例１１、１２０ｍｇ、０．４０ミリモル）を加え
た。この混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後室温
に１６時間置いた。次に溶液を水（５ｍＬ）とジエチル
エーテル（１０ｍＬ）との間に分配させた。２つの層を
分離して、水性層をジエチルエーテル（１×１０ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これを、
シリカゲル（１０ｇ）を充填したウォーターズ・セプ−
パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カー
トリッジを使用し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：０．８８ア
ンモニア（１００：０：０ないし５００：２０：１）の
勾配で溶離して精製して、標題化合物（６４ｍｇ、４３
％）を褐色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８２（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，
３Ｈ）、１．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１
Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．５０−３．１０
（ｍ，６Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、６．
６４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８５
（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．
３６（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．７０−
７．８０（ｍ，３Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３７６．７；Ｃ25Ｈ
29ＮＯ2＋Ｈの必要値３７６．２。
【００９４】実施例２３：（±）−３−［１−（２−イ
ソプロポキシエチル）−トランス−３，４−ジメチルピ
ペリジニル］フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（８２ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）、および２−（２−ヨードエトキシ）プロパン（製
造例１３、８６ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えた。こ
の混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後室温に１６
時間置いた。この反応混合物を水（２０ｍＬ）とジエチ
ルエーテル（２０ｍＬ）との間に分配させた。２つの層
を分離して、水性層をジエチルエーテル（１×２０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これ
を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したウォーターズ・セ
プ−パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）
カートリッジを使用し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：０．８
８アンモニア（１００：０：０ないし５００：２０：
１）の勾配で溶離して精製して、標題化合物（５９ｍ
ｇ、５１％）を褐色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８０（ｄ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，
６Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，１
Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、
２．４０−２．９０（ｍ，６Ｈ）、３．５５−３．６５
（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，
１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９２．３；Ｃ18Ｈ
29ＮＯ2＋Ｈの必要値２９２．２。
【００９５】実施例２４：３−［１−（２−プロポキシ
エチル）−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル］
フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（８２ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ミリモ
ル）、および１−（２−ヨードエトキシ）プロパン（製
造例１５、８６ｍｇ、０．４０ミリモル）を加えた。こ
の混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後室温に１６
時間置いた。この反応混合物を水（２０ｍＬ）とジエチ
ルエーテル（２０ｍＬ）との間に分配させた。２つの層
を分離して、水性層をジエチルエーテル（１×２０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。これ
を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したウォーターズ・セ
プ−パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）
カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８アンモニア（５００：２０：１）で溶離して精
製して、標題化合物（４３ｍｇ、３７％）を褐色油とし
て得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（選択データ）：０．８８−０．９５
（ｍ，３Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，
３Ｈ）、３．４１（ｔ，２Ｈ）、３．５０−３．６４
（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，
１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９２．０；Ｃ18
Ｈ29ＮＯ2＋Ｈの必要値２９２．２。
【００９６】実施例２５：（±）−３−｛１−［２−
（シクロペンチルオキシ）エチル］−トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中
の（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジ
ニル）フェノール（２１ｍｇ、０．１０ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１２ミリモ
ル）、および１−（２−ヨードエトキシ）シクロペンタ
ン（製造例１７、１５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え
た。この混合物を２時間１５０℃に加熱し、その後室温
に１６時間置いた。この反応混合物を水（８ｍＬ）とジ
エチルエーテル（１５ｍＬ）との間に分配させた。２つ
の層を分離して、水性層をジエチルエーテル（１×１５
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製油を得た。こ
れを、シリカゲル（５ｇ）を充填したウォーターズ・セ
プ−パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）
カートリッジを使用し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：０．８
８アンモニア（１００：０：０ないし５００：２０：
１）の勾配で溶離して精製して、標題化合物（１５ｍ
ｇ、４７％）を褐色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，
３Ｈ）、１．４０−１．８０（ｍ，９Ｈ）、１．９８
（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．
５０（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．５６
（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，
１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１
Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１８．１；Ｃ20Ｈ
31ＮＯ2＋Ｈの必要値３１８．２。
【００９７】実施例２６：（±）−３−［１−（３−テ
トラヒドロ−２−フラニルプロピル）−トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル］フェノール 室温で撹拌したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の
（±）−１−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）−ピペリジニル］−３−（テト
ラヒドロ−２−フラニル）−１−プロパノン（製造例
６、２７０ｍｇ、０．８２ミリモル）の溶液に、水素化
アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ
溶液、４．０ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。室温で
１０分後に反応を水で停止させた。水性層を酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真
空で濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ、６７％）を褐
色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８０（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，
３Ｈ）、１．４０−２．０５（ｍ，１０Ｈ）、２．２５
−２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．
６５−３．９０（ｍ，３Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、
６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．１
８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１８．３；Ｃ20Ｈ
31ＮＯ2＋Ｈの必要値３１８．２。
【００９８】実施例２７：（±）−３−｛１−［２−
（シクロヘキシルスルファニル）エチル］−トランス−
３，４−ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の
（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル）フェノール（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（７０ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（１２０ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）および１−［（２−クロロエチル）スルファニル］
シクロヘキサン（１４０ｍｇ、０．８０ミリモル）を加
えた。この混合物を１時間還流温度に加熱し、冷却して
から、水および酢酸エチルを加えた。２つの層を分離し
て、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し
て、粗製油を得た。これを、ダイナマックス（Ｄｙｎａ
ｍａｘ）（商標）カラム上の分取ＨＰＬＣ、４２×２５
０ｍｍ；流量８．０ｍＬ分-1；２７５ｎｍでのＵ．Ｖ．
検出使用；溶離剤アセトニトリル：０．０５Ｍ酢酸アン
モニウム水溶液（９０：１０ないし１０：９０）の勾
配；によって精製して、標題化合物をその酢酸塩として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基に対するデータ）：０．７９
（ｄ，３Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，９Ｈ）、１．
６０−２．００（ｍ，６Ｈ）、２．２４−２．９５
（ｍ，１０Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、６．７０
（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，
１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３４８．２；Ｃ21Ｈ
33ＮＯＳ＋Ｈの必要値３４８．２。
【００９９】実施例２８：（±）−３−｛１−［２−
（エチルスルファニル）エチル］−トランス−３，４−
ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル）フェノール（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０５ミリモル）
および２−クロロエチルエチルスルフィド（７０μＬ、
０．５６ミリモル）を加えた。この混合物を１時間１４
０℃に加熱し、冷却してから、真空で濃縮して、粗製油
を得た。これを、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８アンモニア（５００：８：１ないし３００：８：１）
の勾配で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物（１２０
ｍｇ、８３％）を橙色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７７（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，
３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，１
Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、
２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６８（ｍ，８
Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、
６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１
２（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９４．４；Ｃ17
Ｈ27ＮＯＳ＋Ｈの必要値２９４．２。
【０１００】実施例２９：（±）−３−｛１−［２−
（エチルスルフィニル）エチル］−トランス−３，４−
ジメチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル）フェノール（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０５ミリモル）
および２−クロロエチルエチルスルホキシド（製造例
７、７６ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。この混合
物を１．５時間還流温度に加熱し、冷却してから、真空
で濃縮して、粗製油を得た。これを、ジクロロメタン：
エタノール：０．８８アンモニア（２００：８：１）で
溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（４３ｍｇ、２８
％）を褐色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７０−０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．
２６（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．３８（ｍ，３Ｈ）、
１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１
８−２．９０（ｍ，１１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、
６．７１−６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１０．５；Ｃ17
Ｈ27ＮＯ2Ｓ＋Ｈの必要値３１０．２。
【０１０１】実施例３０：（±）−３−｛１−［２−
（エチルスルホニル）エチル］−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル｝フェノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル）フェノール（１００ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ミリモ
ル）、ヨウ化ナトリウム（７ｍｇ、０．０５ミリモル）
および２−クロロエチルエチルスルホン（製造例８、８
８ｍｇ、０．５６ミリモル）を加えた。この混合物を１
時間１４０℃に加熱し、冷却してから、真空で濃縮し
て、粗製油を得た。これを、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：
０．８８アンモニア（５００：８：１）で溶離するシリ
カゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物（１５５ｍｇ、９７％）を橙色
油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７０（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，
３Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．５９（ｍ，１
Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、
２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．６３（ｍ，２
Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．９９−
３．１８（ｍ，４Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．７
２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１５
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２６．４；Ｃ17
Ｈ27ＮＯ3Ｓ＋Ｈの必要値３２６．２。
【０１０２】実施例３１：（±）−３−｛１−［３−
（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）プ
ロピル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝
フェノール ０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の（±）−３−［１
−（３−ヒドロキシプロピル）−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル］フェノール（実施例３、１５５ｍ
ｇ、０．５９ミリモル）、１Ｈ−テトラゾール（４２ｍ
ｇ、０．６０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（１５５ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に、アゾジカ
ルボン酸ジエチル（１０３ｍｇ、０．５９ミリモル）を
シリンジによって滴加した。この反応物を１６時間室温
で撹拌してから、追加のトリフェニルホスフィン（７５
ｍｇ、０．２９ミリモル）およびアゾジカルボン酸ジエ
チル（５１ｍｇ、０．２９ミリモル）で処理した。室温
でさらに１６時間撹拌した後、反応物を真空で濃縮し
て、粗製残留物を得た。これを、ジクロロメタン：エタ
ノール：０．８８アンモニア（３００：８：１ないし２
００：８：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２０ｇ）
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物（５３ｍｇ、２９％）を油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，
３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１
Ｈ）、２．１５−２．６０（ｍ，８Ｈ）、２．８１
（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，２Ｈ）、６．６５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１
Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１６．５；Ｃ17Ｈ
25Ｎ5Ｏ＋Ｈの必要値３１６．２。
【０１０３】実施例３２：（±）−３−｛１−［３−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］−トランス
−３，４−ジメチルピペリジニル｝−フェノール 室温で撹拌したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の
（±）−１−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジニル］−３−（１Ｈ−
ピラゾール−１−イル）−１−プロパノン（製造例９、
７１ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液、
０．４ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。室温で１０分
後に反応を水で停止させ、そして酢酸エチルで希釈し
た。固体沈殿をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）
のパッドを通す濾過によって除去し、濾液にブラインを
加えた。２つの層を分離して、有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物
（４９ｍｇ、７１％）を油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、選択データ）：０．８０
（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｓ，
１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１
Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、
７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１４．３；Ｃ19Ｈ
27Ｎ3Ｏ＋Ｈの必要値３１４．２。
【０１０４】実施例３３：（±）−３−｛１−［３−
（４−ピリジニル）プロピル］−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル｝フェノール ０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−ピリジンプ
ロパノール（１．０ｇ、７．２９ミリモル）の溶液に、
塩化メタンスルホニル（０．９０ｇ、７．９０ミリモ
ル）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌してから、真
空で濃縮した。この粗製油を１，２−ジメトキシエタン
（１０ｍＬ）に溶解させた後、（±）−３−（トランス
−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノール（３００
ｍｇ、１．４６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム
（１．０ｇ、１１．９ミリモル）の溶液に加えた。この
混合物を１６時間還流温度に加熱し、冷却してから濾過
した。濾液を真空で濃縮して粗製残留物を得て、これ
を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２ないし０：
１００）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。これによって標題化合
物を淡褐色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、ＨＣｌ塩に対する選択データ）：
０．７０（ｄ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、６．７
０（ｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８８
（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．２２−７．
２５（ｍ，２Ｈ）、８．２９−８．３５（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２５．５；Ｃ21Ｈ
28Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３２５．２。
【０１０５】実施例３４：（±）−３−｛１−［３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル］−トランス−３，４−ジメチルピペリジニル｝フェ
ノール 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の
（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリジニ
ル）フェノール（１５０ｍｇ、０．７３ミリモル）の溶
液に、炭酸水素ナトリウム（６２ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）、および１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール（ＤＥ４１１５４３３Ａ１に記載
されたようにして製造した：１５２ｍｇ、０．８０ミリ
モル）を加えた。この混合物を１．５時間還流温度に加
熱し、その後室温に１６時間置いた。次にこの溶液を水
（１００ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性（ｐＨ９）にした。水性層をジエチルエーテル
（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗
製油を得た。これを、シリカゲル（１０ｇ）を充填した
ウォーターズ・セプ−パック（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−
Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタ
ン：エタノール：０．８８アンモニア（２００：８：
１）で溶離して精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、５
７％）を黄色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，
３Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．３８
（ｍ，７Ｈ）、２．４８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．
７８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、６．６２
（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，
１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１
Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１５．６；Ｃ18Ｈ
26Ｎ4Ｏ＋Ｈの必要値３１５．２。実施例３５ ：（±）−３−｛１−［３−（１Ｈ−ピロー
ル−１−イル）プロピル］−トランス−３，４−ジメチ
ルピペリジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、およびア
セトニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（３−ブロモプロ
ピル）−１Ｈ−ピロール（４３ｍｇ、０．３２ミリモ
ル）を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱し、冷
却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで抽出し
て、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（選択データ）：０．８１（ｄ，３Ｈ）、
１．２８（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，３Ｈ）、６．０
５−６．１５（ｍ，２Ｈ）、６．６０−６．６９（ｍ，
３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１
Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１３．１；Ｃ20
Ｈ28Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３１３．２。
【０１０６】実施例３６：（±）−３−［トランス−
３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピ
ペリジニル］−１−（４−モルホリニル）−１−プロパ
ノン 室温のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−アクリロ
イルモルホリン（１５２ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶
液に、（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル）フェノール（２００ｍｇ、０．９７ミリモ
ル）を加えた。混合物を１６時間還流温度に加熱してか
ら、冷却した。溶媒を真空で除去して淡黄色油を得た。
これを、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：０．８８アンモニア
（３００：８：１ないし１００：８：１）の勾配で溶離
するカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題
化合物（３２７ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７２（ｄ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，
３Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１
Ｈ）、２．２０−２．８５（ｍ，９Ｈ）、３．４２−
３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ，６
Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、
６．７９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３４７．４；Ｃ20Ｈ
30Ｎ2Ｏ3＋Ｈの必要値３４７．２。
【０１０７】実施例３７：３−｛１−［３−（４−モル
ホリニル）プロピル］−トランス−３，４−ジメチルピ
ペリジニル｝フェノール ０℃で撹拌したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の
（±）−３−［トランス−３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジニル］−１−（４−モ
ルホリニル）−１−プロパノン（実施例３６、１５０ｍ
ｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウム
リチウム（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ溶液、０．４
７ｍＬ、０．４７ミリモル）を加えた。０℃で１５分後
に混合物を室温まで温め、周囲温度で１６時間撹拌し
た。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）および
水（５ｍＬ）で停止させた。水性層を酢酸エチル（４×
１０ｍＬ）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得
た。これを、ジクロロメタン：エタノール：０．８８ア
ンモニア（１００：８：１）で溶離するシリカゲル
（７．５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物（１２４ｍｇ、８７％）を淡黄色油
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７５（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，
３Ｈ）、１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．７０
（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．
５９（ｍ，１２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６７
−３．７１（ｍ，４Ｈ）、６．５９（ｍ，１Ｈ）、６．
７２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、７．１２
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３３．１；Ｃ20
Ｈ32Ｎ2Ｏ2＋Ｈの必要値３３３．３。
【０１０８】実施例３８：３−｛１−［２−（１−アゼ
パニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモル）および、アセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチ
ル）アゼパン塩酸塩（６４ｍｇ、０．３２ミリモル）と
トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）との
混合物を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱し、
冷却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで抽出
して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，
３Ｈ）、１．５６−１．７８（ｍ，９Ｈ）、１．９７
（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．
５６−２．９８（ｍ，１１Ｈ）、６．６７（ｍ，１
Ｈ）、６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１５
（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３１．１；Ｃ21
Ｈ34Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３３１．３。
【０１０９】実施例３９：３−｛１−［２−（４−モル
ホリニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモル）および、アセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）
とトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）と
の混合物を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱
し、冷却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８２（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，
３Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１
Ｈ）、２．３３−２．８６（ｍ，１２Ｈ）、２．９８
（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ，４Ｈ）、６．
６７（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８４
（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１９．２；Ｃ19
Ｈ30Ｎ2Ｏ2＋Ｈの必要値３１９．２。
【０１１０】実施例４０：３−｛１−［２−（１−ピペ
リジニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモル）および、アセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチ
ル）ピペリジン塩酸塩（５９ｍｇ、０．３２ミリモル）
とトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）と
の混合物を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱
し、冷却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７９（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，
３Ｈ）、１．４０−１．８０（ｍ，７Ｈ）、２．０１
（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．９０（ｍ，１３Ｈ）、
６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８
０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１７．１；Ｃ20
Ｈ32Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３１７．３。
【０１１１】実施例４１：３−｛１−［２−（１−ピロ
リジニル）エチル］−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモル）および、アセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（２−クロロエチ
ル）ピロリジン塩酸塩（５４ｍｇ、０．３２ミリモル）
とトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）と
の混合物を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱
し、冷却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．７９（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，
３Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．９０
（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．
９０（ｍ，１３Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７０
（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，
１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３０３．１；Ｃ19
Ｈ30Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３０３．２。
【０１１２】実施例４２：３−｛１−［３−（１−ピペ
リジニル）プロピル］−トランス−３，４−ジメチルピ
ペリジニル｝フェノール 室温のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（６０ｍｇ、０．２９ミリモル）の溶液に、炭酸水素
ナトリウム（２７ｍｇ、０．３２ミリモル）、ヨウ化ナ
トリウム（４８ｍｇ、０．３２ミリモル）および、アセ
トニトリル（２．５ｍＬ）中の１−（３−クロロプロピ
ル）ピペリジン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３２ミリモル）
とトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ミリモル）と
の混合物を加えた。この溶液を３時間還流温度に加熱
し、冷却してから、水を加えた。水性層を酢酸エチルで
抽出して、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８０（ｄ，３Ｈ）、１．２５−２．
０１（ｍ，１３Ｈ）、２．２０−２．９５（ｍ，１３
Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．８１
（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３１．２；Ｃ21
Ｈ34Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３３１．３。
【０１１３】実施例４３：（±）−３−［１−（３−メ
トキシフェニル）−トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル｝フェノール トルエン（２ｍＬ）中の（±）−３−（トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル）フェノール（８２ｍｇ、
０．４０ミリモル）、３−ブロモアニソール（５６μ
Ｌ、０．４４ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（５ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ナトリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．５６ミリモ
ル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−パラジ
ウム（０）（８ｍｇ、０．０２ミリモル）を加えて、反
応混合物を６時間還流温度に加熱した。冷却後に、この
反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得て、これを、
メタノール：ジクロロメタン：０．８８０アンモニア
（１０：９９０：１ないし３０：９７０：３）の勾配で
溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製して、標題化合物（３６ｍｇ、２９％）を黄色
油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）：０．７８（ｄ，３Ｈ）、１．
０８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７２
（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，
１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１
Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、
４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．３４−６．４０
（ｍ，２Ｈ）、６．５２−６．５５（ｍ，２Ｈ）、６．
６４（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，１Ｈ）、７．０１
（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３１２．１；Ｃ20
Ｈ25ＮＯ2＋Ｈの必要値３１２．２。
【０１１４】実施例４４：（±）−３−｛１−［４−
（ジメチルアミノ）フェニル］−トランス−３，４−ジ
メチルピペリジニル｝フェノール 撹拌したトルエン（２ｍＬ）中の（±）−４−（３−ヒ
ドロキシフェニル）−トランス−３，４−ジメチルピペ
リジン（８２ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−４−ブロモアニリン（１１２ｍｇ、０．５６ミリ
モル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（５ｍｇ、
０．０４ミリモル）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（５４ｍｇ、０．５６ミリモル）およびトリス
（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（８ｍ
ｇ、０．０２ミリモル）を加えて、反応混合物を４８時
間還流温度に加熱した。冷却後に、この反応混合物を水
（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
真空で濃縮して、粗生成物を得た。これを、メタノー
ル：ジクロロメタン：０．８８アンモニア（１０：９９
０：１ないし２０：９８０：１）の勾配で溶離するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（２３ｍｇ、１８％）を黄色油として得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6）：０．９１（ｄ，３Ｈ）、１．
１６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．７４
（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．
５８（ｍ，６Ｈ）、２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．０３
（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，
１Ｈ）、６．６９（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．７６
（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．
０７（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２５．２；Ｃ21
Ｈ28Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値３２５．２。
【０１１５】実施例４５：３−［トランス−３，４−ジ
メチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジニ
ル］プロピオン酸（±）−メチル 室温で撹拌したメタノール（３ｍＬ）中の（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（８２ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液に、アクリル
酸メチル（５４μＬ、０．６ミリモル）を加えた。室温
で２時間後に反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を
得た。これを、メタノール：ジクロロメタン：０．８８
０アンモニア（１０：９９０：１ないし３０：９７０：
３）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物（６０ｍｇ、５
１％）を淡黄色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ6Ｄ6、遊離塩基に対するデータ）：
０．８２（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．３
２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０９
（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．
４６−２．５９（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、
５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１
Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、
７．０６（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９２．３；Ｃ17
Ｈ25ＮＯ3＋Ｈの必要値２９２．２。
【０１１６】実施例４６ 本発明に従う化合物、例えば実施例５の化合物は、上記
の手順に従って試験したとき止痒活性を示すことがわか
った。出発物質の製造例 製造例１ ：３−（テトラヒドロ−３−フラニル）プロピ
オン酸 工業用メタノール変性アルコール（５０ｍＬ）中のトラ
ンス−３−フランアクリル酸（１０ｇ、７２．４ミリモ
ル）の溶液に、室温で１０％炭素上パラジウム（１．０
ｇ）を加えた。反応容器に圧力３４５ｋＰａまで水素ガ
スを装入して、室温で１６時間撹拌した。触媒を濾過に
よって除去し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物を無
色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．４４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．
６１−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．１２
（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．４８（ｍ，３Ｈ）、３．
３８（ｔ，１Ｈ）、３．６２−３．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０１１７】製造例２：（±）−１−［トランス−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジニル］−３−（テトラヒドロ−３−フラニル）−１−
プロパノン 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の
３−（テトラヒドロ−３−フラニル）プロピオン酸（製
造例１、２０２ｍｇ、１．４０ミリモル）の溶液に、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．７０ミリモル）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ、
１．５１ミリモル）を加えた。混合物が均一になった
後、（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル）フェノール（３００ｍｇ、１．４６ミリモル）
を一度に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、
水を加えた。水性層をジエチルエーテルで抽出し、合わ
せた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空で濃縮して、粗製の透明な残留物を得た。これを、酢
酸エチルで溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（１５０ｍｇ、３
０％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体の５：４混合物）：０．５６
−０．６１（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．３５（ｍ，３
Ｈ）、１．４０−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．９５−
２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｍ，０．５６Ｈ）、
３．１０（ｍ，０．４４Ｈ）、３．２８−３．９０
（ｍ，６Ｈ）、４．３０（ｍ，０．４４Ｈ）、４．６１
（ｍ，０．５６Ｈ）、６．６０−６．７７（ｍ，３
Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】製造例３：（±）−１−［トランス−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル）−１−プロパノン 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中の
３−（テトラヒドロピラン−２−イル）プロピオン酸
（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１９９０、１２３、１５３に記
載されたようにして製造した：２４３ｍｇ、１．５４ミ
リモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４２０ｍｇ、
２．１９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（２２３ｍｇ、１．６５ミリモル）を加えた。混
合物が均一になった後、（±）−３−（トランス−３，
４−ジメチルピペリジニル）フェノール（３３８ｍｇ、
１．６５ミリモル）を一度に加えた。混合物を室温で４
８時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。水性層を
ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、透明な残
留物を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン（６６：４
４ないし７５：２５）の勾配で溶離するシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物（４７３ｍｇ、９０％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ［回転異性体の混合物（ほぼ１：１）から
の選択データ］：０．５９−０．６８（ｍ，３Ｈ）、
１．３８−１．４１（ｍ，３Ｈ）、２．８７（ｍ，０．
５Ｈ）、３．１５（ｍ，０．５Ｈ）、３．５０−３．７
０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，０．５Ｈ）、４．７０
（ｍ，０．５Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．７２−
６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３４６．３；Ｃ21Ｈ
31ＮＯ3＋Ｈの必要値３４６．２。
【０１１９】製造例４：２−（３−ブロモプロピル）−
１，３−ジオキサン 室温のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ
ブタナール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９、４
４、３２３０−３２３８に記載されたようにして製造し
た：４５０ｍｇ、２．９８ミリモル）の溶液に、１，３
−プロパンジオール（１．０ｍＬ、１３．７ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ、
０．２６ミリモル）を加えた。この混合物を２時間還流
温度に加熱し、冷却した後、水とジエチルエーテルとの
混合物（１：１、２００ｍＬ）中に懸濁させた。２つの
層を分離して、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過した後、真空で濃縮して、標題化合物を透明な
油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．２５−２．２０（ｍ，６Ｈ）、３．
４３（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、４．１０
（ｄｄ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，１Ｈ）。
【０１２０】製造例５：（±）−１−［トランス−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジニル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−１−プロパノン 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸
（Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９３７、５３２、８３に記載されたようにして
製造した：３２０ｍｇ、２．０２ミリモル）の溶液に、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（５５２ｍｇ、２．８８ミリモル）お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９３ｍｇ、
２．１７ミリモル）を加えた。混合物が均一になった
後、（±）−３−（トランス−３，４−ジメチルピペリ
ジニル）フェノール（３３８ｍｇ、１．６５ミリモル）
を一度に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、
水（５０ｍＬ）を加えた。水性層をジエチルエーテル
（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライ
ン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空で濃縮して、透明な残留物を得た。こ
れを、酢酸エチル：ヘキサン（６６：４４ないし７５：
２５）の勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（５００ｍｇ、７２％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体の４：３混合物からの選択デ
ータ）：０．６０−０．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３８−
１．４０（ｍ，３Ｈ）、４．３８（ｍ，０．４３Ｈ）、
４．７０（ｍ，０．５７Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、
６．７２−６．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，１
Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３４６．１；Ｃ21Ｈ
31ＮＯ3＋Ｈの必要値３４６．２。
【０１２１】製造例６：（±）−１−［トランス−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジニル］−３−（テトラヒドロ−２−フラニル）−１−
プロパノン 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の
３−（テトラヒドロ−２−フラニル）プロピオン酸
（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９２３、４
５、３０４２に記載されたようにして製造した：２０２
ｍｇ、１．４０ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３２０ｍｇ、２．００ミリモル）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（２０４ｍｇ、１．５０ミリモ
ル）を加えた。混合物が均一になった後、（±）−３−
（トランス−３，４−ジメチルピペリジニル）フェノー
ル（３００ｍｇ、１．５０ミリモル）を一度に加えた。
混合物を室温で１６時間撹拌した後、水を加えた。水性
層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、透
明な残留物を得た。これを、酢酸エチル：ジクロロメタ
ン（０：１００ないし１００：０）の勾配で溶離するシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（２７０ｍｇ、５８％）を無色ガム状物
として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（回転異性体の４：３混合物）：０．５８
−０．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．３８（ｍ，３
Ｈ）、１．４０−２．６０（ｍ，１１Ｈ）、２．８２−
３．９０（ｍ，６Ｈ）、４．３５（ｍ，０．４３Ｈ）、
４．６８（ｍ，０．５７Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、
６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，１
Ｈ）。
【０１２２】製造例７：２−クロロエチルエチルスルホ
キシド ０℃のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−クロロ過安
息香酸（２．９５ｇ、８．５５ミリモル）の溶液に、２
−クロロエチルエチルスルフィド（１．０ｍＬ、８．５
８ミリモル）を加えた。０℃で１０分後に、冷却浴を除
去して、この混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混
合物をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。
２つの層を分離して、水性層をジクロロメタン（２×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、油を得た。こ
れを、酢酸エチルで溶離するシリカゲル（５０ｇ）上の
カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物（７４０ｍｇ、６１％）を黄色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．３３（ｔ，３Ｈ）、２．７０−２．
８１（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、
３．８５−３．９６（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＮＨ4 +］１５７．９；Ｃ4
Ｈ9ＣｌＯＳ＋ＮＨ4の必要値１５８．０。
【０１２３】製造例８：２−クロロエチルエチルスルホ
ン 室温のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−クロロエチ
ルエチルスルフィド（１．１ｇ、８．５８ミリモル）の
溶液に、３−クロロ過安息香酸（５．９ｇ、１７．０ミ
リモル）を数回に分けて加えた。この反応は、発熱性で
あり、添加を完了させるためには氷浴中で冷却すること
が必要であった。粘稠な白色懸濁液が形成され、追加の
ジクロロメタン（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で
１６時間撹拌した後、ジクロロメタンで洗浄しながら濾
過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００
ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離して、水性層をジク
ロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃
縮して、無色油を得た。これを、酢酸エチル：ヘキサン
（１：３）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（１．２ｇ、９０％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．４０（ｔ，３Ｈ）、３．０８（ｑ，
２Ｈ）、３．３５（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，２
Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＮＨ4 +］１７３．８；Ｃ4
Ｈ9ＣｌＯ2Ｓ＋ＮＨ4の必要値１７４．０。
【０１２４】製造例９：（±）−１−［トランス−３，
４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジニル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−
プロパノン 室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の
３−（ピラゾール−１−イル）プロピオン酸（Ｓｙｎｌ
ｅｔｔ、１９９７、１０１３−１０３４に記載されたよ
うにして製造した：２２５ｍｇ、１．６０ミリモル）の
溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（４１８ｍｇ、２．１８ミリ
モル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１
６ｍｇ、１．６０ミリモル）を加えた。室温で１５分後
に溶液が均一になり、（±）−３−（トランス−３，４
−ジメチルピペリジニル）フェノール（２９３ｍｇ、
１．４３ミリモル）を数回に分けて加えた。混合物を室
温で１６時間撹拌した後、水中に注いだ。水性層をジエ
チルエーテル（１×２０ｍＬ）で抽出し、次に２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ１０まで）にして、
さらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、真空で濃縮して、標題化合物（７１ｍｇ、１４
％）を油として得た。このものは、それ以上精製するこ
となく次の工程に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：ｍ／
ｚ［ＭＨ+］３２８．０；Ｃ19Ｈ25Ｎ3Ｏ2＋Ｈの必要値
３２８．２。
【０１２５】製造例１０：４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−（２−ナフチルオキシ）エチル ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（２−ナフ
チルオキシ）−１−エタノール（１．５ｇ、７．９７ミ
リモル）およびトリエチルアミン（１．２１ｇ、１１．
９５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）
中の塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．１２ｇ、
８．３６ミリモル）を３０分かけて滴加した。次に反応
物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、追加の塩化４
−ブロモベンゼンスルホニル（０．２０ｇ、０．８０ミ
リモル）を加えて、撹拌を２時間続けた。その後、混合
物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液（１５ｍ
Ｌ）で酸性化した。水性層をジクロロメタンで抽出し、
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空で濃縮して、粗製残留物を得た。これを、ヘキ
サン：酢酸エチル（９：２）で溶離するシリカゲル（５
０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（０．５６ｇ、１７％）を白色結晶質固
体として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．
４５−４．５５（ｍ，２Ｈ）、６．９２−７．０２
（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，
１Ｈ）、７．６２−７．８５（ｍ，７Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＮＨ4 +］４２４．０；Ｃ
18Ｈ15ＢｒＯ4Ｓ＋ＮＨ4の必要値４２４．０。
【０１２６】製造例１１：２−（２−ヨードエトキシ）
ナフタレン 室温のアセトン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスル
ホン酸２−（２−ナフチルオキシ）エチル（製造例１
０、３８０ｍｇ、０．９３ミリモル）の溶液に、ヨウ化
ナトリウム（１．０ｇ、６．６６ミリモル）を加えた。
混合物を１６時間３５℃に加熱した後、冷却した。残留
する沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮し
た。残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０
ｍＬ）との間に分配させた。２つの層を分離して、有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮
して、標題化合物（２００ｍｇ、７２％）を淡黄色油と
して得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：３．５０（ｔ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，
２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３０−
７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．８４（ｍ，３
Ｈ）。
【０１２７】製造例１２：４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−イソプロポキシエチル ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−イソプロポ
キシ−１−エタノール（１．５ｇ、１４．４ミリモル）
およびトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．６ミリモ
ル）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化４
−ブロモベンゼンスルホニル（２．１２ｇ、８．３６ミ
リモル）を３０分かけて滴加した。次に反応物を室温ま
で温め、１６時間撹拌した。その後、混合物を水（５０
ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性化
した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮
して、粗製残留物を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチ
ル（９：３）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（４．０ｇ、８６％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．０８（ｄ，６Ｈ）、３．５２（ｍ，
１Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，２
Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
【０１２８】製造例１３：２−（２−ヨードエトキシ）
プロパン 室温のアセトン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスル
ホン酸２−イソプロポキシエチル（製造例１２、１．０
ｇ、３．０８ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム
（１．０ｇ、６．６６ミリモル）を加えた。混合物を１
６時間３５℃に加熱した後、冷却した。残留する沈殿を
濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物を
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間
に分配させた。２つの層を分離して、有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化
合物（１８０ｍｇ、２７％）を淡褐色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．１９（ｄ，６Ｈ）、３．２２（ｔ，
２Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０１２９】製造例１４：４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−プロポキシエチル ０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−プロポキシ
−１−エタノール（１．５ｇ、１４．４ミリモル）およ
びトリエチルアミン（２．２ｇ、２１．６ミリモル）の
溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化４−ブロ
モベンゼンスルホニル（３．８６ｇ、１５．１ミリモ
ル）を３０分かけて滴加した。次に反応物を室温まで温
め、１６時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ｍ
Ｌ）中に注ぎ、２Ｎ塩酸水溶液（１５ｍＬ）で酸性化し
た。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し
て、粗製残留物を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル
（９：３）で溶離するシリカゲル（５０ｇ）上のカラム
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（２．２ｇ、４８％）を無色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，
２Ｈ）、３．３６（ｔ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２
Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、
７．８０（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＮＨ4 +］３２３．０；Ｃ
11Ｈ15ＢｒＯ4Ｓ＋Ｈの必要値３２３．０。
【０１３０】製造例１５：１−（２−ヨードエトキシ）
プロパン 室温のアセトン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスル
ホン酸２−プロポキシエチル（製造例１４、１．０ｇ、
３．０８ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．
０ｇ、６．６６ミリモル）を加えた。混合物を１６時間
３５℃に加熱した後、冷却した。残留する沈殿を濾過に
よって除去し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジエチ
ルエーテル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配
させた。２つの層を分離して、有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物
（４００ｍｇ、６１％）を淡黄色油として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：０．９２（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，
２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２
Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）。
【０１３１】製造例１６：４−ブロモベンゼンスルホン
酸２−（シクロペンチルオキシ）エチル ０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（シクロペン
チルオキシ）−１−エタノール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９６８、３３、２２７１−２２８４に記載され
たようにして製造した：１２７ｍｇ、０．９７ミリモ
ル）およびトリエチルアミン（１０１ｍｇ、０．１ミリ
モル）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の塩化４
−ブロモベンゼンスルホニル（２５５ｍｇ、０．１ミリ
モル）を５分かけて滴加した。次に反応物を室温まで温
め、１６時間撹拌した。その後、混合物を水（３ｍＬ）
中に注ぎ、２つの層を分離した。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製残留物
を得た。これを、ジクロロメタン：ヘキサン（５０：５
０ないし０：１００）の勾配で溶離するシリカゲル（５
０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（２００ｍｇ、５９％）を無色油として
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．４０−１．７８（ｍ，８Ｈ）、３．
５７（ｔ，２Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ）、
４．２０（ｔ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ）、７．７
８（ｄ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＮＨ4 +］３６６．０；Ｃ
13Ｈ21ＢｒＯ4Ｓ＋ＮＨ4の必要値３６６．０。
【０１３２】製造例１７：１−（２−ヨードエトキシ）
シクロペンタン 室温のアセトン（５ｍＬ）中の４−ブロモベンゼンスル
ホン酸２−（シクロペンチルオキシ）エチル（製造例１
６、６０ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナ
トリウム（２００ｍｇ、１．３ミリモル）を加えた。混
合物を１６時間３５℃に加熱した後、冷却した。残留す
る沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮した。
残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）と水（１０ｍ
Ｌ）との間に分配させた。２つの層を分離して、有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し
て、標題化合物（１５ｍｇ、３７％）を褐色油として得
た。 1Ｈ−ＮＭＲ：１．４２−１．８０（ｍ，８Ｈ）、
３．２２（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．９
３−４．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】製造例１８：４−メチルベンゼンスルホン
酸２−（シクロヘキシルオキシ）エチル ０℃のピリジン（１０ｍＬ）中の２−（シクロヘキシル
オキシ）−１−エタノール（２００ｍｇ、１．３９ミリ
モル）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２９２
ｍｇ、１．５３ミリモル）を数回に分けて加え、続いて
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（数個の結晶）を加え
て、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除
去して粗製残留物を得て、これをジクロロメタンと２Ｎ
塩酸水溶液との間に分配させた。２つの層を分離し、有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃
縮して、黄色油を得た。これを、ジクロロメタンで溶離
するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物（２２６ｍｇ、５４％）を黄色油
として得た。 ＭＳ（ＴＳＩ+）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２９９．３；Ｃ15Ｈ
22ＳＯ4＋Ｈの必要値２９９．１。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 405/06 405/06 405/12 405/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 アイヴァン・トマシーニ イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (56)参考文献 特開 平５−97807（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−3045（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−97806（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−48670（ＪＰ，Ａ) 特開2000−351765（ＪＰ，Ａ) 特開2001−19673（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−506441（ＪＰ，Ａ) 米国特許5789402（ＵＳ，Ａ) 米国特許5364867（ＵＳ，Ａ) 国際公開98／054136（ＷＯ，Ａ１) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, 1991年，Ｖｏｌ．26，ｐ．775−785 ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯＮＡＮＣ Ｅ ＩＮ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，1989 年，Ｖｏｌ．27，ｐ．964−972 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，1979年，Ｖ ｏｌ．44，Ｎｏ．８，ｐ．1324−1336 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，1998年，Ｖ ｏｌ．41，ｐ．1980−1990 Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，1988 年，Ｖｏｌ．34，Ｎｏ．３，ｐ．363− 376 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ、 【化１】 ｛式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々互いにトランス配置のメチル基で
    あり； Ｒ3は、フェニル［場合によりメチル、メトキシおよび
    −Ｎ（ＣＨ3）2から選択される１個以上の置換基によっ
    て置換されていてもよい］、直鎖Ｃ1-7アルキルまたは
    直鎖Ｃ3-7アルケニルを表すが、ここで上記のアルキル
    またはアルケニル基は、場合により１個以上の酸素原子
    により中断されおよび／または場合によりＯＲ5c、Ｓ
    （Ｏ）nＲ5d、Ｃ1-2アルコキシカルボニル、Ｈｅｔ1お
    よび−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）から選択される１
    個以上の置換基によって置換されそして／または停止さ
    せられていてもよく； ｎは、０、１または２であり； Ｒ5cおよびＲ5dは、各々別個にＨ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ
    3-4アルケニル、Ｃ5-7シクロアルキル、ナフチルまたは
    Ｈｅｔ2を表し； Ｒ6bおよびＲ6cは、一緒になって、分枝していないＣ
    4-6アルキレン（このアルキレン基は、場合によりＯに
    よって中断されていてもよく、そして場合により１個以
    上のＣ1-2アルキル基によって置換されていてもよい）
    を表し； Ｈｅｔ1はジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニ
    ル、ピペリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリ
    ル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニ
    ル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニルま
    たはテトラゾリルを表し、そしてＨｅｔ2はテトラヒド
    ロピラニルを表し、前記Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は場合に
    より１個以上のＣ1-2アルキル基で置換されていてよ
    く；そしてＲ4は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-12アルカノ
    イル、（ピリジン−３−イル）カルボニルまたは（ピリ
    ジン−４−イル）カルボニル（この最後の２つの基は、
    場合によりピリジンＮ−オキシド形であってもよい）を
    表すが； 但し、基ＯＲ4がピペリジン環に関してメタ−位でベン
    ゼン環に結合し、そしてピペリジンがＮ−オキシド形で
    ないときは： （ａ）Ｒ3は、未置換Ｃ1-7アルキルまたは未置換Ｃ3-7
    アルケニルを表さず；そして （ｂ）Ｒ4がＨまたはＣ1-4アルカノイルを表すときは、
    Ｒ3は下記のものを表さず： ３位のＣがＯＨまたはＣ1-3アルコキシで置換された、
    Ｃ4-7アルキルまたはＣ5-7アルケニル； 末端でＣ5-7シクロアルコキシ、テトラヒドロフラニル
    またはピリジニル（これらの内、後の二つは未置換であ
    る）によって置換されているＣ1-3アルキル；または末
    端でＯＨおよび未置換ピリジニルにより置換されている
    Ｃ1-4アルキル； または （ｃ）Ｒ4がＨまたはＣ1-5アルキルを表すときは、Ｒ3
    は、Ｃ1-7アルキルまたはＣ3-7アルケニル（両者とも、
    適宜１位または５位のＣが、Ｃ1-2アルコキシカルボニ
    ルにより、またはＲ6bおよびＲ6cが一緒になって未置換
    のＣ4-5アルキレンである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6b）
    （Ｒ6c）により置換されている）を表さない｝の化合
    物、またはその非毒性の塩。
  2. 【請求項２】 基ＯＲ4がピペリジン基に関してメタ−
    の位置でベンゼン環に結合している、請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4がＨまたはＣ1-5アルカノイルを表
    す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 薬学的または獣医学的に受容できるアジ
    ュバント、希釈剤またはキャリヤーと混合した、請求項
    １ないし３のいずれか１項で定義した化合物より成る製
    剤。
  5. 【請求項５】 獣医学用製剤である請求項４に記載の製
    剤。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、場合によりＨｅｔ1によって置換
    されていてもよいＣ1アルキルを表すか、またはＲ3が、
    Ｃ2-7アルキルまたはＣ3-7アルケニル（この２つの基は
    すべて、場合により１個以上の、請求項１においてＲ3
    に関して確認した適切な置換基によって置換されていて
    もよい）を表し、これらのアルキルまたはアルケニル基
    がＣＨ2基によってピペリジンの窒素原子に結合してい
    る（ここでＨｅｔ1は、請求項１で定義したとおりであ
    る）場合の請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造方法
    であって、 相当する式II、 【化２】 ｛式中、Ｒ31は、Ｈ、Ｈｅｔ1、Ｃ1-6アルキルまたはＣ
    2-6アルケニルを表すが、このアルキルまたはアルケニ
    ル基は、場合により１個以上の酸素原子により中断され
    および／またはＯＲ5c、Ｓ（Ｏ）nＲ5d、Ｃ1-2アルコキ
    シカルボニル、Ｈｅｔ1および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6b）
    （Ｒ6c）から選択される１個以上の置換基によって置換
    されそして／または停止させられていてもよく、そして
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5c、Ｒ5d、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＨｅｔ1
    は、請求項１で定義したとおりである｝の化合物を還元
    することからなる上記方法。
  7. 【請求項７】 請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造
    方法であって、相当する式III、 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、請求項１で定義したと
    おりである）の化合物を式VI、 Ｒ3−Ｌ1 VI （式中、Ｌ1は、脱離基を表し、そしてＲ3は、請求項１
    で定義したとおりである）の化合物と反応させることか
    らなる上記方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、１−から３−Ｃまで（ピペリジ
    ンＮ−原子に関して）完全に飽和されているＣ1-7アル
    キルまたはＣ4-7アルケニル基であり、そしてこのＲ3基
    は、２−Ｃ（ピペリジンＮ−原子に関して）で、Ｓ
    （Ｏ）Ｒ5d、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5d、アルコキシカルボニルま
    たは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ6b）（Ｒ6c）〔ここでＲ5d、Ｒ
    6bおよびＲ6cは、請求項１で定義したとおりである〕に
    よって置換されている請求項１で定義した式Ｉの化合物
    の製造方法であって、相当する請求項７に定義した式II
    Iの化合物を式VIII、 Ｒ3a−Ｚ VIII ［式中、Ｒ3aは、それがフェニルを表さないこと、およ
    びＲ3a鎖がＺ−置換基に対してα、βの付加的な炭素−
    炭素二重結合を含むことを除いて、請求項１で定義した
    Ｒ3を表し、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ5d、Ｓ（Ｏ）
    2Ｒ5d、アルコキシカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
    （Ｒ6b）（Ｒ6c）〔ここでＲ5d、Ｒ6bおよびＲ6cは、請
    求項１で定義したとおりである〕を表す］の化合物と反
    応させることからなる上記方法。
  9. 【請求項９】 請求項１で定義した式Ｉの化合物の製造
    方法であって、式Ｉの化合物中のアルキル、複素環また
    はアリール基上のある官能基を別のものに変換すること
    からなる上記方法。
  10. 【請求項１０】 請求項６で定義した式IIの化合物。
JP2000157620A 1999-05-28 2000-05-29 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体 Expired - Fee Related JP3437819B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9912415.8 1999-05-28
GBGB9912415.8A GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-05-28 Compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001019672A JP2001019672A (ja) 2001-01-23
JP3437819B2 true JP3437819B2 (ja) 2003-08-18

Family

ID=10854319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000157620A Expired - Fee Related JP3437819B2 (ja) 1999-05-28 2000-05-29 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6518282B1 (ja)
EP (1) EP1072595A3 (ja)
JP (1) JP3437819B2 (ja)
BR (1) BR0002516A (ja)
CA (1) CA2309475A1 (ja)
GB (1) GB9912415D0 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002329557B2 (en) * 2001-10-22 2008-07-31 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
CA2522323C (en) * 2003-04-14 2009-09-15 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as opioid receptor ligands
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
JP2007532526A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
US7576106B2 (en) 2005-10-11 2009-08-18 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US8236841B2 (en) 2006-09-13 2012-08-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocycle derivative
WO2015091988A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Piperidine compounds having multimodal activity against pain

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206937A1 (es) 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
US4284635A (en) 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US4581456A (en) 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
PH24752A (en) * 1987-04-16 1990-10-01 Lilly Co Eli Piperidine opioid antagonists
US5136040A (en) 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
US5364867A (en) * 1992-11-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. 4-phenylpiperdine agents for treating cns disorders
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US5610271A (en) * 1995-06-07 1997-03-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Kappa receptor selective opioid peptides
US5668151A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives
US6001836A (en) * 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１年，Ｖｏｌ．２６，ｐ．７７５−７８５
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９８年，Ｖｏｌ．４１，ｐ．１９８０−１９９０
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９年，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．８，ｐ．１３２４−１３３６
ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ ＩＮ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，１９８９年，Ｖｏｌ．２７，ｐ．９６４−９７２
Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８年，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．３，ｐ．３６３−３７６

Also Published As

Publication number Publication date
GB9912415D0 (en) 1999-07-28
US6518282B1 (en) 2003-02-11
EP1072595A2 (en) 2001-01-31
JP2001019672A (ja) 2001-01-23
EP1072595A3 (en) 2001-02-14
CA2309475A1 (en) 2000-11-28
BR0002516A (pt) 2001-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6812236B2 (en) Compounds useful in therapy
SK38396A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical agents containing them and their use
UA79283C2 (en) Pyrrolidinium derivatives, process for the preparation thereof (variants), intermediate (variants), pharmaceutical composition, combined product
KR20020067548A (ko) 선택적인 뉴로키닌 길항제
EP1055668A1 (en) New 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
JP3437819B2 (ja) 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体
EP1072596A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
CA2144423A1 (en) Heteroaryl compounds used as pharmaceuticals
US7012083B2 (en) Compounds useful in therapy
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
US5486527A (en) Anticholinergic agents
JP3280993B2 (ja) タキキニンアンタゴニストとしての第四級アンモニウム化合物
DE60013515T2 (de) 4-Arylpiperidinderivate zur Behandlung von Pruritus
DE69014903T2 (de) Disubstituierte piperidine und pyrrolidine als anticholinergische mittel.
JPH0791268B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
KR20010031839A (ko) 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬
DE68917170T2 (de) Pyridin-Derivate.
US5102894A (en) Substituted piperidine compounds and their use
US4518713A (en) Analgesic substituted-1-aminoalkylamino-4-aryloxypiperidines
JP2022505401A (ja) ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターとしてのピロロ－ピリダジン誘導体
JP2007517906A (ja) ４−アリールピペリジン
MXPA00005228A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
JPH06306025A (ja) ジアリールアルカン誘導体
MXPA00005290A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
JPH02286675A (ja) アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees