UA66364C2 - Способи одержання амінопохідних алкілоксифуранону та сполуки, одержані цими способами - Google Patents
Способи одержання амінопохідних алкілоксифуранону та сполуки, одержані цими способами Download PDFInfo
- Publication number
- UA66364C2 UA66364C2 UA2000020800A UA00020800A UA66364C2 UA 66364 C2 UA66364 C2 UA 66364C2 UA 2000020800 A UA2000020800 A UA 2000020800A UA 00020800 A UA00020800 A UA 00020800A UA 66364 C2 UA66364 C2 UA 66364C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- compound
- action
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 8
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 6
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 8
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 4
- MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3h-furan-2-one Chemical compound CCOC1C=COC1=O MCYUQYQRIJUWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- -1 aryl carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC=C OCAAZRFBJBEVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3h-furan-2-one Chemical compound COC1C=COC1=O JHVDRSRTUSUQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [B+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] PYQQLJUXVKZOPJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000031924 shunt primary hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Об’єктом винаходу є новий спосіб одержання сполук формули (IV) або (І), виходячи з рацемічного алкілоксифуранону формули (II), при цьому R1 та R2 визначені в описі, нові сполуки формули (IV), а також проміжні сполуки цього способу, і застосування сполук формули (IV) або (І) в способі синтезу сполук - інгібіторів ферменту перетворення інтерлейкіну-1бета , (IV) , (I) (II).
Description
Опис винаходу
Предметом даного винаходу є новий спосіб одержання амінопохідних алкілоксифуранону, сполуки, які 2 одержують у цей спосіб, та застосування цих сполук в синтезі інгібіторів ферменту перетворення інтерлейкіну-1бета.
В заявках на патент УУ09535308, УМО9722619, ММО9722618, ЕРБ519748, МУО9633209 описані сполуки-інгібітори ферменту перетворення інтерлейкіну-1бета.
У способі одержання деяких сполук, описаних в наведених вище заявках на патенти, використовують такі 70 сполуки формули (1):
Го)
НК Хо а ув Й і ко в) ів) в якій КЕ; являє собою етил, а Ко являє собою радикал -«СНАСН».
Сполуки формули (І) одержують з захищеної І -аспаргінової кислоти, і для цього потрібні 4 стадії синтезу: 1) ацилування; 2) відновлення; 3) окислення; А) циклізація (Спартап К. Т. еї а! Віоогд. Мед. Спет. І ей. 2(6), 613-8 (1992)).
Цей спосіб має ряд великих недоліків, зокрема, в тому випадку, коли хочуть одержати хіральні сполуки с формули (І). Дійсно, необхідно застосовувати вихідний дорогий хіральний реагент: складний р-трет.-бутиловий (39 ефір І -аспаргінової кислоти і особливо застосовувати хроматографічні методи для виділення і/або очистки різних діастереоізомерів.
Тому, мета даного винаходу - відшукати інший спосіб синтезу сполук формули (І), який не використовує цей вихідний продукт і не вимагає поділів методом хроматографії. т
Заявник пропонує, отже, новий спосіб синтезу з алкілок-сифуранону формули (Ії) в рацемічній формі, що (Се) дозволяє одержувати нові сполуки наведених нижче формул (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма), переведені або непереведенні в сіль, які згодом при необхідності захищаються, з метою одержання, зокрема, сполук формули о (). (Се;
Перевага цього способу полягає у можливості застосування у великому масштабі, виходячи з сполуки
Зо формули (Ії), що є легко доступною і недорогою, причому стадії поділу і/або очистки здійснюються іш кристалізацією, а не хроматографією.
Таким чином може бути виділений кожний діастереоізомер формули (ІП), (ІМ) або (1).
Предметом даного винаходу є, отже, з одного боку, такі сполуки формул (ІМа), (ІМ), (ІМс) або (Ма): « ном, ном о) я в 7 п. ; о Зо г хх 1 о о) о
Ме (тхв) (ув)
Ф ном ном о в 5
Фо А : й ж ї» то о о Іо о (в; (ї1Ус) (Іуда) в ' яких Ку. є алкільною групою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільною групою що містить (Ф; від 7 до 11 атомів вуглецю, а також їх солі приєднання з кислотами. ко Винахід природно розповсюджується на солі сполук формули (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма), як, наприклад, солі, утворені з неорганічними або органічними кислотами з аміном. Це можуть бути соляна, бромистоводнева, во азотна, сірчана, фосфорна, оцтова, мурашина, пропіонова, бензойна, малеїнова, фумарова, бурштинова, винна, лимонна, щавлева, гліоксилова, аспарагінова, алкансульфокислоти, такі як метан- або етансульфокислоти, арилсульфокислоти, такі як бензолсульфо- або пара толуол сульфокислоти і арилкарбонові кислоти.
Мова може також йти про хлороцтову або трихлороцтову кислоти. Зокрема, йдеться про солі, утворені з соляною кислотою. в5 Коли К. являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, йдеться, зокрема, про метил, етил, бутил або пропіл і особливо про етил.
Фенілалкілом називають більш прийнятно бензильну групу.
Зокрема, предметом винаходу є сполука визначеної вище формули (Ма), а також її солі приєднання з кислотами.
Особливо, предметом винаходу є сполука формули (Ма), в якій К/- являє собою етильну групу, а також її солі приєднання з кислотами.
З іншого боку, предметом даного винаходу є спосіб одержання визначених вище сполук формули (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма), який відрізняється тим, що він включає принаймні одну з таких стадій: а) дія ариламіну формули КзЕСНМН», в якій Кз являє собою атом водню або алкільну групу, що містить від 7/0 7 до 4 атомів вуглецю, а К/; являє собою можливо заміщений арил, з рацемічним алкілоксифураноном формули (1: корч о 75 ВО (в) о в якій Кі являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, та одержання транс-ізомерних сполук (4К, 5К) і (45, 55) відповідно формул (Ша) і (ПІБ):
ХХ З
НМ ве ХХ
КА зр о хо 8; о
В.о ор (Іа) тІЇЬ (ТТБ) « які потім с поділяють кристалізацією із здійсненням при необхідності однієї чи кількох реакцій переведення в сіль, або, коли Кз являє собою атом водню, поділяють дією оптично активної кислоти, Гео) б) при необхідності, реакція епімеризації сполуки формули (Ша) або (ПШБ), переведеної або с непереведеної в сіль, в присутності кислоти, з метою одержання цис-ізомерних сполук (4К, 55) або (45, 5К) формули (Пс) або (Па), які при необхідності переводяться в сіль (Се)
Х Ї нм п Х ч - 4 М Кк, ї -
Є Є А і ч «в в но во о Зо 1 ко о о; бу (Пс) (Іїта) (о) в) реакція гідрогенолізу, с або на транс-ізомері (4К, 5К) або (45, 55) формули (Ша) або (ПІБ), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (Ма) або (ІМ) у вигляді визначеного вище транс-ізомеру (4К, 5К) або (о) 20 (45, 55), який при необхідності переводиться в сіль і/або захищається, або на цис-ізомері (4К, 55) або (45,
ГТ» БК) формули (Шс) чи (Па), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (ІМс) або (Ма) у вигляді визначеного вище цис-ізомеру (4К, 55) або (45, 5К), який при необхідності переводиться в сіль і/або захищається.
Зокрема, реакцію захисту амінів формули (Ма), (МБ), (ІМс) або (Ма), переведених або непереведених в й не й - сіль, здійснюють за допомогою хлорформіату формули СІ-СО-0О-СНо-К»о, при цьому Ко являє собою третинний
ГФ) бутил, (Со-Су/)-алкеніл, (Со-С/)-алкініл або феніл, заміщений або незаміщений, з метою одержання сполук 7 формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід), відповідно у вигляді транс-діастереоізомерів (4К, 5К) , (45, 55) або цис-ізомерів (4К, 55), (45, ЗК), які при необхідності переводяться в сіль, 60 б5 о (в) й що оч НМ АХ дю,
Кк (5 що Ж (Ів) (ІБ) о (в) /5 пон 282 нм Х, снова
Тай З Кк об то Зо то о о (Іс) (Ії)
Дію ариламіну формули Кз3КАСНМН» на рацемічний алкілокси-фуранон формули (Ії) здійснюють згідно з традиційними методами шляхом реакції Міхаеля, а саме, зокрема, в диполярному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, при температурі довкілля. Можна також працювати з використанням с фенілетиламіну К або 5 або у водному розчині ізопропанолу. г)
Поділ двох транс-ізомерів (4К, 5К) і (45, 55), а саме відповідно сполук формул (Ша) і (ПВ) шляхом кристалізації здійснюють по відомим фахівцю методикам, що стосуються поділу ізомерів. В якості більш прийнятного прикладу поділ здійснюють дією трихлороцтової кислоти в такому розчиннику, як простий трет.-бутилметиловий ефір або водному розчині ізопропанолу. Трансізомер (4К, 5К) (Ша) кристалізується у - вигляді солі трихлороцтової кислоти, тоді як транс-ізомер (45, 55) (ШБ) одержують у вигляді солі Ге монохлороцтової кислоти шляхом обробки маточних розчинів в присутності монохлороцтової кислоти.
Коли Кз являє собою атом водню (нехіральний амін), поділ (роздвоєння) здійснюють при цьому за допомогою ме) хіральної кислоти, такої як винна, камфосульфокислота, саліцилова, дибензоїлвинна, Кк Ге 2,4-гідроксифеноксилропіонова кислота.
Зо Реакцію епімеризації на одному з ізомерів (4К, 5К) або (45, 55) формули (Ша) або (ПІБ) здійснюють в ісе) присутності кислоти Льюіса, такої як хлорид заліза, тетрахлорид титану, при необхідності в комплексі з тетрагідрофураном, трихлорид бору, етерат трифториду бору і тетрахлорид олова, або органічної кислоти, такої як метансульфокислота, трифтороцтова кислота і паратолуолсульфокислота. Більш прийнятно використовують /-«Ф тетрахлорид олова, в присутності слабко полярного розчинника, такого як дихлорметан, або метансульфокислоту в такому розчиннику, як толуол. З с Реакцію сгідрогенолізу на цис- або транс-діастереоїзоме-рах формули (Ша), («ШБ) , (Шс) або (Ша) "» здійснюють по традиційним, відомим фахівцю методикам, наприклад, дією водню в присутності 1095-го паладію " на вугіллі в тетрагідрофурані.
Реакцію ацилування з хлорформіатом здійснюють більш прийнятно в присутності такої основи, як піридин, в спабко полярному розчиннику, такому як дихлорметан.
Ме Утворення основи з відповідної солі, тобто повернення до вільного аміну, а також методи переведення в
Ге» сіль з такими кислотами, як зазначені вище, здійснюють по відомим фахівця методикам.
Що стосується сполук формули (ІІІ), коли Из являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів о вуглецю, йдеться більш прийнятно про метил або етил, а коли К ля являє собою арильну групу, йдеться більш
Фу 20 прийнятно про феніл або нафтил.
Що стосується сполуки формули (І), коли Ко являє собою групу (С 25-С/4) алкеніл або (Со-Су/) алкініл, мова ї» більш прийнятно йде про -«СНАСН», -С-СН, -СНАСНо-СНуз, -С-С-СН».
Реакції захисту сполук формули (І) здійснюють по відомим фахівцю методикам і, зокрема, згідно з роботою
Рпїйїр 9. КосіепзКу Ргоїесііпд Сгоимрз Еа. Сеогд. Тпіете Мегіод 5ішндагі Мем/-ЖХогк 1994.
Предметом даного винаходу є, зокрема, зазначений вище спосіб, який відрізняється тим, що поділ
ГФ) кристалізацією сполук формул (Ша) і (ПІВ) здійснюють: а) дією трихлороцтової кислоти з метою одержання відповідної солі формули (Ша) або (ПІБ), о б) з подальшою дією монохлороцтової кислоти на маточні розчини з метою одержання солі, що відповідає іншому діасте-реоїзомеру формули (Ша) або (ПІБ). 6о Предметом винаходу є, зокрема, описаний вище спосіб одержання описаних вище сполук формул (Ма) або (19), який відрізняється тим, що він включає принаймні одну з таких стадій: а) дія фенілетиламіну К на сполуку формули (ІЇ) з метою одержання отаких сполук формул (Па) і (ПІБ: б5 ех ач ще сен нн сен у 5 вро о о о ьо о (ТІ а) (ІТІ'Б) б) поділ транс-стереоізомерів формул (Па) і (П'Ю) дією трихлороцтової кислоти з метою одержання стереоізомеру (ПВ) (45, 55) у вигляді солі трихлороцтової кислоти з подальшою дією монохлороцтової кислоти /5 З метою одержання стереоізомеру (ПГа) (4К, 5К) у вигляді солі монохлороцтової кислоти, в) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, г) реакція епімеризації стереоіїзомеру (45, 55) формули (ППБ) в присутності кислоти з метою одержання цис-стерео-ізомеру (45, 5К) формули (Па): не ень (ІтІ'а) їх в по ето с 29 д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль дією такої кислоти, як монохлороцтова або Ге) дихлороцтова кислота, є) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема, у вигляді гідрохлориду, ж) гідрогеноліз цис-стереоізомеру (45, 5К) формули (Па) з метою одержання сполуки формули (Ма) у З 3о вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), (Се) з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (Ма) з метою одержання сполуки формули . й й с со (Ід) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), при цьому Кі являє собою -СНЕ:СН».
Предметом даного винаходу є також, зокрема, описаний вище спосіб одержання описаних вище сполук (Се)
Формули (Ма) або (Ід), який відрізняється тим, що він включає принаймні одну з таких стадій: 35 . й . арх тр. (Се) а) дія фенілетиламіном З на сполуку формули (ІІ) з метою одержання таких сполук формул (Шг"а) і (ПШ"В):
Х Х «
НМ СвНе нм сен дю я в75 З7З й ЖАХ їв
ГУ Кк 45 -» вої ото Зо во 87 о
Ф 15 (Іттча) (тІІ"в) б) поділ транс-стереоізомерів формули (Ш"а) і (Ш"Б) дією трихлороцтової кислоти з метою одержання
Ме, стереоіїзомеру (Ш"а) (4К, 5К) у вигляді солі трихлороцтової кислоти з подальшою дією монохлороцтовою 2) кислотою з метою одержання стереоізомеру (П"В) (45, 55) у вигляді солі монохлороцтової кислоти, в) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою,
Ме, г) реакція епімеризації стереоізомеру (45, 55) формули (П"Б) в присутності кислоти з метою одержання ї» цио-діастереоізомеру (45, 5К) формули (Ш"а): ря «Ка т (ІтІМа) о ХХ ко то (в) о д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль під дією такої кислоти, як монохлороцтова або 60 дихлороцтова кислота, є) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема, у вигляді гідрохлориду, ж) гідрогеноліз цис-стереоіїзомеру (45, 5К) формули (Ш"Я) з метою одержання сполуки формули (Ма) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), 65 з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (Ма) з метою одержання сполуки формули (Ід) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К).
Предметом винаходу є, зокрема, описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що додання аміну до сполуки формули (Ії) здійснюють в диметилформаміді або у водному розчині ізопропанолу.
Предметом винаходу є, зокрема, описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що реакцію епімеризації
Здійснюють з тетрахлоридом олова або метансульфокислотою.
Предметом винаходу є, зокрема, описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що Ку являє собою етил.
Предметом винаходу є, зокрема, описаний вище спосіб, який відрізняється тим, що поділ транс-стереоізомерів з три-хлороцтовою кислотою (стадія б) здійснюють у водному розчині ізопропанолу.
Предметом винаходу є, зокрема, спосіб, в якому використовують фенілетиламін (К) , який відрізняється тим, /0 що реакцію епімеризації стереоізомеру (45, 55) формули (ПІБ) (стадія г) здійснюють в присутності метансульфокислоти в толуолі.
Предметом винаходу є, зокрема, спосіб, в якому використовують фенілетиламін (К), який відрізняється тим, що кристалізацію (стадія д) здійснюють дією дихлороцтовою кислотою в толуолі.
Предметом винаходу є також застосування: або сполук формули (Ма), (МБ), (Мс) або (Ма), описаних вище або одержуваних згідно з описаним вище способом, або сполук формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (4), одержаних згідно з описаним вище способом у реакціях амінування, виходячи з кислоти формули А-СООН для одержання такої сполуки формули (М): нн ; ув сл хх сч ко 9; о 1 о при цьому А являє собою деякий органічний радикал.
Предметом винаходу є також застосування: або сполук формули (ІМ) або (Ма), описаних вище або одержуваних згідно з описаним вище способом, «г зо або сполук формули (ІБ) або (Ід), одержуваних згідно з описаним вище способом при синтезі сполук формули (М), що мають інгібіторну активність відносно до ферменту перетворення інтерлейкіну. ісе)
Ці сполуки формули (М) описані, зокрема, в заявках на патент М/09535308, М/09722619, ЕРОБ519748 і с
УМ09633209.
Предметом винаходу є, зокрема, застосування: ісе) або сполуки Формули (ІМа) з К/-етил, описаної вище або одержуваної згідно з описаним вище способом, «о або сполуки Формули (Ід) з К/-етил, одержуваної згідно з описаним вище способом для одержання сполуки формули (М), що має інгібіторну активність відносно до ферменту перетворення інтерлейкіну.
Предметом винаходу є також застосування: або сполук формули (ІМа) з К/-етил, описаної вище або одержуваної згідно з описаним вище способом, « або сполук формули (Ід) з К/-етил, одержуваної згідно з описаним вище способом для одержання такої з с сполуки формули (М), що має таку структуру: . (в) и?
М б. Ї (22) я ;
Ге») дО МН о х ---о сю що о М б) -9 о їз Цю сполуку описано в заявці на патент М/О9722619 (Раї 412 е).
Предметом винаходу є також сполуки формул (Ша), (ПІБ), (Шс), (Ша), а також їх солі приєднання з описаними вище кислотами, в якості нових проміжних сполук, за винятком сполук формул (Ш"а) і (Ш"Б) з
Кі-метил.
ГФ) Сполуки формули (І) відомі і можуть бути легко одержані з метоксифуранону дією ПТК 7 (паратолуолсульфокислоти) в присутності води, потім реагенту Формули (КіО)3СН в присутності кислого каталізатора.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід, однак не обмежують його. 60 Приклад 1: (2К-цис) 2-пропеніл- (2-етокситетрагідро-5-оксо-3-фураніл) карбам ат
Стадія 1: Домішка Міха еля
А(КУ)дигідро-5-етокси-4Ї(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Додають за 30 хвилин при температурі від 23 до 25"С в інертній атмосфері 15мл 9895-го Е(к)фенілетиламіну до 15г рацемічного етоксифуранону в 75мл диметилформаміду, перемішують 24 години одержуваний розчин, бо потім виливають в суміш вода/лід. Додають простий ізопропіловий ефір, екстрагують, промивають і сушать, та випарюють за пониженого тиску до одержання 27г масла, що відповідає очікуваній суміші транс-ізомерів 50/50.
ЯМР (СОСІ»; 250 Н?з) 1/12, 1,22 (53 СНЬСН»з 1,37 (аа) сна (МН-СН(СНЗХРИ)) 2,13 (аа, 9-3,5117,5); 2,35 (аа, 9-7,5117,5); СН» в положенні З фуранону 2,80 (аа, 9-7 117,5); 3,26 (т) СН в положенні 4 фуранону 3,30-3,90 (т) снНоснЗ 3,82 (т) сн (МН-СН(СНЗуРН)) 5,00 (0, 9-1,5) і 5,32 (а, 9-1, 5) СН в положенні 5 фуранону 7,2-1А (т) 5Н ароматичного ряду
Стадія 2: поділ двох транс-діастереоізомерів
А) одержання транс-діастереоізомеру (45, 55) 4(ЗД4о(57),5рІ|-дигідро-5етокси-4-|(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранонтрихлорацетат
Додають за 20 хвилин розчин 10,6бг трихлороцтової кислоти (99,595) в ХОмл простого метилтрет.-бутилового ефіру до 27г суміші діастереоізомерів, одержаних на попередній стадії в 164мл простого метилтрет.-бутилового ефіру. Одержаний розчин перемішують протягом 2 годин при температурі 20-25"С, потім при температурі 0-57.
Одержують 12г ізомеру (45, 55) у вигляді солі трихлороцтової кислоти.
Іони 17(с-196 СНЗОН)
ЯМР (СОСІ»; 250 МН?з) с 115 (9 СНосНнЗ о 1,75 (а, 9-7) СсНЗ(-МН-СН(С НХР) ) 2,18 (аа, 2-8,5 ї 18,5); 3,05 (аа, 9-45 і 18,5); СН» в положенні З фуранону « 3,43 (ааа, 9У-2-4 і 8,5); СН в положенні 4 фуранону І«о) 3,59 (ад 1Н) 3,79 (дд 1Н) СНоСНУ 4,29 (4, 9-1,5) (МН-СН(СНЗ) (РП) о 5,77 (а, 9-15) СН в положенні 5 фуранону |се) 7,А2-7,57 5Н ароматичного ряду Ге) 9,80 (широкий) Н рухомий
Б) Одержання транс-діастереізомеру (4К, 5К) а(КХЯо(и),58І|-дигідро-5-етокси-4-((1-феніл-етил)амін)|-2(2Н)-фуранонхлорацетат « 20 Маточні розчини з попередньої стадії промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, потім водою, з після чого повторно екстрагують за один раз простим ізопропіловим ефіром. Після сушки випарюють за с пониженого тиску до одержання 15,45г очікуваного продукту у вигляді масла. Додають 5г монохло-роцтової :з» кислоти до 15,45г продукту в 130мл ізопропанолу і нагрівають до 40"С. Спостерігають розчинення, потім кристалізацію, після чого перемішують протягом 1 години при температурі довкілля, потім 2 години при 0-57.
Одержують 11,98г ізомеру (очікуваний 4К, 5К) у вигляді солі монохлороцтової кислоти.
ФО Стадія З: одержання знесоленої сполуки (45, 55) 4(ЗД4о(57),5рІ-дигідро-5-етокси-4-(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранон
Ме, Змішують при температурі довкілля 11,8г солі, одержаної на стадії 2А, і 120мл дихлорметану, після чого оо додають 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 10 хвилин екстрагують, промивають, сушать і випарюють за пониженого тиску до одержання 7,1г знесоленого продукту.
Ме, (ої -1147(с-196 СНЗОН)
Та» Стадія 4: епімеризація: одержання діастереоізомеру (45,5) 4(ЗД4о(57),5рІ-дигідро-5-етокси-4-(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранон
Додають в інертній атмосфері за 1 годину при 4-47/-17С, 28,бмл тетрахлориду олова 1М в дихлорметані з 6,8г знесоленої сполуки (45, 55), одержаної на стадії З, в 135мл дихлорметану і перемішують протягом 40 хвилин при цій температурі. Після цього додають 11мл оцтової кислоти, перемішують протягом ЗО хвилин при 5"7С, іФ) виливають у суміш вода/лід, промивають, додають циклогексан, доводять рН до 7-8 доданням бікарбонату ко натрію, екстрагують циклогексаноном, сушать і випарюють при пониженому доданні до одержання 4,3 9г очікуваного продукту у вигляді масла, що відповідає відношенню цис/транс 90/10). во Іоюї--175 (с-195 СНЗОН)
ЯМР (СОСІ»; 250 МН?з) 1,23 (9 сНоснЗ 1,40 (а, 9-65) сна (МН-СН(СНЗХРИ)) 65 2,39 (49, у-111 17); 2,61 (аа, 9-8 117); СН» в положенні З фуранону
3,32 (т) СН в положенні 4 фуранону 3,77 (т) СН (МН-СН(СНЗХРИ)) 4,96 (а, 9-15) СН в положенні 5 фуранону 7,20-7 40 (т) 5Н ароматичного ряду
Стадія 5: утворення солі монохлороцтової кислоти цис-діастереоізомеру (45, 5К). (ЛЯ о(57),5а1-дигідро-5-етокси-4-((1-феніл-етил)амінІ-2(ЗН)-фуранонхлорацетат
Додають 1,82г монохлороцтової кислоти (9690) в інертній атмосфері при 20-257С до 5г цис-діастереоізомеру, 7/0 одержаного на попередній стадії, в 5Омл простого трет.-бутилметилового ефіру. Одержують розчин, який швидко кристалізується, і залишають протягом 1 год ЗОхвил. при к57С. Одержують 5,75г очікуваного продукту. г-106-10870
Іоої--1175(с-196 СНЗОН)
Стадія 6: гідрогеноліз а) знесолення (повернення до вільного аміну) (ЛЯ о(57),5а|-дигідро-5-етокси-4-((1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранону
Змішують при 0-57С в інертній атмосфері 5,55г солі моно-хлороцтової кислоти, одержаної на попередній стадії бОмл дихлорметану і 5б5мл бікарбонату натрію, перемішують протягом 10 хвилин, промивають, екстрагують, сушать і випарюють за пониженого тиску до одержання 3,95г знесоленого продукту у вигляді масла. б) Утворення гідрохлориду (ЛЯ о(57),5а|-дигідро-5-етокси-4-(1-феніл-етил)амін-2(ЗН)-фуранонгідрохлорид
Додають краплями при 0-57С, б, бмл соляної кислоти (2М) в простому ізопропіловому ефірі до 3,36бг одержаного раніше продукту в ббмл простого ізопропілового ефіру і витримують протягом 1 години при цій Ге температурі. Спостерігають кристалізацію. Одержують 3,77г очікуваного гідрохлориду. (5) в) Гідрогеноліз (4(5)-цис)-4-амін-5-етокси-дигідро-2(ЗН)-фуранонгідрохлорид
В суспензію 4г одержаного раніше гідрохлориду в бОмл тетрагідрофурану додають 1,8мл води для одержання розчину, потім 400мг 1095-го паладію на вугіллі. Перемішують при тиску 1,5 бар водню протягом 18 «І годин при 27-28"С. Після фільтрування і промивання сумішшю тетрагідрофуран/вода випарюють за пониженого с тиску. Одержують 2,54г очікуваного продукту.
Іоо1--96"(с-195 СНЗОН) со 1,22 (9 сНосНЗз ї-оі 2,58 (49, 9-8 та 17,5; (Се) 2,10 (аа, 9-8 та 17,5); СН5о у положенні З фуранону 4,14 (аї, 9-5,5 і 8); СН в положенні 4 фуранону 3,61; 3,90 (т) сНноснЗ « 5,71 (а, 9-55) СН в положенні 5 фуранону 50 8,69 (51) ЗН рухомих З с "» Стадія 7: Утворення карбамату алілу " (28-цис). 2-пропеніл-(2-етокси-тетрагідро-5-оксо-3-фураніл)карбамат
Додають при 5"С в інертній атмосфері Змл піридину в суміш, яка складається з 2,4г одержаного на попередній стадії продукту, ХО0мл дихлорметану і 1,55мл хлорформіату алілу, перемішують протягом 1 години
Ме при цій температурі, потім додають 0,5бмл хлорформіату алілу і їмл піридину. Перемішують протягом 6 годин б при температурі довкілля, переливають у воду, екстрагують дихлорметаном, промивають, сушать, випарюють за пониженого тиску до одержання 2,6бг чорнового продукту, який повторно кристалізують в простому і ізопропіловому ефірі. Одержують 1,95г очікуваного чистого продукту. б 20 Іо --96"(с-196 СНоСі») їз» 126 Ф сНосНЗ 2Аї (аа, 9-10 17,5); 2,84 (аа, 9У-8,5 і 17,53; СНо в положенні З фуранону 25 3,67 (а4)і 3,92 (44) СснНосНЗ
ГФ) 4,55 (т) СН в положенні 4 фуранону з 4,59 (а) сНноСНеСНо 545 (а, 9-55) СН в положенні 5 фуранону во 5,25 (а4)і 5,33 (44) СнНо-СНеСНо 5,30 прихований м-н 5,93 (т) сно-СНеСНо
Приклад 2: (2К-цис) 2-пропеніл-(2-етокси-тея-рагідро-5-оксо-3-фураніл)карбамат 65 Стадія 1: Домішка Міха еля 4(57) дигідро-5-етокси-4Ї(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Додають за 30 хвилин при температурі 23-257С в інертній атмосфері 15мл 9895-го 5(-)фенілетиламіну до 15г рацемічного етоксифуранону в 75бмл диметилформаміду, перемішують протягом 24 годин одержаний розчин, потім виливають у суміш вода/лід. Після екстракції циклогексаном, промивання і сушки випарюють за
Ппониженого тиску до одержання 26,6г масла, що відповідає очікуваній суміші транс-ізомерів 45/55.
ЯМР (СОСІ»з; 250 МН?) 1120; 1,22 (5 СсНасНЗ 1,37 (аа) СсНЗзСМН-СН(С НХР) 70 2,13 (аа, 9-3,5117,5); 2,35 (аа, 9-3 і 127,5); СНо в положенні З фуранону 2,70 (аа, 9-7,5117,5); 2,80 (аа, 9-7 117,5); 3,26 (т) СН в положенні 4 фуранону 3,30-3,90 (т) снНесНЗ 3,82 (т) СНІМН-СН(СНЗХРИ))
Бо (4,9-1,5)15,32 СН в положенні 5 фуранону (а, 921,5) 7,2-1А (т) 5Н ароматичного ряду
Стадія 2: поділ двох транс-діастереоізомерів а) одержання транс-діастереоізомеру (4К, 5К) а(КЯо("),5рІ-дигідро-5-етокси-4-(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранонтрихлорацетат
Додають за 30 хвилин розчин 10,24г трихлороцтової кислоти (99,590) в 5ХОмл простого трет.-бутилового ефіру «М в 26г суміші з попередньої стадії в 155мл простого трет.-бутилового ефіру. Одержаний розчин перемішують (5) протягом 2 годин при 20-25"С, потім протягом 2 годин при 57"С. Одержують 12,63г ізомеру (4К, 5К) у вигляді солі трихлороцтової кислоти.
Іосрі--72"5(с-196 СНЗОН)
ЯМР (СОСІ»з; 250 МН?) « 115 (9 СсНосНнЗ о 1,75 (а, 9-7) снНаз-Мн-СН(С НзуРА)) Ше 2,18 (аа, 9-85 118,5); «о 3,05 (аа, 9-4 і 18,5); СН» в положенні З фуранону 3АЗ (499, 2-2-418,53, СН в положенні 4 фуранону ікс, 3,59 (ад 1Н) 3,79 (дд 1Н) СНоСНЗ 4,29 (4, 927) (МН-СН(СНЗуРИ)) 5,7 (а, 9-1,5) СН в положенні 5 фуранону « 7,А2-7,57 5Н ароматичного ряду в с 9,80 (т широкий) Н рухомий :з» б) одержання яранс-діастереоізомеру (45, 55) а(ЗХЛЯо(57),5р |-дигідро-5о-етокси-4-((1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранонхлорацетат 15 Маточні розчини з попередньої стадії промивають насиченим розчином бікарбонату натрію, потім повторно бо екстрагують простим трет.-бутиловим ефіром. Після сушки випарюють за пониженого тиску до одержання 17,43г очікуваного продукту у вигляді масла. Додають 1З30мл ізопропанолу, потім 5г монохлороцтової кислоти і (о) нагрівають до 40"С. Спостерігають розчинення, потім кристалізацію, після чого перемішують протягом 1 години сю при температурі довкілля, потім протягом 2 годин при 0-57С. Одержують 12,48г ізомеру (очікуваного 45, 55) у вигляді солі монохлороцтової кислоти. (22) (ор 17(с-196 СНЗОН)
Їх» ЯМР (СОСІ»з; 250 МН?) 1,12 (59-75) снНесНнЗ 1,26 (а, 9-6, 5) СНЗІ-МН-СН(С НзуРА)) 2,18 (да, 9-2,5 та 17,5); (Ф) 2,66 (аа, 9У-7,5 та 17,5); СНо в положенні З фуранону ке 2,95 (ааа, 2-1-2,5 і 7,53; СН в положенні 4 фуранону 3,56 (т) сНоснЗ 60 3,87 (4, 5-6,5) СНІ-МН-С Н(СНЗХРА)) 5,42 (а, 9-1) СН в положенні 5 фуранону 7,24 (т) 1Н, 7,33 (т) 4АН Н ароматичного ряду 4,26 (в) Х-СНо б5 Стадія 3: Одержання знесоленої сполуки (45, 55) (ЛЯ о(),5р1-дигідро-5-етокси-4-/1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Змішують при 0-57С, 12,35г солі, одержаної на стадії 2Б, і 130мл дихлорметану, потім додають 100мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після 10 хвилин перемішування екстрагують, промивають, сушать і випарюють за пониженого тиску до одержання 8,9г знесоленого продукту.
Іоюі--6,6"(с-1956 СНЗОН)
Стадія 4: епімеризація: одержання діастєреоізомеру (45,5К) (Зоо), ба -дигідро-5-етокси-4-((1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Змішують в інертній атмосфері за 45 хвилин при 0-57С, З7мл тетрахлориду олова (1М) в дихлорметані з 8,8г знесоленої сполуки (45, 55) , одержаної на стадії 3, в 175мл дихлорметану і перемішують 1 годину при цій 70 температурі. Після цього додають 14,1мл оцтової кислоти, перемішують 1 годину при 0-57С, переливають у суміш вода/лід, промивають, додають циклогексан, доводять рН до 7-8 доданням бікарбонату натрію, екстрагують циклогексаном, сушать і випарюють за пониженого тиску до одержання 3,96г очікуваного продукту У вигляді масла, що відповідає відношенню цис/транс 90/10).
ЯМР (СОСІ»з; 250 МН?) 1,29 (9 сНосНЗз 1,35 (а) СсНЗзС-МН-АСН(С НзуРА)) 2,28 (ад, 9-11,5 та 17); 2,АЗ (аа, 9-81 17); СН» в положенні З фуранону 3,36 (аа, 2-4,5/8/11,5); СН в положенні 4 фуранону 3,67 (44); 3,92 (д4) снеснЗз 3,81 (4) сНІіМН-СН(СНзуРИ)) 5,79 (а, 9-45) СН в положенні 5 фуранону 7,20-7 40 (т) 5Н ароматичного ряду с о
Стадія 5: Утворення солі трихлороцтової кислоти цис-діастереоізомеру (45-5К) (За о(К)ба|-дигідро-5-етокси-4|(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранонтрихлорацетат
Додають 2,34г трихлороцтової кислоти (9995) в інертній атмосфері при 20-257С, до З3,8г одержаного на попередній стадії цис-діастереоїзомеру в 40мл простого трет.-бутилметилового ефіру. Залишають на 1 годину - при 0-52С і одержують 5,58г очікуваного продукту. Ге
Іо --497(с-0,9956 СНЗОН)
Стадія 6: гідрогеноліз і, а) знесолення (повернення до вільного аміну) Ге) (Зоо), ба -дигідро-5-етокси-4-І(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранону
Змішують при 0-57"С в інертній атмосфері, 5,41г одержаної на попередній стадії солі трихлороцтової і-й кислоти, 5Омл циклогексану і 5Омл насиченого розчину бікарбонату натрію, перемішують до розчинення, промивають, екстрагують, сушать і випарюють за пониженого тиску до одержання 3,18г знесоленого продукту у вигляді масла. «
Ісюі--987(с-0,6295 СНЗОН) З 70 Повторно очищають цей продукт, змішуючи протягом 10 хвилин 2,85г цього продукту з ЗОмл циклогексану і с 2,8г двооксиду кремнію. Після обробки збирають 2,3г безбарвного масла. :з» б) утворення гідрохлориду (Зоо), ба |-дигідро-5-етокси-4-І(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранонгідрохлориду 15 Додають краплями при 0-57С, 4мл соляної кислоти (2М) в простому ізопропіловому ефірі до 2г одержаного
Фу раніше продукту в 40мл простого ізопропілового ефіру і витримують протягом 15 хвилин при цій температурі.
Випарюють за пониженого тиску до одержання 2,29г очікуваного гідрохлориду. (22) в) гідрогеноліз сю (4(5)-цис)-4-амін-5-етокси-дигідро-2(ЗН)-фуранонгідрохлорид
До суспензії 2,29г одержаного раніше хлоргідрату в 4О0мл тетрагідрофурану додають 1мл води, потім ЗООмг (о) 20 10956-го паладію на вугіллі. Перемішують при тиску 1,5 бар водню протягом 5 годин. Після фільтрування і
І» промивання сумішшю тет-рагідрофуран/вода випарюють за пониженого тиску при 457"С. Одержують 1,40г очікуваного продукту.
Ісрі--874(с - 196 СНЗОН) 59 122. сНосНЗз (Ф) 2,58 (аа, 9-8117,5); ко 2,10 (аа, 9-8 і 17,5); СНо в положенні З фуранону 4,14 (0, 9-5,518); СН в положенні 4 фуранону во 3,61-3,9 (т) снНесНнЗз 5,71 (а, 9-55) СН в положенні 5 фуранону 8,69 (ві) ЗН рухомі
Стадія 7: утворення карбамату алілу 65 (2Н-цис)2-пропеніл-(2-етокси-тетрагідро-5-оксо-3-фураніл)-карбамат
Додають при Ж5"7С в інертній атмосфері їмл хлорформіату алілу 9995, потім 2мл піридину до 1,3г одержаного на попередній стадії продукту в Хомл дихлорметану, перемішують протягом 1 години 40 при цій температурі, після чого додають 0,Змл хлорформіату алілу і О,бмл піридину. Перемішують протягом 16 годин при температурі довкілля, переливають у воду, екстрагують дихлорметаном, промивають, сушать, випарюють за пониженого
Тиску до одержання 1,62г чорнового продукту, який повторно кристалізують у простому ізопропіловому ефірі.
Одержують 1,34г очікуваного продукту.
Іор1--92,47(с-1956 СНоСІ») 1,26 (9 снНесНнЗ 70 2Аї (а, 9-10 та 17,5); 2,84 (да, 9У-8,5 та 17,5); СНо в положенні З фуранону 3,67 (ад) і 3,92 (дд4) снНесНЗ 4,55 (т) СН в положенні 4 фуранону 4,59 (а) снНо-СНеСНо 545 (а, 9-55) СН в положенні 5 фуранону 5,25 (ад) і 5,33 (д4) СснНо-СНеСНо 5,30 прихований м-н 5,93 (т) снНо-СНеСНо
Приклад З: 4 (5) |4о, (57),5а1-дихгідро-5-етокси-4-((1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон-дихлорацетат
Стадія 1: Домішка Міха еля 4(КУ) дигідро-5-етокси-4|(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Додають приблизно за 1 годину 30 з перемішуванням в атмосфері азоту, підтримуючи температуру 0-7/-27С, 2Омл ()-1-фенілетиламіну (19,06г) до розчину 20г рацемічного етоксифуранону в 156,8мл ізопропанолу і З,2мл сч 29 води та перемішують протягом 24 годин при цій температурі. Ге)
Стадія 2: Поділ двох транс-діастереоізомерів: одержання транс-діастереоізомеру (45, 55) 4(ЗД4о(57),5рІ-дигідро-5-етокси-4-|(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранонтрихлорацетат
Додають до попереднього розчину (продукт не виділений) розчин, утворений 25,55г трихлороцтової кислоти в 39,2мл ізопропанолу і О,8мл зм'якшеної води, очікують, коли температура сягне 20-22"С, і спостерігають З 30 кристалізацію солі по закінченні введення. (Се)
Цю суспензію витримують протягом 24 годин при 20-7/-2"С, після чого продукт зневоднюють і промивають ізопропанолом з 295 води. Одержують 18г очікуваного продукту. о (Се) 115 (9 о-снесНнЗ
Зо 1,75 (а, 9-7) РИ-СН(СНІ)У-М ї-оі 2,18 (аа, У-8,5 і 18,5); СН» в положенні З фуранону 3,05 (аа, 9-4 і 18,5); 3,3 (ааа, Уа 85); 00 НА « 40 3,59 (а4) 1Н, 3,79 (дд) ІН О-СНоСНЗ 8 с 4,29 (4, 9-7); РИ-СН(СНІ)У-М ч БТ (а, 951,5); Н5 " » 7,А2-7,57 (5Н); Н ароматичного ряду 9,80 широкий Н рухомий 45 (о) Стадія З: епімеризація: одержання діастереоізомеру (45,5) бо (ХЛ о(57),5а|-дигідро-5-етокси-4-(1-фенілетил)амін|-2(ЗН)-фуранон
Додають в атмосфері азоту, підтримуючи температуру 204/-2"С, 45мл метансульфокислоти в суспензії 50г о трихлорацета-ту (45, 55), одержаного на попередній стадії, в 150мл толуолу, витримують протягом 2 годин при
ФО 20 20н-27С і, понизивши температуру до 0-5 С, додають 111мл триетиламіну за 1 годину 30. Після серії промивання, екстракції і сушки одержують 400мл розчину, що містить суміш 85/15 цис/транс ізомеру. їз» Стадія 4: утворення солі дихлороцтової кислоти цис-діас-тереоізомеру (45, 5К) (ДЯ о(57),5а|-дигідро-5-етокси-4-(1-фенілетил)амін|-2(З3Н)-фуранондихлорацетат
Додають 17Омл дихлороцтової кислоти до 400мл попереднього розчину, концентрують до б об'ємів, спостерігають кристалізацію і перемішують при 204/-27С протягом 2 годин в атмосфері азоту. Після промивання
Ф! толуолом одержують 32,8г очікуваного продукту. іме) 121 6 о-сноснЗ 1,72 (д, 9-65) РИ-СН(СНІЗ)У-М 60 2,77 (да,у-8,5і117), / СНо в положенні З фуранону 2,97 (ад, 9-11 17); 3,76 (т); На 3,34 (99), (3,66) (99); о-снНосНнЗ 65 4,27 (4, 96,5); РИ-СН(СНІЗУ-М 4,88 (й, 9-5); Н5
5,95 (5) сне 7,42 (т) ЗН, 7,51 (т) 2Н; Н ароматичного ряду 9,79 (51) 2Н рухомі
Claims (24)
1. Сполуки формули (Ма), (ІМ), (ІМс) або (Ма): то Ма) (МБ) у ' ( ном ' г 5 В (5 ще в хх вої то о се о о 1 ,; (Мс) , (ма) ном ном З Кк 5 в х ХУ Ах що 9 о іо о о сч й й й й й й в' яких Кі являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що (о) містить від 7 до 11 атомів вуглецю, а також їх солі приєднання з кислотами.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вона відповідає формулі (Ма), а також її солі приєднання з кислотами. -
3. Сполука формули (Ма) за п. 2, яка відрізняється тим, що К; являє собою етил, а також її солі приєднання з кислотами. (Се)
4. Спосіб одержання сполук формули (ІМа) або (МБ) за п. 1, який відрізняється тим, що включає такі стадії: с а) дія ариламіну формули КзЕСНМН», в якій Кз являє собою атом водню або алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а К;. являє собою арил, при необхідності заміщений, на рацемічний алкілоксифуранон (Се) формули (І): с оч Й дю Во (о) о -о с в якій Кі являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що :з» містить від 7 до 11 атомів вуглецю, та одержання транс-ізомерних сполук (АК, 5К) і (45, 55) відповідно до формул (Ша) і (ПІБ): , (Ша Х(ШЬ Кз (Ме) Кз (тів) (22) (22) щ не нм" св, і (о) В Е їз» в Кк не 5 хх що 09 Во о о які потім поділяють кристалізацією, здійснюючи при необхідності одну чи кілька реакцій переведення в Ф) сіль, або, коли Кз являє собою атом водню, поділяють дією оптично активної кислоти, ко б) реакція гідрогенолізу на транс-ізомері (4К, 5К) або (45, 55) формули (Ша) або (ППБ), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (Ма) або (ІМ) у вигляді транс-ізомеру (4К, 5К) во або (45, 55), які при необхідності переводять в сіль і/або захищають.
5. Спосіб одержання сполук формули (ІМс) або (ІМа) за п. 1, який відрізняється тим, що включає такі стадії: а) дія ариламіну формули КзЕСНМН», в якій Кз являє собою атом водню або алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а К;. являє собою арил, при необхідності заміщений, на рацемічний алкілоксифуранон формули (І): б5 оч ко (9) (в) в якій Кі являє собою алкільну групу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або фенілалкільну групу, що містить від 7 до 11 атомів вуглецю, 70 та одержання транс-ізомерних сполук (АК, 5К) і (45, 55) відповідно до формул (Ша) і (ПІБ): ; (Ша) ; (ІБ) Кз Кз ХХ, ре З ра і в 8 к.о 07 Хо в сх 1 КкІо о е) які потім поділяють кристалізацією, здійснюючи при необхідності одну чи кілька реакцій переведення в сіль, або, коли Кз являє собою атом водню, поділяють дією оптично активної кислоти, б) реакція епімеризації сполуки формули (Ша) або (ПІБ), переведеної або непереведеної в сіль, в с присутності кислоти, з метою одержання цис-ізомерних сполук (4К, 55) або (4 5, 5К) формули (Пс) або (Ша), о які при необхідності переводять в сіль, ; (Шс) в ; (Ша) Ка З А о І54 (се) нм" св, що 4 ча З со з вч ; о 5 М ; (Се) гай Зх Ко о о
К.І о (в) 1 в) реакція гідрогенолізу на цис-ізомері (4К, 55) або (45, 5К) формули (Шс) або (Па), переведеному або непереведеному в сіль, з метою одержання сполуки формули (ІМс) або (ІмМа) у вигляді цис-ізомеру (4К, 55) або « 20 (45,5К), який при необхідності переводять в сіль і/або захищають. ш-в с 6. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що реакцію захисту амінів формули (Ма), (ІМ), (ІМс) або (Ма), переведених або непереведених в сіль, здійснюють дією хлорформіату формули СІ-СО-О-СНоО-К»о, при и . ма . . - . - и» цьому Ко являє собою трет-бутил, (С 5-Су/)-алкеніл, (Со-С/)-алкініл або феніл, заміщений або незаміщений, з метою одержання сполук формули (Іа), (ІБ), (Іс) або (Ід), відповідно у вигляді транс-діастереоізомерів (4К, БК), (45, 55) або цис-діастереоізомерів (4К, 55), (45, 5К), які при необхідності переводять в сіль бо о ; (Ів) Ге) ; (Ів) й Х Х Мамі я нм. основа НМ осноко Ф 5 Й ЖАХ А 5 во о о "о о 1 в о Ф) іме) 60 б5
; (Іс І). о (Іс) о (в) чи в р в - 272 НМ ОосноК.О 1 й є 70 и З хх Кк хо
8.0 о (в) о во о
7. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що поділ кристалізацією сполук формул (Ша) і (ПІБ) за п. 4 або 5 здійснюють: а) дією трихлороцтової кислоти з метою одержання відповідної солі формули (Ша) або (ПІБ), б) потім дією монохлорооцтової кислоти на маточні розчини з метою одержання солі, що відповідає іншому діастереоїзомеру формули (Ша) або (ПІБ).
8. Спосіб за п. 5 сполук формул (Ма) за п. 2 або сполук формули (Ід) за п. 6, який відрізняється тим, що він включає такі стадії: а) дія фенілетиламіну К на сполуку формули (Ії) з метою одержання сполук формул (Па) і (Ш'В): ш ; (Па) Я ; (ПВ) ч - Е: (8)
а . В 5 це хх "й 5 Зо в.о о о то о з 1 со б) поділ транс-стереоізомерів формул (Па) і (ППБ) дією трихлорооцтової кислоти з метою одержання стереоізомеру (ПГЬ) (45, 55) у вигляді солі трихлорооцтової кислоти, потім дією монохлорооцтової кислоти з ме) метою одержання стереоізомера (Па) (4К, 5К) у вигляді солі монохлорооцтової кислоти, Ге в) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, Зо г) реакція епімеризації стереоіїзомера (45, 55) формули (ПВ) в присутності кислоти з метою одержання ісе) цис-стереоізомера (45, 5К) формули (Па): 2 ; (па) 7 « ра ші с НМ свне 2» гл Кк К (2) д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль дією монохлорооцтової або дихлорооцтової с кислоти, е) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, б» є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема у вигляді гідрохлориду, Т» ж) гідрогеноліз цис-стереоізомера (45, 5К) формули (Па) з метою одержання сполуки формули (Ма) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (Ма) з метою одержання сполуки формули (Ід) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К) з Ко, що являє собою -СНАСН».
9. Спосіб одержання за п. 5 сполук формули (Ма) за п. 2 або сполук формули (Ід) за п. 6, який відрізняється (Ф; тим, що він включає такі стадії: ГІ а) дія фенілетиламіном 5 на сполуку формули (ІІ) з метою одержання сполук формул (Шг"а) і (ПШ"Б): 60 б5
; (Ш"а) Т «(Ш"Б) вч НМ ев -Я з В 5 р їх 70 Кк в.о! о о то о о 1 б) поділ транс-стереоізомерів формул (Ш"а) і (Ш"Б) дією трихлорооцтової кислоти з метою одержання стереоіїзомера (ПШ"а) (4К, 5К) у вигляді солі трихлорооцтової кислоти, потім дією монохлорооцтової кислоти з 75 метою одержання стереоізомера (ПІ"Б) (45, 55) у вигляді солі монохлорооцтової кислоти, в) при необхідності, знесолення шляхом дії основою, г) реакція епімеризації стереоіїізомера (45, 55) формули (Ш"ВБ) в присутності кислоти з метою одержання цис-стереоізомера (45, 5К) формули (Ш"а): « (Ш"а) й Х нм СвН й ре о в (8) ко о (о) д) при необхідності, кристалізація після переведення в сіль дією такої кислоти як монохлорооцтова або «г зо дихлорооцтова кислота, е) при необхідності, повернення до вільного аміну шляхом дії основою, со є) при необхідності, повторна кристалізація після переведення в сіль, зокрема у вигляді гідрохлориду, с ж) гідрогеноліз цис-стереоїзомера (45, 5К) формули (Ш"Я) з метою одержання сполуки формули (Ма) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), ісе) з) при необхідності, дія хлорформіатом алілу на сполуку формули (Ма) з метою одержання сполук формули «о (Ід) у вигляді цис-діастереоізомеру (45, 5К), де Ко являє собою радикал -«СНАСН».
10. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що приєднання аміну до сполуки формули (ІІ) за п. 4 або 5 здійснюють в диметилформаміді або у водному розчині ізопропанолу.
11. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що реакцію епімеризації здійснюють з тетрахлоридом « олова або метансульфокислотою. в с
12. Спосіб за одним з пп. 4-9, який відрізняється тим, що К; являє собою етил. .
13. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що поділ транс-стереоізомерів дією трихлорооцтової и?» кислоти (стадія б) здійснюють у водному розчині ізопропанолу.
14. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що реакцію епімеризації стереоізомера (45, 55) формули (П"Ю, стадія г) здійснюють в присутності метансульфокислоти в толуолі. Ге»
15. Спосіб за одним з пп. 9-12, який відрізняється тим, що кристалізацію (стадія д) здійснюють дією дихлорооцтової кислоти в толуолі. Ме,
16. Сполуки формули (ІМа), (ІМ), (ІМс) чи (Ма) за п. 1 як проміжні продукти у реакціях амідування, 2) виходячи з кислоти формули А-СООН, для одержання сполуки формули (М): бу 20 Н М) А-20-1 Т» в) а Іо) де А являє собою будь-який органічний радикал.
17. Сполуки формули (МБ) чи (Ма) за п. 1 як проміжні продукти у синтезі сполук формули (МУ), що мають бо інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.
18. Сполука формули (Ма), в якій К. - етил, за п. З як проміжний продукт для одержання сполуки формули (М), що має інгібіторну активність відносно до ферменту перетворення інтерлейкіну.
19. Сполука формули (Ма) за п. 18 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (М), що має таку структуру: б5
(с; . М о М 47 "Теми | о ; -0И-еИОИВКЖ-Кх о хо М ів) М 7 о ЕО
20. Сполуки формул (Ша), (ПІВ), (Пс), (Па) Ва ; (Ша) в ; (ШБ) мя, мч 4 і Кк с їх Ах ВАК сч во о о В 10! о є) (о) ; (ШІ ша в (Пс) ВЗ (на) і Х о бо (Се) і: де р й 6 що ре) і хх во о о ко о о як проміжні сполуки, а також їх солі приєднання з кислотами, за винятком сполук формул (ПШт"а) і « (Ш"Б) за п. 9 з Ку - метил.
21. Сполуки формул (Іа), (ІБ), (Іс), (19) т с о (Ів) о «(Ів) й Ж ХХ 16 нм Сосна» НМ осноко Ф 5 що з (95) хх м на бу 20 іо о о В о" о (в) ї» о , (Іс) о (І) ХХ р о нм осн НМ основ. 1 іме) Б ре во і с Кк во о о о во о як проміжні продукти в реакціях амідування, виходячи з кислоти формули А-СООН, для одержання сполуки формули (М): б5 н що А-0--М і га ко Ге) о де А являє собою будь-який органічний радикал.
22. Сполуки формули (ІБ) або (І4) за п. 21 як проміжні продукти у синтезі сполук формули (М), що має інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.
23. Сполука формули (Ід), в якій К; - етил, за п. 21 або 22 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (М), що має інгібіторну активність відносно ферменту перетворення інтерлейкіну.
24. Сполука формули (Ід) за п. 23 як проміжний продукт для одержання сполуки формули (М), що має таку структуру:
о . М о М ж й й МН с о ж рон що М о Мн о і) о ж ЕО «І «со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 5, 15.05.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ме) науки України. Ге (Се) ші с ;» (22) (22) (95) б 50 с» Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708932A FR2766188B1 (fr) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
| PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) | 1997-07-15 | 1998-07-09 | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA66364C2 true UA66364C2 (uk) | 2004-05-17 |
Family
ID=9509210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000020800A UA66364C2 (uk) | 1997-07-15 | 1998-09-07 | Способи одержання амінопохідних алкілоксифуранону та сполуки, одержані цими способами |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6235899B1 (uk) |
| EP (1) | EP0998470B1 (uk) |
| JP (1) | JP4450987B2 (uk) |
| KR (1) | KR100519691B1 (uk) |
| CN (1) | CN100363355C (uk) |
| AP (1) | AP1071A (uk) |
| AR (1) | AR015924A1 (uk) |
| AT (1) | ATE239713T1 (uk) |
| AU (1) | AU744272B2 (uk) |
| BG (1) | BG64050B1 (uk) |
| BR (1) | BR9810896A (uk) |
| CA (1) | CA2296742C (uk) |
| CZ (1) | CZ295312B6 (uk) |
| DE (1) | DE69814395T2 (uk) |
| DK (1) | DK0998470T3 (uk) |
| EA (1) | EA002883B1 (uk) |
| EE (1) | EE03873B1 (uk) |
| ES (1) | ES2197489T3 (uk) |
| FR (1) | FR2766188B1 (uk) |
| HR (1) | HRP20000027B1 (uk) |
| HU (1) | HU230148B1 (uk) |
| ID (1) | ID23784A (uk) |
| IL (1) | IL134031A (uk) |
| ME (1) | ME01708B (uk) |
| NO (1) | NO324508B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ502338A (uk) |
| PL (1) | PL200820B1 (uk) |
| PT (1) | PT998470E (uk) |
| RS (1) | RS49832B (uk) |
| SK (1) | SK284168B6 (uk) |
| TR (1) | TR200000117T2 (uk) |
| UA (1) | UA66364C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999003852A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA986203B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7053056B2 (en) * | 1998-07-02 | 2006-05-30 | Idun Pharmaceuticals, Inc. | C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases |
| ES2347133T3 (es) * | 2000-04-24 | 2010-10-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos. |
| PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
| JP2003327568A (ja) * | 2000-09-20 | 2003-11-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法 |
| WO2002055478A1 (fr) * | 2001-01-16 | 2002-07-18 | Kaneka Corporation | Procede de preparation de derives d'aminolactone optiquement actifs et intermediaires de ces derives |
| CN102161656B (zh) | 2004-02-27 | 2013-02-20 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途 |
| DK1725548T3 (en) * | 2004-03-12 | 2015-03-23 | Vertex Pharma | Process and intermediates for the preparation of asparagine acetal caspase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204261B1 (en) * | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
-
1997
- 1997-07-15 FR FR9708932A patent/FR2766188B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-09 PL PL338035A patent/PL200820B1/pl unknown
- 1998-07-09 CZ CZ200065A patent/CZ295312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 US US09/463,014 patent/US6235899B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 BR BR9810896-4A patent/BR9810896A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-09 KR KR10-2000-7000398A patent/KR100519691B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AU AU86333/98A patent/AU744272B2/en not_active Expired
- 1998-07-09 EP EP98937591A patent/EP0998470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 DK DK98937591T patent/DK0998470T3/da active
- 1998-07-09 AT AT98937591T patent/ATE239713T1/de active
- 1998-07-09 EE EEP200000024A patent/EE03873B1/xx unknown
- 1998-07-09 NZ NZ502338A patent/NZ502338A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 TR TR2000/00117T patent/TR200000117T2/xx unknown
- 1998-07-09 JP JP2000503076A patent/JP4450987B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 HU HU0003857A patent/HU230148B1/hu unknown
- 1998-07-09 EA EA200000127A patent/EA002883B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 PT PT98937591T patent/PT998470E/pt unknown
- 1998-07-09 WO PCT/FR1998/001480 patent/WO1999003852A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-09 SK SK30-2000A patent/SK284168B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 HR HR20000027A patent/HRP20000027B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 ES ES98937591T patent/ES2197489T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 AP APAP/P/2000/001732A patent/AP1071A/en active
- 1998-07-09 CA CA002296742A patent/CA2296742C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 CN CNB98808967XA patent/CN100363355C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-09 ID IDW20000067A patent/ID23784A/id unknown
- 1998-07-09 RS YUP-15/00A patent/RS49832B/sr unknown
- 1998-07-09 ME MEP-2000-15A patent/ME01708B/me unknown
- 1998-07-09 IL IL13403198A patent/IL134031A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-09 DE DE69814395T patent/DE69814395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 ZA ZA9806203A patent/ZA986203B/xx unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103455A patent/AR015924A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-07 UA UA2000020800A patent/UA66364C2/uk unknown
-
2000
- 2000-01-12 BG BG104073A patent/BG64050B1/bg unknown
- 2000-01-14 NO NO20000182A patent/NO324508B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101532570B1 (ko) | 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물 | |
| UA66364C2 (uk) | Способи одержання амінопохідних алкілоксифуранону та сполуки, одержані цими способами | |
| EP0092787A1 (en) | Process for the preparation of a phenylalkylaminoethylsalicylamide | |
| US5034541A (en) | Method of preparing 1-phenyl-1-diethylaminocarbonyl-2-phthalimidomethyl-cyclopropane-z | |
| US5516943A (en) | Process for preparing cyclic CIS-1-amino-2-alkanols | |
| Swensen et al. | Organic Fungicides. III. The Preparation of Some α, α-Dichloroacetamides | |
| NO146862B (no) | Jodbenzenderivater for anvendelse som roentgenkontrastmidler | |
| JPH01190655A (ja) | 飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法 | |
| GB2290790A (en) | Asymmetric synthesis of 6-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes | |
| Trova et al. | Synthesis of C2-symmetric compounds via double alkylation of (α, ω-dioxo-alkanediyl) bis-2-oxazolidinone derivatives | |
| JP2021526531A (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| PL128299B1 (en) | Process for preparing substituted acylcarbamides | |
| PL182914B1 (pl) | Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu | |
| FR2565972A1 (fr) | Preparation des derives d'amines | |
| US6548692B1 (en) | Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane | |
| JPH031317B2 (uk) | ||
| EP1603866B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure (r) or (s)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzenesulfonamide | |
| HK1214585A1 (zh) | N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的製備方法 | |
| CZ292996B6 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu | |
| JPH0971574A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| JPH09124630A (ja) | カルバミン酸テトラヒドロフリルエステル誘導体の製造方法 | |
| MXPA00000506A (en) | Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds | |
| JPS6341452A (ja) | Ｎ，ｎ’，ｎ’−置換−３−アミノピロリジンの製造法 | |
| HK1164268A (en) | Process for the preparation of n-[5-(3-dimethylamino-acryloyl)-2-fluoro-phenyl]-n-methyl-acetamide | |
| JPS62209059A (ja) | ヒドロキシピロリジノン誘導体 |