[go: up one dir, main page]

BG64050B1 - Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване - Google Patents

Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG64050B1
BG64050B1 BG104073A BG10407300A BG64050B1 BG 64050 B1 BG64050 B1 BG 64050B1 BG 104073 A BG104073 A BG 104073A BG 10407300 A BG10407300 A BG 10407300A BG 64050 B1 BG64050 B1 BG 64050B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
acid
compounds
compound
salt
Prior art date
Application number
BG104073A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104073A (bg
Inventor
Raphael Bouchet
Francis Brion
Colette Colladant
Jacques Lagouardat
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of BG104073A publication Critical patent/BG104073A/bg
Publication of BG64050B1 publication Critical patent/BG64050B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нов метод за получаване на съединения с формула, като се излиза от рацемичен алкилоксифуранон с формула, R1 и R2 имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася до нови съединения с формула, както и до междинните съединения, използвани в метода, и до използването на посочените съединения в метод за синтезна съединения, инхибитори на ензима за превръщанена интерлевкин-1-бета.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранона, до съединенията, получени по този метод, и до използването на тези съединения за синтез на инхибитори на ензима за превръщане на интерлевкин-1 бета.
Предшестващо състояние на техниката
В патентни заявки WO 9535308, WO 9722619, WO 9722618, ЕР 519748 и WO 9633209 се описват съединения, които са инхибитори на ензима за превръщане на интерлевкин-1 бета.
При метода за получаване на някои от съединенията, описани в цитираните патентни заявки, се използват съединения с формула формула I, при който да се избегне споменатия изходен продукт и при който да няма нужда от разделяне на изомерите чрез хроматография.
Съгласно изобретението се предлага един нов метод на синтез, при който се излиза от алкилоксифуранон с формула II, в рацемична форма, който позволява да се получат нови съединения с формули IVa, IVb, IVc или IVd, както са дефинирани по-долу, превърнати или не в соли, които по-нататък при необходимост се защитават, с цел да се получат съединенията с формула I.
Предимството на метода е, че е лек за осъществяване, тъй като се излиза от съединение с формула II, което е достъпно и с ниска цена, като етапите на разделяне и/или пречистване се извършват чрез кристализация, а не чрез хроматография. Така може да се изолира всеки диастереоизомер с формули III, IV или I.
Предмет на изобретението са съединенията с формули IVa, IVb, IVc или IVd
в която R, означава етилов радикал и R2 означава радикал -СН=СНГ
Съединенията с формула I се получават, като се излиза от защитена L-аспарагинова киселина и се изискват 4 етапа на синтеза: 1) ацилиране, 2) редукция, 3) окисление, 4) циклизация (Chapman К. Т. et dl, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (6), 613-8 (1992)).
Този метод има значителни недостатъци, а именно в случай, когато се желае да се получат хирални съединения с формула I. Съгласно метода трябва да се използва скъп изходен хирален реактив, β-трет.-бутилестер на L-аспарагинова киселина, и да се използват най-вече хроматографски методи, за да се изолират и/или пречистят различните диастереоизомери.
Техническа същност на изобретението
Задачата на изобретението е да се създаде друг метод за синтез на съединенията с
(IVc) (IVd) в които Rj е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома или фенилалкилова група, съдържаща от 7 до 11 въглеродни атома, както и техните присъединителни с киселини соли.
Изобретението се отнася и до солите на съединенията с формули IVa, IVb, IVc или IVd, като например солите, получени от минерални или органични киселини с амини. Могат да се използват киселините: солна, бромоводородна, азотна, сярна, фосфорна, оцетна, мравчена, пропионова, бензоена, малеинова, фумарова, янтарна, винена, лимонена, оксалова, глиоксалова, аспарагинова, алкансулфонови, като киселините метан- или етансулфонова, арилсулфонови като киселините бензен- или пара толуенсулфонови и арилкарбоксикиселини.
Могат да се използват също хлороцетна или трихлороцетна киселина, по-специално може да се използват солите на солната киселина.
Когато R, е алкилова група, съдържа- 5 ща от 1 до 4 въглеродни атома, става дума по-специално за метил, етил, бутил или пропил и особено за етил.
Под фенилалкил се разбира за предпочитане бензилова група. 10
По-специално изобретението се отнася до съединение с формула IVd, както е дефинирано по-горе, както и до неговите присъединителни с киселини соли.
По-специално изобретението се отнася 15 до съединение с формула IVd, в която R, е етилова група, както и до неговите присъединителни с киселини соли.
От друга страна, предмет на изобретението е метод за получаване на съединенията 20 с формули IVa, IVb, IVc или IVd, както са описани по-горе, който се състои от най-малко един от следните етапи:
а) взаимодействие на ариламин с формула R3R4CHNH2, в която Rj е водороден атом 25 или алкилова група с един до 4 атома въглерод и R4 е арил в даден случай заместен, с рацемичен алкилоксифуранон с формула
в която R1 е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома или фенилалкилова, съдържаща от 7 до 11 въглеродни ато- 35 ма, и получаване на транс-изомерни съединения (4R, 5R) и (4S, 5S) респективно, с формули превърнато или не в сол, в присъствие на киселина с цел да се получат цис-изомерни съединения (4R, 5S) или (4S, 5R) с формула Шс или Hid, които при желание се превръщат в соли
с) реакция на хидрогенолиза,
- или с транс-изомера (4R, 5R), или (4S, 5S) с формула Ша или ШЬ, превърнат в соли или не, с цел да се получи съединение с формула IVa или IVb под формата на транс-изомер (4R, 5R) или (4S, 5S), както е дефиниран по-горе, който при желание се превръща в сол и/или се защитава,
- или с цис-изомера (4R, 5S), или (4S, 5R) с формула Шс или Hid, превърнат или не в сол, с цел да се получи съединението с формула IVc или IVd под формата на цис-изомер (4R, 5S) или (4S, 5R), както е дефиниран по-горе, който при жела-. ние се превръща в сол и/или се защитава.:
В частност, реакцията на защитаване на амините с формули IVa, IVb, IVc или IVd, превърнати или не в соли, се извършва чрез взаимодействие с хлорформиат с формула Cl-CO-0-CHj-Rj, като Rj означава трет.-бутил, (С2-С4)алкенил, (С2С4) алкинил или фенил, заместен или незаместен, с цел да се получат съединенията с формули la, lb, 1с или Id, респективно под формата на диастереоизомери транс-(4R, 5R), (4S, 5S) или ijhc-(4R, 5S), (4S, 5R), които при желание се превръщат в соли
(Ша)
които след това се разделят чрез кристализация, като при желание се провеждат една или повече реакции за получаване на соли, или когато R3 е водороден атом, се разделят под въздействието на оптичноактивна киселина; 50
Ь) при желание, реакция на епимеризация на съединение с формула Ша или ШЬ,
(И)
Взаимодействието на ариламина с формула R3R4CHNH2 с рацемичния алкилоксифуранон с формула II се осъществява съгласно класически методи, подходящи за реакцията на Michael, а именно в диполярен апротен раз- 5 творител като диметилформамид, при стайна температура. Може също да се работи с фенилетиламин (R) или (S) или във воден изопропанол.
Разделянето на двата транс-изомера (4R, 10 5R) и (4S, 5S), а именно съединенията с формули Ша и ШЬ чрез кристализация се извършва съгласно методите, известни на специалистите от областта, отнасящи се до разделяне на изомери. Като предпочитан пример, разде- 15 лянето се извършва чрез взаимодействие с трихлороцетна киселина, в разтворител като трет.бутилметилетер или воден изопропанол. Трансизомерът (4R, 5R) (Ша) кристализира под формата на сол на трихлороцетната киселина, 20 докато транс-изомерът (4S, 5S) (ШЬ) се събира под формата на сол на монохлороцетната киселина чрез обработване на матерните течности в присъствие на монохлороцетна киселина. 25
Когато 1Ц е водороден атом (нехирален амин), разделянето се извършва с помощта на хирална киселина, като винена киселина, камфорсулфонова, салицилова, дибензоилвинена, R+ 2,4-хидроксифеноксипропионова киселина. 30 Реакцията на епимеризация с един от изомерите (4R, 5R) или (4S, 5S) с формули Ша или ШЬ се извършва в присъствие на Люисова киселина, като железен хлорид, титанов четирихлорид, в даден случай като комплекс с 35 тетрахидрофуран, борен трихлорид, борен трифлуоретерат и калаен тетрахлорид или органична киселина, като метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина и паратолуенсулфонова киселина. Предпочита се калаен че- 40 тирихлорид, в присъствие на малко полярен разтворител, като дихлорметан или метансулфонова киселина в разтворител като толуен.
Реакцията на хидрогенолиза с цис- или транс-диастереоизомерите с формули Ша, ШЬ, 45 Шс или Hid се извършва съгласно класически методи, известни на специалистите от областта, например чрез взаимодействие с водород в присъствие на паладий върху въглен (10%) в тетрахидрофуран. 50
Реакцията на ацилиране с хлорформиат се извършва за предпочитане в присъствие на основа като пиридин, в малко полярен разтворител като дихлорометан.
Получаването на основа, като се излиза от съответната сол, т.е. превръщане в свободен амин, както и методите за получаване на соли от киселини, както са дефинирани погоре, се осъществяват съгласно методи, известни на специалистите.
Когато се отнася до съединенията с формула III, когато Rj е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома, се предпочитат метилова или етилова група, и когато R4 е арилова група, се предпочитат фенилова или нафтилова група.
Когато се отнася до съединенията с формула I, когато Rj е (С2-С4) алкенилова група или (С2-С4) алкинилова група, предпочитани са -CH-CHj, -ООН, -СН-СН2-СН3, -ОС-СН3.
Реакциите на защита на съединение с формула I се осъществяват съгласно методи, известни на специалистите и по-специално посочени от Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York,
1994. ;·
По-специално предмет на изобретението ' е методът, както е дефиниран по-горе, при който разделянето чрез кристализация на съединенията с формули Ша или ШЬ се извършва: ‘Т
a) чрез обработване с трихлороцетна киселина с цел да се получи съответната сол с формула Ша или ШЬ;
b) след това обработване на матерните луги с монохлороцетна киселина с цел да се получи съответната сол на другия диастереоизомер с формула Ша или ШЬ.
По-специално предмет на изобретението е метод за получаване, както е описан погоре, на съединения с формула IVd или Id, както са дефинирани по-горе, който включва най-малко един от следните етапи:
а) взаимодействие на фенилетиламин (R) със съединение с формула II, с цел да се получат следните съединения с формули
..дх (ПГ·)
Ь) разделяне на транс-стереоизомерите с формули ПГа и ПГЬ чрез взаимодействие с трихлороцетна киселина, за да се получи стереоизомерът ПГЬ (4S, 5S) под формата на сол на трихлороцетната киселина, след това взаимодействие с монохлороцетна киселина с цел да се получи стереоизомерът ПГа (4R, 5R) под формата на сол на монохлороцетна киселина;
c) при желание, превръщане в свободен амин чрез взаимодействието с основа;
d) реакция на епимеризация на стереоизомера (4S, 5S) с формула ПГЬ в присъствие на киселина с цел да се получи цис-стереоизомер (4S, 5R) с формула
e) при желание, кристализация след превръщане в сол под въздействието на киселина, като монохлороцетна киселина или дихлороцетна киселина;
f) при желание, превръщане в свободен амин под въздействието на основа;
g) при желание, прекристализация след превръщане в сол, по-специално под формата на хидрохлорид;
Ь) хидрогенолиза на цис-стереоизомера (4S, 5R) с формула IH’d с цел да се получи съединение с формула IVd под формата на цисдиастереоизомер (4S, 5R);
i) при желание, взаимодействие с алилхлорформиат на съединението с формула IVd, с цел да се получи съединение с формула Id под формата на цис-диастереоизомер (4S, 5R), като Rj означава -СН“СН2.
По-специално предмет на изобретението също така е метод за получаване, както е описан по-горе, на съединения с формула IVd или Id, както са дефинирани по-горе, който включва най-малко един от следните етапи:
а) взаимодействие на фенилетиламин (S) със съединение с формула II, с цел да се получат следните съединения с формули
(ПГа) (ПГЬ)
b) разделяне на транс-стереоизомерите с формули ПГ’а и Ш”Ь при взаимодействие с трихлороцетна киселина, за да се получи стереоизомерът Ш”а (4R, 5R) под формата на сол на трихлороцетната киселина, след това взаимодействие с монохлороцетна киселина, с цел да се получи стереоизомерът Ш”Ь (4S, 5S) под формата на сол на монохлороцетната киселина;
c) при желание, превръщане в свободен амин под действието на основа;
d) реакция на епимеризация на стереоизомера (4S, 5S) с формула Ш”Ь в присъствие на киселина, с цел да се получи цис-диастереоизомер (4S, 5R) с формула
e) при желание, кристализация след превръщане в сол под въздействието на киселина, като монохлороцетната киселина или дихлороцетната киселина;
f) при желание, превръщане в свободен амин под въздействието на основа;
g) при желание, прекристализация след превръщане в сол, по-специално - хидрохлорид;
h) хидрогенолиза на цис-стереоизомера (4S, 5R) с формула III”d, с цел да се получи съединението с формула IVd под формата на цис-диастереоизомер (4S, 5R);
i) при желание, взаимодействие с алилхлорформиат на съединение с формула IVd, с цел да се получи съединение с формула Id под формата на цис-диастереоизомера (4S, 5R).
По-специално предмет на изобретението е метод, както е дефиниран по-горе, при който прибавянето на амина към съединение с формула II се извършва в диметилформамид или във воден изопропанол.
По-специално предмет на изобретението е метод, както е дефиниран по-горе, при който реакцията на епимеризация се извършва с калаен тетрахлорид или метансулфонова киселина.
По-специално предмет на изобретението е метод, както е дефиниран по-горе, при който Rt е етилов радикал.
По-специално предмет на изобретението е метод, както е дефиниран по-горе, при който разделянето на транс-стереоизомерите с трихлороцетна киселина (етап Ь) се извършва във воден изопропанол.
По-специално предмет на изобретението е метод, при който се използва фенилетиламин (R), при който реакцията на епимеризация на стереоизомера (4S, 5S) с формула Ш”Ь (етап d) се извършва в присъствието на метансулфонова киселина в толуен.
По-специално предмет на изобретението е метод, при който се използва фенилетиламин (R), при който кристализацията (етап е) се извършва под въздействието на дихлороцетна киселина в толуен.
Също така, предмет на изобретението е използването: или на съединения с формула IVa, IVb, IVc или IVd, както са дефинирани по-горе, или получени по метода, както е описан по-горе, или на съединенията с формули la, lb, 1с или Id, получени по метода, както е описан по-горе, при реакции за амидиране на съединение с формула А-СООН, за да се получи съединение с формула където А означава органичен радикал.
Също така, предмет на изобретението е използването на: или на съединенията с формула IVb или IVd, както са дефинирани погоре, или получени по метода, както е описан по-горе, или на съединенията с формула lb или Id, получени по метода, както е дефиниран по-горе, за синтез на съединения с формула V, които имат инхибираща активност върху ензима за превръщане на интерлевкина.
Тези съединения с формула V са описани по-специално в заявки за патенти WO 9535308, WO 9722619, ЕР 0519748 и WO 9633209.
По-специално предмет на изобретението е използването: или на съединение с формула IVd, в която Rj · етил, както е дефинирано по-горе, или получено по метода, както е описан по-горе, или на съединение с формула Id, в която R, ·= етил, или получено по метода, както е описан по-горе при получаването на съединение с формула V, притежаващо инхибираща активност върху ензима за превръщане на интерлевкина.
По-специално предмет на изобретението е използването: или на съединение с формула IVd, в която R, - етил, както е дефинирано по-горе, или получено по метода, както е описан по-горе, или на съединение с формула Id, където R1 = етил, получено по метода, както е описан по-горе при получаването на съединение с формула V, което има следната структура
Това съединение е описано в патентна заявка WO 9722619 (Pdt 412е).
Предмет на изобретението са също съединенията с формули Ша, ШЬ, Шс, Hid, както и техните присъединителни с киселини соли, както са описани по-горе, за използването им като нови междинни съединения, с изключение -на съединенията с формули III”d и Ш”Ь, където R] = метил. :Съединенията с формула II са известни 'EZgили се получават лесно, като се излиза от метоксифуранон под действието на APTS (пара- -толуенсулфонова киселина), в присъствието на вода, след това с реактив с формула (R1O)3CH в присъствие на кисел катализатор. Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, илюстрират изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. 2-пропенилов (2И-цис)-(2етокси-тетрахидро-5-оксо-З-фуранил) карбамат
Етап 1. Присъединяване по Michael (R*) -дихидро-5-етокси-4- [(1 -фенилетил) амино] -2-(ЗН) -фуранон
Към 15 g рацемичен етоксифуранон в 75 ml диметилформамид в продължение на 30 min, при температура от 23 до 25°С, в инертна атмосфера, се прибавят 15 ml 98%-ен R-(+)-фенилетиламин, полученият разтвор се разбърква 24 h, след това се излива в смес лед/вода. Прибавя се изопропилов етер, екстрахира се, промива се и се суши, изпарява се при понижено налягане и се получават 27 g масло, отговарящо на очаквана смес от 50/50 от трансизомери.
NMR (CDCh; 250 Hz)
1,12; 1,22 (О СН2СНз
1,37 (dd) CHj(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,13 (dd,J=3,5 и 17,5);
2,35 (dd, J=3 и 17,5) CH2 при 3 на фуранона;
2,70 (dd,J= 7,5 и 17,5);
2,80 (dd, J=7 и 17,5)
3,26 (m) CH при 4 на фуранона
3,30 до 3,90 (m) СНаСНз
3,82 (m) СН (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,00 (d, J=l,5) и 5,32 (d,J= 1,5) СЦ при 5 на фуранона
7,2 of 7,4 (m) 5Н ароматни
Етап 2. Разделяне на двата транс-диастереоизомера
А) Получаване на транс-диастереоизомера (4S, 5S)
Трихлорацетат на 4(S) [4a(S*), 5Р]-дихидро-5-етокси-4- [(1-фенилетил)амино] -2(ЗН)-фуранон
Към 27 g смес от диастереоизомерите, получени в предходния етап в 164 ml метилтрет.-бутилетер се прибавя в продължение на 20 min разтвор на 10,6 g трихлороцетна кисе25 дина (99,5%) в 50 ml метил-трет.-бутилетер.
Полученият разтвор се разбърква 2 h при 2025°С, след това 2 h при 0-5°С. Получават се g от изомера (4S, 5S) под формата на сол на трихлороцетна киселина.
[0^] = +71« (с = 1% СН3ОН)
NMR (CDCh; 250 MHz)
1,15 (0 СН2СНз
1,75 (d,J=7) СНз (-NH-CH(CHj)(Ph))
2,78 (d,J=8,5 и 18,5);
3,05 (dd, J=4 и 18,5); CH2 при 3 на фуранона;
3,43 (ddd,J=2-4 и 8,5) СН при 4 на фуранона
3,59 (dq 1H) 3,79 (dq 1H) СНзСНз
4,29 (q, J-7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,77 (d, 1=1,5) СН при 5 на фуранона
7,42 до 7,57 5Н ароматни
9,80 (широк) Н подвижен
В) Получаване на транс-диастереоизомер (4R, 5R)
Хлорацетатна 4(R) [4a (R*), 5р]-дихидро5-етокси-4-[(1-фенилетал)амино]-2-(ЗН)-фуранон
Матерните луги от предходния стадий се промиват с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това с вода, след това се екстрахират отново веднъж с изопропилов етер.
След сушене се изпаряват при понижено налягане и се получават 15,45 g от очаквания продукт под формата на масло. Към 15,45 g от продукта се прибавят 5 g монохлороцетна киселина в 130 ml изопропанол и се нагрява 5 при 40°С. Наблюдава се разтваряне, после кристализация, след това се разбърква 1 h при стайна температура и след това 2 h при 0-5°С. Получават се 11,98 g от очаквания изомер (4R, 5R) под формата на сол на монохлороцетна киселина.
Етап 3. Получаване на съединението (4S, 5S) като основа чрез превръщане на солта
4(S) [4a(S*)> 53]-дихидро-5-етокси-4-[(1фенилетил) -амино] -2- (ЗН) -фуранон
При стайна температура се смесват 11,8 g от солта, получена в етап 2А, и 120 ml дихлорметан, след това се прибавят 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След 10 min разбъркване сместа се екстрахира, про- 20 мива се, суши се и се изпарява при понижено налягане, като се получават 7,1 g от продукта след отстраняване на солта.
[aj = +114° (с - 1% СН3ОН)
Етап 4. Епимеризация: получаване на диастереоизомер (4S, 5R)
4(S) [4a(S*), 5а]-дихидро-5-етокси-4-[(1фенилетил) -амино] -2- (ЗН) -фуранон.
В инертна атмосфера, в течение на 1 h, при 4 ± 1°С, се прибавят 28,6 ml 1М калаен четирихлорид в дихлорметан към 6,8 g от съединението (4S, 5S), получено след отстраняване на солта от етап 3 в 135 ml дихлорметан и се разбърква 40 min при тази температура. След това се прибавят 11 ml оцетна киселина, разбърква се 30 min при 5°С, излива се в смес вода/лед, промива се, прибавя се циклохексан, коригира се pH до 7-8 чрез прибавяне на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се с циклохексан, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаване на 4,39 g от очаквания продукт под формата на масло, отговарящо на съотношение цис/транс 90/10.
[aD] = -1°5 (с = 1% СН3ОН)
NMR (СРСЦ; 250 MHz)
1,23 (t) СН2СН3
1,40 (d,J=6,5) СН3 (-NH-CH(CH3)(Ph)
2,39 (dd,J=ll н 17);
2,61 (dd,J=8 и 17); С& ПРИ 3 на фуранона
3,32 (т) СН при 4 на фуранона
3,77 (т) СН (-NHCIKCHjXPh)
4,96 (d, J=5) СН при 5 на фуранона
7,20 до 7,40 (т) 5Н ароматни
./
Етап 5. Получаване на монохлорацетатна сол на цис-диастереоизомер (4S, 5R)
Хлорацетат на 4 (S) [4a(S*) ,5a] -дихидро-
5-етокси-4- [1-фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
Към 5 g от цис-диастереоизомера, полу- 45 чен в предходния стадий, в инертна атмосфера, при 20-25°С, се прибавят 1,82 g монохлороцетна киселина (96%), в 50 ml трет.-бутилметилетер. Получава се разтвор, който кристализира бързо и се оставя 1 h и 30 min при +5°С. Получават се 5,75 g от очаквания продукт.
Т.т. - 106-108°С [Ор] =-11°5 (с-1% СН3ОН)
Етап 6. Хидрогенолиза
а) отстраняване на солта (превръщане в свободен амин)
4(S) [4a(S*)> 5а]-дихцдро-5-етокси-4-[(1фенилетил) -амино] -2- (ЗН) -фуранон
При 0-5°С, в инертна атмосфера, се смесват 5,55 g монохлорацетатна сол, получена в предходния етап, 60 ml дихлорметан и 55 ml натриев хидрогенкарбонат, сместа се разбърква 10 min, промива се, екстрахира се и се изпарява при понижено налягане, до получава нето на 3,95 g от продукта, от който е отстранена солта, под формата на масло.
Ь) получаване на хидрохлорид
Хидрохлорид на 4(S) [4a(S*), 5а]-дихидро-5-етокси-4- [ (1-фенилетил)-амино] -2-(ЗН)фуранон
Към 3,36 g от продукта, получен погоре, в 66 ml в изопропилов етер, при 0-5°С, на капки, се прибавят 6,6 ml 2N солна киселина в изопропилов етер, и сместа се оставя 1 h при тази температура. Наблюдава се кристализация. Получават се 3,77 g от очаквания продукт.
с) хидрогенолиза
Хидрохлорид на (4(8)-цис)-4-амино-5етокси-дихидро-2- (ЗН) -фуранон
Към суспензия от 4 g хидрохлорид, по5 лучен по-горе, в 60 ml тетрахидрофуран, се прибавят 1,8 ml вода, за да се получи разтвор, след това 400 mg паладий върху въглен 10%. Разбърква се във водородна атмосфера при налягане 1,5 bar в продължение на 18 h, 10 при 27-28°С. След филтриране и промиване със смес от тетрахидрофуран/вода се изпарява при понижено налягане. Получават се 2,54 g от очаквания продукт.
[aD] = -96° (с = 1% СН3ОН)
1,22 (t) СН2СНз
2,58 (dd, J=8 и 17,5 )
2,70 (dd, J=8 и 17,5) СНг при 3 на фуранона
4,14 (dt, J-5,5 и 8) СН при 4 на фуранона
3,61; 3,90 (ш)
CHjCH3
5,71 (d, J=5,5)
СН при 5 на фуранона
8,69 (si)
ЗН подвижни
Етап 7. Получаване на алилкарбамат
2-пропенилов (2И-цис) - (2-етокси-тетрахидро-5-оксо-З-фуранил) карбамат
При +5°С, в инертна атмосфера, се прибавят 3 ml пиридин към смес, състояща се от 2,4 g от продукта, получен в предишния етап, 50 ml дихлорметан и 1,55 ml алилов хлорформиат, разбърква се 1 h при тази температура, след това се добавят 0,56 ml алилов хлорформиат и 1 ml пиридин. Разбърква се 6 h при стайна температура, излива се във вода, екстрахира се с дихлорметан, промива се, суши се, изпарява се при понижено налягане, като се получават 2,66 g суров продукт, който се прекристализира из изопропилов етер. Получават се 1,95 g от очаквания продукт.
[aD] = -56° (с= 1% СН2С12)
1,26 (t)
CH2CHj
2,47 (dd, J=10 и 17,5);
2,84 (dd, J=8,5 и 17,5) CH? при 3 на фуранона
3,67 (dq) и 3,92 (dq) СНгСНз
4,55 (m) СН при 4 на фуранона
4,59 (di) СН2-СН=СН2
5,45 (d, J=5,5) СН при 5 на фуранона
5,25 (dq) и 5,33 (dq) СН2-СН=СН2
5,30 маскиран N-H
5,93 (m) СН2-СН=СН2
Пример 2. 2-пропенилов (2И-цис)-(2етокси-тетрахидро-5-оксо-З-фуранил) карбамат
Етап 1. Присъединяване по Michael 4®*)-дихцпро-5-егокси-4- [(1-фенилегил)амино] -2- (ЗН) -фуранон
За период от 30 min, между 23 и 25°С, в инертна атмосфера, се прибавят 15 ml S-(-)фенилетиламин 98 %, към 15 g рацемичен етоксифуранон в 75 ml диметилформамид, полученият разтвор се разбърква 24 h, след това се излива в смес вода/лед. След екстракция с циклохексан, 5 промиване и сушене, се изпарява при понижено налягане до получаване на 26,6 g масло, отговарящо на очаквана смес от транс-изомери 45/55.
NMR (CPU 250 MHz)
1.12 (t);
1,37
2.13
2,35
2,70
2,80
3,26
1,22 (t) (dd) (dd, J=3,5 и 17,5) (dd, J=3 и 127,5) (dd, J=7,5 и 17,5) (dd, J=7 и 17,5) (m)
CH2CH3
СНз (-NH-CH(CH3)(Ph)
CH, при 3 на фуранона
3,30 до 3,90 (m)
3,82 (m)
5,00 (d, J=l,5) и 5,32 (d, J=l,5)
7,2 до 7,4 (m)
CH при 4 на фуранона
СН2СН3
СН (-NH-CH(CH3)(Ph))
СН при 5 на фуранона
5Н ароматни
Етап 2. Разделяне на двата транс-изомера (4R, 5R) 30
а) Получаване на транс-изомер (4R, 5R)
Трихлорацетат на 4(R)-[4a(S*), 5р]-дихидро-5-етокси-4- [ (1-фенилетил) амино] -2(ЗН)-фуранон
Към 26 g смес от предходния етап в 155 ml 35 трет.-бутилов етер, за период от 30 min се прибавя разтвор на 10,24 g трихлороцетна киселина (99,5%) в 50 ml трет.-бутилетер.
Полученият разтвор се разбърква 2 h при 20-25°С, след това 2 h при 5°С. Получават се 12,63 g от изомера (4R, 5R) под формата на сол на трихлороцетна киселина.
[aD] = -72’5 (с= 1% СНзОН)
NMR (CDCU 250 MHz)
1,15 (t) СН2СНз
1,75 (d,J=7) СНз (-NH-CH (СНз) (Ph))
2,78 (dd,J=8,5 и 18,5)
3,05 (dd, J=4 и 18,5) СНз при 3 на фуранона
3,43 (ddd, J= 2-4 и 8,5) СН при 4 на фуранона
3,59 (dq, 1H) 3,79 (dq 1H) CH2CH3
4,29 (q, >7) (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,77 (d, J=l,5) СН при 5 на фуранона
7,42 до 7,57 5Н ароматни
9,80 (m, широк) Н подвижен
b) Получаване на транс-диастереоизомер (4S, 5S)
Хлорацетат на 4(S)- [4a(R*), 5α] -дихидро5-етокси-4- [ (1 -фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
Матерните луги от предходния стадий се промиват с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, след това се екстрахират с трет.бутилетер. След сушене екстрактът се изпарява при понижено налягане до получаване на
17,43 g от очаквания продукт под формата на масло. Прибавят се 130 ml изопропанол, след това 5 g монохлороцетна киселина и се нагрява при 40°С. Наблюдава се разтваряне, след 5 това кристализация, след това се разбърква 1 h при стайна температура и след това 2 h при 05°С. Получават се 12,48 g от очаквания изомер (4S, 5S) под формата на сол на монохлороцетна киселина.
[aD] = +1° (с = 1%СН3ОН)
NMR (СРСк; 250 MHz)
1,12 (t,J=7,5)
СН2СНз
1,26 (d, J= 6,5)
СНз (-NH-CH(CH3)(Ph))
2,18 (dd, J=2,5 и 17,5)
2,66 (dd, J=7,5 и 17,5 CH2 при 3 на фуранона
2,95 (ddd, J= 1-2,5 и 7,5) CH при 4 на фуранона
3,66 (m) СНзСНз
3,87 (q, J=6,5) СН (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,42 (d, J»l) СН при 5 на фуранона
7,24 (m) 1H, 7,33 (m) 4H Н ароматни
4,26 (s) Х-СН2
Етап 1. Получаване на съединение (4S, 5S), от което е отстранена солта
4(S) - [4a(R*), 5β] -дихидро-5-етокси-4[(1 -фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
При 0-5°С се смесват 12,35 g от солта, получена в стадий 2В, и 130 ml дихлорметан, след това се добавят 100 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. След 10 min разбъркване, сместа се екстрахира, промива се, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаване на 8,9 g продукт, от който е отстранена солта.
[OJ = -6,6° (с = 1% СН3ОН)
Етап 4. Епимеризация: получаване на диастереоизомера (4S, 5R)
4(S) - [4a(R·), 5a] -дихидро-5-етокси-4[ (1 -фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
Към 8,8 g от съединение (4S, 5S), от което е отстранена солта, получено в етап 3, в 175 ml дихлорметан, в инертна атмосфера, за 45 min, при 0-5°С, се прибавят 37 ml калаен тетрахлорид 1М в дихлорметан, и се разбърква 1 h при тази температура. След това се прибавят 14,1 ml оцетна киселина, разбърква се 1 h при 0-5°С, излива се в смес лед/вода, промива се, прибавя се циклохексан, довежда се до pH 7-8 чрез прибавяне на натриев хидрогенкарбонат, екстрахира се с циклохаксан, суши се и се изпарява при понижено налягане до получаване на 3,96 g от очаквания продукт под формата на масло, отговарящо на съотношение цис/транс 90/10.
NMR (CDCh; 250 MHz)
1,29 (t)
1,35 (d)
СН2СНз
СНз (-NH-CH(CH3)(Ph))
2,28 (dd, J=ll,5 и 17)
2,43 (dd, >8 и 17)
3,36 (ddd, J=4,5/8/11,5)
3,67 (dq); 3,32 (dq)
3,81 (q)
5,79 (d, >4,5)
7,20 -7,40 (m)
СН? при 3 на фуранона СН при 4 на фуранона CHjCHa
СН (-NH-CH(CH3) (Ph))
СН при 5 на фуранона 5Н ароматни
Етап 5. Получаване на трихлорацетатна сол на цис-диастереоизомера (4S, 5R)
Трихлорацетат на 4 (S) - [4а (R*), 5а] -дихидро-5-етокси-4- [(1-фенилетил) амино] -2(ЗН)-фуранон
Прибавят се 2,34 g трихлороцетна киселина (99%) към 3,8 g от цис-диастереоизомера, получен в предходния стадий, в 40 ml трет.бутилметилетер, в инертна атмосфера, при 2025°С. Сместа се оставя 1 h при 0-5’С, като се получават 5,58 g от очаквания продукт.
[Oj - -49’ (с - 0,9% СН3ОН)
Етап 6. Хидрогенолиза
а) Отстраняване на солта (превръщане в свободен амин) (S) - [4a (R*), 5а] -дихидро-5-етокси-4[ (1-фенилетил) амино] -2-(ЗН)-фуранон
В инертна атмосфера при 0-5°С се смесват 5,41 g трихлорацетатна сол, получена в предходния етап, 50 ml циклохексан и 50 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, сместа се разбърква до разтваряне, промива се, екстрахира се, суши се и се изпарява при 35 понижено налягане до получаване на 3,18 g от продукта, от който е отстранена солта, под формата на масло.
[а„] = -93° (с - 0,62% СН3ОН)
Този продукт се пречиства повторно, като 2,85 g от него се смесват в продължение на 10 min с 30 ml циклохексан и 2,8 g силициев диоксид. След обработката се получават 2,3 g безцветно масло.
b) Получаване на хидрохлорид
Хидрохлорид на 4(S)-[4a(R*), 5a]-дихидро-5-етокси-4- [ (1 -фенил етил) амино] -2(ЗН)-фуранон
Към 2 g от продукта, получен по-горе, в 40 ml изопропилов етер, при 0-5°С, на капки, се прибавят 4 ml 2N солна киселина в изопропилов етер и се поддържа 15 min при тази температура. Изпарява се при понижено налягане до получаване на 2,29 g от очаквания хидрохлорид.
c) Хидрогенолиза
Хидрохлорид на (4(Б)-цис)-4-амино-5етокси-дихидро-2- (ЗН) -фуранон
Към суспензия от 2,29 g от хидрохлорида, получен по-горе в 40 ml тетрахидрофуран, се прибавя 1 ml вода, след това 300 mg 10%ен паладий върху въглен. Разбърква се във водородна атмосфера с налягане 1,5 bar в продължение на 5 h. След филтриране и промиване със смес от тетрахидрофуран/вода се изпарява при понижено налягане при 45°С. Получават се 1,40 g от очаквания продукт.
[aD] - -87°4 (с = 1 % СН3ОН)
1,22(t)
2,58 (dd, J=8 и17,5)
2.70 (dd, J=8 и17,5)
4,14 (dt, >5,5 и 8)
3,61 до 3,9 (m)
5.71 (d, J= 5,5)
8,69(si)
CH2CHj
CH? при 3 на фуранона CH при 4 на фуранона СЦзСНз
СН прн 5 на фуранона ЗН подвижни
Етап 7. Получаване на алилов карбамат 2-пропенилов (2R-uhc) - (2-етокси-тетрахидро-5-оксо-З-фуранил) карбамат
При +5°С, в инертна атмосфера, се прибавя 1 ml 99%-ен алилов хлорформиат, след това 2 ml пиридин, към 1,3 g от продукта, получен в предходния етап, в 50 ml дихлорметан, сместа се разбърква 1 h и 40 min при тази температура, след това се добавят 0,3 ml алилов хлорформиат и 0,6 ml пиридин. Разбърква се 16 h при стайна температура, излива се във вода, екстрахира се с дихлорметан, промива $ се, суши се, изпарява се при понижено налягане до получаване на 1,62 g суров продукт, който се прекристализира из изопропилов етер. Получават се 1,34 g от очаквания продукт.
[aD] = -52,4° (с = 1% СН2С12)
1,26 (0 CHjCHj
2,47 (dd, J=10 и 17,5);
2,84 (dd, J=8,5 и 17,5); CH? при 3 на фуранона
3,67 (dq) и 3,92 (dq) СНаСНз
4,55 (m) СН при 4 на фуранона
4,59 (dl) СН2-СН=СН2
5,45 (d,J=5,5) СН при 5 на фуранона
5,25 (dq) и 5,13 (d,q) СН2-СН=СН2
5,30 маскиран N-H
5,93 (m) СН2-СН=СН2
Пример 3. Дихлорацетат на (4(S) [4a(S*), 5a] -дихидро-5-етокси-4- [ (1 -фенилетил) амино] 2-(ЗН)-фуранон
Етап 1. Присъединяване по Michael (R*) -дихидро-5-етокси-4- [ (1 -фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
При разбъркване в азотна атмосфера, в продължение на около 1 h и 30 min, като се поддържа температура 0 ± 2°С, към разтвор от 20 g рацемичен етоксифуранон в 156,8 ml изо-пропанол и 3,2 ml вода, се прибавят 20 ml R-(+)-1-фенилетиламин (19,06 g) и сместа се разбърква 24 h при тази температура.
Етап 2. Разделяне на двата транс-диастереоизомера
Получаване на транс-диастереоизомера (4S, 5S)
Трихлорацетат на 4(S) [4a(S*), 5β] -дихидро-5-етокси-4- [ (1 -фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
Към предходния разтвор (продуктът не се изолира) се прибавя разтвор, състоящ се от 25,55 g трихлороцетна киселина в 39,2 ml изопропанол и 0,8 ml деминерализирана вода, оставя се температурата да достигне до 20-22°С и се наблюдава кристализация на солта след края на прибавянето. Тази суспензия се оставя в продължение на 24 h при 20 ± 2°С, след това продуктът се суши, промива се с изопропанол с 2% вода. Получават се 18 g от очаквания продукт.
1.15 (t)
1,75 (d, J=7)
О-СН2-СНз Ph-CH(CHj)-N
2,78 (dd, J=8,5 и 18,5)
CH? при 3
3,05 (dd, J=4 и 18,5)
3,43 (ddd, J=2,4 и 8,5) H<
3,59 (dq) 1H, 3,79 (dq) 1H
О-СДз-СНз
4,29 (q, J=7)
5,77 (d, J= 1,5)
Ph-CH(CH3)-N Hs
7,42 до 7,57 (5H)
H ароматни
9,80 широк
H подвижен
Етап 3. Епимеризация: получаване на диастереоизомера (4S, 5R)
4(S) [4a(S*), 5а]-дихидро-5-етокси-4-[(1фенилетил) амино] -2- (ЗН) -фуранон
В азотна атмосфера и като се поддържа температура 20 ± 2°С, се прибавят 45 ml метансулфонова киселина в суспензия от 50 g трихлорацетат (4S, 5S), получен в предишния стадий в 150 ml толуен, поддържа се в продължение на 2 h при температура 20 ± 2°С и след като се свали температурата до 0-5°С, се прибавят 111 ml триетиламин за период от 1 h и 30 min. След серия от промивания, екстрахиране и сушене се получават 400 ml разтвор, съдържащ смес 85/15 от изомери цис/транс.
Етап 4. Получаване на сол на диастереоизомера цис (4S, 5R) с дихлороцетна киселина
Дихлорацетат на 4 (S) [4a(S·), 5a] -дихидро-5-етокси-4- [ (1 -фенил етил) амино] -2- (ЗН) фуранон
Към 400 ml от горния разтвор се прибавят 10 ml дихлороцетна киселина, сместа се 10 концентрира до 6 обема, наблюдава се кристализация и се бърка при 20 ± 2°С в продължение на 2 h в азотна атмосфера. След промиване с толуен се получават 32,8 g от очаквания продукт.
1,21 (t) O-CH2-CHj
1,72 (d, J=6,5) Ph-CH(CHj)-N
2,77 (dd, J=8,5 и 17) CH? при 3
2,97 (dd, J=ll и 17)
3,76 (m) H4
3,34 (dq), 3,66 (dq) O-CH2-CH3
4,27 (q, J=6,5) Ph-CH(CH3)-N
4,88 (d, J=5) H5
5,95 (s) CHC12
7,42 (m) 3H, 7,51 (m) 2H H ароматни
9,79 (si) 2H подвижни.
Патентни претенции

Claims (19)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения с формули IVa, IVb, IVc или IVd в които Rj е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома или фенилалкилова група, съдържаща от 7 до 11 въглеродни атома, както и техни присъединителни с кисе35 лини соли.
  2. 2. Съединение с формула IVd съгласно претенция 1 и негови присъединителни с киселини соли.
  3. 3. Съединение с формула IVd съгласно 4θ претенция 2, в която RI е етилова група, както и негови присъединителни с киселини соли.
  4. 4. Метод за получаване на съединения с формула IVa, IVb, IVc или IVd, както са дефинирани в претенция 1, характеризиращ се с
    45 това, че включва най-малко един от следните етапи:
    а) взаимодействие на ариламин с формула R3R4CHNH2, в която R3 е водороден атом или алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглерод50 ни атома и R4 е арил, в даден случай заместен, с рацемичен алкилоксифуранон с формула (Π) в която R( е алкилова група, съдържаща от 1 до 4 въглеродни атома или фенилалкил, съдържащ от 7 до 11 въглеродни атома, и получаване на транс-изомери (4R, 5R) и (4S, 5S), респективно с формули (Ш*) които след това се разделят чрез кристализация, като при желание се осъществява една или повече реакции на превръщане в сол, или когато R3 е водороден атом, се разделят под въздействието на оптичноактивна киселина;
    Ь) при желание, реакция на епимеризация на съединение с формула Ша или ШЬ, превърнато или непревърнато в сол, в присъствието на киселина, с цел да се получи цисизомерното съединение (4R, 5S) или (4S, 5R) с формула Шс или Hid, които при желание се превръщат в соли (Пк)
    X.
    с) реакция на хидрогенолиза или на трансизомера (4R, 5R) или (4S, 5S) с формула Ша или ШЬ, превърнат или непревърнат в сол, с цел да се получи съединението с формула IVa или IVb под формата на транс-изомер (4R, 5R) или (4S, 5S), който при желание е превърнат в сол и/или защитен; или на цис-изомера (4R, 5S) или (4S, 5R) с формула Шс или Hid, превърнат или непревърнат в сол, с цел да се получи съединението с формула IVc или IVd под формата на цис-изомер (4R, 5S) или (4S, 5R), който в даден случай се превръща в сол и/или се защитава.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че реакцията на защита на амините с формула IVa, IVb, IVc или IVd, превърнати или непревърнати в сол, се извършва чрез взаимодействие на хлорформиат с формула Cl-CO-0-CHj-Rj, като Rj означава трет.бутилов радикал, (С2-С4) алкенил, (С2-С4) алкинил или фенил, заместен или незаместен, с цел да се получат съединения с формула 1а, 1Ь, 1с или Id, респективно под формата на трансдиастереоизомери (4R, 5R), (4S, 5S) или цис(4R, 5S), (4S, 5R), които при желание се превръщат в соли
    1 и/0™*.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че разделянето чрез кристализация на съединенията с формули Ша и ШЬ, както са дефинирани в претенция 4, се извършва:
    a) чрез въздействие на трихлороцетна киселина, с цел да се получи солта, отговаряща на формула Ша или ШЬ;
    b) след това при въздействието на монохлороцетна киселина върху матерните луги се получава солта, отговаряща на другия диастереоизомер с формула Ша или ШЬ.
  7. 7. Метод съгласно претенция 4 за получаване на съединения с формула IVd, както са дефинирани в претенция 2, или на съединенията с формула Id, както са дефинирани в претенция 5, характеризиращ се с това, че включва най-малко един от следните етапи:
    а) взаимодействие на фенилетиламин (R) със съединение с формула II, с цел да се получат съединения с формули (ПГа)
    b) разделяне на транс-стереоизомерите с формула ПГа и ПГЬ чрез въздействието на 10 трихлороцетна киселина, с цел да се получи стереоизомерът ПГЬ (4S, 5S) под формата на сол на трихлороцетната киселина, след което чрез въздействието на монохлороцетна киселина се получава стереоизомерът ПГа (4R, 5R) 15 под формата на сол на монохлороцетната киселина;
    c) при желание, превръщане в свободен амин чрез взаимодействието с основа;
    d) реакция на епимеризация на стереои- 20 зомера (4S, 5S) с формула ПГЬ в присъствие на киселина, за да се получи цис-стереоизомер (4S, 5R) с формула
    e) при желание, кристализация след превръщане в сол чрез монохлороцетна киселина или дихлороцетна киселина;
    f) при желание, превръщане в свободен амин чрез взаимодействието с основа;
    g) при желание, прекристализация чрез превръщане в сол, а именно хидрохлорид;
    h) хидрогенолиза на цис-стереоизомера (4S, 5R) с формула IH’d, с цел да се получи съединението с формула IVd под формата на 4θ цис-диастереоизомера (4S, 5R);
    i) при желание, взаимодействие с алилхлорформиат на съединение с формула IVd, за да се получи съединението с формула Id под формата на цис-диастереоизомера (4S, 5R), ка- 45 то R2 означава -СН-СН2.
  8. 8. Метод съгласно претенция 4 за получаване на съединения с формула IVd, както са дефинирани в претенция 2, или на съединения с формула Id, както са дефинирани в претен- 59 ция 5, характеризиращ се с това, че включва най-малко един от следните етапи:
    а) взаимодействие на съединение с формула II с фенилетиламин (S), като се получават следните съединения с формули (ПГа) (ПГЬ)
    b) разделяне на транс-стереоизомерите с формули Ш”а и Ш”Ь чрез взаимодействие с трихлороцетна киселина, като се получава стереоизомерът ПГа (4R, 5R) под формата на сол на трихлороцетната киселина, с последващо взаимодействие с монохлороцетна киселина, като се получава стереоизомерът ПГЬ (4S, 5S) под формата на сол на монохлороцетна киселина;
    c) при желание, отстраняване на солта чрез взаимодействието с основа;
    d) реакция на епимеризация на стереои- зомера (4S, 5S) с формула ПГЬ в присъствието на киселина за получаване на Цис-стереоизомера (4S, 5R) с формула
    e) при желание, кристализация след превръщане в сол под въздействието на киселина като монохлороцетна киселина или дихлороцетна киселина;
    f) при желание, превръщане в свободен амин чрез въздействието на основа;
    g) при желание, прекристализация чрез превръщане в сол, по-специално хидрохлорид;
    h) хидрогенолиза на цис-стереоизомера (4S, 5R) с формула III”d, за да се получи съединението с формула IVd под формата на цис-диастереоизомер (4S, 5R);
    i) при желание, взаимодействие с алилхлорформиат на съединение с формула IVd, като се получава съединение с формула Id под формата на цис-диастереоизомер (4S, 5R), в която формула Rj означава радикал ~СН=СН2.
  9. 9. Метод съгласно която и да е претенция от 4 до 8, характеризиращ се с това, че прибавянето на амина към съединението с фор мула II, както е дефинирано в претенция 4, се извършва в среда на диметилформамид или воден изопропанол.
  10. 10. Метод съгласно която и да е претенция от 4 до 8, характеризиращ се с това, че $ реакцията на епимеризация се извършва с калаен тетрахлорид или метансулфонова киселина.
  11. 11. Метод съгласно която и да е претенция от 4 до 8, характеризиращ се с това, че R1 е етилов радикал.
  12. 12. Метод съгласно която и да е претенция от 4 до 11, характеризиращ се с това, че разделянето на транс-стереоизомерите с трихлороцетна киселина (етап Ь) се извършва с воден изопропанол.
  13. 13. Метод съгласно която и да е претен- 15 ция от 8 до 11, характеризиращ се с това, че реакцията на епимеризация на стереоизомера (4S, 5S) с формула ПГЬ (етап d) се извършва в присъствието на метансулфонова киселина в толуен.
  14. 14. Метод съгласно която и да е претен- 20 ция от 8 до 11, характеризиращ се с това, че кристализацията (етап е) се извършва под въздействието на дихлороцетна киселина в толуен.
  15. 15. Използване или на съединения с фор- мули IVa, IVb, IVc или IVd, както са дефинирани в претенция 1, или получени по метода съгласно претенция 4, или на съединения с формула la, lb, 1с или Id, получени по метода съгласно претенция 5, в реакции на амидиране на киселина с формула А-СООН, за получаване на съединение с формула 30
  16. 16. Използване или на съединения с формули IVb или IVd, както са дефинирани в претенция 1 или, получени по метода съгласно претенция 4, или на съединения с формули lb или Id, получени по метода съгласно претенция 5, за синтез на съединения с формула V, които притежават инхибираща активност върху ензима за превръщане на интерлевкина.
  17. 17. Използване или на съединение с формула IVd, в която Rj ·= етил, както е дефинирано в претенция 3, или получено по метода съгласно претенция 7 или 8, или на съединение с формула Id, в която R( - етил, получено по метода съгласно претенция 5, за получаване на съединение с формула V, което има инхибираща активност върху ензима за превръщане на интерлевкина.
  18. 18. Използване съгласно претенция 17 на съединение с формула IVd или Id, както е дефинирано в претенция 17, за получаване на съединение с формула V, което има следната структура в която А означава органичен радикал.
  19. 19. Съединения с формули Ша, ШЬ, Шс, IHd, които се използват като нови междинни съединения, както и техни присъединителни с 35 киселини соли, с изключение на съединенията с формули ПГа и ПГЬ, както са дефинирани в претенция 8, където Rj и метил.
BG104073A 1997-07-15 2000-01-12 Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване BG64050B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9708932A FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 1997-07-15 Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) 1997-07-15 1998-07-09 Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104073A BG104073A (bg) 2001-05-31
BG64050B1 true BG64050B1 (bg) 2003-11-28

Family

ID=9509210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104073A BG64050B1 (bg) 1997-07-15 2000-01-12 Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6235899B1 (bg)
EP (1) EP0998470B1 (bg)
JP (1) JP4450987B2 (bg)
KR (1) KR100519691B1 (bg)
CN (1) CN100363355C (bg)
AP (1) AP1071A (bg)
AR (1) AR015924A1 (bg)
AT (1) ATE239713T1 (bg)
AU (1) AU744272B2 (bg)
BG (1) BG64050B1 (bg)
BR (1) BR9810896A (bg)
CA (1) CA2296742C (bg)
CZ (1) CZ295312B6 (bg)
DE (1) DE69814395T2 (bg)
DK (1) DK0998470T3 (bg)
EA (1) EA002883B1 (bg)
EE (1) EE03873B1 (bg)
ES (1) ES2197489T3 (bg)
FR (1) FR2766188B1 (bg)
HR (1) HRP20000027B1 (bg)
HU (1) HU230148B1 (bg)
ID (1) ID23784A (bg)
IL (1) IL134031A (bg)
ME (1) ME01708B (bg)
NO (1) NO324508B1 (bg)
NZ (1) NZ502338A (bg)
PL (1) PL200820B1 (bg)
PT (1) PT998470E (bg)
RS (1) RS49832B (bg)
SK (1) SK284168B6 (bg)
TR (1) TR200000117T2 (bg)
UA (1) UA66364C2 (bg)
WO (1) WO1999003852A1 (bg)
ZA (1) ZA986203B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
ES2347133T3 (es) * 2000-04-24 2010-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedimiento e intermedios para preparar acetales de acido aspartico sustituidos.
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP2003327568A (ja) * 2000-09-20 2003-11-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
WO2002055478A1 (fr) * 2001-01-16 2002-07-18 Kaneka Corporation Procede de preparation de derives d'aminolactone optiquement actifs et intermediaires de ces derives
CN102161656B (zh) 2004-02-27 2013-02-20 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
DK1725548T3 (en) * 2004-03-12 2015-03-23 Vertex Pharma Process and intermediates for the preparation of asparagine acetal caspase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
FR2766188A1 (fr) 1999-01-22
RS49832B (sr) 2008-08-07
SK302000A3 (en) 2000-11-07
IL134031A0 (en) 2001-04-30
AR015924A1 (es) 2001-05-30
ID23784A (id) 2000-05-11
ES2197489T3 (es) 2004-01-01
EA002883B1 (ru) 2002-10-31
SK284168B6 (sk) 2004-10-05
AP2000001732A0 (en) 2000-03-31
PL338035A1 (en) 2000-09-25
HUP0003857A2 (hu) 2001-04-28
DE69814395D1 (de) 2003-06-12
CZ200065A3 (cs) 2000-07-12
UA66364C2 (uk) 2004-05-17
ZA986203B (en) 1999-08-18
HRP20000027A2 (en) 2000-10-31
AU8633398A (en) 1999-02-10
TR200000117T2 (tr) 2000-07-21
ATE239713T1 (de) 2003-05-15
CN1269795A (zh) 2000-10-11
CA2296742C (fr) 2009-12-08
JP2001510191A (ja) 2001-07-31
AP1071A (en) 2002-05-20
AU744272B2 (en) 2002-02-21
KR20010021834A (ko) 2001-03-15
NZ502338A (en) 2001-09-28
FR2766188B1 (fr) 2000-02-11
IL134031A (en) 2004-06-01
EP0998470A1 (fr) 2000-05-10
BG104073A (bg) 2001-05-31
HU230148B1 (hu) 2015-09-28
EA200000127A1 (ru) 2000-08-28
HRP20000027B1 (en) 2006-07-31
NO20000182L (no) 2000-03-07
ME01708B (me) 2008-08-07
CA2296742A1 (fr) 1999-01-28
KR100519691B1 (ko) 2005-10-13
BR9810896A (pt) 2000-09-26
JP4450987B2 (ja) 2010-04-14
YU1500A (sh) 2002-10-18
US6235899B1 (en) 2001-05-22
CN100363355C (zh) 2008-01-23
HUP0003857A3 (en) 2002-08-28
NO20000182D0 (no) 2000-01-14
NO324508B1 (no) 2007-11-05
DE69814395T2 (de) 2003-12-11
WO1999003852A1 (fr) 1999-01-28
PT998470E (pt) 2003-09-30
EP0998470B1 (fr) 2003-05-07
EE200000024A (et) 2000-10-16
CZ295312B6 (cs) 2005-07-13
PL200820B1 (pl) 2009-02-27
DK0998470T3 (da) 2003-09-01
EE03873B1 (et) 2002-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102209707B (zh) 制备氨基酸衍生物的新方法
JP2818958B2 (ja) ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
EP0340064A1 (fr) Benzodiazépines, leur procédé et intermédiaires de préparation et leurs applications en thérapeutique
US5847169A (en) Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
BG64050B1 (bg) Метод за получаване на аминопроизводни на алкилоксифуранон, съединения, получени по този метод, и тяхното използване
JP2004508375A (ja) ４−（Ｎ−アルキルアミノ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエン−（２，３−ｂ）−チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキシドおよび中間体を得る方法
GB1598667A (en) 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols
JPH03271269A (ja) カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法
JP3965450B2 (ja) α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法
Pyne et al. Diastereoselective addition of α-hydroxyalkyl and α-alkoxyalkyl radicals to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones
CN112272665B (zh) 制备立他司特的方法
EP1163223A1 (en) Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates
KR100434915B1 (ko) 광학활성시아노히드린의제조방법
US5959141A (en) 1-amino-2-hydroxycycloalkanecarboxylic acid derivatives
KR100523321B1 (ko) 4-히드록시-2-피롤리디논의 제조방법
JPH10237013A (ja) 光学活性２−ベンジルコハク酸の製造法
JP3832919B2 (ja) 光学活性シアンヒドリンの製造法
JPH0822855B2 (ja) 光学活性なヒスチジン誘導体
KR19990014746A (ko) 광학 활성 아미노인단올의 합성
MXPA00000506A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
FR2629453A1 (fr) Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines
JPH07206793A (ja) 光学活性２−メチルスレオニン及び２−メチルアロスレオニン及びその製造法