[go: up one dir, main page]

UA58543C2 - N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ - Google Patents

N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ Download PDF

Info

Publication number
UA58543C2
UA58543C2 UA99095311A UA99095311A UA58543C2 UA 58543 C2 UA58543 C2 UA 58543C2 UA 99095311 A UA99095311 A UA 99095311A UA 99095311 A UA99095311 A UA 99095311A UA 58543 C2 UA58543 C2 UA 58543C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
benzenesulfonyl
alkyl
independently selected
optionally substituted
Prior art date
Application number
UA99095311A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Аранапакам Мудумбай Венкатесан
Джордж Теодор Гросу
Жамі Марі Девіс
Жанні Леа Бейкер
Original Assignee
Амерікан Ціанамід Компані
Американ Цианамид Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амерікан Ціанамід Компані, Американ Цианамид Компани filed Critical Амерікан Ціанамід Компані
Publication of UA58543C2 publication Critical patent/UA58543C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Матричні металопротеїнази (MMP) являють собою групу ферментів, залучених в патологічну деструкцію сполучної тканини й основних мембран. Ці ендопептидази, що містять цинк, складаються із декількох підгруп ферментів, включаючи колагенази, стромелізини і желатинази. Фермент, що конвертуює TNF- (TACE), прозапальний цитокін, каталізує утворення TNF- із білка-попередника TNF-, зв'язаного з мембраною. Тому передбачається, що невеликі молекули, що інгібують MMPs і TACE, придатні для лікування ряду хворобливих станів. У даному винаході створені низькомолекулярні непептидні інгібітори матричних металопротеїназ (MMP) і ферменту, конвертуючого TNF- (TACE), для лікування артриту, пухлинних метастазів, тканинної виразки, аномального загоєння ран, хвороби навколозубної тканини, кісткових захворювань, діабету (інсулін-стійкого) і ВІЛ-інфекції. Запропоновані речовини мають формулу (І) де R2 та R3 утворюють гетероциклічне кільце, А відповідає S, S(O) або S(O)2.

Description

Опис винаходу
Матричні металлопротеїнази (ММР») являють собою групу ферментів, які задієні в патологічне руйнування з'єднувальної тканини і базальних мембран. Ці ендопептидази, що містять цинк, складаються із декількох підгруп ферментів, що включають колагенази, стромелізини і желатинази. Було показано, що серед цих видів желатинази найбільше задієні в ріст і поширення злоякісних пухлин. Відомо, що рівень експресії желатинази підвищується зі злоякісністю і що желатиназа може руйнувати базальну мембрану, що веде до метастазів пухлини. Недавно було показано, що ангіогенез, необхідний для росту солідних пухлин, має желатиназний 70 компонент у своїй патології. Більш того, існує доказ, який припускає, що желатиназа бере участь у розриві бляшки, асоційованої з атеросклерозом. Інші стани, опосередковувані ММР», представляють собою рестеноз, опосередковуване ММР порушення остеогенезу, запальні захворювання центральної нервової системи, старіння шкіри, ріст злоякісної пухлини, остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, виразка рогівки, аномальне загоєння рани, кісткове захворювання, протеїнурія, захворювання аневризму аорти, втрата 72 Переродженого хряща після ушкодження суглоба, демієлінізуюче захворювання нервової системи, цироз печінки, гломерулярне захворювання нирок, передчасне руйнування плодових оболонок, захворювання запалення стравоварильного тракту, періодонтальне захворювання, пов'язане з віком дегенерація жовтої плями, діабетична ретинопатія, проліферативна вітреоретинопатія, рання ретинопатія, очне запалення, кератоконус,
Зіодгеп'з синдром, міопія, злоякісні пухлини ока, ангіогенез/реваскуляризація судин ока і відторгнення рогівкового імплантата. Що стосується останніх оглядів, дивись: (1) Кесепі Аймапсез іп Маїіх
МегїаІІоргоївіпазе Орпіріюг Кезеагсо, К.Р. Вескей, А.Н. Юаміазоп, А.Н. ЮОгиттопа, Р. Нихіеу апа М. УУпічакег,
Кезеагсп Росив, Мої. 1, 16-26, (1996), (2) Сип. Оріп. Тег. Раїепів (1994) 4(1):7-16, (3) Сигт. Медаісіпа!
Спет. (1995) 2:743-762, (4) Ехр. Оріп. Тпег. Раїепіз (1995) 592):1087-110, (5) Ехр. Оріп. ТНег. Раїйепів (1995). 5(12):1287-1196. с
ТМЕ(фактор некроза пухлини)- о-перетворювальний фермент (ТАСЕ) каталізує утворення ТМЕ- о із (3 попередника білка ТМЕ-о, зв'язаного з мембраною. ТМЕ-у представляє собою передзапальний цитокін, який, як думають, виконує свою функцію при ревматоїдному артриті, септичному шоку, відторгненні імплантата, кахексії, анорексії, запаленні, застійної серцевої недостатності, запальному захворюванні центральної нервової системи, запальному захворюванні стравоварильного тракту, інсулинової резистентності і НІМ-інфекції, крім його власних о 3о добре освітлених протипухлинних властивостей. Наприклад, вивчення антитіл до ТМЕ-о-антитіл і трансгенних «ЖЕ тварин показало, що блокування утворення ТМЕ- у придушує розвиток артриту. Дане спостереження недавно ю було поширено також і на людей.
Передбачається, що невеликі молекули інгібіторів ММРз і ТАСЕ мають, із цієї причини, можливість для (2,0) лікування ряду хворобливих станів. Хоча був ідентифікований і описаний у літературі ряд інгібіторів ММРЕР і ю
ТАСЕ, більшість цих молекул представляють собою пептидні і пептидо-подібні сполуки, які, як і треба очікувати, біодоступні і мають фармакокінетичні утруднення, звичайні для таких сполук, що обмежують їх клінічну ефективність. Низькомолекулярні, сильні, тривалої дії, перорально біодоступні інгібітори ММР:» і/або
ТАСЕ є, отже, дуже бажаними для потенційного постійного лікування вищезгаданих хворобливих станів. « 20 Останнім часом з'явилися два посилання (Патент США 5455258 і Європейська Патентна Заявка 606046), які з с описують арилсульфонамідо-заміщені гідроксамові кислоти. У даних документах розглядаються сполуки, проілюстровані на прикладі СО 27023А. У них представлені тільки інгібітори непептидноматричних :з» металопротеїназ, описаних до даного часу. о сл 45 мо | - І (ее) Ї. Л. й ДЛ, утоннон 1 о то о Е їх ра сю»
СО5 270234
Заїай із співавт., Гіеріде Апп. СПпет. 195, (1973) описали деякі похідні арилзаміщених тіо- і арилзаміщених сульфонільних ацетогідроксамової кислоти загальної формули І. Дані сполуки були одержані для о вивчення реакції Манніха. Згодом вони були протестовані на їх фунгіцидну активність. о С Реакція Манніха ве ет
І, -- їі бо я 4 Цен я ж АХ, й
Оп в) ше 5-7 1 б5 Деякі сульфонкарбонові кислоти описані в патенті США 4933367. Було показано, що ці сполуки виявляють гіпоглікемічну активність.
Даний винахід стосується нових, низькомолекулярних, непептидних інгібіторів матричних металопротеїназ (ММР з) ії ТМЕ-о-перетворювального ферменту (ТАСЕ), призначених для лікування артриту, пухлинних метастазів, тканинної виразки, аномального загоєння ран, періодонтального захворювання, кісткового захворювання, діабетів (інсулінова резистентність) і НІМ-інфекції.
Згідно з даним винаходом пропонується група сполук загальної формули І з в) в ди он
І де: в! представляє собою алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщені однією або двома групами, незалежно вибраними з В; алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщеними однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; арил, що містить 6-10 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; циклоалкіл, що містить 3-8 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; насичений або ненасичений 5-10-членним моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, су вибраний із О, 5 або МА", необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; або гетероарил-(СНо)0о-в, в якому гетероарильна група є 5-6--ленною з одним або двома гетероатомами, о незалежно вибраними з 0, 5, і М, і необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з В;
А представляє собою -5-, -50- або -505-; со 22 ї 23, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероциклічне кільце, «г що містить О, 5 або Ме, необов'язково з однією або двома подвійними зв'язками;
В" представляє собою водень о алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщеними однією або двома групами, незалежно (ее) вибраними з В; ою алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Р; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; « феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; - с С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно ц вибраними з В; -» насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МА", необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во;
ВЕ? представляє собою Н, С7-С11 ароїл, Со-Св алканоїл, Со-С4о алкіл, Со-С1о алкеніл, Со-С1» алкініл, Е, СІ, о В І, СМ, СНО, С.-С5 алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-Сб алкенілокси, С3-Св алкінілокси, С4-Св о алкоксиарил, С4-Св алкоксигетероарил, С4-Св алкіламіно-С4-Св алкокси, С1-Со алкілендіокси, арилокси-С4-Св сл алкіламін, С1-С4» перфторалкіл, 5(0)5-С4-Св алкіл, З(О)д-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; ОСОО С.-Се алкіл,
ОСООарил, ОСОМВУ, СООН, СО сС.-Св алкіл, СООарил, СОМЕЗВ?, сОоМнНоОНн, МеЗв?, 5ОоМмвев, їз о МАЗ5Ооарил, -МВбСОМебвУ, МНеОоСЕЗ, 80оМНгетероарил, ЗОоМНСОарил, СОМ-НВО»-С.-Св алкіл, «с» СОМНЗО арил, 5О2МНРООарил, СОМНЗО»-С1-Св-алкіл, СОМНЗО»арил, МН», ОН, арил, гетероарил, Сз-Св циклоалкіл; або насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, - один гетероатом, що містить, вибраний із О, 5 або МВ", в якому С.-Св алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил представляє 5Б собою 5-10--ленну моно- або біцикличну гетероарильную групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з
О, 5 або МА", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, о вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4і-Св алкіл, С--Се алкокси, або гідрокси; іме) 29 представляє собою Н, С 1-Сів алкіл, необов'язково заміщений на ОН; Сз-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, СгСв перфторалкіл, 5(0)4-СгСв алкіл (0), арил, де п дорівнює 0,1 або 2; або СОгетероарил, в якому гетероарил 60 представляє собою 5-10-ч-ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, 5 або МВ", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4-Св алкілу, С--Св алкокси, або гідрокси; а В" представляє собою С7-С.44 ароїл, Со-Св алканоїл, С41-С15 перфторалкіл, 5(О)пи-С1-Св-алкіл, З(О)п. арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; СОО-С.-Св-алкіл, СоОарил, СОМНЕЯ, СОМебв9, СОМНОН, 505МеМ5, 805, бо О.МНгетерозрил, ЗО2МНСОарил, СОМНЗО-С.-Св-арил, СОМНЗО»арил, або гетероарил, де арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, Сі-Св алкілу, С--Св алкокси, або гідрокси; а гетероарил представляє собою 5-10-ч-ленну моно- або біциклічнку гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 або М-С.4-Се алкілу; алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією 70. або двома групами, незалежно вибраними з К?; арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; 19 арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, в якому циклоалкільна або біциклоалкільна група необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5 або М-С4-Св алкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з ве; вв М-С1-Св-алкоксиарил-С.-Св-алкіл, де ВЗ ії КУ незалежно вибрані із Сі-Се алкілу або КЗ ї КУ разом з азотом утворять 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група представляє собою феніл або нафтил; Га і його фармацевтичне прийнятні солі.
Більш переважною сполукою даного винаходу є група сполук загальної формули (Іа): і) «о
В
-
Уа я зо В . « в ю в якій: со в! представляє собою алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; юю алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією « 20 або двома групами, незалежно вибраними з Р; -о с арил, що містить 6-10 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; ;» циклоалкіл, що містить 3-8 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; насичений або ненасичений моно- або біциклічний 5-10 членний гетероцикл, що містить один гетероатом, 1 вибраний із О, 5 або МЕ 7, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; бо або гетероарил-«(СНо)в, в якому дана гетероарильна група є 5-б--ленною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з 0, 5 і М, може бути необов'язково заміщена однією або двома групами, 1 незалежно вибраними з В; їз 50 А представляє собою -5-, -50- або 505-; 22 і 23, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-ч-ление гетероциклічне кільце, с» що містить О, З або М-В7, що необов'язково має одне або два подвійні зв'язки;
В" представляє собою водень, алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; (Ф; алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією ка або двома групами, незалежно вибраними з Р; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів, із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією бор або двома групами, незалежно вибраними з К?; феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ;
С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; во представляє собою Н, Е, СІ, Вг, І, СМ, СНО, С7-С44 ароїл, Со-Св алканоїл, С41-С.» алкіл, С4-С1ю алкеніл, б5 С.-С12 алкініл, Сі-Св алкокси, арилокси, гетероарилокси, Сз-Св алкенілокси, Сз-Св алкінілокси, С4-Св алкоксиарил, С4-Св алкоксигетероарил, С.4-Св-алкіламіно-С4-Св алкокси, С4-Со-алкілендіокси, арилокси-С4-Св алкіламін, С1-С4» перфторалкіл, 5(0)5-С4-Св алкіл, З(О)д-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; 0СОО-С1-Се алкіл,
ОСООарил, ОСОМК5, СООН, СОО-С.-Св алкіл, СООарил, СОМ, сОоМнНОоНн, МеЗв5, 5ОМЕев, МАЗ5Ооарил, МЕеЕбСОМебВ?, МНВОоСЕЗ, 5О0оМНгетероарил, 5О2МНСОарил, СОМНВО»-С.і-Св алкіл,
СОМНЗО о арил, БОМНСОарил, СОМНЗО»-С1-Св алкіл, СОМНЗО»арил, МН», ОН, арил, гетероарил, Сз-Св циклоалкіл; або насичений або ненасичений 5-10--ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МВ"; в якому гетероарил представляє собою 5-10-ч-ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, 5 або МЕ", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4-Св алкілу, Сі--Сев алкокси, або гідрокси; 29 представляє собою Н, С1-Сів алкіл, необов'язково заміщений на ОН; Сз-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, С4-Св перфторалкіл, 5(О)и алкіл або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; або СОгетероарил; в якому гетероарил представляє собою 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно й вибрану з О, 5 або МЕ", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4-Св алкілу, С--Св алкокси або гідрокси; а В" представляє собою С7-С44 ароїл, Со-Св алканоїл, С4-С1» перфторалкіл, З(О)-алкіл, 5(О)п-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; СООалкілл, СООарил, СОМНЕ?, сСОоМеЗвб, сСОоМнНОнН, 50оМВ9В?, 8сосЕ»,
ЗО МНгетероарил, ЗОМНСО»зрил, СОМНЗО»алкіл, СОМНЗС»оарил, гетероарил; в якому С /-Св алкіл. є лінійним або розгалуженим, гетероарил представляє собою 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу, із 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, 5 або МА", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С 4-Св алкілу, С4-Св алкокси, або гідрокси; с алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно о вибраними з В; алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією о або двома групами, незалежно вибраними з во; «І арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома ою групами, незалежно вибраними з К?; біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або г) з5 двома групами, незалежно вибраними з во; ю арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, в якому циклоалкіл або « біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; насичений збо ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5 - с або М-С.4-Св алкілу, необов'язково заміщений однією або двома- групами, незалежно вибраними з Р; ч» вЗвУМ-С.-Св-алкоксиарил-Сз-Сь-алкіл, де - ВЗ і ЕЕ? незалежно вибрані з Сі-Св алкілу або ВЗ і КУ разом з " азотом утворить 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група представляє собою феніл або нафтил; і його фармацевтично прийнятну сіль. о Найбільш переважною групою сполук є сполуки з нижченаведеною формулою (ІБ); (ее) зо ві т «ГЕ їз 70 в
ІЬ сю» не в якій
В представляє собою феніл, нафтил, алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів або гетероарил, такий як піридил, тієніл, імідазоліл або фураніл, необов'язково заміщений С 4-Св алкілом, Сі-Св алкокси, Сев-С:10 арилокси, гетероарилокси, С3-Св алкенілокси, С3-Св алкінілокси, галогеном; або 5(О)5-С4-Св алкіл. С41-Св (Ф. алкоксиарилом або С.-Се алкоксигетероарилом; г А представляє собою -5-, -50- або -505-;
В2 і ве, узяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворять 5-7--ленне гетероциклічне кільце, що бо містить О, 5 або МА", що необов'язково має один або два подвійні зв'язки;
В" представляє собою водень, алкіл, що містить 1-6 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією 65 або двома групами, незалежно вибраними з К?;
алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ;
С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з РУ; 2? представляє собою Н, С7-С11 ароїл, Со-Св алканоїл, С41-С12о алкіл, Со-С1о алкеніл, Со-С1» алкініл, Е, СІ,
В І, СМ, СНО, Сі-Св алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-Св алкенілокси, С3з-Св алкінілокси, С4-Св алкіламіно-С1-Св алкокси, С41-Со алкілендіокси, арилокси-С1-Св алкіламін, С4-С42 перфторалкіл, 5(О)8-С4-Св алкіл, З(О)д-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; ОСОО С.-Се алкіл, ОСОбарил, осоОомМе5, СООНн, сооО С.-Св алкіл,
СООарил, СОМебве, СОМНОН, Ме5в9, 802Мв5в9, МА55Огоарил -МА55О»зарил, МНЗО»СЕ»з, 502МНгетероарил,
ЗО»МНСОарил, СОМНЗО»-С4-Св алкіл, СОМНОЗО»арил, БО2МНСОарил, СОМНЗО»-С1-Св алкіл, СОМНЗО»арил,
МН», ОН, арил, гетероарил, С3-Св циклоалкіл; насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний /5 Гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МЕ", в якому С.-Св алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил представляє собою 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, З або МЕ, а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С 4-Св алкілу, С4-Св алкокси; або гідрокси; 29 представляє собою Н, С 1-Сів алкіл, необов'язково заміщений на ОН; С3з-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, С4-Св перфторалкіл, (ОО); алкіл або арил, де п дорівнює 0,1 або 2; або СОгетероарил; в якому гетероарил представляє собою 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, 5 або МЕ", а арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4-Св алкілу, С--Св алкокси, або гідрокси; Ге! а В" представляє собою С7-С44 ароїл, Со-Сб алканоїл, С1-С4» перфторалкіл, (ФО) -алкіл, (0) ,-арил, де п о дорівнює 0, 1 або 2; СООалкіл, СООСарил, СОМНЕ?У, СсСОМеЗВ5 СсОМнНОонН, 50оМе5в9, 805СсЕ», 5О.МНгетероарил, БХО2МНСОарил, СОМНЗО»алкіл, СОМНЗО»арил, арил, або гетероарил; де арил представляє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, Сі-Св алкілу, С--Св алкокси, або гідрокси; а гетероарил представляє собою 5-10--ленну моно- або о біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, 5 або М-С.4-Се алкілу; «І алкіл, що містить 1-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; о алкеніл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 подвійних зв'язків, необов'язково заміщений однією або (ее) з5 двома групами, незалежно вибраними з Б; ю алкініл, що містить 3-18 вуглецевих атомів із 1-3 потрійних зв'язків, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; арилалкіл, що містить 7-16 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; « біфенілалкіл, що містить 13-18 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, - с незалежно вибраними з К?; а арилалкеніл, що містить 8-16 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, -» незалежно вибраними з В; циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 вуглецевих атомів, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; о насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5
Ге | або МК-С.-Св алкіл, необов'язково заміщений одним або двома групами, незалежно вибраними з во; сл вв М-С1-Св-алкоксиарил-С.-Св-алкіл, де ВЗ ії КУ незалежно вибрані із Сі-Се алкілу або КЗ ї КУ разом з азотом утворить 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана
Її 50 арильна група представляє собою феніл або нафтил; с» і його фармацевтично прийнятні солі.
Найбільш переважні сполуки даного винаходу, що інгібують матричну металопротеїназу і ТАСЕ, представляють собою: гідроксиамід 1-бензил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-ліперидин-4-карбонової кислоти,
ГФ) гідроксиамід 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, 7 гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метилбензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, 60 гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, бо гідроксиамід 1-циклооктил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти,
гідроксиамід 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти, 70 гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1Тіл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти,
Необхідно мати на увазі, що визначення сполук формул І, ІК і І6, коли В", 22, ВЗ і 2? містять асиметричні вуглеці, охоплюють усі можливі стереоізомери і їх суміші, які мають обговорювану нижче активність. Зокрема, вони охоплюють рацемічні модифікації і будь-які оптичні ізомери, що мають вищевказану активність. Оптичні ізомери можуть бути одержані в чистому вигляді за допомогою стандартних методик поділу. Якщо не зазначено інакше, термін "алкіл" стосується лінійної або розгалуженої алкільної групи С4-Св, арильна представляє собою феніл або нафтил. Фармацевтичні прийнятні солі представляють собою солі, одержані з фармацевтично прийнятними органічними і неорганічними кислотами, такими як молочна, лимонна, оцтова, винокам'яна, с бурштинова, малеїнова, малонова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, метансульфонова, і відомі аналогічні прийнятні кислоти. і9)
Відповідно до цього, у даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка включає сполуки даного винаходу в сполученні або в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає ефективну кількість сполуки даного винаходу і со фармацевтично прийнятний носій.
Створені композиції переважно адаптовані для перорального введення. Однак, вони можуть бути М пристосовані для інших режимів уведення, наприклад, для парентерального введення пацієнтам. ю
Для того, щоб досягти сталості при введенні, краще, щоб будь-яка композиція даного винаходу являла собою форму одиничної дози. Відповідні форми одиничної дози включають таблетки, капсули, і порошки в со пакетах-саше і флаконах. Такі форми одиничної дози можуть містити від 0,1 до 100мг будь-якої сполуки даного ю винаходу. Сполуки даного винаходу можуть бути введені перорально в дозі, в інтервалі від 0,01 до 10Омг на кг.
Така композиція може бути уведена від 1 до 6 разів на день, звичайно - 1-4 рази на день.
Композиції згідно з винаходом можуть бути приготовлені зі звичайними ексципієнтами, такими як « наповнювачі, дезінтегратори, які зв'язують агенти, лабриканти, смакові агенти і подібні. Вони готуються 70 звичайним способом. Даний винахід також стосується способу одержання сполук згідно з винаходом. - с Спосіб згідно з винаходом. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані відповідно до одного з й основних способів даних нижче. "» Відповідну заміщену похідну меркаптану алкілюють, використовуючи або заміщений (схема 1), або незаміщений (схема 2) ефір о-бромоцтової кислоти в киплячому ацетоні, використовуючи К»СО»з у кількості основи, одержану таким чином сульфідну похідну окислювали м-хлорпербензойною кислотою в СНоСі»ь або с використовуючи Оксон у суміші метанол/вода. Сульфон, одержаний вищевказаним способом далі може бути або со алкильований, використовуючи різні галоїдні алкіли, з одержанням дизаміщених похідних, або він може бути гідролізований, використовуючи Маон/Меон при кімнатній температурі. Далі, одержану карбонову кислоту с перетворюють у похідну гідроксамової кислоти шляхом взаємодії із сумішшю оксаленхлорид/ДМХ (каталітично). гідроксиламін/триетиламін. щ» сю»
Ф) іме) 60 б5
Схема 1
СИНТЕЗ: н: кін ж пре - В і І: в і пет рте , о . . 70 : з в : т в с 1 прин я о оо о | 4
І-ї ві е я. ---- ів в оон в сою гчнон о оо оо / а. КОСОу/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником; р. м-хлорпербензойна кислота с. КоСО»/1 8-Краун-6/В ЗВг/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником Га а. маон/умеонлЛГ Ф/кімнатна температура о е. (СОСІ/СНЬСІОЛЕБМ/МНоОнНОНСІ
Схема 2
СИНТЕЗ; 1 а со вн я ву -н вк. 5 ов чІ і ЩІ , ів) н ь со шо й ю а" т с ьо Сен -- ше оо Ї а « - ші с ч 2 еї » АФ -ж вв " й рев покою гннон о од оо Й ос а. КОСОу/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником; со р. м-хлорпербензойна кислота с. КоСОз/18-Краун-6/к 2Ві/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником о а. ЕЗВг/10 М Маон/в2М(ЕОз/СНоСіо/кімнатна температура їз 20 е. Маон/МмеоН/ЛГФ/кімнатна температура т. (СОСІД/СНЬСТОЛЕ БМ/МНоОНОНСІ с» Як викладено коротенько на Схемі 3, сульфідна похідна може бути додатково алкільована з використанням літій-біс(триметилсиліл)яаміду в ТГФ при 0"С. Дану алкільовану або монозаміщену сполуку гідролізували і перетворювали в похідну гідроксамової кислоти. Сульфінільні похідні одержували шляхом окислення сульфідних 5о похідних гідроксамової кислоти за допомогою НО» у метанольному (МеОН): розчині,
Ф) іме) 60 б5
Схема З
СИНТЕЗ: в з
Вінок поп ни
В ебчрев . о й й Ге) 70 | Ї в в ше | й в
І "вбере хво рта д о е е вв пиши вв: мл р Мнон ше у ннон о до а. КОСОу/Ацетон/при температурі кипіння із зворотним холодильником;
Ь. ЕЗВ/НМО З (гексаметилдисилазанутГ Ф с. мМаон/умеонНлЛГФ/кімнатна температура а. (СОСІ»/СНьЬСТО/ЕБМ/МНоОНОНСІ с е. Меон/НьО»о/кімнатна температура Ге)
Відповідні гідроксиаміди: 1-заміщенної-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти були одержані, виходячи з діетаноламіну і відповідних заміщених алкільного або арильного галоїдів (Схема 4).
Похідні М-заміщеного діетаноламіну були перетворені в дихлорсполуки з використанням тіонілхлориду.
Відповідні дихлориди реагували з заміщеними похідними етилового ефіру сульфонілоцтової кислоти в о присутності К»СОз/18-Краун-б у киплячому ацетоні Одержані таким чином етилові ефіри «І 1-заміщенної-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти були перетворені в гідроксиамід, як зазначено на Схемі 4. В альтернативному випадку ці класи сполук і інших гетероциклів могли бути одержані, о як зазначено на Схемі 5 і 6. с
Схема 4 | І Іс) і м В я й
Лоти тт неси но он но оно. ві М шт « 40 . п. і ші с я В ;» | с й н нонМосттий Со, обо нос оо і-й а. КоСОзЗ/КВг/Ацетон/при температурі кипіння зі зворотним холодильником; о Ь. БОСІ/СНьЬСТЬ сл с. Я! 8025СНоСООБИК»СО»з/18-Краун-6/Ацетон/при температурі кипіння зі зворотним холодильником а. маон/ ГФ/Меон/кімнатна температура 45 20000 ве. (СОС УМНоОНОНСуСМ «сю Схема 5 сбон о о ост. Зою М.
З а В . В Н 3-11 - ло ' г і (Ф. В А В у, т уро м. ЛИ п м М м с - Гн Нед Мов во соон НООс ОВ ОС АОС НОНМОС вн! оо іє
ТеМо сн а. В'В/В'ЗН/СНеІЗ/прп температурі кипіння зі зворотним холодильником; р. Оксон/Меон; бе с. (СОСІД/МНоОНнНИОНСІ/ЕЇЗМ
Схема 6
С Сех ь 8; -р6 іеоо/; ШИНИ чНоН
Во -М,5,0 "М.5,0 а (ТМ ТНЕгО "Су СО Б. (сОсрумНоОН. НС/ БМ
Альтернативно, на Схемах 7-11 приведені способи одержання сполук гідроксамової кислоти з використанням твердофазного носія (Р).
Схема 7 о
Фе. ОК я о (Ро Вс)
І
(в; 2 сеФИ о с снннн з -70-М 5 : Н
Га) зд ДІ 5 . (Бо осв - . 9 о т о в:
АГ у (хо отр! . о с о щ о Хр е Ї в о се ваш (г) . ди 5ЗОп зд!
Реагенти й умови: а) 2-галоїдна кислота (З3,Оекв.); 1-гідроксибензтриазолгідрат (НОВІ, 6б,Оекв.); о 1,3-діізопропіл-карбодіїмід (БІС, 4,Оекв.); ЮОМЕ, 257; 2-16 годин; Б) Тіол (5,Оекв.); йодид натрію (5,Оекв.); «г 1,8-діаза-біцикло|5.4.О)ундец-7-ен (ви, З,Оекв.); ТНЕ, 2576; 12-16 годин, с) 7тО90-ий трет-бутилгідроксипероксид (4О0екв.); бензолсульфонова кислота (2,Оекв.); ОСМ; 257; 12-24 години, 4.) тСРВА о (5,Оекв.); ОСМ; 257; 12-24 години, ед ТЕА:ОСМ (1:1); 257; 1 година. со 4-0-метилгідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола гідроксиламінова смола)
Зо може бути сумісна з 2-галоїдною кислотою з одержанням гідроксаматефірної смоли. Дану реакцію сполучення о здійснювали в присутності карбодіїміду, такого як ІС (діїзопропілкарбодіїмід), в інертному розчиннику, такому як ОМО, при кімнатній температурі. Галоїдна група може бути заміщена на тіол в присутності основи, такої як ОВ (1,5-діаза-біцикло|5.4.0)ундец-5-ен), в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при кімнатній « температурі. Сульфід може бути окислений до сульфоксиду шляхом взаємодії з агентом, що окислює, таким як трет-бутилгідроксипероксид у присутності кислотного каталізатора, такого як бензолсульфонова кислота, в З с інертному розчиннику, такому як ОХМ, при кімнатній температурі. Альтернативно, даний сульфід може бути "» окислений до сульфону шляхом взаємодії з агентом, що окислює, таким як метахпорпероксибензойна кислота, в " інертному розчиннику, такому як ОХМ, при кімнатній температурі. Сульфід, сульфоксид, або сульфон може бути оброблений і кислотою, такою як трифтороцтова кислота, і в інертному розчиннику, такому як ОХМ, до вивільнення вільної гідроксамової кислоти. о На Схемі 8 показаний спосіб одержання гідроксамових кислот, що мають алкоксигрупи, приєднані до о ароматичного кільця.
Схема 8 1 (о; «Мне г вед ву (То (Рхо й -7--- сю» М о о в 2 у Я они
Фо Кт го сег ку "ях .
Е ої алкмл
Ф) раї . іме) І 1 І
Ду вд (вБучо о? (В)чо 025 з Гоше поще ле алкіл. о" алкл о о г соч (во ці 5Оп 65 пеб, що апкіп оо апкіп
Реагенти й Умови: а) 2-галоїдна кислота (З,Оекв.); 1-гідроксибензтриазолгідрат (НОВІ, б,Оекв.); 1.
З-діїізопропіл-карбодіїмід (БІС, 4,Оекв.); ЮМФ, 257; 2-16 годин. Б) 4-фторбензолтіол (5,О0екв.); йодид натрію (5,Оекв.);. 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, З, Оекв.-); ТГФ; 25"С; 12-16 годин, с) Спирт (15,Оекв.); йодид натрію (15,Оекв.); 807С; 15 годин, 4) 7096-ий трет-бутилгідро-пероксид (4Оекв.); бензолсульфонова кислота (2,0екв); ЮХМ; 257; 12-24 години, е) тСРВА (5,Оекв.); ЮОХМ; 2570 12-24 години, 7) ТФАОХМ (1:1); 2570; 1 година.
Гідроксиламінову смолу можуть сумістити з 2-галоїдною кислотою, а галоїдна група могла бути заміщена на фторбензолтіол, як описано раніше. Потім групу фтору можна замістити на спирт у присутності основи, такої як 70 натрійгідрид, в інертному розчиннику, такому як ОМФ при температурі приблизно 807с.
Алкоксибензолсульфанільний ефір гідроксамової кислоти може бути потім окислений або до відповідного сульфінільного, або до сульфонільного ефіру гідроксамової кислоти, як описано раніше. Вільні гідроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше.
На Схемі 9 показаний спосіб одержання 2-бісарилсульфаніл-, сульфініл-, і сульфонілгідроксамової кислот.
Схема 9 та, о-м в І сей КК я оку Кл - с Й о-
Фет де Що
Й й пре: в: о-к с й | в за о
Вг
Я, оз ' юю са Ш ЗОп н 5Оп с й СЯ СХ, «
Реагенти і умови: а) 2-галоїдна кислота (З3,Оекв.); 1-гідроксибензотриазолгідрат (НОВІ, б,Оекв.); ою 1,3-діізопропіл-карбодіїмід (СІС, 4,0Зекв.); ОМФ, 257С; 2-16 годин. Б) 4-бромбензолтіол (5,Оекв.); йодид натрію (5,Оекв.); 1/8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, З, Оекв.); ТГФ; 25"С; 12-16 годин, с) 7095-ий (ее) трет-бутилгідропероксид (4Оекв.); бензолсульфонова кислота (2,Оекв.); ОМ; 257С; 12-24 години, 4) тСсРВА ою (БОекв.); ОХМ; 25"С; 12-24 години, е) Арилборна кислота (2,Оекв.); тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (О,Текв.); 1095-ий водний натрій карбонат (10,Оекв.); ОМЕ (1,2-диметоксиетан, глім); 807С; 8 годин, У ТЕА:ОХМ (1:1); 2572; 1 година.
Гідроксиламінову смолу, можна сумістити з 2-галоїдною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена « бромбензолтіолом, як описано раніше. Потім бромбензолсульфаніловий ефір гідроксамової кислоти можна з 70 окислити або відповідним сульфінільним, або сульфонільним ефіром гідроксамової кислоти, як описано раніше. с Потім групу брому можна замістити на арильну групу шляхом взаємодії з арилборною кислотою в присутності :з» каталізатора, такого як тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), і основи, такої як натрійкарбонат, в інертному розчиннику, такому як ОМЕ (1,2-диметоксиетан), при температурі біля 80"С. Вільні гідроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше. сл 75 На Схемі 10 показаний спосіб одержання гідроксамових кислот з аміногрупами, приєднаними до ароматичного кільця. (о) Схема 10 : о
Фо вт Ї я --е 0-м ь ї5» 50 (Ро со н вес) -- о
Фе ср с оси (мо "дв Софа в
Й Вг ТА а ноч Хля й т
Ос ж з тА ів ! 6о Реагенти і умови: а) 2-галоїдна кислота (З3,Оекв.); 1-гідроксибензотриазолгідрат (НОВІ, б,Оекв.); 1,3-діізопропіл-карбодіїмід (БІС, 4,Оекв.); ОМФ, 257; 2-16 годин. Б) 4-бромбензолтіол (5,Оекв.); йодид натрію (5,Оекв.); 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, З, Оекв.;); ТГФ; 257"С; 12-16 годин, с) Амін (20,Оекв.); трис (дибензиліденацетоН): дипаладій(0) (0,2екв.); (5)-(-)-2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил-((5)-ВІМАР, О,векв.); натрій-трет-бутоксид (18,Оекв.); бо діоксан; 80"С, 8 годин; 4.) ТЕА:ОХМ (1:1); 257; 1 година.
Гідроксиламінова смола може сполучитися з 2-галоїдною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена бромбензолтіолом, як описано раніше. Потім цю групу брому можна замістити на амін у присутності каталізатора, такого як трис(ідибензиліденацетоН) дипаладій (0), і ліганду, такого як (5)-ВІМАР, і основи, такої як трет-бутоксиднатрій, в інертному розчиннику, такому як діоксан при температурі біля 8070. Вільні гідроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше.
На Схемі 11 показаний спосіб одержання гідроксамових кислот, що мають сульфонатні групи, приєднані до ароматичного кільця. - Схема. 11 дуе" а А ж
Фо щи ФК 7 висо -- (о) дІ ву 7- ву ду пу '
Я я ок - о-5-х ох й 1 2 сн й Фі і сей во о-й-х з, о о о) свв по що сан М, СО, см
Х-СІ-Се апкіл, арил о і)
Реагенти і умови: а) 2-галоїдна кислота (З3,Оекв.); 1-гідроксибензотриазолгідрат (НОВІ, б,Оекв.); 1,3-діізопропіл-карбодіїмід (СІС, 4,Оекв.); ОМФ, 257; 2-16 годин. Б) 4-гідроксибензолтіол (5,О0екв.); йодид натрію (5,Оекв.); 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, ЗОекв); ТГФ; 25"С; 12-16 годин, с) со Сульфонілхлорид (5,Оекв.); триетиламін (2,0екв.); ЮХМ; 25"С; 8 годин, а) 7096-ий трет-бутилгідропероксид «т (4бекв.); бензолсульфонова кислота (2,Оекв.); ОХМ; 257; 12-24 години, е) тСРВА (5,Оекв.); ОХМ; 257С; 12-24 години, 7) ТФА:ОХМ (1:11); 257; 1 година. Іо)
Гідроксиламінова смола може сполучитися з 2-галоїдною кислотою, а галоїдна група може бути заміщена со гідроксибензолтіолом, як описано раніше. Гідроксибензолсульфанільний ефір гідроксамової кислоти може бути потім окислений або до відповідного сульфінільного, або сульфонільного ефіру гідроксамової кислоти, як Іс) описано раніше. Гідроксигрупа може бути потім сульфонільована в реакції із сульфонілхлоридом у присутності основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як ЮОХМ, при кімнатній температурі. Вільні гідроксамові кислоти можуть бути вивільнені, як описано раніше. «
Нижченаведені приклади ілюструють, а не обмежують об'єм даного винаходу. НРІС-чистота сполук, одержаних за допомогою комбінованих методик, подана у вигляді області, вираженої у відсотках, при заданій - с довжині хвилі (90(Ф нм). ч Приклад 1 » М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-метил-3-феніл-пропіонамід
До розчину 4-метоксибензолтіолу, що перемішується, (2,8г, 2оммоль) і безводного К»СО»з (10г, надлишок) у безводному ацетоні (100мл), у круглодонну колбу добавляли етиловий 2-бром-пропіонат (3,бг, 20ммоль) і дану о реакційну суміш нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин при о ретельному перемішуванні. По закінченні, дану реакцію охолоджували, відфільтровували солі калію і дану реакційну суміш концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом і промивали НоО і розчином о 0,5 М Маон. Органічний шар далі ретельно промивали водою, збезводнювали над М9505;, фільтрували і їз 50 концентрували, що дає етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти у вигляді ясно-жовтого масла. Вихід 4,5г (94 965); М5; 241 (М.Н). с» До розчину етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти (2,44г, 1Оммоль), що перемішується, у ТГФ (100мл) при -4"С, повільно добавляли біс(триметилсиліл)амід літію (1М розчин, 15мл, 15ммоль). Одержану жовтогарячого кольору реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22 15 хвилин, а потім її охолоджували до ОС, при яких її перемішували протягом додаткової години. Температуру
ГФ) даної суміші знову охолоджували до -407С і по краплях добавляли бензилбромід (1,72г, 1Оммоль) у ТГФ. Дану реакцію нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі перед зупинкою її крижаною водою, де екстрагували хлороформом і промивали водою. Одержаний органічний шар збезводнювали над Мазо,, фільтрували і концентрували і хроматографували на колонці із силікагелем за допомогою 1095 етил 60 ацетатухсгексану, що дає етиловий ефір 2-(4-метоксифеніл-сульфаніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти. у вигляді безбарвного масла. Вихід: 8бОмг, (2690); М: 331 (МАН) 7.
Етиловий ефір 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти (4,12г, 12ммоль) розчиняли в метанолі (5Омл) і добавляли 10 М Маон (20мл). Цю реакцію залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі Одержану реакційну суміш концентрували, розбавляли сумішшю 1:1 бо гексан:діетиловий ефір і екстрагували з Н»О. Водний шар охолоджували льодом і підкислювали до рН 3,0. Потім цю кислоту екстрагували хлороформом, а органічний шар збезводнювали над Мо95зоО), фільтрували і концентрували, що дає 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-метил-З-фенілпропіонову кислоту у вигляді легкоплавкої твердої речовини. Вихід 58Омг, 1695; М5: 303,2 (МАН).
До розчину 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти (0,5г, 1,65ммоль), що перемішується, і ОМФ (2 краплі) у СНЬСІ» (100мл) при 07С краплинним способом добавляли оксалілхлорид (1,Ог, ммоль). Після цього додавання одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Одночасно, в окремій колбі в суміші ТГФ вода (5:1, ЗОмл) при 0"С протягом 1 години перемішували суміш гідроксиламінгідрохлориду (2,0г, 29ммоль) і триетиламіну (бмл, надлишок). По закінченні 1 години, 70 оксалілхлоридну реакційну суміш концентрували, а одержаний блідо-жовтий залишок розчиняли у 10мл СН»Сі» і повільно доливали до гідроксиламіну при 0"С. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом і ретельно промивали водою. Одержаний продукт виділяли очищенням за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі і елюювали етилацетатом.
Виділяли М-гідрокси-2-(4-метоксифенілсульфаніл)-2-метил-З3-феніл-пропіонамід у вигляді безбарвної твердої речовини. Тпл. 887С; Вихід, З0Омг, 5790; М: 318 (МН); "ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 6 1,32 (с, ЗН), 3,07 (д,
У-11ГцЦ, 1), 3,23 (д, 9-11ГцЦ, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 6,83-7,36 (м, 9Н).
Приклад 2
М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-феніл-ацетамід
Етиловий ефір 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-фенілоцтової кислоти одержували відповідно до загального способу, як викладено в Прикладі 1. З вихідної етилового о-бромфенілацетату (7,18г, 31,4ммоля) і 4-метокситіофенолу (4,4г, 31,4ммоля) було виділено 8,5г даного продукту у вигляді ясно-жовтого масла. Вихід 9090; М5: 303,1 (МАН).
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-фенілоцтової кислоти одержували з вихідної етилового ефіру с 2-(4-метоксифенілсульфаніл)-фенілоцтової кислоти (3,0г, 1Оммоль), розчиненого в метанолі (5Омл), і 10 М маон Ге) (2О0мл). Дану одержану реакційну суміш обробляли так само як і в Прикладі 1. Вихід 1,9г, 7095. Легкоплавка тверда речовина. М5: 273 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-фенілоцтової кислоти (1,05г, 3,83ммоль) і методу, який викладений у Прикладі 1, виділяли 1,154мг М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-феніл-ацетаміду у вигляді безбарвної о 3о твердої речовини. Т.пл. 1557С; Вихід 1495; М5: 290 (МАН); ІН яЯМР (ЗО МГц, ОМ5О-ав): 6 3,72 (с, ЗН), 4,68 Й (с, 1Н), 6,86-7,44 (м, 9Н). ю
Приклад З
Гідроксамід2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти с
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гексо-4-енової кислоти одержували за методом з й т, . , . | . Іс)
Прикладу 1, другий параграф. З вихідної етилового ефіру (4-метокси-фенілсульфініл)-пропіонової кислоти (3,5г, 14,Зммоля), і ізопренілброміду (2,25г, 15ммоль) було виділено 2,2г даного продукти у вигляді масла. Вихід 50965; М5: 310 (МАН) 7. 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енову кислоту одержували з вихідної етилового ефіру « 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти (2,0г, б4ммоля), розчиненого в метанолі -о с (5Омл), і 10 М Маон (20мл). Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 1. Вихід складає ц 1,9г, 9995 легкоплавкої твердої речовини. МО: 280 (МАН). и"? З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти (1,67г, 5,8ммоль) і за методом, як викладено в Прикладі 1, було виділено 1,5г гідроксиаміду 2-(А-метокси-фенілсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 1 89С; Вихід 9496; М85: 296 (МеН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз): 5 1,34 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), бо 2,41-2,58 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 5,17 (т, У-7,5ГцЦ, 1Н), 6,86 (д, 9У-12,4Гц, 2Н), 7,35 (д, У-12,4Гц, 2Н).
Приклад 4 1 М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-бутирамід
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти одержували відповідно до ї ми ! загального способу з Прикладу 1. З вихідної етилового 2-бромо-3З-метил-бутаноату (20,9г, 10Оммоль) і сю» 4-метоксибензолтіолу (14,0г, 100ммоль), було виділено ЗОг даного продукту. Вихід 9995; Ясно-жовте масло; М5: 271 (МАН)". 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляну кислоту одержували з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти (5,8г, 21,6ммоль), розчиненого в метанолі (5Омл), і 10 о М Ммаон (Зомл).
Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 1. Вихід 5,0г, 9995. Легкоплавка тверда о речовина. (МАН) 7.
З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти (4,39г, 18,3ммоль) і за методикою, що 6о викладена в Прикладі 1, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли 1,5г
М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3З-метил-бутираміду. Т.пл. 1192С; Вихід 3395; М8: 256 (МН); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМЗО-йв): 5 0,90-1,07 (м, 6Н), 1,84-1,96 (м, 1Н), 3,07 (д, У-8,8Гц, "Н), 3,75 (с, ЗН), 6,88 (д, 9У-15Гц, 2Н), 7,35 (д, 9-15Гц, 2Н). б Приклад 5
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-2-метил-3-феніл-пропіонамід
М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-2-метил-3З-феніл-пропіонамід (40Омг, 1,2бммоля) (одержаний у
Прикладі 1) розчиняли в метанолі (10Омл) і добавляли 3095-ий НьО» (1Омл). Дану реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі, час, протягом якого реакцію охолоджували до 0"С і зупиняли за
Допомогою розчину насиченого Ма»ЗОз (20мл). Дана реакційна суміш робилась мутною, її перемішували протягом 4-х годин до концентрування на водяній бані кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували за допомогою СНСЇІз і промивали за допомогою НььО». Одержаний органічний шар збезводнювали над Мао5О)», фільтрували і концентрували. Названу сполуку виділяли колонковою хроматографією на силікагелі елюювали 7590-им етилацетат:гексаном.
Легкоплавка тверда речовина. Вихід: 220мг (5296); М8: 334/1 (МН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв): 5. 1,11 (с, 2Н), 1,22 (с, ЗН), 3,84 (с, ЗН), 7,00-7,61 (м, 9Н).
Приклад 6
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфініл)-2,5-диметил-гексо-4-енової кислоти
З вихідної гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти (9О0Омг, 75 З.Оммоля) (одержаного в Прикладі 3) і за методикою, викладеною в Прикладі 5, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфініл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти. Вихід: 104мг (1095); Т.пл. 1082; М: 312 (Мн)"; "Н ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв): 5 0,88 (с, ЗН), 1,59 (С, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,21-2,80 (м, 2Н), 5,02 (т, У-7,5ГцЦ, 1Н), 7,09 (д, У-9ГцЦ, 2Н), 7,39, (д, У-9Гц, 2Н).
Приклад 7
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфініл)-3-метил-бутирамід
З вихідної 2-(4-метбкси-бензолсульфаніл)-3-метил-бутираміду (1г, З, Уммоля), що одержали в Прикладі 4, і за методикою Кк! Прикладу 5, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфініл)-3-метил-бутирамід. Вихід: 420Омг (4095); Т.пл. 163"С; М5: 272 (Мн); "Н ЯМР (З00МГц, ОМ8О-4в): 5 0,89-1,12 (м, 6Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 3,13 (д, У-7Гц, 1Н), 3,83 (с, с 29 ЗН), 6,94-7,65 (м, 4Н). о
Приклад 8
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфініл)-2-феніл-ацетамід
З вихідної М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-2-феніл-ацетаміду (24Омг, О,8З3ммоль), який одержали в
Прикладі 2, і за методикою викладеною в Прикладі 5, у вигляді безбарвної твердої речовини був виділений Шк
Зо М-пдрокси-2-(4-метокси-бензолсульфінілл)-2-феніл-ацетамід. Вихід: 10Омг (4095); Т.пл. 135"С; М5 304 Ж (Манн)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ОМЗО-йбв): 5 3,75 (с, ЗН), 4,38 (с, 1Н), 6,92-7,69 (м, 9Н). ю
Приклад 9
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-феніл-пропіонамід со
До розчину, що перемішується, із 4-метокси-бензолтіолу (2,8г, 20ммоль) і безводного КоСОз 10г, надлишок) МУ у безводному ацетоні (10Омл) у круглодонній колбі вносили о-брометилацетат (3,3г, 20ммоль) і дану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин при ретельному перемішуванні. По закінченні, дану реакційну суміш залишали охолоджуватися, калійні солі видфільтровували і « одержану реакційну суміш концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом і промивали за 470 допомогою Н2О і 0,5 М розчину Масон. Органічний шар додатково ретельно промивали водою, збезводнювали 8 с над МазО;, фільтрували і концентрували. Етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти виділяли а у вигляді блідо-жовтого масла. Вихід: 4,4г (10095); М8: 227 (МАН)"7. ,» До розчину 6095-ої З-хлорпероксибензойної кислоти (14,0г, 40ммоль), що перемішується, у метиленхлориді (100мл) при 0"С повільно добавляли етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти (4,4г, 20ммоль) у СНоСі» (15мл). Дана реакційна суміш робилась мутною і її перемішували при кімнатній температурі протягом 6 1 годин. Потім цю реакційну суміш розбавляли гексаном (З0О0мл) і перемішували протягом 15 хвилин. бо Відфільтровували частинки твердої речовини і добавляли розчин Ма»ЗО»з до одержаного органічного шару, який перемішували протягом, щонайменше, 3-х годин до того як дану суміш екстрагували за допомогою СНЄСІ »з і 1 промивали за допомогою НьО. Органічний шар збезводнювали над М95О), фільтрували і концентрували і 1» 50 виділяли у вигляді масла безбарвний етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфоніл)-оцтової кислоти. Вихід: 10090;
М: 2591 (МАН) "7. с» До розчину, що перемішується, з етилового ефіру (4-метокси-фенілсульфоніл)-оцтової кислоти (2,5г, 1Оммоль), бензилброміду (1,8г, ТОммоль) і 18-Крон-б6 (500мг) в ацетоні (250мл) добавляли К»СО»з (10Гг, надлишок) і дану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 24 годин. По закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а одержаний ацетоновий шар концентрували. Одержаний залишок екстрагували
Ге! хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним Мо5зО), фільтрували і концентрували. Одержанийй продукт очищали за допомогою силікагельної колонокової хроматографіїи, ко елюювали ЗОуо-им етилацетаттексаном. Епюйований продукт, етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-пропіонової кислоти, був виділений у вигляді легкоплавкої твердої речовини. 60 Вихід: З,Ог, 86 95; Легкоплавка тверда речовина; М5: 349 (М'АН)".
До розчину етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3З3-пропіонової кислоти (348мг, ммоль), що перемішується, у метанолі (25мл) добавляли 10 М Маон (1Омл). Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. По закінченні, дану реакційну суміш концентрували й обережно нейтралізували розведеною НС. Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали і б5 концентрували. Одержаними продукт очищали силікагельною колонковою хроматографією шляхом елюювання за допомогою етилацетатіметанолу (95:5), що дає 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-З-пропіонову кислоту у вигляді безбарвного масла. Вихід: 250мг, 8995; М8: 321 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-пропіонової кислоти (200мг, 0,625ммоля) і за методикою, викладеною в Прикладі 1, виділяли у вигляді коричневої твердої речовини 15О0мг
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонаміду. Вихід: 7195; Т.пл. 1802С; М8: 336 (МН); /Н
ЯМР (З00МГу, СОСІ»): 6 3,2 (м, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 4,0-4,2 (м, 2Н), 7,0-8,0 (м, 9Н).
Приклад 10
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-гексанової кислоти одержували відповідно до загального 70 способу, який викладений у Прикладі 1. З вихідної етилового 2-бромогексаноату (7г, З2ммоля) і 4-метоксибензолтіолу (4,2г, ЗОммоль), було виділено 8,3г даного продукту. Вихід 9895; Ясно-жовте масло; М5: 283 (МАН)".
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-гексанової кислоти (2,8г, 1Оммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, у вигляді безбарвної твердої речовини виділяли 9,Зг етилового ефіру 79 2-(Д-метокси-фенілсульфоніл)-гексанової кислоти. Вихід: 9595; Т.пл. 627; М5: 314 (М.АН)".
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-феніл-сульфоніл)-гексанової кислоти (2г, б,хммоля) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,5г (83 95) 2-(4-метокси-фенілсульфоніл)-гексанової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 1167С;М5:287(МН)7.
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, у вигляді безбарвної твердої речовини було виділено 70Омг гідроксиаміду 2-94-метокси-бензолсульфоніл) -гексанової кислоти. Вихід: 60 905; Т.пл. 1307С; М: 302 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 5 0,786 (т, 9У-7,2Гц,
ЗН), 1,1-1,3 (м, 4Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 3,7 (м, 71), 3,9 (с, ЗН), 7,2 (д, 9-11Гц, 2Н), 7,8 (д, 9У-11Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,9 (с, 1Н).
Приклад 11 с
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової кислоти Го)
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-тетрадеканової кислоти одержували відповідно до загального способу, який викладений у Прикладі 1. З вихідних відповідних етил-2-бромоміристату (5,0г, 14, 9ммоль) і 4-метокситіофенолу (1,9г, 13,4ммоль) було виділено 5,0г даного продукту. Вихід 9895; Ясно-жовте масло; М: с зо 393 (МЕН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-тетрадеканової кислоти (3,9г, їОммоль) і за Ж методикою, що викладена в Прикладі 9, у вигляді безбарвної твердої речовини було виділено 3,2г етилового ю ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової кислоти. Вихід: 7690; Масло; МО: 425 (МН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової кислоти (2,5г, 5,9ммоля) у со вигляді безбарвної твердої речовини за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,0г (85905) ю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової кислоти. Т.пл. 827; М: 397 (М.Н).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової кислоти (1,14г, 2,9ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 71, було виділено 67Омг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-тетрадеканової « кислоти, твердої речовини не зовсім білого кольору. Вихід: 5795; Т.пл. 1142С; М8: 414 (МАН)"; "Н ЯМР (З00МГЦ,
ЮМ5О-йв): 65 0,85 (т, 9-7ГЦ, ЗН), 1,16-1,27 (м, 20Н), 1,66 (м, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 7,12 (д, - с У-15Гц, 2Н), 7,73 (д, 9-15Гц, 2Н). ч Приклад 12 я М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропіонамід
До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (1,0г, Зммоля) (приклад 9), метилиодиду (мл, надлишок) і 18-Крон-б6 (500мг) в ацетоні (25Омл), був о доданий КоСОз (10г, надлишок) і дану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним о холодильником протягом 24 годин. По закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а ацетоновий шар концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали 1 над безводним М950;, фільтрували і концентрували. Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою ї» 50 Хроматографією шляхом елюювання його за допомогою 3095-ого етилацетат: гексану, що дає етиловий ефір 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-2-метил-З-феніл-пропійонової кислоти у вигляді безбарвного масла. Вихід 1,0Ог, с» 9896; М5 349 (МЕН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропіонової кислоти (9О0Омг, 2,7ммоля), за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 8-5О0мг (кількісно) 29 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропіонової кислоти. Безбарвне масло, М5 335 (М.Н).
ГФ) З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти (90Омг, 2,7ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено А5ОмМг о М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропіонаміду у вигляді коричневої твердої речовини.
Вихід: 4895; Т.пл. 582С; М: 350 (МАН) "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ 5): 85 1,4 (с, ЗН), 3,1 (д, 9-9Гц, 1Н), 3,6 (д, 60 з-9гц, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 6,8-7,8 (м, 9Н).
Приклад 13
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гексо-4-еонової кислоти
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-феніл-сульфаніл)-пропіонової кислоти (Приклад 1) (12г, 5Оммоль) і б за методикою, що викладена в Прикладі 9, було виділено 12г етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді напівтвердої речовини. Вихід 10095; Ме: 256,1
(МН).
За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензилсульфоніл) пропіонової кислоти і ізопренілброміду (1,Ог, бммоль) був одержаний етиловий ефір 0 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти(1г, З, бммоля). Вихід 1,0г, 8195; Безбарвне масло; М5: 341 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл) -2,5-диметил-гексо-4-енової кислоти (90Омг, 2,бммоля) за методикою, що викладена в Прикладі /Рп, було виділено 8ООмг (96905) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти. М5:313-(М'-Н) 7.
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти (1,0г, З2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 700мг гідроксиаміду, 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5-диметил-гекс-4-енової кислоти у вигляді легкоплавкої твердої речовини.
Вихід: 6796; М: 328 (МН); "ЯН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 5 1,3 (с, ЗН), 1,5 (д, 9-6,2Гц, 6Н), 2,5-3,0 (м, 2Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0 (д, У9-11Гц, 2Н), 7,8 (д, У-11Гц, 2Н).
Приклад 14 3З-(біфеніл-4-іл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонамід
За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (2,7г, 1Оммоль) і 4--«хлорметил) біфенілу (2,5г, 12ммоль) був одержаний етиловий ефір 3-(біфеніл-4-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти.
Вихід 4,О0г, 9195; Безбарвне масло; М: 438 (М.Н).
З вихідної етилового ефіру 3-(біфеніл-4-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,5г (89905) 3З-(біфеніл-4-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти у вигляді безбарвної твердої ре речовини. Т.пл. 1612С; М5: 411 (МАН)7. с
З вихідної 3-(біфеніл-4-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (2,0г, 4,8ммоля) і (о) за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,2г 3З-(біфеніл-4-іл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 5895; Т.пл. 1777; М: 426 (МАН)" ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 6 1,4 (с, ЗН), 3,2 (д, У-9Гц, со зо ЛНУ, 3,7 (д, У-9Гц, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0-7,8 (м, 1З3Н), 9,7 (ушир, с, 1Н).
Приклад 15 «
Гідроксиамід 1-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти ю
За методикою, яка викладена в Прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (2,7г, 1Оммоль) і геранілброміду (3,0г, 1Зммоль) був со одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти. Вихід 4,Ог, ю 9890; Безбарвне масло; М5: 409 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти було виділено 2,8г (9695). 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9. М5: 379 (МАН). «
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти (2,0г, 5,2ммоля) і за - с методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,8г гідроксиаміду ц 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2,5,9-триметилдека-4,8-дієнової кислоти у вигляді безбарвного масла. Вихід: ,» 8896; М5: 396 (МАН) "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 5 1,4 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,7 (с, ЗН), 2,0-341 (м, 6Н), 3,9 (с, ЗН), 5,5 (м, 2Н), 6,98 (д, У-9,0Гц, 2Н), 7,7 (д, У-9,0Гц, 2Н).
Приклад 16 о З-циклогексил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонамід о За методикою, яка викладена в Прикладі 12, був одержаний етиловий ефір
З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти і бромо-метилциклогексану (1,8г, 1Оммоль). Вихід З,5г, 9590;
ЧТ» 70 жовте масло; М5: 369 (МЕН).
З вихідної етилового ефіру З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропіонової кислоти було
Фе» виділено 2,5г (9095). З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропіонової кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9. Т.пл. 1167С; М8: 341 (МАН) 7.
З вихідної З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метилпропіонової кислоти (2,0г, 5,8ммоля) і за 52 методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 11г
ГФ) З-циклогексил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої 7 речовини. Вихід: 5595; Т.пл. 58"; М: 356 (МН); "ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 6 1,4 (с, ЗН), 2,3-1,0 (м, 1ЗН), 3,9 (с, ЗН), 7,0 (д, 8,8Гц, 2Н), 7,69 (д, 9,0Гц, 2Н). во Приклад 17
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (2,7, 10ммоль) і б 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлориду (2,9г, 1Оммоль). Вихід 4,8г, 9895; Коричневе масло; МО: 490 (М) к.
З вихідної етилового ефіру
2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (4,Ог, 7 Уммоль) було виділено 3,5 (Вихід: 9490) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9. Т.пл. 10672; М5: 462,5 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової
Кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений 1г
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 1г, 4895; Т.пл. 982С; М8: 477 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 5 1,2 (с, 70. ЗН), 3,5-1,5 (м, 16Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (м, 1Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н).
Приклад 18
Гідроксиамід 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил/)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти з вихідної етилового 75 ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти і 1-(2-(4-хлорометилфенокси)етил|азепану (3,03ЗГг, 1Оммоль). Вихід 4,5г, 9095; Коричневе масло; М5: 504 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової
Кислоти було виділено 3,5 (Вихід: 9490) 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. М5: 476 (МАН).
З вихідної 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил)|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (2,0Гг, 4,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений г гідроксиаміду 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензилі|-2-. (4,-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 1,8г, 8795; Т.пл. 682С; М: 477 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ5): 6 1,23 (с, ЗН), с 29 3,5-1,7 (м, 18Н), 3,8 (с, ЗН), 4,2 (м, 1Н), 6,4-7,89 (м, 8Н), 10,9 (ушир, с, 1Н). Ге)
Приклад 19
Гідроксиамід 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил/)|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти
Етиловий ефір 2-(4-(2-азепан-1-ил-етокси)-бензил/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 12. З вихідної етилового ефіру о 30 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти (3,5г, 11,7ммоль) іч 1-(2-(4-хлорометил-фенокси)-етил|-азепану (3,9г, 12,8ммоль). Вихід 2,58г (4290); коричневе масло; М: 532,4 (мену. ви 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-'пентанова кислота була одержана з о вихідної етилового ефіру 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти ю 35 (2г, 3,7бммоля), розчиненого в метанолі (ЗООмл), і 10 М Маон (15мл). Одержану суміш обробляли так, як викладено в прикладі 1. Вихід 83Омг (4495); коричнева тверда речовина; Т.пл. 557С; М5: 504,4 (М.Н).
З вихідної 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти (69Омг, 1,37ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 71, було виділено 1,240мг гідроксиаміду « 20 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензилі|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти у вигляді жовтої твердої з с речовини. Вихід 3495; Т.пл. 857С; М5: 477 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМО-йв): 65 0,71 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), й 0,78-1,77 (м, 16Н), 3,04-3,46 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,26 (м, 2Н), 6,87 (д, У-8,7ГЦ, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,71 "» (д, У-9Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10 (с, 1Н).
Приклад 20 45 М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діїізопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонамід 4! За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діїзопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з бо вихідної етилового ефіру /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (54г, 2Оммоль) ( сл 4-(2-М,М-діїізопропіламіно-етокси)-бензилхлориду (6б,1г, 20ммоль). Вихід 8,9г, 8890; Жовте масло; М: 506,5 50. (МН)х, ї о. !
З вихідної етилового ефіру сю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,ММ-діїзопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (4,Ог, 7 Уммоль) було виділено 3,5 (Вихід: 9290) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-4-І4-(2-М,М-діїізопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9. Т.пл. 687С; М: 478,6 (МАН) 7. о З вихідної /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діізопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (2,0г, 4, Іммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений г ю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діїізопропіламіно-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 1г, 4996; Т.пл. 982С (НСІ-сіль); М8: 493 (МАН); "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОС»): 5 60 12 (с, ЗН), 1,3 (д, 6Н), 1,4 (Д, ЄН), 3,5-1,5 (м, 6Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н).
Приклад 21
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної бо етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (5,4г, 2ОмМмоль) і
4-(2-М,М-діетиламіно-етокси) -бензилхлориду (5,5г, 20ммоль). Вихід 8,5г, 8995; Коричневе масло; М: 478,6 (МН),
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (3,5г, 7,7ммоль) було виділено З,Ог (Вихід: 8596) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9. Т.пл. 96-982С; М: 450,5 (МАН) 7.
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової 70 кислоти (2,0г, 44ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений г 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонамиду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 1г, 48965; Т.пл. 56-592С (НСІ-сіль); МВ: 465,5 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц,
СОСІ4): 5 1,2 (т, 6Н), 1,3 (с, ЗН), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н),8 (ушир, с, 1Н).
Приклад 22
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (5,2г, 2ОмМмоль) і 3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлориду (6,0г, 20ммоль). Вихід 8,2г, 8395; Коричневе масло; МО: 490 (М.-Н)".
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метркси-бензол-сульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (6б,Ог, 12,2ммоля) було виділено 4,9г (Вихід: 7990) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді ря безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9. Т.пл. 1122; М: 462,5 (МАН). сч
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової (о) кислоти (3,0г, б,бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 1,8г, 5890; Т.пл. 747; М: 477 (МН)"; ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ3): 5 1,25 (с, ЗН), со зо 1,6-1,8 (м, 6Н), 2,5-3,7 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (т, 2Н), 6,7-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н).
Приклад 23 « 3-(4-13-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|І-пропокси)-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-мет ю ил-пропіонамід
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір со 3-(4-13-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|-пропокси)-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-етил-пропіонової ю кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (2,72г, ТОммоль) ії 1-(2-(4-хлорометил-фенокси-етил)|-4-(3З-хлоро-феніл)-піперазину (4,2г, 11ммоль). Вихід 5,5г, 8995; Коричневе масло; М5: 616 (МАН). «
З вихідної етилового ефіру 20. 3-(4-13-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|-пропокси)-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової - с кислоти (4,Ог, б,бммоль) було виділено З,Ог (Вихід: 7890) ц 3-(4-43-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|-пропокси)-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової ,» кислоти у вигляді безбарвних кристалів за методикою, яка викладена в прикладі 9. Т.пл. 1967; М5: 588,1 (МАН)"
З вихідної 45. 3-(4-13-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|-пропокси)-феніл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової ос кислоти (3,0г, 5, ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г 3-(4-13-І4-(3-хлоро-феніл)-піперазин-1-іл|І-пропокси)-феніл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонаміду бо у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Вихід: 1,8г, 5595; Т.пл. 1227 (НСіІ-сіль); М5: 640 (МАН) 7; ТН яЯМР 1 (ЗООМГц, СОСІ»з): 5 1,2 (с, ЗН), 3,4-1,5 (м, 14Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 6,5-8,2 (м, 12Н), 10,3 (ушир, с, 1Н). їх 50 Приклад 24
Гідроксиамід / 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-гекс-4-енової с» кислоти
До розчину з етилового ефіру, що перемішується, (4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,16Гг, 20Оммоль), ізопренілброміду (3,0г, 20ммоль) і 18-крон-6 (500мг) в ацетоні (250мл) був доданий КзСО»з (10Гг, надлишок) і суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин. По о закінченні, цю реакційну суміш фільтрували, а ацетоновий шар концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним Мо5О»;, фільтрували і ко концентрували. Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою хроматографією, елюювали 3095-им етилацетатігексаном. У вигляді безбарвного масла був виділений продукт етиловий ефір 60 0 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-гекс-4-енової кислоти. Вихід: З,Ог, 93905.
За методикою, що викладена в прикладі 12, одержували етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензилі|-гекс-4-енової кислоти з вихідної етилового ефіру /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-гексо-4-енової кислоти /(3,26Гг, 10ммоль) Фг4 4-(2-морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлориду (3,0г, 11ммоль). Вихід 4,5г, 8290; Коричневе масло; М5: 546 (М.Н). 65 З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-гекс-4-енової кислоти (3,Ог,
5,5мММоль) було виділено 2иг (Вихід: 7590) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-гексо-4-енової кислоти у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. М8: 518,6 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-гекс-4-енової кислоти (1,0г, 1,9ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 45Омг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензилі|-гекс-4-енової кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Вихід: 45Омг, 45905;Т.пл. 92 "С (НСІ-сіль); М5: 640 (МАН); ТН яЯМР (ЗООМГЦц,
СОСІз): 5 1,3 (д, ЗН), 1,65 (д, 2Н), 3,5-1,8 (м, 14Н), 3,9 (с, ЗН), 4,5 (м, 2Н), 54 (м, 1Н),6,5-7,9 (м, 8Н), 170 .11,5 (ушир, с, 1Н).
Приклад 25
М-гідрокси-2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонамід
До розчину, що перемішується, із 4-гідрокситіофенолу (12,6бг, 10О0ммоль) і триетиламіну (15,0г, 150ммоль) у хлороформі (400мл) по краплях доливали 2-бромоетилпропіонат (18,2г, 10О0ммоль). Дану реакційну суміш 75 кип'ятили при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Охолоджену реакційну суміш промивали водою, збезводнювали і концентрували. У вигляді безбарвного масла був виділений етиловий ефір 2-(4-гідрокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти. Вихід: 22,0г, 99965, М8: 227 (МАН).
До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-гідрокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти (11,3Гг,
Ббммоль) і К»СОз (50г, надлишок) в ацетоні (ЗООмл, надлишок) був доданий етилйодид і нагрітий при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин. По закінченні нагрівання реакційну суміш фільтрували і концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом і ретельно промивали водою.
Його збезводнили і сконцентрували. У вигляді безбарвного масла був виділений продукт етиловий ефір 2-(4-етокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти. Вихід: 12,0г, 9895; М8: 255 (МАН) "7. с
Етиловий ефір 2- (4-етокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти перетворювали в етиловий ефір (39 2-(4-етокси-фенілсульфоніл)-пропіонової кислоти, як описано в прикладі 9, параграф 2.
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-етокси-бензблсульфоніл)-пропіонової кислоти (3,5г, 12,2ммоля) і і. (2-М,М-діетиламіно-етокси)-бензилхлориду (3,5г, 12,2ммоля). Вихід 4,8г, 8095; Коричневе масло; М: 492,6 «І (Ману.
З вихідної етилового ефіру о 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (407, о 8,Тммоль) було виділено 3,2г (Вихід: 8090) 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді о напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. М5: 464,5 (МАН).
З вихідної 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (2,0г, 4,Зммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1 було виділено 1,2г « 2-(4-етокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді 7 79 безбарвної легкоплавкої твердої речовини. Вихід: 1,2г, 5795; (НСІ-сіль); МУ: 640 (Ман); "НН ЯМР (ЗО0МГЦ, с СОСІ3): 5 0,9 (т, ЗНУ, 1,1 (т, 6Н), 1,3 (с, ЗН), 3,2-3,9 (м, 8Н), 3,9 (с, ЗН), 4,3 (с, 2Н), 6,5-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н). з Приклад 26
Гідроксиамід (4Е)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензилі|-дека-4,8-дієнової кислоти г До розчину, що перемішується, з етилового ефіру (4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,16Гг, 20О0ммоль), геранілброміду (4,2г, 2О0ммоль) і 18-Крон-б6 (500мг) в ацетоні (250мг) добавляли К »СО»з (10Гг, бо надлишок) і одержану суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 24 годин. с По закінченні кип'ятіння цю реакційну суміш фільтрували, а її адетоновий шар концентрували. Одержаний 5р Залишок екстрагували хлороформом, ретельно промивали водою, збезводнювали над безводним Мазоз, пи фільтрували і концентрували. Одержаний продукт очищали силікагелевою колонковою хроматографією, сю елюювали ЗОуо-им етилацетаттексаном. Даний продукт, етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-дека-4,8-дієнової кислоти, виділяли у вигляді безбарвного масла.
Вихід: 7,Ог, 89905.
За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-дека-4,8-дієнової кислоти з (Ф. вихідної етилового ефіру ко 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-дека-4,8-дієнової кислоти і 4-(2-морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлориду (80Омг, 2,5ммоль). Вихід 1,2г, 7695; Коричневе масло; МО: (МАН). во З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил)|-дека-4,8-дієнової кислоти було виділено 1,5г (Вихід: 8090) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-дека-4,8-дієнової кислоти. у вигляді напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. МО: 586,6 (МАН) 7. 65 З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил)|-дека-4,8-дієнової кислоти
(1,0г, 1,/7ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 71, було виділено 55Омг гідроксиаміду (4Е)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5,9-диметил-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-дека-4,8-дієнової кислоти блідо-жовтої твердої речовини. Вихід: 55Омг, 53905; Т.пл. 61 "С (НСІ-сіль); М8: 638 (МАН).
Приклад 27
Гідроксиамід 2-І4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил1|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти
Етиловий ефір 2-І4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 12. З вихідної етилового ефіру (4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти (4г, 12,7ммоль) і (2-(4-хлорометил-фенокси)-етил|-діетиламіну 70. (3,38г, 14ммоль). Вихід 8,21г неочищеної речовини (100965); коричневе масло; М: 520,4 (М.Н) "7. 2-І4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил|/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-І4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил1|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти (вг, 15,4ммоля), розчиненого в метанолі (200мл) і 10М Маон (ЗОмл). Одержану суміш обробляли як викладено в прикладі 1. Вихід 3,88 неочищені речовини (51905); коричневе масло; М: 492 (МАН)"
З вихідної 2-(4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти (3,88Гг, 7,09ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,800мг гідроксиаміду 2-І4-(2-діетиламіно-етокси)-бензил/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гексанової кислоти у вигляді жовтого порошку. Вихід 2095; Т.пл. 677С; М: 507,4 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, ЮОМО-йв): 6 0,75 (т, 9У-7,1Гуц, ЗН), 1,05 (м, 2), 123 (т, 9У-7,2ГЦ, 6Н), 1,37-1,91 (м, 2Н), 3,13 (м, 4Н), 3,38-3,51 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,3 (т, )4,8Гц, 2Н), 6,88 (д, 9-8,7Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,7 (д, У-9Гц, 2Н), 9,07 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н).
Приклад 28
М-пдрокси-2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної СМ етилового ефіру 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (3,1г, 1Оммоль) З етилового ефіру Ге) 2-(4-гідрокси-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти і п-бутилброміду за методикою, яка викладена в прикладі 27, одержаний 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлорид (3,0г, 10,1ммоля). Вихід 4,5г, 8495; Коричневе масло; М: 532,7 (МАН)".
З вихідної етилового ефіру і. 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти було «ф виділено 4,2г (Вихід: 8890) 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді о безбарвної твердої речовини, за методикою, яка викладена в прикладі 9. М5: 504,6 (МАН) 7. Ге
З вихідної 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (3,0г, 5,Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,Зг юю 2-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 65"С, Вихід: 1,3г, 4295 (НСІ-сіль); М5: 478,5 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц,
СОСІЗ): 68 0,9 (т, ЗН), 1,2 (с, ЗН), 1,3-1,9 (м, ТОН), 2,8-4,5 (м, 12Н), 6,8-7,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н). «
Приклад 29 2 с М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір з 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонова кислота з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (5,Ог, 18ммоль) і (2-М,М-діетиламіно-етокси)-бензилхлориду (4,9г, 1вммоль). Вихід 8,1г, 9395; Коричневе масло; М: 478,1 (МАН). сл З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл) -2-метил-3-(3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (8,1г, 16б,Уммоль) було виділено за со методикою, яка викладена в прикладі 9, б, 7г (Вихід: 8890) с 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді безбарвною напівтвердої речовини. Т.пл. 78-81; М5: 450,1 (МАН). те З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової
Фе кислоти (6,7г, ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 71, був виділений 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І3-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонамід у вигляді безбарвної легкоплавкої твердої речовини. Вихід: 1,5г, 21965 (НСіІ-сіль); М8: 450,5 (МАН)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-дв): 5 1,21 (т, 6Н), 1,26 (с, ЗН), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,38 (м, 4Н), 3,43-3,46 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 4,30 (с, 2Н),
Ге! 6,76-6,78 (д, 2Н), 6,84-7,2 (м, 6Н), 10,3 (ушир, с, 1Н).
Приклад 30 ю М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонамід
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 60 0 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропінової кислоти (5,2г, 2ОмМмоль) і 3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлориду (6,0г, 20ммоль). Вихід 9,1г, 9395; Коричневе масло; М5 492 (МН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (10,Ог, бо 20,Зммоля) було виділено 8,Ог (Вихід: 8695)
2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів, за методикою, яка викладена в прикладі 9; М: 464,4 (М.Н).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (455, 9,ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 440мг 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(2-морфолін-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 44Омг, 995; Т.пл. 63"; М8: 479,5 (МЕН); ІН ЯМ (ЗООМГц, ОМ50-ав): 6 1,26 (с, ЗН), 3,18-3,8 (м, 12 Н), 3,9 (с, ЗН), 4,4 (м, 2Н), 6,7-8,8 (м, 8Н), 10,8 (ушир, с, 1Н).
Приклад 31
Гідроксиамід 6-(1,3-діоксо-1,3З-дігідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанова кислота
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 20ммоль) і 4-фаталімідобромобутану 75 (5,66г, 20ммоль). Вихід 8,4г, 9795; Безбарвне масло; М: 474 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанової Кислоти (8,4г, 17,7ммоль) було виділено за методикою, яка викладена в Прикладі 9, 6,95г (8895) 6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанової кислоти у вигляді безбарвного масла. М5: 446 (М-Н).
З вихідної 6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанової кислоти і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,1г гідроксиаміду 6-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-ізоіндол-2-іл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-гексанової кислоти у вигляді ясно-коричневої твердої речовини; Вихід: 4695; Т.пл. 146-1487С; М5: 461,2 (МАН) 7; ІН ЯМР (ЗО0МГц6, ОМ5О-ав): 6 с 29 1,44 (с, ЗН), 1,61-3,77 (м, 8Н), 3,82 (с, ЗН), 6,92-8,21 (м, 8Н), 10,70 (ушир, с, 1Н), 11,20 (ушир, с, 1Н). Ге)
Приклад 32 3-І4-(2-діетиламіно-етокси)-феніл|-2-(4-фуран-2-іл-бензолсульфоніл)-М-гідрокси-2-метил-пропіонамід
До розчину, що перемішується, із 4-бромо-тіофенолу (19,0г, 100ммоль) і триетиламіну (15,0г, 15О0ммоль) у хлороформі (400мл) по краплях добавляли 2-бромоетилпропіонат (18,2г, 10О0ммоль). Дану реакційну суміш о нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом год. і охолоджували до кімнатної «І температури. Цю реакційну суміш промивали водою, збезводнювали і концентрували. Був виділений етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти у вигляді безбарвного масла. Вихід: 28,0г, 999565, Ме: 290 юю (Мен). не)
Етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфаніл)-пропіонової кислоти був перетворений в етиловий ефір 2-(4-бромо-фенілсульфоніл)-пропіонової кислоти за методикою, яка описана в прикладі 9, параграф 2. юю
Суміш з етилового ефіру 2-(4-бромо-фенілсульфоніл)-пропіонової кислоти (6,4г, 2Оммоль), 2-(«трибутил)станіл-фурану (7,5г, 2іммоль) і (РизР)/Ра (50Омг) нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником у дегазованому толуолі (250мл) протягом 8 годин. По закінченні нагрівання дану реакційну суміш « фільтрували через Целіт і концентрували. Відфільтрований продукт очищали за допомогою силіагелевої З 70 колонкової хроматографії шляхом елюювання 5095-им етилацетат:гексаном. Безбарвне масло. Вихід: 5,9г, 95960, с Ма: 309 (МАН) 7. ; з» За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-(-2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-(-2-фураніл-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти і сл 395 4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-бензил-хлориду (3,5г, 12,2ммоля). Вихід 5,0г, 9795; Коричневе масло; М5: 514,6 (Ману. (ее) З вихідної етилового ефіру 2-(4-(-2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (5.1, 10,0ммоль) за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 3,8г (Вихід: 7895) т» 50 2-(4-(2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти. /- Т.пл.: «Фо» 58"С, М5: 486,5 (МАН) 7.
З вихідної 2-(4-(-2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (5,0г, 710,Зммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,2г 2-(4--2-фураніл-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-М,М-діетиламіно-етокси)-феніл|-пропіонаміду у вигляді безбарвної легкоплавкої твердої речовини. Вихід: 3,2г, 62965 (НСІ-сіль); МУ: 502 (МаН)"; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц,
Ф) СОСІ. 3): 6 1,23 (т, 6Н), 1,4 (с, 2Н), 2,8 (кв, 4Н), 3,0 (т, 2Н), 4.1 (т, 2Н), 6,5-8,0 (м, 7Н). ко Приклад 33
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-бутирамід 60 Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-масляної кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового 2-бромбутирату (10,71г, 5бммоль) і 4-метокситіофенолу (7г, 5Оммоль) було одержано 5,19г (4095) даного продукту; прозоре масло; М5: 255,2 (Мн).
Етиловий ефір 2-(4-метокси-фенілсульфоніл)-масляної кислоти був одержаний відповідно до загального 65 способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-масляної кислоти (5г, 20ммоль). Вихід 5,74г (10095); прозоре масло; МО: 2871 (МАН).
За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфоніл)-масляної кислоти (3,5г, 12,2ммоля) і 4-(2--хлорометил-фенокси)-етил|-морфоліну (2,34г, б,/ммоль). Вихід 5,7г, 10095; Коричневе масло; М: 506,4 (МН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4--2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-масляної
Кислоти (5,54г, 1ммоль) було виділено 2,9г (Вихід: 5590) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти у вигляді безбарвної 70 напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. М5: 478,3 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4--2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 510мг
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-бутираміду у вигляді коричневої твердої речовини. Вихід 290; Т.пл. 517; М: 461,2 (МН); ІН ЯМР (ЗООМГЦц, МО-ав): 5 0,90 (т, 75 дЕТ,2Гц, ЗН), 1,69-1,96 (м, 4Н), 2,67 (т, 2Н), 3,34 (м, 8Н), 3,87 (с, ЗН), 4,04 (м, 2Н), 6,8 (д, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,73 (д, У-4,7ГцЦ, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Приклад 34
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-бутирамід
За методикою, що викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(д-метокси-бензолсульфоніл)-2-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляної кислоти і 1-(2-(4-хлорометил-фенокси)-етил|-піперидину (0,85Гг, 3,Збммоль). Вихід 1,07г, 62965; Коричневе масло; М5: 504,4 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-масляної
Кислоти (3,7г, 7, Зммоля) було виділено 2,2г (Вихід: 6390) с 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти у вигляді безбарвної Го) напівтвердої речовини за методикою, яка викладена в прикладі 9. М5: 476 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-масляної кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено Збомг 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-бутираміду у вигляді коричневої твердої о речовини. Вихід 1695; Т.пл. 757; М5: 491,3 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ50-ав): 5 0,90 (т, 9У-7,1Гц, ЗН), «І 1,36-1,96 (м, 4Н), 2,4-2,63 (м, 14Н), 3,87 (с, ЗН), 4,01 (т, 9-5,9ГцЦ, 2Н), 6,8 (д, 9У-8,5ГЦ, 2н), 7,11 (м, ю
АН), 7,71 (д, У-8,8Гц, 2Н), 9,09 (с, 1Н), 10,8 (с, 1Н).
Приклад 35 с
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-пентанової кислоти ю
Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-пентанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового 2-бромовалеріату (8,23г, 39,Зммоля) і 4-метокситіофенолу (5г, 35,/7ммоль) було одержано 10,46г даного продукту (10095); прозоре масло; М: 269 (МАН). «
Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти був одержаний відповідно до загального пт») с способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-пентанової ц кислоти (6,9г, 27 А4ммоля). Вихід 7,07г (8695); прозоре масло; М5: 300,9 (МАН) 7. "» За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-пентанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пентанової кислоти (3,Ог, 10, вммоль) і с 4-(2-(хлорометил-фенокси)-етил|-морфоліну (3,45г, 11,9ммоль). Вихід З,08г, 6290; Коричневе масло; Ме: 520,4 бо (Мн).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил)|-пентанової 1 кислоти (2,73г, 5,27ммоль) було виділено за методикою, яка викладена в прикладі 9, 1,45г (Вихід: 5695) їх 50 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-пентанової кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини. М5: 492,3 (МАН). с» З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І4--2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-пентанової кислоти (1,01г, 2,0б5ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 190Омг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-бензил|-пентанової кислоти у вигляді коричневої 59 твердої речовини. Вихід 18905; Т.пл. 10172; М: 507,4 (МН); ІН ЯМР (ЗООМГц, ОМ50О-ав): 5 0,71 (т, 9У-7Гц,
ГФ) ЗН), 1,58-1,82 (м, 4Н), 3,12-3,98 (м, 12Н), 3,87 (с, ЗН), 4,35 (т, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,7Гц, 2Н), 7,15 (м, 4Н), 7,74 (д, 5-8,9Гц, 2Н), 9,08 (с, 1Н). о Приклад 36
Гідроксиамід2-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил|/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти 60 Етиловий ефір 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензилІ|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 2-бромооктаноату (11,8г, 47,3ммоля) і 4-метокситіофенолу (бг, 4Зммоля). Вихід: 7,24г (5790); прозоре масло;
М: 312,2 (МАН). Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної метилового ефіру бо 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти (4,0г, 13,бммоля). Вихід З3,7г (83905); прозоре масло; М5: 343,3
(МН).
За методикою, яка викладена в прикладі 12, із вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти (1,69г, 5,18ммоль) і 1-(2-4-хлорометилфенокси)-етилі|-азепану (1,73г, б,Оммоль) був одержаний етиловий ефір 2-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензилі|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти. Вихід 4,86бг, 99965;
Коричневе масло; М: 574,5 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил/|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти (4,8г, 8,37ммоль) за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 1,55г (Вихід: 34905) 70. 2-(4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил)|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини. МО: 551 (МАН).
З вихідної /2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензилІ|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено ЗООмг гідроксіаміду 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил1|-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-октанової кислоти. Вихід 2795; Т.пл. 65"; 75 М: 561,6 (МАН); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-йв): 5 0,81 (т, 9У-6,6Гц, ЗН), 1,08-1,82 (м, 14Н), 3,13-3,51 (м, 12Н), 3,87 (с, ЗН), 4,33 (т, 2Н), 6,88 (д, 9-8,7ГцЦ, 2Н), 7,14 (м, 4Н), 7,7 (д, У-9Гц, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н).
Приклад 37
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти
Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового-2-бромооктаноату (11,8г, 47,Зммоля) і 4-метокситіофенолу (бг, 4Зммоля). Вихід: 7,24г (5795); прозоре масло; М: 311,2 (МАН) 7.
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти (3,1г, 1Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 2,55г (Вихід: 9090) 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти у вигляді безбарвної напівтвердої речовини. М5: 283 (МАН). см й . й . ;
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти (4,25г, 1бммоль) і за методикою, яка викладена (о) в прикладі 1, було виділено 3,64г гідроксаміду 2-(4-метокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти. Вихід: 7695,
Т.пл. 907; М5: 298,2 (МАН) 7.
Приклад 38 со зо Гідроксиамід 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислоти
Етиловий ефір 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислоти був одержаний відповідно до загального « способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового 2-бромооктаноату (6,47г, 24,7ммоль) і ю 4-фторотіофенолу (Зг, 23,4ммоля). 6,31г (9095); прозоре масло; МУ: 299 (М.Н) 7.
З вихідної етилового ефіру 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислоти (3,1г, ТОммоль) і за методикою, со
Зз5 яка викладена в прикладі 9, було виділено 2,89г (Вихід: 10095) 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислотиу (З вигляді безбарвної напівтвердої речовини.
З вихідної 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислоти (2,49г, 9,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 2,72г гідроксиаміду 2-(4-фторо-фенілсульфаніл)-октанової кислоти. Вихід: 9995, Т.пл. « 582С; М5: 284 (МАН).
Приклад 39 - с Гідроксиамід 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти ц Етиловий ефір 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти був одержаний відповідно до ,» загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового 2-бромооктаноату (12,1г, 4вммоль) і 1-метил-2-меркаптоімідазолу (5г, 43,вммоль). Вихід: 12г (9695); прозоре масло; МО: (М.Н) 7.
З вихідної етилового ефіру 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти (12г, 42,2ммоля) і за 1 методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 10,2г (Вихід:9590) со 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти. Т.пл. 952С, М8: 257,1 (МАН).
З вихідної 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти (7,84г, ЗО, бммоль) і за методикою, яка 1 викладена в прикладі 1, було виділено 2,77г гідроксиаміду 2-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл)-октанової ї» 20 кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 3395, Т.пл. 1257С; М5 272,2 (МАН)7.
Приклад 40 с» М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-нафталін-2-іл-пропіонамід
За методикою, що викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 20ммоль) і 2-бромометилнафталін (4,4г, 20ммоль). Вихід 99 7,2г, 9195; Безбарвне масло; М: 399 (М.'-Н)7.
ГФ) З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-З-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти (3,7г,
УОммоль) і за методикою, що викладена в прикладі 9, було виділено 23,3Зг (96905) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти.
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3З-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти (2,2г, 5,Оммоль) і за 60 методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 820мг
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-нафталін-2-іл-пропіонаміду у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. Вихід: 36965; Т.пл. 161-163"; М8: 502 (МАН); ІН ЯМ (ЗООМГЦц, СОСІз): 5 3,32 (д, 9У-7,0Гц, 1Н), 3,69 (д, 9-7,0ГЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 5,02 (с, 1Н), 6,92-7,89 (м, 11Н). 65 Приклад 41
Гідроксиамід М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-З3-фенілпропіонової кислоти
4-метоксибензилмеркаптан (7,0г, 45ммоль), етиловий 2-бромопропіонат (8,2г, 4бммоль) і порошковий, висушений у сушильній шафі, калійкарбонат (10г, 72ммоля) у 150мл ацетону нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год. Нагріту суміш охолоджували, фільтрували і фільтрат Концентрували. Одержаний залишок поглинали 150мл метиленхлориду, промивали водою (15Омл), збезводнювали над безводним натрійсульфатом і випарювали з виходом 12г (9995); безбарвна рідина; М5 255,1 (МАН). Даний продукт використовували без подальшого очищення.
До крижаного (573) розчину етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-пропіонової кислоти (5,7тг, 21ммоль) у їТ0б0мл СНЬьЬСІ» порціями добавляли (7,2г, 40ммоль) п-хлоробензойну кислоту і цю суміш мішали 7/0 протягом год. Цю реакцію розбавляли гексаном (500мл) і перемішували при 257С протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі Одержану суміш фільтрували, а органічний шар обробляли насиченим водним натрійбісульфітом (200О0мл). Цей гексановий розчин, що містить зазначений продукт, промивали водою, збезводнювали (Ма»5О),) і концентрували. Вихід 5,5г (91965); безбарвне масло; М5 287,1 (МЕН).
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 75. 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-пропіонової кислоти (2г, 7ммоль) і бензилброміду (1,3г, 7,7ммоль). Вихід
З,Ог, 10095; Легкоплавка тверда речовина; М: 377 (М.Н). 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-3-феніл-пропіонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти, розчиненого в метанолі (5Омл) і 20 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 9. Вихід 9ЗОмг, 3190.
Безбарвна тверда речовина, Т.пл. 106-108; М5: 347 (М-Н)".
З вихідної 2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-З-феніл-пропіонової кислоти (2,7г, 7,0ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 266бмг гідроксиаміду
М-гідрокси-2-(4-метокси-фенілметансульфоніл)-2-метил-З-фенілпропіонової кислоти у вигляді ахроматично білої СМ 25 твердої речовини; Вихід: 1095; Т.пл. 58-59; М5: 364,2 (МН); ІН ЯМР (ЗООМГц, ОМО-йав): 5 1,28 (с, ЗН), г) 2,84-2,88 (д, 71Н), 3,81-3,86 (д, 1Н), 4,59-4,63 (д, 71Н), 4,69-4,74 (д, 1Н), 6,94-6,98 (д, 2Н), 7,29-7,33 (д,
АН), 9,24 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
Приклад 42
Гідроксиамід. 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-енової кислоти і. 30 Етиловий ефір 5-метил-2-(З-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-енової кислоти був одержаний «ф відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового о-(р-толуолсульфоніл)ацетату (2,9г, 10,9ммоль) і 4-бромо-2-метилбутену (3,42г, 23ммоля). Вихід юю 4,6г; дубильне масло; М5 379,2 (МАН). (ее) 35 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-геко-4-енова кислота була одержана відповідно до ю загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-енової кислоти (4,5г, 11ммоль), етанолу (15мл) і
М натрійгідроксиду.
З вихідної 5-метил-2-(3-метил-бут-2-енил)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гекс-4-енової кислоти (4,1г, 11ммоль) і « за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,07г гідроксиаміду -о с 5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-2-(толуол-4-сульфоніл)-гексо-4-енової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини; Вихід: 3096; Т.пл. 108-110; М: 366,2 (Ма-Н)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, ОМ5О-ав): 6 1,49 (с, 6Н), 1,62 (с, ;» 6Н), 2,41 (с, ЗН), 2,53-2,63 (м, 4Н), 5,00-5,05 (т, 2Н), 7,40-7,43 (д, 2Н), 7,59-7,62 (д, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 10,80 (с, 1Н).
Приклад 43
Гідроксиамід 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти «сл Етиловий ефір 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (одержаний із
З-меркапто-2-метилфурану) був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З
Со вихідної етилового ефіру 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (2,9г, 11,9ммоль), «сл бензилброміду (2,22г, 1Зммоль) і калійкарбонату (10г) в ацетоні (75мл). Вихід (9995); амброве масло; М5 337,1 (МН. т 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонова кислота була одержана відповідно до загального сю способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (4,8г, 14,3ммоля), розчиненого в етанолі (25мл) і 10 М натрійгідроксиду (1Омл). Вихід З,7г (8495), біла тверда речовина, М5 307,4 (МАН).
З вихідної 2-метил-2-(2-метил-фуран-З-сульфоніл)-З-феніл-пропіонової кислоти (3,58г, 12ммоль) і за о методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,078г гідроксиаміду 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти у вигляді жовтогарячої твердої речовини. о Вихід: 2996; Т.пл. 68-707С; М8: 324 (МН); "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв): 5 1,27 (с, ЗН), 2,81-2,86 (д, 1Н), 3,33 (с, ЗН), 3,61-3,66 (д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н). 60 Приклад 44
Гідроксиамід 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти
Етиловий ефір /2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового бо ефіру 2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-пропіонової кислоти (2,4г, 9,вмМмоль) і
1-(2-(4-хлорометилфенокси)-етил|-піперидину (2,96г, 10,7ммоль); Вихід 2,4г (9290); амброве масло; М5 464,2 (Мн). 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонова кислота була одержана відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 1, із вихідної етилового ефіру 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (2,01г, 4,Б5ммоль), розчиненого в етанолі (2О0мл) і 10 М натрійгідроксиду (ЛОмл). Одержану суміш обробляли як викладено в прикладі 9. Вихід 2,03г; амброві кристали Т.пл. 66-68; М5 434 (МАН).
З вихідної 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової 70 кислоти (2,03г, бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,36бг гідроксиаміду 2-метил-2-(2-метил-фуран-3-сульфоніл)-3-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді твердої речовини амбрового кольору; Вихід: 3296; Т.пл. 115-1177С; М8: 451,1 (Мен); "Н ЯМР (ЗО00МГЦ,
ОМ5О-ад): 6 1,15-1,22 (м, 2Н), 1,75 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН), 2,98-3,03 (м, 2Н), 3,42-3,47 (м, 2Н), 3,5 (с,
ЗН), 6,65 (с, 1Н), 6,87-6,90 (д, 2Н), 7,12-7,17 (д, 2Н), 10,35 (с, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 11,70 (с, 1Н).
Приклад 45
Гідроксиамід 2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти
Етиловий ефір 2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (одержаного з 2-меркаптотіофену і етилефіру 2-бромопропіонової кислоти) (4,4г, 17,7ммоль) і 1-І(2-(4-хлорометилфенокси)-етил|піперидину (5,3г, 19,5ммоль); Вихід (96965); напівтверда речовина; М5 466. 2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонова кислота була одержана відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фент-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (9,вг, 2Оммоль), М розчиненого в етанолі (20мл) і 10 М натрійгідроксиду (20мл). Оержану суміш обробляли як викладено в прикладі г) 1. Вихід 4,5г (4995); біла тверда речовина з Т.пл. 170-172"; М5 436,3 (М-Н).
З вихідної 2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (З,6бг, 8,Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 345мг гідроксиаміду 2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді ахроматично о вілої твердої речовини; Вихід: 1095; Т.пл. 115-118; М: 451,2 (МАН)"; ІН ЯМ (ЗООМГЦц, ОМ5О-йав): 5 1,29 (с, «І
ЗН), 1,66-1,78 (м, 6Н), 2,81-2,86 (д, 1Н), 2,96-3,99 (м, 4Н), 3,39-3,47 (м, 2Н), 3,51-3,59 (д, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 6,72-6,74 (д, 1Н), 6,87-6,96 (д, 2Н), 7,01-7,20 (м, ЗН), 7,31-7,33 (м, 71Н), 7,69-7,72 (м, 1Н), 7,83- о 7,84 (м, 1Н), 8,07-8,08 (дд, 1Н), 8,17 (дд, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 10,78 (с, 1Н). Ге в
Приклад 46
Зо Гідроксиамід 2-(октан-1-сульфоніл)-3-І(4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|пропіонової кислоти що
Етиловий ефір 2-(октан-1-сульфоніл)-3-І4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-(октан-1-сульфоніл)-пропіонової кислоти (5,0г, 18ммоль) і 1-(2--(4-хлорометилфенокси-етил|-піперидину (5,6г, « 19,7ммоль); Вихід 8,9г (9695); амброве масло; М5 495. -о 70 2-(Октан-1-сульфоніл)-3-І4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|-пропіонова кислота була одержана відповідно до с загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру з 2-(октан-1-сульфоніл)-3-(4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|-пропіонової-кислоти (8,9г, 18ммоль), етанолу (25мл) і 10 М натрійгідроксиду (25мл). Вихід 6б,Ог (72965).
З вихідної 2-(октан-1 -сульфоніл)-3-(4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (3,6бг, 7, ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 71, було виділено 3,3Зг гідроксиаміду і-й 2-(октан-1-сульфоніл)-3-І(4-(2-піперидин-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді дубильної твердої (ее) речовини; Вихід: 8995; Т.пл. 69-70"; М5: 483,2 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, ЮОМО-йв): 5 687 (т, ЗН), 1,27-1,69 с (м, 15Н), 2,71-2,75 (д, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,65-3,69 (д, 1Н), 6,86-6,89 (д, 2Н), 7,08-7,11 (д, 2Н), 9,16 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). ї Приклад 47
ГК) Гідроксиамід 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил-! Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти
Етиловий ефір /З3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил-Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-(1-метил- /Н-імідазолсульфоніл)-пропіонової кислоти (одержаного з (1-метил-2-меокаптоімідазолу і 2-бромоетилпропіонату) (3,0г, 12,2ммоля) і 4-хлорометилбіфенілу (2,97г, 1Бммоль). Вихід 5,9г (99965); і) . легкоплавка тверда речовина; М5 413 (МАН). о 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил- "Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонова кислота була одержана відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9. З вихідної етилового ефіру 60 З-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил- 1Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (5,0г, 11,9ммоль), етанолу (15мл) і 10 М натрійгідроксиду (1Омл). Вихід 2,8г (6195); коричнева тверда речовина з Т.пл. 119-1227С; М5 385,2 (М.Н).
З вихідної З-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил- Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (2,8г, 7,Оммоль) в5 і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 112мг гідроксиаміду 3-біфеніл-4-іл-2-метил-2-(1-метил- "Н-імідазол-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді твердої речовини кольору таніну; Вихід: 495; Т.пл. 1127; М8: 451,2 (МЕН); ІН ЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-йв): 6 0,911 (с, ЗН), 3,3 (с,
ЗН), 3,5 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,18-7,66 (м, 5Н), 7,30-7,33 (д, 2Н), 7,55-7,58 (д, 2Н).
Приклад 48
Гідроксиамід 2-метил-З-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти
Етиловий ефір 2-метил-З-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (3,0г, 12ммоль) і бензилброміду (2,48г, 15ммоль). Вихід 5,2г (95); танінове масло; М5 339,1 (М'-Н). 70 2-метил-3-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонова кислота була одержана відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-метил-3-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (5,0г, 1бммоль), етанолу (ЗОмл) і 10 М натрій гідроксиду (1Омл). Вихід 5,бг М5 310,0 (М'-Н).
З вихідної 2-метил-3-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти (5,0г, 1бммоль) і за методикою, яка 75 викладена в прикладі 1, було виділено 1,8г гідроксиаміду 2-метил-З-феніл-2-(тіофен-2-сульфоніл)-пропіонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини; Вихід: 40965; Т.пл. 116-117"; М: 451,2 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, р.М8О-йв): 5 1,29 (с, ЗН), 3,33 (д, 1Н), 3,69 (д, "Н), 7,18-7,30 (м, 5Н), 7,74 (м, 1Н), 9,13 (с, "Н), 10,80 (с, "Н).
Приклад 49
Гідроксиамід 2-І8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіоновоїкислоти
Етиловий ефір 2-І8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру 2-І8-(1-етоксикарбоніл-етилсульфаніл)-октил-сульфаніл|-пропіонової кислоти (10,2г, 26бммоль) і перокси-моноперсульфату натрію (64г, 104ммоля). Вихід 9,87г (8695); безбарвна рідина; М5 442,9 (М.Н). 2-(8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіонова кислота була одержана відповідно до СМ 259 загального способу, який викладений у прикладі 1. З вихідної етилового ефіру Ге) 2-І8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіонової кислоти (3,0г, б,вммоль), етанолу (15мл) і 10
М натрійгідроксиду (15мл). Вихід 2,7г (9895); біла тверда речовина Т.пл. 99-1027С; М5 387 (Ме-МН).
З вихідної 2-І8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіонової кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 1, був виділений б41мг гідроксиаміду і. 2-І8-(1-карбокси-етансульфоніл)-октан-1-сульфоніл|-пропіонової кислоти у вигляді масла кольору амбри; Вихід: «І 2395; МУ: 434,0 (МАН); "Н ЯМР (300МГЦц, ОМ5О-йв): 5 1,27-3,23 (м, 22Н), 3,33 (м, 2Н), 8,9 (с, "Н), 9,28 (с, 1Н).
Приклад 50 о
Гідроксиамід 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (ее)
Етиловий ефір 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової ю кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового «-(4-бромофеніл-сульфоніл)ацетату (5,0г, 1бммоль) і 1-(2--4-хлорометилфенокси)-етил|-піперидину (4,97г, 1бммоль). Вихід 6,1г (7195); танінове масло; М5 541,1 (МАН) 7. 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонова кислота була « одержана відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 9, із вихідної етилового ефіру шщ с 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (6б,5г, й 20ммоль), етанолу (ЗОмл) і 10 М натрій-гідроксиду (15мл). Вихід 6б,Зг (10095); жовта тверда речовина з Т.пл. "» 125-1277С; М5 512,5 (МАН).
З вихідної 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти |і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,07г гідроксиаміду с 2-(4-бромо-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти у вигляді со жовтої твердої речовини; Вихід: 1795; М8: 525,4 (МАН).
Приклад 51 1 3-(4-бромо-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонамід їх 50 За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 3-(4-бромо-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти з вихідної етилового сю» ефіру /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (3,0г, 11ммоль) і 4-бромбензилброміду (3,Ог, 12ммоль). Вихід 4,67г, 9695; Безбарвне масло; М: 441 (МАН). 3-(4-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 3-(4-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (4,0г, 9,Оммоль),
ГФ! розчиненого в метанолі (бОмл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладені в
Прикладі 9. Вихід З3,0г, 7895. Легкоплавка тверда речовина. МО: 413 (МАН). о З вихідної 3-(4-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (2,7г, 6б,бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 2,26г 60 3-(4-бромо-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонаміду у вигляді ахроматично білої твердої речовини; Вихід: 8195; Т.пл. 86-887С; М: 429,8 (МАН); ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз): 5 1,42 (с, ЗН), 1,77 (ушир, с, 1Н), 3,26 (д, У-7,0ГцЦ, 1Н), 3,68 (д, 9У-7,0ГцЦ, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 7,01-7,76 (м, 8Н), 9.71-9,88 (ушир, с, 1Н).
Приклад 52
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталін-2-іл-пропіонамід бо За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір
2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти і 2-бромометилнафталіну (4,4г, 20ммоль). Вихід 8,0г, 97965;
Безбарвні кристали, Т.пл. 182-1842С; М5: 413 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З3-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти (4,67, 1ї7ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 4,2г (9895) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 144-1467С; М5: 384,9 (МЕН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-нафталін-2-іл-пропіонової кислоти (2,4г, 6б,2ммоля) і 70 за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,6г
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-нафталін-2-іл-пропіонаміду у вигляді ахроматично білої твердої речовини; Вихід: 64905; Т.пл. 185-187"; М: 400,2 "ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ3): 5 1,56 (с, ЗН), 3,28 (д, -8,ОГЦ, 1Н), 3,81 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 4,88 (ушир, с, 1Н), 7,02-7,92 (м, 11Н).
Приклад 53
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-метил-бутирамід
Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-метил-бутираміду була одержана відповідно до загального способу, який викладений у Прикладі 1. З вихідної етилового 2-бромо-М-метил-бутаноату (20,9г, 10О0ммоль) і 4-метокси-бензолтіолу (14,Ог, 10О0ммоль) було виділено Зог етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3З-метил-масляної кислоти. Вихід 9995; Ясно-жовте масло; МО: 269 (М.Н) 7.
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти (2,68г, ТОммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9 для окислення, було виділено Зг етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Вихід: 99965;
Т.пл. 532С; М5: 273 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти (З3,0г, 1Оммоль) за с 29 методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,їг (96905) Ге) 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 96"; М: 273 (МАН)".
З вихідної 2-(4-метокси-фенілсульфаніл)-3-метил-масляної кислоти (2,0г, 7,34ммоля) і за методикою, яка с 20 викладена в Прикладі 9, було виділено 590мг М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-метил-бутираміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 2202; Вихід 2896; М8: 288 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-ав): 5 « 0,88 (д, У-6,7Гц, ЗН), 1,07 (д, 9У-6,7Гц, ЗН), 2,09-2,20 (ушир, с, 1Н), 3,53 (д, 9-9, "Н), 7,12-7,17 (м, 28), юю 7,74-7,79 (м, 2Н).
Приклад 54 со
Гідроксиамід 1 -(4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонової кислоти юю
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 1--4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти і 1,4-дибромбутану (24г, 7,бммоль). Вихід 2,4г, 78905; Безбарвна « тверда речовина, Т.пл. 86-887С; М5: 313 (М.Н). 1--4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру - с 1--4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонової кислоти (2,2г, 7,0ммоль), розчиненого в метанолі (5Омл) і и 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли, як викладено в Прикладі 9. Вихід 1,66бг, 83905. ни Безбарвна тверда речовина; Т.пл. 112-1157С; М5: 285 (МАН) "7.
З вихідної 1-(4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонової кислоти (442мг, 1,5ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено А1омМг гідроксиаміду о 1--4-метокси-бензолсульфоніл)-циклопентанкарбонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини з Т.пл.
Го) 89-912С; Вихід 8895; МУ: 400,2 "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз): 5 1,65-1,82 (м, 4Н), 2,17-2,42 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 7,0 (д, У-8Гц, 2Н), 7,7 (ушир, с, 1Н), 7,72 (д, У-8Гц, 2н), 9,73 (ушир, с, 1Н). і-й Приклад 55 «їз» 20 3-(2-бромо-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонамід
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір с» 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (2,0г, 7,Зммоля) і 2-(бромо)бензилброміду (2,0г, ммоль).
Вихід З3,1г, 8795; Безбарвне масло; М: 441 (МАН). 59 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонова кислота була одержана З вихідної
ГФ) етилового ефіру 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (3,0г, бд8ммоль), 7 розчиненого в метанолі (бОмл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в
Прикладі 9. Вихід 1,7г, 6395. Воскоподібна тверда речовина; МО: 414 (МАН). во З вихідної 3-(2-бромо-феніл)-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти (47Омг, 1,1ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено Звомг 3-(2-бромо-феніл)-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-пропіонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 93-96"; Вихід 7790; М5: 400,2 "ЯН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ3): 6 1,3 (с, ЗН), 3,32 (д, -7,ОГЦ, 1Н), 3,69 (д, У-7,0ГцЦ, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 6,92-7,89 (м, 8Н). 65 Приклад 56
Гідроксиамід2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти і цина-мілброміду (2,1г, 1Іммоль). Вихід 3,51г, 8290; Безбарвне масло; М: 389 (МАН). 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енової кислоти (З3,0г, 11ммоль), розчиненого в метанолі (5Омл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9. Вихід 1,9г, 68965; жовтувате масло; М5: 361 (МАК). 70 З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енової кислоти (440мг, 1,2ммоля) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 420мМг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-5-феніл-пент-4-енової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини.
Т.пл. 162-1642С; Вихід 9296; М85: 376 "Н ЯМР (ЗО0МГц СОСІз): 5 1,41 (с, ЗН), 3,0-3,16 (м, 1Н), 3,30 (д,
У-11Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 5,9-6,1 (м, 1Н), 6,53 (д, У-11ГцЦ, 1Н), 7,1-7,72 (м, 9 Н), 9,12 (ушир, с, 1Н). 15 Приклад 57
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)-пентанової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)у-пентанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (4,0г, 15,8ммоль) і З3-бромопропілбензолу (6,4г, З2ммоля). Вихід 20 3,7г, 4795; Безбарвне масло; М: 495 (М'АН)7. 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)у-лентанова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)-пентанової кислоти (2,0г, 4ммоля), розчиненого в метанолі (бОмл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в
Прикладі 9. Вихід 1,18г, 6395. Воскоподібна тверда речовина; М: 449,2 (МАН-НЬО). сч 25 З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3З-феніл-пропіл)-пентанової кислоти (бООмг, 1,2ммоля) Ге) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 420мг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-феніл-2-(3-феніл-пропіл)у-пентанової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 118-1207"С; вихід 6890; М: 482 "ІН яЯМР (ЗООМГц, СОСІ3): 6 1,52-1,68 (м, 2Н), 1,74-1,92 (м, с зо 2Н), 1,98-2,20 (м, 4Н), 2,58-2,72 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 6,93 (д, 9-11Гц, 2Н), 7,02-7,63 (м, 10 Н), 7,81 (д, У9-11ГцЦ, 2Н).
Приклад 58 «
Гідроксиамід 2-аллил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти ю
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти з вихідної етилового ефіру 35 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (3,0г, 11,бммоль) і алілброміду (4мл, надлишок). Вихід З3,бг, ю 9296; Жовте масло; МО: 338 (МАН). 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти (2,3г, б,5ммоль), розчиненого в метанолі (5Омл) і
М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9. Вихід 1,76бг, 87905; жовтувате « масло; М8: 311 (МАН). - с З вихідної 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти (1,5г, 4,8ммоль) і за методикою, ц яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,5г гідроксиаміду "» 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 114-1162С; Вихід 9996; М: 326 "Н ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз): 5 1,62 (с, 1Н), 2,70-2,80 (м, 4Н), 3,9 (с, ЗН), 5,16-5,27 (м, 4Н), 5,81-5,94 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-8Гц, 2Н). 1 Приклад 59 о Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-пропіл-пентанової кислоти
Гідроксиамід 2-аліл-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пент-4-енової кислоти (32бмг, 1,0ммоль) (приклад 26) о був розчинений у метанолі (5Омл) і гідрований над 1095 Ра/сС (10Омг) при кімнатній температурі, при тиску 49рві ї» 50 протягом 4-х годин. По закінченні гідрування, дана реакційна суміш була відфільтрована, а метанол віддалений.
Одержана тверда речовина була кристалізована з метанолу. Вихід: 250мг, 7595; МУ: 326 "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, с» СОСІз3): 6 0,92 (т, 9У-4,0Гц, 6Н), 1,27-1,59 (м, 4Н), 1,78-2,02 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 6,04 (ушир, с, 1Н), 6,97 (д, У-9Гц, 2Н), 7,76 (д, У-9Гц, 2Н).
Приклад 60 52 2-бензил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонамід
Ф! За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (1,0г, 3,дммоль) і бензил-броміду (4мл, надлишок). Вихід 1,2г, 7295; Жовте масло; М5: 439 (МАН). 60 2-бензил-2-(4-метокеи-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонова кислота була одержана з етилового ефіру 2-бензил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (1,0г, 2,2ммоль), розчиненого в метанолі (5Омл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в Прикладі 9. Вихід: 58Омг, 6290;
Воскоподібна тверда речовина; М: 409 (М-Н). б З вихідної 2-бензил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти 941Омг, іммоль; і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 225МгГ
2-бензил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонаміду у вигляді воскоподібної твердої речовини. Вихід 52965; МУ: 426 "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІ5): 5 3,25 (д, 9У-14Гц, 2Н), 3,52 (д, 9У-14Гуц, 2Н), 3,9 (с,
ЗН), 6,93 (д, У-8Гц, 2Н), 7,02-7,26 (м, 9Н), 7,61 (д, У-8Гц, 2Н), 7,87 (д, У-4Гц, 1Н), 9,58 (ушир.с, 1Н).
Приклад 61
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-піридин-З-іл-пропіонамід
До розчину, що перемішується, з етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)пропіонової кислоти (2,7г, 10ммоль), З-піколілхлорид-гідрохлориду (3,2г, 20ммоль), і триетиламонійхлориду (1г) у метиленхлориді (400Омл), було додано 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакцію продовжували витримувати при кімнатній температурі 70 протягом 48 годин. По закінченні витримування, відокремлювали органічний шар і ретельно промивали його водою. Відділений органічний шар збезводнювали, фільтрували і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали за допомогою силікагелевої колонкової хроматографії. Колонку елюювали за допомогою 5090-го етилацетат:гексану. Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-піридин-З-іл-пропіонової кислоти був виділений у вигляді коричневого масла. Вихід З,0г, 82905; Коричневе масло; М: 364 (МАН) 7.
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-піридин-З-іл-пропіонової кислоти (2,57, б ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,8г (7995) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-піридин-З-іл-пропіонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 587; М: 336 (МАН) 7.
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-піридин-3-іл-пропіонової кислоти (41Омг, ТІммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 225МгГ
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-піридин-3-т-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. 5296; Т.пл. 982; М8: 351 "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»): 5 1,4 (с, ЗН), 3,1 (д, 4-9,0, "Н), 3,65 (д, 94-91, "Н), 3,9 (с, ЗН), 7-8,5 (м, 8Н).
Приклад 62 с 29 Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-іл метил-деканової кислоти Ге)
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (7,5г, 29ммоль) і 1-бромооктану (6,7г, ЗБммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 8г монооктилової сполуки, етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-деканової кислоти. Вихід: 8,0г 7490; М5: 370 (МАН). с
За методикою, яка викладена в прикладі 29, був одержаний етиловий ефір й й й . Я . й 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-деканової кислоти з вихідної етилового ефіру Ж 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-деканової кислоти (8,0г, 21,бммоль) і З-піколілхлорид-гідрохлорид (4,1г, ю 25ммоль). Вихід 6,5г, 6895; Коричневе масло; М: (М.Н).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3З-ілметил-деканової кислоти (5,0г, 09 1їммоль), за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 4,5г (912 фо) ю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-деканової кислоти. Т.пл. 1592С; М: 434 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-З-ілметил-деканової кислоти (2,5г, 5,/ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,4г гідроксиаміду. 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-деканової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. « 50965; Т.пл. 627С; М8: 448 "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»): 5 0,86 (т, 6,9Гц, ЗН), 1,25-2,17 (м, 14 Н), 3,3 (д, У-14Гц, "Н), - с 3,5 (д, У-14Гц, "Н), 3,9 (с, ЗН), 6,8-8,6 (м, 8Н). ч Приклад 63 я Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексо-4-енової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-гекс-4-енової кислоти Кк) вихідної етилового ефіру о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (6б,0г, 2Зммоль) і ізопренілброміду (3,0г, 2О0ммоль). Вихід
Го! 6,52г, 86965; Безбарвне масло; М: (М.Н).
За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-енової кислоти з вихідної етилового ефіру ї» 20 2-(д-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-геко-4-енової кислоти (4,0г, 12,2ммоль) і З-піколілхлорид-гідрохлориду (2,1г, 1Зммоль). Вихід 4,14г, 8195; Коричневе масло;мМ8:418(М нн). с» 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-енова кислота була одержана З вихідної етилового ефіру /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексо-4-енової кислоти (4,0г, 9,бммоль), розчиненого в метанолі (бХОмл) і 10 М Маон (ЗОмл). Одержану реакційну суміш обробляли як 29 викладено в Прикладі 9. Вихід 3,2г, 8790; тверда речовина кольору слонячої кістки; Т.пл. 117-1197С; М5: 390 (Ф) (мену. 7 З вихідної /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексо-4-енової кислоти (21, 5А4ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,82г гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-енової кислоти у вигляді безбарвної твердої бо речовини. Вихід: 8290; Т.пл. 89-92"; Ме: 405 ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 5 1,63 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,62-2,78 (м, 2Н), 3,3 (д, У-4,ОГцЦ, 1Н), 3,63 (д, У-4,0ГцЦ, 1), 3,82 (с, ЗН), 5,26 (м, 1Н), 7,12-7,88 (м, 6Н), 8,27-8,33 (м, 2Н).
Приклад 64 2-бензил-4-діїізопропіламіно-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-бутирамід в5 За методикою, яка описана в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 2-бензил-4-діїізопропіламіно-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляної кислоти з вихідної етилового ефіру
2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-3-феніл-пропіонової кислоти (Приклад 9) і 2-дізопропіламіноетилхлорид-гідрохлориду (4,0г, 20ммоль). Вихід З3,2г, 7990; тверда речовина кольору слонячої кістки, Т.пл. 89-91; М5: 476,4 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-бензил-4-діззопропіламіно-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляної кислоти (3,53г, 7,5ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,8г (8695) етиловий ефір 2-бензил-4-діїізопропіламіно-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляної кислоти. Т.пл. 136-138"С; М5: 448,5 (Мн).
З вихідної етиловий ефір 2-бензил-4-дізопропіламіно-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-масляної кислоти 70 (1,85г, 4 ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,Зг 2-бензил-4-діізопропіламіно-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-бутираміду у вигляді легкоплавкої воскоподібної твердої речовини; Вихід: 68905; М: 463,3 ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІз): 5 0,98 (д, 9У-11Гу, 6Н), 1,16 (д, 9-11Гц, 6Н), 1,92 (м, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 2,71 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 6,98 (д,
У8Гц, 2Н), 7,18-7,22 (м, 5Н), 7,92 (д, У-8ГцЦ, 2Н), 8,12 (с, 1Н).
Приклад 65
З-циклогексил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3З-ілметил-пропіонамід
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір
З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метоксибензолсульфоніл)-оцтової кислоти (4,0г, 15ммоль) і 1-бромометилциклогексану (2,7г, 1Б5ммоль). Вихід 5,0г, 9495; Безбарвне масло; М: 355 (МАН).
За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір
З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти (1,5г, 4,2ммоль) і З-піколілхлориду (1,0г, бммоль). Вихід 1,0г, 3895; Безбарвне масло; М: 446 (М.Н). с
З вихідної етилового ефіру З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-З-ілметил-пропіонової (9 кислоти (1,3г, 2,9ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,0г (8395)
З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропіонової кислоти. Т.пл. 927; М: 417,5 (Ману. со 20 З вихідної З-циклогексил-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропіонової кислоти (1,ОГг, 2,А4мМмМоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 8ОмМг «І
З-циклогексил-М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пропіонаміду у вигляді безбарвної ою хлористоводневої солі; Вихід: 7190; Т.пл. 57-60"С; М5: 433 "ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ5): 5 0,8-2,08 (м, 1З3Н), 3,3 (д, 9-14ГЦ, 1Н), 3,7 (д, У-14ГцЦ, 1Н), 3,9 (с, ЗН), 7,0-8,5 (м, 8Н). со
Приклад 66 ю
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3З-ілметил-пентанової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-пентанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 20ммоль) і 1-бромо-2-метилпропану (2,6г, 20ммоль). Вихід « 0 6,0г, 9595; Безбарвне масло; МО: 315 (МАН). - с За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір ц 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентанової кислоти з вихідної етилового ефіру "» 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-пентанової кислоти (3,1г, 1Оммоль) і З-піколілхлорид-гідрохлориду (1,8г, 11ммоль). Вихід З,Ог, 7595; Безбарвне масло; М5: 406 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентанової кислоти 1 (1,2г, 2,9ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 1,0г со 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентанової кислоти у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 188-1867С; М5: 378 (МАН). 1 З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентанової кислоти і за методикою, їх 50 яка викладена в Прикладі 1, було виділено 180мг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-4-метил-2-піридин-3-ілметил-пентанової кислоти у вигляді безбарвної твердої с» речовини; Вихід: 2190; Т.пл. 787С; М5: 393,4 ІН яЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»): 5 0,65 (д, 6,3Гц, ЗН), 0,89 (д, 9У-6,2Гц,
ЗН), 1,7 (м, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 6,8-8,5 (м, 1ОН).
Приклад 67
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-хінолін-б-іл-пропіонамід
Ф! За методикою, яка викладена в Прикладі 29, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-хінолін-б-іл-пропіонової кислоти з вихідної етилового ефіру о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонової кислоти 95,2г, 20ммоль) і 7-бромометилхіноліну (4,4г, 20ммоль).
Вихід 4,5г, 5495; Блідо-жовта тверда речовина; Т.пл. 867С; М5: 414 (МАН)". 60 З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-хінолін-б6-іл-пропіонової кислоти за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,5г (9095) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-хінолін-б-іл-пропіонової кислоти у вигляді безбарвних кристалів.
Т.пл. 106-108; М5: 386,4 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-хінолін-б6-іл-пропіонової кислоти (2,0г, 5,2ммоль) і за бо методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,2г
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-З-хінолін-б-іл-пропіонаміду у вигляді безбарвної твердої речовини; Вихід: 5796; Т.пл. 2067С; М: 401,4 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІ53): 5 1,4 (с, ЗН), 3,19 (м, 1Н), 3,8-4,0 (м, 4Н), 7,1-8,95 (м, 12Н).
Приклад 68
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-6-фенокси-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-6б-фенокси-гексанової кислоти (2,5г, 1Оммоль) із вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти і 1-бромо-4-феноксибутану (2,2г, 1Оммоль). Вихід З,8г, 93965; 70 Безбарвне масло; М5: 407 (МАН).
За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-6-фенокси-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-б-фенокси-гексанової кислоти і З-піколілхлориду (1,8г, 11ммоль). Вихід Зз,5г, 7195; Безбарвне масло; МО: 498 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензилсульфоніл) -6б-фенокси-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти (3,0 г, 6,0 ммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,8 г (Вихід: Кількісно) 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-6-фенокси-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти у вигляді безбарвних кристалів. Т.пл. 148-151 "С; М5: 470,5 (МАН).
З вихідної /2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-б-фенокси-2-піридин-З-ілметил-гексанової кислоти (2,0г, 4,Зммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,5г гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-6-фенокси-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти; Вихід: 7290; Т.пл. 687; М: 485,5 (МАН)"; "Н ЯМР (З300МГЦ, СОС»): 5 1,5-2,5 (м, 8Н), 3,4 (ушир.с, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 6,8-8,7 (м, 13Н).
Приклад 69
Гідроксиамід2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти сч 29 За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір Го) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-гексанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (10,0г, ЗОммоль) і 1-бромо-3-метилбутану (6,0г, 40ммоль). Вихід 8,5г, 6295; Безбарвне масло; М: 329 (М'АН)7. со зо За методикою, яка викладена в Прикладі 9, був одержаний етиловий ефір 2-(д-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти з вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-гексанової кислоти (6б,0г, 18ммоль) і піколілхлорид-гідрохлориду (4,1г, ю 25ммоль). Вихід 4,5г, 6095; Коричневе масло; М5: 420 (МАН).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти со з5 за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено 2,6г (92905) ю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 1732; М: 392 (МАН).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти (1,0г, 2,5мМмоль) « і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 800мг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти у вигляді безбарвної твердої - с речовини. Гідрохлорид був одержаний шляхом пропускання газоподібного хлористого водню через метанольний и розчин гідроксиаміду. Вихід: 7295; Т.пл. 627 (НСІ-сіль); М8: 408 (МН); "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 5 0,76 (м, » 6Н), 1,2-2,0 (м, 5Н), 3,5 (ушир.кв, 2Н), 7,1-8,8 (м, 8Н), 11,1 (ушир.с, 1Н).
Приклад 70
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти о Трет-бутиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти був одержаний відповідно до загального о способу, який викладений у Прикладі 1. З вихідних відповідних 1-бромо-трет-бутилацетату (5,3г, 27ммоль) і 4-метоксибензолтіолу (3,7г, 27ммоль) було виділено 6,4г даного продукту. Вихід 9895; Ясно-жовте масло; М: о 255 (МН). ї» 20 Трет-бутиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової
Фе» кислоти (5,0г, 20ммоль) і 5795-ний З-хлоропероксибензойної кислоти (12,0г, 4АОммоль) було виділено 5,3г даного продукту. Вихід 9295; Воскоподібна тверда речовина; МО: 287,1 (МАН) 7.
Трет-бутиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піридин-З-ілпропіонової кислоти був одержаний 52 відповідно до методики, що викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру
ГФ) (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти (20,0г, 70О0,Оммоль) і З-піколілхлориду (7,28г, 444ммоль) за кю допомогою силікагелевої хроматографії (5095-ий етилацетат:гексан) було виділено 10,5г даного продукту. Вихід 6390; біла тверда речовина; Т.пл. 93-942С; М: 378,0 (МАН).
Трет-бутиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти був одержаний 60 відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піридин-З-ілпропіонової кислоти (2,0г, 5,Зммоль) і п-бутилброміду (0,73ЗГг, 5,Зммоль) було виділено 1,20г даного продукту. Вихід 5295; жовтувата смола; МО: 434,3 (МАН) 7.
Суміш із трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти ве (11г, 2,5ммоль) у метиленхлорид/ТРА (1:1) був перемішаний при кімнатній температурі протягом приблизно 2-х годин. Потім дані розчинники випарювали, а 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанову кислоту очищали шляхом силікагелевої хроматографії (3096-ий метанол/метиленхлорид). Вихід 0,90г, 9490; біла тверда речовина; Т.пл. 707; М5: 376,1 (МАН)".
Гідроксиамід /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти був одержаний у Відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексанової кислоти (0,31г, О,8ммоль) і гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, ТОммоль) було виділено 0,13г даного продукту. Вихід 3795; бліда жовтувата тверда речовина; Т.пл. 657С; М: 392,9 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, ЮОМ5О-йв): 5 0,80 (т, У-7,2Гц, ЗН), 1,10-1,25 (м, 2Н), 1,25-1,50 (м, 2Н), 1,70-2,00 (м, 2Н), 3,53 (д, У-14,4ГЦ, 1Н), 3,62 (д, У-14,4ГцЦ, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 70..7,15 (д, 9У-8,9ГЦ, 2Н), 7,71 (д, У-8,9Гц, 2Н), 7,90-8,00 (м, 1Н), 8,40-8,45 (м, 1Н), 8,70-8,85 (м, 2Н), 11,0 (ушир.с, 1Н), ІК (КВг, см"): З0б4м, 2958с, 1671м.
Приклад 71
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-окт-2-ініл-дец-4-інової кислоти
Названа сполука була одержана відповідно до методики, яка викладена в прикладі 9. Із вихідної 79 трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,86бг, 1Оммоль) і 1-бромо-2-октину (3,80г, 20ммоль) було виділено 4,4г даного продукту. Вихід 10095; жовтувата смола; МО: 446,9 (МАН) 7. 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-окт-2-ініл-дец-4-інова кислота була одержана у відповідності зі способом, який викладений у прикладі 70. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-окт-2-ініл-дец-4-інової кислоти (4,40г, 10,0ммоль) було виділено 2,0г даного продукту. Вихід 4995; біла тверда речовина; Т.пл. 617; М5: 345,1 (М-Н).
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-окт-2-ініл-дец-4-інової кислоти був одержаний у відповідності зі способом, який викладений у прикладі 1. З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-окт-2-ініл-дец-4-інової кислоти (0,36г, О,8ммоль) і гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, 1Оммоль) було виділено 0,25г даного продукту. Вихід 6295; біла тверда с речовина; Т.пл. 83-842С; 462,0 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-ав): 5 0,82-0,90 (м, 6Н), 1,15-1,45 (м, 12 Н), (о) 1,90-2,05 (м, 4Н), 2,86 (ушир.д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,00 (ушир.д, 9У-17,0Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 7,15 (д, У-10,0Гц, 1), 7,71 (д, 9-10,0Гц, 1Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 10,90 (ушир.с, 1Н), ІК (КВг, см"): 3344 м, 3208м, 2930м, 287Ом, 1677с, 1592с; с зо Анал. Обчислено для СоБНз5МО Ба:
С, 65,05; Н, 7,64; М, 3,03 в
Виявлено: С, 65,26; Н, 7,68; М, 2,90. ю
Приклад 72
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4ннової кислоти со
Трет-бутиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти був одержаний му відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,86бг, 1Оммоль) і 1-бромо-2-бутану (2,68г, 20ммоль) було виділено З3,50г даного продукту. Вихід 9095; біла тверда речовина; Т.пл. 85-877С; М5: 391,0 (МАН) 7. « 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гексо-4-інова кислота була одержана відповідно до методики, яка викладена в прикладі 70. З вихідної трет-бутилового ефіру ЩО с 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти (3,0г, 7,/ммоль) виділено 2,5г даного и продукту. Вихід 9795; біла тверда речовина; Т.пл. 141-1437С; М: 333,1 (М-Н). ,» Гідроксиамід о 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти був одержаний у відповідності зі способом, який викладений у прикладі 1. З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти (0,27г, О,8ммоль) і 1 гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, 1Оммоль) було виділено 0,23г даного продукту. Вихід 8995; біла тверда о речовина; Т.пл. 135-1377С; М8: 462,0 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, ОМ5О-дйв): 5 1,67 (с, 6Н), 2,70-3,10 (м, 4Н), 3,88 (с, ЗН), 7,15 (д, У-10,0Гц, 2Н), 7,71 (д, У-10,0Гц, 2Н), 9,20 (ушир.с, 1Н), 10,90 (ушир.с, 1Н); ІК (КВг, см"): і-й З301с, 3161м, 2922м, 1640м, 1595с, 1500м. «їз» 20 Приклад 73
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інової кислоти с» Трет-бутиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інової кислоти був одержаний відповідно до методики, що викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,0г, 7,О0ммоль) і пропаргілброміду (1,77г, 1бммоль) було 59 виділено 1,90г даного продукту. Вихід 7595; біла тверда речовина; Т.пл. 113-115; М5: 362,1 (МАН).
ГФ) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інова кислота була одержана відповідно до методики, 7 яка викладена в Прикладі 70. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інової кислоти (1,70г, 4,7ммоль) було виділено 1,30г во даного продукту. Вихід 9095; біла тверда речовина; Т.пл. 1567С; М5: 305,1 (МАН).
Гідроксиамід / 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інової кислоти був одержаний у відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-проп-2-ініл-пент-4-інової кислоти (0,25г, О,8ммоль) і гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, 1Оммоль) було виділено 0,22г даного продукту. Вихід 8595; біла тверда 65 речовина; Т.пл. 1562С; М8: 321,9 (МАН); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-айв): 5 2,00-2,13 (м, 2Н), 3,00-3,30 (м, 4Н), 3,90 (с, ЗН), 7,01 (д, 9У-9,0Гц, 2Н), 7,82 (д, У-9,0Гц, 2Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 10,65 (ушир.с, 1Н); ІК (КВг, см"):
3392с, 3293с, 3271м, 2955м, 1650с, 1594с.
Анал. Обчислено для С45НІ5МОБа:
С, 56,07; Н, 4,70; М, 4,36.
Виявлено: С, 55,65; Н, 4,67; М, 4,10.
Приклад 74
Гідроксиамід2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти
Названу сполуку одержували відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 38. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піридин-З-ілпропіонової кислоти (2,20г, 5, ммоль) і 70 1-бромо-2-октину (1,14г, бммоль) було виділено 2,60г даного продукту. Вихід 9295; жовтувата смола; М: 486,0 (МН).
Суміш трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти (2,60г, 5,35ммоль) у метиленхлорид/ТРА (1:1) перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2-х годин. (Посилання на приклад 79). Потім розчинники випарювали і 75 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інову кислоту очищали шляхом силікагелевої хроматографії (730956-ий метанол/метиленхлорид). Вихід: 2,0г, 8795; Біла тверда речовина; Т.пл. 1467; М5: 428,1 (М-Н).
Гідроксиамід /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти був одержаний відповідно до методики, яка викладена у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти (0,71г, 1,62ммоля) і гідроксиламінгідрохлориду (1,39г, 20ммоль), було виділено 0,48г даного продукту. Вихід 6790; не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 657С; М: 321,9 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГЦц, ЮОМ5О-йв): 5 0,84 (т, У-6,8Гц, ЗН), 1,10-1,40 (м, 6Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2 (д, 9У-17,9ГЦ, 1Н), 2,90 (д, 9У-17,9ГЦ, 1), 3,50 (д, 9У-13,7ГЦ, 1), 3,74 (д,
У-13,7ГЦ, 1), 3,89 (с, ЗН), 7,19 (д, 9-9,0Гц, 2), 7,76 (д, 9У-9,0Гц, 2), 7,85-7,89 (м, 1Н), 8,37-8,40 (м, СМ 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,0 (ушир.с, 1Н), ІК (КВг, см"): 3157м, 3095м, 2932с, 2858м, 1671м, 1593с. ге)
Анал. Обчислено для СозНовМ»У5зЗОНСІПО,Зпньо:
С, 55,56; Н, 6,24; М, 5,63.
Виявлено: С, 55,84; Н, 6,19; М, 5,59.
Приклад 75 і,
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пент-4-інової кислоти «І
Трет-бутиловий ефір /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3З-ілметил-пент-4-інової кислоти був одержаний відповідно до методики, яка викладена в прикладі 38. З вихідної трет-бутилового ефіру юю 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піридин-З-ілпропіонової кислоти (3,777, ТОммоль) і пропаргілброміду (1,747, «Фо 1Зммоль), було виділено 2,50г даного продукту. Вихід 6095; жовтувата тверда речовина; Т.пл. 132-133"; М5: діво(МеНУ, що 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3З-ілметил-пент-4-інова кислота була одержана відповідно до методики, яка описана в Прикладі 70. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пент-4-інової кислоти (2,0г, 4,8ммоль) було виділено 1,2г « 20 даного продукту. Вихід 6995; біла тверда речовина; Т.пл. 119-1212С; М8: 398,1 (М-Н)". -в
Гідроксиамід /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пент-4-інової кислоти був одержаний у с відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної ; з 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-пент-4-інової кислоти (0,29г, О,8ммоль) і гідроксиламінгідро-хлориду (0,70г, ТОммоль) було виділено 0,065г даного продукту. Вихід 2590; не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 702; М: 375,0 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав): 5 1,19 (ушир.с, 1Н), 2,90-3,00 (м, с 2Н), 3,55 (д, 9У-13,8ГЦ, 71Н), 3,67 (д, 9У-13,8ГЦ, 1), 3,89 (с) 7,18 (д, У-9,0Гц, 2Н), 7,75 (д, 9У-9,0Гц, 2Н), 7,80-7,89 (м, 1Н), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н); ІК (КВг, см""): 3168м, 3095с, 167Ом, 1593с. со Приклад 76 с Гідроксиамід 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-інової кислоти
Трет-бутиловий ефір 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти був одержаний відповідно до методики, ве яка викладена в Прикладі 1. З вихідної, 4-фтортіофенолу (30,0г, 230ммоль) і трет-бутилбромацетату (45,67г,
Фе 23Оммоль) було виділено 53,4г даного продукту. Вихід 10095; блідо-жовтувате масло; М5: 243,1 (МАН) 7.
Трет-бутиловий ефір 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (48,4г, 200ммоль) і З-хлорпероксибензойної кислоти (121,3г, (5790), 400ммоль) було виділено 48,0г
ГФ! даного продукту. Вихід 8895; блідо-жовтувате масло; М: 275,1 (МАН).
Названа сполука була одержана відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 70. З вихідної ю трет-бутилового ефіру 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-інової кислоти (1,83г, 5,0ммоль) і 1-бромо-2-бутану (0,67г, 5,0ммоль) було виділено 2,18г даного продукту. Вихід 10095; жовтувата смола; М5: 60 д19,2 (Мен). 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гексо-4-інова кислота була одержана у відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 38. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-інової кислоти (2,1г, 5,О0ммоль), було виділено 1,20г даного продукту. Вихід 67905; не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 1507; М: 360,2 (М-Н). бо Гідроксиамід /2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-З-ілметил-гекс-4-інової кислоти був одержаний уУ відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-гекс-4-інової кислоти (0,29г, О,8ммоль) і гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, 1Оммоль) було виділено О0,15г даного продукту. Вихід 4595; тверда біла речовина; Т.пл. 1907С; М: 377,2 (МН) 7; ТН ЯМР (З00МГц, ОМ8О-йв): 5 1,60 (с, ЗН), 2,70-3,00 (м, 2Н), 3,53 (д, 9У-13,8ГЦ, 1Н), 3,74 (д, 9У-13,8Гц, 1), 7,50-7,58 (м, 2Н), 7,80-7,95 (м, ЗН), 8,35-8,40 (м, 1Н), 8,74-8,79 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н), ІК (КВг, см"): 3154м, 3105с, З3068с, 2875м, 163Ом/, 1590с;
Анал. Обчислено для Сі8Н47ЕМ2О5ОНСІПО,5НьО:
С, 51,24; Н, 4,54; М,6,64.
Виявлено: С, 51,21; Н, 4,35; М, 6,46.
Приклад 77
Гідроксиамід 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти
Названа сполука була одержана за методикою, яка викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-3-піридин-З-ілпропіонової кислоти (1,83г, 5, Оммоль) і 1-бромо-2-октину (0,95г, 75 5,Оммоль) було виділено 1,80г даного продукту. Вихід 5695; жовтувата смола; М: 474,3 (МАН). 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інова кислота була одержана у відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 70. З вихідної трет-бутилового ефіру 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти (1,80г, З, Зммоль) було виділено 1,40г даного продукту. Вихід 8895; не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 123-124"; М: 416,3 (М-Н).
Гідроксиамід /2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти був одержаний уУ відповідності зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-піридин-3-ілметил-дец-4-інової кислоти (0,67г, 1,62ммоль) і гідроксиламінгідрохлориду (1,39г, 20ммоль) було виділено 0,22г даного продукту. Вихід 2995; біла тверда речовина; Т.пл. 180-182; М8: 433,2 (МіН)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-дйв): 5 0,84 (т, 9У-6,8Гц, ЗН), 1,20-1,40 с (м, 6Н), 1,90-2,05 (м, 2Н), 2,75 (д, 9У-19,9ГЦ, 1Н), 2,94 (д, 9У-19,9ГЦ, 1), 3,54 (д, 9-13,7ГЦ, 1Н), 3,75 (д, о 9-13,7ГЦ, 1Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 7,70-8,00 (м, ЗН), 8,30-8,40 (м, 1Н), 8,70-8,80 (м, 2Н), 11,1 (ушир.с, 1Н); ІК (КВг, см 7); 3154м, 2105с, 3067м, 2957с, 2933с, 2873Зм, 1690с, 1631м.
Анал. Обчислено для Со2НоБЕМ2О,ЗОНСЇ: со зо С, 56,34; Н, 5,59; М, 5,97.
Виявлено: С, 56,18; Н, 5,54; М, 5,76. -
Приклад 78 ю
Гідроксиамід 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гексо-4-інової кислоти
Трет-бутиловий ефір 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти був одержаний со з5 Відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 9. З вихідної трет-бутилового ефіру ю 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (4,87г, 20О0ммоль) і 1-бромо-2 бутану (5,36бг, 40ммоль) було виділено 6,0г даного продукту. Вихід 7790; біла тверда речовина, Т.пл. 857; М5: 379,1 (МАН) 7. 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інова кислота була одержана відповідно до методики, яка викладена в Прикладі 70 із вихідної трет-бутилового ефіру « 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти (3,50г, 8,47ммоль) було виділено 2,3Бг даного (пе) с продукту. Вихід 7995; біла тверда речовина; Т.пл. 129-1317С; М: 642,8 (2М-Н). ц Гідроксиамід 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гексо-4-інової кислоти був одержаний у відповідності ,» зі способом, який викладений у Прикладі 1. З вихідної 2-(4-фторо-бензолсульфоніл)-2-бут-2-ініл-гекс-4-інової кислоти і гідроксиламінгідрохлориду (0,70г, тОммоль) було виділено 0,21г даного продукту. Вихід 77905; біла тверда речовина; Т.пл. 161-1637С; М85: 338,1 (МАН)", "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв); 5 1,67 (с, 6Н), 2,80-3,10 о (м, 4Н), 7,51 (дд, У-9,0, 9,0Гц, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 9,26 (ушир.с, 1Н), 10,95 (ушир.с, 1Н); ІК (КВг, см"): 3336бс,
Го! 3245м, 1681с, 1589м, 1493Зм;
Анал. Обчислено для С46НІібЕМО, З: о С, 56,96; Н, 4,78; М,4,15. їз 70 Виявлено: С, 56,59; Н, 4,75; М, 4,04.
Приклад 79 с» Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гекс-4-енової кислоти
За методикою, яка викладена в Прикладі 9 був одержаний етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гексо-4-енової кислоти з вихідної етилового ефіру 59 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 20ммоль) і ізопренілброміду (6,0г, 40ммоль). Вихід 7,Ог,
ГФ) 8895; Безбарвне масло; М5: 395 (М.Н).
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гекс-4-енової ко й й кислоти (3,5г, Оммоль) за методикою, яка викладена в Прикладі 9, було виділено З,Зг (97905) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гекс-4-енової кислоти у вигляді безбарвного 60 масла. М8: 365 (М-Н).
З вихідної /2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гексо-4-енової кислоти /(2,6г, 7,0ммоль) і за методикою, яка викладена в Прикладі 1, було виділено 1,3бг гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-5-метил-2-(3-метил-бут-2-еніл)-гекс-4-енової кислоти у вигляді безбарвної в5 твердої речовини. Вихід: 6795; Т.пл. 93-967С; М5: 383 (МЕН); ІН ЯМР (ЗООМГЦц, СОС): 6 1,68 (с, 6Н), 2,72 (м, 4Н), 3,82 (с, ЗН), 5,12 (м, 2Н), 6,92 (д, У-8Гц, 2Н), 7,33 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, У-8Гц, 2Н), 9,71 (ушир.с, 1Н).
Приклад 80
Гідроксиамід 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанової кислоти
Етиловий ефір 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанової кислоти (13,8г, 9895) був одержаний, відповідно до
Загального способу, який викладений у прикладі 1, із вихідної етилового 2-бромогептаноату (11г, 47ммоль) і 4-метокситіофенолу (6бг, 42,8ммоль), у вигляді жовтого масла; М5: 297,2 (МАН) 7. 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанова кислота була одержана з етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанової кислоти (4г, 13,5ммоль), розчиненого в метанолі (ЗООмл) і 10 М Маон 925мл. Одержану реакційну суміш обробляли як викладено в прикладі 1. Вихід Зг (8395), жовте масло. Ме: 267,1 70. (М-Н).
З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанової кислоти (2,49г, 9,32ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 1,83г, гідроксиаміду 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-гептанової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Т.пл. 90-9572; Вихід 7095; М5: 284,0 (МН) 7; ІН яЯМР (ЗООМГЦц, рМ50о-а в): 5 0,626 (т, У-6,9Гц, ЗН), 1,135-1,76 (м, 8Н), 3,35 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 6,91-7,49 (м, 4Н).
Приклад 81
Гідроксиамід (49А)2Е-(4-метокси-фенил-5"-сульфініл)-гептанової кислоти і Гідроксиамід (498)257-(4-метокси-фенил-К"-сульфініл)-гептанової кислоти
З вихідної гідроксиаміду 2-(4-метокси-фенілсульфініл)-гептанової кислоти (1,69г, бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 5, на силікагелевій колонці з використанням 7595-го етилацетат:гексану були розділені два стереоізомери гідроксиаміду 2-(4-метокси-фенілсульфініл)-гептанової кислоти. Менш полярний ізомер гідроксиамід 2К"-(4-метокси-фенил-5"-сульфініл)-гептанової кислоти був виділений у вигляді білого порошку.
Вихід: З9Омг (2296); Т.пл. 1152; М: 300,0 (МН); "Н ЯМР (З00МГц, ОМ8О-йв): 0,828 (т, 9У-6,2ГЦ, ЗН), 1,18-1,23 (м, 6Н), 1,73-1,99 (м, 2Н), 3,11-3,15 (м, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 7,09-7,61 (м, 4Н). Більш полярний ізомер гідроксиамід 257-(4-метокси-феніл-К"-сульфініл)-гептанової кислоти був виділений у вигляді сірої с 29 твердої речовини. Вихід: 200мг (1196); Т.пл. 1122С; М8: 300,0 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-йв): 5 0,754 (т, (У 5-6,9Гц, ЗН), 1,014-1,121 (м, 6Н), 1,58-1,89 (м, 2Н), 3,10-3,15 (м, 1Н), 3,834 (с, ЗН), 7,13-7,65 (м, 4Н).
Приклад 82 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-пропіонового с гідроксиамід-гідрохлориду. й - - й
За методикою, яка викладена в прикладі 12, був одержаний етиловий ефір «І 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти з вихідної ю етилового ефіру 2-(4-метокси-бензилсульфоніл)-пропіонової кислоти і 4-(морфолін-1-іл-етокси)-бензилхлорид-гідрохлориду (2,9г, 1Оммоль). Вихід 4,8г, 9890; Коричневе масло; М5: 492 С (МН). шо й ів)
З вихідної етилового ефіру 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти (4,Ог, 8,ммоля) за методикою, яка викладена в прикладі 9, було виділено 3,2г (Вихід: 8495) 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|І-пропіонової кислоти. Т.пл. 1717с; «
М: 464 (МАН). з с З вихідної 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-пропіонової кислоти . (400г, 8,бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 1, було виділено 2,5г а 2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-2-метил-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-феніл|-пропіонового гідроксиаміду у вигляді безбарвної твердої речовини. Хлористоводнева сіль була одержана шляхом взаємодії вільної основи з мМетанольним хлористим воднем при 0"С. Вихід: 2,5г, 6095; Т.пл. 982; М: 479 (МН); ТН яЯМР (ЗООМГЦц, 1 СОСІЩ) 1,936 (с, ЗН), 3,8-12,6 (м, 16Н), 3,9 (с, ЗН), 4,1-4,35 (м, 1Н), 6,6 (д, У-8Гц, 2Н), 6,96 (д, У-9Гу, 2Н), 7,1 (д, 8ГЦц, 2Н), 7,84 (д, 9Гц, 2Н), 10,8 (ушир.с, 1Н). (ее)
Приклад 83 1 Гідроксиамід 1-бензил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти їх 50 До розчину 4-метоксибензолтіолу, що перемішується, (2,8г, 2оммоль) і безводного К»СО»з (10г, надлишок) у безводному ацетоні (10О0мл) у круглодонній колбі був доданий о-бромоетилацетат (3,3г, 20ммоль) і дану со реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин і ретельному перемішуванні. По закінченні, дану реакційну суміш залишали остуджуватися при кімнатній температурі, відфільтровували солі калію і дану реакційну суміші концентрували. Залишок екстрагували хлороформом і промивали водою і 0,5 М розчином МасН. Одержаний органічний шар далі ретельно промивали водою, о збезводнювали над М950;, фільтрували і концентрували. Етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти був виділений у вигляді блідо-жовтого масла. Вихід: 4,4г (10095); М5: 227 (МАН). де До розчину, що перемішується, 6095-ий З-хлоропероксибензойної кислоти (14,0г, 4АОммоль) у метилен-хлориді 9100мл) при 07С повільно добавляли етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти (4,4г, 20ммоль) 60 у СНЬСІ» (15мл). Дану реакційну суміш робили мутною і перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Потім цю реакційну суміш розбавляли гексаном (З0Омл) і перемішували протягом 15 хвилин. Одержані тверді частки відфільтровували, а до органічного шару добавляли Ма»5О»з, який перемішували, щонайменше, З години перед екстракцією даної суміші за допомогою СНСЇз і промиванням за допомогою НьО. Даний органічний шар збезводнювали над Мо50,, фільтрували і концентрували, а безбарвний етиловий ефір бо (4-метокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти був виділений у вигляді масла. Вихід: 100965; М5: 259,1 (МАН) 7.
До розчину, що перемішується, у круглодонній колбі з діетаноламіну (10,5г, 100ммоль) і безводного К»СОз (З0г, надлишок) у безводному ацетоні (250мл), добавляли бензилбромід (17,2г, 10О0ммоль) і одержану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 8 годин при ретельному перемішуванні. По закінченні, дану реакційну суміш залишали остуджуватися, відфільтровували калієві солі, і дану реакційну суміш концентрували. Залишок екстрагували хлороформом і промивали за допомогою Н2О.
Далі органічний шар ретельно промивали водою, збезводнювали над М950О5;, фільтрували і концентрували.
Безбарвне масло. Вихід: 19,0г, 9795; МО: 196 (М'-Н).
М-Бензилдіетаноламін (9,75г, бО0ммоль) був розчинений у насиченій метанолом хлористоводневій кислоті і 7/0 Концентрований до сухого стану. Одержаний у такий спосіб гідрохлорид був розчинений у метиленхлориді (З00мл), по краплях був доданий тіонілхлорид (20г, надлишок) і перемішаний при кімнатній температурі протягом 1год. По закінченні перемішування, реакційну суміш концентрували до сухого стану й одержаний продукт біс-(2-хлоро-етил)-бензиламін-гідрохлорид був використаний для подальшої трансформації за допомогою будь-якого очищення. Вихід: 13,0г, 9795; Т.пл. М5: 232 (М.Н).
До розчину, що перемішується, у круглодонній колбі з біс-(2-хлоро-етил)-бензиламін-гідрохлориду (6,6г, 24,7ммоль), 18-Крон-б (500мг), і безводного КСО» (З0г, надлишок) у безводному ацетоні (250мл), був доданий етиловий ефір (4-метокси-фенілсульфоніл)-оцтової кислоти (6,12г, 24ммоль) і дану реакційну суміш нагрівали при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом 16 годин при ретельному перемішуванні. По закінченні нагрівання, дану реакційну суміш залишали остуджуватися, солі калію відфільтровували, а дану реакційну суміш концентрували. Залишок екстрагували хлороформом і промивали за допомогою НьО. Потім одержаний органічний шар ретельно промивали водою, збезводнювали над Мо5О), фільтрували і концентрували. Одержану темно-коричневу реакційну суміш очищали за допомогою силікагелевої хроматографії шляхом елюції З09о-го етилацетаттгексану і виділяли очищений продукт етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-бензил-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді коричневого масла. Вихід: сч ов 8,Ог, 6090; МБ: 418 (МН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-бензил-піперидин-4-карбонової кислоти (5,0г, 11,О0ммоль) і) був розчинений у Меон/ТНЕ (1:11, 200мл) і перемішаний при кімнатній температурі протягом 72-х годин. По закінченні перемішування, реакційну суміш концентрували, а одержаний продукт нейтралізували за допомогою конц. НСІ шляхом розчинення Її у воді (200мл). Після нейтралізації реакційну суміш концентрували до сухого с зо стану. До одержаної твердої речовини добавляли крижану воду (10Омл) і фільтрували. Одержаний продукт 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-бензил-піперидин-4-карбонова кислота сушили при 50"С і використовували на - подальшій стадії для очищення. Безбарвна тверда речовина. Вихід: 3,2г, 6995; М5: 390 (М.-Н). ю
До розчину, що перемішується, 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-бензил-піперидин-4-карбонової кислоти (2,0г, 5,1ммоль) і ОМЕ (2 краплі) у СНЬСІ» (100мл) при 0"С краплинним способом добавляли оксалілхлорид 91,ОГг, со ммоль. Після додавання дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. ю
Одночасно, в окремій колбі, у ТНЕ:воді (5:1, ЗОмл) при 0"С протягом 1 години, перемішували суміш гідроксиламінгідрохлориду (2,0г, 29ммоль) і триетиламіну (бмл, надлишок). По закінченні 1-годинного перемішування, оксалілхлоридну реакційну суміш концентрували й одержаний блідо-жовтий залишок розчиняли в 1їОмл СНьСІі» і повільно добавляли до гідроксиламіну при 0"С. Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній « температурі протягом 24 годин і концентрували. Одержаний залишок екстрагували хлороформом і ретельно з с промивали водою. Одержаний продукт очищали за допомогою силікагельної колонкової хроматографії і . елюйований хлороформом гідроксиамід /4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-бензил-піперидин-4-карбонової «» кислоти був виділений у вигляді безбарвної твердої речовини. Т.пл. 90-95"; Вихід 1,2г, 4890; М: 405 (МАН); "Н ЯМР (З00МГц, ОМ8О-ав): 5 2,29 (м, ЗН), 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-7,17 (д,2Н), 7,50-7,73 (м, 5Н), 9,37 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н). 1 Приклад 84 со Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(3З-метокси-бензил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, 1 який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (3,1г, 29,5ммоль) і З-метоксибензилхлориду (5г, ї» 50 31,9ммоль). Вихід 9,28г (9995); жовте масло; Ме: 226 (М.Н).
З-метоксибензил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у сб» Прикладі 83. З вихідної З-метокси-бензилдіетаноламіну (4,4г, 20ммоль). Вихід 4,5г (9395); жовта тверда речовина з Т.пл. 866-887; М5: 263 (МАН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти був го одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру
ГФ! 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 22ммоль) і біс-(2-хлоретил)-(3-метокси-бензил)-аміну (8,0г, 23,5ммоль). Вихід 2,4г (2495); легсоплавка тверда речовина; МО: 447,9 (МАН). о 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти бо (2.4г, 5,3бммоль), розчиненого в метанолі (ЗОмл), 10 М натрійгідроксиду (1Омл), тетрагідрогідрофурану (20мл).
Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 71Омг (3290). Біла тверда речовина з Т.пл. 1992; М5: 419,9 (МАН).
З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти (83Омг, 1,98ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 190Омг гідроксиаміду бо 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини з Т.пл. 1302; Вихід 20,495; М8: 435,0 (МАН)"; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ОМ5О-йв): 6 2,24-2,32 (м, 2Н), 2,51 (д, 2), 2,73-2,83 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 4,32 (с, 2Н), 7,01-7,77 (м, 8Н), 9,38 (с.1Н), 10,1 (с, 1Н).
Приклад 85
Гідроксиамід 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідроксиетил)-(3,4-дихлоро-бензил)-аміно|Ї-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (4,84г, 4бммоль) і 3,4-дихлорбензилхлориду (9,Ог,
Абммоль). Вихід 13,8г (9995); безбарвне масло; МО: 264,3 (МАН) 7. 3,4-дихлорбензил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83.
З вихідної 3,4-дихлорбензилдіетаноламіну (10,7г, 41ммоль). Вихід 9995; жовта тверда речовина з Т.пл. 218-220"; М: 301,8 (МАН).
Етиловий ефір 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був 72 одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,9г, 11ммоль) і 3,4-дихлорбензил-біс(2-хлоретил)-аміну (3,4г, 11Іммоль). Вихід 5,9г (6095); коричневе масло; М5: 494,5 (МАН) "7. 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,0г, ТОммоль), розчиненого в метанолі (5Омл), 10 М натрійгідроксиду (1Бмл) і тетрагідрофурану (75мл).
Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 2,94г (62905), М8: 458,3 (МАН) 7.
З вихідної 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,67тг, 5, ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 2г гідроксиаміду 1-(3,4-дихлоробензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої с речовини з Т.пл. 192-1957С; Вихід 1095; М5: 472,9 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ЮОМО-йв): 5 2,20-2,28 (м, 2Н), (о) 2,76-2,79 (м, 2Н), 3,43-3,44 (м, 4Н), 4,30 (с, 2Н), 7,14-7,17 (д, У-0,030, 2Н), 7,50-7,73 (д, 9-7,65-7,68 (д, 9У-0,029, 2Н), 7,72-7,75 (д, 9У-0,027, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 11,18 (с, 1Н).
Приклад 86 со зо Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-МК2-гідрокси-етил)-(4-метил-бензил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який - викладений у приклад 83. З вихідної діетаноламіну (4,8г, 4бммоль) і 4-метилбензилхлориду (8,5г, 4бммоль). ю
Вихід 9,8г (99905); М8: 209,9 (МАН). 4-метилбензил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у со прикладі 83. З вихідної 4-метил-бензилдіетаноламіну (бг, 20ммоль). Вихід 5,2г (8495); жовта тверда речовина з ю
Т.пл. 145-1472С; М5: 209,9 (МАН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1--4-метоксибензил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру « 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (7,0г, 27ммоль) і 4-метил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (5,Ог, 17ммоль). Вихід 4,64г (6395); легкоплавка тверда речовина; МО: 431,9 (МАН) 7. - с 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана 3 и вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (4,3г, 9,9ммоль), ,» розчиненого в метанолі (ЗОмл), 10 М натрійгідроксиду (1Омл), тетрагідрофурану (20мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 1,6бг (4095). Біла тверда речовина з Т.пл. 207-208"С,
М8:404,3 (МАН). о З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)-піеридин-4-карбонової кислоти /(1,59Г, оо З, Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 505г "гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої о речовини з Т.пл. 176-177"; Вихід 3295; М5: 419,0 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМО-йв): 5 2,24-2,32 (м, 2Н), ї» 20 25 (т, ЗН), 2,73-2,80 (м, 2Н), 3,35-3,50 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,24 (с, 2Н), 7,13-7,17 (д, 9У-0,039, 2Н), 7,23-7,60 (д, 9У-0,036, 2Н), 7,38-7,41 (д, 9У-0,025, 2Н), 7,65-7,68 (д, У-0,039, 2Н). с» Приклад 87
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(2-нафтил-2-ілметил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, 29 який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (6,18г, 59ммоль) і 2-(бромометил) нафталіну (10Гг,
ГФ) 4Бммоль). Вихід 12,7г (9695). Вихід 12,7г (96965); жовта тверда речовина з Т.пл. 162-1647С; М5: 246,0 (МАН). т 2-нафтил-2-ілметил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-нафтил-ілметил-діетаноламіну (10г, Збммоль). Вихід 9,1г (79905); бр Хричнева тверда речовина з Т.пл. 1244-1262; М: 281,9 (МАН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (8,4г, З2ммоля) і 1-нафталін-ілметил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (8,6г, 27ммоль). Вихід 6,5г (5295); легкоплавка тверда речовина; М5: 440,0 (МАН). 65 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти
(6,3г, 1З3ммоль), розчиненого в метанолі (ЗОмл), 10 М натрій-гідроксиду (ЗОмл) і тетрагідрофурану (ЗОмл).
Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 2,3г (3695). Жовта тверда речовина з Т.пл. 226-2287С, М5: 440,0 (МАН).
З вихідної 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (2,18Гг, 5, Оммоль) і за методикою, яка викладена у прикладі 83, було виділено 753г "гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини з Т.пл. 168-170; Вихід 3195; М5: 455,0 (МАН)"; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ОМ5О-ав): 5 2,29-2,33 (м, 2Н), 2,86-2,89 (м, 2Н), 3,42-3,46 (м, 4Н), 3,85 (с, ЗН), 4,46 (с, 2Н), 7,13-7,16 (д, 9У-0,030, 2Н), 7,56-7,64 70 (м, ЗН), 7,65-7,68 (д, У-0,030, 2Н), 7,98-8,00 (м, ЗН), 8,21 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н), 11,20 (с, 1Н).
Приклад 88
Гідроксиамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(1-біфеніл-4-ілметил)-аміно|ї-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (5,2г, 49ммоль) і 4-(хлорметил)біфенілу (10Гг, 75 49ммоль). Вихід 9,98г (6695); біла тверда речовина з Т.пл. 160-1622С; М: 271,9 (МАН)". Він був перетворений у дихлорид як викладено в прикладі 83.
Етиловий ефір 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,85г, 11ммоль) і 1-біфеніл-4-ілметил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (3,4г, 11ммоль). Вихід 2,1г, (3995); бежева тверда речовина, Т.пл. 176-178, М5: 494,1 (МАН). 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з етилового ефіру 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,7г, 12ммоль), розчиненого в етанолі (20мл), тетрагідрофурану (2Омл) і 10 М натрійгідроксиду (1Омл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 2,1г (3990) із М5: 465,8 (МАН) 7. с
З вихідної / 1-біфеніл-д-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти (1,0г,. (9 2,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділеної 32г "гідроксиаміду 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді танінової твердої речовини з Т.пл. 168"С; Вихід 2095; М5: 440,9 (МЕН); ТН яЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав): 5 2,30-2,35 (м, 2Н), с зо 2,83-2,87 (м, 2Н), 3,35-3,5 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 7,15-7,721 (д, 9У-0,059 Гц, 2Н), 7,49-7,65 (м, 5Н), 7,68-7,74 (д, У-0,06 Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 11,15 (с, 1Н). «
Приклад 89 ю
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти 2-((2-гідрокси-етил)-1-(3-метил-бут-2-еніл)-аміної-етанол був одержаний відповідно до загального способу, 09 який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (4,1г, ЗОммоль) і 4-бромо-2-метил-бутену (6,Ог, ю дОммоль). Вихід (9895); коричневе масло; МО: 173,8 (МАН) 7. 1-(3-метил-бут-2-еніл)|-біс--2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-(2-гідрокси-етил)-1-(3-метил-бут-2-еніл-аміно|-етанолу (10,4г, 5Оммоль). Вихід 10,5г (9995); коричнева тверда речовина; М5: 210,3. (МН). Етиловий ефір « 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл) піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний У с відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 1. З вихідної етилового ефіру . 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (11,32г, 44ммоля) і З-метил-бут-2-еніл)-біс-(2-хлоретил)-аміну "» (10,4г, ХОммоль). Вихід 6,2г (3695); коричневе масло; МО: 395,6 (МАН) 7. 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти с (6,2г, 15ммоль), розчиненого в етаноле (1бмл), 10 М натрійгідроксиду (91Омл) і тетрагідрофурану (75мл).
Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 1,2г (21965). Коричнева тверда со речовина із Т.пл. 196-1977С, М5: 367,9 (МАН). 1 З вихідної 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти (1,Ог, їх 50 З.Оммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 11Омг гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-1-(3-метил-бут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді жовтої твердої с» речовини. Т.пл. 142-145; Вихід 1295; М5: 382,9 (МН); ІН ЯМ (ЗООМГЦц, ОМО-ав): 5 1,67 (с, ЗН), 1,79 (с,
ЗН), 2,18-2,23 (м, 2Н), 2,66-2,73 (м, 2Н), 3,37-3,46 (м, 2Н), 3,67-3,69 (м, 2Н), 19-5,24 (м, 1Н), 7,15-7,18 (д, У-0,03 2н), 7,67-7,70 (д, 9У-0,030, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 11, 15 (с, 1Н). 29 Приклад 90
Ф! Гідроксиамід 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К4-бромбензил)-(2-гідрокси-етил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який о викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (22,5г, 150ммоль) і 4-бромбензилброміду (25г, 100ммоль).
Вихід 33,66г, (9995); жовте масло; М5: 273,8 (МАН) 7. 60 (4-бромо-бензил)-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-((4-бромбензил)-(2-гідрокси-етил)-аміно|-етанолу (33,28г, 122ммоля). Вихід 47г, (9996); коричневе масло; Т.пл. 1257; М: 309,8 (МАН).
Етиловий ефір 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру бо 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (8,6г, З3,Бммоль) і (4-бромо-бензил)-біс-(2-хлоро-етил)-аміну
(13,3г, 38,бммоль). Вихід 17г (4495); коричневе масло; МО: 497,9 (МАН). 1-«4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з етилового ефіру 1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (16,5г,
З3,Зммоля), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (20мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 6,18г (4095); танінова тверда речовина; Т.пл. 2157; М5: 469,7 (МАН).
З вихідної /1-(4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти /(1,95г, 4,2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,29г "гідроксиаміду 1-«4-бромо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої 70 твердої речовини. Вихід 60905; Т.пл. 1802С; М5: 484,7 (МАН). ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ50О-ав): 5 2,18-2,29 (м, 2Н), 2,46 (д, 2Н), 2,74-2,89 (м, 2Н), 3,39 (д, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,28 (с, 2Н), 7, (д, 9У-17ГЦ, 2Н), 7,49 (д,
У81Гц, 2Н), 7,65-7,68 (м, 4Н), 9,37 (с, 1Н), 10,5 (с, 1Н).
Приклад 91
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-КГідрокси-етил)-(3-феніл-пропіл)-аміноЇї-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (15,8г, 151ммоль) і 1-бромо-3З-фенілпропану (20Гг, 101ммоль). Вихід 21,31г, (9595); жовте масло; М: 223,9 (МАН).
Біс-(2-хлоро-етил)-(3-феніл-пропіл)амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-Кгідрокси-етил)-(3З-феніл-пропіл)-аміно|-етанолу (20,32г, 90,7ммоль). Вихід 24,9г (9296); коричневе масло; МО: 259,8 (МАН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (12г, 46б,Бммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(3-феніл-пропіл)аміну (24,8г, 93,8ммоль). Вихід 11,24г (5495); коричневе масло; М5: 446 (М.АН)7. см 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана З вихідної (о) етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3З-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти (10,74г, 24,1З3ммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (40мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 4,67г (4796); не зовсім білий порошок; Т.пл. 2032; М: 418,2 (МАН)7. со зо З вихідної /4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти /(4,37тг, 10,4ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,64г гідроксиаміду - 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-феніл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої ю твердої речовини. Вихід 3795; Т.пл. 1437; М8: 432,9 (МЕН): "ІН яЯМе (ЗО0МГц, ОМ5О-йав): 6 1,92-1,97 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н), 247 (д, 2Н), 2,58 (т, 9У-7,7ГЦ, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (д, со
У12,3ГЦ, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 7Н), 7,68 (д, У-9Гц, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,1 (с, 1Н). ІФ)
Приклад 92
Гідроксиамід 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Трет-бутил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у « прикладі 83. З вихідної трет-бутил-діетаноламіну (бг, 37,2ммоля). Вихід 11,15г, (9995); біла тверда речовина; 400. М8: 197,8 (МН). - с Етиловий ефір 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний и відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру ,» 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти 910г, 38,7бммоль) і трет-бутил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (5,25Гг, 22,53ммоля). Вихід 5,37г, (6295); коричневе масло; М: 384 (М.Н). 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана іЗ вихідної о етилового ефіру 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти 5,37г, 14ммоль), оо розчиненого в метанолі (ЗООмл) і 10 М Маон (2Змл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 1,52г (30,695); білий порошок; Т.пл. 2042; М: 356 (МАН). о З вихідної 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (32Омг, 0,9ммоль) і їз 20 за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 190мг гідроксиаміду 1-трет-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді зеленої твердої с» речовини. Вихід 52905; Т.пл. 40?С; М: 371,1 (МАН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-ав): 5 1,29 (с, 9Н), 1,54 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 7,18 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н).
Приклад 93 59 Гідроксиамід 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
ГФ) Бутил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 7 83. З вихідної М-бутилдіетаноламіну (бг, 37,2ммоля). Вихід 11,3г, (9995); білий порошок; Т.пл. 1657; М: 197,9 (МЕН). во Етиловий ефір 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (5г, 19,38ммоль) і бутил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (4,52г, 19,3вммоль). Вихід 6,86г, (9395); коричневе масло; М5: 384 (М.Н). 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового 65 ефіру 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (6,42г, 16,вммоль), розчиненого в метанолі (200мл) і 10 М Маон (20мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83.
Вихід 1,6г (2796); білий порошок; Т.пл. 2067; М5: 356,4 (МАН).
З вихідної 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (1,51г, 4,Зммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 200мМг гідроксиаміду 1-бутил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 9,395; Т.пл. 757; М8: 371,1 (МАН); "ІН ЯМеР (ЗООМГц, ОМО-йв): 6 0,87 (т, 9У-7,2Гц, ЗН), 1,27 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,27 (м, 2Н), 245 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,97 (м, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 7,18 (д, 2Н), 7, 69 (д, 2Н).
Приклад 94
Гідроксиамід 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Циклооктил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної М-циклооктилдіетаноламіну (бг, 28ммоль). Вихід 1Ог, (9995); не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 1587; М5: 251,9 (МАН) 7.
Етиловий ефір 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 75 4-(метокси-бензолсульфоніл) оцтової кислоти (5г, 194ммоля) і циклооктил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (5,57г, 19,4ммоля). Вихід 8,2г, (9695); коричневе масло; М5: 438 (М.Н) 7. 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з етилового ефіру 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (8г, 18,3ммоля), розчиненого в метанолі (200мл) і 10 М Маон (25мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83.
Вихід 2,36г (32905); білий порошок; Т.пл. 1807; М: 410 (МАН).
З вихідної 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,26г, 5,53ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83 було виділено 57ОмМг гідроксиаміду 1-циклооктил-4-(метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білого порошку. Вихід 2295; ря Т.пл. »2002С; М8: 425 (Ма-Н)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв): 5 1,42-1,66 (м, 14Н), 1,83 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), сч 2,67 (м, 2Н), 3,30-3,51 (м, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 7,17 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н). о
Приклад 95
Гідроксиамід 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний со зо відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83.
З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)уоцтової кислоти (Зг, 11,бммоль) і (Ж етил-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (2,39г, 11,бммоль). Вихід З3,09г, (75905); легсоплавка коричнева тверда речовина; ю
М: 356 (МАН) 7. 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної ефіру со
Зв 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,42г, ббммоль) розчиненого в юю метанолі (100мл) і 10 М Маон (15мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83.
Вихід 1,29г (5895); біла тверда речовина; Т.пл. 2092; М5: 328 (МАН).
З вихідної 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти і за методикою, яка « викладена в прикладі 83, було виділено 1,02г гідроксиаміду 40. 1-етил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білого порошку. Вихід -- с 8095; Т.пл. 852С; М: 343 (МН); "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ8О-йв): 5 0,926 (т, 9-7,1ГгЦ, ЗН), 1,68-1,89 (м, 4Н), м 2,05-2,24 (м, 4Н), 2,73 (кв, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 7,07 (д, 2Н), 7,64 (д, 2Н). ,» Приклад 96
Гідроксиамід 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний 1 відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру о 4-(метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (5,7г, 22,2ммоля) і ізопропіл-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (4,9Гг, 22,2ммоля). Вихід 5,64г, (6895); легксоплавка коричнева тверда речовина; МО: 370 (М.Н) 7. о 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної ї» 20 етилового ефіру 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,6бг, 15,2ммоля), розчиненого в метанолі (75мл) і 10 М Маон (25мл). Одержана, реакційна суміш була оброблена як викладено в с» прикладі 83. Вихід 2,18г (4295); білий порошок; Т.пл. 2042; М5: 341,9 (МАН).
З вихідної 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,13г, 6,25ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 590мМг гідроксиаміду 29 1-ізопропіл-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білого порошку. Вихід
ГФ) 2,496; Т.пл. 757С; М8: 357 (Мат); "Н ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-йв): 5 1,21 (д, У-6,6Гц, 6Н), 2,33-3,53 (м, 9Н),
ГФ 3,88 (с, ЗН), 7,16 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н).
Приклад 97 во Гідроксиамід 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (Зг, 11,бммоль) і метил-біс-2(-хлоро-етил)-аміну (2,2г, 11,б6ммоль). Вихід З3,09г, 75965; легкоплавка коричнева тверда речовина; МО: 342 (М.Н) 7. в5 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (8,7г, 25,б6ммоль), розчиненого в метанолі (З0Омл) і 10 М Маон (З5мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83.
Вихід 3,23г (4195); біла тверда речовина; Т.пл. 2042; МО: 313,9 (МАН) 7.
З вихідної 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,0г, 6,3в8ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,10г гідроксиаміду 1-метил-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді жовтого порошку. Вихід 5395;
Т.пл. 892С; М8: 329 (МН)"; "Н ЯМР (З00МГЦ, ОМ5О-ав): 6 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 2,17 (д, 9У-11,4Гц, 2Н), 2, (д, У-10,4Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 7,02 (д, 2Н), 7,62 (д, 2Н).
Приклад 98
Гідроксиамід 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(бутокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (бг, 2Оммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-бензиламін (10г, ЗОммоль).
Вихід 5,15г (56965); жовте масло; М: 460 (МАН). 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,1г, 11,1ммоль), розчиненого з
ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (10мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83.
Вихід 2,66г (5696); не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 2107С; М: 432 (МАН)"7.
З вихідної 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,61г, б,0бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 8бомг гідроксиаміду 1-бензил-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білого порошку.
Вихід 3296; Т.пл. 144; М5: 446,9 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-йв): 5 0,94 (т, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,44 (кв,
У-7,5ГЦ, 2Н), 1,70 (кв, 2Н), 2,28-2,32 (м, 2Н), 2,50 (д, 2Н), 2,74-2,83 (м, 2Н), 3,35 (д, 2Н), 4,08 (т, 3-6,3ГцЦ, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 7,13 (д, 9-8,7, 2Н), 7,45 (с, ЗН), 7,54 (с, 2Н), 7,74 (д, 9-8,7, 2Н), 9,35 (с, 1Н), 10,7 (с, 1Н). сч
Приклад 99 о
Гідроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензол-сульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру с зо 4-(метокси-бензол-сульфоніл)оцтової кислоти (18,8г, 72,8ммоль) і (4-фторо-бензол)-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (20,8г, 7Зммоля). Вихід 25г (7995); коричневе масло; МО: 436,9 (МАН) 7. « 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана З вихідної ю етилового ефіру 1-(4-фторо-бензил)-4--4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (17,4г, 4Оммоль), розчиненого в ТОЕ:метанолі 3:11 і 10 М Маон (40Омл). Одержана реакційна суміш була оброблена як г)
Зз5 Викладено в прикладі 83. Вихід 10,8г (6695); безбарвна тверда речовина; Т.пл. 1542; М5: 408 (МАН). ю
З вихідної /1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти /(8,14г, 20Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 4,Зг Ггідроксиаміду 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 5195; Т.пл. 176-178; М5: 484,7 (МАН); ІН ЯМ (ЗООМГц, ОМО-йв): 5 2,12-2,20 (м, « 400. 2Н), 2,64-2,79 (м, 2Н), 3,32-3,45 (м, 4Н), 3,87 (с, ЗН), 4,31 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 9-17Гц, 2Н), 7,27-7,33 - с (д, У9-8,1ГцЦ, 2Н), 7,50- 7,54 (д, 2Н), 7,65-7,68 (д, 2Н), 9,38 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н). а Приклад 100 "» Гідроксиамід 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір - 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 1 4-(бутокси-бензол-сульфоніл)оцтової кислоти (бг, 20ммоль) і (4-фторо-бензил)-біс-(2-хлоро-етил)-аміну (5,73ЗГ, о 2Оммоль). Вихід 8,2г (86965); жовте масло; М: 478 (М.Н). 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана З вихідної о етилового ефіру 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензол-сульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти (4,77г, ї» 50 ЗОммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (10мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід З,5г (7995); не зовсім біла тверда речовина; Т.пл. 1142С; М5: 450 (МАН) "7. с» Із вихідної 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензол-сульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти /(2,24г, 5, Оммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 200мг "гідроксиаміду 1-(4-фторо-бензил)-4-(4-бутокси-бензолсульфоніл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білого 29 порошку. Вихід 995; Т.пл. 1127; М5: 465,9 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ50-ав): 5 0,94 (т, У-7,3Гц, ЗН),
ГФ) 1,35-1,50 (м, 2Н), 1,68-1,77 (м, 2Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,66-2,77 (м, 2Н), 3,77-3,78 (м, 4Н), 4,06-4,10 (м, юю 2Н), 4,19 (с, 2Н), 7,14-7,19 (д, 9У-8,7, 2Н), 7,27-7,33 (д, 2Н), 7,50-7,54 (д, 2Н), 7,65-7,68 (д, 2Н), 9,34 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Приклад 101 60 Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(4-метокси-бензил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (12,0г, 114ммоль) і 4-метоксибензилхлориду (14,2г, 10Оммоль). Вихід 17,5г (7790); жовте масло; М5: 226 (М.Н). 4-метоксибензил-біс-(2-хлоро-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у бо прикладі 83. З вихідної 4-метокси-бензилдіетаноламіну (10г, 44ммоля). Вихід 10г (7595); жовта тверда речовина з Т.пл. 55"С; М5: 263,1 (МАН).
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (5,0г, 20ммоль) і біс-(2-хлоретил)-4-метокси-бензил)-аміну (7,Ог, 22ммоля). Вихід 5,0г (5695); легкоплавка тверда речовина; МО: 448,5 (МАН). 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана 3 вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти (427, 1Оммоль), розчиненого в метанолі (ЗОммоль), 10 М натрійгідроксиду (1Омл), тетрагідрогідрофурану 70. (2Омл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід З,Ог (7195). Тверда біла речовина з Т.пл. 1907; М5: 420,4 (М.Н).
З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,2г гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої 79 речовини з Т.пл. 1752С (НС); Вихід: 1,2г, 5995; МО: 433,0 (МН); ІН яЯМР (ЗООМГц, ОМ5О-йв): 5 1,8 (м, 4Н), 2,3 (м, 2Н), 2,73 (м, 2Н), 3,37 (д, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 6,87 (д, 2Н), 7,21 (д, 2н), 7,65 (д, 2Н), 9,2 (ушир.с, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Приклад 102
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти 2-(2-гідрокси-етил)-(2-(4-метокси-феніл)-етил|-амінозетанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (910,0г, надлишок) (4 1-(2-хлоретил)-4-метоксибензолу (8,5г, ХОммоль). Вихід 11г, (9295); жовте масло; М5: 240 (МН).
Відповідний дихлорид, біс-(2-хлоро-етил)-(4-метокси-феніл-2-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної сч 29 2-Ц2-гідрокси-етил)-(2-(4-метокси-феніл)-етил|-аміно)-етанолу (10г, 41,8ммоль). Вихід 1їг (9595); коричневе (9 масло; М5: 277,2 (МАН)".
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру с 20 4-(метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (5,0г, 2о0ммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(4-метоксифеніл-2-етил)-аміну (6,4г, 2Оммоль). Вихід б,Ог (6595); коричневе масло; М: 462,5 (МАН). « 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з. (У вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(І2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти (5,0г, 10,вммоль) розчиненого у ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (4Омл). Одержана реакційна суміш була со оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 4,О0г (8590); не зовсім білий порошок; Т.пл. 20572; М: 434,5 (МАН). ю
З вихідної /4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти (1,57, 3,4бммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено З9О0Омг гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-(4-метоксифеніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім « білої твердої речовини. Вихід 5895; Т.пл. 2062С (НС); М8: 449,5 (МАН)"; "Н ЯМР (З00МГЦ, рМ5О-ав): 5 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,60 (д, 9-12,3Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), - с 3,99 (с, ЗН), 6,9 (д, 2Н), 7,1-7,25 (кв, 4Н), 7,7 (д, 2Н), 9,3 (с, 1Н), 10,6 (с, 1Н). и Приклад 103 ,» Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(2-феніл-етил)-аміно|ї-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (6б,0г, 57ммоль) і 2-бромо-етилбензолу (9,0г, 48,3Ммоль). 1 Вихід 9г, (9095); жовте масло; М5: 210 (МАН)7. оо Біс-(2-хлоро-етил)-(2-феніл-етил)-амін був одержаний у відповідності з загальним способом, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-((2-гідрокси-етил)-(2-феніл-етил)-аміно|-етанолу (8,5г, 40,бммоль). о Вихід 11г (9595); коричневе масло; М: 247,1 (МЕН). їз 50 Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру с» 4-(4-метокси-бейзолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,Ог, 2ОмМмоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(2-феніл-етил)-аміну (5,6г, 2Оммоль). Вихід 5,5г (6395); коричневе масло; М: 432,5 (МАН). 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана З вихідної 22 етилового ефіру /4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (З,0г,
ГФ) 6б,бммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:11 і 10 М Маон (4Омл). Одержана реакційна суміш була оброблена як з викладено в прикладі 83. Вихід 2,0г (7295); не зовсім білий порошок; Т.пл. 2082; М: 404,5 (МАН)".
З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (1,5г, З,7ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено ОООмг гідроксиаміду бо й й й . й й с. 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-феніл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 5896; Т.пл. 2052С (НС); М8: 41944 (МАН)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-дв): 5 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, ЗН), 2,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 3, 25 (м, 2Н), 34 (м, 4Н), 3,9 (с, ЗН), 7,22-7,8 (м, 9Н), 10,6 (с, 1Н), 11,2 «ушир.с, 1Н). 65 Приклад 104
Гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(н-бутокси-бензолсульфоніл)-оцтової кислоти (2,5г, 1Оммоль) і біс-(2-хлоретил)-4-метокси-бензил)-аміну (З,Ог, 1Оммоль). Вихід З,5г (7195); легсоплавка тверда речовина; М: 490,5 (МАН). 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана 3 вихідної етилового ефіру 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти (3,0г, б,1ммоль), розчиненого в метанолі (ЗОмл), 10 М натрійгідроксиду (1Омл), тетрагідрогідрофурану (2Омл).
Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 1,5г (5395). Біла тверда речовина з 70. Т.пл. 207"С, М8: 462,5 (МЕН).
З вихідної 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти (1,Ог, 2ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,2г гідроксиаміду 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. Т.пл. 1737 (НС); Вихід 87Омг, 7795; М: 477,5 (МАН)"7; ІН яЯМР (ЗООМГЦц, ОМ50-ав): 5 0,9 (т, ЗН), 75 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,7 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 4,3 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,7 (д, 2Н), 9,4 (ушир.с, 1Н), 10,9 (ушир.с, 1Н).
Приклад 105
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти 2-К2-гідрокси-етил)-(3З-фенокси-пропіл)-аміноїетанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (15,8г, 151ммоль) і З-феноксипропілброміду (21,5г, 100ммоль). Вихід 21,31г, (9595); жовте масло; М: 238,1 (МАН).
Біс-(2-хлоро-етил)-(З-фенокси-пропіл)у-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-((2-гідрокси-етил)-(3-фенокси-проліл)-аміно|-етанолу (20,0г, в4ммоля).
Вихід 34,Ог (9195); коричневе масло; М: 277,8 (МАН). сч
Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти був (3 одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)уоцтової кислоти 95,2г, 2Оммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(З-фенокси-пропіл)-аміну (7,0г, 22ммоля). Вихід 6,5г (7095); коричневе масло; МО: 462/5 (МАН) 7. 20 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з З вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти Ж (42г, 9 ммоль), розчиненого в ТНЕ: метанолі 31 і 10 М Маон (40мл). Одержана реакційна суміш була ою оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід З,0г (7595); не зовсім білий порошок; Т.пл. 1952; М: 434,5 (МАН).
З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти /(2,5г, со 5,/7ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,2г гідроксиаміду ю 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 46905; Т.пл. 10172; М: 448,5 (МАН)7; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ОМО-ав): 5 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,0-3,06 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 4,01 (т, 2Н), 6,9-7,7 « (м, 9Н), 9,33 (ушир.с, 1Н), 10,28 (ушир.с, 1Н).
Приклад 106 - с Гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти ц Етиловий ефір 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти був "» одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(бутокси-бензолсульфоніл) оцтової кислоти (3,0г, 1Оммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(3-фенокси-пропіл)-аміну (З3,0г, 11ммоль). Вихід 4,5г (8995); коричневе масло; М5: 504,6 (МАН). 1 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з со етилового ефіру 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3З-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти (4,Ог, 7,Уммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:11 і 10 М Маон (4Омл). Одержана реакційна суміш була оброблена як 1 викладено в прикладі 83. Вихід З,Ог (7995); не зовсім білий порошок; Т.пл. 1912С; М5: 476,5 (МАН). їз 20 З вихідної 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти (7ООмг, 14ммоля) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено ЗООмг гідроксиаміду с» 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(3-фенокси-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 43905; Т.пл. 847С; МО: 491,5 (МЕАН)"7; ІН ЯМР (ЗООМГЦц, ОМ5О-йв): 5 0,9 (т, ЗН), 1,5 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,6-2,73 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,40 (м, 6Н), 3,97 25 (т, 2Н), 4,1 (т, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 10,7 (ушир.с, 1Н), 11,28 (ушир.с, 1Н).
ГФ) Приклад 107
Гідроксиамід4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти о 2-МК2-гідрокси-етил)-(2-фенокси-етил)-аміно|-етанол був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (15,0г, 150ммоль) і 2-хлоро-фенетолу (15,6г, 100ммоль). бо Вихід 18г, (80965); Безбарвне масло; М5: 226 (М.Н) 7.
Біс-(2-хлоро-етил)-(2-фенокси-етил)-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної 2-((2-гідрокси-етил)-(2-фенокси-етил)-аміно|-етанолу (20,0г, 88,8ммоль). Вихід 25г (9496); коричневе масло; М: 263,1 (МАН). ве Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідного етилового ефіру
4-(метокси-бензолсульфоніл)уоцтової кислоти (5,0г, 2Оммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(2-фенокси-пропіл)-аміну (6,0г, 2Оммоль). Вихід 5,8г (6495); коричневе масло; М: 448,5 (МАН). 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (5,0г, 11,1ммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (40мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід З,Ог (6395); не зовсім білий порошок; Т.пл. 2357С; М5: 420,5 (МАН).
З вихідної /4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти /(2,5г, 5, ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,3г гідроксиаміду 70. 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 5096; Т.пл. 168-172 (НС); М8: 435,4 (МаН)"; "Н ЯМР (З00МГЦц, ОМ8О-дв): 5 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,4 (м, 4Н), 3,5 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,9 (с), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,8 (м, 9Н), 9,3 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с,1Н), 11,3 (с, 1Н).
Приклад 108
Гідроксиамід 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти
Етиловий ефір 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл) оцтової кислоти (2,5г, 1Оммоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(2-фенокси-етил)-аміну (2,98г, 10ммоль). Вихід З,Ог (6995); коричневе масло; МО: 490,6 (МАН) 7. 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (2,5г, 5,7бммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (40мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 1,5г (5695); не зовсім білий порошок; Т.пл. 2042; М: 462,5 (МАН)".
З вихідної /4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (1,ОГг, с 29 2,1б6ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено бООмг гідроксиаміду Ге) 4-(4-п-бутокси-бензолсульфоніл)-1-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. Вихід 5896; Т.пл. 1122 (НС): М8: 477,4 (Мн)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ8О-йв): 5 0,942 (т,
ЗН), 1,4 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,5 (м, 4Н), 2,8 (м, 2Н), 2,9-3,4 (м, 4Н), 3,3 (м, 4Н), 4,2 (т, со зо 2Н), 4,4 (м, 2Н), 6,9-7,7 (м, 9Н), 9,4 (с, 1Н), 10,5 (ушир.с, 1Н), 11,3 (с, 1Н).
Приклад 109 «
Гідроксиамід 4-(4-метокси-бензолсул ьфоніл ю 3-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти
Біс-(2-хлоро-етил)-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилІ-амін був одержаний відповідно до загального 00 способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної діетаноламіну (15,0г, 15Оммоль) (4 ю 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензилхлориду (5,9г, 20ммоль). Вихід 5,5г, (8595); Коричнева напівтверда речовина;
М: 323 (МАН).
Біс-(2-хлоро-етил)-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-амін був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної « 40. 2-К2-гідрокси-етил)-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-аміну (3,22г, 1ТОммоль). Вихід 4,0г (9295); коричнева ШУ с напівтверда речовина; МО: 361,1 (МАН). ц Етиловий ефір 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової "» кислоти був одержаний відповідно до загального способу, який викладений у прикладі 83. З вихідної етилового ефіру 4-(метокси-бензолсульфоніл)оцтової кислоти (5,Ог, 2ОмМмоль) і біс-(2-хлоро-етил)-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-аміну (8,бг, 2Оммоль). Вихід б,Ог (5595); коричневе 1 масло; М5: 545,7 (МАН)". со 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота була одержана з вихідної етилового ефіру 1 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти (5,4г, їх 50 АЗОммоль), розчиненого в ТНЕ:метанолі 3:1 і 10 М Маон (40мл). Одержана реакційна суміш була оброблена як викладено в прикладі 83. Вихід 4,Ог (77905); не зовсім білий порошок: Т.пл. 1742; М8: 517,6 (МАН). с» З вихідної 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти (3,5г, 6б,78ммоль) і за методикою, яка викладена в прикладі 83, було виділено 1,8г гідроксиаміду 4-(4-метокси-бензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді 22 блідо-жовтої твердої речовини. Вихід 4995; Т.пл. 1147С (НС); М8: 532 (МАН)"; "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, ОМ5О-дв): 5
ГФ) 1,4-1,6 (м, 4Н), 1,9 (м, 2Н), 2,3 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 34 (м, 4Н), 3,9 (с, ЗН), 4,2 (м, 1Н), 6,9-7,8 (м, 8Н), 9,1 (с, 1Н), 10,8 (ушир.с, 1Н). о Приклад 110
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід бо Стадія А: Приєднання 2-бромо-пропіонової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метилгідроксиламін-феноксиметил-співполі / (стирол-195-дивінілбензол)-смола!" (2г, 1,1мекв/г) була поміщена в посудину для пептидного синтезу (СПпетріазв Іпс. Рай Митрег СОо-1866) і суспендована в ОМЕ (20мл). Були додані 2-бромпропіонова кислота (0,бмл, З,Оекв.), 1-гідроксибензтриазол гідрат (НОВІ, 1,8г, б,Оекв.) і 1,3-діїізопропілкарбодіїмід (БІС, 1,4мл, 4,О0екв.). Дану реакцію струшували на круговому апараті для бо струшування при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (ЗхЗОмл), Меон (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). (Промивання складалося з додавання розчинника і перемішування або шляхом барботування азотом або струшування на орбітальному шейкері протягом 1-5 хвилин, із подальшою фільтрацією при негативному тиску). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Наважку смоли (5-20мг) піддавали відщепленню за допомогою ЮОСМ (0,5мл) і ТЕА (0,5мл) протягом 1 години при кімнатній температурі. Цю реакцію фільтрували і відфільтровану смолу промивали за допомогою ЮОСМ 7/0. АхІмл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували при негативному тиску в Замапі ЗрееамМмас Різ.
Добавляли метанол (їмл) і цю суміш концентрували. Потім одержаний продукт характеризували за допомогою "Н ЯМР (ОМЗ0О-йбв) 5 4,54 (кв, 1Н), 1,83 (д, ЗН).
Стадія В: Заміна броміду на 4-метоксибензолтіол.
М-гідрокси-2-бромо-пропіонамідну смолу, одержану на Стадії А (0,35г, 1,1 мекв/г), заміняли в 2Омл-овій 75 сцинтиляційній пробірці і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 4-метоксибензолтіол (90,2Змл, 5,Оекв.), йодид натрію (288мг, 5Б,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 0,17мл, З,Оекв.). Одержану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Цю реакційну суміш виливали в циліндр шприца, постачений пропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮОМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2х2мл),
ОМЕ (2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Промиту смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамідну смолу, одержану на Стадії В (175мг, 1,мекв/г), суспендували в ОСМ (3, Омл) і добавляли 7095-ий трет-бутилгідроксипероксид (1,0мл) і бензолсульфонову кислоту (5Омг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом Ге 12-24 годин. Одержану реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), о мМеон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамідну смолу, одержану на Стадії В (175мг, 1,мекв/г), суспендували в ОСМ (3,Омл) і добавляли тСРВА (18Омг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному «9 шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при т негативному тиску при кімнатній температурі. юю
Стадія Е: Відщеплення М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонаміду від смоли.
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамідну смолу, одержану на стадії О (7Змг, 1,2мекв/г), 09 суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній юю температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рів. Добавляли метанол (мл) і одержану суміш концентрували. « 8495 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0М50О-йв) 5 10,75 (ушир.с, 1Н), 7,71 (дд, 2Н), 7,16 (дд, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,83 40. (кв, 1Н), 1,26 (д, ЗН). в) с Гідроксамові кислоти з Прикладів 111-113 синтезували з використанням відповідних вихідних речовин і ч слідуючи стадіям прикладу 110. и?
Приклад 111
М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід. 7290 (Фф 215нм. і-й М-гідрокси-2-(4-метокси-бензолсульфоніл)-пропіонамід. 7295 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0М5О-ав) 5 10,90 8 10,60 о (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,61 8. 7,52 (дд, 2Н), 7,15 6 7,10 (дд, 2Н), 3,83 5 3,82 (с, ЗН), 3,42 5 3,28 (кв, 1Н), 1,23 8. 0,97 (д, ЗН). і-й Приклад 112 «їз» 20 М-гідрокси-2-(3-метил-бутан-1-сульфаніл)-пропіонамід. 7490 (Фф 215нм. с» М-гідрокси-2-(З-метил-бутан-1-сульфаніл)-пропіонамід. 'Н ЯМР (0М50-а5) 6 10,8 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 3,45 8. 3,31 (кв, 1Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 1,71-1,46 (м, ЗН), 1,33 8 1,25 (д, ЗН), 0,94-0,82 (м, 6Н).
Приклад 113
М-гідрокси-2-(3-метил-бутан-1-сульфаніл)-пропіонамід. (Ф) 8495 (Ф 215НнМм. з Приклад 114
М-гідрокси-3-метил-2-(нафталін-2-ілсульфаніл)-бутирамід во Стадія А: Приєднання 2-бромо-3-метил-масляної кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метилгідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола ! (5г, 1,1мекв/г) була поміщена в посудину для пептидного синтезу і суспендована в ЮОМЕ (40мл). Були додані 2-бромо-3-метил-масляна кислота (9,96г, 10,О0екв) і БІС (9,04мл, 10,5екв.). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і д5 промивали за допомогою ОМЕ (З3х3Омл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував наявність вільного аміну (смола набуває блакитного відтінку, описане вище приєднання повторюють, у противному випадку одержану смолу промивали за допомогою ОСМ (Зх 20мл), МеОнН (2х2Омл), і ОСМ (2х2Омл).
Промиту смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Заміна броміду на 2-нафталінтіол. 2-бромогідроксиматна смола, одержана на Стадії А (0,15г, 1,1мекв/г/, була поміщена в 2Омл-ову сцинтиляційну пробірку і суспендована в ТНЕ (2мл). Були додані 2-нафталінтіол (138мг, 5,О0екв.), йодид натрію (129мг, 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 0,078мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮОМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 7/0. 91 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду. 2-(2-М-нафталінсульфаніл)-М-гідроксидпропіонамідна смола, одержана на стадії В (175мг, 1,1мекв/г), була суспендована в ОСМ (З,Омл) і 7095-ому трет-бутилгідропероксиді (1,0мл), після чого була додана /5 бензолсульфонова кислота (50мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія ОЮ: Окислення сульфіду до сульфону. 2-(2-М-нафталінсульфаніл)-М-гідроксидпропіонамідну смолу, одержану на стадії В (175мг, 1,мекв/г), суспендували в ОСМ (З3,Омл) і добавляли тСРВА (18Омг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. сч
Стадія Е: Відщеплення М-гідрокси-3-метил-2-(нафталін-2-ілсульфаніл)-бутираміду від смоли. 2-(2-М-нафталінсульфаніл)-М-гідроксидпропіонамідну смолу, одержану на стадії ОО (7Змг, 1,2мекв/г), і) суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,О0мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Різ. Добавляли метанол (мл) і с зо одержану суміш концентрували. 8396 (Ф 215нм; СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 276 (МАН); "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 10,7 (ушир.с, 1Н), М 7,91 (ушир.с 1Н), 7,91-7,81 (м, 4Н), 7,55-7,45 (м, ЗН), 3,41 (д, 1Н), 2,09-1,97(м, 1Н), 1,05 (д, ЗН), 0,97 (д, ЗН). юю
Гідроксамові кислоти з Прикладів 115-118 синтезували з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 114. со
Приклад 115 юю
М-пдрокси-3-метил-2-(нафталін-2-ілсульфініл)-бутирамід. 6790 (Ф 215нм.
Приклад 116 «
М-гідрокси-3-метил-2-(нафталін-2-ілсульфоніл)-бутирамід. 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 308 (МАН) 7. - с Приклад117 "з М-гідрокси-3-метил-2-фенетилсульфініл-бутирамід. " 9395 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 254 (МАН).
Приклад 118
М-гідрокси-3-метил-2-фенетилсульфоніл-бутирамід. і-й 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 286 (МАН) 7. о Приклад 119
Метиловий ефір (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-оцтової кислоти о Стадія А: Приєднання 2-бромомасляної кислоти до гідроксиламінової смоли.
ЧК» 50 4-0-метилгідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смола 7 (5г, 1,1мекв/г) була со поміщена в посудину для пептидного синтезу і суспендована в ОМЕ (40мл). Були додані 2-бромомасляна кислота (З, Омл, З,Оекв.), (НОВІ, 4,86бг, б, Оеєекв.) і БІС (3,75мл, 4,Оекв.). Дану реакцію струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест 59 показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання
ГФ) повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (ЗхЗОмл), МеОН (2х20мл), і ОСМ т (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Заміна броміду метилтіогліколятом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,45г, 1,1мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну 60 пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли метилтіогліколят (28бмг, 5,0екв.), йодид натрію (404мг, 5,Оекв.) і 1,8 діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (0ОВИ, 0,24мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2 мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при 65 кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Метилоефірну смолу (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-оцтової кислоти, одержану на стадії В (15Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (З, Омл) і 70906-ому трет-бутилгідропероксиді (1,0мл), після чого добавляли бензолсульфонову кислоту (5О0мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону. 70 Метилоефірну смолу (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-оцтової кислоти, одержану на стадії В (150мг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (З О0мл) і тСРВА (18О0мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відщеплення метилового ефіру (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-оцтової кислоти від смоли.
Метилоефірну смолу (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-оцтової кислоти, отриману на стадії В (15Омг, 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рійв. Добавляли метанол (мл) і одержану суміш концентрували. І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 228 (МАН) "7.
Гідроксамові кислоти з Прикладів 120-124 синтезували з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 119.
Приклад 120 Га
Гідроксиамід (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфоніл)-оцтової кислоти.
І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 224 (МАН) 7. о
Приклад 121
Гідроксиамід (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфініл)-оцтової кислоти. 10095 (Ф 22Онм; І СМ (АРІ- електророзпилення) т/2 240 (МАН). со
Приклад 122 «
Гідроксиамід (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфаніл)-пропіонової кислоти. "Н ЯМР (0М5О-йв) 5 10,7 (ушир.с, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 2,95 (кв. 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,60-2,54 (м, 1Н), 1,74-1,66 (м, 2н), 1,58-1,50 о (м, 4Н), 1,32 (секстет, 2Н), 0,88 (т, ЗН), 0,85 (т, ЗН); І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 264 (М.Н). (ее)
Приклад 123
Зо Гідроксиамід (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфініл)-пропіонової кислоти. що 8395 (Ф 22Онм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 280 (МАН) 7.
Приклад 124
Гідроксиамід (1-гідроксикарбамоїл-пропан-1-сульфоніл)-пропіонової кислоти. « 20 10096 «(Ф 22Онм. -в
Приклад 125 с 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамід :з» Стадія А: Приєднання 2-бромо-3-феніл-пропіонової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу " (5г, 1,2мекв/г) поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ЮОМЕ (40мл). Добавляли г 2-бромо-3-феніл-пропіонову кислоту (3,5г, З,Оекв.), НОВІ (4,4г, б, Оекв.) і БІС (З,4мл, 4,Оекв.). Цю реакцію струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію бо фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо с даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (З3х20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ пи (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. с» Стадія В: Заміна броміду 4-гідрокситіофенолом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,33г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 4-гідрокситіофенол (250мг, 5,0екв.), йодид натрію (404мг, 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ен (ОВ, О0,18мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, (Ф. заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 ко (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. во Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду. 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В (11Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (З,Омл) і 7090-ному трет-бутилгідропероксиді (0,7Змл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (З3бмг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ 65 (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія ОЮ: Окислення сульфіду до сульфону. 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В (11Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (3,О0мл) і добавляли тСРВА (132мг). Дану реакційну суміш струшували на Орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відщеплення 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонаміду від смоли. 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В (110 мг, 1,2 7/о мекв/г), суспендували в ОСМ (1,0 мл) і добавляли ТРА (1,0 мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Різ. Добавляли метанол (1мл) і одержану суміш концентрували. 8496 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0ОМ5О-йв) 5 10,41 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,10 (дд, 2Н), 6,75 (дд, 2Н), 3,53 (кв. 1Н), 3,05 (дд, 1Н), 2,79 (дд, 1Н).
Гідроксамові кислоти з Прикладів 126-130 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 125.
Приклад 126 2-(4-гідроксибензолсульфініл)-М-пдрокси-3-феніл-пропіонамід. 7З9о (Фф 215нм.
Приклад 127 2-(4-гідрсксибензолсульфоніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамід. 7795 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0М8О-йв) 5 10,50 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 7,28-7,17 (м, ЗН), 7,08-7,98 (м, 2Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,02 (д, 2Н).
Приклад 128 се 2-(4-ацетиламіно-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамід. о 8695 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0М5О0-йв) 5 10,50 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 7,56-7,12 (м, 9Н), 3,67 (кв. 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 2,84 (дд, 1Н), 2,04 (с, ЗН).
Приклад 129 2-(4-ацетиламіно-бензолсульфініл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамід. о 7396 (Ф 215нМ. «
Приклад 130 2-(4-ацетиламіно-бензолсульфоніл)-М-гідрокси-3-феніл-пропіонамід. о 95965 (Ф 215нм. Ге)
Приклад 131 3о Метиловий ефір 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфаніл-фенілсульфаніл)масляної кислоти. о
Стадія А: Приєднання 2-бромо-5-метилглутарової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу " (4 5г, 1,2мекв/г) поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ЮОМЕ (40мл). Добавляли « дю 3-2-бромо-5-метилглутарат (3,87г, З,Оекв.), НОВІ (44г, бОекв.) і ІС (З4мл, 4,Оекв.). Цю реакцію -о струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію с фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо :з» даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (Зх20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. сл 395 Стадія В: Заміна броміду 4-гідрокситіофенолом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,22г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну (ее) пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 4-(метилтіо)тіофенол (206бмг, 5,Оекв.), йодид натрію (197мг, сл 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ен (ОВ, 0,12мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца,
ЧК» 50 заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 со (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Метилефірну смолу 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфаніл-фенілсульфаніл)масляної кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і 7095-ном трет-бутилгідропероксиді (0,49мл), після
ГФ) чого добавляли бензолсульфонову кислоту (24мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при 7 кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. бо Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
Метилефірну смолу 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфаніл-фенілсульфаніл)масляної кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і добавляли тсРВА (87мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ЮОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). бо Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. -БО0-
Стадія Е: Відщеплення метилового ефіру 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфаніл-фенілсульфаніл)масляної кислоти.
Метилефірну смолу 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфаніл-фенілсульфаніл)масляної кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТЕА (1,О0мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗрееаМас Рів.
Добавляли метанол (мл) і одержану суміш концентрували. 7790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/7 316 (МЕН). 70 Гідроксамові кислоти з Прикладів 132-139 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 131.
Приклад 132
Гідроксиамід4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфініл-фенілсульфініл)-масляної кислоти. 7996 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 348 (МАН) 7.
Приклад 133
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-метансульфоніл-фенілсульфоніл)-масляної кислоти. 7896 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 380 (МАН) 7.
Приклад 134
Гідроксиамід4-гідроксикарбамоїл-4-(4-бромо-бензолсульфаніл)-масляної кислоти. 9390 (Ф 215нм.
Приклад 135
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-бромо-бензолсульфініл)-масляної кислоти. 8090 (Ф 215нм.
Приклад 136 с
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(4-бромо-бензолсульфоніл)-масляної кислоти. о 7790 (Фф 215нм.
Приклад 137
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(-2-трифторметил-бензолсульфаніл)-масляної кислоти. 9390 (Ф 215нм. со
Приклад 138 «
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(2-трифторметил-бензолсульфініл)-масляної кислоти. 7290 (Фф 215нм. ів)
Приклад 139 со
Гідроксиамід 4-гідроксикарбамоїл-4-(-2-трифторметил-бензолсульфоніл)-масляної кислоти. 9090 (Ф 215нм. ів)
Приклад 140
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти.
Стадія А: Приєднання 2-бромо-деканової кислоти до гідроксиламінової смоли. « 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу " (4 5г, 1,2мекв/г) поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ОМЕ (40мл). Добавляли 2-бромо-деканову З с кислоту (4,07г, З,Оекв.), НОВІ (4,4г, б,Оекв.) і БІС (З4мл, 4,Оекв.). Цю реакцію струшували на орбітальному "» шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за " допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ОСМ (З3х20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу о сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Го! Стадія В: Заміна броміду З-метокси-бензолтіолом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,22г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну о пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли З-метокси-бензолтіол (185мг, 5,О0екв.), йодид натрію (197мг, їх 20 БОекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 0,12мл, 3,0екв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, с» заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. 59 Стадія с: Окислення сульфіду до сульфоксиду. Гідроксиамідну смолу
ГФ) 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г) суспендували в ОСМ (1,5мл) і 7096-ному трет-бутилгідропероксиді (0,49мл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (24мгГ). де Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин.
Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), ії ОСМ 60 (г2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
Гідроксиамідну смолу 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і добавляли тСРОА (87мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і бо промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відщеплення гідроксиаміду 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти від смоли.
Гідроксиамідну смолу 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рійв. Добавляли метанол (Імл) і одержану суміш концентрували. 8995 (Ф 215нм.
Гідроксамові кислоти з Прикладів 141-145 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і 70 слідуючи стадіям у прикладі 140.
Приклад 141
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфініл)деканової кислоти. 9696 (Ф 215нм.
Приклад 142
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфоніл)деканової кислоти. 9696 (Ф 215нм.
Приклад 143
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфаніл)деканової кислоти. 9595 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 342 (МАН).
Приклад 144
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфініл)деканової кислоти. 8696 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 374 (МАН) 7.
Приклад 145
Гідроксиамід 2-(3-метокси-бензолсульфоніл)деканової кислоти. с 9290 (Ф 215нм. о
Приклад 146
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфаніл-бензолсульфаніл)-пропіонамід
Стадія А: Приєднання 2-бромо-3-бензилоксипропіонової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу ! (4 5г, 1,2мекв/гї) «( поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ОМЕ (4Омл). Добавляли « 5-2-бромо-3-бензилокси-пропіонову кислоту (4,2г, З, Оекв. ), НОВІ (4,4г, б,Оекв.) і БІС (З,4мл, 4,Оекв.). Цю реакцію струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію. МО фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо со даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮОСМ (Зх20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ Іс) (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Заміна броміду 4-(метилтіо)тіофенолом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,22г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну « пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 4-(метилтіо)тіофенол (206бмг, 5,Оекв.), йодид натрію (197мг, 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ, 0,12мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній т с температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, ч заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 » (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду. 1 З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфаніл-бензол-сульфаніл)-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В оо (7Змг, 1,1мекв/г) суспендували в ОСМ (1,5мл) і 7095-ному трет-бутилгідропероксиді (0,4Умл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (24мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при о кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ їз 20 (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. с» Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфаніл-бензолсульфаніл)-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і добавляли тсСРВА (87мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і
Ге! промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. де Стадія Е: Відщеплення З3-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфаніл-бензолсульфаніл)-пропіонаміду від смоли. 60 З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфаніл-бензолсульфаніл)-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,О0мл) і добавляли ТРА (1,0мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ЮОСМ (2х1мл).
Фільтрат і промивання об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗрееаМас Ріиз. Добавляли метанол (1мл) і одержану суміш концентрували. 7695 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 350 (МАН) 7. бо Гідроксамові кислоти з Прикладів 147-151 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 146.
Приклад 147
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфініл-бензолсульфініл)-пропіонамід. 7096 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 382 (МАН) 7.
Приклад 148
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(4-метансульфоніл-бензолсульфоніл)-пропіонамід. 6396 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 414 (МАН) 7.
Приклад 149 70 З-бензилокси-М-гідрокси-2-(2-хлоро-бензолсульфаніл)-пропіонамід. 9090 (Ф 215нм.
Приклад 150
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(2-хлоро-бензолсульфініл)-пропіонамід. 7096 (Ф 215нм.
Приклад 151
З-бензилокси-М-гідрокси-2-(2-хлоро-бензолсульфоніл)-пропіонамід. 7290 (Фф 215нм.
Приклад 152 2-(2-бромо-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-(ЗН-імідазол-4-іл)-пропіонамід.
Стадія А: Приєднання 2-(2-бромо-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-(ЗН-імідазол-4-іл)-пропіонової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу ! (4,5г, 1,2мекв/г) поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ЮОМЕ (40мл). Добавляли 5-2-бромо-3-(ЗН-імідазол-4-іл)у-'пропіонову кислоту (3,55г, З,Оекв.), НОВІ (44г, б,Оєкв) і ІС (З4мл, С 4,бекв.). Цю реакцію струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. о
Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали
Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (З3х2Омл), меон (2х2Омл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. со
Стадія В: Заміна броміду 2-бромтіофенолом. « 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,22г, 1,2мекв/г), поміщали в 20мл-ову сцинтиляїйну пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 2-бромтіофенол (249мг, 5,Оекв.), йодид натрію (197мг, 5,Оекв.) Іс) і 1,8-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ен (ОВ, 0,12мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній температурі со протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮОМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:11 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду. 2-(2-бромо-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-(ЗН-імідазол-4-ілу-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В « (7Змг, 1,1їмекв/г) суспендували в ОСМ (1,5мл) і 7090-ому трет-бутилгідропероксиді (0,4Омл), після чого добавляли бензолсульфонову кислоту (24мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при т с кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ ч (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушипи при негативному тиску при » кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону. 2-(2-бромо-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-(ЗН-імідазол-4-ілу-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В 1 (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і добавляли тсСРВА (87мг). Дану реакційну суміш струшували на о орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу 1 сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. їз 20 Стадія Е: Відщеплення 2-(2-бромо-бензолсульфант)-М-пдрокси-3-(ЗН-імідазол-4-іл)-пропіонаміду від смоли. 2-(2-бромо-бензолсульфаніл)-М-гідрокси-3-(ЗН-імідазол-4-ілу-пропіонамідну смолу, одержану на стадії В с» (7Змг, 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (1,О0мл) і добавляли ТРА (1,0мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ЮОСМ (2х1мл).
Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедмМас Різ. Добавляли оо метанол (1мл) і одержану суміш концентрували. 8695 (Ф 215нм.
Ге! Гідроксамові кислоти з Прикладів 153-154 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 152. ко Приклад 153 2-(4-бромо-бензолсульфініл)-М-гідрокси-3-(3-п-імідазол-4-іл)-пропіонамід. 60 бо (Ф 215нм.
Приклад 154 2-(4-хлоро-бензолсульфоніл)-М-гідрокси-3-(3-п-імідазол-4-іл)-пропіонамід.
Приклад 155
Гідроксиамід 2-(3З-фторфенілсульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти. 65 Стадія А: Приєднання 2-бромо-5-гуанідино-пентанової кислоти до гідроксиламінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу " (4 5г, 1,2мекв/г)
поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ЮОМЕ (40мл). Добавляли 3-2-бромо-5-гуанідино-пентанову кислоту (3,85г, З,Оекв.), НОВІ (4,4г, бОекв.) і БІС (З4мл, 4,Оекв.). Цю реакцію струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (Зх20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Заміна броміду З-фтортіофенолом. 70 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,22г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну пробірку і суспендували в ТНЕ (2мл). Добавляли 3-фтортіофенол (16Омг, 5,Оекв.), йодид натрію (197мг, 5,Оекв.) і 1,68-діазабіцикло 1|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 0,12мл, З,Оекв.). Дану реакцію сструшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 7/5 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Гідроксиамідну смолу 2-(3З-фторфенілсульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г) суспендували в ОСМ (1,5мл) і 7090-ому трет-бутилгідропероксиді (0,49мл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (24мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону. сч
Гідроксиамідну смолу 2-(3З-фторфенілсульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,5мл) і добавляли тСРВА (87мг). Дану реакційну суміш струшували на і) орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. со зо Стадія Е: Відщеплення гідроксиаміду 2-(3-фторфеніл-сульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти від смоли.
Гідроксиамідну смолу 2-(3З-фторфенілсульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, - 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при ю кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рійв. Добавляли метанол со (Імл) і одержану суміш концентрували. 9395 (Ф 215нм. ю
Гідроксамові кислоти з Прикладів 156-159 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 155.
Приклад 156
Гідроксиамід2-(3-фторфенілсульфініл)-5-гуанідино-пентанової кислоти. « 8095 (Ф 22Онм. І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 317 (МАН). - с Приклад 157 ц Гідроксиамід 2-(3З-бромсульфаніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти. ,» 9295 (Ф 22О0нм; "Н ЯМР (0М5О-йв) 5 10,90 (ушир.с, 2Н), 10,41 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,66-7,14 (м, 5Н), 3,72 (кв. 1Н), 3,13 (кв, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,58-1,43 (2Н).
Приклад 158 1 Гідроксиамід 2-(2-бромсульфініл)-5-гуанідино-пентанової кислоти. о 7996 (Ф 22Онм. І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 379 (МАН) 7.
Приклад 159 1 Гідроксиамід 2-(2-бромсульфоніл)-5-гуанідино-пентанової кислоти ї» 20 ТН ЯМР (ОМ50О-дв) 5 8,03-7,45 (м, 5Н), 4,52 (кв, "Н), 3,16 (кв, 2Н), 2,07-1,90 (м, 2Н), 1,66-1,59 (2Н).
Приклад 160 с» Гідроксиамід 2-(2,5-дихлорбензолсульфаніл)-октанової кислоти
Стадія А: Приєднання 2-бромо-октанової кислоти до гідроксиамінової смоли. 4-0-метоксигідроксиламін-феноксиметил-співполі(стирол-195-дивінілбензол)-смолу " (10,Ог, 1,2мекв/г) 59 поміщали в посудину для пептидного синтезу і суспендували в ОМЕ (8Омл). Добавляли 2-бромо-октановую
ГФ) кислоту (8,4г, З,Оекв.), НОВІ (8,8г, б,Оекв.) і БІС (7,2мл, 4,О0екв.). Цю реакцію струшували на орбітальному
ГФ шейкері при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (З3х20мл). Наважку смоли видаляли і піддавали Каїзег-тесту. Якщо даний тест показував во наявність вільного аміну (смола набувала блакитного відтінку), описане вище приєднання повторювали, якщо ні, то наважку смоли промивали за допомогою ЮСМ (Зх20мл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Заміна броміду 2,5-дихлортіофенолом. 2-бромогідроксиматну смолу, одержану на Стадії А (0,45г, 1,2мекв/г) поміщали в 20мл-ову сцинтиляційну пробірку і суспендували в ТНЕ (бмл). Добавляли 2,5-дихлортіофенол (48З3мг, 5,О0екв.), йодид натрію (404мг, 65 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло (5.4.0 ундец-7-ен (0ОВИ, 0,24мл, З,Оекв.). Дану реакцію струшували при кімнатній -Б4-
температурі протягом 12-16 годин. Одержану реакційну суміш виливали в поліпропіленовий циліндр шприца, заповнений поліпропіленовою фрітою, фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2х2мл), ОМЕ (2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Гідроксиамідну смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (15Омг, 1,1мекв/г) суспендували в ЮОСМ (З,Омл) і 7096-ому трет-бутилгідропероксиді (1,0мл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (5О0мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній 7/0 температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
Гідроксиамідну смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (15Омг, 7/5 .мекв/г), суспендували в ОСМ (З,Омл) і добавляли тСРВА (180мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відщеплення гідроксиаміду 2-(2,5-дихлорбензолсульфаніл)-октанової кислоти від смоли.
Гідроксиамідну смолу 2-(2,5-дихлорбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (7Змг, 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рійв. Добавляли метанол (мл) і одержану суміш концентрували. 9396 (Ф 215нм; "Н ЯМР (0М5О-йв) 5 10,96 (ушир.с, 1Н), 9,26 (ушир.с, сч
ЛН), 7,93-7,76 (м, ЗН), 4,07 (кв. 1Н), 2,04-1,85 (м, 1Н), 1,78-1,64 (м, 1Н), 1,32-1,09 (м, 8Н), 0,81 (т, ЗН). о
Гідроксамові кислоти з Прикладів 161-167 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 160.
Приклад 161
Гідроксиамід 2-(2,5-дихлорбензолсульфоніл)-октанової кислоти. со 9696 (Ф 215нм.
Приклад 162 З
Гідроксиамід 2-(3З-метоксибензолсульфаніл)-октанової кислоти. юю 8696 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 298 (МАН) 7. со
Приклад 163
Гідроксиамід 2-(3-метоксибензолсульфініл)-октанової кислоти. ІФ) 9690 (Ф 22Онм.
Приклад 164
Гідроксиамід 2-(3З-метоксибензолсульфоніл)-октанової кислоти. « 8390 (Ф 22Онм.
Приклад 165 - с Гідроксиамід2-(3,4-диметоксибензолсульфаніл)-октанової кислоти. "» 8790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 328 (МАН) 7. " Приклад 166
Гідроксиамід2-(3,4-диметоксибензолсульфініл)-октанової кислоти. 9090 (Ф 215нм. о Приклад 167 со Гідроксиамід 2-(3,4-диметоксибензолсульфоніл)-октанової кислоти. 8790 (Ф 215нм. о Сполуки гідроксамової кислоти з Прикладів 168-198 синтезовані з використанням відповідних вихідних їх 20 речовин і слідуючи стадіям у прикладі 160. Неочищені продукти розчиняли в ОМ5О:метанолі (1,1, 2мл) і очищали звернено-фазовою НРІ С в умовах, описаних нижче:
Фе» Колонка: ОО5-А, 20мММ х 5ОмММ, розмір частинок 5мМкМ (УМС, Іпс. УМітіпдіюп, Мопій Сагоїїпа)
Градієнт розчинника Час Вода Ацетонітрил 00 95 5
Ге) 2Бхв. 5 95 ко Швидкість потоку: 15мл/хв.
Приклад 168 60 Гідроксиамід 2-(2-бензимідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти. 8195 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 308 (МАН) 7.
Приклад 169
Гідроксиамід 2-(2-бензаоксазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти. 7290 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 309 (МАН) 7. 65 Приклад 170
Гідроксиамід 2-(2-бензотіазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти.
7295 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 325 (МАН).
Приклад 171
Гідроксиамід 2-(2-піридин-2-сульфаніл)-октанової кислоти. 7696 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 269 (МАН) 7.
Приклад 172
Гідроксиамід 2-(4-феніл-тіазол-2-сульфаніл)-октанової кислоти. 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 336 (МАН) 7.
Приклад 173
Гідроксиамід 2-(2-піридин-2-іл-етилсульфаніл)-октанової кислоти. 8496 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 297 (МАН) 7.
Приклад 174
Гідроксиамід 2-(2-феніл-5Н-тетразол 5-іл-сульфаніл) -октанової кислоти. 679 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 338 (М.Н).
Приклад 175
Гідроксиамід 2-(2-піразин-2-іл-етилсульфаніл)-октанової кислоти. 9895 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 298 (МАН).
Приклад 176
Гідроксиамід 2-(1-метил- Н-тетразол-5-ілсульфаніл)-октанової кислоти. 6б9о (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 274 (МАН)
Приклад 177
Гідроксиамід 2-(2-бензимідазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти. 81965 (Ф 215нм.
Приклад 178 с
Гідроксиамід 2-(2-піридин-2-сульфініл)-октанової кислоти. о 7696 (Ф 215нм.
Приклад 179
Гідроксиамід 2-(4-феніл-тіазол-2-сульфініл)-октанової кислоти. со 7896 (Ф 215нм.
Приклад 180 «І
Гідроксиамід 2-(2-піразин-2-іл-етилсульфініл)-октанової кислоти. ою 9696 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 314 (МАН) 7.
Приклад 181 с
Гідроксиамід 2-(3-окси- /Н-бензимідазол-2-сульфоніл)-октанової кислоти. ю 6395 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 356 (МАН).
Приклад 182
Гідроксиамід 2-(4-феніл-тіазол-2-сульфоніл)-октанової кислоти. « 7096 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 383 (МАН) 7.
Приклад 183 - с Гідроксиамід 2-(2-(1-окси-піридин-2-іл)-етансульфоніл|-октанової кислоти. "» 7795 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 345 (МАН). " Приклад 184
Гідроксиамід 3-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-бензойної кислоти. 10095 (Ф 215нм; І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 312 (МАН). о Приклад 185
Го! Гідроксиамід 3-І4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл|-пропіонової кислоти. 9096 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 340 (МАН) 7. і-й Приклад 186 «» 250 Гідроксиамід 2-(тіазол-2-ілсульфаніл)-октанової кислоти. сю» 7595 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 275 (МАН).
Приклад 187
Гідроксиамід 2-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметилсульфаніл)-октанові кислоти. 9896 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 304 (МАН) 7.
Приклад 188 (Ф. Гідроксиамід 3-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-бензойної кислоти. ка 8495 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 328 (МАН).
Приклад 189 во Гідроксиамід 3-(4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-феніл|-пропіонової кислоти. 7896 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 356 (МАН) 7.
Приклад 190
Гідроксид 2-(хінолін-8-сульфініл)-октанової кислоти. 8790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 335 (МАН) 7. 65 Приклад 191
Гідроксиамід 2-(нафталін-2-ілкарбамоїлметансульфініл)-октанової кислоти. -58в-
8395 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 391 (МАН) 7.
Приклад 192
Гідроксиамід 3-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфоніл)-бензойної кислоти. 7290 (Фф 215нм.
Приклад 193
Гідроксиамід 3-І4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфоніл)-феніл|-пропіонової кислоти. 6790 (Ф 215нм.
Приклад 194 70 Гідроксиамід 2-(1Н-імідазол-2-сульфоніл)-октанової кислоти. 9595 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 290 (МАН) 7.
Приклад 195
Гідроксиамід 2-(тіазол-2-ілсульфоніл)-октанової кислоти. 9196 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 307 (МАН) 7.
Приклад 196
Гідроксиамід 2-(хінолін-8-ілсульфоніл)-октанової кислоти. 9496 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 351 (МАН) 7.
Приклад 197
Гідроксиамід 2-(нафталін-2-ілкарбамоїлметансульфоніл)-октанової кислоти. 7996 (ФФ 215нм; І СМ (АРІ-еєлектророзпилення) т/2 407 (МАН) 7.
Приклад 198
Гідроксиамід 2-(2,5-діоксо-імідазолідин-4-ілметилсульфоніл)-октанової кислоти. 9790 (Ф 215нм.
Приклад 199 с
Стадія А: Заміна броміду 4-фтортіофенолом. Ге) 2-бромогідроксиматна смола, одержана в Прикладі 160, Стадія А (9,4г, 1,2мекв/г), була поміщена в посудину для пептидного синтезу і суспендована в ТНЕ (5Омл). Добавляли 4-фтортіофенол (6,6бг, 5,О0екв.), йодид натрію (7,77, Б, Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 4,бмл, З, Оекв.). Цю реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 2-16 годин, потім фільтрували і промивали за допомогою ЮОМЕ (2хЗОмл), о
ОМЕ:води 9:1 (2х3Омл), ОМЕ (ЗОмл), МеОнН (2х20мл), і ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному «Ж тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Сполуки гідроксиамідної смоли 2-(4-фторбензолсульфаніл)-октанової кислоти з бензиловим о спиртом. с
Гідроксиамідну смолу 2-(4-фторбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на Стадії А (З3ЗОмг, 1,1мекв/г)
Зо суспендували в ЮОМЕ (2,0мл) і бензиловому спирті (731мг, 1бекв.) і добавляли натрійгідрид (237мг, 15екв.). о
Реакцію нагрівали до 807С протягом 15 годин при струшуванні на орбітальному шейкері. Після охолодження до кімнатної температури одержану суміш фільтрували і промивали за допомогою ОМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2хЗмл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній « температурі. - 70 Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду. с Гідроксиамідну смолу 2-(4-бензилокси-фенілсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (11Омг, "з 1,1мекв/г) суспендували в ОСМ (2,2мл) і 7090-ому трет-бутилгідро-пероксиді (0,7Змл), після чого добавляли бензолсульфонову кислоту (З3бмг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл) /
ОМЕ (2х2мл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній і-й температурі. (ее) Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
Гідроксиамідну смолу 2-(4-бензилокси-фенілсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (11Омг, і-й 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (2,2мл) і добавляли тСРВА (132мг). Дану реакційну суміш струшували на «» 20 орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2х2мл), ОМЕ (2х2мл), МеонН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Відфільтровану смолу с» сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Відщеплення гідроксиаміду 2-(4-бензилокси-бензолсульфаніл)-октанової кислоти від смоли.
Гідроксиамідну смолу 2-(4-бензилокси-фенілсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (11Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при
ГФ) кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і смолу промивали за допомогою ОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедМас Рійв. Добавляли метанол о (мл) і одержану суміш концентрували. Неочищений продукт розчиняли в ОМ5О:метанолі (1:1,2мл) і очищали за допомогою звернено-фазової НРІ С в умовах, описаних нижче: 60 Колонка: ОО5-А, 20мММ х 5ОмММ, розмір частинок 5мМкМ (УМС, Іпс. УМітіпдіюп, Мопій Сагоїїпа)
Градієнт розчинника Час Вода Ацетонітрил 00 95 5 2Бхв. 5 95 б5
Швидкість потоку: 15мл/хв.
Гідроксиамід 2-(4-бензилокси-фенілсульфаніл)-октанової кислоти. 10090 Ф 215нм; СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 374 (М.Н).
Сполуки гідроксамової кислоти з Прикладів 200-220 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 199.
Приклад 200
Гідроксиамід 2-(4-бутокси-бензилсульфаніл)-октанової кислоти. 10096 (Ф 215нм; І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 374 (МАН) 7.
Приклад 201 70 Гідроксиамід 2-І(4-(2-піперазин-1-іл-етокси)-бензолсульфаніл)-октанової кислоти. 9895 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 340 (МАН) 7.
Приклад 202
Гідроксиамід 2-І4-(5-гідрокси-пентилокси)-фенілсульфаніл|-октанової кислоти. 6596 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 370 (МАН) 7. 19 Приклад 203
Гідроксиамід 2-І4-(З-піридин-2-ілпропокси)-бензолсульфаніл|-октанової кислоти. 9595 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 403 (М.Н) 7.
Приклад 204
Гідроксиамід 2-(4-бензилокси-фенілсульфініл)-октанової кислоти. 10095 (Фд 215НнМ.
Приклад 205
Гідроксиамід 2-(4-бутокси-фенілсульфініл)-октанової кислоти. 9896 (Ф 215нм.
Приклад 206 с
Гідроксиамід 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етокси)-бензилсульфініл)-октанової кислоти. Ге) 9896 (Ф 215нм.
Приклад 207
Гідроксиамід 2-(4-(З-піридин-2-іл-пропокси)-бензилсульфініл|-октанової кислоти. 9995 (Ф 215НМ. о
Приклад 208 «І
Гідроксиамід 2-(4-бензилокси-фенілсульфоніл)-октанової кислоти. 10096 (Ф 215Ннм. юю
Приклад 209 с
Гідроксиамід 2-(4-бутокси-фенілсульфоніл)-октанової кислоти. 10096 (Ф 215Ннм. юю
Приклад 210
Гідроксиамід 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етокси)-бензолсульфоніл)|-октанової кислоти. 9796 (Ф 215НнМм. «
Приклад 211 - 70 Гідроксиамід 2-І4-(2-піридин-2-іл-пропокси)-бензолсульфоніл|-октанової кислоти. с 10096 (Ф 215НнМ. з» Приклад 212
Гідроксиамід 2-І4-(1-метил-піролідин-3-ілокси)-бензол-сульфоніл|-октанової кислоти. 9196 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 367 (МАН) 7. сл 75 Приклад 213
Гідроксиамід 2-І(4-(1-етил-пропокси)-бензолсульфоніл|-октанової кислоти. со 10095 (Ф 215нм; І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 354 (МАН). с Приклад 214
Гідроксиамід 2-(4-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-бензолсульфоніл)|-октанової кислоти. о 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 368 (МАН) 7. 4) Приклад 215
Гідроксиамід 2-І4-(1-метил-пірролідин-3-ілокси)-бензол-сульфініл|-октанової кислоти. 9696 (Ф 215нм.
Приклад 216
Гідроксиамід 2-І4-(1-етил-пропокси)-бензолсульфініл|-октанової кислоти. (Ф, 9796 (Ф ?215НнМ. ка Приклад 217
Гідроксиамід 2-|4-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-бензолсульфініл)|-октанової кислоти. во 9790 (Ф 215нм.
Приклад 218
Гідроксиамід 2-І4-(1-метил-піролідин-3-ілокси)-бензол-сульфоніл|-октанової кислоти. 9696 (Ф 215нм.
Приклад 219 65 Гідроксиамід 2-І(4-(1-етил-пропокси)-бензолсульфоніл|-октанової кислоти. 10096 (Ф 215нм.
Приклад 220
Гідроксиамід 2-(4-(тетрагідро-піран-4-ілокси)-бензолсульфоніл)|-октанової кислоти. 10096 (Ф 215нм.
Приклад 221
Стадія А: Заміна броміду 4-бромтіофенолом.
Гідроксимна смола 2-бромо-октанової кислоти, одержана в Прикладі 160, Стадія А (5,0г, 1,1мекв/г), була поміщена в посудину для пептидного синтезу і суспендована в ТНЕ (бОмл). Добавляли 4-бромтіофенол (5,2г, 5,Оекв.), йодид натрію (4,1г, 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВО, 2,бмл, З,Оекв.). Цю реакцію 7/0 бтрушували при кімнатній температурі протягом 2-16 годин, потім фільтрували і промивали за допомогою ОМЕ (2хЗ3Омл), ОМЕ:води 9:1 (2х3О0мл), ОМЕ (ЗОмл), МеонН (2х20мл), ії ОСМ (2х20мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Гідроксиамідну смолу 2-(4-бромобензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (4,4г, 1,1мекв/г) /5 буспендували в ОСМ (бОмл) і 7096-ому трет-бутилгідропероксиді (ЗОмл), після чого добавляли бензол-сульфонову кислоту (1,5мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2хЗОмл),
ОМЕ (2х3Омл), Меон (2хЗ3Омл), і ОСМ (2хЗОмл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфону.
Гідроксиамідну смолу 2-(4-бромбензилсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на стадії В (4,4г, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (бОмл) і добавляли тСНВА (5,2мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮСМ (2хЗ3Омл), ОМЕ (2х3Омл), МеОонН (2хЗОмл), ії ОСМ (2хЗ3Омл). Відфільтровану смолу сушили при сч ов негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія 0: Взаємодія гідроксиамідної смоли 2-(4-бромбензолсульфаніл)-октанової кислоти |і і) 4-хлорбензолборної кислоти.
Гідроксиамідну смолу 2-(4-бромбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на Стадії В (15Омг, 1,1мекв/г) суспендували в ОМЕ (2,0мл) і протягом 1-2 хвилин пропускали газоподібний азот через дану суспензію. с зо Добавляли 4-хлорбензолборну кислоту (51,6мг, 2екв.), тетра-кис(трифенілфосфін) паладій(О0) (19,07мг, О,Текв.) і натрійкарбонат (2М розчин, 0,825мл, 1Оекв.). Реакцію нагрівали до 807С протягом 8 годин при струшуванні на - орбітальному шейкері. Після охолодження до кімнатної температури одержану суміш фільтрували і промивали ю за допомогою ЮОМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2хЗмл), МеОнН (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. со
Стадія Е: Відщеплення гідроксиаміду 2-(4-хлоро-біфеніл-4-сульфініл)-октанової кислоти від смоли. ю
Гідроксиамідну смолу 2-(4-хлоро-біфеніл-сульфініл)-октанової кислоти, одержану на стадії ОО (15Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,Омл) і добавляли ТРА (1,Омл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і відфільтровану смолу промивали за допомогою ОСМ (2хХ1мл).
Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі ЗреедмМас Різ. Добавляли « метанол (мл) і одержану суміш концентрували. Неочищений продукт розчиняли в ОМ5О:метанолі (1:1,2мл) і з с очищали за допомогою звернено-фазової НРІ С в умовах, описаних нижче: з» Колонка: ОО5-А, 20мМ х 5ОмММ, розмір частинок 5мкМ (УМ, Іпс.Мітіпдіоп, Могій Сагоїїпа) " Градієнт розчинника Час Вода Ацетонітрил 00 95 5 с 2Бхв. 5 95 (ее) Швидкість потоку: 15мл/хв. сл Гідроксиамід 2-(4-хлоро-біфеніл-сульфініл)-октанової кислоти. 9695 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 394 (МАН). ї Сполуки гідроксамової кислоти з Прикладів 222-224 синтезовані з використанням відповідних вихідних «сю речовин і слідуючи стадіям у прикладі 221.
Приклад 222
Гідроксиамід 2-І4-(5-хлоро-тіофен-2-іл)-бензолсульфініл|-октанової кислоти. 10096 (Ф 215нм; І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 400 (МАН) 7.
Приклад 223 (Ф) Гідроксиамід 2-|4-хлоро-біфеніл-4-сульфоніл)-бензолсульфініл)|-октанової кислоти. ко 9495 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 410 (МАН).
Приклад 224 во Гідроксиамід 2-І4-(5-хлоро-тіофен-2-іл)-бензолсульфоніл|-октанової кислоти. 8596 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 416 (МАН) 7.
Приклад 225
Стадія А: Взаємодія гідроксиаміду 2-(4-бромбензолсульфаніл)-октанової кислоти і
М-(З-амінопропіл)-морфоліну. 65 Гідроксиамідна смола 2-(4-бромбензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержана в Прикладі 199 на Стадії А (100мг, 1,1мекв/г), була суспендована в діоксані (2,0мл) і протягом 1-2 хвилин через дану суспензію пропускали газоподібний азот. Добавляли М-(З-амінопропіл)-морфолін (забмг, 2Оекв.), трис(ідибензиліденацетон) - дипаладій(О) (22мг, О,2екв.), (5)-(-)-2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил(5З)-ВІМАР, (бОмг, О,векв.) і трет-бутоксид натрію (207мг, Авекв.). Реакцію нагрівали до 80"С протягом 8 годин при струшуванні на орбітальному шейкері. Після охолодження до кімнатної температури одержану суміш фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2хХ2мл),
ОМЕ:води 9:1 (2хЗмл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія В: Відщеплення гідроксиаміду 2-І4-(3-морфолін-4-іл-пропіламіно)-фенілсульфаніл|-октанової кислоти 70 від смоли.
Гідроксиамідну смолу 2-І4-(З-морфолін-4-іл-пропіламіно)-фенілсульфаніл|-октанової кислоти, одержану на стадії А (100Омг, 1,1мекв/г), суспендували в ОСМ (1,0мл) і добавляли ТЕА (1,0мл). Цю реакцію струшували протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і відфільтровану смолу промивали за допомогою ЮОСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі 75 ЗреейМас Різ.
Добавляли метанол (Імл) і одержану суміш концентрували. Неочищений продукт розчиняли в рмМЗо:метанолі (1:11,2мл) і очищали за допомогою звернено-фазової НРІ С в умовах, описаних нижче:
Колонка: ОО5-А, 20мММ х 5ОмММ, розмір часток 5мкМ (УМ, Іпс.УМітіпдіюп, Мопій Сагоїїпа)
Градієнт розчинника Час Вода Ацетонітрил 00 95 5 2Бхв. 5 95
Швидкість потоку: 15мл/хв. сч
Гідроксиамід 2-І4-(З-морфолін-4-іл-пропіламіно)-феніл-сульфаніл|-октанової кислоти. 88956 (Ф 215нм; !СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2410 (МАН). і)
Сполуки гідроксамової кислоти з Прикладів 226-231 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у даному прикладі.
Приклад 226 с зо Гідроксиамід 2-І4-(біфеніл-4-іламіно)-фенілсульфаніл)-октанової кислоти. 9595 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 435 (МАН). З
Приклад 227 юю
Гідроксиамід 2-І(4-(піридин-4-іламіно)-фенілсульфаніл|-октанової кислоти. 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 360 (МАН) 7. со
Приклад 228 ІС о)
Гідроксиамід 2-(4-дциклопентиламіно-фенілсульфаніл)-октанової кислоти. 7795 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 351 (МАН).
Приклад 229 «
Гідроксиамід 2-(4-метиламіно-фенілсульфаніл|-октанової кислоти. 9996 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 297 (МАН). З с Приклад 230 "з Гідроксиамід 2-(4-піперидин-1-іл-фенілсульфаніл|-октанової кислоти. " 7290 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 351 (МАН) 7.
Приклад 231
Гідроксиамід 2-(4-піперазин-1-іл-фенілсульфаніл|-октанової кислоти. т 7495 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 352 (МАН). (ее) Приклад 232 сл Стадія А: Заміна броміду 4-гідрокситіофенолом.
Гідроксимна смола 2-бромо-октанової кислоти, одержана в Прикладі 160, Стадія А (15,0г, 1,1мекв/г), була й й й й т» поміщена в посудину для пептидного синтезу і суспендована в ТНЕ (120мл). Добавляли 4-гідрокситіофенол сю» (11,3г, 5,Оекв.), йодид натрію (13,5г, 5,Оекв.) і 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-ен (ОВ, 8,мл, З,Оекв.). Цю реакцію струшували при кімнатній температурі протягом 12-16 годин, потім фільтрували і промивали за допомогою ОМЕ (2хбОмл), ОМЕ:води 9:11 (2хбОмл), ОМЕ (бОмл), Меон (2хбОмл), і ОСМ (2хбОмл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі. 59 Стадія В: Взаємодія гідроксиамідної смоли 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-октанової кислоти |і
ГФ) бензолсульфонілхлориду.
ГФ Гідроксиамідну смолу 2-(4-гідроксибензолсульфаніл)-октанової кислоти, одержану на Стадії А (24Омг, 1,2мекв/г) суспендували в ОМЕ (3,Омл). Добавляли бензолсульфонілхлорид (225мг, бекв.) і триетиламін (0,0бмл, во 2екв.). Реакцію струшували на орбітальному шейкері протягом 8 годин, потім фільтрували і промивали за допомогою ЮМЕ (2х2мл), ОМЕ:води 9:1 (2хЗмл), Меон (2х2мл), і ОСМ (2х2мл). Одержану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія С: Окислення сульфіду до сульфоксиду.
Ефірну смолу 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл-бензолсульфонової кислоти, одержану на стадії В (8Омг, 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (Змл) і 7090-ому трет-бутилгідропероксиді (мл), після чого 65 добавляли бензолсульфонову кислоту (23мг). Цю реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Одержану реакцію фільтрували і промивали за допомогою ЮОСМ (2хЗмл), ОМЕ (2хЗмл), МеОнН (2хЗмл), і ОСМ (2хЗмл). Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Ю: Окислення сульфіду до сульфону.
Ефірну смолу 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл-бензолсульфонової кислоти, одержану на стадії В (8Омг, 1,2мекв/г), суспендували в ЮОСМ (Змл) і добавляли тСНВвВА (84мг). Дану реакційну суміш струшували на орбітальному шейкері при кімнатній температурі протягом 12-24 годин. Цю реакційну суміш фільтрували і промивали за допомогою ОСМ (2хЗмл), ЮОМЕ (2хЗмл), Меон (2хЗмл), і ОСМ (2хЗмл). 7/0 Відфільтровану смолу сушили при негативному тиску при кімнатній температурі.
Стадія Е: Розщеплення ефірної смоли 4-(1-гідрокси-карбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл-бензолсульфонової кислоти.
Ефірну смолу 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл-бензолсульфонової кислоти, одержану на стадії В (8Омг, 1,2мекв/г), суспендували в ОСМ (1,0мл) і добавляли ТЕА (1,0мл). Цю реакцію струшували /5 протягом 1 години при кімнатній температурі. Дану реакцію фільтрували і відфільтровану смолу промивали за допомогою ЮСМ (2х1мл). Фільтрат і промивний агент об'єднували і концентрували до сухого стану на Замапі
ЗреейдмМас Різ. Добавляли метанол (мл) і одержану суміш концентрували. Неочищений продукт розчиняли в рмМЗо:метанолі (1:11,2мл) і очищали за допомогою звернено-фазової НРІ С в умовах, описаних нижче:
Колонка: ОО5-А, 20мММ х 5ОмММ, розмір частинок 5мМкМ (УМС, Іпс. УМітіпдіюп, Мопій Сагоїїпа)
Градієнт розчинника Час Вода Ацетонітрил 00 95 5 2Бхв. 5 95
Швидкість потоку: 15мл/хв. сч 29 Ефірна смола 4-(1 -гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-феніл-бензолсульфонової кислоти. 9195 (Ф 215нм; (У
І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 424 (МАН) 7.
Сполуки гідроксамової кислоти з Прикладів 233-240 синтезовані з використанням відповідних вихідних речовин і слідуючи стадіям у прикладі 232. с
Приклад 233 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-гідроксиамід 2,5-дихлоротіофен-3-сульфонової кислоти. «І 9895 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 498 (МАН). ю
Приклад 234 4(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфаніл)-гідроксиамід етан-сульфонової кислоти. со 7290 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 376 (МАН) 7. ою
Приклад 235 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід. 5-хлоро-1,3-диметил- Н-піразол-4-сульфонової кислоти « 9996 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 492 (МАН) 7.
Приклад 236 - с 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід 2,5-дихлоротіофен-З-сульфонової кислоти. 9695 (Ф "» 215нм; СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 514 (МАН). " Приклад 237 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід 5-піридин-2-іл-тіофен-2-сульфонової кислоти. 9696 (Ф 215нм; І СМ (АРІ-електророзпилення) т/2 523 (МАН) 7. і-й Приклад 238
Ге | 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід 2-нітробензолсульфонової кислоти. сл 9795 (Фф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 501 (МАН) 7.
Приклад 239
ЧК» 50 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід. «со 9790 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 576 (МАН) 7.
Приклад 240 4-(1-гідроксикарбамоїл-гептилсульфініл)-гідроксиамід бензо!|1,2,5Ігіадіазол-4-сульфонової кислоти. 8396 (Ф 215нм; І СМ5 (АРІ-електророзпилення) т/2 514 (МАН) 7.
Посилання: (Ф; 1. Кіскегі 5.; Оезаї М.С. Теїігапуадгоп І еКегв, 1977, 38, 321-322. ка Подані сполуки даного винаходу були випробувані на біологічну активність відповідно до нижченаведених методик. 60 Аналіз іп міго за допомогою желатинази
Даний аналіз заснований на розщепленні тіопептидного субстрату (Ас-Рго-ІЇ ен-СІу(2-меркапто-4-метил-пентаноїл)-І еи-СІУ-ОЕТ), Васпет Віозсіепсе) ферментом желатиназа, звільняючи субстратний продукт, який колориметрично взаємодіє з ЮТМВ ((5,5'-дитіо-біс(2-нітро-бензойна кислота)). Активність ферменту вимірювали по швидкості розвитку забарвлення. 65 Тіопептидний субстрат є свіжоприготовленим у вигляді 20ММ основного |вихідного)| розчину в 10095 ОМСО, а
ОТМВМ (5,5-дитіобіс(2-нітробензойна кислота) розчиняли в 10096 ЮОМСО у вигляді 100ММ вихідного розчину і берегли в темряві при кімнатній температурі. Перед уживанням субстрат і ОТМВ разом розбавляли до 1мМ субстратним буфером (50ММ НЕРЕЗ рН 7,5, 5мМ Сасі?). Вихідний розчин желатинази В нейтрофілів людини розбавляли буфером для дослідження (50мММ НЕРЕБЗ рН 7,5, 5ММ Сасі 5; 0,0295 Брідж) до кінцевої концентрації 0,15нм.
Буфер для дослідження, фермент, ОТМВ/субстрат (кінцева концентрація 5О0МКкМ) і розчинник або інгібітор вносили в 9б-лунковий планшет (загальний реакційний об'єм 200мкл) і спектро-фотометрично контролювали збільшення забарвлення протягом 5 хвилин при 405нм на спектрофотометрі.
Збільшення ОО,05 відкладали на графіку і визначали нахил лінії, що відповідає швидкості реакції. 70 Підтверджували лінійність швидкості даної реакції (220,85). Обчислювали середню (хевет) контрольної швидкості і порівнювали статистичну значимість із швидкостями, одержаними при обробці лікарськими препаратами з використанням критерію Юиппейз для множинного порівняння. Відношення доза-відповідь можуть бути одержані з використанням множинних доз лікарського препарату, а значення ІС со визначали за допомогою 9595-ого довірчого інтервалу з використанням лінійної регресії (ІРКЕО, НТВ).
Посилання: УУеіпдагеп Н апа Редег У., Зресігорпоїотеїйгіс аззау ог меперга(е соПадепазе. Апаї. Віоспет. 147, 437-440 (1985).
Аналіз іп міго за допомогою колагенази
Даний аналіз заснований на розщепленні пептидного субстрату (Опр-Рго-Спа-СІу-Сув(Ме)-Нів-Аїа-І ув(Мта)-МН».), Реріїде Іпіегпайопа!І, Іпс.) за допомогою колагенази, 2го звільняючи флуоресцентну ММа-группу, яку кількісно визначають на флуорометрі. Опр гасять флуоресценцію
ММа у інтактному субстраті. Даний аналіз проводять у буфері для дослідження НСВС (50ММ НЕРЕЗ, рН 7,0, 5мМ
Са"2, 0,0295 Брідж, 0,595 Цистеїну), із рекомбінантною колагеназою фібробластів людини (неповна, м.в.-18,828,
МАК, Кайдпог). Субстрат розчиняли в метанолі і берегли замороженим у 1мММ аліквотах. Колагеназу берегли замороженою в 25мкМ аліквотах. Для аналізу використовували субстрат, розчинений у НСВС-буфері зкінцевою.й СУ концентрацією 10мкМ, і колагеназу з кінцдевою концентрацією б5нм. Сполуки розчиняли в метанолі, ОМСО, або о
НОВО. Метанол і ОМСО розбавляли в НСВС до «1,095. Сполуки вносили в 9б-лунковий планшет, що містить фермент, і реакцію починали додаванням субстрату.
Реакцію зчитували (збудження 34Онм, емісія 444нм) протягом 10хв., а збільшення флуоресценції в часі відкладали у вигляді лінійної прямої. Визначали нахил лінії і відповідної швидкості реакції. Гео)
Підтверджували лінійність швидкості реакції (К2»0,85). Обчислювали середню (хевет) контрольної швидкості « і порівнювали статистичну значимість (р«е0,05) із швидкостями, одержаними при обробці лікарськими препаратами з використанням критерію Юиппейз для множинного порівняння. Відношення доза-відповідь Іс) можуть бути одержані з використанням множинних доз лікарського препарату, а значення ІС со визначали за со допомогою 9595-ого довірчого інтервалу з використанням лінійної регресії (ІРКЕО, НТВ).
Посилання: Віскей ОО. с співавт., А Підп (йгоцдприї Пиого-депіс зирзвігаге ог іпіевііпа! соПадепазе Іс) (ММР-1) апа де-іайпазе (ММР-9), Апа!. Віоспет. 212, 58-64 (1993).
Метод виміру ТАСЕ-інгібування
При використанні 9б-лункових темних планшетів для мікротитрування в кожну лунку вносять розчин, що « містить 1їОмкл ТАСЕ (Іттипех, кінцева концентрація Тмкг/мл), 7Омкл Трис-буферу, рН 7,4, що містить 1095 гліцерину (кінцева концентрація ТОмММ), і їОмкл розчину випробуваної сполуки в ОМСО (кінцева концентрація т с 1мкМ, концентрація ОМСО «190) і інкубують 10 хвилин при кімнатній температурі. Дану реакцію ініціюють ч додаванням флуоресцентного пептидильного субстрату (кінцева концентрація 100мкМ) у кожну лунку і потім » струшують на апараті для струшування протягом 5Бсек. Дану реакцію зчитують (збудження З4Онм, емісія 420нм) протягом 10хв. і збільшення флуоресценції в часі відкладають на графіку у вигляді лінійної прямої. Обчислюють нахил даної лінії і визначають швидкість реакції. Підтверджують лінійність швидкості реакції (220,85). о Обчислюють середню (хжзет) швидкість у контролі і порівнюють статистичну значимість (р«0,05) із
Го! швидкостями, одержаними при обробці лікарськими препаратами з використанням критерію Юиппей5 для множинного порівняння. Відношення доза-відповідь можуть бути одержані з використанням, множинних доз о лікарського препарату, а значення ІС5о визначають за допомогою 9595-ого довірчого інтервалу з використанням
Щ» 70 лінійної регресії.
Результати, одержані за цими стандартними експериментальними методами перевірки, подані в
Фе» нижченаведеній таблиці. о т во в вт 14 | 155 лоз в мом | зт ять в |з лют хто голо бо 10 896 128 64 |54,7595 мов 51 8отлеж в звв 0 во 726 ве 14 мож о ів вові во мо сч 2 о
Фо зо й ю со з о « б з с г» в с вопов60їввлох, со с в я с во мо зв мо сало во ва м | 4 вв5. зв вв 8505 о ю вв їв їі ов лозоя віз 2 яз, во во вв 5752 вв вм 102) 80 лож 65 5723 -63ся 76 805 МТ БО МТ
; во Теля звж вав ти я вв Гак лев т | ов я ве Твю зи то ав вві юв| 277 пі 2 вв Тавг зм заявл вв Їзваі ав та тн сч ве вБб 162 24 ово о
Ф з» ч в Тана ві ої ви ою со й й «
ДИ НИЕХСИНИ НОЯ ПОН ПОЛ РОН НО НО х НИ Кн с юю з» а ю1вм ви 1 ПДТУ МИ ПО ПО ПО ПОН НО в й м со ВИМЕТ ДИ ПИ ПО ПО СОНЯ КО ПО т
ПЕТТІ М ПО ПОЛО ОО ПОН НОТ х ОК в рн ПОЛЕ ХТО ПО ПОЛОН ПО ОН НОЯ КО ТИН т ПОМЕРТИ М ПО ПО ПООЯ ПО ПКЕЕ Я: п с ам м в в вв (Ф) ШЕ -Ж-- -2--- п У Й ав й вв вва аю тя а 1
ПЕ ЕТ М ПО ПО СОЯ ПО т СИ вм вм вв 135 то 42,61 -6А-
ПОЕТ ІНН НИ ПОН ПОН ПОН ПОН ВО ст
ПОЕЕТЛНИ НІ НОЯ ПОЛОН: ЗОН ПОН ВО УНН в 11511110 вм 50111601
ПОЕТ МИ І НО ПО ОН ПО ПО ин 10000000 п 11000000 в 1 1 ю (ли 17118000 в
ПОЕТ НИ НО НОЯ ПО З ПО ПО НН
ПОЕТ НИ НО ПОН ПОН ЗОЛЯ ПОН ВО ННЯ
11000000 в 11 вол 17711 лю 10000000 51100000 в
ПОЕТ: ЗИ НО Я ПО ТОНЯ ПОЛ ПОН
ПОЕТ: НИ НИ ПОН ПО ЗОН ПОН ВО Я ол 17710000 в 1
ПОЕТ: НИ НО НОЯ ПОН: ПОЛОН ПОН ВОНО У: п
ПЕТ: І І НОЯ ПО Я ПОЛ ПО и
ПОЕТ ЗИН НИ НОЯ ПОН ОН ПОН ВОНО в МАНКУ волю 17716000 5 уд 1000 11000000 пе 1110006
ПОЕТ: ТИН НІ НОЯ ПОН ООН ПОН ВО НА;
ДИ ЕНН НИ ПИ ПОЛ "НЯ ПО ПОС НН
ПОЕТ НИ НИ НОЯ ПОН СОНЯ НО ВО хв
ПОЕТ ИН НІ НОЯ ПОЛО ТОНЯ ПОН ВО ст КА
ПЕС НО НОЯ ПО З ПОЛ ПО М
ПОЕТ ТИ НО НОЯ ПО ООН ПОН ВО ТВ яв жію00000001 лю пю 19181155 яв 11111806
ПОЕТ ИН НЕ НЕ НО ЗИ ПО ОУН НН вові вв З юю юю
ОПН по: ПЕТ ПЕН ПОЛЕ: ЗП ПОН ВО т НЯ вв 18175361 6 181 80000вв шо Св сю 8000100000000000000000117 в
Фів вію лю 41851785
Фо вв,
Фо 88111111 вв я 81781561 вом вмів "ДИН пес ПОСТ ПОСТ ПОЛ ННЯ ОЛЯ ОН сп вм 40008808
ПОЕТИ ПЕ ПЕС ПО ПОЛОН ПОЛОН ВО НЯ я Сея юю 0000080 м
Ов 83 во яв 30000000» 28
ПОЕТ: ВЕСТ ПОГ ПО ОН ПОЛЯ ВО ННЯ
ДИ ЕС НЕСТИ ПЕ ПОН ОН ОЛЯ ОН У т
ПОЕТИ ВЕТЯ НЕ НО НН ПО ПО Уч 18120000 ввів вія 5 вве яї000000060т бю 101110000000000 в 201 50,9
2 | 1. 1111
МЕТИ М ПО ПО ПО НО м тв вв мо 1
ВЕЛИ ПИ ПОЯ ПО ПО НО п в 1 1 11вм
ВИДЕО Я ПОН ПОН ПОН НЕ ТАН тою ПТ
ПИДЕТ ТИ ПИ ПОЛЯ ПОН ПОН НЄ х ДИН в 1 в 1 тв
ПОЕТИ ПИ ПОН ПОН ПОН НАЕК: ворів 1. ГО ГОвв111111111111111вма
ПИДЕТ ТИМИ НЯ ПОЛЯ ПОН ПОН НО У тИН
МЕТ ЛИ ПИ ПО ПО ПО НО хи я ю111111в в 1 2 111008 яв 19111113 ши ПО: я Пен я 10000 ов | 11111111 о ж ря» 01111801 56005113 бю яв000116601в8 50811111 зо зо « 83111515 аю 051110000000001 юю яв в8о я вв 0001100ю110000001и юю 00111013 вміє а рвав « 81614185 с мо | ав ві111гяв1111111юя :з» Фармацевтична композиція
Сполуки даного винаходу можуть бути введені пацієнту, що потребує них, у чистому вигляді або з фармацевтичним носієм. Цей фармацевтичний носій може бути твердим або рідким. сл 75 Застосовувані тверді носії можуть включати одне або декілька речовин, які можуть діяти також в якості агентів, що коригують, речовин, що змазують, розчинників, агентів, що суспендують, наповнювачів, речовин, що (ее) сковзають, добавок для пресування, речовин, що зв'язують, або агентів, таблетки, що дезинтегрують, або сл матеріалів, що інкапсулюють. У порошках цей носій являє собою тонко розмелену тверду речовину, яку змішують із тонко розмеленим активним інгредієнтом. У таблетках визначений активний інгредієнт змішують із
Її 50 носієм, що має необхідні властивості для пресування у відповідних пропорціях і ущільнюють у необхідну форму і сю» розмір. Дані порошки і таблетки переважно містять до 9995 визначеного активного інгредієнта. Відповідні тверді носії включають, наприклад, кальційфосфат, магнійстеарат, тальк, цукор, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон, легкоплавкі воски і іонообмінні смоли.
Рідкі носії можуть використовуватися для приготування розчинів, суспензій, емульсій, сиропів і еліксирів.
ГФ) Визначений активний інгредієнт даного винаходу може бути розчинений або суспендований у фармацевтично 7 прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, у фармацевтично прийнятних маслах або жиру або в їх суміші.
Рідкий носій може містити інші відповідні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, бо буфери, консерванти, подсолоджувачі, агенти, що коригують, агенти, що суспендують, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Відповідні приклади рідких носіїв для перорального і парентерального введення включають воду (зокрема, такі, що містять добавки, зазначені вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин натрійкарбоксиметилцелюлози), спирти (у тому числі, моноводеньвмісні спирти і поліводеньвмісні спирти, наприклад, гліколі) і їх похідні і масла (наприклад, ректифіковане кокосове 65 масло й арахісове масло). Для парентерального введення рідкий носій може бути також поданий масляним ефіром, таким як етилолеат і ізопропілміристат. Стерильні рідкі носії використовуються в композиціях рідкої форми для парентерального введення.
Рідкі фармацевтичні композиції, які являють собою стерильні розчини або суспензії можуть бути використані, наприклад, для внутрішньом'язової, внутрішньоперитонеальної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можуть бути також уведені внутрішньовенно. Пероральне введення може здійснюватися або у формі рідкої, або у формі твердої композиції.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені ректально у формі традиційного супозиторію. Для введення шляхом внутрішньоносової або внутрішньобронхіальної інгаляції або інсуфляції, сполуки даного винаходу 7/0 Можуть бути приготовлені у водному або частково водному розчині, який потім використовується у формі аерозоля. Сполуки даного винаходу можуть бути також уведені черезшкірно шляхом використання шматочка наклеєного на шкіру пластиру, що містить дану активну сполуку і носій, який інертний щодо даної активної сполуки, нетоксичний для даної ділянки шкіри, і дозволяє доставляти даний агент для системного поглинання в кровотік через дану ділянку шкіри. Даний носій може використовуватися в багатьох формах, таких як креми і /5 мазі, пасти, гелі, Її оклюзивні пристрої. Ці креми і мазі можуть являти собою в'язку рідину або напіврідкі емульсії масляно-водного або водно-масляного типу. Пасти, що включають поглинаючі порошки, дисперговані у вазеліні або в гідрофільному вазеліні, що містить даний активний інгредієнт, можуть бути також підходящими.
Для вивільнення даного активного інгредієнта в кровотік може застосовуватися ряд оклюзивних пристроїв, таких як напівпроникна мембрана, що покриває резервуар, що містить даний активний інгредієнт з або без носія, або основу, що містить даний активний інгредієнт. У літературі відомі й інші оклюзивні пристрої.
Дози, застосовувані для лікування конкретного пацієнта, що страждає від захворювання або стану, у які залучені ММРз або ТАСЕ, можуть бути суб'єктивно визначені лікарем, що лікує. Параметри, що змінюються, включають вагу дисфункції, розмір, вік і рівень чутливості даного пацієнта. Звичайно, лікування починають із невеликих доз, менше, ніж дана оптимальна доза для даної сполуки. Потім цю дозу збільшують до оптимального с г ефекту, що досягається в даних обставинах. Точні дози для перорального, парентерального, назального, або внутрішньобронхіального уведення визначаються лікарем, що лікує, на основі досвіду по даному окремому і) суб'єкту, що підлягається лікуванню, й основних медичних норм.
Переважно дана фармацевтична композиція являє собою одиницю дозованої форми, наприклад, у вигляді таблеток або капсул. У такій формі дана фармацевтична композиція являє собою підрозділені на одиниці с зо форми, що містять відповідну кількість даного активного інгредієнта; дана одиниця дозованої форми може бути упакованими композиціями, наприклад у вигляді упакованих порошків, флаконів, ампул, попередньо наповнених - шприців або саше, що містять рідини. Дана одиниця дозованої форми може бути, приміром, у вигляді капсул або ю таблеток, або це може бути відповідне число деяких таких композицій в упакованому вигляді. с
Зо

Claims (1)

  1. Формула винаходу о
    1. Сполука формули З о " ч 40 ох Ек - с тон Е- :» А ОН ві 45 що с в якій: В являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, со незалежно вибраними з К?; 1 алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або їз 20 двома групами, незалежно вибраними з во; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або с» двома групами, незалежно вибраними з Б; арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно ГФ) вибраними з В; 7 насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МВ", необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; во або гетероарил -(СНо)06, в якому дана гетероарильна група є 5-6--ленною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з 0, 5 і М, і необов'язково може бути заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; А являє собою -5-, -50- або 505-; В2 і 23, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероциклічне кільце, 65 що містить О, 5 або М-В", що необов'язково має один або два подвійні зв'язки; В" являє собою водень;
    алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Р; С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно 70 вибраними з В5; насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МА", необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; В? являє собою С 7-С14 ароїл, Со-Св алканоїл, С4-С1» алкіл, Со-С1о алкеніл, Со-С:»о алкініл, Е, СІ, Вг, І, СМ, СНО, С.-Се алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-Св алкенілокси, С3-Св алкінілокси, Сі-Св алкоксиарил, Сі-Св алкоксигетероарил, С.і-Св-алкіламіно-С--Св алкокси, С4-Со алкілендіокси, арилокси-Сі-Св алкіламін,
    С.1-С4» перфторалкіл, 5(О)4-С1-Св алкіл, З(О)п-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; ОСО0О-С.-Сь алкіл, ОСОО арил, ОСОМАЗ, СООН, СОО- С.-Св алкіл, СОО арил, СОМЕЗВ5, СОМНОНн, МеЗв5, 802Ме5в?, МА550» арил, МвУсОоМеУв9, МНеОосСЕЗ, 580оМН гетероарил, 502МНСО арил, СОМНЗО»-С1-Св алкіл, СОМНВО» арил, зО,МНСО арил, СОМНЗО»-С.-Св алкіл, СОМНОВЗО» арил, МН», ОН, арил, гетероарил, С3-Св циклоалкіл або насичений, або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МЕ", де С.--Св алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 або МВ, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, с ціано, аміно, нітро, С4--Св алкілу, С4-Св алкокси або гідрокси; г) ВУ являє собою Н, С 4-Сів алкіл, необов'язково заміщений ОН; С 3-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, С1-Св перфторалкіл, 5(О)0-С4-Св алкіл, (0) -арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; або СО гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані . 7 . ' Я - со із О, 5 або МК", а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С4-Св алкілу, С--Св алкокси або гідрокси; «І а В" являє собою С 7-С14 ароїл, Со-Св алканоїл, С1-С12 перфторалкіл, 5(О)п-С41-Св алкіл, З(О)п-арил, де п ю дорівнює 0, 1 або 2; СОО-С1-Св алкіл, СОО арил, СОМНЕЄ, СОМеЕЗВ5, СОМНОН, 502Мев5, 505СЕз, 505МН гетероарил, ЗБО2МНСО арил, СОМНЗО-С.-Св алкіл, СОМН5ЗО» арил, арил або гетероарил, в якому арил являє со собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, ю нітро, Сі--Св алкілу, С4-Св алкокси або гідрокси; а гетероарил являє собою 5-10-членну моно- або біциклічну гетероарильну групу, що має 1-3 гетероатоми, незалежно вибрані із О, 5 або М-С.4-Св алкілу; алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; « алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або 8 с двома групами, незалежно вибраними з В; а алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або ни двома групами, незалежно вибраними з Б; арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; о біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, в якому біфеніл необов'язково заміщений однією або двома о групами, незалежно вибраними з В; арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, в якому арил необов'язково заміщений однією або двома п групами, незалежно вибраними з К?; Її 50 циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, в якому циклоалкіл або «со біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5 або М-С1-Св алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В»; або 5Б вв М-С.-Св-алкоксіарил-С4-Св-алкіл, де ВЗ ії КУ незалежно вибрані із С4-Св алкілу або КЗ ї КУ разом з азотом утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому Ф, арильна група являє собою феніл або нафтил; ко або її фармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука згідно з п. 1, де 60 В! являє собою алкіл із 1-18 атомами вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або бо двома групами, незалежно вибраними з К?;
    арил, що містить 6-10 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; циклоалкіл, що містить 3-8 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; насичений або ненасичений моно- або біциклічний 5-10--ленний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МА", необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; або гетероарил-(СНо)0о-в, в якому гетероарильна група є 5-6--ленною з одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з О, 5 і М, може бути необов'язково заміщена однією або двома групами, незалежно 70 вибраними з В; А являє собою -5-, -50- або 505-; 22 ї 23, узяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить О, 5 або Ме, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками; 75 В" являє собою водень; алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; с 29 2? являє собою Н, Е, СІ, Ве, І, СМ, СНО, С.-С44 ароїл, Со-Св алканоїл, С4-С» алкіл, Со-С1» алкеніл, Со-С12 Ге) алкініл, С4--Св алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-Св алкенілокси, С3-Св алкінілокси, С4--Св алкоксиарил, Сі-Св алкоксигетероарил, С.4-Св-алкіламіно-С4--Св алкокси, С.--Со-алкілендіокси, арилокси-Сі-Св алкіламін,
    С.1-С4» перфторалкіл, 5(О)4-С1-Св алкіл, З(О)п-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; ОСО0О-С.-Сь алкіл, ОСОО арил, зо ОоСОМА?У, СООН, СОО-С.-Св алкіл, СОО арил, СОМЕЗВ5 сОоМнНОоНн, Мебв?, 80оМеЗв5, МАб50» арил, со МвУсОоМеУв9, МНеОосСЕЗ, 580оМН гетероарил, 502МНСО арил, СОМНЗО»-С1-Св алкіл, СОМНВО» арил, - зО,МНСО арил, СОМНЗО»-С.-Св алкіл, СОМНОВЗО» арил, МН», ОН, арил, гетероарил, С3-Св циклоалкіл або ю насичений, або ненасичений 5-10--ленний моно- або біцикличний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із О, 5 або МЕ", в якому гетероарил являє собою 5-10-ч-ленну моно- або біциклічну гетероарильну со групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, З або МЕ", а арил являє собою феніл або нафтил, юю необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С 4-Св алкілу, С1-Св алкокси або гідрокси; В? являє собою Н, С 14-Сів алкіл, необов'язково заміщений ОН; С 3-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, С41-Св « перфторалкіл, (0) -алкіл або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; або СО гетероарил, в якому гетероарил являє собою 5-10-ч-ленну моно або біциклічну гетероарильну групу з т с 1-3 гетероатомами, незалежно вибрану з О, 5 або МЕ", а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково » заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С--Се алкілу, С--Св алкокси або гідрокси; а В" являє собою С7-С.44 ароїл, Со-Св алканоїл, С1-С1» перфторалкіл, 5(О)-алкіл, З(О)п-арил, де п дорівнює сл 75 0,1 або 2; СОО алкіл, СОО арил, СОМНАЄ, СОМВЄВ?, СОМНОН, 505МАВ?, 502СЕз, 802МН. гетероарил,
    ЗО.МНСО арил, СОМНЗО» алкіл, СОМНЗО» арил, арил або гетероарил, де С.-Св алкіл є лінійним або со розгалуженим, гетероарил являє собою 5-10-ч-ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 с гетероатомами, незалежно вибраними із О, 5 або МЕ", а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково 5о заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, Сі--Св алкілу, Сі--Св алкокси, або пи гідрокси; 4) алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; о алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; де арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; 6о біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, де біфеніл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, де арил необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; в циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, де циклоалкіл або біциклоалкіл необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з 227;
    насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5 або М-С1-Св алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; вв М-С1-Св-алкоксиарил-С.-Св-алкіл, де ВЗ ії КУ незалежно вибрані із Сі-Се алкілу або КЗ ї КУ разом з азотом утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, у якому арильна група являє собою феніл або нафтил; або її фармацевтично прийнятна сіль.
    3. Сполука згідно з п. 2, в якій Б! являє собою феніл, нафтил, алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю або гетероарил, такий як піридил, тієніл, імідазоліл або фураніл, необов'язково заміщений С 4-Св алкілом, С4-Св 70 алкокси, Себ-Сі.о оарилокси, сгетероарилокси, С3-Со алкенілокси, С3-Се алкінілокси, галогеном; або 5(О)п-С1-Свалкіл-С41-Св алкоксиарил або С4-Се алкоксигетероарил; А являє собою -5-, -50- або 505-; В2 і 23, взяті з вуглецевим атомом, до якого вони приєднані, утворюють 5-7--ленне гетероциклічне кільце, що містить О, 5 або М-В7, необов'язково з одним або двома подвійними зв'язками; т5 В" являє собою водень; алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з КУ; С3-Св циклоалкіл або біциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно с вибраними з В; о ВЕ? являє собою Н, С 7-С114 ароїл, Со-Св алканоїл, С4-С4» алкіл, Со-С4о алкеніл, Со-С1» алкініл, Е, СІ, Ве, І, СМ, СНО, Сі-Сбе о алкокси, арилокси, гетероарилокси, С3-Св алкенілокси, С3-Св алкінілокси, С1-Св-алкіламіно-Сі-Св о алкокси, С.--Сь-алкілендіокси, арилокси-С--Св алкіламін, С4-С4і2 перфторалкіл, 9(О)п-С1-Св алкіл, 5(О)п-арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; ОСООС.-Св алкіл, ОСОО арил, ОСОМЕЗ, СООН, о сСоО-С.-Св алкіл, СОО арил, СОМЕОВ?, СОМНОН, МАоВ?, 805МвоВ?, Мтб8О» арил, МЕбСОМАтВЯ, «ф МНЗООСЕЗ, ЗО2МН гетероарил, ЗО2МНСО арил, СОМНЗО»-Сі-Св алкіл, СОМНЗО» арил, 5О2МНСО арил, ою СОМНЗО»-С.4-Св алкіл, СОМНЗО» арил, МН», ОН, арил, гетероарил, С3-Св циклоалкіл; насичений або ненасичений 5-10-ч-ленний моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, 00 вибраний із О, З або МЕ", в якому С .-Св алкіл є лінійним або розгалуженим, гетероарил являє собою ю 5-10--ленну моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з О, 5 або МАТ, а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, С--Св алкілу, С1-Св алкокси або гідрокси; « 29 являє собою Н, С 4-Сів алкіл, необов'язково заміщений на ОН; С 3-Св алкеніл, Сз-Св алкініл, С1-Св перфторалкіл, 5(О)-алкіл або арил, де п дорівнює 0, 1 або 2; або СО гетероарил, в якому гетероарил являє - с собою 5-10-членну моно- або біцікличну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними з 0, 5 "» або МЕ", а арил являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, вибраними з " галогену, ціано, аміно, нітро, С--Св алкілу, С1-Св алкокси або гідрокси; а В" являє собою С7-С114 ароїл, Со-Св алканоїл, С1-С1» перфторалкіл, 5(О)п-алкіл, З(О)п-арил, де п дорівнює сл 79 0,1 або 2; СОО алкіл, СОО арил, СОМНАЄ, СОМАЗУВЯ, СОМНОН, 505МАв9, 802СЕз, 50оМН гетероарил,
    ЗО.МНСО арил, СОМНЗО» алкіл, СОМНЗО» арил, арил, або гетероарил, де арил являє собою феніл або (ее) нафтил, необов'язково заміщений 1 або 2-ма групами, незалежно вибраними з галогену, ціано, аміно, нітро, сл С.і-Св алкілу, Сі-Св алкокси, або гідрокси; а гетероарил являє собою 5-10-ч-лену моно- або біциклічну гетероарильну групу з 1-3 гетероатомами, незалежно вибраними із О, 5 або М-С.4-Св алкілу; т» 50 алкіл, що містить 1-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно с» вибраними з КУ; алкеніл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 подвійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; алкініл, що містить 3-18 атомів вуглецю із 1-3 потрійними зв'язками, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з В; і) арилалкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно іме) вибраними з В; біфенілалкіл, що містить 13-18 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, 60 незалежно вибраними з Б; арилалкеніл, що містить 8-16 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з К?; циклоалкілалкіл або біциклоалкілалкіл, що містить 4-12 атомів вуглецю, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з Б; бо насичений або ненасичений моно- або біциклічний гетероцикл, що містить один гетероатом, вибраний із 0, 5 або МК-С.-Св алкілу, необов'язково заміщений однією або двома групами, незалежно вибраними з во; Зв М-С.-Св-алкоксіарил-С1-Св-алкіл, де ВЗ і 2? незалежно вибрані із Сі-Св алкілу або КЗ ії 9 разом з азотом утворюють 5-7--ленне насичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом кисню, в якому дана арильна група являє собою феніл або нафтил; і її фармацевтично прийнятна сіль.
    4. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-бензил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль. 70 5. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
    б. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-(3,4-дихлорбензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично 75 прийнятну сіль.
    7. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4-метилбензил)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
    8. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-нафталін-2-іл-метилпіперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
    9. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 1-біфеніл-4-ілметил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль. с
    10. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід о 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-метилбут-2-еніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично прийнятну сіль.
    11. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід 1--4-бромобензил)-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти або його фармацевтично с прийнятну сіль.
    12. Сполука згідно Кк! п. 1, яка представляє гідроксіамід т 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил|піперидин-4-карбонової кислоти або його М) фармацевтично прийнятну сіль.
    13. Сполука згідно з п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яку вибирають з групи сполук, до складу со ЗБ ЯКОЇ ВХОДЯТЬ: ІС о) гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-фенілпропіл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-трет-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-бутил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, « гідроксіамід. 1-циклооктил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-етил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, - с гідроксіамід 1-ізопропіл-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, а гідроксіамід 1-метил-4-(4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, "» гідроксіамід 1-бензил-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-(4-фторбензил)-4--4-метоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-(4-фторбензил)-4-(4-бутоксибензолсульфоніл)піперидин-4-карбонової кислоти, 1 гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти, бо гідроксіамід 4--4-метоксибензолсульфоніл)-1-І2-(4-метоксифеніл)етил|піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2-фенілетил)піперидин-4-карбонової кислоти, 1 гідроксіамід. 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(4-метоксибензил)піперидин-4-карбонової кислоти, 1» 50 гідроксіамід 4--4-метоксибензолсульфоніл)-1-(3-феноксипропіл)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(3-феноксипропіл)піперидин-4-карбонової кислоти, сю гідроксіамід 4--4-метоксибензолсульфоніл)-1-(2-феноксіетил)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-(4-н-бутоксибензолсульфоніл)-1-(2-феноксіетил)піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксіамід. 4-(4-метоксибензолсульфоніл)-1-І4-(2-піперидин-1-ілетокси)бензил|піперидин-4-карбонової КИСЛОТИ.
    14. Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих матричними металопротеїназами у ссавців, що о включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування матричної іме) металопротеїнази кількості сполуки формули | по п.1.
    15. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являє собою атеросклероз, утворення 60 атеросклеротичної бляшки, редукування коронарного тромбозу від розриву атеросклеротичної бляшки, рестеноз, опосередковувана ММР остеопенія, запальні захворювання центральної нервової системи, старіння шкіри, ангіогенез, метастазування пухлин, ріст злоякісної пухлини, остеоартрит, ревматоїдний артрит, септичний артрит, виразка рогівки, аномальне загоєння ран, захворювання кісток, протеїнурія, аневризма аорти, дегенеративне ураження хряща після ушкодження суглоба, демієлінизуючі захворювання нервової системи, 65 цироз печінки, гломерулярне захворювання нирок, передчасний розрив ембріональних оболонок, запальні захворювання кишечника або захворювання періодонту.
    16. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою макулярну дегенерацію, діабетичну ретинопатію, проліферативну вітреоретинопатію, ретинопатію недоношених, очне запалення, кератоконус, синдром Шегрена, міопію, злоякісні пухлини ока, ангіогенез/неоваскуляризацію судин ока і відторгнення рогівкового імплантата.
    17. Спосіб інгібування патологічних змін, опосередкованих ТМЕ- 2 конвертуючим ферментом (ТАСЕ) у ссавців, який включає введення ссавцю, що його потребує, терапевтично ефективної для інгібування ТАСЕ кількості сполуки формули | по п.1.
    18. Спосіб згідно з п. 14, в якому захворювання, що лікують, являють собою ревматоїдний артрит, 7/0 Відторгнення трансплантата, кахексію, анорексію, запалення, лихоманку, інсулінорезистентність, септичний шок, застійну серцеву недостатність, запальне захворювання центральної нервової системи, запальне захворювання кишечника або ВІЛ-інфекцію.
    19. Фармацевтична композиція, що включає фармацевтичний носій і терапевтично ефективну для інгібування матричної металопротеїнази або ТАСЕ кількість сполуки формули І по п.1.
    0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) « ів) (ее) І в)
    - . и? 1 (ее) 1 щ» сю» іме) 60 б5
UA99095311A 1997-02-27 1998-02-17 N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ UA58543C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/002987 WO1998037877A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA58543C2 true UA58543C2 (uk) 2003-08-15

Family

ID=25194722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99095311A UA58543C2 (uk) 1997-02-27 1998-02-17 N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0973512B1 (uk)
JP (2) JP2001519777A (uk)
KR (2) KR20000075809A (uk)
CN (2) CN1252790A (uk)
AR (1) AR011451A1 (uk)
AT (2) ATE263554T1 (uk)
AU (2) AU726204B2 (uk)
BG (2) BG103757A (uk)
BR (2) BR9807802A (uk)
CA (2) CA2282656A1 (uk)
CY (1) CY2477B1 (uk)
DE (2) DE69820424T2 (uk)
DK (2) DK0970046T3 (uk)
EA (2) EA001742B1 (uk)
EE (2) EE04295B1 (uk)
ES (2) ES2212274T3 (uk)
GE (2) GEP20022626B (uk)
HK (1) HK1024875A1 (uk)
HU (2) HUP0002092A3 (uk)
IL (2) IL131258A0 (uk)
NO (2) NO314302B1 (uk)
NZ (2) NZ337336A (uk)
PL (2) PL335401A1 (uk)
PT (2) PT970046E (uk)
SK (2) SK115899A3 (uk)
TR (2) TR199901901T2 (uk)
TW (1) TW568900B (uk)
UA (1) UA58543C2 (uk)
WO (2) WO1998038163A1 (uk)
YU (2) YU40999A (uk)
ZA (2) ZA981628B (uk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6638952B1 (en) * 1997-03-04 2003-10-28 Pharmacia Corporation Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
KR20000075955A (ko) * 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
DK1025077T3 (da) * 1997-10-15 2007-05-07 Wyeth Corp Nye aryloxyalkyl-dialkylaminer
US6005102A (en) * 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
CA2306460A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP1054858A1 (en) * 1998-02-19 2000-11-29 American Cyanamid Company N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE69915004T2 (de) * 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR20010102000A (ko) * 1999-02-08 2001-11-15 윌리암스 로저 에이 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
AU2001233034A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 American Cyanamid Company Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AR040928A1 (es) 2001-05-11 2005-04-27 Pharmacia Corp Compuestos de acidos sulfona-hidroxamicos aromaticos, composiciones farmaceuticas y su uso en la preparacion de medicamentos utiles como inhibidores de proteasas
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
JP2005537228A (ja) 2002-04-25 2005-12-08 ファルマシア・コーポレーション ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
WO2004000811A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2081905B1 (en) 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
EA200900403A1 (ru) 2006-09-25 2009-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения, которые модулируют рецептор св2
CN101547908A (zh) * 2006-10-05 2009-09-30 詹森药业有限公司 杂环衍生的金属蛋白酶抑制剂
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2009061652A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010005782A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
BRPI0919024A2 (pt) 2008-09-25 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos que seletivamente modulam o receptor cb2
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383615B2 (en) 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
EP2480544A1 (en) 2009-09-22 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
WO2011045703A2 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
EP2542539B1 (en) 2010-03-05 2014-02-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
EP2595959B1 (en) 2010-07-22 2015-11-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
SG188545A1 (en) * 2010-09-17 2013-04-30 Univ Tokyo Composition for maintaining function of platelets
WO2014012964A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. New antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
ES2687040T3 (es) 2014-05-16 2018-10-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de quinazolin–4(3H)–ona
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
BR112021006407A8 (pt) 2018-10-04 2022-12-06 Inst Nat Sante Rech Med uso de inibidores do egfr para ceratodermas

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (uk) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
AU3899193A (en) * 1992-04-07 1993-11-08 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ES2184861T3 (es) * 1995-05-10 2003-04-16 Darwin Discovery Ltd Compuestos peptidicos inhibidores de la liberacion de la metaloproteinasa y del tnf y su utilizacion terapeutica.
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
WO1997024117A1 (en) * 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO994125L (no) 1999-10-26
EE9900371A (et) 2000-04-17
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
NO314302B1 (no) 2003-03-03
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
PT970046E (pt) 2004-04-30
IL131258A0 (en) 2001-01-28
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
EE9900369A (et) 2000-04-17
CN1252713A (zh) 2000-05-10
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
TW568900B (en) 2004-01-01
AU6168698A (en) 1998-09-18
YU41099A (sh) 2002-06-19
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
AR011451A1 (es) 2000-08-16
EE04150B1 (et) 2003-10-15
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
BR9807803A (pt) 2000-02-22
NZ337336A (en) 2001-05-25
PL335286A1 (en) 2000-04-10
AU726204B2 (en) 2000-11-02
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
BG103760A (bg) 2000-04-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
YU40999A (sh) 2002-06-19
BG103757A (bg) 2000-04-28
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
GEP20022627B (en) 2002-02-25
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
NZ337298A (en) 2002-11-26
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
BR9807802A (pt) 2000-03-21
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
SK115899A3 (en) 2000-05-16
PT973512E (pt) 2004-07-30
CY2477B1 (en) 2005-06-03
NO994125D0 (no) 1999-08-26
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
NO994124D0 (no) 1999-08-26
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
EE04295B1 (et) 2004-06-15
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
CN1210263C (zh) 2005-07-13
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
GEP20022626B (en) 2002-02-25
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
NO994124L (no) 1999-10-26
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
AU748998B2 (en) 2002-06-13
NO314258B1 (no) 2003-02-24
ZA981625B (en) 1999-08-26
ZA981628B (en) 2000-02-28
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
CN1252790A (zh) 2000-05-10
IL131257A0 (en) 2001-01-28
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
AU6436898A (en) 1998-09-18
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
PL335401A1 (en) 2000-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA58543C2 (uk) N-гідрокси-2-(алкіл-, арил-, або гетероарилсульфаніл, -сульфініл або -сульфоніл)-3-заміщені алкіл-, арил- або гетероариламіди як інгібітори матричних металопротеїназ
US6288086B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
HRP20000543A2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors