UA56306C2 - Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини - Google Patents
Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини Download PDFInfo
- Publication number
- UA56306C2 UA56306C2 UA2000105888A UA2000105888A UA56306C2 UA 56306 C2 UA56306 C2 UA 56306C2 UA 2000105888 A UA2000105888 A UA 2000105888A UA 2000105888 A UA2000105888 A UA 2000105888A UA 56306 C2 UA56306 C2 UA 56306C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ddp
- drug
- sodium succinate
- cis
- drug based
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 title abstract description 15
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims abstract description 13
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 14
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N benzenearsonic acid Natural products O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006012 semi-aromatic polyamide Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до фармакології, зокрема до протипухлинних препаратів на основі цисдихлордіаміну платини, токсичний вплив якого на організм зменшено введенням до складу препарату сукцинату натрію.
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до фармакології, а саме до лікарських препаратів для лікування злоякісних пухлин, які 2 можуть застосовуватись у моно- та поліхіміотерапії при захворюванні раком сечостатевої сфери; при пухлинах печінки, голови, шиї та центральної нервової системи; при лімфомах, в онкогінекології та ін.
Серед хіміотерапевтичних препаратів, що використовуються у якості протипухлинних агентів, одним з найбільш активних та таких що широко використовуються у медичній практиці, є синтетичний препарат цисдіхлордіамінплатина (ДДП). Але ДДП-високотоксична речовина, що викликає ушкодження нирок, нудоту, 70 блювотиння, порушення слуху, алергічні реакції, електролітні порушення, неврологічні симптоми |З.П.Булкина
Противоопухолевье препаратьі. Справочник. Киев: Наукова думка, 1991 г.-С. 161.7).
Найбільш небезпечним побічним впливом при терапії ДДП є нефротоксичність, показником якої є рівень азоту сечовини у крові, що обмежує терапевтичну дозу препарату. Недоліком іншого плану є недостатня розчинність ДДП у воді.
Для підвищення розчинності ДДП у воді до складу препаратів на її основі додають допоміжні речовини.
Наприклад, відомий склад препарату який має назву "цисплатин", що включає на 10мг ДДП О9Омг натрію хлориду, водний розчин якого широко використовується як фармацевтичний розріджувач, та 150мг маніту |(Пат.СРСР Мо 14247221. Введення допоміжних речовин збільшує розчинність ДДП, але не змінює токсичного впливу ДДП та її протипухлинної активності, що випливає з хімічної природи допоміжних речовин.
В основу винаходу поставлено задачу створення протипухлинного препарату на основі цисдіхлордіамінплатини шляхом введення допоміжної речовини, яка завдяки своїй хімічній природі могла б забезпечити зменшення токсичного впливу ДДП на організм та підвищення її протипухлинної активності.
Задача вирішується протипухлинним препаратом на основі цисдіхлордіамінплатини, що містить субстанцію фармакологічного розріджувача та допоміжний компонент, який відповідно до винаходу, вміщує в якості с допоміжного компоненту натрію сукцинат, при співвідношенні компонентів препарату, мас. 90: Ге)
Цисдіхлордіамінплатини -2,50-5,0
Натрію сукцинат -0,5-37,2
Субстанція фармакологічного розріджувача решта до 100,0 ре) о
В якості субстанції фармакологічного розріджувача препарат містить одну з солей натрію: хлорид, цитрат, ацетат, бікарбонат; калію хлорид, або будь яку з сумішей солей, що вказані; або будь який інший со фармакологічний розріджувач. с
Натрій сукцинат-сіль янтарної кислоти, похідні якої використовуються в клініці як протисудомна речовина при лікуванні деяких форм епілепсії |Я.Д.Маликовский "Лекарственнье средства" Москва: Медицина, 1988 г.1. ІФ)
Відомі джерела інформації не містять даних про використання похідних янтарної кислоти в онкології або про їх протипухлинну активність. Проміж тим, відомо, натрію сукцинат є природним метаболітом, що наряду з іншими учасниками циклу Гребса забезпечує організм енергією, яка виробляється диханням мітохондрій ("Сборник « "Митохондрии", Москва: Наука, 1977 г).
Наші дослідження виявили, що ДДП, при її введенні в організм (разом з розріджувачем) окрім вказаної - с токсичної дії, пригнічує мітохондріальне дихання, що, як слідство, призводить до зниження інтенсивності ч синтезу білку та до зниження ваги тіла. Нами також було встановлено, що одночасне введення натрію сукцинату є» дозволяє захистити мітохондріальне дихання від токсичної дії ДДП і знизити її нефротоксичну дію та підвищити протипухлинну дію препарату.
Для введення ін'єкції ДДП у суміші з натрію сукцинатом ; використовували один з загальноприйнятих, для 1 платинових препаратів, розріджувачів. бо Приготування препарату проводили одним з відомих способів: або ретельним змішуванням сухих препаратів, або змішуванням водних розчинів та наступної ліофілізації суміші. (95) Дослідження протипухлинної активності і токсичної дії препарату, що заявляється, порівняно з відомими о 50 препаратами, цисплатином та ДДП проводили на білих мишах лінії СДЕ-1 з трансплантованою лейкемією Р-388.
В якості показників токсичної дії препаратів були використані показники: зміна ваги тіла (ЗВТ); кількість 42) тварин, які залишились живими на 10-ту добу після трансплантації пухлини (ЗЖОб) та кількість тварин з рівнем азоту сечовини у плазмі крові більш як ЗОмг/95 у відношенні до загальної кількості тварин у групі (КТ АСК).
Протипухлинну активність визначали по середній довжині життя (СДЖ, доба) та показнику Т/с (95), який визначається як: о Т/свое СДЖ дослідної групи 100 еджконтрольної групи о Критерієм наявності протипухлинної активності є показник Т/с»12590.
Контрольній групі тварин у дні лікування вводили по О,бмл фармацевтичного розріджувача (0,995 розчин 60 натрію хлориду). Дослідним групам у такому ж об'ємі того самого розріджувача вводили препарати, що порівнюються (ДДП, цисплатин, сукцинат) або препарат, що заявляється з різним кількісним складом компонентів.
Для препаратів, що вводилися, були встановлені максимальні та мінімальні ефективні дози, які разом з ве показниками протипухлинної активності максимальної дози препаратів наведені в таблиці 1. -Д-
вв
Піепролеуоея розчин натрію хлювяду 00230000
ОЛЕНИ Пт ПОЛУ СНИ ПО сля НОСА ПАСА в ддп 7777 17711яююто171111мо1799 | 33 ! натрію сукцинату-31,20 натрію хлориду-решта оШбше ЦД ТТ натрію сукцинату-37,20 натрію хлориду-решта
І натрію сукцинату-30,70 натрію хлориду-решта ша --- ВШ Мини ши Шо натрію сукцинату-12,40 натрію хлориду-решта ол ше ТТН натрію сукцинату-0,5 натрію хлориду-решта
З аналізу досліджень, що приведені, випливає, що натрію сукцинат, як сполука, не мас протипухлинної сч активності та характеризується показником Т/с-108905 ( «125) (група 4). Цисплатин та ДДП проявляють високу протипухлинну активність: їх показники Т/с відповідно складають 270905 та 240965 (групи 2 та 3). Протипухлинна (о) активність препарату, що заявляється (групи 5-9) не тільки не поступається активністю цисплатину та ДДП але і, при оптимальному співвідношенні компонентів,суттєво перебільшує їх протипухлинну активність (групи 6 та 7). Оптимальне співвідношення компонентів препарату дозволяє досягнути 100-13095 збільшення показника «со зр протипухлинної активності у порівнянні з препаратами, що відомі.
Дані, що характеризують токсичну дію препаратів, що введені, надані в таблиці 2. о о
Ф
- - Іс)
Змнаважтлят 15404006 05020202 зи в 0000000110065900010600010000010000000 000 во лоб во во « дю Наведені в таблиці 2 результати дослідження токсичної дії свідчать, що натрію сукцинат, який не має -о протипухлинної активності, не проявляє токсичної дії. Цисплатин і ДДП діють як високотоксичні препарати. Вони с викликають практично однакове зменшення ваги тварин та зниження відсотку тварин, що залишилися живими у :з» порівнянні з контролем, крім того, усі тварини, що одержували цисплатин або ДДП мали рівень азоту сечовини в крові вищий за норму, тобто вищий за ЗОмго5. Препарат, що заявляється має токсичну дію нижчу, ніж у цисплатина та ДДП. про що свідчить сукупність показників, що наведені в таблиці 2. Показники зміни ваги тіла 395 тварин у дослідних групах 5-9 вищі за показники груп яким вводили цисплатин або ДДП. Така сама картина і-й спостерігається і по показнику ЗЖУо, за винятком тварин групи 8, яким вводили препарат з максимальною (о) кількістю ДДП. Показник ЗЖ у цій групі дорівнює показнику у порівнюваних групах 2 та 3, але при цьому у тварин групи 8 показник КТ АСК свідчить про те, що препарат не спричинив підвищення рівню азоту сечовини в мні крові. Останній показник токсичної дії препарату, що заявляється, залишається незмінним у чотирьох групах (ав) 50 тварин: 5, 6, 7, 8 і тільки у групі 9, якій вводили препарат з максимальною кількістю ДДП та мінімальною
Ф кількістю натрію сукцинату, КТ АСК підвищується, але не досягає рівня груп 2 та 3.
Найменшу токсичну дію викликали препарати, що були введені групі 5 та 7, таким чином співвідношення, мас до: ддп -2,50
ГФ) натрію сукцинату -31,20 7 натрію хлориду -решта ддп -3,70 натрію сукцинату -30,70 60 натрію хлориду -решта можна вважати оптимальними.
Claims (1)
- 65 Формула винаходуПротипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини, що містить фармакологічно прийнятний розріджувач та допоміжний компонент, який відрізняється тим, що як допоміжний компонент містить натрію сукцинат при такому співвідношенні компонентів, в мас. 90: цисдихлордіамін платини 2,50-5,0 натрію сукцинат 0,5-37,2 фармакологічно прийнятний розріджувач решта. 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) «в) (зе) (Се) І в)- . и? 1 (о) (95) («в) 4) іме) 60 б5
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2000105888A UA56306C2 (uk) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA2000105888A UA56306C2 (uk) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56306C2 true UA56306C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=74104868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000105888A UA56306C2 (uk) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA56306C2 (uk) |
-
2000
- 2000-10-18 UA UA2000105888A patent/UA56306C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2213922T3 (es) | Formulaciones y metodos para reducir la toxicidad de agentes antineoplasticos. | |
| US6610699B2 (en) | Use of L-carnitine and its alkanoyl derivatives in the preparation of medicaments with anticancer activity | |
| Dombernowsky et al. | Combination chemotherapy with 4′ Demethylepipodophyllotoxin 9-(4, 6-0-ethylidene-β-d-glucopyranoside), VP 16–213 (NSC 141540) in L1210 Leukemia | |
| RU2429838C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| Rahman et al. | Therapeutic and pharmacological studies of tetrachloro (d, l-trans) 1, 2-diaminocyclohexane platinum (IV)(tetraplatin), a new platinum analogue | |
| Boughattas et al. | Stable circadian mechanisms of toxicity of two platinum analogs (cisplatin and carboplatin) despite repeated dosages in mice. | |
| ES2268764T3 (es) | Combinacion antitumoral de 1,4-dioxido de 3-amino-1,2,4-benzotriazina/paclitaxel/platino. | |
| US5049396A (en) | Pharmaceutical compositions with anti-cancer activity and method for the treatment of cancer sensitive to treatment | |
| KR100456831B1 (ko) | 메타아르세나이트을 함유한 항암제 조성물 | |
| Lau et al. | Phase I trial of a new form of an oral administration of VP-16-213 | |
| US6355628B1 (en) | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides | |
| Esposito et al. | Improved therapeutic index of cisplatin by procaine hydrochloride | |
| UA56306C2 (uk) | Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини | |
| EP0650726B1 (en) | 4-Piperidino-piperidine for the treatment of tumor | |
| JPH0513133B2 (uk) | ||
| OKUMOTO et al. | Antitumor activity of newly isolated antibiotics, 3-dichloromethylactinobolins | |
| Bradner et al. | Antitumor activity and toxicity in animals of BMY-25282, a new mitomycin derivative | |
| RU2284818C2 (ru) | Комбинированная химиотерапия | |
| UA70454A (en) | Antineoplastic platinum drug for treatment of non-antineoplastic platinum drug for treatment of non-small cell lung cancer and method for its usage small cell lung cancer and method for its usage | |
| RU2128042C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| JPH02235813A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| RU2586283C1 (ru) | ИНЪЕКЦИОННЫЙ ИЛИ ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР L-АРГИНИНИЕВОЙ СОЛИ 5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИМИДИН-7-ОНА МОНОГИДРАТА ДЛЯ ТЕРАПИИ ГРИППА И ДРУГИХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ | |
| WO2023277717A1 (en) | Combination containing fluorinated isoselenocyanates and anticancer drug for use in cancer prevention or treatment | |
| RU94021684A (ru) | Способ подавления роста опухолевых клеток и средство для его осуществления | |
| Driscoll et al. | Antineoplastic Agents |