ES2213922T3 - Formulaciones y metodos para reducir la toxicidad de agentes antineoplasticos. - Google Patents
Formulaciones y metodos para reducir la toxicidad de agentes antineoplasticos.Info
- Publication number
- ES2213922T3 ES2213922T3 ES98953570T ES98953570T ES2213922T3 ES 2213922 T3 ES2213922 T3 ES 2213922T3 ES 98953570 T ES98953570 T ES 98953570T ES 98953570 T ES98953570 T ES 98953570T ES 2213922 T3 ES2213922 T3 ES 2213922T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- taxane
- compound
- administration
- antineoplastic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Formulación farmacéutica que comprende una disolución o suspensión de: (i) un taxano; y (ii) un compuesto de la fórmula: en la que: R1 es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo de fórmula R2 y R4 son cada uno individualmente SO3-M+, PO32-M22+ o PO2S2-M22+; R3 y R5 son cada uno individualmente hidrógeno, hidroxilo o sulfhidrilo; m y n son individualmente 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que si m o n es 0, entonces R3 es hidrógeno; y M es hidrógeno o un ión metálico alcalino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Formulaciones y métodos para reducir la toxicidad
de agentes antineoplásticos.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de un taxano y un agente desintoxicante. El agente
desintoxicante es un compuesto que tiene uno o más restos
sulfhidrilo o un disulfuro que se puede reducir, y sirve para
reducir o eliminar los efectos secundarios tóxicos del taxano con el
que se formula o administra. La invención también se refiere al uso
del agente desintoxicante en la preparación de una formulación para
su uso conjunto en el tratamiento del cáncer con un taxano,
mediante administración separada o coadministración.
Desde el descubrimiento de las propiedades
antineoplásicas de las mostazas nitrogenadas hace más de 50 años,
la quimioterapia contra el cáncer ha sido un área en constante
expansión del esfuerzo científico y ha sido un componente crítico
del tratamiento del cáncer junto con la cirugía y la radioterapia.
Mientras la quimioterapia se aceptó anteriormente sólo como un medio
para prolongar el tiempo de supervivencia para aquellos pacientes
diagnosticados como incurables mediante cirugía y/o radioterapia,
hoy es una modalidad de tratamiento reconocida en casi todas de las
más de dos mil variedades de cáncer.
La quimioterapia moderna contra el cáncer
normalmente supone una combinación de dos o tres fármacos
diferentes y los avances en la tecnología y el conocimiento médico
han mejorado enormemente las posibilidades de recuperación de un
paciente en muchas formas de cáncer. El papel de los agentes
antineoplásicos en el tratamiento del cáncer varía ampliamente
dependiendo de la forma de cáncer. Por ejemplo, la quimioterapia es
a menudo el tratamiento primario en cánceres de ovario, testículos,
mama, vejiga y otros, en leucemias y linfomas y se emplea
generalmente en combinación con radioterapia en el tratamiento de
un gran número de sarcomas, melanomas, mielomas y otros. Por el
contrario, la quimioterapia a menudo sólo se utiliza como último
recurso o como tratamiento paliativo para la mayoría de tumores
sólidos, tales como carcinomas de páncreas y pulmón. Existen
excepciones dentro de cada clase de tumor u otras neoplasias.
Los agentes quimioterápicos, que se denominan
comúnmente en toda esta memoria descriptiva como "agentes
antineoplásicos" se clasifican en varios grupos diversos. La
inmensa mayoría de estos agentes actúan como fármacos citotóxicos,
y se presupone que cada elemento de un grupo específico ejercerá
normalmente sus efectos citotóxicos a través de un mecanismo
biológico similar. Sin embargo, es importante observar que no se
conocen por completo los mecanismos de acción biológicos y
bioquímicos de los fármacos antineoplásicos. Los mecanismos de
acción enumerados en esta memoria se basan en el estado actual de
la técnica y cada uno de estos mecanismos postulados pueden o no ser
importantes para el mecanismo de la citotoxicidad real del fármaco,
o la manera en la que se disipan las incidencias tóxicas de los
agentes protectores enumerados en el presente documento.
Desgraciadamente, casi todos los agentes
antineoplásicos en uso hoy en día tienen el potencial para producir
efectos tóxicos significativos sobre las células sanas normales
aparte de los efectos destructores deseados sobre las células
cancerígenas. La toxicidad del fármaco puede ser lo suficientemente
grave como para producir situaciones potencialmente mortales, que
requieren la coadministración de otros fármacos, la reducción y/o
interrupción del agente antineoplásico o la realización de otras
maniobras profilácticas, cualquiera de las cuales puede tener un
impacto negativo sobre el tratamiento y/o la calidad de vida del
paciente. Muchas veces, el fracaso en conseguir el control de la
enfermedad de un paciente es debido a las medidas que deben tomarse
para reducir la toxicidad no deseada del agente antineoplásico
sobre las células sanas.
Actualmente, existen aproximadamente veinte
clases reconocidas de fármacos antineoplásicos aprobados. Las
clasificaciones son generalizaciones basadas en, o bien una
estructura común compartida por fármacos particulares, o bien se
basan en un mecanismo común de acción de los fármacos. Aunque
algunos fármacos se pueden incluir en dos o más clases, en general,
las clasificaciones aceptadas son tal como sigue (las
clasificaciones no se enumeran en un orden particular):
1. Fluoropirimidinas
2. Nucleósidos de pirimidina
3. Purinas
4. Análogos de platino
5. Antraciclinas / antracenodionas
6. Podofilotoxinas
7. Camptotecinas
8. Hormonas y análogos hormonales
9. Enzimas, proteínas y anticuerpos
10. Alcaloides de la vinca
11. Taxanos
1. Antihormonales
2. Antifolatos
3. Agentes antimicrotúbulos
4. Agentes alquilantes (clásicos y no
clásicos)
5. Antimetabolitos
6. Antibióticos
7. Inhibidores de la topoisomerasa
8. Antivíricos
9. Agentes citotóxicos variados
Las clasificaciones anteriores de agentes
citotóxicos se ampliarán sin duda en los años venideros a medida
que aumenten los esfuerzos de investigación. Tal como se describió
anteriormente, muchos de los agentes antineoplásicos aprobados en
uso hoy de día se incluyen en dos o más clasificaciones, teniendo
muchos de los agentes similares estructuralmente mecanismos de
acción similares y viceversa.
Una lista parcial de algunos de los análogos de
platino y taxanos conocidos comúnmente y aprobados comercialmente
(o en su desarrollo activo) por clasificación es tal como
sigue:
1. Análogos de platino - Cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino, tetraplatino,
platino-DACH
(1,2-diaminociclohexano), ormaplatino,
CI-973, JM-216;
2. Taxanos - Pacitaxel, docetaxel y otros.
El objetivo de todos los agentes antineoplásicos
es eliminar (curar) o retrasar el crecimiento y la diseminación
(remisión) de las células cancerígenas. La mayoría de los agentes
antineoplásicos enumerados anteriormente persiguen este objetivo
teniendo actividad citotóxica primaria, realizando una destrucción
directa de las células cancerígenas. Otros fármacos antineoplásicos
estimulan la inmunidad natural del organismo para realizar la
destrucción de células cancerígenas. La bibliografía está repleta
de discusiones sobre la actividad y mecanismos de todos los
fármacos anteriores y de muchos otros.
La principal dificultad y motivo de preocupación
con cualquier fármaco antineoplásico es su toxicidad para las
células sanas, normales. Todos los fármacos enumerados
anteriormente (y todos aquellos fármacos actualmente en fase de
desarrollo) tienen el potencial de mediar en efectos secundarios
tóxicos graves y a menudo potencialmente mortales incluso cuando se
administran en dosis terapéuticamente eficaces. Aunque se han hecho
amplios esfuerzos para desarrollar fármacos antineoplásicos que
sean seguros de utilizar en dosis eficaces, casi siempre hay
efectos secundarios tóxicos relacionados con tales fármacos.
La manifestación de los efectos secundarios
tóxicos de los fármacos antineoplásicos generalmente es constante
dentro de cada clase. Una notable excepción son los análogos de
platino, en los que las toxicidades de los dos fármacos aprobados
actualmente muestran diferentes manifestaciones tóxicas primarias
(la toxicidad primaria de cisplatino es renal, mientras que la
toxicidad de carboplatino afecta a la médula ósea).
Con algunas excepciones, la toxicidad primaria de
muchos agentes antineoplásicos afecta a las células en rápida
división, concretamente las que se encuentran en la médula ósea y
el tracto gastrointestinal (GI) superior. También pueden
manifestarse otras toxicidades primarias y secundarias, algunas de
las cuales son reversibles, siendo otras permanentes. Las
principales toxicidades de cada fármaco se enumeran a continuación
en la tabla 1, con la leyenda de abreviaturas tras la tabla.
Niveles de toxicidad - 1 = leve o raro, 2 =
moderado, 3 = grave, DL = limitante de la dosis. Toxicidades
varias: a = cistitis hemorrágica; b = dolor musculoesquelético; c =
hipotensión; d = hipotiroidismo; e = toxicidad cardiaca (limitante
de la dosis en las antraciclinas); f = hipersensibilización a la
radiación.
Las manifestaciones específicas de los efectos
secundarios tóxicos enumerados anteriormente están disponibles en
varios libros de texto, publicaciones, patentes y otro material
impreso sobre oncología. Los mecanismos de acción y la toxicidad
detallados, tanto probados como postulados, también se enumeran en
detalle en toda la técnica anterior. Una visión general de estos
mecanismos se expone más adelante para explicar el metabolismo de
los taxanos y complejos de platino y sus efectos sobre el tejido
cancerígeno, así como sobre el sano.
Los agentes antimicrotúbulos interfieren en la
división celular afectando a la funcionalidad normal de los
microtúbulos celulares. Los microtúbulos son elementos críticos de
la célula, que desempeñan un papel importante en la separación de
los cromosomas duplicados durante la división celular, así como son
responsables de muchas funciones celulares de la interfase, tales
como el mantenimiento de la forma y la estructura celular, el
transporte intracelular, la secreción, la neurotransmisión y
otros.
Los agentes antineoplásicos con influencia sobre
los microtúbulos incluyen los taxanos (paclitaxel y docetaxel son
los agentes representativos de esta clase).
Los taxanos son análogos derivados natural o
semisintéticamente de compuestos que se producen naturalmente de
origen vegetal. En particular, los taxanos se obtienen de las
agujas y las ramas del tejo europeo (Taxus baccata) o de la
corteza del tejo del Pacífico (Taxus brevifolia). Los
taxanos más ampliamente conocidos en este momento son paclitaxel
(Taxol®) y docetaxel (Taxotere®), que se comercializan ampliamente
como agentes antineoplásicos.
Los taxanos ejercen sus efectos biológicos sobre
los microtúbulos celulares. Los taxanos actúan para promover la
polimerización de la tubulina, una subunidad proteica de los
microtúbulos del huso. El resultado final es la inhibición de la
despolimerización de los microtúbulos, lo que produce la formación
de microtúbulos estables y no funcionales. Esto afecta al equilibrio
dinámico dentro del sistema de microtúbulos y detiene el ciclo
celular en las fases tardías G_{2} y M, lo que inhibe la
replicación celular.
Los taxanos son compuestos tóxicos que tienen un
bajo índice terapéutico. La neurotoxicidad y la mielosupresión
están entre las toxicidades clínicas notificadas más comúnmente de
estos fármacos.
Se ha demostrado que los taxanos producen varios
efectos secundarios tóxicos y perjudiciales diferentes en los
pacientes. Los efectos adversos más conocidos y graves de los
taxanos son la neurotoxicidad y la toxicidad hematológica,
particularmente la neutrocitopenia y la trombocitopenia graves. Los
taxanos también producen reacciones de hipersensibilidad en un gran
porcentaje de pacientes; los efectos GI (náuseas, diarrea y vómitos
son comunes); alopecia y otros efectos perjudiciales a las dosis
recomendadas.
Desde el descubrimiento de sus propiedades
antineoplásicas hace más de 30 años, se han desarrollado complejos
de platino como agentes terapéuticos para muchos tipos diferentes
de tumores sólidos. Dos de tales complejos, cisplatino y
carboplatino, son de uso extendido hoy en día, ambos como agentes
individuales y en tratamiento de combinación para tumores en los
testículos, ovario, pulmón, vejiga y otros órganos.
El mecanismo de acción de los complejos de
platino se ha estudiado ampliamente. Se ha descubierto que los
complejos de platino se unen covalentemente al ADN, afectando así a
la función del ADN, produciendo destrucciones celulares directas.
Los complejos de platino también se unen libremente a las proteínas,
y se postula que el platino unido a proteínas también puede afectar
al ADN.
Las manifestaciones de toxicidad de cisplatino
son completamente diferentes a la toxicidad de carboplatino. La
toxicidad renal, limitante de la dosis y acumulativa es común en el
tratamiento con cisplatino, mientras que la toxicidad hematológica
similar a la de los agentes alquilantes electrófilos es la
principal toxicidad asociada con carboplatino. Tanto el cisplatino
como el carboplatino también se han asociado con molestias
gastrointestinales, principalmente náuseas y vómitos, así como con
efectos neurotóxicos.
Puesto que los complejos de platino no se
metabolizan extensamente, in vivo, las especies de platino
presentes en el organismo dependen de la reactividad del complejo
con el agua para formar complejos hidroxilados e hidratados.
Además, los complejos de platino se eliminan en gran parte del
organismo mediante la excreción renal y las condiciones ácidas
presentes en los riñones tienden a favorecer la formación de estas
especies generalmente inactivas (frente a las neoplasias) y
tóxicas. En particular, los átomos de cloruro de cisplatino se
desplazan fácilmente por restos hidroxilo y acuo en condiciones
ácidas, lo que explica la toxicidad renal grave a menudo asociada
con el fármaco.
Tanto el cisplatino como el carboplatino son
compuestos sumamente lipófilos, lo que les permite pasar fácilmente
a través de las membranas celulares. Las formas hidroxiladas e
hidratadas son de solubilidad lipídica mucho menor (particularmente
a pH neutro o ligeramente alcalino), lo que explica la inactividad
general de estas formas del fármaco. Además, la eliminación de
cisplatino tiene lugar mucho más rápidamente que la de carboplatino,
lo que explica las diferentes manifestaciones de la toxicidad.
Otros efectos tóxicos asociados con los complejos
de platino son neurotoxicidad, ototoxicidad (particularmente con
cisplatino), molestias GI, principalmente náuseas y vómitos, y
otros.
Con algunas excepciones, los esfuerzos para
reducir la toxicidad de casi todos los fármacos antineoplásicos han
supuesto principalmente el uso de tratamientos profilácticos y
paliativos (tales como la administración de fármacos antieméticos
para reducir las náuseas y vómitos asociados con la administración
de muchos agentes antineoplásicos) para tratar los síntomas de la
toxicidad de los fármacos.
En algunos casos, se han coadministrado otros
fármacos con el agente antineoplásico en un esfuerzo para reducir
la toxicidad del mismo. Algunos ejemplos clásicos de este tipo de
tratamiento protector incluyen la coadministración de mesna
(2-mercaptoetanosulfonato de sodio) a pacientes que
recibían quimioterapia con oxazafosforinas. Actualmente, se
administra amifostina a pacientes que reciben cisplatino para
reducir la nefrotoxicidad grave asociada con cisplatino. Otras
medidas de protección han incluido transfusiones para reponer los
leucocitos y plaquetas disminuidos por la mielosupresión de los
fármacos antineoplásicos, y recientemente, la infusión de factores
estimulantes de colonias (CSF) para estimular a la médula ósea
suprimida para que produzca más células que se necesitan. Se han
utilizado otras medidas profilácticas y preventivas, normalmente
con poco o ningún éxito en la reducción de la toxicidad del fármaco
antineoplásico. En algunos casos, tuvo que interrumpirse todo
tratamiento debido a la toxicidad del supuesto agente
protector.
El uso de mesna con los fármacos de
oxazafosforina, ifosfamida y ciclofosfamida, se ha practicado
durante varios años con cierto grado de éxito. La patente de los
EE.UU. 4.220.660 describe la utilidad de mesna para reducir las
incidencias de la toxicidad en la vejiga asociada con estos y otros
agentes alquilantes. La patente de los EE.UU. 4.218.471 describe la
utilidad de dimesna (disulfuro de mesna) para los mismos fines,
concretamente para la reducción de los efectos urotóxicos de
ciertos agentes alquilantes electrófilos.
Otros fármacos conocidos comercialmente que se
han utilizado junto con fármacos antineoplásicos incluyen
leucovorina, que se utiliza a menudo para reducir la toxicidad de
metotrexato.
Se ha encontrado que dimesna
(2,2'-ditiobis-etanosulfonato de
disodio) y los derivados de la misma reducen selectivamente la
toxicidad de ciertos agentes antineoplásicos, concretamente ciertos
fármacos de complejos de platino, in vivo. Mesna
(2-mercaptoetanosulfonato de sodio) se ha utilizado
durante años para reducir la toxicidad de las células
uroepiteliales relacionada con acroleína de ifosfamida y
ciclofosfamida y está aprobado para tal uso en los Estados Unidos y
en el extranjero.
Actualmente, se están comenzando ensayos clínicos
de fase I con dimesna en los Estados Unidos como agente protector
para pacientes que reciben quimioterapia de cisplatino para su
cáncer, y ya se ha demostrado que es eficaz para tal uso en
estudios preclínicos con animales. También se ha investigado
dimesna y se ha encontrado que también es un agente protector
sumamente eficaz y seguro frente a ciertas toxicidades de
carboplatino, y se está investigando también como agente protector
con otras formas de complejos de platino.
Dimesna es un dímero de autooxidación fisiológica
de mesna. Sin embargo, dimesna y mesna difieren sustancialmente en
las propiedades fisicoquímicas y tiene diferentes perfiles de
eficacia y seguridad.
La química farmacéutica de los compuestos indica
que el grupo sulfhidrilo terminal de mesna (y en menor grado el
enlace disulfuro en mesna) actúa como un grupo de sustitución para
el resto hidroxilo o acuo terminal en los metabolitos tóxicos de
los complejos de platino, y actúa como un antioxidante general.
Se postula que dimesna, al contrario que mesna,
experimenta activación metabólica, tal como una reducción por la
glutatión reductasa, para ejercer sus resultados biológicamente
eficaces. Posiblemente debido a su mayor estabilidad molecular, y
debido a la falta de un resto tiol libre, dimesna también muestra
una toxicidad significativamente menor que mesna.
Además, ni dimesna ni mesna atraviesan las
membranas celulares de muchos tejidos de manera eficaz, con la
excepción de las células del riñón, el tracto GI y quizás la médula
ósea. Por tanto, los compuestos de fórmula I no interfieren mucho
en la acción citotóxica de los complejos de platino, aunque mesna
inactiva los complejos de platino en un grado mucho mayor que
dimesna.
Dimesna y sus derivados y análogos de disulfuro,
particularmente cuando se administran por vía oral, predominan en
el torrente sanguíneo en su forma de disulfuro más estable y menos
reactiva y, por tanto, no inactivan prematuramente el agente
antineoplásico hasta un grado clínicamente significativo y, de
hecho, han demostrado incluso potenciar la actividad antineoplásica
de algunos complejos de platino.
Puesto que el plasma sanguíneo es ligeramente
alcalino (pH \sim 7,3), la forma de disulfuro más estable es la
especie favorecida. El disulfuro no reacciona rápidamente con los
átomos de cloro terminales en cisplatino, ni con el resto
ciclobutanodicarboxilato de carboplatino. Esto permite que el
fármaco antineoplásico realice su acción citotóxica pretendida
sobre las células cancerígenas diana. Los mecanismos de acción
postulados e hipotéticos para los complejos de platino se tratan en
toda la bibliografía reciente.
Además, dimesna y muchos de sus análogos son muy
seguros para la administración a pacientes, incluso a grandes
dosis. De hecho dimesna i.v. (4.000 mg/kg, administrado una vez al
día durante cinco días consecutivos, no produjo mortalidad en
ratas) es menos tóxico que la sal de mesa común administrada por
vía oral (DL_{50} = 3.750 mg/kg en ratas). Los compuestos de
fórmula I también son sumamente solubles en agua (hasta 300 mg/ml),
lo que evita la necesidad de una formulación especial con
disolventes o codisolventes orgánicos, y permite la administración
práctica y conveniente del agente protector como fármaco
administrado por vía oral o parenteral.
Tal como se estableció anteriormente, la
estructura favorecida notificada en el entorno ligeramente alcalino
del plasma sanguíneo es dimesna, mientras que el pH ácido tiende a
favorecer la especie reducida, mesna. Mesna, debido a la presencia
del tiol terminal libre, es más reactivo que dimesna con respecto a
la sustitución de un grupo saliente terminal.
Al cesionario de esta solicitud le pertenecen
varias solicitudes de patente reasentadas previamente, tanto de los
Estados Unidos como internacionales, que se refieren al uso y
formulación de dimesna con varios complejos de platino.
Las patentes y solicitudes de patente anteriores
del cesionario identifican dimesna y los análogos del mismo, y en
cierta medida, análogos de mesna, como agentes protectores eficaces
para su uso con cisplatino y carboplatino cuando se coadministran a
pacientes con cáncer. Los programas de dosificación y métodos de
administración con cisplatino y carboplatino se identifican en
estas referencias y otras de la técnica. El uso de mesna como un
agente protector también se ha documentado bien con los agentes
antineoplásicos de oxazafosforinas, ifosfamida y ciclofosfamida.
Por el contrario, se ha notificado que mesna es incompatible para
su uso con cisplatino.
Esta invención se refiere al uso de dimesna y
análogos y derivados del mismo de fórmula (I) general (denominados
a continuación en el presente documento como "los compuestos
protectores") para reducir la toxicidad de taxanos administrados
a pacientes como quimioterapia para el cáncer.
La invención proporciona una formulación
farmacéutica que comprende una disolución o suspensión de (i) un
taxano; e ii) un compuesto de la fórmula:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo
de fórmula
R_{2} y R_{4} son cada uno individualmente
SO_{3}^{-}M^{+}, PO_{3}^{2-}M_{2}^{2+} o
PO_{2}S^{2-}M_{2}^{2+};
R_{3} y R_{5} son cada uno individualmente
hidrógeno, hidroxilo o sulfhidrilo;
m y n son individualmente 0, 1, 2, 3 ó 4, con la
condición de que si m o n es 0, entonces R_{3} es hidrógeno;
y
M es hidrógeno o un ión metálico alcalino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de una
formulación para su uso conjunto en el tratamiento del cáncer con
un taxano, mediante administración separada o coadministración.
Dada la farmacocinética, así como las propiedades
protectoras bioquímicas, físicas y químicas de los compuestos
protectores, y la utilidad probada de los compuestos protectores
con varios agentes antineoplásicos diferentes estructuralmente, los
compuestos de fórmula I serán eficaces en reducir la toxicidad de
los agentes antineoplásicos que tiene metabolitos tóxicos y/o
mecanismos de activación similares. En particular, los compuestos
protectores son útiles con casi todos los fármacos enumerados
anteriormente, ya se administre la combinación del fármaco
antineoplásico y el agente protector de manera concurrente o por
separado, e independientemente de la vía de administración al
paciente.
Tal como se describirá más adelante, los métodos
preferidos de administración incluyen tanto la coadministración del
compuesto protector y el agente o agentes antineoplásicos deseados,
como la administración separada de los mismos. La vía de
administración preferida del fármaco antineoplásico será la vía más
útil y práctica, más preferiblemente mediante inyección o infusión
intravenosa, o en algunos casos la vía oral, mientras que la
administración del compuesto de fórmula I puede ser oral o
parenteral, independientemente del método de administración del
fármaco antineoplásico. Más adelante, también se exponen dosis
preferidas de cada agente antineoplásico y un compuesto
protector.
No se pretende que las realizaciones preferidas
descritas en el presente documento sean exhaustivas ni que limiten
el alcance de la invención a las formas precisas descritas. Se
eligen y describen para explicar mejor los principios de la
invención y su aplicación y uso práctico para permitir que otros
expertos en la técnica comprendan sus enseñanzas.
Los principales objetivos de cualquier régimen
quimioterápico utilizado en el tratamiento de pacientes con cáncer
deben ser necesariamente 1) curar al paciente destruyendo todas las
células neoplásicas; 2) inducir una remisión del cáncer deteniendo
el crecimiento y diseminación de la neoplasia; 3) proporcionar
tratamiento paliativo, mejorando la calidad de vida para los
pacientes cuyas neoplasias no pueden controlarse; y 4) conseguir lo
anterior con la menos cantidad de riesgo para la salud global y la
calidad de vida del paciente.
Esta invención se refiere a formulaciones y
métodos de uso que se diseñan para conseguir los objetivos
anteriores de la quimioterapia contra el cáncer. Es bien sabido que
las dificultades para obtener resultados positivos con muchos
regímenes quimioterápicos implican los efectos secundarios tóxicos
asociados con casi todos los fármacos antineoplásicos actualmente
en uso. A menudo, la dosificación del (de los) fármaco(s)
antineoplásico(s) que se está(n) administrando al paciente
debe reducirse o incluso interrumpirse para reducir los efectos
tóxicos del fármaco sobre las células sanas, normales del paciente.
La disminución de la dosis o la interrupción la mayoría de las veces
tiene, obviamente, un efecto negativo directo sobre el éxito o
fracaso del tratamiento.
Las estructuras de los agentes antineoplásicos
incluyen las siguientes:
Los compuestos de fórmula I son útiles para
reducir las principales toxicidades comunes de un gran número de
fármacos antineoplásicos. Los compuestos de fórmula I demostrarán
también, sin duda, ser útiles para reducir la toxicidad de otros
fármacos también, particularmente aquellos fármacos que generen
especies tóxicas similares. En general, se postula que los
compuestos de fórmula I son útiles para reducir la toxicidad de
cualquier agente antineoplásico que incluya uno o más restos
hidroxilo, acuo, aziridinio u otros, que se puedan sustituir por un
nucleófilo fuerte, in vivo.
Las formulaciones del taxano y los compuestos de
fórmula I son una de las realizaciones preferidas de esta
invención. En esta realización, el taxano y el compuesto de fórmula
I pueden combinarse en una única disolución, suspensión u otra
forma farmacéutica y envasarse para la posterior administración al
paciente.
Una segunda realización de esta invención, se
refiere a la formulación del compuesto de fórmula I con un
disolvente adecuado (formulaciones parenterales) o como fármaco
puro o formulado con un vehículo (formulaciones orales). El taxano
se envasa en una formulación separada, distinta de la formulación de
la fórmula I, con las dos formulaciones adaptadas para
reconstituirse y administrarse al paciente en el mismo momento que
el taxano. La administración de una cantidad eficaz del compuesto
de fórmula I en todas las realizaciones sirve para reducir la
toxicidad no deseada del taxano.
Una tercera realización de la invención se
refiere a la administración del compuesto de fórmula I por separado
del taxano. La administración del compuesto de fórmula I se realiza
antes de la administración del taxano, para reducir la toxicidad no
deseada del taxano.
Una cuarta realización de la invención se refiere
a la administración del compuesto de fórmula I tras la
administración del taxano, para reducir la toxicidad del
taxano.
Una quinta realización de la invención se refiere
a la administración intermitente de los compuestos de fórmula I
tras la administración del taxano. Esta vía de administración puede
combinarse con cualquiera de los otros programas expuestos para la
administración inicial con el compuesto de fórmula I.
En todas las realizaciones, el término
"cantidad eficaz" se entiende como un término de la técnica
médica, esto es, el programa de dosificación y la vía de
administración del fármaco que facilitan el valor terapéutico y la
conveniencia mejores al paciente. Con respecto a los taxanos, y a la
reducción de la toxicidad mediante la administración de los
compuestos de fórmula I, una "cantidad eficaz" del compuesto
de fórmula I se define como la cantidad de fármaco que reduce la
manifestación de efectos secundarios tóxicos del taxano. En la
mayoría de los casos, el oncólogo clínico calcula el intervalo de la
cantidad eficaz utilizando el programa de dosificación, las
propiedades farmacocinéticas y el peso y el área superficial
corporal del paciente, y ajustando la dosis y el momento de
administración de tal manera que las concentraciones pico del
agente protector y la concentración pico de las especies tóxicas
del taxano tengan la mayor cantidad de solapamiento.
Por tanto, el momento de administración del
compuesto de fórmula I con respecto al momento de administración
del taxano variarán de acuerdo con la dosis, programa y vía de
administración y la farmacocinética individual del taxano que se
está utilizando. Las razones de dosis, momento y cantidades totales
de fármaco administrado más deseados dependerán del tipo de taxano
que se está administrando, las toxicidades asociadas con ese
agente, el estado global del paciente y la sensibilidad del
paciente a los efectos secundarios del taxano, la eficacia del
compuesto de fórmula I con respecto a la eliminación de la
toxicidad del taxano y otros factores.
La administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I reduce la toxicidad del (de los)
taxano(s). La dosis y el momento de administración de los
compuestos de fórmula I se diseñan siempre para maximizar la
seguridad del paciente en todo el transcurso del régimen
quimioterápico. La eficacia del compuesto de fórmula I en la
consecución de los objetivos de reducción de la toxicidad y
seguridad del paciente dependerán en cierta medida de los programas
de dosificación, y se describen algunos programas y razones de
dosificación habituales para cada agente antineoplásico y clase de
agente antineoplásico con los que se pueden administrar los
compuestos de fórmula I.
La primera realización de la invención supone la
combinación del taxano y el compuesto de fórmula I en la misma
formulación farmacéutica. La principal ventaja de la coformulación
de un taxano y el compuesto de fórmula I es la facilidad y
conveniencia de la reconstitución por el farmacéutico y la
enfermera, y la facilidad de administración al paciente. Las
desventajas incluyen la posibilidad de reacciones prematuras del
compuesto de fórmula I y el taxano que podrían dar como resultado
la inactivación prematura del taxano y el fracaso en conseguir la
reducción de la toxicidad debido a diferentes tiempos de ciclo del
fármaco en el organismo. Si la posibilidad de inactivación prematura
del taxano es motivo de preocupación, entonces los dos compuestos
deben formularse por separado para la administración al
paciente.
Un ejemplo típico de medida preventiva utilizada
para evitar la reacción prematura de los componentes de la
formulación se toma de la técnica anterior, que supone la
combinación de cisplatino y dimesna. Con el fin de evitar la
eliminación de los grupos cloro en favor de los restos disulfuro o
sulfhidrilo del compuesto de fórmula I, a la formulación se le
añade una cantidad conocida de iones cloro adicionales, tales como
los que se encuentran en una disolución de cloruro sódico al 0,9%.
Otros ejemplos de medidas preventivas para proteger la integridad
de la formulación serán evidentes para los expertos en la
técnica.
Una coformulación del compuesto de fórmula I y el
taxano puede adoptar cualquiera de varias formas, dependiendo de la
vía de administración pretendida para la formulación. Para los
fines de esta invención, se describirán formulaciones parenterales,
tópicas y orales.
En una formulación parenteral habitual, los dos
compuestos deben disolverse o suspenderse en un vehículo de
administración de disolvente adecuado. Disolventes
farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica, y
determinando la solubilidad del compuesto de fórmula I y el taxano
en diversos disolventes farmacéuticamente aceptables, un experto en
formulación puede determinar la máxima concentración de ambos
compuestos en una formulación preferida. Pueden utilizarse uno o
más codisolventes si fuese necesario para garantizar la completa
disolución de los compuestos, si la forma de administración deseada
es una disolución. Pueden añadirse excipientes a la disolución o
suspensión para proporcionar elegancia farmacéutica a la
formulación.
El disolvente más preferido en muchas
formulaciones, debido a su relativa falta de toxicidad y facilidad
de administración, es el agua. Puesto que la solubilidad de la
mayoría de compuestos de fórmula I es de al menos 300 mg/ml, la
solubilidad en agua del taxano determinará la utilidad del agua como
disolvente principal. Si la dosis deseada del taxano y del
compuesto de fórmula I puede disolverse completamente en agua, tal
como en el caso de muchos agentes antineoplásicos administrados
como sales de la base libre, así como de muchos agentes
alquilantes, complejos de platino, nucleósidos, purinas y otros,
entonces el agua será el disolvente preferido. Tal como se
estableció anteriormente, deben tomarse medidas preventivas frente
a cualquier posibilidad de reacción prematura de los componentes de
la formulación. Si se prefiere la administración de una suspensión,
la solubilidad de los compuestos en el (los) disolvente(s)
es importante, pero no es tan crítico como la solubilidad cuando se
administra una disolución.
En el caso de que se desee una formulación oral,
es necesario un vehículo adecuado. Formas preferidas de vehículos
de administración oral incluyen cápsulas rellenas, píldoras,
comprimidos oblongos, disoluciones o suspensiones orales,
comprimidos y otras formas farmacéuticas orales comunes. Las
cápsulas rellenas pueden contener una disolución o una suspensión
del compuesto de fórmula I con o sin el agente antineoplásico. La
descripción anterior con respecto a la solubilidad y la elección de
disolventes en las formulaciones parenterales se aplica también a
las formulaciones orales.
En el caso de formulaciones tópicas, las formas
preferidas incluyen lociones, cremas, disoluciones, suspensiones u
otras formas que puedan aplicarse tópicamente. Aunque actualmente
sólo está aprobada la fluorouridina (5-FU) en los
Estados Unidos para su uso como un agente antineoplásico aplicado
tópicamente, probablemente las formulaciones de ciertos agentes
antineoplásicos y un compuesto de fórmula I serían útiles contra
algunos cánceres de piel.
La dosis preferida de muchos agentes
antineoplásicos es una variable y se basa en el tipo de tumor,
otros fármacos incluidos en el régimen terapéutico, la altura del
paciente, el peso del paciente, la edad del paciente y, en algunos
casos, el sexo del paciente. Puesto que la eficacia de los
compuestos de fórmula I tiene cierta dependencia con las cantidades
de ambos compuestos administrados, las formulaciones preferidas se
describen como razones de peso con respecto a peso del compuesto de
fórmula I y el taxano. También se describen disolventes preferidos
para cada formulación.
| Fármaco | Vía | Razón p/p |
| (fármaco:fórmula I) | ||
| Docetaxel | Parenteral | 1:5 - 1 : 4000 |
| Paclitaxel | Parenteral | 1:4 - 1 : 4000 |
\newpage
La tabla 2 representa el intervalo preferido para
las razones de dosis del compuesto de fórmula I con una variedad de
agentes antineoplásicos. La razón de dosis más preferida variará
dependiendo de varios factores en cada caso, siendo el objetivo
principal la seguridad del paciente.
También se llevan a cabo etapas para conservar la
integridad de la formulación, para evitar la reacción prematura del
compuesto de fórmula I con el agente antineoplásico. Si existe
peligro de que los compuestos reaccionen en la formulación,
independientemente de las precauciones tomadas, entonces se
formulan por separado para su administración.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse
para su administración aparte de la administración del taxano. El
disolvente preferido para preparar formulaciones parenterales de
los compuestos de fórmula I es el agua. Las formulaciones orales
también utilizan agua como disolvente principal preferido, si se
utiliza algún disolvente.
La concentración del compuesto de fórmula I en
cualquier formulación parenteral dada está determinada por la forma
final deseada. Si la forma final es una disolución, el límite
superior de la concentración del compuesto de fórmula I es su
solubilidad máxima en el disolvente o disolventes seleccionados. Si
la forma final es una suspensión, la concentración puede ser
superior.
Para formas farmacéuticas orales, la cantidad
total de compuesto de fórmula I presente en la dosis es
preferiblemente una cantidad que permitirá que se administre
convenientemente una dosis recomendada. El principal factor en la
determinación de la cantidad del compuesto de fórmula I contenida en
las dosis orales es el tamaño requerido del vehículo de
administración.
Todas las formulaciones parenterales y orales de
los compuestos de fórmula I se diseñan para administrarse a un
paciente según los métodos enseñados por esta invención. A
continuación, se describen ejemplos generales de formulaciones
parenterales y orales de los compuestos de fórmula I. Los compuestos
de fórmula I más preferidos son dimesna, el análogo de difosfonato
de dimesna (dimefos), el heterodímero de mesna, en el que R^{2}
es sulfonato, R^{4} es fosfonato (mesnafos),
S-metil-mesna y aquellos análogos en
los que uno o ambos de R^{3} y R^{5} son hidroxilo y m y n son
al menos 1 (hidroximesna). Todos estos compuestos más preferidos
tienen una solubilidad en agua de al menos 200 mg/ml, teniendo los
hidroxiderivados la mayor solubilidad en agua.
Las formulaciones de los compuestos de fórmula I
también pueden incluir excipientes, vehículos y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables. La composición y la cantidad de cada
material adicional en la formulación dependerán de la vía de
administración deseada, la velocidad de administración, el momento
de administración de fármaco tras la administración de la
formulación, la concentración final deseada y otros factores. Un
excipiente preferido que se incluirá en muchas formulaciones es un
compuesto de ajuste del pH, que es normalmente o un ácido o una
base farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones más preferidas
de los compuestos de fórmula I se describen en los ejemplos
específicos, a continuación.
Esta invención también se refiere al uso de los
compuestos de fórmula I para reducir los efectos secundarios
tóxicos no deseados de los taxanos. A continuación, se describe la
mayoría de los efectos tóxicos no deseados de los taxanos.
Existen varios mecanismos variables, descritos
anteriormente, mediante los cuales los taxanos ejercen tanto los
efectos citotóxicos deseados como los efectos tóxicos no deseados
sobre las células sanas normales. La administración de un compuesto
de fórmula I junto con uno de estos taxanos sirve para reducir y,
en algunos casos, eliminar los efectos secundarios tóxicos asociados
con el taxano. Además, debido a las propiedades farmacológicas de
los compuestos de fórmula I, la reducción de la toxicidad no
deseada no está acompañada por una disminución similar de la
actividad del taxano contra las células neoplásicas diana.
Para garantizar un efecto máximo, el compuesto de
fórmula I debe administrarse de modo que esté presente una
concentración adecuada del compuesto de fórmula I en el organismo,
para que reaccione con el taxano y los metabolitos del mismo. El
momento de administración preferido para las dosis del compuesto de
fórmula I dependerá de las propiedades farmacológicas del taxano
particular, generalmente desde aproximadamente un minuto antes de
la administración del agente antineoplásico hasta aproximadamente
una hora antes de tal administración. La vía de administración
inicial más preferida del compuesto de fórmula I en este momento es
mediante una única inyección intravenosa ("IV push"), que se
administra entre quince y treinta minutos antes del comienzo de la
administración del taxano.
Las razones preferidas de administración se
representan en la tabla 1 anterior. Estas razones son aplicables
para todas las vías de administración inicial del compuesto de
fórmula I y el taxano, ya se administren los dos de manera
simultánea o escalonada, y ya se administren los dos en la misma o
en formulaciones separadas.
En los casos en los que se conoce o postula el
mecanismo de acción de reducción de la toxicidad, se postula que
los compuestos de fórmula I reducen la toxicidad de efectos
secundarios no deseados del taxano desplazando los grupos salientes
terminales del mismo. Grupos salientes particularmente sensibles
incluyen aquellos grupos objeto de desplazamiento por un nucleófilo
de moderado a fuerte, en los compuestos de fórmula I representados
por el resto sulfhidrilo (y en menor grado, el disulfuro).
Los grupos salientes en muchos casos son restos
hidroxilo, restos acuo, iones aziridinio y otros restos
desplazables de tipo radical libre. En muchos casos, el metabolito
de taxano que contiene estos restos tiene poca o ninguna actividad
antineoplásica, pero manifiesta efectos secundarios tóxicos no
deseados para las células sanas. El desplazamiento del grupo
saliente terminal en tales casos por el sulfhidrilo o disulfuro del
compuesto de fórmula I genera un resto tioéter no tóxico, que se
elimina rápidamente del organismo.
Otra realización implica la administración de los
compuestos de fórmula I en momentos intermitentes tras la
administración del taxano. Este tipo de administración se observa
que es particularmente eficaz cuando el taxano tiene una semivida
prolongada y/o multifásica. Puesto que los compuestos de fórmula I
se eliminan rápidamente del organismo (t_{1/2} < 90 minutos),
la administración del compuesto de fórmula I a intervalos
predeterminados tras la administración del taxano puede
proporcionar una protección a largo plazo frente a efectos
secundarios que se producen posteriormente. Esta protección
prolongada puede ser extremadamente beneficiosa en el caso de
taxanos y otros agentes que permanezcan en el organismo en
cantidades apreciables durante periodos prolongados (por ejemplo,
t_{1/2} > 24 horas).
La quimioterapia de combinación, en la que se
administran dos o más agentes antineoplásicos de manera simultánea
o casi simultánea, presenta consideraciones especiales en la
administración de los compuestos de fórmula I. Debido a la
toxicidad extremadamente baja de los compuestos de fórmula I, pueden
administrarse grandes dosis, a menudo que sobrepasan los 10 gramos o
más, al paciente como una única dosis. La reducción de los efectos
secundarios de los agentes antineoplásicos de combinación se
postula que depende de la farmacocinética de los agentes
individuales, y de la afinidad electrónica de los grupos salientes
desplazables de cada agente.
El factor más crítico de la administración de una
cantidad eficaz del compuesto de fórmula I al paciente es la
maximización de la concentración plasmática pico del agente
protector con la concentración pico de las especies tóxicas del
agente antineoplásico. La curva es realmente una gráfica de tiempo
frente a concentración que representa la concentración de fármaco
activo en el torrente sanguíneo como una función del tiempo. A
continuación, se ilustra como tabla 3, un ejemplo típico de curva
de concentración preferida, en la que solapan las concentraciones
pico del compuesto de fórmula I y las especies tóxicas del agente
antineoplásico. Como tabla 7 se representa un ejemplo de curva de
concentración pico no preferida.
Las curvas habituales de tiempo / concentración
se han generado para cada uno de los fármacos antineoplásicos
comerciales y muchos otros, de modo que pueden determinarse
cálculos aproximados de la cantidad eficaz y el momento de
administración de cada agente. Esta investigación permite a los
oncólogos clínicos determinar mejor las tandas de tratamiento para
los pacientes individuales. En la quimioterapia de combinación en
particular, a menudo se desea seleccionar agentes que tengan curva
de tiempo / concentración diferentes, para garantizar que se logra
el máximo efecto de cada agente y para reducir, en consecuencia, el
riesgo de toxicidad del fármaco acumulado. El valor terapéutico
aceptado de un fármaco en el campo de la oncología se refiere al
área bajo la curva (AUC), que se refiere al espacio ocupado bajo la
curva concentración / tiempo. Más área presente bajo esta curva
corresponde a un valor terapéutico superior desde un punto de vista
farmacocinético.
El objetivo de administrar los compuestos de
fórmula I al paciente es hacer coincidir tanto como sea posible las
concentraciones pico de las especies tóxicas del (de los)
agente(s) antineoplásico(s) y los compuestos de
fórmula I. Haciendo coincidir estrechamente las concentraciones pico
del agente antineoplásico y el compuesto de fórmula I, se puede
conseguir una desintoxicación máxima. Puesto que se conoce la
farmacocinética de todos los agentes antineoplásicos disponibles
comercialmente o constituyen valores predecibles, el oncólogo
clínico puede ajustar el momento de administración y la dosis del
compuesto de fórmula I para conseguir un resultado óptimo.
La razón de dosis es también un factor importante
para el oncólogo para evaluar la administración de una cantidad
eficaz del compuesto de fórmula I. Las razones de dosis ilustradas
a continuación en la tabla 2 se conciben para presentar pautas al
médico de cabecera, con las razones de dosis y cantidades de dosis
reales establecidas según una base de caso por caso según avanza el
tratamiento del paciente.
Los regímenes de tratamiento individual, mientras
que inicialmente siguen las cantidades y momento de dosificación
prescritos, a menudo se ajustan por el oncólogo para conseguir los
mayores resultados terapéuticos con un riesgo bajo, de manera
concomitante, debido a los efectos secundarios tóxicos del agente
antineoplásico. En muchos casos, puede evitarse la reducción de la
dosis del agente antineoplásico, con un cambio del momento de
administración y/o un aumento de la dosis del agente protector.
Permitiendo al paciente continuar recibiendo dosis terapéuticas
elevadas del agente antineoplásico, aumenta la probabilidad de un
tratamiento satisfactorio.
Se proporcionan los siguientes ejemplos sólo con
fines de referencia.
El
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
se prepara oxidando 2-mercapto- etanosulfonato en
agua con la cantidad equimolar de yodo tal como notificaron
anteriormente Lamaire y Reiger (Lamaire y Reiger, J. Org.
Chem., 26, 1330-1, 1961).
\newpage
Se determinó la estabilidad de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
a temperatura ambiente, a intervalos de pH de 1,5 a 9,0. El
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato,
producido mediante el método descrito anteriormente, se encontró
que era muy estable en el intervalo de pH de 1,5 - 9,0.
Se realizó el siguiente experimento para
determinar la estabilidad de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
en medio acuoso ácido y básico. En un experimento típico, se
disolvieron 50 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
(producido utilizando el método descrito anteriormente) en un ml de
agua y se ajustó el pH a 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 y 6,0 añadiendo
ácido clorhídrico 1 N en agua o se ajustó el pH a 8,0 y 9,0
añadiendo hidróxido sódico 1 N en agua. La mezcla de reacción se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se eliminó el agua a
presión reducida, se disolvió en D_{2}O de calidad espectral y se
registró el espectro de RMN de protón. Se observó un pico
correspondiente al material de partida en los espectros de RMN; no
se observaron picos adicionales.
La estabilidad de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
a pH 1,5 se estudió adicionalmente calentando la mezcla de reacción
hasta 100 grados Celsius durante 10 minutos. No se observó cambio
en el espectro de protón calentando el
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
(pH 1,5). Estos datos indican que
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
es estable en disoluciones acuosas a valores de pH desde 1,5 hasta
9,0.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle un
método para producir una disolución estéril que contiene cisplatino
y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utilizan cisplatino
y cis-diamino-dicloroplatino de
manera intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió calidad USP de cloruro de sodio
(NaCl; adquirido de VWR Scientific) en agua estéril para inyección
hasta una concentración final del 0,9% de NaCl en peso de agua. Se
añadió una cantidad adecuada de ácido clorhídrico puro (HCl;
99,999%, adquirido de Aldrich Chemical Company) a la disolución de
cloruro de sodio al 0,9% estéril para inyección, con el fin de
obtener un pH final en el intervalo de aproximadamente 2,0 a
6,0.
Etapa
2
Se añade una parte en peso de cisplatino puro
(99,999%, adquirido de Aldrich Chemical Company) a la mezcla de la
etapa 1. Se deja que el cisplatino se disuelva completamente
mediante agitación (1500 - 2500 rpm) a temperatura ambiente,
durante aproximadamente de 60 a 90 minutos.
Etapa
3
Entonces, se añaden 15 partes en peso de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio (producido anteriormente en el ejemplo 1) a la mezcla de
la etapa 2. Esta mezcla se agita hasta su completa disolución y se
ajusta el pH final a un pH que oscile entre aproximadamente pH 2,0
y pH 6,0 añadiendo ácido clorhídrico puro (HCl; 99,999%, adquirido
de Aldrich Chemical Company)
Etapa
4
La disolución de la etapa 3 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro estéril de 0,22 micras
(obtenido de VWR Scientific).
Etapa
5
La disolución estéril de la etapa 4 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 0,9 mg de cisplatino y 14,3 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle
otro método para producir una disolución estéril que contiene
cisplatino y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utilizan cisplatino
y cis-diamino-dicloroplatino de
manera intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió calidad USP de cloruro de sodio
(NaCl; adquirido de VWR Scientific) en agua estéril para inyección
hasta una concentración final del 0,9% de NaCl en peso de agua.
Etapa
2
Se añade
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
(producido anteriormente en el ejemplo 1; quince (15) partes en
peso) a disolución estéril de NaCl al 0,9% para inyección de la
etapa 1. Se deja que el
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
se disuelva completamente mediante agitación (1500 - 2500 rpm) a
temperatura ambiente. Esto debe llevar aproximadamente
5 - 10 minutos a temperatura ambiente. El pH de la disolución de 2,2'-ditio-bis-etanosulfonato se ajusta a un pH que oscile entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0 añadiendo ácido clorhídrico puro (pureza del 99,999%).
5 - 10 minutos a temperatura ambiente. El pH de la disolución de 2,2'-ditio-bis-etanosulfonato se ajusta a un pH que oscile entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0 añadiendo ácido clorhídrico puro (pureza del 99,999%).
Etapa
3
Se añade (1 parte en peso) cisplatino puro
(pureza del 99,999%) a la disolución de la etapa 2. Esta mezcla se
agita hasta disolución completa y se ajusta el pH final a un pH que
oscile entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0 añadiendo ácido
clorhídrico puro (pureza del 99,999%).
Etapa
4
La disolución de la etapa 3 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro estéril de 0,22 micras
(obtenido de VWR Scientific).
Etapa
5
La disolución estéril de la etapa 4 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 1,0 mg de cisplatino y 14,3 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle
otro método para producir una disolución estéril que contiene
cisplatino y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utilizan cisplatino
y cis-diamino-dicloroplatino de
manera intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió una cantidad adecuada de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio puro (producido en el ejemplo 1) en agua estéril para
inyección hasta una concentración de 15,0 mg/ml.
Etapa
2
Se añaden cristales de cloruro de sodio de
calidad USP (NaCl; adquirido de VWR Scientific) a la disolución de
la etapa 1 de tal manera que la concentración final de NaCl sea del
0,9% en peso de agua.
Etapa
3
Se ajusta el pH de la disolución de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- NaCl para que oscile entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0
mediante la adición de ácido clorhídrico puro (pureza del 99,999%)
(adquirido de Aldrich Chemical Company).
Etapa
4
Se añade cisplatino puro (pureza del 99,999%) a
la disolución de la etapa 3 de tal manera que la concentración
final sea de aproximadamente 1,0 mg/ml de cisplatino.
Etapa
5
La disolución de la etapa 4 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro estéril de 0,22
micras.
Etapa
6
La disolución estéril de la etapa 5 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 1,0 mg de cisplatino y 14,3 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle
otro método para producir una disolución estéril que contiene
cisplatino y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utiliza cisplatino y
cis-diamino-dicloroplatino de manera
intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió cloruro de sodio de calidad USP
(NaCl; adquirido de VWR Scientific) en agua estéril para inyección
hasta una concentración final del 0,9% de NaCl en peso de agua.
Etapa
2
Se lleva el pH de esta disolución de NaCl a
aproximadamente de pH 2,0 a pH 6,0 mediante la adición de ácido
clorhídrico puro (pureza del 99,999%) (adquirido de Aldrich
Chemical Company).
Etapa
3
Se añade una cantidad adecuada de cisplatino puro
(pureza del 99,999%) (adquirido de Aldrich Chemical Company) a la
disolución obtenida en la etapa 2 y se deja que se disuelva
completamente mediante agitación (1500 - 2500 rpm) durante
aproximadamente de 60 a 90 minutos a temperatura ambiente.
Etapa
4
Entonces, se añaden 30 partes en peso de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio (producido en el ejemplo 1) a la disolución de la etapa
3. Se deja que la mezcla de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino se disuelva completamente con agitación a temperatura
ambiente.
Etapa
5
Se ajusta el pH de la disolución de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino hasta un pH final que oscile entre aproximadamente pH
2,0 y pH 6,0 mediante la adición de ácido clorhídrico puro (pureza
del 99,999%) (obtenido de Aldrich Chemical Company).
Etapa
6
La disolución de la etapa 5 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro estéril de 0,22 micras
(obtenido de VWR Scientific).
Etapa
7
La disolución estéril de la etapa 6 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 0,5 mg de cisplatino y 12,9 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle
otro método para producir una disolución estéril que contiene
cisplatino y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utilizan cisplatino
y cis-diamino-dicloroplatino de
manera intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió cloruro de sodio de calidad USP
(NaCl; adquirido de VWR Scientific) en agua estéril para inyección
hasta una concentración final del 0,9% de NaCl en peso de agua.
Etapa
2
Se añade una cantidad de ácido clorhídrico puro
(pureza del 99,999%) (obtenido de Aldrich Chemical Company) a la
disolución de NaCl de la etapa 1 con el fin de obtener un pH final
en el intervalo de aproximadamente 2,0 a 6,0.
\newpage
Etapa
3
Se disuelve una cantidad de cristales de cloruro
de potasio de calidad USP (KCl; adquirido de VWR Scientific) en la
disolución de la etapa 2 (NaCl al 0,9%) de tal manera que la
concentración final del cloruro de potasio sea del 0,1% en
peso.
Etapa
4
Se añade una parte en peso de cisplatino puro
(pureza del 99,999%) a la disolución de la etapa 3 y se disuelve
completamente mediante agitación (1500 a 2500 rpm) durante
aproximadamente de 60 a 90 minutos a temperatura ambiente.
Etapa
5
Se añaden treinta (30) partes en peso de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio (producido en el ejemplo 1) a la disolución de la etapa
4. Esta mezcla se agita hasta su completa disolución y el pH final
oscila entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0 añadiendo ácido
clorhídrico puro (pureza del 99,999%) (obtenido de Aldrich Chemical
Company).
Etapa
6
La disolución de la etapa 5 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro estéril de 0,22 micras
(obtenido de VWR Scientific).
Etapa
7
La disolución estéril de la etapa 6 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 1,0 mg de cisplatino y 28,7 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para exponer en detalle
otro método para producir una disolución estéril que contiene
cisplatino y
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio. Para los fines de este ejemplo, se utilizan cisplatino
y cis-diamino-dicloroplatino de
manera intercambiable. Para los fines de este ejemplo,
"aproximadamente" se define para incluir un intervalo de más
menos el 1%.
Etapa
1
Se disolvió cloruro de sodio de calidad USP
(NaCl; adquirido de VWR Scientific) en agua estéril para inyección
hasta una concentración final del 0,9% de NaCl en peso de agua. Se
añade una cantidad adecuada de ácido clorhídrico puro (pureza del
99,999%) a la disolución estéril de cloruro de sodio al 0,9% para
inyección con el fin de obtener un pH final en el intervalo de
aproximadamente 2,0 a 6,0.
Etapa
2
Se disuelve manitol puro (pureza de más del 99%,
adquirido de Aldrich Chemical Company) en la disolución de la etapa
1 de tal manera que la concentración de manitol sea del 1,0% en
peso.
Etapa
3
Se añade una parte en peso de cisplatino puro
(adquirido de Aldrich Chemical Company, pureza de calidad del
99,999%) a la mezcla de la etapa 2. Se deja que el cisplatino se
disuelva completamente mediante agitación (1500 - 2500 rpm) a
temperatura ambiente. Esto debe llevar aproximadamente de 60 a 90
minutos a temperatura ambiente.
Etapa
4
Entonces, se añaden 30 partes en peso de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
de disodio (producido en el ejemplo 1) a la mezcla de la etapa 3.
Esta mezcla se agita hasta su completa disolución y el pH final se
ajusta a un pH que oscila entre aproximadamente pH 2,0 y pH 6,0
añadiendo ácido clorhídrico puro (pureza del 99,999%) (obtenido de
Aldrich Chemical Company).
Etapa
5
La disolución de la etapa 4 se esteriliza por
medio de filtración a través de un filtro de 0,22 micras (obtenido
de VWR Scientific)
\newpage
Etapa
6
La disolución estéril de la etapa 5 se almacena
en viales estériles para inyección en los que cada vial contiene
aproximadamente 0,5 mg de cisplatino y 12,9 mg de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
por ml de disolución para inyección.
Este ejemplo se diseña para estudiar la
estabilidad de las formulaciones de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
y cisplatino
1. En primer lugar, las formulaciones de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino se prepararán según los ejemplos 3 a 8.
2. El pH final de cada formulación se ajustará a
un intervalo de 2,0 a 6,0.
3. Cada formulación de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino de pH ajustado se almacenará en un vial de vidrio
sellado protegido de la luz fluorescente a temperatura ambiente
(aproximadamente 27 grados Celsius).
4. Se analizará la estabilidad de cada
formulación de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino de pH ajustado semanalmente durante al menos 6 (seis)
meses mediante análisis por resonancia magnética nuclear (RMN). Se
compararán los espectros de RMN con el de una formulación de
2,2'-ditio-bis-etanosulfonato
- cisplatino de pH ajustado y recién preparada. La observación de
un pico correspondiente a la formulación recién preparada indicará
estabilidad de la formulación de pH ajustado con el tiempo, como una
función del pH.
Los procedimientos para preparar formulaciones de
los compuestos de fórmula I y otros agentes antineoplásicos son
similares a los descritos anteriormente. El proceso sintético para
preparar los compuestos de fórmula I, particularmente dimesna, se
explican en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados
Unidos Número de Serie 60/028.212, presentada el 1 de octubre de
1996 (WO 98/14426). Los métodos para la utilización de los
compuestos de fórmula I con los agentes antineoplásicos de complejo
de platino se explican en una o más de las solicitudes de patente
en tramitación junto con la presente patente principal.
Es notable que, aunque se han postulado los
mecanismos de acción de ambos agentes antineoplásicos y las
características de reducción de la toxicidad de los compuestos de
fórmula I, la descripción de estos supuestos mecanismos no se
pretende que sea vinculante para los inventores como indicativo de
los motivos subyacentes que explican la utilidad de los compuestos
de fórmula I. Como con la mayoría de los agentes antineoplásicos,
en los que no es una certeza el (los) mecanismo(s) de acción
exacto(s), el (los) mecanismo(s) de protección por el
(los) que los compuestos de fórmula I reducen la toxicidad de los
agentes antineoplásicos todavía no se comprenden por completo. Sin
embargo, las descripciones anteriores referentes a los mecanismos
fisiológicos de acción constituyen la mejor información conocida en
este momento.
Claims (10)
1. Formulación farmacéutica que comprende una
disolución o suspensión de (i) un taxano; y (ii) un compuesto de la
fórmula:
en la
que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo
de fórmula
R_{2} y R_{4} son cada uno individualmente
SO_{3}^{-}M^{+}, PO_{3}^{2-}M_{2}^{2+} o
PO_{2}S^{2-}M_{2}^{2+};
R_{3} y R_{5} son cada uno individualmente
hidrógeno, hidroxilo o sulfhidrilo;
m y n son individualmente 0, 1, 2, 3 ó 4, con la
condición de que si m o n es 0, entonces R_{3} es hidrógeno;
y
M es hidrógeno o un ión metálico alcalino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Formulación según la reivindicación 1, en la
que el compuesto de fórmula (I) es
2,2'-ditiobis(etanosulfonato) de disodio
[dimesna].
3. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, que contiene, además del taxano, un agente
antineoplásico adicional seleccionado de:
un alcaloide de la vinca, un agente alquilante
electrófilo, un agente antihormonal, un antimetabolito de purina,
un antimetabolito de pirimidina, un antimetabolito de nucleósido,
un antibiótico antineoplásico, un antifolato antineoplásico, un
derivado de camptotecina, un derivado de epipodofilotoxina, un
inhibidor de la topoisomerasa, hidroxiurea, un análogo de platino,
un derivado de fluoropirimidina, una antraciclina, una
antracenodiona, una hormona y un derivado hormonal.
4. Formulación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento del
cáncer.
5. Uso de un compuesto de fórmula (I) definido
según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la preparación de una formulación para su uso conjunto en
el tratamiento del cáncer con un taxano, mediante administración
separada o coadministración.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que la
formulación es una suspensión o disolución de i) el compuesto de
fórmula (I) definido según la reivindicación 1 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) el taxano.
7. Uso según la reivindicación 5, en el que el
compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se va a administrar al paciente en un momento seleccionado
de:
a) de 5 a 60 minutos antes de la administración
del taxano;
b) de 15 a 30 minutos antes de la administración
del taxano; y
c) simultáneamente con el taxano.
\newpage
8. Uso según la reivindicación 5 ó 7, en el que
el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo se va a administrar por vía intravenosa u oral y el
taxano por vía parenteral.
9. Uso según la reivindicación 5, 6, 7 u 8 en el
que el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se va a administrar al paciente en una cantidad
desde 4 veces en peso hasta más de 5000 veces en peso mayor que la
cantidad de taxano administrada.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 9, en el que el compuesto de fórmula (I) es
2,2'-ditiobis(etanosulfonato) de disodio
[dimesna].
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/954,678 US5919816A (en) | 1994-11-14 | 1997-10-17 | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| US954678 | 1997-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2213922T3 true ES2213922T3 (es) | 2004-09-01 |
Family
ID=25495777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98953570T Expired - Lifetime ES2213922T3 (es) | 1997-10-17 | 1998-10-16 | Formulaciones y metodos para reducir la toxicidad de agentes antineoplasticos. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US5919816A (es) |
| EP (1) | EP1033981B1 (es) |
| JP (3) | JP2001520189A (es) |
| CN (1) | CN1276720A (es) |
| AT (1) | ATE262329T1 (es) |
| AU (1) | AU750521B2 (es) |
| CA (1) | CA2304704C (es) |
| DE (1) | DE69822659T2 (es) |
| DK (1) | DK1033981T3 (es) |
| ES (1) | ES2213922T3 (es) |
| PT (1) | PT1033981E (es) |
| WO (1) | WO1999020264A1 (es) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
| US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US20020155999A1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-10-24 | Han In Suk | Method of using a porphyrin-like molecule conjugated with an anti-cancer drug for the treatment of cancer |
| US7314637B1 (en) | 1999-06-29 | 2008-01-01 | Neopharm, Inc. | Method of administering liposomal encapsulated taxane |
| US6197831B1 (en) * | 1999-02-09 | 2001-03-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating septic shock |
| US6075053A (en) * | 1999-02-09 | 2000-06-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing or reversing neuropathy |
| US6395481B1 (en) * | 1999-02-16 | 2002-05-28 | Arch Development Corp. | Methods for detection of promoter polymorphism in a UGT gene promoter |
| US20030036513A1 (en) * | 1999-02-16 | 2003-02-20 | Yurkow Edward J. | Method for treating cancer |
| GB9904386D0 (en) * | 1999-02-25 | 1999-04-21 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumour synergistic composition |
| CA2369303A1 (en) * | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Arthur B. Pardee | Method and composition for the treatment of cancer |
| US20050222246A1 (en) * | 1999-04-14 | 2005-10-06 | Li Chiang J | Beta-lapachone is a broad spectrum anti-cancer agent |
| US20050192360A1 (en) * | 1999-04-14 | 2005-09-01 | Li Chiang J. | Method of treatment of pancreatic cancer |
| CA2369740A1 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | American Biosciences, Inc. | Long term administration of pharmacologically active agents |
| MY164077A (en) * | 1999-05-13 | 2017-11-30 | Pharma Mar Sa | Compositions and uses of et743 for treating cancer |
| US6034126A (en) * | 1999-05-24 | 2000-03-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating glycol poisoning |
| GB9916882D0 (en) * | 1999-07-19 | 1999-09-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Antitumor synergistic composition |
| US6294546B1 (en) * | 1999-08-30 | 2001-09-25 | The Broad Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Uses of diterpenoid triepoxides as an anti-proliferative agent |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CA2391382A1 (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-25 | Parker Hughes Institute | Phorboxazole derivatives for treating cancer |
| US6890946B2 (en) * | 1999-12-23 | 2005-05-10 | Indiana University Research And Technology Corporation | Use of parthenolide to inhibit cancer |
| WO2001070220A1 (en) * | 2000-03-22 | 2001-09-27 | Neopharm, Inc. | A method of administering liposomal encapsulated taxane |
| GB0011927D0 (en) * | 2000-05-17 | 2000-07-05 | Inst Biomar Sa | New use of citreamicins |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US20050197405A1 (en) * | 2000-11-07 | 2005-09-08 | Li Chiang J. | Treatment of hematologic tumors and cancers with beta-lapachone, a broad spectrum anti-cancer agent |
| WO2002058622A2 (en) | 2000-11-09 | 2002-08-01 | Neopharm, Inc. | Sn-38 lipid complexes and methods of use |
| US6620843B2 (en) * | 2001-01-19 | 2003-09-16 | Pharmagenesis | Anticancer treatment using triptolide prodrugs |
| WO2002056755A2 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cancer |
| US20030149096A1 (en) * | 2001-02-05 | 2003-08-07 | Pezzuto John M. | Cancer chemopreventative compounds and compositions and methods of treating cancers |
| KR20030081496A (ko) * | 2001-03-06 | 2003-10-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 테가푸르, 우라실, 폴린산, 파클리탁셀 및 카르보플라틴투여를 통한 종양 치료 방법 및 이들의 투여 형태 |
| IL157333A0 (en) * | 2001-03-19 | 2004-02-19 | Novartis Ag | Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative |
| US6756063B2 (en) * | 2001-03-29 | 2004-06-29 | Zoltan Laboratories, Llc | Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers |
| US7053072B2 (en) | 2001-05-11 | 2006-05-30 | Medimmune Oncology, Inc. | Methods for the administration of amifostine and related compounds |
| US20030045515A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-03-06 | Lise Binderup | Combination medicament for treatment of neoplastic diseases |
| WO2003030864A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-04-17 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of irinotecan |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6476068B1 (en) | 2001-12-06 | 2002-11-05 | Pharmacia Italia, S.P.A. | Platinum derivative pharmaceutical formulations |
| US6596320B1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-07-22 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cancer having greater efficacy and reduced adverse effects |
| US6816571B2 (en) * | 2002-02-06 | 2004-11-09 | L-3 Communications Security And Detection Systems Corporation Delaware | Method and apparatus for transmitting information about a target object between a prescanner and a CT scanner |
| MXPA04008937A (es) | 2002-03-15 | 2005-06-17 | Schering Corp | Metodos para modular los receptores cd200. |
| US8710095B2 (en) * | 2002-04-30 | 2014-04-29 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Drugs for prophylaxis or mitigation of taxane-induced neurotoxicity |
| BR0309996A (pt) * | 2002-05-17 | 2005-02-22 | Leo Pharma As | Composto, composição farmacêutica, método de tratar ou melhorar doenças ou condições proliferativas, uso de um composto, e, método de tratar ou melhorar doenças inflamatórias |
| US7253193B2 (en) * | 2002-05-17 | 2007-08-07 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine prodrugs |
| AU2003223932A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Leo Pharma A/S | Cyanoguanidine produgs |
| US20040038904A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-26 | Angela Ogden | Method of treating multiple sclerosis |
| WO2003101951A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide derivatives for modulation of apoptosis and immunosuppression |
| US20040127435A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-07-01 | Regents Of The University Of California | Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase |
| US20060030578A1 (en) * | 2002-08-20 | 2006-02-09 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutically active lipid based formulation of irinotecan |
| AU2003296897A1 (en) * | 2002-08-20 | 2004-05-04 | Neopharm, Inc. | Pharmaceutical formulations of camptothecine derivatives |
| AU2003276689B2 (en) * | 2002-09-05 | 2009-04-09 | Bharat Serums And Vaccines Ltd. | Liquid stable composition of oxazaphosphorine with mesna |
| US7025745B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-04-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel |
| WO2004054569A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical composition containing brevifoliol for use in chemotherapeutic treatment of human beings |
| US20040203034A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-10-14 | The University Of Chicago | Optimization of cancer treatment with irinotecan |
| JP4711947B2 (ja) * | 2003-02-03 | 2011-06-29 | ネオファーム、インコーポレイティッド | 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤 |
| US7807350B2 (en) * | 2003-05-30 | 2010-10-05 | The University Of Chicago | Methods for predicting irinotecan toxicity |
| US20040266808A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Kamen Barton A. | Treatment of antifolate neurotoxicity |
| DE602004027824D1 (de) * | 2003-09-25 | 2010-08-05 | Astellas Pharma Inc | Antitumorales mittel mit einem histon-deacetylase-hemmer und einem topoisomerase-ii-hemmer |
| WO2005062913A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Pharmagenesis, Inc. | Triplide 5,6-derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| CN1917893A (zh) * | 2004-02-09 | 2007-02-21 | 美国泛华医药公司 | 从雷公藤多苷中分离雷公藤内酯醇化合物的方法 |
| US20050187288A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Chiang Li | Beta-lapachone and methods of treating cancer |
| US20050192247A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Li Chiang J. | Method of treating cancers |
| US7863464B2 (en) * | 2004-03-02 | 2011-01-04 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone ring derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US20090247475A1 (en) * | 2004-03-05 | 2009-10-01 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions relating to pharmacogenetics of different gene variants in the context of irinotecan-based therapies |
| US7200207B2 (en) * | 2004-03-13 | 2007-04-03 | Intrado Inc. | Communication network for providing emergency services |
| CN101014353A (zh) * | 2004-03-26 | 2007-08-08 | 维奥恩药品公司 | 包含CloretazineTM的治疗组合物 |
| US20050256055A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-17 | Hausheer Frederick H | Compounds and methods for reducing undesired toxicity of chemotherapeutic agents |
| US20090111735A1 (en) * | 2004-05-12 | 2009-04-30 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for reducing undesired toxicity of chemotherapeutic agents |
| JP4433918B2 (ja) * | 2004-07-15 | 2010-03-17 | コニカミノルタエムジー株式会社 | 画像形成方法 |
| ATE552233T1 (de) | 2004-08-20 | 2012-04-15 | Univ Virginia Patent Found | T-typ-calciumkanalinhibitoren |
| US20060063742A1 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Hausheer Frederick H | Method of treatment for or protection against lymphedema |
| TWI366459B (en) * | 2004-09-28 | 2012-06-21 | Ind Tech Res Inst | Novel hydrophilic analogs of 4,8-dihydrobenzodithiophene-4,8-diones as anticancer agents |
| US8617906B2 (en) * | 2004-10-13 | 2013-12-31 | Pharmagenesis, Inc. | Identification and screening of triptolide target molecules |
| KR100651728B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2006-12-06 | 한국전자통신연구원 | 정착기를 갖는 전자 소자용 화합물 및 이를 포함하는 전자소자와 이들의 제조 방법 |
| WO2006066584A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Leo Pharma A/S | Novel cyanoguanidine compounds |
| EP1790343A1 (en) * | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Emotional Brain B.V. | Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction |
| US8143236B2 (en) * | 2005-12-13 | 2012-03-27 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods |
| CA2648945C (en) * | 2005-12-13 | 2012-04-03 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods and compositions |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| RU2009133447A (ru) * | 2007-02-09 | 2011-03-20 | Пониард Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Дозированная форма пикоплатина |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| AU2008222592B2 (en) * | 2007-03-02 | 2013-09-26 | Detsamma Investments Pty Ltd | Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100310661A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-12-09 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Oral formulations for picoplatin |
| CA2701071C (en) * | 2007-09-26 | 2018-03-27 | Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. | Compositions and methods for effecting nad+ levels using a nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor |
| CN101917976B (zh) * | 2007-11-20 | 2013-08-28 | 兰肯瑙医学研究所 | 二硫化物化疗药及其在制备癌症治疗的药物中的应用 |
| EP2244714A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-06-06 | Poniard Pharmaceuticals Inc | USE OF PICOPLATIN AND BEVACIZUMAB TO TREAT COLORECTAL CANCER |
| AU2009223453B2 (en) | 2008-03-03 | 2014-05-01 | Tosk, Inc. | Methotrexate adjuvants to reduce toxicity and methods for using the same |
| EP2259844A4 (en) * | 2008-03-05 | 2012-02-01 | Vicus Therapeutics Llc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MUCOSITIS AND ONCOLOGY THERAPIES |
| US9320760B2 (en) * | 2008-03-14 | 2016-04-26 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| CA2718233A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| CA2717915A1 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Chemoprotective methods and compositions |
| JP5694782B2 (ja) * | 2008-03-14 | 2015-04-01 | バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 肺癌、腺癌及び他の病状のための治療方法及び組成物 |
| US8697391B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-04-15 | Lankenau Institute For Medical Research | Method of determining cell number or viability using hydroxyethyldisulfide |
| SG10201501496TA (en) | 2010-03-01 | 2015-04-29 | Tau Therapeutics Llc | Cancer diagnosis and imaging |
| EP2590938B1 (en) | 2010-07-09 | 2017-06-07 | Welichem Biotech Inc. | Novel sulfonamide compounds for inhibition of metastatic tumor growth |
| US9271952B2 (en) * | 2011-10-11 | 2016-03-01 | Complexa, Inc. | Compositions and methods for treating nephropathy |
| CN102871991B (zh) * | 2012-10-24 | 2014-06-18 | 中国医学科学院放射医学研究所 | 二甲双胍在对放化疗损伤起保护作用的药物中的应用 |
| US20160022720A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-01-28 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells |
| US9470029B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-10-18 | Pella Corporation | Casement pivot arm roller hinge |
| EP3303339B1 (en) | 2015-07-07 | 2021-01-13 | H. Lundbeck A/S | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases |
| SG10201913953UA (en) | 2015-10-02 | 2020-03-30 | Complexa Inc | Prevention, treatment and reversal of disease using therapeutically effective amounts of activated fatty acids |
| BR122023022641A2 (pt) | 2018-05-25 | 2024-02-20 | Imara Inc. | Forma cristalina de monoidrato, composição farmacêutica compreendendo a mesma, método de inibição da atividade de pde9 em um paciente e processo para preparar a forma de monoidrato 2 |
| JP7579239B2 (ja) | 2018-08-31 | 2024-11-07 | カーデュリオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 鎌状赤血球症を処置するためのｐｄｅ９阻害剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2806866C3 (de) * | 1978-02-17 | 1981-02-12 | Asta-Werke Ag Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Verwendung von Salzen von Dithiodialkansulfonsäuren |
| US4310515A (en) * | 1978-05-30 | 1982-01-12 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions of cisplatin |
| US5789000A (en) * | 1994-11-14 | 1998-08-04 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Sterile aqueous parenteral formulations of cis-diammine dichloro platinum |
| US5919816A (en) * | 1994-11-14 | 1999-07-06 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents |
-
1997
- 1997-10-17 US US08/954,678 patent/US5919816A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-16 EP EP98953570A patent/EP1033981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 JP JP2000516661A patent/JP2001520189A/ja active Pending
- 1998-10-16 DE DE69822659T patent/DE69822659T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 CN CN98810284A patent/CN1276720A/zh active Pending
- 1998-10-16 ES ES98953570T patent/ES2213922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 CA CA002304704A patent/CA2304704C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-16 WO PCT/US1998/021814 patent/WO1999020264A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-16 PT PT98953570T patent/PT1033981E/pt unknown
- 1998-10-16 AT AT98953570T patent/ATE262329T1/de active
- 1998-10-16 AU AU10908/99A patent/AU750521B2/en not_active Ceased
- 1998-10-16 DK DK98953570T patent/DK1033981T3/da active
-
1999
- 1999-01-05 US US09/225,957 patent/US6040312A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/226,384 patent/US6043249A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,694 patent/US6066668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,697 patent/US6046159A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,695 patent/US6040304A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,702 patent/US6057361A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,701 patent/US6046234A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,700 patent/US6048849A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/226,760 patent/US6040294A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-06 US US09/225,693 patent/US6066645A/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-07 JP JP2005294264A patent/JP2006070041A/ja active Pending
-
2009
- 2009-10-14 JP JP2009237143A patent/JP2010043117A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001520189A (ja) | 2001-10-30 |
| US6040294A (en) | 2000-03-21 |
| US5919816A (en) | 1999-07-06 |
| CA2304704A1 (en) | 1999-04-29 |
| WO1999020264A1 (en) | 1999-04-29 |
| DE69822659D1 (de) | 2004-04-29 |
| US6046159A (en) | 2000-04-04 |
| EP1033981A1 (en) | 2000-09-13 |
| JP2006070041A (ja) | 2006-03-16 |
| JP2010043117A (ja) | 2010-02-25 |
| CN1276720A (zh) | 2000-12-13 |
| US6048849A (en) | 2000-04-11 |
| US6040312A (en) | 2000-03-21 |
| DK1033981T3 (da) | 2004-07-12 |
| AU750521B2 (en) | 2002-07-18 |
| EP1033981B1 (en) | 2004-03-24 |
| PT1033981E (pt) | 2004-08-31 |
| US6066645A (en) | 2000-05-23 |
| ATE262329T1 (de) | 2004-04-15 |
| US6057361A (en) | 2000-05-02 |
| US6046234A (en) | 2000-04-04 |
| DE69822659T2 (de) | 2004-08-12 |
| US6043249A (en) | 2000-03-28 |
| AU1090899A (en) | 1999-05-10 |
| US6040304A (en) | 2000-03-21 |
| EP1033981A4 (en) | 2001-10-04 |
| CA2304704C (en) | 2009-01-13 |
| US6066668A (en) | 2000-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2213922T3 (es) | Formulaciones y metodos para reducir la toxicidad de agentes antineoplasticos. | |
| US5866169A (en) | Formulations and methods of use of 2,2'-dithio-bis-ethane sulfonate | |
| ES2261399T3 (es) | Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol. | |
| ES2204894T3 (es) | Composicion que contiene cisplatino y topotecan como agente antitumoral. | |
| ES2790414T3 (es) | Terapia de combinación con un inhibidor de topoisomerasa | |
| KR100718946B1 (ko) | 효과적인 항종양 치료 | |
| JP2001520189A5 (es) | ||
| ES2333348T3 (es) | Combinaciones que comprenden epotilonas e inhibidores de la proteina tirosina quinasa y usos farmaceuticos de las mismas. | |
| RU2527531C2 (ru) | Соли изофосфорамидного иприта и его аналогов | |
| US6355628B1 (en) | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides | |
| US6025488A (en) | Formulations and methods of reducing toxicity of antineoplastic agents | |
| RU2004121687A (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
| CA2263166C (en) | Reducing toxic effects of carboplatin using dithioethers | |
| KR20040078123A (ko) | 에포틸론 및 대사길항물질을 포함하는 조합물 | |
| JP2011514355A5 (es) | ||
| ES2774101T3 (es) | Cabazitaxel y su uso para tratar cáncer | |
| ES2255016T3 (es) | Concentrado para solucion de gemcitabina listo para el uso. | |
| US20040014730A1 (en) | Formulations and methods of reducing toxicity of anti-infective agents | |
| ES2354193T3 (es) | Utilización de epotilonas para el tratamiento del cáncer. | |
| Vet—QV03AE03 | Lanthanum Carbonate (USAN) | |
| MX2011006253A (es) | Combinacion antitumoral que asocia ave8062 y docetaxel. | |
| JP2003300888A (ja) | 抗腫瘍効果増強剤 | |
| UA56306C2 (uk) | Протипухлинний препарат на основі цисдихлордіаміну платини |