ES2354193T3 - Utilización de epotilonas para el tratamiento del cáncer. - Google Patents
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Abstract
Utilización de epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona B se utiliza en una dosis en humanos que se calcula de acuerdo con la fórmula (I) **(Ver fórmula)** donde N es el número de semanas entre tratamientos e y es 6.
Description
Utilización de epotilonas para el tratamiento
del cáncer.
La presente invención hace referencia al
tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente de
acuerdo con ciertos regímenes de tratamiento que utilizan epotilona
B; preferentemente de un tumor gastrointestinal, más
preferentemente (1) un tumor del colon y/o recto (tumor colorectal),
especialmente si es refractario a (es decir por lo menos uno) un
representante de la clase del taxano de los agentes anticancerosos,
en particular TAXOL® (paclitaxel en forma formulada para uso
clínico), y/o por lo menos un tratamiento estándar con otro agente
quimioterapéutico, especialmente 5-fluorouracilo;
(2) un tumor del tracto genitourinario, más preferentemente un
tumor de la próstata, incluyendo tumores primarios y metastásicos,
especialmente si es refractario a un tratamiento hormonal
("cáncer de próstata refractario a hormonas") y/o tratamiento
con otros agentes quimioterapéuticos estándares; (3) un tumor
epidermoide, más preferentemente un tumor epidermoide de cabeza y
cuello, más preferentemente un tumor de boca; (4) un tumor de
pulmón, más preferentemente un tumor de pulmón de células no
pequeñas, especialmente cualquiera de estos tumores que son
refractarios al tratamiento con uno o más de los otros agentes
quimioterapéuticos (especialmente debido a la resistencia a
múltiples fármacos), especialmente al tratamiento con un miembro de
la clase taxano de los agentes anticancerosos, en particular TAXOL®;
o (5) un tumor de mama, más preferentemente uno que es resistente a
múltiples fármacos, especialmente refractario al tratamiento con un
miembro de la clase taxano de los agentes anticancerosos, en
particular TAXOL®; que se relaciona especialmente también con el
tratamiento de un tumor de pulmón resistente a múltiples fármacos
(preferentemente un tumor de pulmón de células no pequeñas), un
tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor
epidermoide resistente a múltiples fármacos, o en un sentido más
amplio de la invención, a un programa de tratamiento para el
tratamiento de un tumor antes mencionado o (en un sentido más
amplio de la invención) cualquier otro tumor, especialmente si es
refractario a uno o más agentes quimioterapéuticos, especialmente
resistente a múltiples fármacos y/o refractario a TAXOL®, tales
como melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma,
cáncer de cabeza y cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más
amplio, cáncer renal, cerebral o gástrico; mediante la
administración de epotilona B; el término "tratamiento" también
abarca (i) un método de tratamiento para (= para tratar) dicha
enfermedad que comprende la administración de dicho agente
citotóxico (epotilona B, en cada caso preferentemente junto con un
excipiente farmacéuticamente aceptable) a un animal de sangre
caliente, especialmente si necesita dicho tratamiento, en una
cantidad terapéuticamente efectiva, en por lo menos un tratamiento;
(ii) la utilización de dicho agente citotóxico, para el tratamiento
de una enfermedad proliferativa; (iii) la utilización de dicho
agente citotóxico para la fabricación de una preparación
farmacéutica para el tratamiento de dicha enfermedad proliferativa
(que comprende la mezcla de dicho agente citotóxico con un
excipiente farmacéuticamente aceptable); (iv) una preparación
farmacéutica que comprende una dosis de dicho agente citotóxico que
es apropiada para el tratamiento de dicha enfermedad proliferativa.
La invención está dirigida, en una realización preferente, a un
tratamiento de pacientes (humanos) o grupos de pacientes donde han
fallado otros tratamientos, especialmente tratamientos estándares
con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente
5-fluorouracilo; o terapia con miembros de la clase
taxano de los agentes anticancerosos, tales como el TAXOL®. También
hace referencia a una epotilona, especialmente epotilona B, para su
utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa,
especialmente donde dicha enfermedad es refractaria a un tratamiento
con una terapéutica estándar.
El cáncer aún representa un importante problema
médico por resolver. El tratamiento inicial de la enfermedad es
usualmente la cirugía, el tratamiento de irradiación o la
combinación de ambos, pero la enfermedad (metastásica) recidivante
es común. Los tratamientos quimioterapéuticos para la mayoría de los
cánceres no son generalmente curativos, sino que sólo retrasan la
progresión de la enfermedad. Normalmente, los tumores y sus
metástasis se vuelven refractarios a la quimioterapia, en lo que se
conoce como desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. En
muchos casos, los tumores son intrínsecamente resistentes a algunas
clases de agentes quimioterapéuticos [véase DeVita V.T., Principles
of Cancer Management: Chemotherapy. En: Cancer. Principles and
Practice of Oncology. DeVita V.T. et al (eds.), 5th edition,
Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp.
333-347; o Cleton, F.J., Chemotherapy: general
aspects. En: Oxford Textbook of Oncology; Peckham, M., et al,
Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995), Vol. 1,
pp. 445-453]. Este es, por ejemplo, el caso para
los tumores de pulmón, especialmente el carcinoma de pulmón de
células no pequeñas, o también para los tumores epidermoides, como
los tumores epidermoides de cabeza y cuello, especialmente de boca,
o también para los tumores de mama. Otros mecanismos por los cuales
los tumores no son tratables (son refractarios al tratamiento)
pueden ser, por ejemplo, la presencia de mutaciones de la tubulina o
los mecanismos mediados por glutatión.
El cáncer intestinal, especialmente colorectal,
define un caso especial de las necesidades médicas en el tratamiento
del cáncer aún no satisfechas. El tratamiento inicial de la
enfermedad es usualmente la cirugía, el tratamiento de irradiación
o la combinación de ambos, pero la enfermedad (metastásica)
recidivante es común. Los tratamientos quimioterapéuticos de
primera línea para el cáncer colorectal recidivante incluyen el
5-fluorouracilo. Pero este tratamiento proporciona,
en el mejor de los casos, el retraso de la progresión de la
enfermedad dado que los tumores usualmente se vuelven refractarios
al tratamiento. La quimioterapia de esta etapa refractaria de la
enfermedad implica la utilización de otros agentes citotóxicos
clásicos, pero todos son considerados inadecuados [véase Cohen
et al., Cancer of the colon. En: Cancer. Principles and
Practice of Oncology; Delta et al. (eds.), 5th edition,
Lippincott Raven. Philadelphia, New York 1997, pp.
1144-1197; o Rowinsky, Ann. Rev. Med. 48,
353-74 (1997)]. También para el cáncer del tracto
genitourinario, especialmente el cáncer de próstata, otra necesidad
médica aún no resuelta, el tratamiento inicial es tal como se ha
mencionado anteriormente para el cáncer colorectal, que muestra
problemas similares. El tratamiento quimioterapéutico de primera
línea para el cáncer de próstata recidivante incluye
antiandrógenos, y la recurrencia es frecuentemente andrógeno
dependiente. Pero este tratamiento sólo retrasa la progresión de la
enfermedad dado que los tumores casi siempre se vuelven
refractarios a los antiandrógenos en un periodo dentro de los 6
meses a 2 años (tumores de próstata refractarios a hormonas). La
quimioterapia de esta etapa refractaria a los antiandrógenos de la
enfermedad implica la utilización de mitoxantrona u otros agentes
citotóxicos antineoplásicos clásicos, pero todos se consideran
inadecuados [véase Oesterling et al., Cancer of the prostate.
En: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita, V.T.,
et al. (eds.), 5th edition. Lippincott-Raven,
Philadelphia, New York 1997, pp 1322-86; Stemberg,
Cancers of the genitourinary tract. En: Cavalli et al.
(eds.), Textbook of Medical Oncology; o Roth, B. J., Semin. Oncol.
23(6 Suppl. 14), 49-55 (1996)].
Entre los agentes citotóxicos para el
tratamiento de tumores, TAXOL® (paclitaxel), un agente estabilizante
de microtúbulos, se ha vuelto un compuesto muy importante con un
éxito económico extraordinario [véase Rowinsky E.K., The
development and clinical utility of the taxano class of
antimicrotubule chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 48,
353-374 (1997)]. D. Su et al., Angew. Chem.
Int. Ed. Engl., 36 (19) 2093-2096 (1997) - expone
las relaciones estructura-actividad de las
epotilonas y la primera comparación in vivo con
Paclitaxel.
Sin embargo, el TAXOL® tiene una serie de
desventajas. Especialmente, su solubilidad extremadamente baja en
agua representa un problema grave. Se ha vuelto necesario
administrar TAXOL® en una formulación con CremophorEL® (aceite de
castor polioxietilado; BASF, Ludwigshafen, Alemania) que tiene
efectos secundarios severos, que causa, entre otras cosas,
reacciones alérgicas que en un caso incluso se informó que causaron
la muerte de un paciente. Más severamente, se sabe que ciertos
tipos de tumores son refractarios al tratamiento con TAXOL® incluso
cuando el fármaco se administra como terapia de primera línea, o los
tumores desarrollan resistencia al TAXOL® después de múltiples
ciclos de exposición.
Aunque la clase taxano de los agentes
anticancerosos antimicrotúbulos ha sido aclamada como "quizás la
más importante aportación al armamentario quimioterapéutico contra
el cáncer en las últimas décadas" [véase Rowinsky E.K., Ann.
Rev. Med. 48, 353-374 (1997)] y pese al éxito
comercial del TAXOL®, aún existen limitaciones a la eficacia del
TAXOL ®. El tratamiento con TAXOL® se asocia con una serie de
efectos secundarios importantes y algunas de las principales
categorías de tumores sólidos, a saber de colon y próstata, son
escasamente receptivos a este compuesto (véase Rowinsky E.K., loc.
cit.). Específicamente, como un agente único, el TAXOL® ha sido
considerado como escasamente activo clínicamente en cánceres
colorectales, renales, prostáticos, pancreáticos, gástricos y
cerebrales [véase Rowinsky E.K., loc. cit.; Bitton, R.J., et
al., Drug Saf. 12, 196-208 (1995); o Arbuck,
S.G., et al., J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 15,
11-24 (1993)]. Por ejemplo, la efectividad del
TAXOL® se puede ver seriamente limitada por los mecanismos de
resistencia al fármaco adquiridos que ocurren mediante diferentes
mecanismos, tales como la sobreexpresión de fosfoglicoproteínas que
funcionan como bombas de flujo de fármacos.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de
encontrar compuestos y regímenes de dosificación apropiados con
estos compuestos para expandir el armamentario del tratamiento del
cáncer, especialmente en la mayoría de los casos donde el
tratamiento con taxanos y otros compuestos anticancerosos no está
asociado con la supervivencia a largo plazo.
Las epotilonas, especialmente las epotilonas A y
B, representan una nueva clase de agentes citotóxicos
estabilizadores de microtúbulos (véase Gerth, K. et al., J.
Antibiot. 49, 560-3 (1996); o Hoefle et al.,
DE 41 38 042), por ejemplo con las fórmulas:
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\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es hidrógeno (epotilona
A) o metilo (epotilona
B).
Estos compuestos tienen las siguientes
ventajas:
- (i)
- muestran mejor solubilidad en agua que el TAXOL, y son por consiguiente más apropiados para la formulación: y
- (ii)
- se ha informado, en los experimentos de cultivo celular, que son activos también contra la proliferación de células que, debido a la actividad de la bomba de efecto P-glicoproteína que las hace resistentes a múltiples fármacos, muestran resistencia al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo TAXOL® [véase Bollag, D. M., et al., "Epothilones, a new class of microtubule-stabilizing agents with a Taxol-like mechanism of action", Cancer Research 55, 2325-33 (1995): y Bollag D.M., Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867-73 (1997)]; y
- (iii)
- a pesar de compartir aparentemente el mismo sitio, o un sitio de unión estéricamente próximo sobre el microtúbulo, se ha mostrado que las epotilonas son activas contra una línea celular de carcinoma de ovario resistente al TAXOL® con una \beta-tubulina alterada [véase Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534-2541 (1997)].
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Por otro lado, son altamente tóxicas y por lo
tanto su utilidad en el tratamiento del cáncer in vivo se
consideró prácticamente imposible [ver, por ejemplo, PNAS 95,
9642-7 (1998)]. Por lo tanto, la presente invención
muestra de una forma inesperada que, efectivamente, es posible
encontrar los regímenes de dosis que permiten, por una parte,
tratar tumores con epotilonas, especialmente epotilona B; y por otra
parte permite el tratamiento de ciertos grupos de pacientes que no
responden a otros tipos de tratamientos, ya sea por resistencia a
múltiples fármacos, como con taxano, por ejemplo TAXOL®,
refractariedad debido a la resistencia a múltiples fármacos, y/o
cualquier otro mecanismo.
La presente invención tiene el objeto de
presentar por primera vez regímenes in vivo para un
tratamiento útil con epotilona B, que permite el tratamiento de una
enfermedad tumoral, por ejemplo un melanoma, cáncer de ovario,
cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer
de vejiga, cáncer renal, cerebral, gástrico o preferentemente un
cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de
pulmón (especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas) o
cáncer epidermoide, por ejemplo cáncer epidermoide de cabeza y
cuello, especialmente cáncer epidermoide de boca.
Aunque el programa de tratamiento general
permite el tratamiento de diferentes tipos de tumores ya en el
tratamiento de primera línea, la presente invención hace
referencia, preferentemente, al tratamiento de tumores que se puede
esperar que sean, o que han demostrado ser, refractarios al
tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, por ejemplo el
tratamiento estándar con uno o más agentes quimioterapéuticos,
especialmente con 5-fluorouracilo y/o taxano, por
ejemplo el tratamiento con TAXOL®.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que
incluso la proliferación de las células tumorales y los tumores que
son refractarios al tratamiento estándar con otros agentes
quimioterapéuticos, por ejemplo 5-fluorouracilo;
y/o al tratamiento con un miembro de los compuestos de la clase
taxano, muy especialmente el TAXOL®, especialmente de un tumor
colorectal, especialmente uno que también es refractario al
tratamiento estándar, por ejemplo con
5-fluorouracilo; o de un tumor de pulmón,
especialmente un cáncer de pulmón de células no pequeñas; un tumor
epidermoide, más preferentemente epidermoide de cabeza y cuello,
tales como el tumor de boca; o un tumor de mama; y/o metástasis del
mismo se pueden debilitar o detener y que incluso es posible la
regresión o la desaparición del
tumor.
tumor.
La presente invención aborda preferentemente la
siguiente temática como parte de la invención:
Siempre que se menciona dentro de toda esta
especificación "el tratamiento de una enfermedad proliferativa"
o de un tumor, cáncer o similar, se entiende
- a)
- la utilización de epotilona B, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, o epotilona B, para la utilización en el tratamiento de dicha enfermedad (especialmente en un humano); en una dosis que permite el tratamiento de dicha enfermedad (= una cantidad terapéuticamente efectiva), preferentemente en una dosis (cantidad) que se especificó como preferente con anterioridad y a continuación en este documento;
- b)
- la utilización de epotilona B, para la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; en una dosis que permite el tratamiento de dicha enfermedad (= una cantidad terapéuticamente efectiva), preferentemente en una dosis (cantidad) que se especificó como preferente con anterioridad y a continuación en este documento; lo que significa que la enfermedad tumoral respectiva se puede ubicar bajo los anteriores a) a b) en lugar de "enfermedad proliferativa", de acuerdo con el tema patentable: preferentemente, cualquier tratamiento bajo a) a b) hace referencia a un tratamiento de humanos.
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Esta aplicación describe el tratamiento de una
enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con uno o
más agentes quimioterapéuticos, donde la epotilona B, se administra
a un animal de sangra caliente, especialmente un humano,
preferentemente un humano que necesita dicho tratamiento,
especialmente en una cantidad terapéuticamente efectiva.
La presente invención hace referencia a un
régimen in vivo para el tratamiento de una enfermedad
proliferativa, especialmente un cáncer que es refractario al
tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos, especialmente
de la clase taxano, como el TAXOL®, y/o
5-fluorouracilo, donde la epotilona B, se administra
en una dosis que está entre aproximadamente del 1 al 100%,
preferentemente entre alrededor del 25 al 100%, de la dosis máxima
tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) (en una única
administración) a un animal de sangre caliente, especialmente un
humano: y una o más (preferentemente de dos a siete) dosis
adicionales, preferentemente cada una dentro del rango de dosis
antes mencionado, se administran en uno o, preferentemente, más de
un ciclo o ciclos de tratamiento adicional, especialmente con un
intervalo entre los ciclos de tratamiento de una semana o más de
una semana después del tratamiento anterior, más preferentemente
después de alrededor de una a 6 semanas, más preferentemente
alrededor de una a tres semanas después del tratamiento anterior,
respectivamente. Generalmente, se prefiere este régimen de
tratamiento donde una dosis alta se administra en dos o más ciclos
de tratamiento con períodos de tiempo de entre una a seis,
preferentemente de una a tres semanas de tiempo entre
administraciones de los tratamientos más frecuentes con dosis más
bajas, especialmente dado que debería reducir la frecuencia y la
duración de la hospitalización y ya que muestra efectos
antitumorales superiores y menor toxicidad que los tratamientos más
frecuentes, y mayor eficacia antitumoral que el tratamiento menos
frecuente.
Preferentemente, para la epotilona B la dosis
que se utiliza en humanos se calcula de acuerdo con la formula
(I)
donde N (un número entero (como 1,
2 ó 3) o fracción (como 1,5 ó 2,3) siempre que se menciona con
anterioridad y a continuación en este documento)) es el número de
semanas entre los tratamientos (preferentemente un número en el
rango de 1 a 6 (correspondiente a un intervalo de alrededor de 1 a
alrededor de 6 semanas), especialmente 1 a 3 (correspondiente a un
intervalo preferente de 1 a 3 semanas) e y es 6 o preferentemente 5,
más preferentemente
4.
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Más preferentemente, la dosis de tratamiento se
calcula de acuerdo con la fórmula II
incluso más preferentemente de
acuerdo con la fórmula
III,
o más preferentemente de acuerdo
con la fórmula
IV
donde, en cada fórmula de la II a
la IV, N tiene el significado dado bajo la fórmula I. Para las dosis
calculadas de acuerdo con cualquiera de las fórmulas de la I a la
IV, se debe cumplir con la siguiente condición: La dosis, incluso si
se calcula más alta, no debe exceder alrededor de los 18 mg/m^{2}
para una única
administración.
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Preferentemente, para el tratamiento semanal la
dosis es entre 0,1 y 6, preferentemente entre 0,1 y 5 mg/m^{2},
más preferentemente entre 0,1 y 3 mg/m^{2}, incluso más
preferentemente entre 0,1 y 1,7 mg/m^{2}, más preferentemente
entre 0,3 y 1 mg/m^{2}; para el tratamiento de tres semanas
(tratamiento cada tres semanas o cada tercer semana) la dosis es
entre 0,3 y 18 mg/m^{2}, preferentemente entre 0,3 y 15
mg/m^{2}, más preferentemente entre 0,3 y 12 mg/m^{2}, incluso
más preferentemente entre 0,3 y 7,5 mg/m^{2}, aún más
preferentemente entre 0,3 y 5 mg/m^{2}, más preferentemente entre
1,0 y 3,0 mg/m^{2}. Esta dosis se administra preferentemente al
humano mediante administración intravenosa (iv) durante 2 a 180
minutos, preferentemente de 2 a 120 minutos, más preferentemente
durante 5 a 30 minutos, más preferentemente durante 10 a 30 minutos,
por ejemplo durante aproximadamente 30 minutos.
Preferentemente, especialmente en el caso del
tratamiento semanal, los períodos de más de una semana, más
preferentemente de dos a diez semanas, más preferentemente de tres a
seis semanas después del tratamiento anterior pueden ser necesarios
después de por ejemplo 3, 4, 6, 8, o más ciclos de tratamiento,
según la condición del paciente, para permitir la suficiente
recuperación del tratamiento anterior.
Esta aplicación describe el régimen in
vivo para el tratamiento de una enfermedad proliferativa,
especialmente una que es refractaria al tratamiento con uno o más
agentes quimioterapéuticos, donde la epotilona B, se administra
semanalmente a un animal de sangre caliente, especialmente un
humano, en una dosis que está por debajo del 80%, más
preferentemente por debajo del 50% de la dosis máxima tolerada
(MTD).
Esta aplicación describe el tratamiento in
vivo de una enfermedad proliferativa que es refractaria al
tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos, especialmente
5-fluorouracilo o un agente estabilizante de
microtúbulos de la clase del taxano, especialmente TAXOL®, por
ejemplo un tumor resistente a múltiples fármacos, donde la
epotilona B, se administra a un animal de sangre caliente,
especialmente un humano.
Esta aplicación describe el tratamiento in
vivo de una enfermedad proliferativa, especialmente una que es
refractaria al tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos,
mediante la administración combinada (a) de epotilona B, en
combinación con (b) otro quimioterapéutico antitumoral, siendo
preferentemente el tratamiento previsto de modo que el componente
(a) y (b) se administren a un animal de sangre caliente,
especialmente un humano (especialmente que necesite dicho
tratamiento), en combinación en una cantidad que es en conjunto
terapéuticamente efectiva contra una enfermedad proliferativa que se
puede tratar preferentemente mediante la administración de
epotilona B; efectuándose dicha administración a un humano que tiene
un tumor que es refractario a otros tratamientos
quimioterapéuticos, por ejemplo al tratamiento especialmente con
5-fluorouracilo o especialmente con un miembro de la
clase del taxano de los agentes anticancerosos, como el TAXOL®.
Esta aplicación describe una preparación
combinada que comprende componentes (a) y (b) como se definieron en
el párrafo anterior.
Esta aplicación describe un producto que
comprende el componente (a) y el componente (b) como se definieran
anteriormente en el párrafo anterior al precedente, en presencia o
ausencia de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
como una preparación combinada para la administración
simultáneamente o cronológicamente progresiva a un animal de sangre
caliente, especialmente un humano, dentro de un período de tiempo
que es suficientemente pequeño para que los compuestos activos
tanto del componente (a) como del componente (b) incrementen
mutuamente la actividad antiproliferativa (especialmente contra las
células en proliferación) en dicho animal de sangre caliente, para
el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
Los términos generales utilizados anteriormente
y a continuación en este documento preferentemente tienen los
siguientes significados, a menos que se defina lo contrario:
- Una enfermedad proliferativa es principalmente una enfermedad tumoral (o cáncer) (y/o cualquier metástasis), donde sea que el tumor o la metástasis se localicen), más especialmente un tumor seleccionado de entre el grupo que comprende el cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello (este término, siempre que se usa, significa un cáncer de cabeza y/o cuello, es decir que se incluye no sólo un cáncer de cabeza y cuello, sino también de cabeza o cuello) o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio cáncer renal, cerebral o gástrico; más preferentemente (i) un tumor seleccionado de entre un tumor de mama; un tumor epidermoide, especialmente un epidermoide de cabeza y cuello, preferentemente un tumor de boca; y un tumor de pulmón, especialmente un tumor de pulmón de células no pequeñas, o de entre un tumor gastrointestinal, especialmente un tumor colorectal; y un tumor genitourinario, especialmente un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata refractario a las hormonas); o (ii) (más preferentemente) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente un tumor correspondiente (y/o cualquier metástasis), más especialmente un tumor seleccionado de entre el grupo que comprende los tumores que son refractarios al tratamiento estándar con otro(s) agente(s) quimioterapéutico(s), especialmente con 5-fluorouracilo y/o (preferentemente) un agente estabilizante de los microtúbulos de la clase del taxano, más especialmente TAXOL®, aún más preferentemente un tumor seleccionado de entre un cáncer gastrointestinal, por ejemplo cáncer colorectal (especialmente refractario al tratamiento estándar, por ejemplo con 5-fluorouracilo, y/o TAXOL®); y cáncer genitourinario, por ejemplo tumores prostáticos (y/o una metástasis de los mismos, especialmente una metástasis de los mismos); más preferentemente un tumor gastrointestinal, especialmente un cáncer colorectal; o (iii) un tumor que es refractario al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos debido a la resistencia a múltiples fármacos, especialmente refractario a un miembro de la clase del taxano de los agentes estabilizantes de microtúbulos, preferentemente TAXOL®, más especialmente a múltiples fármacos, especialmente TAXOL®, tumor de pulmón resistente (especialmente un tumor de pulmón de células no pequeñas), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide resistente a múltiples fármacos, preferentemente epidermoide de cabeza y cuello, más preferentemente de boca.
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En un sentido más amplio de la invención, una
enfermedad proliferativa se puede además seleccionar de entre las
enfermedades hiperproliferativas tales como las hiperplasias,
fibrosis (especialmente las pulmonares, pero también otros tipos de
fibrosis, tales como la fibrosis renal), angiogénesis, psoriasis,
ateroesclerosis y la proliferación de músculo liso en los vasos
sanguíneos, tales como estenosis o restenosis después de la
angioplastia.
Donde se menciona anteriormente y posteriormente
en este documento un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma o
un cáncer, se supone alternativamente o además metástasis en el
órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación,
independientemente de la ubicación del tumor y/o la metástasis.
La palabra "refractario" significa que la
enfermedad proliferativa respectiva (especialmente un tumor y/o
cualquier metástasis de la misma), ante el tratamiento con un (es
decir, por lo menos uno) agente quimioterapéutico que no sea una
epotilona, no muestra ninguna o sólo una débil respuesta
antiproliferativa (ninguna o sólo una débil inhibición del
crecimiento del tumor) después del tratamiento con dicho agente, es
decir, un tumor que no se puede tratar en absoluto o sólo con
resultados insatisfactorios con otros agentes quimioterapéuticos
(preferentemente estándar) (preferentemente como se definió
anteriormente, especialmente 5-fluorouracilo
(especialmente en el caso de cáncer colorectal, como el cáncer de
colon), antiandrógenos, como el letrozol (especialmente en el caso
del cáncer de mama); o especialmente un miembro de la clase del
taxano de los agentes quimioterapéuticos, por ejemplo TAXOTERE® o
TAXOL®, en un animal de sangre caliente, especialmente un humano;
por ejemplo no se detiene el crecimiento del tumor, sólo se retrasa
ligeramente o no se descubre regresión. En la presente invención,
donde se menciona el tratamiento de tumores refractarios y
similares, se debe entender que abarca no sólo un tumor o tumores
donde uno o más agentes quimioterapéuticos ya han fallado durante el
tratamiento de un paciente, sino también un tumor o tumores que se
demuestra que son refractarios mediante otros medios, por ejemplo
biopsia y cultivo en la presencia de agentes quimioterapéuticos.
Donde se usa un término como "refractario ante
el TAXOL®" anteriormente y posteriormente en este documento,
este término, tiene la intención de significar también paclitaxel,
la sustancia activa del TAXOL® además del producto terminado.
"Refractario al tratamiento hormonal" o "refractario a
hormonas", en el caso de un tumor del tracto genitourinario,
especialmente un tumor de próstata, significa refractario al
tratamiento con un antiandrógeno.
TAXOL® preferentemente significa el producto
final que comprende paclitaxel, pero, en un sentido más amplio,
también se entiende que abarca al mismo paclitaxel de cualquier otra
formulación con uno o más excipientes.
Preferentemente, el término refractario
significa que se obtiene con una dosis estándar una reducción del
crecimiento del tumor de menos del 50% (es decir un valor T/C% igual
a o superior al 50%) cuando se compara con un control sin agente
quimioterapéutico, por ejemplo mediante mediciones in vivo o
in vitro.
Una enfermedad tumoral resistente a múltiples
fármacos es una donde se encuentra la resistencia a uno o más
agentes quimioterapéuticos, incluyendo aquellos de la clase del
taxano, especialmente TAXOL®, o de la clase de la antraciclina,
especialmente ADRIAMYCIN®. El fundamento para esta resistencia es la
exportación a través de una bomba dependiente de energía
(especialmente ATP) ubicada sobre la superficie de las células del
tumor respectivo, especialmente de la familia de la
P-glicoproteína, especialmente de la propia
P-glicoproteína (P-gp). En la
presente invención, alternativa o adicionalmente otros mecanismos
pueden hacer que un tumor sea refractario al tratamiento con
agentes quimioterapéuticos que no sean una epotilona. Por ejemplo,
las alteraciones de la diana del fármaco (especialmente
microtúbulos en el presente caso), cambios en el metabolismo
intracelular que podrían hacer que el compuesto se vuelva inactivo,
o cambios en la fisiología de la célula que podrían facilitar que
se evite o se anule el mecanismo de la acción del fármaco pueden
conducir a tal resistencia.
El término "otros agentes
quimioterapéuticos" o "agente quimioterapéutico estándar",
indica especialmente cualquier agente quimioterapéutico que no sea
una epotilona; preferentemente uno como se definió en la
introducción, especialmente 5-fluorouracilo
(especialmente en el caso del cáncer colorectal, como el cáncer de
colon), un antiandrógeno o una mitoxantrona (especialmente en el
caso del cáncer de próstata), o un antiestrógeno, como el letrozol
(especialmente en el caso del cáncer de mama); especialmente, el
término hace referencia al 5-fluorouracilo o (más
preferentemente) a miembros de la clase del taxano de agentes
estabilizantes de microtúbulos, tales como preferentemente Taxotere
o más preferentemente TAXOL. "Tratamiento estándar con otros
agentes quimioterapéuticos", "tratamiento con otros agentes
quimioterapéuticos" o "quimioterapia estándar" hacen
referencia al tratamiento con por lo menos uno de dichos
"otros" o "terapéutica estándar".
El término epotilona hace referencia a la
epotilona B.
La administración en todos los casos mencionados
anteriormente y posteriormente puede efectuarse en forma oral, en
vista de una biodisponibilidad cada vez mejor definida, más
preferentemente se realiza en forma parenteral, especialmente de
modo intravenoso, por ejemplo mediante infusión o inyección. Donde
posteriormente se usa "infusión", significa preferentemente
infusión intravenosa, que es el modo más preferente de
administración.
Posteriormente, los datos para los adultos son
la base para la ilustración. Sin embargo, es evidente que la
presente invención también hace referencia al tratamiento de
enfermedades proliferativas en pediatría. Las dosis deben corregirse
de acuerdo con los métodos estándar y la edad, condición y otras
características del paciente.
La Dosis Máxima Tolerada (MTD) se determina de
acuerdo con los procedimientos estándares; preferentemente, en los
animales de sangre caliente la MTD en el caso de administración oral
o intravenosa se determina como la Dosis de una única
administración, donde no tiene lugar la muerte y se descubre una
pérdida de peso corporal de menos del 40, preferentemente menos del
25, por ciento (%) en el individuo animal de sangre caliente tratado
(este término aquí principalmente hace referencia a un animal; para
los humanos véase más abajo).
La MTD puede variar según la población de
pacientes, que puede definirse por el tipo de tumor, rango de edad,
sexo, etapa del tumor y similares. Mientras que en animales, el modo
más preferente de determinar la MTD puede ser análogo al que se
muestra en los Ejemplos presentados más abajo, en humanos la MTD
generalmente puede determinarse mediante el comienzo con una
administración única de una dosis muy baja, por ejemplo 1/10 de la
LD_{10} (es decir, la dosis que es letal para 10% de los animales)
en la especie animal más sensibles en la cual se han realizado los
estudios toxicológicos, por ejemplo para epotilonas (especialmente
epotilona B) en el rango entre 0,1 y 25 mg/m^{2}, especialmente
para la epotilona B en el rango entre 0,1 y 2,5 mg/m^{2}, más
especialmente en el rango de 0,1 y 0,33 mg/m^{2}. El incremento de
la dosis para el siguiente nivel de dosis es 100%, a menos que se
vea una toxicidad grado 2 de acuerdo con los Criterios de Toxicidad
Común Revisados del Instituto Nacional del Cáncer de Estados
Unidos, en cuyo caso el incremento de dosis será 67%. El incremento
de dosis para los niveles de dosis posteriores está en el rango
entre 25% y 67%. Por ejemplo, se trata usualmente tres pacientes
con un nivel de dosis y se observa la presencia de toxicidad aguda
por un ciclo de tratamiento antes de que se ingrese algún otro
paciente. Si ninguno de los tres pacientes experimenta DLT
(toxicidad limitante de dosis, por sus siglas en inglés), después se
trata la nueva cohorte de tres pacientes con la dosis superior
siguiente. Si dos o más de los tres pacientes experimentan DLT,
entonces se trata a otros tres pacientes con la dosis inferior
siguiente a menos que ya se haya tratado a seis pacientes con esa
dosis. Si uno de tres pacientes tratados con una dosis experimenta
DLT, entonces se trata a otros tres pacientes con el mismo nivel.
Si la incidencia de DLT entre aquellos pacientes es uno en seis,
entonces se trata a la cohorte siguiente con la dosis superior
siguiente. En general, si dos o más de seis pacientes tratados con
un nivel de dosis experimentan DLT, después se considera que se ha
excedido la MTD, y se trata a otros tres pacientes con la dosis
inferior siguiente como se describió anteriormente. La MTD se define
como la mayor dosis estudiada para la cual la incidencia de DLT fue
menor al 33%. Usualmente el incremento de dosis para los
posteriores ciclos en el mismo paciente, es decir, no se permite el
incremento de dosis intrapaciente. Alternativamente, los pasos de
la dosis pueden definirse mediante una serie Fibonacci modificada en
la cual los incrementos de dosis para los niveles sucesivos más
allá de la dosis de inicio son 100%, 67%, 50% y 40%, seguidos de
33% para todos los niveles subsiguientes. Finalmente, la MTD puede
encontrarse mediante métodos descritos en Simon, R., et al.,
J. Nat. Cancer Inst. 89 (15), 1997,
p. 1138-1147.
p. 1138-1147.
La DLT generalmente incluye (pero no se limita
a) cualquier muerte relacionada con un fármaco y la mayoría de las
toxicidades de grado 3 y 4 relacionadas con un fármaco, incluyendo
la neutropenia febril (véase también Criterios de Toxicidad Común
Revisados del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos). Ver
especialmente los ejemplos. Para un humano, las dosis de
tratamiento preferentes se definen mediante la fórmula I, más
preferentemente la fórmula II, más preferentemente la fórmula III
antes mencionadas (con la condición de que ninguna dosis sea
superior a 18 mg/m^{2}). Preferentemente, para el tratamiento
semanal la dosis es entre aproximadamente 0,1 y 6, preferentemente
entre aproximadamente 0,1 y 5 mg/m^{2}, más preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y 3 mg/m^{2}, incluso más preferentemente
entre aproximadamente 0,1 y 1,7 mg/m^{2}, más preferentemente
entre aproximadamente 0,3 y 1 mg/m^{2}; para el tratamiento de
tres semanas (tratamiento cada tercer semana) la dosis es entre
aproximadamente 0,3 y 18 mg/m^{2}, preferentemente entre
aproximadamente 0,3 y 15 mg/m^{2}, más preferentemente entre
aproximadamente 0,3 y 12 mg/m^{2}, incluso más preferentemente
entre aproximadamente 0,3 y 7,5 mg/m^{2}, aún más preferentemente
entre aproximadamente 0,3 y 5 mg/m^{2}, más preferentemente entre
aproximadamente 1,0 y 3,0 mg/m^{2}. Esta dosis se administra al
humano preferentemente mediante administración intravenosa (iv)
durante de 2 a 180 minutos, preferentemente de 2 a 120 minutos,
preferentemente durante aproximadamente de 5 a 30 minutos, más
preferentemente durante aproximadamente de 10 a 30 minutos, por
ejemplo durante aproximadamente 30 minutos.
A partir de la utilización de datos de animales,
las dosis aplicables en humanos (adultos) puede calcularse
aproximadamente del siguiente modo:
- Una dosis de 1 mg/kg en un ratón corresponde a una dosis de 3 mg/m^{2} en un humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende por suficiente recuperación del
tratamiento anterior, en animales de sangre caliente especialmente
la recuperación del peso corporal del individuo tratado al nivel de
inicio encontrado antes de la primera administración,
preferentemente a por lo menos el 95% de dicho peso. En un humano,
la recuperación de cada administración de dosis anterior se define
preferentemente como la recuperación a partir de cualquier toxicidad
grado de 3 ó 4, incluyendo por ejemplo el logro de un recuento de
plaquetas de por lo menos 100.000/mm^{3} y un recuento de
neutrófilos de por lo menos 1.500 células/mm^{3} en sangre
completa.
El tratamiento se puede repetir si no se logra
una respuesta después de un primer tratamiento, hasta que se
encuentra una progresión del tumor o hasta que otras razones (por
ejemplo la condición del paciente) requieren la interrupción del
tratamiento. En un humano, el tratamiento con alrededor del 25 a
alrededor del 100% de la MTD se repite preferentemente cada 1 a
diez, especialmente 2 a diez semanas; preferentemente cada de 1 a
10 semanas, o cada de 3 a 6 semanas, hasta que se encuentra la
progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, 1 o
preferentemente 2 ciclos después de la terminación de una respuesta
completa, o la revocación del consentimiento del paciente por
cualquier motivo.
Preferentemente, en el caso del tratamiento
semanal de un humano con epotilona, la dosis está en el rango de
entre aproximadamente el 5 y el 60%, preferentemente entre
aproximadamente del 10 al 60%, por ejemplo entre aproximadamente el
5 y el 35% de la MTD, especialmente en el rango de entre
aproximadamente el 30 y el 35% de la MTD. Preferentemente, para la
epotilona B la dosis está en el rango de entre aproximadamente el 5
y el 60%, más preferentemente entre aproximadamente el 10 y el 60%,
especialmente en el rango de entre aproximadamente el 10 y el 45%,
más especialmente en el rango de entre aproximadamente el 30 y el
45% de las tres MTD semanales.
Más preferentemente, se interrumpe el
tratamiento después de la tercera a la octava, especialmente después
de la tercera a la quinta administración semanal seguida de un
período de descanso de dos a cinco, por ejemplo dos semanas antes
de que se reanude el tratamiento, mediante la administración única o
bien de nuevo semanal o de dos por semana. Especialmente, en el
caso de la epotilona B semanal el tratamiento se detiene después de
la tercera a la octava administración seguida por un período de
descanso de dos a cuatro, por ejemplo dos semanas antes de que se
reanude el tratamiento mediante la administración semanal.
La administración del componente (a), es decir
las epotilonas B, tiene lugar preferentemente como se describió con
anterioridad, especialmente mediante la utilización de uno de los
regímenes de tratamiento especial mencionados con anterioridad.
La administración del componente (b)
preferentemente tiene lugar de acuerdo con los programas de
tratamiento que son conocidos para la persona con conocimientos en
el arte.
En una realización preferente, el componente (b)
se administra antes del componente (a), preferentemente en un
tratamiento que comprende una o más administraciones del componente
(b) antes de comenzar el tratamiento con el componente (a),
preferentemente tal tratamiento con el componente (b) finaliza por
lo menos dos, preferentemente de 5 a 10, por ejemplo
aproximadamente 5, días antes del tratamiento con el componente (a)
que se administra una o más veces después, preferentemente de una a
cinco, especialmente de una a dos veces.
En una realización más preferente, el componente
(a) se administra cada 3 semanas antes del componente (b),
preferentemente en un tratamiento que comprende una administración
del componente (a) antes del comienzo del tratamiento con el
componente (b), más preferentemente tal tratamiento con el
componente (a) finaliza inmediatamente antes del tratamiento con el
componente (b) que se administra después.
En una segunda realización más preferente, el
componente (a) se administra en base a un programa semanal. El
componente (b), por otro lado, se administra cada 3 semanas, donde
cada administración se realiza inmediatamente después de la
finalización de cada tercera administración del componente (a).
En una tercera realización más preferente, el
componente (a) se administra en base a un programa semanal antes del
componente (b), preferentemente en un tratamiento que comprende una
administración del componente (a) antes del comienzo del tratamiento
con el componente (b), más preferentemente tal tratamiento con el
componente (a) finaliza inmediatamente antes del tratamiento con el
componente (b) que se administra después.
El término "otro agente quimioterapéutico"
se utiliza para hacer referencia especialmente a cualquier agente
quimioterapéutico que se utiliza o puede utilizarse en el
tratamiento de las enfermedades tumorales, tales como los agentes
quimioterapéuticos derivados a partir de las siguientes
categorías:
- (A)
- Agentes alquilantes, preferentemente agentes quimioterapéuticos de entrecruzamiento, preferentemente agentes bis-alquilantes,
- (B)
- antibióticos antitumorales, preferentemente la doxorubicina (ADRIAMYCIN®, RUBEX®);
- (C)
- antimetabolitos;
- (D)
- alcaloides de las plantas;
- (E)
- agentes y antagonistas hormonales,
- (F)
- modificadores de la respuesta biológica, preferentemente linfocinas o interferones
- (G)
- inhibidores de la proteína tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasas;
- (H)
- oligonucleótidos de antisentido o derivados de oligonucleótidos; o
- (I)
- agentes diversos o agentes con otro mecanismo de acción o uno desconocido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entiende preferentemente por el término
"terapéuticamente efectivo de forma conjunta contra una enfermedad
proliferativa que se puede tratar mediante la administración de
epotilona B, ", una enfermedad proliferativa como se mencionó
con anterioridad, especialmente una enfermedad tumoral,
manifestándose asimismo la respuesta preferentemente en una
proliferación reducida, por ejemplo el crecimiento reducido del
tumor o incluso (más preferentemente) la regresión del tumor o (más
preferentemente) la desaparición del tumor ("respuesta
completa").
Preferentemente, el término "cantidad que es
terapéuticamente efectiva de forma conjunta contra una enfermedad
proliferativa que se puede tratar mediante la administración de
epotilona B" significa cualquier cantidad de los componentes (a)
y (b) de las combinaciones que, en la combinación, está reduciendo
la proliferación de las células responsables de cualquiera de las
enfermedades proliferativas mencionadas, especialmente células
tumorales (incluyendo las metastásicas) (especialmente el
crecimiento reducido del tumor) o, preferentemente, incluso
causando la regresión, más preferentemente incluso la desaparición
parcial o completa, de dichas células (especialmente la regresión
tumoral, preferentemente la respuesta completa significa la
desaparición de el o los tumores). Este término no sólo comprende
las combinaciones de cualquier componente (a) y (b) donde (a) y (b)
se dosifican de tal modo que son antiproliferativamente efectivos ya
sin combinación, pero también dosis de cualquier componente que
solo no mostraría ningún efecto o tan sólo un efecto marginal pero
que en combinación conduce a efectos claramente antiproliferativos,
es decir a una proliferación reducida o preferentemente incluso a
una regresión de las células proliferantes o incluso a la cura de la
enfermedad proliferativa. Además, aquí el término
"combinación" no sólo se utiliza para describir combinaciones
fijas de los componentes, sino también cualquier combinación de los
componentes (a) y (b) para la utilización simultánea o
cronológicamente progresiva dentro de un período de tiempo que es
suficientemente pequeño para que los compuestos activos tanto del
componente (a) como del componente (b) incrementen mutuamente la
actividad antiproliferativa, por ejemplo en un paciente.
Se entiende por el término "preparación
combinada que comprende el componente (a) y (b)" cualquier
combinación, siendo ésta un conjunto de partes o una combinación
única, del componente (a) y (b) en la forma de un producto
farmacéutico, que es preferentemente donde está presente un
excipiente farmacéuticamente aceptable. Para los excipientes
preferentes, véase a continuación bajo "Preparaciones
farmacéuticas".
Se entiende preferentemente por el término "un
producto que comprende el componente (a) y el componente (b)",
un producto que comprende (a) por lo menos epotilona B y (b) por lo
menos uno de los otros agentes quimioterapéuticos en presencia o
ausencia de uno o más materiales excipientes farmacéuticamente
aceptables, como una preparación combinada, para su utilización
simultánea o cronológicamente progresiva, preferentemente dentro de
un período de tiempo que es suficientemente pequeño para que los
componentes activos tanto del componente (a) como del componente
(b) intensifiquen mutuamente la actividad antiproliferativa contra
células proliferativas, especialmente en un paciente, para el
tratamiento de una enfermedad proliferativa que responde a tales
compuestos activos'', especialmente un "conjunto de partes" en
el sentido que los componentes efectivos (a) y (b) de la combinación
pueden dosificarse independientemente o mediante la utilización de
diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de
cualquiera de los componentes (a) y (b) en diferentes puntos
temporales. Las "partes" del conjunto de partes se pueden
entonces administrar de modo simultáneo o cronológicamente
progresivo, es decir en diferentes puntos temporales y con igual o
diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del conjunto
de partes, preferentemente con la condición de que se elijan los
intervalos de tiempo de modo que el efecto sobre la enfermedad
proliferativa en la utilización combinada de las partes sea mayor
que el efecto que se obtendría mediante la utilización de sólo uno
de cualquiera de los componentes (a) y (b) por separado o mediante
la utilización de ambos de un modo en el cual los compuestos actúen
independientemente (por ejemplo con períodos suficientemente largos
para evitar los efectos de cada uno de los componentes sobre los
otros), es decir, existe una inhibición más fuerte de la
proliferación o, preferentemente, una regresión más fuerte o incluso
la cura de la enfermedad proliferativa que cuando la misma dosis de
sólo uno de los componentes (a) y (b) se administra por separado
con la misma dosis o tras intervalos de tiempo suficientemente
largos de modo que se excluyan los efectos recíprocos de los
componentes (a) y (b). Eso es lo que se entiende por el término
"intensificar mutuamente la actividad antiproliferativa contra las
células proliferantes, especialmente en un paciente";
preferentemente se entiende una intensificación recíproca del efecto
de los componentes (a) y (b), especialmente una sinergia y/o la
obtención de una regresión de las células proliferantes, hasta e
incluyendo su destrucción completa, y especialmente una fuerte
sinergia entre los componentes (a) y (b).
Se entiende por el término "células
proliferantes", especialmente células patológica o anormalmente
proliferantes, tales como un tumor y/o células tumorales
metastásicas, especialmente tumores según se definió con
anterioridad en este documento como preferente.
Se prefieren las combinaciones que muestran
actividad antiproliferativa intensificada en comparación con los
componentes únicos solos, especialmente las combinaciones que
muestran sinergia (combinaciones sinérgicas) o combinaciones que
conducen a una regresión de los tejidos proliferantes y/o la cura de
las enfermedades proliferativas.
El término "sinergia" hace referencia a un
efecto que es más fuerte que aditivo, es decir, un efecto más fuerte
producto de la combinación de cualquier componente (a) con
cualquier componente (b) de lo que se podría alcanzar mediante el
factor de disminución de la proliferación obtenido a partir de la
mera multiplicación del factor de disminución de proliferación para
cualquier componente (a) por separado o cualquier componente (b) por
separado en comparación con un control sin tratamiento cuando cada
uno (a) y (b) como tales, ya sea solos o en combinación, se
administran con la misma dosis que en el tratamiento único sin
combinación (lo que no significa que la dosis de (a) debe ser
idéntica a la de (b), aunque este también podría ser el caso. Como
un ejemplo teórico a título meramente ilustrativo, si un componente
(a) solo da un crecimiento de células tumorales que se disminuye
mediante un factor de 2 en comparación con un control sin ningún
tratamiento y un componente (b) solo da una disminución de
crecimiento mediante un factor de 1,5, entonces un efecto aditivo
sería uno en donde se encontraría una disminución triplicada del
crecimiento (multiplicación de 2 con 1,5), mediante la utilización
combinado del componente (a) y el componente (b). Un efecto
sinérgico estaría presente por ejemplo si se descubre una
disminución mayor al triple de la proliferación. La presencia de
sinergia puede mostrarse mediante este método de los productos
fraccionados [Webb, en: "Enzymes and Metabolic Inhibitors",
Vol. 1, 66-73 and 488-512, Academic
Press, New York] o alternativamente mediante el método de los
isobologramas [ver referencias en: Berenbaum Pharmacol. Rev. 41,
99-141 (1984)], y/o el método de cálculo de índice
de combinación (Cl) [Chou et al., Trends Pharmacol. Sci. 4,
450-454 (1983); o Chou et al., New Avenues in
Developmental Cancer Chemotherapy; Bristol-Myers
Symposium Series, K.R. Harrap and I.A. Connors (eds.),
37-64, New York, Academic Press (1987)].
A continuación se explica en la definición de
preparaciones farmacéuticas el término "materiales excipientes
farmacéuticamente aceptables".
El componente (b) (otro(s)
agente(s) quimioterapéutico(s)) también puede estar
presente en forma de sales siempre que se menciona anteriormente o
posteriormente, siempre y cuando en la molécula respectiva estén
presentes los grupos que forman sales.
La terminación del tratamiento tiene lugar
preferentemente cuando ocurre uno de los siguientes: Progresión de
la enfermedad, por ejemplo de acuerdo con los criterios de respuesta
del Southwest Oncology Group (SWOG); toxicidad inaceptable (por
ejemplo en el paciente, el investigador, o en ambos); tratamiento de
2 ciclos más allá de la terminación de una respuesta completa, por
ejemplo de acuerdo con los criterios de respuesta del Southwest
Oncology Group (SWOG); o la revocación del consentimiento del
paciente.
Las sales de los componentes son especialmente
sales de adición de ácidos, sales con bases o, cuando están
presentes varios grupos formadores de sales, opcionalmente también
sales mixtas o sales internas. Las sales son especialmente las sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales sustancialmente no
tóxicas.
Tales sales se forman, por ejemplo, a partir de
agentes quimioterapéuticos que tienen un grupo ácido, por ejemplo
un grupo carboxilo, fosfodiéster o fosforotioato, y están, por
ejemplo, sus sales con bases adecuadas, tales como las sales
metálicas no tóxicas derivadas a partir de metales de los grupos Ia,
Ib, Iia y Iib de la Tabla Periódica de los Elementos, especialmente
las sales metálicas alcalinas adecuadas, por ejemplo sales de
litio, sodio, o potasio o sales de amonio, también aquellas sales
que se forman con aminos orgánicos, tales como mono-, di- o
tri-alquilaminas substituidas por hidróxido o no
substituidas, especialmente mono-, di- o
tri-alquilaminas inferiores, o con compuestos de
amonio cuaternario, por ejemplo
N-metil-N-etilamina,
dietilamina, trietilamina, mono-, bis- o
tris-(2-hidroxi-inferior
alquil)aminas, tales como mono-, bis- o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxitert-butilamina o
tris(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-inferior
alquil-N-(hidroxi-inferior
alquil)-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)-amina
o tri-(2-hidroxietil)-amina, o
N-metil-D-glucamina,
o sales de amonio cuaternario, tales como las sales de
tetrabutilamonio. El agente quimioterapéutico que tiene un grupo
básico, por ejemplo un grupo amino o imino, puede formar sales de
adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos, por ejemplo
un ácido hidrohalico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con
ácidos carboxílicos orgánicos, sinfónicos, sulfo o fosfo ácidos o
ácidos sulfámicos N-substituidos tales como, por
ejemplo, ácido acético, ácido propionico, ácido glicólico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico,
ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico,
ácido cítrico, o ácido benzoico, también con aminoácidos, por
ejemplo, \alpha-aminoácidos, y también con ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
2-hidroxietanesulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
benzenosulfónico, ácido 4-metilbenzenesulfónico,
ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico (con la formación de los
ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos acídicos, tales como
el ácido ascórbico. Los compuestos que tienen grupos acídicos y
básicos pueden también formar sales internas. Si más de un grupo
formador de sales está presente, es posible que las sales mixtas
estén presentes también.
Cuando se utilizan los términos numéricos en la
presente, con anterioridad y a continuación, tienen por objeto
incluir los números que representan los límites superiores e
inferiores. Por ejemplo, "entre 1 y 3" representa un rango
"a partir del 1 inclusive y hasta el 3 inclusive 3", y "en el
rango de 1 a 3" representaría " a partir del 1 inclusive y
hasta el 3 inclusive 3". Lo mismo es válido si en lugar de
números (por ejemplo 3) se utilizan palabras que denotan números
(por ejemplo "tres").
Donde se utiliza "que comprende", esto
puede reemplazarse preferentemente por "que consiste esencialmente
en", más preferentemente por "que consiste en".
Donde se utiliza "aproximadamente" con
referencia a un número, esto significa preferentemente el número
\pm15%, más preferentemente el número más 5%, más preferentemente
el mismo número sin "aproximadamente". Por ejemplo,
"aproximadamente 100" significaría "a partir de 85 inclusive
hasta 115 inclusive". Donde se usa "aproximadamente" con
referencia a rangos numéricos, por ejemplo "de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3", o "entre aproximadamente uno y
aproximadamente tres", la definición de " aproximadamente "
con referencia a un número en la última oración se aplica
preferentemente a cada número que define el comienzo y el final de
un rango de manera separada. Preferentemente, donde se utiliza
"aproximadamente" con referencia a cualquier valor numérico, el
"aproximadamente" puede borrarse.
"Semanal" hace referencia a
"aproximadamente una vez por semana" (lo cual significa que se
hace más de un tratamiento con un intervalo de aproximadamente una
semana entre tratamientos), "aproximadamente" en este caso
significa preferentemente \pm1 día (es decir, "cada de 6 a 8
días"); más preferentemente, "semanal" hace referencia a
"una vez cada 7 días".
"Cada 3 semanas" o "cada tres semanas"
hace referencia a "aproximadamente una vez cada tres semanas"
(lo cual significa que se hace más de un tratamiento con un
intervalo de aproximadamente tres semanas entre tratamientos), el
aproximadamente significa en este caso preferentemente \pm3 días
(es decir, cada de 18 a 24 días); más preferentemente,
"semanas" hace referencia a "una vez cada 21 días" (= cada
tercer semana).
\newpage
En las siguientes realizaciones preferentes de
la invención, las definiciones generales pueden reemplazarse por las
definiciones más específicas proporcionadas con anterioridad o con
posterioridad en este documento, según corresponda.
(1) La presente invención hace referencia
especialmente al tratamiento de una enfermedad proliferativa,
especialmente un cáncer, especialmente un cáncer que es refractario
al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos y/o un miembro
de la clase taxano de los agentes anticancerosos, especialmente
TAXOL®, más especialmente una de las enfermedades preferentes como
se definió con anterioridad o con posterioridad, caracterizado
porque la epotilona B, se administra más de una vez con un
intervalo de una a tres semanas a un humano en una dosis que se
calcula de acuerdo con la fórmula (I)
donde N (un número entero o
fracción) es el número de semanas entre tratamientos (de
aproximadamente una a aproximadamente tres semanas), es decir N es
de aproximadamente 1 a aproximadamente 3; más preferentemente, la
dosis de tratamiento se calcula de acuerdo con la fórmula
II
aún más preferentemente de acuerdo
con la fórmula
III,
o aún más preferentemente de
acuerdo con la fórmula
IV
donde, en cada una de las fórmulas
de la II a la IV, N es de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 (lo
cual corresponde a los intervalos de aproximadamente 1 a
aproximadamente 3 semanas entre
tratamientos);
epotilona B, efectuándose la administración
preferentemente
- (a)
- semanalmente en un humano en una dosis entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3 mg/m^{2}, aún más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,7 mg/m^{2}, más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 mg/m^{2}; o
- (b)
- cada tres semanas en un humano en una dosis entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 18 mg/m^{2}, preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 15 mg/m^{2}, más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 12 mg/m^{2}, incluso más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 7,5 mg/m^{2}, aún más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0 mg/m^{2}; ejecutándose la administración preferentemente mediante una infusión intravenosa durante de 2 a 120 minutos, más preferentemente durante de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos, más preferentemente durante de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, por ejemplo durante aproximadamente 30 minutos.
(2) Esta aplicación describe el tratamiento de
una enfermedad tumoral que es refractaria al tratamiento con otros
agentes quimioterapéuticos, especialmente seleccionados entre
5-fluorouracilo y preferentemente un agente
estabilizante de microtúbulos de la clase del taxano, más
especialmente TAXOL®, siendo dicho tumor seleccionado entre un tumor
gastrointestinal, por ejemplo colorectal; un tumor renal; un tumor
genitourinario, por ejemplo prostático; un tumor pancreático; y un
tumor cerebral (y/o cualquier metástasis de los mismos), más
preferentemente un tumor gastrointestinal, especialmente un cáncer
colorectal, más especialmente un cáncer gastrointestinal,
especialmente un cáncer colorectal, es decir refractario al
tratamiento con un miembro de la clase del taxano de los agentes
anticancerosos, especialmente TAXOL®, o muy especialmente tal tumor
que es refractario a una quimioterapia estándar, tales como un
tratamiento quimioterapéutico estándar, especialmente con
5-fluorouracilo; o un tumor del tracto
genitourinario, especialmente un cáncer de próstata, más
especialmente un cáncer de próstata refractario a hormonas; donde la
epotilona B se administra a un animal de sangre caliente,
especialmente un humano.
(3) Esta aplicación describe el tratamiento de
una enfermedad tumoral, especialmente un tumor de pulmón,
especialmente un carcinoma de pulmón de células no pequeñas,
especialmente tal cáncer de pulmón que es refractario al tratamiento
con un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos,
especialmente TAXOL®; un tumor de mama, especialmente uno que es
resistente a múltiples fármacos; o un tumor epidermoide,
preferentemente un tumor epidermoide de cabeza y cuello,
especialmente de boca, especialmente si este último es resistente a
múltiples fármacos y/o resistente al tratamiento con un miembro de
la clase del taxano de los agentes anticancerosos, en particular
TAXOL®; donde la epotilona B, se administra a un animal de sangre
caliente, especialmente un humano.
(4) Esta aplicación describe un régimen in
vivo para el tratamiento de una enfermedad tumoral,
especialmente (i) de un tumor del tracto gastrointestinal, más
especialmente un tumor de colon y/o recto (tumor colorectal); y/o
(ii) un tumor del tracto genitourinario, especialmente un tumor de
próstata (preferentemente un tumor de próstata refractario a
hormonas); especialmente donde tal tumor es refractario al
tratamiento con otro agente quimioterapéutico, especialmente uno de
la clase del taxano, más especialmente TAXOL®; donde la epotilona B
se administra una vez en una dosis entre aproximadamente 20 y
aproximadamente 100% de la MTD, a un humano; y, si se requiere, uno
o más (preferentemente de dos a siete) dosis adicionales cada una
dentro del rango de dosis mencionado anteriormente para la primera
dosis se administra en ciclos adicionales de tratamiento,
preferentemente cada dosis después de un período de tiempo que
permite la suficiente recuperación del individuo bajo tratamiento de
cada administración de dosis anterior, especialmente más de dos
semanas después del tratamiento anterior, más especialmente de dos a
10 semanas, más especialmente de tres a seis semanas después del
tratamiento anterior, especialmente tres semanas después de ese
tratamiento.
Más preferentemente, bajo (1) al (4) la
epotilona B se administra semanalmente a un humano con una dosis
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6, preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3
mg/m^{2}, incluso más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 1,7 mg/m^{2}, más preferentemente entre
aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 mg/m^{2}; o la epotilona B
se administra cada tres semanas (cada 3 semanas) en una dosis entre
aproximadamente 0,3 y aproximadamente 18 mg/m^{2}, preferentemente
entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 15 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 12
mg/m^{2}, incluso más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y
aproximadamente 7,5 mg/m^{2}, aún más preferentemente entre
aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0
mg/m^{2}. Esta dosis preferentemente se administra al humano
mediante administración intravenosa (iv) durante de 2 a 120 minutos,
más preferentemente durante de aproximadamente 5 a aproximadamente
30 minutos, más preferentemente durante de aproximadamente 10 a
aproximadamente 30 minutos, por ejemplo durante aproximadamente 30
minutos.
Más preferentemente, dicho tratamiento se repite
cada de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 semanas, hasta la
progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, 1 o
preferentemente 2 ciclos más allá de la determinación de una
respuesta completa, o hasta la revocación del consentimiento del
paciente por cualquier motivo.
(5) Esta aplicación describe un régimen in
vivo para el tratamiento de una enfermedad tumoral,
especialmente (i) de un tumor del tracto gastrointestinal, más
especialmente un tumor de colon y/o recto (tumor colorectal); y/o
(ii) un tumor del tracto genitourinario, especialmente un tumor de
próstata; especialmente donde tal tumor es refractario al
tratamiento con otro agente quimioterapéutico, especialmente uno de
la clase del taxano, más especialmente TAXOL® (preferentemente un
tumor de próstata refractario a hormonas); donde la epotilona B se
administra semanalmente a un animal de sangre caliente en una dosis
que está por debajo del 80%, más preferentemente por debajo del 50%
de las dosis máxima tolerada (MTD).
Preferentemente, en el caso del tratamiento
semanal de un humano con dicha(s) epotilona(s), la
dosis se encuentra en el rango de aproximadamente 1 a
aproximadamente 60%, preferentemente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 60%, por ejemplo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 35% de la MTD, por ejemplo en el rango de
aproximadamente 30 a aproximadamente 35% de la MTD. Preferentemente,
para la epotilona B la dosis se encuentra en el rango de
aproximadamente 5 a aproximadamente 60%, preferentemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 60%, especialmente en el rango
de aproximadamente 10 a aproximadamente 45%, más especialmente en el
rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 45% de la MTD cada
tres semanas. En un caso especial, la dosis puede estar entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 18 mg/m^{2} para la epotilona
B.
Más preferentemente, el tratamiento se detiene
después de la tercera a la octava, especialmente después de la
tercera a la quinta administración semanal seguida de un período de
descanso de dos a cinco, por ejemplo dos semanas antes de que se
reanude el tratamiento adicional. Preferentemente y si se requiere,
en el caso del tratamiento de administración semanal de la epotilona
B se detiene después de la tercera a la octava administración
seguida por un período de descanso de dos a cuatro, por ejemplo dos
semanas antes de que se reanude el tratamiento mediante la
administración semanal.
(6) La aplicación describe el tratamiento in
vivo de una enfermedad tumoral mediante administración combinada
(a) de epotilona B, en combinación con (b) otro agente
quimioterapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en
- (A)
- agentes alquilantes, preferentemente agentes quimioterapéuticos de entrecruzamiento, preferentemente agentes bis-alquilantes,
- (B)
- antibióticos antitumorales, preferentemente la doxorubicina (ADRIAMYCIN®, RUBEX®);
- (C)
- antimetabolitos;
- (D)
- alcaloides de las plantas;
- (E)
- agentes y antagonistas hormonales,
- (F)
- modificadores de la respuesta biológica, preferentemente linfocinas o interferones
- (G)
- inhibidores de la proteína tirosina quinasa y/o serina/treonina quinasas;
- (H)
- oligonucleótidos de antisentido o derivados de oligonucleótidos; o
- (I)
- agentes diversos o agentes con otro mecanismo de acción o uno desconocido;
- \quad
- siendo el tratamiento combinado previsto de modo que el componente (a) y (b) se combinan para la utilización simultánea o cronológicamente progresiva dentro de un período de tiempo que es suficientemente pequeño para que los compuestos activos tanto del componente (a) como del componente (b) intensifiquen mutuamente la actividad antiproliferativa, por ejemplo en un paciente.
(7) Esta aplicación describe un producto que
comprende un componente (a) y un componente (b) como se definió con
anterioridad en (6), en la presencia o ausencia de uno o más
materiales excipientes farmacéuticamente aceptables, como una
preparación combinada para la administración simultánea o
cronológicamente progresiva a un humano dentro de un período de
tiempo que es suficientemente pequeño para que los compuestos
activos de tanto del componente (a) como del componente (b)
intensifiquen mutuamente la actividad contra una enfermedad tumoral,
especialmente (i) un tumor del tracto gastrointestinal, más
especialmente un tumor de colon y/o recto (tumor colorectal); y/o
(ii) un tumor del tracto genitourinario, especialmente un tumor de
próstata; especialmente donde tal tumor es refractario al
tratamiento con otro agente quimioterapéutico, especialmente uno de
la clase del taxano, más especialmente TAXOL®; para el tratamiento
de dicha enfermedad tumoral.
De (1) a (7) o las realizaciones subsiguientes
de la invención, la administración de la epotilona B, se efectúa
preferentemente mediante infusión, especialmente mediante infusión
intravenosa.
Las siguientes son algunas realizaciones
especialmente preferentes de la invención:
- A1.
- La utilización de la epotilona B, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otro agente quimioterapéutico; o la utilización de la epotilona B, para la elaboración de una preparación farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos.
- A2.
- La utilización de acuerdo con A1 donde la enfermedad proliferativa es una enfermedad tumoral que es refractaria a un agente estabilizante de microtúbulos de la clase del taxano, especialmente TAXOL®.
- A3.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de A1 a A2 donde la enfermedad proliferativa es un tumor colorectal, y/o una metástasis de éste.
- A4.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de A1 a A2 donde la enfermedad proliferativa es un tumor prostático, y/o una metástasis del mismo; especialmente un tumor prostático refractario a hormona.
- B1.
- La utilización de la epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica que es apropiada para la administración de dicha epotilona una vez en una dosis que está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100% de la dosis máxima tolerada (MTD) en una animal de sangre caliente, a dicho animal de sangre caliente para el tratamiento de una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos.
- B2.
- La utilización de acuerdo con B1 donde la epotilona es epotilona B.
- B3.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 y B2 donde la dosis está entre 25 y 100% de la dosis máxima tolerada y el animal de sangre caliente es un humano.
- B4.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 a B3 donde la unidad de dosis para un humano adulto se encuentra en el rango de entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 18, preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 12, más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 7,5, más preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3 mg/m^{2} de la epotilona B con el tratamiento cada tres semanas; o entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6, preferentemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5, más preferentemente aproximadamente 0,1 y aproximadamente 3, más preferentemente aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1 mg/m^{2} para el tratamiento semanal.
- B5.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 a B4 donde la dosis se elige de modo tal que después de un período de tiempo que permite la suficiente recuperación del individuo tratado de cada dosis anterior se puede administrar una dosis adicional.
- B6.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de la B1 a la B5 donde la enfermedad proliferativa es un tumor.
- B7.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 a B2 donde la enfermedad proliferativa es un tumor colorectal, y/o una metástasis de éste.
- B8.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 a B6 donde la enfermedad proliferativa es un tumor de próstata, y/o una metástasis de éste.
- B9.
- La utilización de acuerdo con cualquiera de B1 a B8 donde el tumor es uno que es refractario al tratamiento con un agente estabilizante de microtúbulos de la clase del taxano, especialmente TAXOL®.
- C1.
- La utilización de la epotilona B, para la elaboración de una preparación farmacéutica que es apropiada para la administración de dicha epotilona una vez a la semana, donde la dosis es 80% o menos, preferentemente 50% o menos, de la MTD.
- D1.
- La utilización de la epotilona B, para la elaboración de una preparación farmacéutica que es apropiada para la administración combinada (a) de una epotilona, preferentemente epotilona A y/o epotilona B, en combinación con (b) otro agente quimioterapéutico antitumoral a un animal de sangre caliente que padece una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente un tumor colorectal o de próstata y/o una metástasis de éste.
- E1.
- Una preparación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral, especialmente una de aquellas caracterizadas como preferentes con anterioridad o posterioridad, en un humano, dicha preparación que comprende una epotilona, especialmente epotilona B, en una dosis que se encuentra en el rango de 1 a 100%, preferentemente de 25 a 100% de la dosis máxima tolerada (MTD), y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- F1.
- Una preparación combinada que comprende (a) epotilona A o preferentemente epotilona B y (b) uno o más agentes quimioterapéuticos antitumorales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- G1.
- Un producto que comprende como componente (a) epotilona A y/o B, preferentemente epotilona B, y como componente (b) cualquier otro agente quimioterapéutico antitumoral, en la presencia o ausencia de uno o más materiales excipientes farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para la administración simultáneamente o cronológicamente progresiva a un animal de sangre caliente, especialmente un humano, dentro de un período de tiempo que es suficientemente pequeño para que los compuestos activos tanto del componente (a) como del componente (b) incrementen mutuamente la actividad antitumoral en dicho animal de sangre caliente, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta aplicación describe el tratamiento de los
siguientes tipos de tumores/cáncer con epotilona B:
- (i)
- un tumor gastrointestinal, especialmente un tumor colorectal que es refractario a un representativo de la clase del taxano de los agentes anticancerosos, en particular TAXOL®; o más especialmente al tratamiento con quimioterapia estándar, especialmente con 5-fluorouracilo, y/o TAXOL®.
- (ii)
- un tumor del tracto genitourinario, especialmente un tumor de próstata, incluyendo los tumores primarios y especialmente metastásicos; más especialmente si son refractarios al tratamiento hormonal;
- (iii)
- un tumor epidermoide, más especialmente un epidermoide de cabeza y cuello, más especialmente un epidermoide de boca, especialmente uno de estos que son refractarios al tratamiento con otro agente quimioterapéutico, especialmente debido a la resistencia a múltiples fármacos, especialmente al tratamiento con un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos, especialmente TAXOL®;
- (iv)
- un tumor de pulmón, especialmente un cáncer de pulmón de células no pequeñas, que es refractario al tratamiento con otro agente quimioterapéutico, especialmente debido a (principalmente) la resistencia a múltiples fármacos, especialmente al tratamiento con un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos, especialmente TAXOL®; y/o
- (v)
- un tumor de mama, especialmente un tumor de mama que es resistente a múltiples fármacos, más especialmente uno que es refractario al tratamiento con un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos, especialmente TAXOL®.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, la invención hace referencia al
tratamiento de cualquiera de los tipos (i) al (v) de tumores
mencionados anteriormente, más preferentemente a los del (I), (ii),
(iv) y (v).
Más preferentemente, la invención hace
referencia al tratamiento de cualquiera de los tipos de tumores
antes mencionados bajo de (i) a (v), especialmente a cualquiera de
ellos, mediante el tratamiento con una infusión intravenosa de
epotilona B durante de 2 a 120 minutos, preferentemente durante de
aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos, más preferentemente
durante de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, más
preferentemente durante aproximadamente 30 minutos; siendo dicha
administración repetida cada de una a tres semanas, preferentemente
cada una semana (semanalmente) o cada tres semanas; donde la dosis
de epotilona B se define preferentemente mediante la fórmula I,
donde N (un número entero o
fracción) es el número de semanas entre tratamientos que se
encuentra entre aproximadamente una a aproximadamente tres semanas,
es decir, N es de aproximadamente 1 a aproximadamente 3; e y es 6,
preferentemente 5, más preferentemente
4.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, la dosis del tratamiento se
calcula de acuerdo con la fórmula II
incluso más preferentemente de
acuerdo con la fórmula
III,
o más preferentemente de acuerdo
con la fórmula
IV
donde, en cada una de las fórmulas
de la II a la IV, N corresponde a entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 3 (lo cual significa preferentemente desde un
tratamiento semanal hasta un tratamiento cada tres
semanas).
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, para el tratamiento semanal
la dosis está entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 6,
preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5
mg/m^{2}, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 3 mg/m^{2}, incluso más preferentemente entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,7 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 1
mg/m^{2}; o para el tratamiento cada tres semanas entre
aproximadamente 0,3 y aproximadamente 18 mg/m^{2}, preferentemente
entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 15 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 12
mg/m^{2}, incluso más preferentemente entre aproximadamente 0,3 y
aproximadamente 7,5 mg/m^{2}, aún más preferentemente entre
aproximadamente 0,3 y aproximadamente 5 mg/m^{2}, más
preferentemente entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0
mg/m^{2}.
Más preferentemente, pueden ser necesarios
períodos de descanso de más de una semana, más preferentemente de
dos a diez semanas, más preferentemente de tres a seis semanas
después del tratamiento anterior (especialmente en el caso del
tratamiento semanal) después de por ejemplo 3, 4, 6, 8, o más
ciclos, dependiendo de la condición del paciente, para permitir la
suficiente recuperación del tratamiento anterior.
Son también especialmente preferentes las
condiciones y formulaciones de tratamiento semejantes a aquellas
mencionadas en los Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta aplicación describe la utilización de la
epotilona B, para la elaboración de una formulación farmacéutica
para la utilización contra una enfermedad tumoral como se definió
con anterioridad; o para una formulación farmacéutica para el
tratamiento de dicha enfermedad tumoral que comprende epotilona B, y
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Esta aplicación describe las composiciones
farmacéuticas que comprenden epotilona B, para el tratamiento de una
enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral
definida como preferente con anterioridad, y a la preparación de
preparaciones farmacéuticas para dicho tratamiento.
La epotilona B puede utilizarse, por ejemplo,
para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad efectiva de ingredientes activos junto con o en mezcla
con una cantidad significativa de excipientes inorgánicos u
orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables.
Esta aplicación describe una composición
farmacéutica que es adecuada para la administración a un animal de
sangre caliente, especialmente un humano, para el tratamiento de una
enfermedad proliferativa como se definió con anterioridad en este
documento, que comprende epotilona B, que es efectiva para el
tratamiento de dicha enfermedad proliferativa, junto con por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son aquellas para la administración enteral, tales
como nasal, rectal u oral, o preferentemente parenteral, tales como
intramuscular o intravenosa a un animal de sangre caliente (humano
o animal), que comprende una dosis efectiva del ingrediente
farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad
significativa de excipiente farmacéuticamente aceptable. La dosis
del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre
caliente, el peso corporal, la edad y la condición individual, los
datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad que va a ser
tratada y el modo de administración; preferentemente, la dosis es
una de las dosis preferentes como se definió con anterioridad, que
se modifica apropiadamente si se trata de un tratamiento
pediátrico.
Las composiciones farmacéuticas comprenden desde
aproximadamente 0,00002 hasta aproximadamente 95%, especialmente
(por ejemplo en el caso de las diluciones de infusión que están
listas para ser usadas) de 0,0001 a 0,02% o (por ejemplo en el caso
de concentrados de infusión) desde aproximadamente 0,1% a
aproximadamente 95%, preferentemente desde aproximadamente 20% a
aproximadamente 90%, de ingrediente activo (peso/peso, en cada
caso). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención
pueden ser, por ejemplo, en forma de unidad de dosis, tales como en
forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, pastillas o
cápsulas.
Preferentemente, la dosis se elige de modo que
permite el régimen de tratamiento en base a la MTD mencionada
anteriormente para el tratamiento único o raro de una enfermedad
tumoral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de un modo que se conoce per se, por
ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución,
liofilización, mezcla, granulación o confección.
Las soluciones del ingrediente activo, y también
las suspensiones, y especialmente las soluciones o suspensiones
acuosas isotónicas, se utilizan preferentemente, siendo esto
posible, por ejemplo en el caso de composiciones liofilizadas que
comprenden el ingrediente activo solo o junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manitol, para que se
produzcan tales soluciones o suspensiones antes de ser usadas. Las
composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo agentes conservantes,
estabilizadores, humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes,
sales para la regulación de la presión osmótica y/o tampones, y se
preparan de un modo conocido per se, por ejemplo por medio de
procesos convencionales de disolución o liofilización. Las dichas
soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias que
incrementan la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, carboximetilcelulosa, dextran, polivinilpirrolidona o
gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden como el
componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o
semi-sintéticos habituales para los propósitos de
inyección. Se puede mencionar como tales especialmente los ésteres
líquidos ácidos grasos que contienen como el componente ácido un
ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22, especialmente de
12 a 22, átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido
tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico,
ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o
los ácidos no saturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico,
ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico,
si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-tert-butil-4-hidroxitolueno.
El compuesto de alcohol de esos ésteres ácidos grasos tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un mono- o
poli-hidroxi, por ejemplo un mono-, di- o
tri-hidroxi, alcohol, por ejemplo metanol, etanol,
propanol, butanol o pentanol o sus isómeros, pero especialmente
glicol y glicerol. Por lo tanto, debe mencionarse los siguientes
ejemplos de ésteres ácidos grasos: etil oleato, isopropil miristato,
isopropil palmitato, "Labrafil M 2375" (trioleato de
polioxietileno glicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812"
(triglicérido de ácidos grasos saturados con un largo de cadena de
C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente aceites
vegetales, tales como el aceite de semilla de algodón, aceite de
almendra, aceite de oliva, aceite de castor, aceite de sésamo,
aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuate.
Las composiciones de inyección o infusión se
preparan del modo habitual bajo condiciones de esterilidad; lo mismo
aplica también para la introducción de las composiciones dentro de
las ampollas o ampolletas y el sellado de contenedores.
Se prefiere una formulación de infusión que
comprende epotilona B, y un disolvente orgánico farmacéuticamente
aceptable.
\newpage
La formulación no requiere la utilización de un
surfactante. Los surfactantes tales como Cremophor pueden causar
reacciones alérgicas y pueden también filtrar plastificantes de los
contenedores de PVC estándar, tubos y similares. En consecuencia,
cuando éstos son empleados se requiere la utilización de aparatos de
infusión especiales, por ejemplo tubos de
nitro-glicerina y contenedores no plastificados,
tales como los tubos de vidrio y similares.
El disolvente farmacéuticamente aceptable
utilizado en una formulación de acuerdo con la invención se puede
elegir entre cualquiera de tales disolventes orgánicos conocidos en
el arte. Preferentemente el disolvente se selecciona entre alcohol,
por ejemplo etanol absoluto o mezclas de etanol/agua, más
preferentemente 70% etanol, glicol de polietileno 300, glicol de
polietileno 400, glicol de polipropileno o
N-metilpirrolidona, más preferentemente glicol de
polipropileno o 70% etanol o especialmente glicol de polietileno
300.
La Epotilona B puede estar preferentemente
presente en la formulación en una concentración de aproximadamente
0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, más preferentemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/ml, aún más
preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml
(especialmente en concentrados de infusión).
La epotilona B se puede usar como sustancia
pura, se prefiere el empleo de una concentración de Epotilona A de 5
a 100 mg/ml, preferentemente 10 a cuando la Epotilona B se usa en su
forma pura se emplea preferentemente en una concentración de 0,1 a
10, más preferentemente de 1 a 10, aún más preferentemente de 1 a 2
mg/ml (este número hace referencia especialmente a un concentrado de
infusión que, antes del tratamiento, se diluye de manera
correspondiente, véase más abajo).
Tales formulaciones son almacenadas de manera
conveniente en ampollas o ampolletas. Habitualmente las ampollas o
ampolletas se hacen de vidrio, por ejemplo vidrio de borosilicato o
de sosa y cal. Las ampollas o ampolletas pueden ser de cualquier
volumen convencional en el arte, preferentemente son de un tamaño
suficientemente grande para contener de 0,5 a 5 ml de formulación.
La formulación es estable para períodos de almacenamiento de hasta
12 a 24 meses a temperaturas de por lo menos 2 a 8ºC.
Las formulaciones deben estar diluidas en un
medio acuoso adecuado para la administración intravenosa antes de
que la epotilona pueda administrarse a un paciente.
La solución de infusión debe tener
preferentemente la misma o esencialmente la misma presión osmótica
que el fluido corporal. Por lo tanto, el medio acuoso contiene
preferentemente un agente isotónico que tiene el efecto de hacer que
la presión osmótica de la solución de infusión sea la misma o
esencialmente la misma que la del fluido
corporal.
corporal.
El agente isotónico puede seleccionarse entre
cualquiera de aquellos conocidos en el arte, por ejemplo manitol,
dextrosa, glucosa y cloruro de sodio. Preferentemente el agente
isotónico es glucosa o cloruro de sodio. Los agentes isotónicos
pueden utilizarse en cantidades que otorgan la misma o esencialmente
la misma presión osmótica del fluido corporal a la solución de
infusión. Las cantidades precisas necesarias pueden determinarse
mediante la experimentación de rutina y dependerán de la
composición de la solución de infusión y la naturaleza del agente
isotónico. La selección de un agente isotónico en particular se
realiza en base a las propiedades del agente activo.
La concentración de agente isotónico en el medio
acuoso dependerá de la naturaleza del agente isotónico específico
utilizado. Cuando se utiliza glucosa, se utiliza preferentemente en
una concentración de entre 1 y 5% p/v, más particularmente 5% p/v.
Cuando el agente isotónico es cloruro de sodio se emplea
preferentemente en cantidades de hasta 1% p/v, en particular 0,9%
p/v.
La formulación de infusión puede diluirse con el
medio acuoso. La cantidad de medio acuoso empleado como un
diluyente se elige de acuerdo con la concentración deseada de
Epotilona en la solución de infusión. Preferentemente la solución
de infusión se hace mediante la mezcla de una ampolla o ampolleta
del concentrado de infusión antes mencionado con un medio acuoso,
incrementando el volumen hasta entre 20 ml y 200 ml, preferentemente
entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 ml, con el medio
acuoso.
Las soluciones de infusión pueden contener otros
excipientes empleados comúnmente en las formulaciones que se
administrarán en forma intravenosa. Los excipientes incluyen
antioxidantes.
Los antioxidantes pueden emplearse para proteger
la epotilona contra la degradación oxidativa. Los antioxidantes
pueden elegirse entre cualquiera de aquellos antioxidantes conocidos
en el arte y adecuados para las formulaciones intravenosas. La
cantidad de antioxidante puede determinarse mediante la
experimentación de rutina. Como alternativa a la adición de un
antioxidante, o además de ello, puede lograrse el efecto
antioxidante mediante el desplazamiento del oxígeno (aire) del
contacto con la solución de infusión. Esto puede realizarse de
manera conveniente mediante la purga del contenedor que contiene
dicha solución con un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
Las soluciones de infusión pueden prepararse
mediante la mezcla de una ampolla o ampolleta de la formulación con
un medio acuoso, por ejemplo una solución de glucosa al 5% p/v en
API o especialmente una solución al 0,9% de cloruro de sodio en un
contenedor adecuado, por ejemplo una bolsa o botella de
infusión.
La solución de infusión, una vez formada, se
utiliza preferentemente en forma inmediata o al poco tiempo de ser
formada, por ejemplo dentro de las 6 horas.
Los contenedores para albergar las soluciones de
infusión pueden elegirse entre cualquier contenedor convencional que
no sea reactivo con la solución de infusión. Los contenedores de
vidrio hechos a partir de aquellos tipos de vidrio mencionados con
anterioridad son adecuados aunque se puede preferir la utilización
contenedores plásticos, por ejemplo bolsas de infusión
plásticas.
Los contenedores plásticos pueden ser
principalmente aquellos compuestos de polímeros termoplásticos. Los
materiales plásticos pueden comprender adicionalmente aditivos, por
ejemplo plastificantes, rellenadores, antioxidantes, antiestáticos y
otros aditivos convencionales en el arte.
Los plásticos adecuados para la presente
invención deberían ser resistentes a las temperaturas elevadas
requeridas para la esterilización térmica. Las bolsas de infusión
plásticas preferentes son aquellas hechas a partir de materiales
plásticos de PVC conocidos en el arte.
Se puede emplear un amplio rango de tamaños de
contenedores. Cuando se selecciona el tamaño del contenedor, se debe
considerar la solubilidad de la epotilona en el medio acuoso y la
facilidad para el manejo y, si es apropiado, almacenamiento del
contenedor.
Se prefiere la utilización de contenedores que
pueden albergar entre aproximadamente 250 y 1000 ml de solución de
infusión, pero preferentemente entre aproximadamente 50 y
aproximadamente 120 ml.
Las soluciones de infusión actúan de un modo
similar a las soluciones de infusión de los agentes paclitaxel que
interactúan con microtúbulos, y son beneficiosas en el tratamiento
de enfermedades para las cuales el paclitaxel se podría utilizar.
Para ciertos tumores las epotilonas ofrecen efectos beneficiosos
potenciados en comparación con el paclitaxel.
Las formas de dosis pueden administrarse de
manera conveniente de modo intravenoso en una dosis de hasta
aproximadamente 18 mg/m^{2} de Epotilona B. La dosis exacta
requerida y la duración de la administración dependerán de la
gravedad de la enfermedad y la tasa de administración, y es
preferentemente como se definió con anterioridad. Dado que la dosis
puede suministrarse de modo intravenoso, la dosis recibida y la
concentración en sangre pueden determinarse con precisión en base a
técnicas in vivo e in vitro conocidas.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración oral pueden obtenerse mediante la combinación de
ingredientes activos con excipientes sólidos, si se desea mediante
la granulación de una mezcla resultante, y el procesamiento de la
mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de
excipientes apropiados, en forma de pastillas, núcleos de grageas o
cápsulas. También es posible que sean incorporados dentro de
excipientes plásticos que permiten que los ingredientes activos se
difundan o sean liberados en cantidades medidas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
adecuados son especialmente los rellenadores, tales como los
azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol,
preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo
fosfato tricalcio o fosfato del hidrógeno del calcio, y los
ligantes, tales como las pastas de almidón que usan por ejemplo
maíz, trigo, arroz o almidón de patata, gelatina, goma tragacanto,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegradores,
tales como los almidones antes mencionados, también carboximetil
almidón, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar, ácido algínico o
una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son
especialmente acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo
ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como
magnesio o estearato de calcio, y/o glicol de polietileno. Los
núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados,
opcionalmente entéricos, que están en uso, entre otros, soluciones
de azúcar concentradas que pueden comprender goma arábiga, talco,
polivinilpirrolidona, glicol de polietileno y/o dióxido de titanio,
o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados,
o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de
preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de
etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas
son cápsulas duras hechas de gelatina y cápsulas selladas blandas
hechas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o
sorbitol. Las cápsulas duras pueden comprender el ingrediente activo
en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenadores, tales como
lactosa, ligantes, tales como almidón, y/o glidante, tales como
talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizadores.
En las cápsulas blandas preferentemente se disuelve o suspende el
ingrediente activo en excipientes aceitosos adecuados, tales como
aceites grasos, aceite de parafina o glicoles de polietileno
líquido, y también se pueden agregar estabilizadores y/o agentes
antibacterianos. Los colorantes o pigmentos pueden agregarse a los
recubrimientos de las pastillas o grageas o a la envoltura de las
cápsulas, por ejemplo para fines de identificación o para indicar
diferentes dosis de ingrediente activo.
En el caso de las combinaciones con otros
agentes quimioterapéuticos, una combinación fija de dos o más
componentes (a) y (b) como se definió anteriormente o dos o más
formulaciones independientes (por ejemplo en un conjunto de partes)
se preparan como se describió anteriormente, o el/los otro(s)
agente(s) quimioterapéutico(s) se usa(n) en
formulaciones estándar que se comercializan y son conocidas por los
expertos en el arte.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la presente invención pero no pretenden limitar su alcance.
Especialmente las líneas celulares mencionadas allí no pretenden
limitar el alcance de la invención dado que son meramente
representativas y se pueden reemplazar con diferentes líneas
celulares y células tumorales de las cuales son representativas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución madre de epotilona B a
10 mg/ml en DMSO y se almacena a -20ºC. Se diluye las alícuotas en
soluciones acuosas en una concentración final de DMSO al 5% v/v, de
Tween 80 (monooleato de polioxietileno sorbitán; ICI Americas, Inc.)
al 0,05% v/v, y de suero fisiológico al 95% v/v (0,9% p/v NaCl).
\vskip1.000000\baselineskip
La línea celular HCT-15 (ATCC
CCL 225) de adenocarcinoma colorectal humano pertenece a la
Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, MD, EE: UU.), y las
células se cultivan in vitro como lo recomienda el proveedor.
La HCT-12 es una línea celular de tipo epitelial
(Cancer Res. 39 1020-25 [1979]) que es resistente a
múltiples fármacos en virtud de la sobreexpresión de la
P-glicoproteína (P-gp, gp170,
MDR-1; Anticancer Res. 11 1309-12;
J. Biol. Chem. 264: 18031-40 [1989]; Int. J. Cancer
1991; 49: 696-703 [1991]) y los mecanismos de
resistencia dependientes de glutatión (Int. J. Cancer 1991; 49:
688-95. [1991]).
La línea celular Colo 205 también es una línea
celular de carcinoma de colon humano (ATCC No. CCL 222; véase
también Cancer Res. 38, 1345-55 [1978] que fue
aislada a partir del fluido ascítico de un paciente, muestra
morfología de tipo epitelial y se la considera generalmente sensible
a los fármacos.
Se usa una línea celular humana de cáncer de
próstata independiente del andrógeno para establecer modelos
subcutáneos y ortotópicos en ratones. El carcinoma de próstata
metastásico humano PC-3M se obtiene a partir de Dr.
I.J. Fidler (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, EE. UU.) y se
cultiva en medios Ham F12K suplementados con FBS al 7% v/v. La
línea celular PC-3M es el resultado del aislamiento
a partir de la metástasis de hígado en ratones desnudos posterior a
la inyección intrasplénica de células PC-3 [ATCC CRL
1435; Colección Americana de Cultivos Tipo (Rockville, MD, EE.
UU.)], y pueden crecer en MEM de Eagle suplementado con 10% de suero
fetal bovino, piruvato de sodio, aminoácidos no esenciales,
L-glutamina, una solución de doble vitamina (Gibco
Laboratories, Long Island, NY.) y
penicilina-estreptomicina (Flow Laboratories,
Rockville, Md.). La línea celular PC-3M es
insensible a hormonas (es decir, crece en la ausencia de
andrógenos). La línea celular PC-3 es receptor de
andrógenos negativa, al igual que lo es presumiblemente la línea
celular PC-3M derivada. La PC-3 es
una línea celular disponible en ATCC (ATCC CRL 1435) y corresponde a
un adenocarcinoma prostático de grado IV aislado a partir de un
varón caucásico de 62 años de edad; las células exhiben baja
actividad de ácido fosfatasa y
testosterona-5-\alpha-reductasa.
Las células son casi triploides con un número modal de 62
cromosomas. Los cromosomas anormales Y pueden detectarse mediante el
análisis de banda Q.
El adenocarcinoma de pulmón humano A549 (ATCC
CCL 185; aislado como cultivo de explante a partir de un tejido de
carcinoma de pulmón de un varón caucásico de 58 años de edad);
muestra morfología epitelial y puede sintetizar lecitina con un
alto porcentaje de ácidos grasos insaturados que usan la vía
citidina difosfocolina; se encuentra en todas las metafases un
cromosoma marcador subtelocéntrico que implica un cromosoma 6 y el
brazo largo de un cromosoma 1. El carcinoma de mama humano
ZR-75-1 (ATCC CRL 1500; aislado a
partir de una efusión ascítica maligna de una mujer caucásica de 63
años de edad con carcinoma ductal infiltrante); es de origen
epitelial mamario; las células tienen receptores para estrógenos y
otras hormonas esteroides y tienen un número de cromosomas
hipertriploides.
La línea celular del carcinoma epidermal (de
boca) humano KB-8511 (una línea celular con
sobreexpresión derivada de una línea celular de carcinoma
KB-31 epidermoide (de boca)) se obtiene de Dr. R.M.
Baker, Roswell Park Memorial Institute (Buffalo, NY., EE. UU.)
(para una descripción véase Akiyama et al., Somat. Cell. Mol.
Genetics 11, 117-126 (1985) y Fojo A., et
al., Cancer Res. 45, 3002-3007 (1985)) y se
cultiva como se describió con anterioridad (Meyer, T., et
al., Int. J. Cancer 43, 851-856 (1989)). Las
células KB-8511, como las KB-31, se
derivan a partir de la línea celular KB (ATCC) y son células de
carcinoma epidermal humano; las células KB-31
pueden cultivarse en monocapa utilizando un medio de Eagle
modificado de Dulbecco (D-MEM) con 10% de suero
fetal bovino (M.A. Bioproducts), L-glutamina (Flow),
penicilina (50 unidades/ml) y estreptomicina (50 \mug/ml) (Flow);
después crecen con un tiempo de duplicación de 22 horas, y su
eficiencia relativa de cultivo en placa es de aproximadamente el
60%. La KB-8511 es una línea celular derivada a
partir de la línea celular KB-31 mediante la
utilización de ciclos de tratamiento con colchicina; muestra una
resistencia relativa 40 veces mayor contra la colchicina cuando se
la compara con las células KB-31; se puede cultivar
bajo las mismas condiciones que las KB-31.
Para mayores detalles sobre las características
de las líneas celulares, véase el catálogo de ATCC y las referencias
citadas allí, o las otras referencias citadas con anterioridad.
\newpage
Las siguientes líneas celulares mencionadas con
anterioridad han sido depositadas bajo el Tratado de Budapest el 20
de febrero de 1998, en el Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und
Zellkulturen GmbH (DSMZ, Mascheroder Weg 1b, D-38124
Braunschweig, Alemania) bajo los siguientes números de accesión,
respectivamente: PC-3M: DSM ACC2338;
A-549: DSM ACC2337; KB-8511: DSM
ACC2342.
Además, las siguientes líneas celulares
mencionadas con anterioridad han sido depositadas bajo el Tratado de
Budapest el 1^{ero} de diciembre de 1998 en el Deutsche Sammlung
von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ, Mascheroder Weg 1b,
D-38124 Braunschweig, Alemania) bajo los siguientes
números de accesión, respectivamente:
ZR-75-1: DSM ACC2376;
HCT-15: ACC2377.
A continuación, se describen los métodos
generales para las pruebas realizadas. Donde se mencionan
condiciones especiales, éstas prevalecen por sobre las descripciones
generales presentadas en los siguientes párrafos:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos antiproliferativos se realizan como
se describió con anterioridad (Int. J. Cancer 43,
851-6 (1989)). Brevemente, las células se siembran
1,5 x 10^{3} células/pozo en placas de microtitulación de 96 pozos
y se incuban durante toda la noche. Se agregan los compuestos en
diluciones seriales el día 1. Se incuban después las placas durante
de 2 a 5 días adicionales, permitiendo por lo menos una duplicación
celular (dependiendo de la línea celular), después de la cual las
células se fijan con glutaraldehído al 3,3% v/v, se lavan con agua y
se tiñen con azul de metileno al 0,05% p/v. Después del lavado, se
diluye la tintura con HCl al 3% v/v y se mide la densidad óptica a
665nm con un SpectraMax 340 (Bucherer, Basel, Suiza). Los valores
IC50 se determinan mediante un sistema computarizado (SoftPro,
Bucherer, Basel, Suiza) utilizando la fórmula (OD test - OD start) /
(OD control - OD start) x 100. El valor IC50 se define como la
concentración de fármaco que conduce al 50% de células por pozo
comparado con los cultivos de control (100%) al final del período de
incubación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ratones BALB/c nu/nu (desnudos) hembras o
machos se mantienen bajo condiciones de esterilidad (de 10 a 12
ratones por jaula Tipo III) con acceso libre a comida y agua. Los
ratones pesan entre 20 y 25 gramos al momento de la implantación del
tumor. Los tumores son establecidos mediante inyección subcutánea de
células (mínimo 2 x 10^{6} células en 100 \mul PBS o medio) en
ratones portadores (4-8 ratones por línea celular).
Los tumores resultantes son sometidos a pasaje seriado por un mínimo
de tres trasplantaciones consecutivas antes de comenzar el
tratamiento. Los fragmentos tumorales (aproximadamente 25 mg) se
implantan s.c. dentro del flanco izquierdo de los animales con una
aguja trocar calibre 13 mientras que se expone a los ratones a
anestesia Forene (Abbott, Suiza).
Se monitorea el crecimiento del tumor y los
pesos corporales una o dos veces por semana. Todos los tratamientos
se administran de modo intravenoso (i.v.) y se inician cuando se
alcanza un volumen tumoral promedio de aproximadamente de 100 a 250
mm^{3}, dependiendo del tipo de tumor. Los volúmenes del tumor se
determinan utilizando la fórmula (L x D x \pi/6 (véase Cancer
Chemother. Pharmacol. 24: 148-154, [1989]). Los
tratamientos con epotilona B varían la dosis y la frecuencia de
administración. Los agentes de comparación se administran de acuerdo
con los regímenes de tratamiento opcionales previamente
determinados. Además de presentar cambios en los volúmenes tumorales
a lo largo del tratamiento, la actividad antitumoral se expresa como
T/C% (incremento promedio de los volúmenes tumorales de animales
tratados dividido por el incremento promedio de los volúmenes
tumorales de los animales de control multiplicado por 100). La
regresión tumoral (%) representa el volumen tumoral promedio más
pequeño comparado con el volumen tumoral promedio al comienzo del
tratamiento, de acuerdo con la fórmula Regresión (%) = (1 -
V_{final}/V_{comienzo}) x 100 (V_{final} = volumen tumoral
promedio final, V_{comienzo} = volumen tumoral promedio al
comienzo del tratamiento. Se sacrifica a todo animal en el cual el
tumor ha alcanzado un tamaño que excede aproximadamente 1,5 a 2,5
cm^{3}. Los detalles se pueden encontrar más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células PC-3M del carcinoma
de próstata humano (1 x 10^{6} células por 20 \mul de solución
salina amortiguada con fosfato) se inyectan dentro del ventrículo
izquierdo de la próstata de cada animal
(n=6-9/grupo) de acuerdo con los métodos antes
descritos (véase Stephenson et al., J. Natl. Cancer Inst. 84,
951-7 (1992)). El tratamiento se comienza el día 14
después de la inyección de células. En este momento se establece un
peso tumoral promedio de -20 mg. La epotilona B se administra una
vez o una vez por semana. Los ratones se sacrifican 42 días después
de la inoculación del tumor, y las próstatas se extraen
cuidadosamente, se les disecciona los tejidos adherentes y se
pesan. Se examinan los ganglios linfáticos mesangiales en busca de
la presencia de metástasis, se les diseccionan los tejidos
adherentes y se los pesa. Se examinan los ganglios linfáticos
mesentéricos en busca de la presencia de metástasis, se les
diseccionan los tejidos adherentes y se los pesa.
Se monitorea el peso del tumor y los pesos
corporales una o dos veces por semana. Todos los tratamientos se
administran por vía intravenosa (i.v.) y se inician 14 días después
de la inyección de células. El tratamiento con epotilona B varía la
dosis y la frecuencia de administración. La actividad antitumoral se
expresa como T/V% (el peso tumoral promedio de los animales
tratados dividido por el peso tumoral promedio de los animales de
control multiplicado por 100).
\vskip1.000000\baselineskip
La estrategia básica para el análisis
estadístico consiste en usar pruebas para comparaciones múltiples
para juzgar la relevancia estadística de las diferencias entre los
grupos de tratamiento, y las diferencias dentro de un grupo (es
decir, en comparación con el comienzo del tratamiento) para
determinar si el tratamiento induce regresiones estables de la
enfermedad o el tumor. Dado que los volúmenes tumorales subcutáneos
no se distribuyen normalmente, las diferencias en los volúmenes
tumorales subcutáneos entre los grupos de tratamiento se determinan
utilizando la prueba ANOVA de una dirección no paramétrica de
Kruskal-Wallis sobre datos distribuidos (Prueba de
Suma de Rangos), y la relevancia estadística de las diferencias
entre los grupos de tratamiento comparados con los grupos de
control determinado utilizando la prueba Dunnett. Las comparaciones
por parejas entre todos los grupos se realiza utilizando el método
Student-Newman-Keuls (SNK). Los
pesos de los órganos no se distribuyen siempre normalmente y se
analizan utilizando pruebas no paramétricas (como se mostró
anteriormente) o bien se transforman a normalidad (Log [peso del
órgano]) y se analizan mediante ANOVA unidireccional de la prueba
Dunnett (comparación a los controles) o utilizando la prueba de
Tukey (comparaciones entre grupos). El análisis estadístico sobre
los volúmenes tumorales \Delta utiliza la prueba ANOVA
unidireccional de Kruskal-Wallis sobre datos
distribuidos, comparando los grupos de tratamiento con los controles
vehículos mediante la prueba de Dunnett. Las diferencias en los
pesos corporales entre los grupos de tratamiento con los controles
vehículos se analizan mediante pruebas t emparejadas. La Prueba
Exacta de Fisher se utiliza para determinar la relevancia de las
diferencias en mortalidad entre los grupos. Para todas las pruebas
el nivel de relevancia se establece en p < 0,05, pero nótese que
para estos tamaños de muestra pequeños, nunca se obtiene el nivel de
potencia deseado de 0,8. Para el modelo ortotópico, se utiliza la
prueba exacta de Fisher para determinar si las proporciones de
ratones que sufren metástasis son diferentes entre los grupos de
tratamiento y los de control. Todo cálculo estadístico se realiza
utilizando SigmaStat 2.0 (Jandel Scientific).
\vskip1.000000\baselineskip
La epotilona B es purificada de los cultivos de
la mixobacteria Sorangium cellulosum por el Departamento de
Desarrollo y Producciones Biofarmacéuticas, Novartis Pharma, Basel,
Suiza. El TAXOL® (paclitaxel formulado para la utilización clínica)
se compra a Bristol Myers Squibb (Estados Unidos), paclitaxel a
Calbiochem (Estados Unidos), y el 5-fluorouracilo
(Fluorouracil®) es de Roche (Suiza). Los materiales del cultivo
celular son de Integra BioSciences (Wallisellen, Suiza). Los medios
líquidos, el suero fetal bovino (FBS) y los aditivos de medios son
de Gibco/BRL (Basel, Suiza). Los ratones BALB/c nu/nu (desnudos) son
de Bomholtgaard (Copenhague, Dinamarca) o se obtienen de Novartis
Animal Farm (Sisseln, Suiza). Los ratones BALB/c normales son de
Iffa Credo (Francia) o se obtienen de Novartis Animal Farm (Sisseln,
Suiza).
\vskip1.000000\baselineskip
Para la determinación de la MTD, se trata a los
ratones BALB/c desnudos hembra o a los ratones BALB/c (obtenidos de
Novartis Animal Farm, Sisseln, Suiza) una vez por vía intravenosa
con epotilona B (n=3 por grupo de dosis). La dosis se incrementa (2,
4, 6, 8, 10 y 12 mg/kg) y los ratones se observan en busca de la
presentación de efectos tóxicos evidentes durante 10 días después
del tratamiento con el fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los resultados a partir del estudio de dosis
máxima tolerada (MTD) se presentan en la Tabla 1 y la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Peso corporal (promedio g \pm
SD)
\vskip1.000000\baselineskip
La epotilona B se da como una dosis en bolo
intravenosa única de 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/kg. Se monitorea la
supervivencia y el peso corporal de los ratones diariamente. Los
cambios (\Delta) en los pesos corporales se determinan comparando
el último peso corporal medido con el peso corporal antes del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Peso corporal (promedio g \pm
SD)
La epotilona B se da como una dosis en bolo
intravenosa única de 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/kg. Se monitorea la
supervivencia y los pesos corporales de los ratones diariamente. Los
cambios (\Delta) en los pesos corporales se determinan comparando
el último peso corporal medido con el peso corporal antes del
tratamiento.
De estos experimentos se deriva que en los
ratones normales la MTD es aproximadamente 4 mg/kg, mientras que en
los ratones desnudos la MTD es aproximadamente 6 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de evaluar la toxicidad intravenosa
subcrónica de la epotilona B, se lleva a cabo un estudio de
toxicidad intravenosa de dos semanas que no cumple con BPL en
ratones BALB/c hembra normales que no tienen tumor, que implica
análisis de mortalidad, signos clínicos, peso corporal, consumo de
comida, hematología, bioquímica clínica, análisis de orina, y peso
de los órganos así como exámenes macro y microscópicos. El estudio
se basa en dos regímenes de dosis diferentes de epotilona B de 3
mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, administrados en los día 1 y 8 (8
animales por grupo). Se mata a la mitad de los animales en el día 15
(grupo principal) y se realiza una necropsia. Para la otra mitad
(grupo de recuperación) se permite un período de recuperación de 5
semanas después de la administración de la segunda dosis antes del
sacrificio y posterior necropsia en el día 43. Sin embargo, para la
dosis de 10 mg/kg se debió sacrificar a todos los animales del grupo
de recuperación en forma prematura en el día 19, debido al
compromiso del estado general.
No hubo mortalidad a lo largo del período de
tratamiento en ninguno de los dos niveles de dosis (días
1-14) y para el grupo de dosis de 3 mg/kg todos los
animales del grupo de recuperación sobrevivieron hasta el final del
estudio. Se observa pérdida de peso corporal para todos animales en
el grupo de dosis de 10 m/kg durante la primera y segunda semanas,
mientras que la pérdida de peso corporal en la dosis de 3 mg/kg
solamente es visible en la segunda semana. El desarrollo del peso
corporal durante el período de recuperación es similar para los
animales tratados y para los de control.
Ambos niveles de dosis de epotilona B inducen
una reducción en el número de leucocitos, especialmente de
neutrófilos y linfocitos, en todos los animales tratados (día 15),
pero el efecto es más pronunciado en la dosis de 10 mg/kg. Además,
se observan ligeros aumentos en el recuento de basófilos como así
también niveles disminuidos de monocitos en algunos animales en
particular en ambos niveles de dosis. Se registraron valores
ligeramente inferiores en los parámetros de glóbulos rojos con
aumentos en los reticulocitos y las plaquetas sólo para la dosis de
10 mg/kg. Al final del período de recuperación (día 43) los
parámetros hematológicos son normales para dos de los cuatro
animales de la dosis de 3 mg/kg del grupo de recuperación, mientras
que los otros dos aún padecen recuentos reducidos de glóbulos
blancos.
Sólo se observaron cambios menores en el perfil
químico clínico de los animales tratados, que no pueden asociarse
claramente con el tratamiento con epotilona B.
El tratamiento con epotilona B en ambos niveles
de dosis conduce a cambios pronunciados en el peso del timo, bazo, y
útero (día 15). Además, se observan reducciones ligeras en el peso
del hígado. Se determina el peso de órgano para las glándulas
suprarrenales, el hígado, el timo, el bazo, el cerebro, los ovarios,
los riñones, el útero, y el corazón). Para la dosis de 3 mg/kg, los
pesos de los órganos al final del período de recuperación (día 43)
son comparables con los de los animales de control, lo cual indica
una recuperación total. (No se toman los pesos de los órganos para
los animales sacrificados de la dosis de 10 mg/kg del grupo de
recuperación).
La investigación microscópica de los tejidos
procesados de modo histológico seleccionados de animales
sacrificados en el día 15 revela atrofia moderada a marcada del timo
para la dosis de 3 mg/kg y la de 10 mg/kg, respectivamente. Además,
se observa atrofia linfoide mínima en el bazo, hipoplasia mieloide
mínima a ligera en la médula ósea del esternón, y aumento mínimo de
la hemopoyesis en el bazo en la dosis de 10 mg/kg. En la dosis de 3
mg/kg la médula ósea del esternón muestra mínima a ligera atrofia
eritroide y mieloide. Se detecta necrosis celular única mínima en la
mucosa intestinal (intestino delgado y grueso) en ambos niveles de
dosis, pero con una mayor incidencia en la dosis de 10 mg/kg.
Los animales de los grupos de recuperación de
ambos niveles de dosis muestran hiperplasia mieloide ligera y/o
atrofia en la médula ósea. En el de 10 mg/kg se ve también atrofia
linfoide ligera en el bazo y además hay presencia de hemosiderosis
ligera a moderada. No hay tejido tímico disponible para el examen
microscópico de 10 mg/kg, indicando que la atrofia del timo podría
estar presente también en estos ratones. No se encuentran
alteraciones histológicas en el timo en el día 43 para los animales
de la dosis de 3 mg/kg del grupo de recuperación.
En conclusión, en el nivel de dosis de 3 mg/kg
(dosis en los días 1 al 8) se tolera la epotilona B sin mortalidad
para el período total de observación de 43 días, mientras que los
animales con dosis de 10 mg/kg tienen que ser sacrificados en el día
19, debido al compromiso del estado de salud. La pérdida de peso
corporal ocurre en ambos niveles de dosis durante el tratamiento. La
hematología revela valores inferiores para los leucocitos,
neutrófilos y linfocitos con recuentos superiores de basófilos e
inferiores de monocitos para algunos ratones en particular en ambos
grupos de dosis. Además, se ve evidencia de anemia en ambos niveles
de dosis. No se observan efectos sobre el perfil químico clínico. Se
observa atrofia moderada a marcada del timo en 3 y 10 mg/kg después
del período de tratamiento solamente (día 15), junto con atrofia
linfoide mínima en el bazo en la dosis de 10 mg/kg. Además, se
detecta hipoplasia mieloide en la médula ósea y hemopoyesis
aumentada en el bazo en 10 mg/kg. Se ve atrofia eritroide y mieloide
ligera de la médula ósea en 3 mg/kg. Se detecta necrosis celular
única en la mucosa intestinal en 3 y 10 mg/kg al final del
tratamiento solamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las conclusiones más importantes que emergen a
partir de los datos resumidos en los Ejemplos 1 y 2 para los
descubrimientos toxicológicos con epotilona B se pueden resumir de
la siguiente forma:
La MTD para la administración de una dosis única
intravenosa de epotilona B a ratones normales y desnudos BALB/c
corresponde a 4 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente. Por lo tanto, los
ratones desnudos son menos sensibles que los ratones normales a los
efectos tóxicos del compuesto.
En los ratones normales, se toleran
razonablemente bien dos dosis de 3 mg/kg dadas con un intervalo de
una semana y no causan mortalidad hasta el día 43 después de la
dosis inicial. El mismo régimen de dosis en el nivel de dosis de 10
mg/kg tiene como resultado la muerte (o el sacrificio) de todos los
animales tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se confirma la potente actividad
antiproliferativa de la epotilona B para algunas líneas celulares de
cáncer humano; los resultados de estos experimentos se resumen en la
Tabla 3. La epotilona B generalmente exhibe mayor potencia que el
paclitaxel, particularmente contra las células cancerosas con un
fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR) (por ejemplo
KB-8511, HCT-15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizan los volúmenes tumorales como los
indicadores primarios de la actividad de los agentes antitumorales
utilizados solos o en combinación, y se miden los cambios en los
pesos corporales como un indicador de tolerabilidad al
tratamiento.
Como se puede deducir a partir de la Tabla 4,
una dosis única de 4 mg/kg de epotilona B es capaz de producir
regresiones tumorales (p<0,05 vs. vehículos controles; prueba de
Dunnett) en tumores HCT-15 resistentes a fármacos
con sobreexpresión de P-gp (Figura 1 y Tabla 1).
Esta actividad es claramente superior a cinco administraciones de 20
mg/kg de TAXOL® o dos administraciones de 75 mg/kg de
5-fluorouracilo (p<0,05 vs, epotilona B; prueba
SNK). Los tumores HCT-15 son resistentes tanto al
TAXOL® como al 5-fluorouracilo, en que se obtienen
los valores T/C finales de 50% y 88%, respectivamente (ambos p>
0,05 vs. controles; prueba de Dunnett). El tratamiento de epotilona
B se tolera bien en cuanto a que el peso corporal es estable bajo
tratamiento; los ratones vehículos tratados ganan peso. No se
observa mortalidad debido al tratamiento con epotilona B. En cambio,
se observa cierta mortalidad con el tratamiento con TAXOL® (1/8
[12,5%] muertes) y un mayor grado de letalidad ocurre con el
5-fluorouracilo (4/8 [50%] muertes); sin embargo,
debido al pequeño tamaño de los grupos de tratamiento, esto no
alcanza relevancia estadística (p>0,05 vs. controles; Prueba
Exacta de Fisher). Los ratones que sobreviven a cualquiera de los
dos tratamientos demuestran pesos corporales estables.
Este resultado indica que la epotilona B produce
un efecto antitumoral pronunciado contra los tumores
HCT-15 resistentes a TAXOL® y
5-fluorouracilo y es bien tolerada en esta dosis de
4 mg/kg.
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Los fragmentos de tumor de aproximadamente 25 mg
se implantan dentro del flanco izquierdo de cada ratón desnudo
hembra (n = 8 por grupo). Los tratamientos comienzan el día 14
después de la trasplantación del tumor. La epotilona B se administra
una vez en dosis de 4 mg/kg, por vía intravenosa, el día 14. El
5-Fluorouracilo se administra en dosis de 75 mg/kg,
por vía intravenosa los días 14 y 21. El TAXOL® se administra en
dosis de 20 mg/kg/día, por vía intravenosa, cada segundo día por 5
tratamientos (días 14, 16, 18, 20 y 22). La actividad antitumoral se
expresa como T/C% (aumento promedio de los volúmenes tumorales de
los animales tratados dividido por el aumento promedio de los
volúmenes tumorales de los animales de control multiplicado por
100). La regresión tumoral (%) representa el volumen tumoral
promedio final comparada con el volumen tumoral promedio al comienzo
del tratamiento. \Delta Los volúmenes tumorales representan el
volumen tumoral en el último día de tratamiento menos el volumen
tumoral en el primer día de tratamiento. Para los análisis
estadísticos de los \Delta volúmenes tumorales se utiliza la
prueba de Dunnett para comparar los grupos de tratamiento con los de
control. Para el análisis estadístico de los cambios de peso
corporal se utilizan pruebas t emparejadas que comparan los pesos
corporales antes del tratamiento con los pesos corporales al final
del tratamiento; peso de los ratones -20-25 g al
inicio del tratamiento. Se indica falta de relevancia mediante la
abreviatura "ns". Los datos presentados son promedios \pm SEM
a partir de animales que sobreviven al final del experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se puede deducir a partir de la Tabla 5,
diferentes regímenes de epotilona B son capaces de inhibir el
crecimiento de los tumores KB-8511 resistentes a
TAXOL® en ratones desnudos. Una administración única de 4 mg/kg de
epotilona B produce una regresión transitoria (- 51% en el día 25
posterior a la trasplantación; p< 0,05 vs. vehículos controles,
Dunnett), pero los tumores vuelven a crecer para el día 40 posterior
al tratamiento que da como resultado un T/C final de 24% (p< 0,05
vs. vehículos controles, Dunnett). Esta administración única de
epotilona B es bien tolerada produciendo pesos corporales estables,
y sin mortalidad.
La administración intravenosa de una vez por
semana de epotilona B da como resultado la inhibición dependiente de
dosis del crecimiento del tumor: 4 mg/kg produce regresiones del 98%
(p< 0,05 vs. vehículos controles; Dunnett); 2 mg/kg, produce
regresiones transitorias del 44% y un T/C final de 14% (ambos
p<0,05 vs. vehículos controles; Dunnett); 1 mg/kg produce un T/C
final del 81% (p> 0,05 vs. vehículos controles; Dunnett). El
TAXOL® es inactivo contra los tumores KB-851 (T/C
del 132%, p > 0,05 vs. vehículos controles; Dunnett). Al final
del experimento, 5/8 ratones tratados con 4 mg/kg/semana, y 1/8
ratones tratados con 2 mg/kg/semana de epotilona B tienen tumores
indetectables. Aunque 4 mg/kg una vez por semana tienden a reducir
los pesos corporales (-5 \pm 7%), esto no alcanza relevancia
estadística. Los vehículos controles, 2 y 1 mg/kg/semana de
epotilona B, y los grupos de TAXOL® todos muestran pesos corporales
crecientes, y no hay mortalidad, lo cual sugiere que los
tratamientos son bien tolerados.
Estos resultados indican que la epotilona B es
efectiva contra los tumores epidermoides experimentales que son
resistentes al TAXOL®.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los fragmentos de tumor de aproximadamente 25 mg
se implantan dentro del flanco izquierdo de cada ratón desnudo
hembra (n = 8 por grupo). Los tratamientos comienzan el día 13
después de la trasplantación del tumor. Se administra epotilona B
una vez en dosis de 4 mg/kg, por vía intravenosa, el día 13, o una
vez por semana en dosis de 4, 2 ó 1 mg/kg, por vía intravenosa, (los
días 13, 21 y 27). El TAXOL® se administra por vía intravenosa en
dosis de 20 mg/kg/día cada segundo día por 5 tratamientos (días 13,
15, 17, 19 y 21). La actividad antitumoral se expresa como T/C%
(aumento promedio de los volúmenes tumorales de los animales
tratados dividido por el aumento promedio de los volúmenes tumorales
de los animales de control multiplicado por 100). La regresión
tumoral (%) representa el volumen tumoral promedio final comparado
con el volumen tumoral promedio al comienzo del tratamiento. Los
cambios (\Delta en los volúmenes tumorales representan el volumen
tumoral en el último día de tratamiento menos el volumen tumoral en
el primer día de tratamiento. Para los análisis estadísticos de los
\Delta volúmenes tumorales se utiliza la prueba de Dunnett para
comparar los grupos de tratamiento con los de control. Para los
análisis estadísticos de los cambios de peso corporal se utilizan
pruebas t emparejadas que comparan los pesos corporales antes del
tratamiento con los pesos corporales al final del tratamiento; peso
de los ratones -20-25 g al inicio del tratamiento.
Se indica falta de relevancia mediante la abreviatura "ns". Los
datos presentados son promedios \pm SEM de animales que sobreviven
al final del tratamiento.
De este experimento se deriva que, mientras el
TAXOL® no es efectivo, el tratamiento con epotilona B muestra
actividad antitumoral efectiva; se puede encontrar incluso regresión
con la dosis de 4 mg/kg.
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Los resultados que determinan la actividad de la
epotilona B contra los tumores PC-3M que crecen
inicialmente en la próstata y después forman metástasis en los
ganglios linfáticos mesangiales se presentan en la Tabla 6.
En este modelo experimental de cáncer de
próstata, las células PC-3M crecen inicialmente en
la próstata y después forman metástasis en los ganglios linfáticos
mesentéricos. Se utilizan los pesos de los órganos para evaluar la
actividad antitumoral de los tratamientos.
La Tabla 6 representa el progreso del cáncer
experimental a partir de los 14 días posteriores a la inyección de
células (inicio del tratamiento), donde no se observa implicación de
los ganglios linfáticos, a los 42 días posteriores a la inyección de
células, donde la próstata y los ganglios linfáticos mesentéricos
aumentan de peso dramáticamente. Todos los regímenes de
administración de la epotilona B son altamente efectivos (todos
p<0,05 versus controles; prueba de Dunnett sobre datos
transformados logarítmicamente) en la reducción de los pesos de la
próstata y evitan la metástasis del tumor a los ganglios linfáticos
mesentéricos. Todos los tratamientos activos son equivalentes en
actividad antitumoral (p> 0,05; de Dunn). En cada uno de los
grupos de tratamiento con epotilona B, sólo un animal tiene
metástasis detectable, comparado con todos los animales en los
controles vehículos tratados (p < 0,05; prueba Exacta de Fisher),
indicando que el tratamiento con epotilona B reduce
significativamente la formación de metástasis detectable.
Los tratamientos con epotilona B no son bien
tolerados en las dosis superiores. Mientras que una administración
única de 6 mg/kg, o dos administraciones de 4 mg/kg, sólo tienden a
reducir los pesos corporales, la administración de 8 mg/kg una vez,
o 5 mg/kg una vez a la semana, producen pérdidas significativas en
el peso corporal (Tabla 6). El tratamiento parece promover la
supervivencia de los ratones que tienen el tumor; sin embargo,
probablemente debido a los números pequeños por grupo de
tratamiento, esto sólo alcanza relevancia estadística con el régimen
de 6 mg/kg (una vez) (p = 0,029, prueba Exacta de Fisher sobre
números de supervivencia finales).
La epotilona B demuestra excelente actividad
antitumoral en este modelo, tanto en términos de reducción de
tumores primarios como de prevención de metástasis. Sin embargo, la
epotilona B, en algunos regímenes, no es bien tolerada.
Los resultados de este estudio indican que la
epotilona B es activa contra los carcinomas de próstata humanos
tanto in vitro como in vivo (véase el Ejemplo 3). La
epotilona B es capaz de reducir el crecimiento del tumor primario e
inhibir potentemente la formación de metástasis detectable en un
modelo ortotópico de cáncer de próstata. Además, también puede
promover la supervivencia de estos ratones que tienen el tumor,
aunque esto necesita ser examinado en experimentos adicionales.
Paralelamente con su potente actividad antitumoral, el tratamiento
con epotilona B produce pérdidas de peso corporal significativas con
los regímenes de dosis probados. Sin embargo, las razones para esta
mala tolerabilidad son desconocidas.
La actividad de la epotilona B en el modelo
PC-3M ortotópico es especialmente notable. Los
modelos ortotópicos son diseñados para implantar el tumor dentro de
los tejidos donde se ubica el tumor primario en los humanos, y a
diferencia de la mayoría de los modelos de implantación subcutánea
de tumores, las metástasis aparecen frecuentemente. Por lo tanto, la
represión del crecimiento del tumor primario en la próstata mediante
epotilona B, y la inhibición de la formación y/o crecimiento de las
metástasis de los ganglios linfáticos mesentéricos representa una
actividad significativa de la epotilona B.
En resumen, debido a la potente actividad
antitumoral en los modelos de cáncer de próstata experimentales, que
se consideran relativamente resistentes a la quimioterapia (Br. J.
Cancer 75, 1593-600 (1997)), la epotilona B parece
ser un agente prometedor para el tratamiento de cáncer de
próstata.
Se inyecta 1 x 10^{6} PC-3M
células en 20 \muL de PBS dentro del ventrículo izquierdo de la
próstata de cada ratón desnudo macho (n = 9 por grupo). Los
tratamientos comienzan el día 14 después de la inyección de células
tumorales. Se administra la epotilona B por vía intravenosa, una vez
en dosis de 6 u 8 mg/kg., o una vez por semana en dosis de 4 ó 5
mg/kg. La actividad tumoral se expresa como T/C% (peso tumoral
promedio de los animales tratados dividido por el promedio del peso
tumoral de los animales de control multiplicado por 100). Las
diferencias en los pesos corporales consideran sólo a los animales
que sobreviven hasta el final del experimento (día 42). Para los
análisis estadísticos del \Delta peso corporal se utilizan pruebas
t emparejadas que comparan los pesos corporales antes del
tratamiento con los pesos corporales al final del tratamiento; peso
de los ratones \sim20-25 g al inicio del
tratamiento. Se indica falta de relevancia mediante la abreviatura
"ns".
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Se implantan 3-10 millones de
células por vía subcutánea. dentro de la región (lateral) axilar
derecha de ratones (nu/nu) exogámicos atímicos, y se les permite
crecer hasta que se establece un volumen tumoral de aproximadamente
100 mm^{3}. Se formula la epotilona B en 1% DMSO en 5% glucosa en
agua destilada (D5W), y se administra por vía intravenosa una vez
solamente, una vez por semana, 3 veces por semana, o 5 veces por
semana. Se realizan los controles positivos con las formulaciones
clínicas de TAXOL® diluido 6 veces más con D5W y se administra por
vía intravenosa 3x/semana.
La actividad antitumoral se expresa como % T/C
(comparando \Delta volúmenes tumorales para el grupo de
tratamiento con el grupo de control vehículo) al final del
experimento. Se calculan las regresiones utilizando la fórmula:
-(T/T_{0} -1) x 100%, donde T es el volumen tumoral para el grupo
de tratamiento al final del experimento, y T_{0} es el volumen
tumoral al comienzo del experimento. Se evalúa la relevancia
estadística utilizando una prueba t de Student de una cola.
Resultados: La Tabla 7 resume los
resultados para los tumores A549. La epotilona B induce inhibición
tumoral significativa (T/C = 41%), con toxicidad indetectable,
cuando se administra una vez en dosis de 6 mg/kg. Una dosis de 4
mg/kg administrada 1x/semana (4 mg/semana) induce estasis tumoral
(T/C = 7%), pero también produce una pérdida de peso corporal del
13%. En comparación, a una dosis de 1,5 mg/kg administrada 3x/semana
(4,5 mg/semana) todos los animales tienen que ser sacrificados en la
primera semana del experimento debido a la toxicidad. Una dosis de
0,5 mg/kg, 5x/semana (2,5 mg/semana) induce una inhibición tumoral
idéntica a aquella del régimen de una vez solamente (T/C = 41%),
pero la evidente toxicidad acumulativa da como resultado una pérdida
de peso del 23%. El TAXOL®, administrado 3x/semana con una dosis de
20 mg/kg no inhibe el crecimiento tumoral e induce una pérdida de
peso corporal del 16%, con letalidad en 1 de 8 ratones.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los tratamientos comienzan el día 16 posterior a
la implantación (10 millones de células/animal). Se administra la
epotilona B por vía intravenosa una vez en dosis de 6 mg/kg (día
16), una vez por semana en dosis de 4 mg/kg (días 16, 23, y 30),
tres veces por semana en dosis de 1,5 mg/kg (días 16, 18, 21, 23,
25, 28, 30, 32, y 35), o cinco veces por semana en 0,5 mg/kg (días
16-18, 21-25, 28-32,
y 35-36). El TAXOL® se administra por vía
intravenosa tres veces por semana en dosis de 20 mg/kg (días 16, 18,
21, 23, 25, 28, 30, 32, y 35) en dosis separadas de 10 mg/kg dadas
con un intervalo de una hora. El vehículo control (1% DMSO/ D5W) se
administra por vía intravenosa tres veces por semana (días 16, 18,
21, 23, 25, 28, 30, 32, y 35). Todos los datos finales se registran
el día 37. Un asterisco sólo (*) indica p< 0,05, y un asterisco
doble (**) indica p< 0,01, utilizando una prueba t de Student de
un sola cola. "NE": no evaluable - animales sacrificados debido
a la toxicidad del compuesto.
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Los materiales y métodos concernientes al modelo
xenográfico del tumor humano son como se describió con anterioridad.
Se implantan 10 ó 1 millón de células (A549) por vía subcutánea
dentro de la región (lateral) axilar derecha de ratones (un/un)
exogámicos atímicos, y se les permite crecer hasta que se establece
una masa de aproximadamente 100 mm^{3}. La epotilona B se formula
en 1% DMSO en 5% glucosa en agua destilada (D5W), y se administra
por vía intravenosa una vez a la semana por 3 semanas. Se realizan
los controles positivos con las formulaciones clínicas del TAXOL®
diluido por 4 veces con D5W y se administra por vía intravenosa
3x/semana, durante 3 semanas, en dosis separadas (2 x 10 mg/kg)
dadas con un intervalo de 1 hora.
La actividad antitumoral se expresa como % T/C
(comparando \Delta volúmenes tumorales para el grupo de
tratamiento con el grupo de control vehículo) al final del
experimento. Se calculan las regresiones utilizando la fórmula:
-(T/T_{0} -1) x 100%, donde T es el volumen tumoral para el grupo
de tratamiento al final del experimento, y T_{0} es el volumen
tumoral al comienzo del experimento. Se toman medidas para un
período de 2 semanas adicionales después del cumplimiento del
experimento regular de 3 semanas, para evaluar la reversibilidad de
la pérdida de peso corporal inducido por el fármaco, y la
sostenibilidad de los efectos antitumorales. Se evalúa la relevancia
estadística utilizando una prueba t de Student de una cola, y
pruebas de Dunnett, o de Dunn.
Resultados: La Tabla 8 resume los
resultados para los tumores A549, para el experimento estándar de 3
semanas. La administración de una vez por semana de epotilona B
produce relevancia significativa, la inhibición dependiente de dosis
del crecimiento tumoral, acercándose a la estasis tumoral en las
mayores concentraciones del fármaco. La epotilona B produce marcada
inhibición del crecimiento tumoral en 3,5, y 3 mg/kg (T/C = 15%, y
23%, respectivamente). Ambas dosis causan pérdidas de peso corporal
comparables, pero reversibles (véase la Tabla 8) de aproximadamente
un 15%. Las dosis de 2, y 1 mg/kg produjeron 43%, y 74% T/C, que son
estadísticamente significativas, sin aumento de peso corporal en 2
mg/kg, y aumento normal de peso corporal en 1 mg/kg. El TAXOL®,
administrado 3x/semana en dosis separadas de 2 x 10 mg/kg no inhibe
el crecimiento tumoral pero produce una pérdida de peso corporal del
19%.
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Los tratamientos comienzan el día 13 posterior a
la implantación (10 millones de células/animal). La epotilona B se
administra por vía intravenosa una vez a la semana durante 3 semanas
(días 13, 20, y 27) en dosis de 1, 2, 3, y 3,5 mg/kg. El TAXOL® se
administra por vía intravenosa tres veces por semana durante 3
semanas en dosis de 20 mg/kg (días 14, 17, 19, 21, 24, 26, 28, 31, y
33) como dosis separadas de 10 mg/kg dadas con un intervalo de una
hora. Los datos finales se registran el día 34. Un solo asterisco
(*) indica p< 0,05 utilizando una prueba t Student de una cola, y
un asterisco doble (**) indica p< 0,05 utilizando una prueba de
Dunnett o de Dunn.
Se toman medidas para un período adicional de 2
semanas después del cumplimiento de los experimentos de 3 semanas, y
los datos finales para la semana 5 se resumen en la Tabla 9. El
efecto antitumoral permanece sin cambios, mientras que se han
recuperado los pesos corporales de los animales. Los valores T/C
para los niveles de dosis 3,5, 3, 2, y 1 mg/kg de epotilona B son
12%, 16%, 49% y 72%, respectivamente, y todos los grupos tienen
aumento de peso normal. El TAXOL® permanece inefectivo y los
animales muestran un aumento de peso de sólo el 2%.
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Se extienden las medidas para el experimento
descrito en la Tabla 1 por un período de dos semanas adicionales.
Los datos finales se registran el día 48. Un asterisco solo (*)
indica p< 0,05 utilizando una prueba t Student de una cola, y un
asterisco doble (**) indica p< 0,05 utilizando una prueba de
Dunnett o de Dunn.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 10 muestra los resultados de un
experimento donde se compara el efecto del TAXOL® y la epotilona B
en la línea celular de cáncer de mama
ZR-75-1. Los métodos utilizados para
este modelo de tumor se han descrito con anterioridad.
De estos datos se deriva que (juzgado sobre la
eficiencia antitumoral) el mejor programa de dosis es uno donde se
administra 4 mg/kg semanalmente. Sin embargo, se observa mortalidad
con todas las dosis, sugiriendo que el tumor
ZR-75-1 puede afectar la salud
general de los ratones en comparación con otros tipos de
tumores.
Los fragmentos de tumor de aproximadamente 25 mg
se implantan dentro del flanco izquierdo de cada ratón desnudo
hembra (n = 6 por grupo); se coloca un balín de estrógeno subcutáneo
en el flanco opuesto. Los tratamientos comienzan el día 19 después
de la trasplantación del tumor. La epotilona B se administra en
dosis de 1, 2 o 4 mg/kg, por vía intravenosa una vez por semana
(días 19, 26 y 33 o cada segunda semana (días 19 y 33). Los datos
presentados son de los animales que sobreviven al día 47, el último
día de los controles. La actividad antitumoral se expresa como T/C%
(aumento promedio de los volúmenes tumorales de los animales
tratados dividido por el aumento promedio de los volúmenes tumorales
de los animales de control multiplicado por 100). La regresión
tumoral (%) representa el volumen tumoral promedio final comparado
con el volumen tumoral promedio al comienzo del tratamiento. Los
cambios (\Delta) en el volumen tumoral representan el volumen
tumoral el último día de tratamiento menos el volumen tumoral el
primer día de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 11 muestra el efecto de la epotilona B
contra los tumores Colo 205 trasplantados de forma subcutánea, así
como el efecto del 5-fluorouracilo. A diferencia del
tratamiento de los tumores de línea celular HCT-15,
donde el tratamiento estándar con 5-fluorouracilo o
tratamiento con TAXOL® no es efectivo, aquí el tratamiento con
5-fluorouracilo es aún efectivo, aunque mucho menos
que con la epotilona B.
Junto con los datos a partir del ejemplo 4 donde
las células HCT-15 no responden (son refractarias)
tanto al TAXOL® como al tratamiento de cáncer de colon estándar con
5-fluorouracilo, esto muestra que la epotilona B es
ciertamente apropiada para tratar los tumores que son refractarios a
los tratamientos estándares conocidos. Por otro lado, también es más
efectivo donde los tratamientos estándares funcionan. Puede
deducirse un programa de tratamiento preferente que es 4 mg/kg cada
2 semanas (regresión tumoral, sin animales muertos). Este
tratamiento es incluso mejor que aquel con
5-fluorouracilo donde no se encuentra regresión,
pero sólo sobreviven 4 de 7 animales.
Los fragmentos de tumor de aproximadamente 25 mg
se implantan dentro del flanco izquierdo de cada ratón desnudo
hembra (n = 7 por grupo); se coloca un balín de estrógeno subcutáneo
sobre el flanco opuesto. Los tratamientos comienzan el día 14
después de la trasplantación del tumor. La epotilona B se administra
en dosis de 4 mg/kg, por vía intravenosa una vez o bien una vez por
semana (días 14, 21, 28) o cada segunda semana (días 14 y 28). Se
administra 5-fluorouracilo por vía intravenosa en
dosis de 75 mg/kg los días 14, 21, 28. Los datos presentados son de
los animales que sobreviven al día 32, cuatro días después de los
últimos tratamientos. La actividad antitumoral se expresa como T/C%
(aumento promedio de los volúmenes tumorales de los animales
tratados dividido por el aumento promedio de los volúmenes tumorales
de los animales de control multiplicado por 100). La regresión
tumoral (%) representa el volumen tumoral promedio final comparado
con el volumen tumoral promedio al comienzo del tratamiento. Los
cambios (\Delta en los volúmenes tumorales representan el volumen
tumoral el último día de tratamiento menos el volumen tumoral el
primer día de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Número de centros
2
Primario: Caracterizar el perfil de seguridad,
incluyendo tanto las toxicidades agudas como las acumulativas, y
determinar la dosis máxima tolerada del agente único epotilona B
administrado mediante infusión intravenosa una vez cada semana a
pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que han fracasado
con la terapia sistémica estándar o para los cuales la terapia
sistémica estándar no existe.
Secundario:
- 1.
- Caracterizar la farmacocinética del agente único epotilona B administrado mediante infusión intravenosa una vez cada semana a esta población de pacientes; los datos obtenidos se utilizan en conjunto con los datos farmacodinámicos (por ejemplo, parámetros hematológicos), para realizar las correlaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) que ayudan a predecir la seguridad y la eficacia.
- 2.
- Obtener la evidencia preliminar de actividad antitumoral del agente único epotilona B administrado mediante infusión intravenosa una vez cada semana a esta población de pacientes.
- 3.
- Correlacionar los niveles de fármaco intratumoral entre los pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que reciben agente único epotilona B mediante infusión intravenosa una vez cada semana, con aquellos asociados con la eficacia en los modelos preclínicos.
- 4.
- Recabar información farmacogenética sobre los tumores en muestras de biopsia del tumor donde estén disponibles y accesibles pre y post-terapia a fin de identificar los genes que se correlacionan con la eficacia y la respuesta; esto se realiza mediante el análisis genético de la expresión genética individual (por ejemplo, p53, Map4, y mdr1 estado de expresión) o bien mediante la tecnología del chip genético.
\vskip1.000000\baselineskip
Diseño: Este es un estudio de incremento
gradual de la dosis de diseño abierto para evaluar la seguridad,
farmacocinética, y la farmacodinámica de la epotilona B administrada
mediante infusión intravenosa una vez por semana a pacientes adultos
con tumores sólidos avanzados que han fracasado con la terapia
sistémica estándar o para los cuales no existe terapia sistémica
estándar.
El período de tratamiento consiste en hasta 24
dosis semanales. Se descontinúa prematuramente a los pacientes que
experimentan toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.
Los pacientes que alcanzan una respuesta completa o parcial, o los
pacientes con enfermedad estable al final de las 24 dosis continúan
con un tratamiento adicional de acuerdo con un protocolo de
extensión a discreción del investigador y después de la aprobación
del patrocinador. Los pacientes elegibles reciben ciclos adicionales
hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.
Se utiliza el diseño de protocolo de Fase 1
estándar de ingresar 3-6 pacientes por cohorte para
establecer la MTD. El incremento gradual de la dosis procede de
acuerdo con un esquema tipo Fibonacci modificado y se basa en las
toxicidades a partir de las primeras 4 dosis semanales para cada
cohorte de pacientes. La dosis inicial es 0,1 mg/m^{2}, con dosis
posteriores del siguiente modo: 0,2, 0,3, 0,5, 0,7, y 0,9
mg/m^{2}.
La MTD provisional se define como el nivel de
dosis inmediatamente por debajo de aquel en el cual la toxicidad
límite de dosis (DLT) se observa en por lo menos dos de los
3-6 pacientes. La cohorte definida como la MTD
provisional después ingresa pacientes adicionales hasta un total de
12 para confirmar la MTD mediante la evaluación adicional de los
perfiles de seguridad, farmacocinética, y farmacodinámica de la
epotilona B.
Todas las toxicidades se definen de acuerdo con
los Criterios de Toxicidad Común Revisados del Instituto Nacional
del Cáncer de Estados Unidos. Las DLTs se definen en el protocolo;
en general, sin embargo, la naturaleza de una DLT es tal que se
considera inaceptable incluso ante la presencia de un tumor sólido
incurable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes criterios deben ser cumplidos
para la inclusión en el estudio:
- 1.
- Pacientes de sexo masculino o femenino \geq18 años de edad.
- 2.
- Tumor sólido avanzado histológicamente documentado, que ha fracasado con la terapia sistémica estándar y hasta 1 terapia sistémica adicional, o para el cual no exista terapia sistémica estándar.
- 3.
- Por lo menos un sitio medible, evaluable, o no evaluable de enfermedad como lo definen los Criterios de Respuesta del Tumor Sólido del Southwestern Oncology Group (SWOG) incluyendo el valor marcador del tumor que se encuentra por encima del límite superior normal institucional.
- 4.
- Las mujeres con potencial de procreación deben tener una prueba de embarazo \beta-HCG en suero negativa antes del comienzo del fármaco del estudio. Los pacientes de sexo masculino y femenino con potencial de procreación deben aceptar el empleo de un método efectivo de control de natalidad a lo largo del estudio y por hasta 3 meses después de la discontinuación del fármaco del estudio.
- 5.
- Una calificación de \leq 2 en el Estado de Desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- 6.
- Expectativa de vida de por lo menos 3 meses.
- 7.
- Consentimiento por escrito informado obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
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Se requiere la exclusión del estudio si
cualquiera de los siguientes puntos aplican:
- 1.
- Pacientes de sexo femenino que están embarazados o amamantando. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante por lo menos 12 meses para ser consideradas sin potencial de procreación.
- 2.
- El paciente tiene una enfermedad médica no controlada y/o grave (es decir, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio no controlados dentro de los 6 meses del estudio, enfermedad renal crónica, o infección activa no controlada).
- 3.
- El paciente tiene una metástasis cerebral conocida.
- 4.
- El paciente tiene una enfermedad de hígado crónica o aguda conocida (es decir, hepatitis activa crónica, cirrosis).
- 5.
- El paciente tiene un diagnóstico conocido de infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
- 6.
- El paciente ha recibido cualquier agente de investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso en el estudio.
- 7.
- El paciente recibió quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) anteriores al ingreso al estudio.
- 8.
- El paciente recibió terapia de irradiación con anterioridad dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
- 9.
- El paciente recibió previamente radioterapia al \geq25% de la médula ósea.
- 10.
- El paciente tuvo una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.
- 11.
- El paciente tiene un historial de incumplimiento de los regímenes médicos.
- 12.
- El paciente tiene insuficiencia hepática, renal o hematológica como se define mediante los siguientes parámetros de laboratorio:
- \quad
- Recuento de plaquetas < 100 x 10^{9}/L
- \quad
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L
- \quad
- Suero ALT (SGPT) > 2,5 x límite superior normal institucional (IULN)
- \quad
- Bilirrubina total en suero > 1,5 x IULN
- \quad
- Creatinina del suero > 1,5 x IULN
- 14.
- El paciente no ha tenido otra neoplasia primaria durante los últimos 5 años o, en el caso del cáncer de piel no melanomatoso y el carcinoma cervical in situ, tiene enfermedad activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño de la muestra: Este estudio
requiere aproximadamente 40 pacientes.
Tratamientos: La Epotilona B se
suministra en ampolletas de vidrio individuales de 2 ml formuladas
como 1 mg/1 ml del concentrado intravenoso incoloro claro. La
sustancia se formula en glicol de polietileno 300 (PEG300) y se
diluye con 50 a 100 ml de Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%,
USP, para alcanzar la concentración final deseada del fármaco para
infusión. Se administra como una infusión intravenosa única de 30
minutos cada 7 días.
El nivel de la dosis inicial es 0,1 mg/m^{2}.
Esta dosis se calcula como un tercio de la dosis tóxica mínima (TDL)
en la especie más sensible estudiada que, para la epotilona B, es el
perro. Como se describió con anterioridad, el incremento gradual de
la dosis procede de acuerdo con el esquema tipo Fibonacci
modificado. El estudio define demoras en el tratamiento, reducciones
de dosis, o la retirada del tratamiento para los individuos que
experimentan toxicidad hematológica o de otro tipo que se sabe que
son producidas por la epotilona B. El tratamiento continúa hasta un
máximo de 24 dosis semanales a menos que el paciente experimente
progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Al final de las
24 dosis, los pacientes que han alcanzado una respuesta completa o
parcial y los pacientes que han tenido una enfermedad estable pueden
continuar con un tratamiento adicional de acuerdo con un protocolo
de extensión a discreción del investigador y después de la
aprobación del patrocinador.
\vskip1.000000\baselineskip
Variables: La seguridad de la epotilona B
se evalúa mediante el examen físico y la evaluación de signos
vitales, resultados de laboratorio clínico, acontecimientos
adversos, y utilización de medicaciones concomitantes. Los
acontecimientos adversos son tanto obtenidos como ofrecidos
voluntariamente y se clasifican utilizando los Criterios de
Toxicidad Común Expandidos Revisados del Instituto Nacional del
Cáncer de Estados Unidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Variables: Aunque este estudio de fase 1
no está diseñado para detectar la eficacia, la actividad se
demuestra como una función del índice de respuesta tumoral objetiva
y la extensión de la supervivencia libre de progresión y general.
Las evaluaciones tumorales de referencia incluyen la evaluación
óptima de todas las enfermedades medibles, evaluables, y no
evaluables. Las evaluaciones incluyen el examen físico y el
roentgenograma de pecho y, si es apropiado, tomografía computarizada
de tórax, abdomen y pelvis; sonograma del abdomen y pelvis;
escintigrafía de hueso, con roentgenograma de hueso para todas las
lesiones óseas conocidas; y determinación de los valores marcadores
de tumor. Los estudios de seguimiento se obtienen cada 6 semanas y
después del cese del tratamiento.
El estado objetivo se evalúa clínicamente
utilizando las pautas Novartis, que se basan en los criterios de
respuesta del SWOG. Todas las respuestas completas y parciales deben
ser confirmadas mediante una segunda evaluación por lo menos cuatro
semanas más tarde. La mejor respuesta tumoral se calcula para cada
paciente utilizando los criterios de respuesta del SWOG.
Farmacocinética: Los siguientes
parámetros farmacocinéticos se calculan y se analizan para los
ciclos 1 y 2: t_{max}, C_{max}, \lambda_{Z}, t_{1/2}, AUC,
y R_{A}. R_{A} = la proporción de AUC\tau_{ciclo}2/
AUO\tau_{ciclo}1 se evalúa como un índice de acumulación. La
evaluación preliminar de la proporcionalidad de dosis se basa en el
AUC a partir de la última dosis entre diferentes grupos de dosis.
Las correlaciones PK/PD con toxicidades observadas (por ejemplo,
hematopoyética) se realizan como un indicador de seguridad.
Farmacodinámica: Las muestras de biopsias
tumorales se obtienen donde es factible y accesible, antes de la
terapia y después del primer ciclo de terapia. Estas muestras de
biopsia son preparadas para el análisis de sus expresiones genéticas
utilizando la tecnología de chip genético, después se analizan en
forma separada para el estado p53, la expresión ARN de MAP4, y
expresión ARN de mdr1.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos: Los pacientes con
acontecimientos clínicos adversos que emergen durante el tratamiento
(especialmente aquellos con toxicidad límite de dosis) o con
anormalidades en los resultados de laboratorio, en los signos
vitales, en examen físico (recién aparecidas o que han empeorado a
partir de los valores de referencia) se identifican y se resaltan
los valores. El índice de anormalidad se tabula por cohorte. Los
índices de respuesta objetiva (incluyendo tanto las respuestas
completas como parciales) se presentan por cohorte. Se utiliza la
estadística descriptiva para resumir los parámetros farmacocinéticos
básicos por cohorte.
\vskip1.000000\baselineskip
Número de centros:
2
Ubicación Glasgow, RU, &
Newcastle,
RU
Primario: Caracterizar el perfil de seguridad,
incluyendo tanto las toxicidades agudas como las acumulativas, y
determinar la dosis máxima tolerada del agente único epotilona B
administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas
a pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que han fracasado
con la terapia sistémica estándar o para los cuales la terapia
sistémica estándar no existe.
Secundario:
- 1.
- Caracterizar la farmacocinética del agente único epotilona B administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a esta población de pacientes; los datos obtenidos se utilizan en conjunto con los datos farmacodinámicos para realizar las correlaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas (PK/PD) que ayudan a pronosticar la seguridad y la eficacia.
\global\parskip0.950000\baselineskip
- 2.
- Obtener la evidencia preliminar de actividad antitumoral del agente único epotilona B administrado mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a esta población de pacientes.
- 3.
- Correlacionar los niveles de fármaco intratumoral entre los pacientes adultos con tumores sólidos avanzados que reciben agente único epotilona B mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas, con aquellos asociados con la eficacia en los modelos preclínicos.
- 4.
- Recabar información sobre los tumores a partir de las muestras de biopsias del tumor donde estén disponibles y accesibles pre y post terapia a fin de identificar los factores biológicos que se correlacionan con la eficacia y la respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Diseño: Este es un estudio de incremento
gradual de la dosis de diseño abierto para evaluar la seguridad,
farmacocinética, y la farmacodinámica de la epotilona B administrada
mediante infusión intravenosa una vez cada tres semanas a pacientes
adultos con tumores sólidos avanzados que han fracasado con la
terapia sistémica estándar o para los cuales no existe terapia
sistémica estándar.
El período de tratamiento consiste en hasta seis
ciclos de 21 días. Se descontinúa prematuramente a los pacientes que
experimentan toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.
Los pacientes que alcanzan una respuesta completa o parcial, o los
pacientes con enfermedad estable al final de los seis ciclos
continúan con un tratamiento adicional de acuerdo con un protocolo
de extensión a discreción del investigador y después de la
aprobación del patrocinador. Los pacientes elegibles reciben ciclos
adicionales hasta que se observa una progresión de la enfermedad o
toxicidad inaceptable.
En la ausencia de toxicidad límite de dosis
(DLT), el incremento gradual de la dosis procede de la siguiente
forma:
- 1.
- Primer incremento gradual de dosis: incremento de dosis del 100% (a menos que se identifique una toxicidad grado 2 en la primera cohorte, en cuyo caso el incremento gradual de dosis es del 25%-67%).
- 2.
- Los incrementos graduales de dosis siguientes al incremento gradual de dosis del 100% de la primera a la segunda cohorte: incrementos graduales de dosis del 67% hasta que se identifica toxicidad grado 2.
- 3.
- Los incrementos graduales de dosis finales siguientes a la identificación de una toxicidad grado 2: incrementos graduales de dosis del 25%-67%, en base al consenso alcanzado entre los investigadores y el patrocinador.
\vskip1.000000\baselineskip
El incremento gradual de dosis se basa en las
toxicidades a partir del primer ciclo para cada cohorte de
pacientes. La dosis máxima tolerada (MTD) provisional se define como
el nivel de dosis inmediatamente por debajo de aquel en el cual la
DLT se observa en por lo menos dos de los 3-6
pacientes. La cohorte definida como la MTD provisional después
ingresa a pacientes adicionales hasta un total de 12 para confirmar
la MTD mediante la evaluación adicional de los perfiles de
seguridad, farmacocinética, y farmacodinámica de la epotilona B.
No se permitirá el incremento gradual de dosis
intrapaciente.
Todas las toxicidades se definen de acuerdo con
los Criterios de Toxicidad Común Revisados del Instituto Nacional
del Cáncer de Estados Unidos. Las DLTs se definen en el protocolo;
en general, sin embargo, la naturaleza de una DLT es tal que se
considera inaceptable incluso ante la presencia de un tumor sólido
incurable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes criterios deben ser cumplidos
para la inclusión en el estudio:
- 1.
- Pacientes de sexo masculino o femenino \geq18 años de edad.
- 2.
- Tumor sólido avanzado histológicamente documentado, que haya fracasado con la terapia sistémica estándar y hasta 1 terapia sistémica adicional, o para el cual no exista terapia sistémica estándar.
- 3.
- Por lo menos un sitio medible, evaluable, o no evaluable de enfermedad como lo definen los Criterios de Respuesta del Tumor Sólido del Southwestern Oncology Group (SWOG) incluyendo el valor marcador del tumor que se encuentra por encima del límite superior normal institucional.
- 4.
- Las mujeres con potencial de procreación deben tener una prueba de embarazo \beta-HCG en suero negativa antes del comienzo del fármaco de estudio. Los pacientes de sexo masculino y femenino con potencial de procreación deben aceptar el empleo de un método efectivo de control de natalidad a lo largo del estudio y por hasta 3 meses después de la discontinuación del fármaco del estudio.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 5.
- Una calificación de \leq 2 en el Estado de Desempeño de la Organización Mundial de la Salud (OMS).
- 6.
- Expectativa de vida de por lo menos 3 meses.
- 7.
- Se obtiene consentimiento por escrito informado antes de cualquier procedimiento de selección.
\vskip1.000000\baselineskip
Se requiere la exclusión del estudio si
cualquiera de los siguientes puntos aplican:
- 1.
- Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea por por lo menos 12 meses para ser consideradas sin potencial de procreación.
- 2.
- El paciente tiene una enfermedad médica no controlada y/o grave (es decir, diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio no controlados dentro de los 6 meses del estudio, enfermedad renal crónica, o infección activa no controlada).
- 3.
- El paciente tiene una metástasis cerebral conocida.
- 4.
- El paciente tiene una enfermedad de hígado crónica conocida o aguda (es decir, hepatitis activa crónica, cirrosis).
- 5.
- El paciente tienen un diagnóstico conocido de infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
- 6.
- El paciente ha recibido cualquier agente de investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso en el estudio.
- 7.
- El paciente recibió quimioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) anteriores al ingreso al estudio.
- 8.
- El paciente recibió terapia de irradiación anteriormente dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
- 9.
- El paciente recibió previamente radioterapia al \geq 25% de la médula ósea.
- 10.
- El paciente tuvo una cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio.
- 11.
- El paciente tiene un historial de incumplimiento de los regímenes médicos.
- 12.
- El paciente tiene insuficiencia de la función hepática, renal o hematológica como se define mediante los siguientes parámetros de laboratorio:
- \quad
- Recuento de plaquetas < 100 x 10^{9}/L
- \quad
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10^{9}/L
- \quad
- Suero ALT (SGPT) o AST (SGOT) > 2,5 x límite superior normal institucional (IULN) (>5 x IULN para pacientes con metástasis hepática)
- \quad
- Bilirrubina total en suero > 1,5 x IULN
- \quad
- Creatinina del suero > 1,5 x IULN
- 13.
- El paciente no ha tenido otra neoplasia primaria durante los últimos 5 años; sin embargo, el cáncer de piel no melanomatoso y el carcinoma cervical in situ están excluidos sólo si el paciente tiene enfermedad activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Tamaño de la muestra: Este estudio
requiere aproximadamente 40 pacientes.
Tratamientos: La Epotilona B se
suministra en ampolletas de vidrio individuales de 2 ml formuladas
como 1 mg/1 ml del concentrado intravenoso incoloro claro. La
sustancia se formula en glicol de polietileno 300 (PEG300) y se
diluye con 50 ó 100 ml de Inyección de Cloruro de Sodio al 0,9%,
USP, para alcanzar la concentración final deseada del fármaco para
infusión. Se administra como una infusión intravenosa única de 30
minutos cada 21 días por seis ciclos.
\newpage
El nivel de la dosis inicial es 0,3 mg/m^{2}.
Esta dosis se calcula como un tercio de la dosis tóxica mínima (TDL)
en la especie más sensible estudiada que, para la epotilona B, es el
perro. Dado que no hay mortalidad en el mínimo de las 2 dosis
administradas a perros en el estudio de toxicología GLP, 0,1 mg/kg,
repetida una vez 3 semanas después, se estima que la TDL se
encuentra en el rango de 0,05 mg/kg. Mediante la utilización de un
factor de 20 para convertir mg/kg en el perro a mg/m^{2} en
humanos, esta dosis inicial se calcula como:
1/3x0,05 mg/kg
x 20 kg/m^{2} = 0,3
mg/m^{2}
El incremento gradual de dosis se realiza de
acuerdo con el esquema antes indicado.
El estudio define demoras en el tratamiento,
reducciones de dosis, o la retirada del tratamiento para los
individuos que experimentan toxicidad hematológica o de otro tipo
que se sabe que son producidas por la epotilona B. El tratamiento
continúa hasta un máximo de 6 ciclos a menos que el paciente
experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Al
final de los 6 ciclos, los pacientes que han alcanzado una respuesta
completa o parcial y los pacientes que han tenido una enfermedad
estable pueden continuar con un tratamiento adicional de acuerdo con
un protocolo de extensión a discreción del investigador y después de
la aprobación del patrocinador.
Variables de Seguridad: La seguridad de
la epotilona B se evalúa mediante el examen físico y la evaluación
de signos vitales, resultados de laboratorio clínico,
acontecimientos adversos, y utilización de medicaciones
concomitantes. Los acontecimientos adversos son tanto obtenidos como
ofrecidos voluntariamente y se clasifican utilizando los Criterios
de Toxicidad Común Revisados del Instituto Nacional del Cáncer de
Estados Unidos.
Variables de Eficacia: Aunque este
estudio de fase 1 no está diseñado para detectar la eficacia, la
actividad se demuestra como una función del índice de respuesta
tumoral objetiva y la duración de la supervivencia libre de
progresión y general. Las evaluaciones tumorales de referencia
incluyen la evaluación óptima de todas las enfermedades medibles,
evaluables, y no evaluables. Las evaluaciones incluyen el examen
físico y el roentgenograma de pecho y, si corresponde, tomografía
computarizada de tórax, abdomen y pelvis; sonograma del abdomen y
pelvis; escintigrafía de hueso, con roentgenograma de hueso para
todas las lesiones óseas conocidas; y determinación de los valores
indicadores de tumor. Los estudios de seguimiento se obtienen cada 6
semanas y después del cese del tratamiento.
El estado objetivo se evalúa clínicamente
utilizando las pautas Novartis, que se basan en los criterios de
respuesta del SWOG. Todas las respuestas completas y parciales deben
ser confirmadas mediante una segunda evaluación por lo menos cuatro
semanas más tarde. La mejor respuesta tumoral se calcula para cada
paciente utilizando los criterios de respuesta del SWOG.
Farmacocinética: Los siguientes
parámetros farmacocinéticos se calculan y se analizan para los
ciclos 1 y 2: t_{max}, C_{max}, \lambda_{Z}, t_{1/2}, AUC,
y R_{A}. R_{A} = la proporción de
AUC\tau_{ciclo}2/AUC\tau_{ciclo}1 se evalúa como un índice
de acumulación. La evaluación preliminar de la proporcionalidad de
dosis se basa en el AUC a partir de la última dosis entre diferentes
grupos de dosis. Las correlaciones PK/PD con toxicidades observadas
(por ejemplo, hematopoyética) se realizan como un indicador de
seguridad.
Farmacodinámica: Las muestras de biopsia
del tumor se obtienen donde sean factibles y accesibles
pre-terapia y después del primer ciclo de terapia a
fin de identificar los factores biológicos que se correlacionan con
la eficacia y la respuesta.
Métodos Estadísticos: Los pacientes con
acontecimientos clínicos adversos que emergen durante el tratamiento
(especialmente aquellos con toxicidad límite de dosis) o con
anormalidades en los resultados de laboratorio, en los signos
vitales, en examen físico (recién aparecidas o que han empeorado a
partir de los valores de referencia) se identifican y se resaltan
los valores. El índice de anormalidad se tabula por cohorte. Los
índices de respuesta objetiva (incluyendo tanto las respuestas
completas como parciales) se presentan por cohorte. Se utiliza la
estadística descriptiva para resumir los parámetros farmacocinéticos
básicos por cohorte.
Discusión: Tomados en conjunto, los
ejemplos proporcionan evidencia de que el tratamiento con epotilona
B es efectivo:
- a)
- también contra un tumor donde el tratamiento estándar fracasa, por ejemplo en el tumor de colon donde fracasa el tratamiento con 5-fluorouracilo, o donde fracasa el tratamiento con TAXOL®;
- b)
- también contra un tumor donde el tratamiento con TAXOL® fracasa, por ejemplo, cáncer de pulmón, especialmente de células no pequeñas, y/o cáncer epidermoide, especialmente cervical;
- c)
- también contra los tumores ortotópicos y la formación de metástasis, por ejemplo, en tumores de próstata;
- d)
- también contra el cáncer de mama donde en las pruebas in vitro (ejemplo 3) la epotilona muestra mayor actividad que el TAXOL®.
\vskip1.000000\baselineskip
Los regímenes de dosis preferentes se centran
alrededor de un área de tratamiento semanal con aproximadamente 1/3
a 2/3 de la MTD hasta un tratamiento una vez con una dosis de hasta
la MTD, con un tipo de mejor área de tratamiento que se ubica en la
administración semanal hasta la administración de una vez cada tres
semanas.
Claims (34)
1. Utilización de epotilona B para la
elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en
el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona
B se utiliza en una dosis en humanos que se calcula de acuerdo con
la fórmula (I)
donde N es el número de semanas
entre tratamientos e y es
6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza en una dosis en
humanos que se calcula de acuerdo con la fórmula II
3. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza semanalmente en una
dosis que se encuentra entre 0,1 y 6 mg/m^{2}.
4. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza cada tercer semana
en una dosis que se encuentra entre 0,3 y 18 mg/m^{2}.
5. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 2 donde la epotilona B se utiliza cada tercer semana
en una dosis que se encuentra entre 0,3 y 7,5 mg/m^{2}.
6. Utilización de la epotilona B para la
elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en
el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona
se utiliza en humanos cada semana en una dosis entre 0,3 y 1
mg/m^{2}.
7. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde la epotilona B se administra mediante
infusión intravenosa.
8. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde cada infusión se realiza durante de 5 a 30
minutos.
9. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 en donde la enfermedad proliferativa es
refractaria al tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos
que no sean una epotilona, donde la epotilona B se administra a un
humano que necesita tal tratamiento en una dosis que es apropiada
para el tratamiento de dicha enfermedad.
10. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 9 donde el tumor refractario que va a ser tratado se
selecciona entre el grupo que consiste en tumores de pulmón,
colorectales, de próstata, de mama o epidermoides de cabeza o
cuello.
11. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 en donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
colorectal que es refractario a por lo menos un miembro de la clase
del taxano de los agentes anticancerosos.
12. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 11 en donde el tumor colorectal que va a ser tratado
es además refractario a por lo menos otro agente quimioterapéutico
estándar.
13. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
colorectal que es refractario al tratamiento con TAXOL y
5-fluorouracilo.
14. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor de
próstata, y/o cualquier metástasis de éste, refractaria al
tratamiento con hormonas.
15. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
epidermoide de cabeza o cuello que es refractario al tratamiento con
por lo menos otro agente quimioterapéutico.
16. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 15 donde el tumor epidermoide de cabeza y cuello es
refractario al tratamiento con TAXOL.
17. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10, donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
de pulmón que es refractario al tratamiento con por lo menos otro
agente quimioterapéutico.
18. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 17 donde el tumor que va a ser tratado es un cáncer
de pulmón de células no pequeñas.
19. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 18 donde el tumor de pulmón de células no pequeñas es
refractario al tratamiento con un miembro de la clase del taxano de
los agentes anticancerosos.
20. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 19 donde el cáncer de pulmón de células no pequeñas
es refractario al tratamiento con TAXOL.
21. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor de
mama.
22. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 21 donde el tumor de mama es refractario al
tratamiento con por lo menos un miembro de la clase del taxano de
los agentes anticancerosos.
23. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 en donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
colorectal que es refractario a la quimioterapia estándar.
24. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor
epidermoide de cabeza o cuello que es refractario al tratamiento con
por lo menos otro agente quimioterapéutico debido a la resistencia a
múltiples fármacos.
25. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad proliferativa que va
a ser tratada se selecciona entre el grupo que consiste en un tumor
colorectal, un tumor del tracto genitourinario, un tumor
epidermoide, un tumor de pulmón y un tumor de mama.
26. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa que va a ser
tratada es un tumor de próstata.
27. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor
epidermoide de cabeza o cuello.
28. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor de
pulmón de células no pequeñas.
29. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor de
mama.
30. La utilización de la epotilona B para la
elaboración de una preparación farmacéutica; de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad
proliferativa que va a ser tratada es un tumor resistente a
múltiples fármacos.
31. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad proliferativa que va
a ser tratada se selecciona entre el grupo que consiste en un
melanoma, un cáncer de ovarios, un cáncer de páncreas, un
neuroblastoma, un cáncer de cabeza o cuello, un cáncer de vejiga, un
cáncer renal, un cáncer de cerebro y un cáncer gástrico.
32. La utilización de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 31, que además comprende el paso de
administrar (a) epotilona B en combinación con (b) otro agente
terapéutico antitumoral, siendo el tratamiento combinado previsto de
modo que el componente (a) y el componente (b) se administran a un
humano que necesita tal tratamiento en combinación y en la cantidad
que es terapéuticamente efectiva en conjunto contra dicha enfermedad
proliferativa.
33. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1, donde la enfermedad proliferativa es un tumor que
es refractario al tratamiento con un agente anticanceroso de la
clase del taxano, siendo dicho tumor seleccionado entre el grupo que
consiste en un tumor colorectal, un tumor prostático, un tumor
pancreático y un tumor cerebral.
34. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 1 donde la enfermedad proliferativa es un carcinoma
de pulmón de células no pequeñas resistente a múltiples fármacos, un
tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor
epidermoide de cabeza y cuello resistente a múltiples fármacos.
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