RU2128042C1

RU2128042C1 - Противоопухолевое средство

Info

Publication number: RU2128042C1
Application number: RU98109537/14A
Authority: RU
Inventors: А.П. Полозкова; Н.А. Оборотова; П.В. Лопатин; П.А. Чельцов-Бебутов; А.Б. Сыркин
Original assignee: Онкологический научный центр РАМН
Priority date: 1998-05-27
Filing date: 1998-05-27
Publication date: 1999-03-27

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к противоопухолевым средствам. Предлагаемое средство содержит в качестве основного компонента комплексное соединение платины - лиофилизированную субстанцию S-малатоаммин (цикло-пентиламин)платину(П) и вспомогательное вещество - воду для инъекций. Предлагаемое средство обладает высокой противоопухолевой активностью, низкой токсичностью, технологично, дешево. 6 табл.

Description

Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химико-терапевтической практике для лечения злокачественных новообразований
Известен лиофилизированный препарат из класса соединений платины, выпускаемый фирмой "Лахема" в Чешской Республике под названием "Платидиам" по 0,01,0,025 и 0,05 г во флаконах ("Платидиам". Первичная документация "Лахема", Национальное пред приятие, г. Брно, Чешская Республика). В состав препарата "Платидиам" входят: цис-диамминдихлороплатина, маннит, натрия хлорид, 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты и вода для инъекций.

Известно также средство из класса соединений платины для лечения рака яичников, метастазов опухолей яичка, раке молочной железы, предстательной железы и др. Конкретное название: цис-диамминдихлороплатина (Cisplatin, Справочник "Лекарственные средства" М.Д.Машковский, изд. "Медицина", Москва, 1987 г. , т.2, с. 450.). Известный препарат под названием "Цисплатин лиофилизированный" по 0,01 г в ампулах на 10 мл выпускался Объединением "Мосхимфармпрепараты" им. Н.А.Семашко в следующем составе: цис-диамминдихлороплатина, D(-)-маннит, D-сорбит, натрия хлорид, 0,1 н.раствор хлористоводородной кислоты, вода для инъекций. (ВФС 42-1797-88. Цисплатин лиофилизированный по 0,01 г для инъекций).

Описанные выше противоопухолевые средства имеют ряд недостатков
1. Очень плохо растворимы в воде (0,1 г в 100 мл воды).

2. Многокомпонентный состав прописи.

3. Большой объем концентрата для лиофилизации (10 мл в разовой упаковке).

4. Очень сложный (эвтектика - 45^oC) и длительный процесс лиофилизации.

5. Препараты очень дорогие.

6. Высокая нефротоксичность, ототоксичность, нейротоксичность, большие токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта.

7. Узкий спектр противоопухолевого действия.

Перечисленные выше недостатки не позволяют широко и без риска использовать эти эффективные препараты в широкой медицинской практике. В настоящее время препарат цисплатин отечественной промышленностью не выпускается.

В настоящее время в качестве противоопухолевых средств используют лекарственные средства на основе комплексных соединений платины. Наиболее близким из них к заявленному является противоопухолевое средство, представляющее собой комплексное соединение платины "второго поколения" на основе циклобутан-1,1-дикарбоксолатодиамминплатины, выпускаемое под названием - "Карбоплатин". Данный препарат выпускается различными фирмами мира в виде сухого порошка по 0,05, 0,15 и 0,45 г во флаконе, а также в виде водного концентрата для инфузий по 5, 15 и 45 мл во флаконах (1 мл воды содержит 0,01 г активного вещества). (Справочник Видаль "Лекарственные препараты в России", 1996 г., с. Б 291-292.). Карбоплатин не воспроизведен отечественной промышленностью и имеет также целый ряд недостатков:
1. Не достаточно высокая активность Карбоплатина. (Таблица N 1,2,3,4).

2. Недостаточная избирательность противоопухолевого действия.

3. Обладает нефротоксичностью, ототоксичностью, нейротоксичностью, выражено угнетает гемопоэз. (Лекарственные препараты в России. СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ, 1996 г.)
4. Препарат очень дорогой (0,1 г препарата стоит 30 - 36$).

Противоопухолевое средство для инъекций "Карбоплатин" принят нами в качестве прототипа.

В связи с этим перед разработчиками встала задача - создать отечественный препарат из этого класса соединений с меньшими побочными действиями, исключающий все перечисленные недостатки прототипа, при сохранении фармакологической активности
Предлагаемое средство содержит S-малатоаммин (циклопентиламин) платину (II) лиофилизированную. Это новый отечественный противоопухолевый препарат из класса комплексных соединений платины "второго поколения".

Целью изобретения является устранение недостатков прототипа.

Поставленная цель достигается тем, что инъекционный противоопухолевый раствор, содержащий комплексное соединение платины и воду, в качестве комплексного соединения платины содержит лиофилизированную субстанцию S-малатоаммин (циклопенталамин) платину (II) при следующем соотношении компонентов, мас.%: S-малатоаммин (циклопентиламин) платина (II)- 9,5-10,5 Вода для инъекций до 100,0 мл
Заявляемый противоопухолевый инъекционный раствор получают путем растворения S-малатоаммин (циклопентиламин) платины (II) весообъемным способом в воде для инъекций, после чего раствор подвергают стерильной фильтрации через фильтры фирмы "Миллипор" 0,22 мкм, дозируют во флаконы вместимостью 10 мл, замораживают до температуры - 45-50^oC, выдерживают при этой температуре около 3 часов и сублимируют (общее время сушки около 24 часов). В результате чего получают лиофилизированную форму препарата во флаконах по 0,05, 0,1, 0,15 г.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.

Лиофилизированная субстанция
S-малатоаммин (циклопентиламин) платина (II) - 9,50 г
Вода для инъекций до 100,0 мл
Пример 2.

Лиофилизированная субстанция
S-малатоаммин (циклопентиламин) платина (II) - 10,0 г
Вода для инъекций до 100,0 мл
Пример 3.

Лиофилизированная субстанция
S-малатоаммин (циклопентиламин) платина (II) - 10,5 г
Вода для инъекций до 100,0 мл
Преимущества заявляемого противоопухолевого средства.

1. Высокое противоопухолевое действие и широкий спектр противоопухолевого действия (Таблица 1, 2, 3, 4, 5).

2. Хорошо растворим в воде.

3. Маленький объем для лиофилизации в единице упаковки.

4. Процесс лиофилизации прост и занимает всего 22-24 часа.

5. Достаточно высокая избирательность противоопухолевого действия по сравнению с прототипом.

6. Не обладает нефротоксичностью, ототоксичностью, нейротоксичностью.

7. Заявляемый препарат в 3 раза дешевле прототипа.

8. Обеспечение внутреннего рынка страны высокоэффективным, отечественным, противоопухолевым средством.

При оценке противоопухолевого эффекта заявляемого средства в сравнении с прототипом (Карбоплатином) были использованы следующие модели перевиваемых опухолей мышей и крыс :
Штаммы опухолей - Вид, линия и пол животных
а) Гемобластозы - мыши
P388 - лимфоцитарный лейкоз - DBA₂, BDF₁, самцы, самки
L1210 - лимфобластный лейкоз - DBA₂, BDF₁, самцы, самки
La - гемобластоз - C₅₇BL₆ самцы, самки
MOPC406 - плазмоцитома - BalB/c самцы, самки
б) Асцитные формы опухолей
Геп.22 - гепатома 22 - C₃ HA самцы, самки
С 37 - саркома 37 - SHK самцы, самки
АОЭ - асцитная опухоль Эрлиха - SHK самцы, самки
ЛМТК - лимфогенно-метастазирующая тератокарцинома - F₁ самцы, самки
ЛМЭК - лимфогенно-метастазирующая эмбриокарцинома - F₁ самцы, самки
в) Солидные формы опухолей
Са 755 - аденокарцинома молочной железы - C₅₇ Bl₆ самки
B16 - меланома - C₅₇ Bl₆ ВДР₁ самцы
LLC - эпидермоидный рак легкого Льюис - C₅₇ Bl₆ ВДР₁ самцы
РШМ-5 - рак шейки матки - CBA самки
АКАТОЛ - аденокарцинома толстой кишки - Balb/c
C45 - саркома - крысы беспородные самцы, самки
Лейкозы и асцитные формы опухолей перевивали внутрибрюшинно, дозированно по 1,0-1,2 x 10 клеток/мышь в 0,3 мл среды 199. Солидные опухоли перевивали под кожу бока (ближе к подмышечной впадине), вводя каждой мыши 50 мг опухолевой взвеси (разведение 1:10) в 0,5 мл среды 199.

Лечение начинали через 48 часов после перевивки опухолей. При изучении действия препаратов на развившиеся опухоли лечение начинали на 5 - 7 или 11 сутки после трансплантации опухоли.

Препараты вводили животным в оптимальных терапевтических дозах однократно, ежедневно в течение 5 дней или с интервалами в 48-96 часов и 7 дней. Применяли внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), а в основном внутрибрюшинный (в/б) способы введения препаратов.

Критерии оценки противоопухолевого эффекта
Терапевтический эффект оценивала по следующим показателям торможению роста опухоли (Т. Р. О), увеличению продолжительности жизни (УПЖ) и излечению животных (% от контроля).

У_к и Y_о - средние объемы опухолей в контроле и опыте (см³)

где СПЖ - средняя продолжительность жизни животных в контроле и опыте (дни)
Излечение животных представлено в процентах или в виде отношения числа выживших животных в группе (п/п₁).

Минимальные критерии активности: УПЖ = 25%, Т. Р. О. = 50%. Излеченными считали животных без рецидивов не менее 2-3 месяцев после окончания лечения.

Примечание: х) - резистентные штаммы лейкоза L1210 к соединениям группы нитрозоалкилмочевины, полученные в отделе экспериментальной химиотерапии ОНЦ РАМН.

хх) - резистентные штаммы лейкозов L-1210 и P 388 полученные там же.

Химиотерапевтический индекс определяли как соотношение

или

где ЛД - доза, вызывающая гибель указанного процента животных, а ЕД - доза, вызывающая УПЖ указанного процента животных.

Все терапевтические опыты повторяли не менее 2-3 раз. Статистическую обработку экспериментальных данных проводили на микро-ЭВМ "Искра" 1030 при уровне вероятности 95% и с использованием критерия Стьюдента. Разницу считали достоверной при P= 0,05.

Таким образом, из представленных биологических материалов видно, что предлагаемое средство является высокоактивным препаратом при лечении большого ряда перевиваемых опухолей. Оно значительно превосходит карбоплатин по эффективности и широте спектра противоопухолевого действия.

Прототип карбоплатин значительно уступает заявляемому средству по эффективности на всех использованных нами перевиваемых на животных солидных опухолях и при лейкозах L1210, P388, La (табл 2, 4, 5).

Из данных таблицы 6 видно, что противоопухолевая активность заявляемого средства, полученного методом лиофильной сушки, соответствовала таковой в субстанции, на основе которой оно приготовлено.

Таким образом, сочетание в заявляемом противоопухолевом средстве таких положительных свойств, как проявление большей биологической активности, значительно меньших побочных эффектов и меньшей токсичности, а также простота и скорость получения препарата, его значительно меньшая стоимость по сравнению с имеющимися зарубежными аналогами, позволят обеспечить отечественный рынок новым эффективным противоопухолевым препаратом из комплексных соединений платины "второго поколения".

Claims

Инъекционный противоопухолевый раствор, содержащий комплексное соединение платины и воду, отличающийся тем, что в качестве комплексного соединения платины он содержит 0,05, 0,10 и 0,15 г лиофилизированной субстанции S-малатоаммин (циклопентиламмин) платины (II).