UA52684C2 - Кристалічна форма 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

Abstract

Винахід стосується стабільної кристалічної форми 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл]бензолсульфонаміду. Ця кристалічна структура, що названа формою Б, є більш стабільною, має добрі властивості при обробці і характеризується своєю температурою плавлення, характеристиками рентгеноструктурного аналізу та іншими фізичними характеристиками.

Description

Даний винахід відноситься до протизапальних фармацевтичних агентів, зокрема до кристалічної форми 4-І5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл|ІбСензолсульфонаміду, способів одержання кристалічної форми, фармацевтичних композицій та до способів лікування порушень, пов'язаних з циклооксигеназою-2 (СОХ-2), включаючи запалення.

Простагландини відіграють важливу роль у запальному процесі, і тому інгібування продукування простагландину, насамперед продукування Ріс, РаН?г і РОЕ», як правило, було метою при створенні протизапальних ліків. Однак звичайні нестероїдні протизапальні ліки (НСПЗЛ), що мають активність у відношенні зменшення болю, викликаного простагландином, та пухлини, пов'язаної із запальним процесом, також мають активність стосовно впливу на інші регульовані простагландином процеси, не пов'язані із запальним процесом. Тому застосування високих доз більшості звичайних НСПЗЛ може викликати серйозні побічні дії, включаючи загрозливі для життя виразки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал. Альтернативою до

НСПЗЛ є застосування кортикостероїдів, які мають навіть ще більш виражені побічні дії і насамперед у випадку тривалої терапії.

Попередні НСПЗЛ були створені з метою попередження продукування простагландинів у людини шляхом інгібування ферментів у шляху метаболізму арахідонова кислота/простагландин, включаючи фермент циклооксигеназу (СОХ). Недавнє відкриття індуцибельного ферменту, пов'язаного із запаленням (названого "циклооксигеназа-2 (СОХ-2)" або "простагландин С/Н- синтаза 1І"), є більш прийнятним об'єктом інгібування, що дозволяє більш ефективно зменшувати запалення і викликати у меншій кількості і менш виражені побічні дії в порівнянні з інгібуванням циклооксигенази-1 (СОХ-1).

У патенті США 5633272 на ім'я ТаїІеу та ін. і в міжнародній заявці УУО 96/25405 описана група заміщених ізоксазолів. В цих публікаціях говориться, що сполуки придатні для лікування запалення і порушень, пов'язаних із запаленням. Було встановлено, що 4-|5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл|рсСензолсульфонамід має властивість вибірково інгібувати СОХ-2 у порівнянні з

СОоХх-1.

Для всіх фармацевтичних сполук і композицій хімічна та фізична стабільність лікарської речовини є важливими при комерційній розробці такої лікарської речовини. Такі характеристики стабільності включають стабільність в умовах оточуючого середовища, насамперед стосовно вологості, та в умовах зберігання. Підвищена стабільність у різноманітних умовах зберігання необхідна для того, щоб передбачати різні можливі умови зберігання протягом терміну дії комерційного продукту. Стабільні ліки дозволяють уникнути використання спеціальних умов зберігання, а також частої заміни запасів ліків. Лікарська речовина також повинна бути стабільною протягом процесу виготовлення, який часто потребує розмелювання ліків для одержання лікарської речовини з однаковим розміром часток і площею поверхні. Нестабільні речовини часто піддаються поліморфним змінам. Тому будь-яка модифікація лікарської речовини, що поліпшує його профіль стабільності, дає значні переваги у порівнянні з менш стабільними речовинами.

Відповідно до винаходу було виявлено, що 4-(Б-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|ЮГСензолсульфонамід може бути отриманий у різних кристалічних формах. Отримана раніше речовина (форма "А") є нестабільною після механічного здрібнювання (розмелювання), а також термічно нестабільною. Відповідно до винаходу була розроблена нова кристалічна форма (форма «Б"), яка більш стабільна і має поліпшені фізичні властивості.

Стислий опис креслень

На фіг.1 показаний профіль форми А 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бензолсульфонаміду, отриманий методом диференційної скануючої калориметрії (ДСК).

На фіг.2 показаний профіль форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бензолсульфонаміду, отриманий методом диференційної скануючої калориметрії (ДСК).

На фігЗа показаний інфрачервоний спектр форми Б 4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4- іл|Юсензолсульфонаміду.

На фіг.3б показаний інфрачервоний спектр форми А 4-|(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|Юсензолсульфонаміду.

На фіг.4 показана картина дифракції рентгенівських променів для форми А 4-|І5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.

На фіг.5 показана картина дифракції рентгенівських променів для форми Б 4-І5-метил-3- фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.

Було виявлено, що 4-|(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|бОФензолсульфонамід може бути отриманий у кристалічній формі, названій "форма Б". Характеристики форми Б можуть бути встановлені наступними методами.

Плавлення

Температури плавлення визначали з використанням або пристрою для визначення температури плавлення типу Тпотав5 Ноомег, або пристрою для визначення температури плавлення типу Мешег ЕРООО Тпептозувзієт. Діапазони температури плавлення визначали методом диференційної скануючої калориметрії з використанням диференційного скануючого калориметра фірми ТА Іпзіпитепів (контролер моделі 2100, подвійний калориметр моделі 912).

Зразок (1-2мг) поміщали у незакриту алюмінієву чашку і нагрівали зі швидкістю 1 02С/хв.

Для форми А виявлено, що плавлення починається при 160,22С, і вона має проміжний (розташований в ендотермічному піці) екзотермічний пік при 170,92С, обумовлений кристалічним перегрупуванням (див. фіг.1). Виявлено, що для форми Б плавлення починається при 170,92С (пік при 172,52С). Приклад профілю ДСК для форми Б показаний на фіг.2.

Інфрачервона спектроскопія

Інфрачервоні спектри одержували з використанням спектрофотометра типу Місоїеї ОВІЕТ (дифузний коефіцієнт відбиття інфрачервоних променів з використанням перетворення Фур'є)

Мадпа бузієт 550. Використовували систему бресіга-Тесп СоїПесіог і чашку для зразка діаметром

Змм. Зразки (295) аналізували в КВг і сканували в діапазоні від 400 до 4000см'". Приклади інфрачервоних спектрів поглинання для форми Б показані на фіг.За, а для форми А показані на фіг.36. По осі М відкладені скориговані коефіцієнти відбиття в одиницях Кибеїа-Мипк.

Інфрачервоний спектр форми Б характеризується поглинаннями приблизно при 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 і 534см", які відрізняються від того, що спостерігається в спектрі форми

А. Інфрачервоний спектр форми А характеризується зокрема поглинанням приблизно при 723см", яке відрізняється від того, що спостерігається в спектрі форми Б. Кристали форми Б за даним винаходом переважно мають практично такий же інфрачервоний спектр, що й показаний на фіг.За.

Дифракція рентгенівських променів на порошку

Аналіз проводили з використанням порошкового дифрактометра типу бієтепз 05000.

Експериментальні дані вимірювали для величин 29 від 2 до 50 з кроком 0,020 і з тривалістю на кожному кроці 2 сек.

У таблиції подані характерні параметри основних піків, виражені у вигляді величин 29, та інтенсивності для форми Б. Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми А показаний на фіг.4. Приклад картини дифракції рентгенівських променів для форми Б показаний на фіг.5. Помітно істотні відмінності між формою А і формою Б при 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 і 23,861.

Таблиця 1 776 | 16678. | 77771 553110 | 77239995. | 3023 щЩД (Є 78 | л8вив5 | 77748796, 27б21 1 |711171113404 778 |. 18066. | бо 71777771 736 77711119

Форма Б може бути отримана шляхом перекристалізації 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|гСензолсульфонаміду з прийнятного розчинника. Для одержання форми Б 4-|5-метил-3- фенілізоксазол-4-ілІГсСензолсульфонаміду розчиняють у певному об'ємі розчинника і охолоджують доти, поки не утворяться кристали. Переважно сполуки додають до розчинника при температурі, дорівнюючій щонайменше приблизно 2520. Більш прийнятне температура розчинника перебуває між 302С і температурою кипіння розчинника. Ще більш прийнятна температура перебуває в діапазоні приблизно 65-7520.

Альтернативно цьому до сполуки можна додати гарячий розчинник, після чого суміші дають охолонути до утворення кристалів. Переважна температура розчинника складає щонайменше 2526. Більш прийнятно температура розчинника складає приблизно 50-802С. Ще більш прийнятно температура складає приблизно 65-7520.

Переважно сполуки змішують з такою кількістю розчинника, яка приблизно у З рази перевищує масу сполуки. Більш прийнятно масове співвідношення між розчинником і сполукою складає від приблизно 7 до приблизно 10.

Для осадження форми Б розчин переважно охолоджують повільно. Більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю, меншою приблизно 0,59Сб/хв. Ще більш прийнятно розчин охолоджують зі швидкістю приблизно 0,32С/хв або менше.

Придатний розчинник являє собою розчинник або суміш розчинників, які розчиняють сполуку і будь-які домішки при підвищеній температурі, але з яких при охолодженні переважно осаджується форма Б. Придатний розчинник обирають з групи, що включає спирт, метил-трет-бутиловий.ефір і метилетилкетон, а комбінацію розчинників обирають з групи, що включає спирт, метил-трет- бутиловий ефір, ацетонітрил, воду, ацетон, тетрагідрофуран і метил етилкетон. Більш прийнятним є спирт або водний спирт. Переважно розчинник вибирають з групи, що включає метанол, водний метанол, етанол, водний етанол, ізопропіловий спирт і водний ізопропіловий спирт. Ще більш прийнятними є водний метанол, метанол, етанол ЗА, водний етанол і суміш ізопропанол/метанол.

Альтернативно цьому сполуку розчиняють в одному розчиннику і додають співрозчинник для кристалізації потрібної форми.

Кристали форми Б, що утворилися таким чином, відокремлюють від розчинника за допомогою, наприклад, фільтрації або центрифугування. Переважно кристали сушать, більш прийнятне при температурі в діапазоні приблизно від 309С до приблизно 1002С. Ще більш прийнятно кристали сушать у вакуумі.

Альтернативно цьому форма Б може бути отримана шляхом нагрівання форми А при температурі, достатній для перетворення у форму Б. Переважно форму А нагрівають при температурі в діапазоні від 5023 до приблизно 140260.

Одержання

У наступних прикладах наведено докладний опис способів одержання форми Б. Ці докладні описи підпадають під обсяг винаходу і служать для ілюстрації винаходу. Ці докладні описи подані лише з ілюстративною метою і не спрямовані на обмеження обсягу винаходу. Якщо не зазначено інше, усі співвідношення являють собою масові співвідношення, а температури зазначені у градусах Цельсія. 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ірензолсульфонамід одержують згідно з наступним способом, де етанол ЗА являє собою водний етанол (595 води), денатурований метанолом.

Приклад!

Стадія!1. Одержання оксиму дезоксибензоїну

Тригідрат ацетату натрію (152,5г, 1,12моля, 1,1екв.) додавали до дезоксибензоїну (200Гг, 1,02моля) і розчиняли в етанолі (ЗА, 0,бл) та воді (0,24л) у колбі об'ємом 5л, обладнаній механічною мішалкою, зворотним холодильником і термометром. Розчин перемішували і нагрівали до 705-120. В окремій колбі об'ємом 500мл до гідрохлориду гідроксиламіну (78,0г, 1,12моля, 1,1екв.) додавали при перемішуванні воду (0,1л). Розчин гідрохлориду гідроксиламіну переносили у розчин дезоксибензоїну, при цьому реакційну суміш витримували приблизно при 709Сб. Суміш нагрівали до температури кипіння (приблизно 8422) і витримували при цій температурі протягом 40хв. Суміш охолоджували протягом 2год. до 402С і в реакційну суміш додавали воду (10,5л). Реакційну суміш охолоджували при перемішуванні до 202С протягом ще однієї години. Кристали чистого оксиму, що утворилися, які виділяли фільтрацією (лійка Бюхнера, фільтрувальний папір типу МУнайтап Ме 1) з використанням неглибокого вакууму, промивали сумішшю 5Омл етанолу ЗА і 100мл води та водою (1л). Твердий продукт сушили у вакуумі протягом 2год. та у неглибокому вакуумі протягом 12год. при 552С, одержуючи чистий оксим дезоксибензоїну (213,2г, 9990).

Стадія2. Одержання 5-гідрокси-5-метил-3,4-дифенілізоксазоліну

Оксим дезоксибензоїну (стадія!) розчиняли у безводному ТГФ (565мл) в атмосфері азоту.

Розчин охолоджували до -202С. Розчин обробляли діїзопропіламідом літію (2М, 80Омл, 1,6Омоля), дозволяючи при цьому температурі реакційної суміші підвищуватися до 10-152С. Реакційну суміш охолоджували до температури від -102С до -202С і до розчину додавали безводний етилацетат (218мл), дозволяючи температурі реакційної суміші підвищитися максимум до 252С, і витримували при 259С протягом ЗОхв. Реакційну суміш охолоджували приблизно до 09С. У колбу для припинення реакції додавали воду і охолоджували до 0-52С. Попередньо охолоджену реакційну суміш переносили з реакційної колби у колбу для припинення реакції, підтримуючи температуру суміші для припинення реакції нижче 2520. Суміш після припинення реакції охолоджували до 0- 520. До суміші додавали соляну кислоту (12М), підтримуючи під час додання температуру нижче 2560 шляхом контролю швидкості додання і перемішуючи до повного розчинення твердих часток (у5хв). Виміряне значення рН перемішаної суміші складало 3-4. Шари розділяли і видаляли органічний шар. До органічного шару при перемішуванні додавали гептан. Органічний шар піддавали дистиляції доти, поки температура куба не досягала 90-9120. Розчин охолоджували до 52С і фільтрували. Твердий продукт промивали двома порціями по З0О0мл етилацетату-гептану (у співвідношенні 20/80), охолодженого до 5"С. Твердий продукт сушили на лійці протягом кількох годин, а потім протягом вихідних днів сушили у вакуумі при температурі оточуючого середовища та при продуванні азотом, одержуючи ізоксазолін (108,75г, 5790).

Стадія3. Одержання 4 |((5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл|ібензолсульфонаміду

Б-гідрокси-5-метил-3,4-дифенілізоксазолін (стадія2) (142г, 0О,5бмоля) розчиняли у дихлорметані (5бдмл) у круглодонній колбі об'ємом Зл, обладнаній нагрівальним кожухом, механічною мішалкою, охолподжуваним водою холодильником, контролером температури типу .-

КЕМ і термопарою, одержуючи суспензію. Суспензію перемішували і охолоджували до температури нижче 109С. До суспензії додавали хлорсульфонову кислоту (335мл, 586,3Гг, 5,04моля), підтримуючи температуру колби нижче 2022 шляхом контрольованого додання. Суміш нагрівали до температури дефлегмації (приблизно 402С), витримували протягом 5год., а потім охолоджували до 0-52С. Охолоджений реакційний розчин повільно переносили в тригирлову круглодонну колбу об'ємом Зл (обладнану механічною мішалкою і термопарою), що містила воду (100Омл), попередньо охолоджену до 0-52С, використовуючи інтенсивне перемішування і підтримуючи температуру куба нижче 109Сб. Суміш перемішували ще протягом 5хв. Шари розділяли. В окремій колбі об'ємом Зл (обладнаній механічною мішалкою, зовнішньою банею лід/сіль, термопарою) 2895-ний гідроксид амонію охолоджували до 0-52С. Метиленхлоридний розчин переносили у розчин гідроксиду амонію, що перемішувався, підтримуючи температуру нижче 102Сб. Суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом бохв.

Отриману суспензію фільтрували і твердий продукт промивали водою (200мл) і сушили, одержуючи 4-|(5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл!ібсензолсульфонамід (94,3г, 53,595) у вигляді твердої речовини білого кольору.

Стадія4. Перекристалізація 4-(5-метил-3З-феніл)-4-ізоксазоліл|бсСензолсульфонаміду 4-(5-метил-3-феніл)-4-ізоксазоліл|бсоензолсульфонамід, отриманий на стадіїЗ3, розчиняли. у

ЗбОмл киплячого метилетилкетону (2-бутанону) і розводили 1095-ним водним ізопропіловим спиртом ((Зб0Омл), (270мл безводного ізопропілового спирту і ЗОмл води)). Суміш охолоджували до кімнатної температури, після чого утворювалися кристали. Кристали відокремлювали фільтрацією і сушили у вакуумній сушильній печі (тиск 10мм рт.ст., 10022), одержуючи чисту форму Б (112,95г, 6595): їлл 172-17326.

Приклад2 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|роензолсульфонамід (прикладі, стадія3) (Зг) об'єднували із сумішшю 8095 етанолу ЗА/2095 води (9мл) і нагрівали до розчинення твердих часток. Колбу охолоджували за допомогою бані з проточною водою і витримували протягом 1год. для утворення осаду. Твердий продукт відфільтровували і промивали етанолом ЗА. Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (50-602С, 20мм рт.ст.). Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б.

Прикладз 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ірензолсульфонамід (приклад, стадія3) (10г) об'єднували з етанолом ЗА (100мл) і нагрівали (приблизно до 7022) до розчинення твердих часток. Колбу охолоджували до 20-252С протягом 1,5год. і витримували протягом ЗО0хв для утворення осаду.

Твердий продукт відфільтровували (фільтрувальний папір типу М/найтап Ме 1) і промивали водою.

Продукт нагрівали для сушіння у вакуумі (9020, 50-100мм рт.ст.). Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму Б.

Прикладі

Об'єднували 4-І5-метил-З-фенілізоксазол-4-ілІбСензолсульфонамід (приклад, стадія3) (9,8Гг), метанол (73,5мл) і воду (24,5мл) і нагрівали до 65-7020. Розчин витримували протягом приблизно 10Охв і фільтрували у гарячому стані для видалення будь-якої нерозчиненої речовини. Розчин повільно охолоджували до 509С (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 509 протягом год. (кристалізація починалася протягом періоду витримування). Потім розчин охолоджували до 52С (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 59С протягом 1Ггод.

Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали 7Омл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 75/25). Продукт сушили при 95-1002С протягом 4год., одержуючи 8,55г форми Б.

Прикладо

До 4-(5-метил-З-фенілізоксазол-4-іл|сСензолсульфонаміду (прикладі, стадія3) (25г) додавали суміш метанол/ізопропанол (у співвідношенні 80/20, 120мл) і нагрівали приблизно до 682С. Розчин витримували протягом приблизно 15хв і фільтрували у гарячому стані за допомогою скляної фільтрувальної лійки для видалення будь-якої нерозчиненої речовини. Розчин повільно охолоджували до 52С протягом 3,Згод. (зі швидкістю приблизно 0,32С/хв) і витримували при 5 протягом 2год. Продукт відокремлювали фільтрацією і промивали 1Омл холодної суміші метанол/вода (у співвідношенні 80/20). Продукт сушили при 95-1002С протягом Згод., одержуючи 11г форми Б.

Порівняльний прикладб 4-(Х-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|рензолсульфонамід (приклад, стадія3) (10г) об'єднували з 20мл суміші вода/метанол (у співвідношенні 25:75) і нагрівали до розчинення. Колбу, що містила розчин, поміщали на лід і суміш швидко охолоджувалася до температури нижче 102С, при цьому в процесі охолодження кристалізація не спостерігалася. На дні колби було виявлено декілька кристалів, що утворилися, і незабаром почалася швидка кристалізація. Суміші давали вистоятися протягом 1Охв. Твердий продукт відфільтровували і промивали 75956-ним водним метанолом.

Продукт нагрівали для сушіння під вакуумом при продуванні азотом (50-602С, 20мм рт.ст.)

Речовину, що утворилася, ідентифікували як форму А.

Даний винахід також відноситься до способу лікування або попередження порушення у пацієнта, пов'язаного з циклооксигеназою-2, такого, як запалення, причому зазначений спосіб включає лікування пацієнта з таким запаленням або порушенням терапевтично ефективною кількістю кристалічної форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл| бензолсульфонаміду.

Форма Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|ЇбСензолсульфонаміду може застосовуватися для лікування запалення у пацієнта та для лікування інших, опосередкованих циклооксигеназою-2 порушень, як болезаспокійливий засіб при лікуванні болю та головного болю або як жарознижувальний засіб при лікуванні лихоманки, проте її застосування не обмежене цими випадками. Наприклад, форма Б може застосовуватися для лікування артриту, включаючи ревматоїдний артрит, але не обмежуючись ним, спондилоартропатій, подагричного артриту, остеоартриту, системного червоного вовчака і ювенільного артриту. Форма Б може застосовуватися для лікування астми, бронхіту, менструальних спазм, передчасних пологів, тендиніту, бурситу, хвороби печінки, включаючи гепатит, станів, пов'язаних зі шкірою, таких, як псоріаз, екзема, опіки і дерматити, та запалень після хірургічного втручання, включаючи очну хірургію, таку, як хірургія з приводу катаракти і хірургія кришталика. Форма Б може застосовуватися для лікування шлунково-кишкових порушень, таких, як запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, гастрит, слизистий коліт і виразковий коліт. Форма Б може застосовуватися для попередження або лікування раку, такого, як рак прямої кишки і рак молочної залози, легень, простати, сечового міхура, шийки матки та шкіри. Форма Б може застосовуватися для лікування глаукоми, ангіогенезу і ретинопатій. Форма Б може застосовуватися для лікування запалень при таких хворобах, як судинні захворювання, включаючи атеросклероз, мігрені, вузликовий періартерит, тироіїдит, гіпопластична анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматична атака, діабет типу І нейром'язове захворювання суглобів, включаючи важку псевдопаралітичну міастенію, захворювання білої речовини, включаючи розсіяний склероз, саркоїдоз, нефротичний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, нефрит, гіперчутливість, пухлини після травми, ішемію серця і т. п. Форма Б також може застосовуватися для лікування очних хвороб, таких, як ретиніт, кон'юнктивіт, ретинопатії, увеїт, очна фотофобія і гостра травма очної тканини. Форма Б також може застосовуватися для лікування легеневих запалень, таких, як запалення, пов'язані з вірусними інфекціями та муковісцидозом. Форма Б також може застосовуватися для лікування деяких порушень центральної нервової системи, таких, як кортикальні деменції, включаючи хворобу Альцгеймера, та ушкодження центральної нервової системи внаслідок удару, ішемії нападу і травми. Форма Б може застосовуватися як протизапальні агенти, такі, як агенти, призначені для лікування артриту, з тою додатковою перевагою, що вони мають істотно менш шкідливі побічні дії. Форма Б також може застосовуватися для лікування алергічного риніту, респіраторного дистрес-синдрому, синдрому ендотоксинового бактеріально-токсичного шоку, остеопорозу та інгібування резорбції кістки.

Форма Б також може застосовуватися для лікування болю, який не обмежений тільки післяопераційним болем, зубним болем, м'язовим болем і болем, обумовленим раком. Форма Б може застосовуватися для попередження серцево-судинної хвороби, такої, як атеросклероз, хвороба печінки і деменція, така, як хвороба Альцгеймера.

Крім того, що вона придатна для лікування людини, ця форма також може застосовуватися для ветеринарного лікування домашніх тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.п. Більш прийнятну групу тварин складають коні, собаки і кішки.

Форма Б за даним винаходом також може застосовуватися для спільних терапій, частково або повністю замінюючи інші загальноприйняті протизапальні засоби, наприклад, спільно зі стероїдами, НСПЗЛ, інгібіторами 5-ліпоксигенази, антагоністами І ТВа-рецептора та інгібіторами гідролази І ТА».

Придатні інгібітори гідролази І ТА4 включають НР-64966, бензиловий ефір (5,5)-3-аміно-4-(4- бензилоксифеніл)-2-гідроксимасляної кислоти (фірма Зспррз Аев5. Іпвіг), /М-(2(В8)- (циклогексилметил)-3-(гідроксикарбамоїл)пропіоніл)-І -аланін (фірма зЗеагїівє), 7-(4-(4- уреїдобензил)феніл)гептанову кислоту (фірма АПпопе-Рошіепс ВНогег) і літієву сіль 3-(3-(1Е,ЗЕ- тетрадекадієніл)-2-оксираніл)бензойної кислоти (фірма 5еагіє).

Придатні антагоністи І ТВа-рецептора, серед іншого, включають ебзелен, ліназоласт, онтазоласт, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауеєег, сполуку СО5-2501907 фірми Сіра Сеїду, сполуку

ЕТН-615 фірми Гео Оепта/к, сполуку МАЕР фірми МегсК, сполуку ТМК-688 фірми Тегито, сполуку Т-0757 фірми Тапабе, сполуки І Х-213024, І -210073, І -223982, І Х-233469 і І У-255283,

І У-293111, 264086 і 292728 фірми Шу, сполуку ОМО-І 8-457, ОМО-4057 і ОМО-І 8-448 фірми

ОМО, сполуку 5-2474 фірми 5Піоподі, кальцитрол, сполуки 50-53228, 50-41930, 50-50605 і 50- 51146 фірми 5вєапе, сполуку ВРС 15 фірми У/атег І атретії, сполуку 58-209247 фірми тій Кіїпе

Вееспат і сполуку ЗКЕ-104493 фірми 5КУЕ. Переважно антагоністи І ТВ4-рецептора обирають з групи, що включає кальцитрол, ебзелен, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауєг, сполуку СО5-250190 фірми Сіба Сеїду, сполуку ЕТН-615 фірми І єо Оєптаїк, сполуку І М-293111 фірми ППу, сполуку

ОМО-4057 фірми ОМО і сполуку ТМК-688 фірми Тегито.

Придатні інгібітори 5-ГО, серед іншого, включають сполуки А-76745, 78773 і АВТ761 фірми

Арроїї, сполуку Вау-х-1005 фірми Вауєг, сполуки СМІ-392 фірми Суїотеа, сполуку Е-3040 фірми

Еїзаїі, сполуку ЕЕ-40 фірми 5соїа Ріпаптасешііса, сполуку Е-1322 фірми Еціїгеріо, сполуку МІ -3000 фірми МегсКіІе, сполуку РЕ-5901 фірми Ригаце Егедегіск, сполуку 8-840 фірми ЗМ РНаптасешіісаї!в, рилоприкс, флобуфен, ліназоласт, лонаполен, мазопрокол, онтазоласт, тенідап, зілеутон, пранлукаст, тепоксалін, рилопірокс, гідрохлорид флезеластину, фосфат еназадрему і бунапропласт.

Форма за даним винаходом також може застосовуватися при комбінованих терапіях, зокрема разом з опіоїдами та іншими анальгетиками, включаючи наркотичні анальгетики, антагоністи Ми- рецептора, антагоністи каппа-рецептора, ненаркотичні (тобто неадитивні) анальгетики, інгібітори поглинання моноаміну, аденозин-регулюючі агенти, канобіноїдні похідні, антагоністи речовини Р, антагоністи рецептора нейрокініну-ї і блокатори натрієвих каналів. Більш прийнятними є комбінації зі сполуками, обраними з групи, що включає морфій, меперидин, кодеїн, пентазоцин, бупренорфін, буторфанол, дезоцин, мептазинол, гідрокодон, оксикодон, метадон, трамадол ((к)- енантіомер! ОиР 747, динорфін А, енадолін, АР-60О180, НМ-11608, Е-2078, І1ІСІ-204448, ацетомінофен (парацетамол), пропоксифен, налбуфін, Е-4018, філенадол, мірфентаніл, амітриптилін, ОЧШРБЗІ1, трамадол ((-)-енантіомер|, СР-531, акадезин, АКІ-1, АКІ-2, саР-1683, (аР- 3269, 4030792, рацемат трамадолу, динофрін А, Е-2078, АХС3742, 5МХ-111, АОІ 2-1294, ІСІ- 204448, СТ-3, СР-99,994 і СР-99,994.

Під обсяг даного винаходу підпадає фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл!бсензолсульфонаміду в сполученні щонайменше з одним фармацевтичне прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.

Також під обсяг даного винаходу підпадає клас фармацевтичних композицій, що включають кристалічну форму Б в сполученні з одним або кількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями і/або розріджувачами і/або ад'ювантами (таких, що загалом називаються у даному описі "носіями") і при необхідності з іншими діючими речовинами. Форма Б за даним винаходом може уводитися за допомогою будь-якого придатного методу, переважно у формі фармацевтичної композиції, призначеної для конкретного методу уведення, у дозах, ефективних для необхідного лікування. Активна форма Б і композиції можуть, наприклад, уводитися орально, інтраваскулярно, внутрішньочеревинно, підшкірно, внутрішньом'язово або місцево.

Для орального уведення фармацевтична композиція може бути, наприклад, у формі таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у вигляді стандартної дозованої форми, що містить певну кількість діючої речовини. Прикладами таких дозованих форм є таблетки або капсули. Діюча речовина також може уводитися шляхом ін'єкції у вигляді композиції, у якій як придатний носій можуть використовуватися, наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода.

Кількість терапевтично активної сполуки, що уводиться, і схема прийому лікарського засобу для лікування хворобливого стану за допомогою сполуки і/або композицій за даним винаходом залежить від різноманітних чинників, у тому числі від віку, ваги, статі та медичного стану пацієнта, серйозності хвороби, способу і частоти уведення та від конкретної застосовуваної сполуки, і, таким чином, може варіюватися в широких межах. Фармацевтичні композиції можуть містити діючі речовини в діапазоні приблизно від 0,1 до 2000мг, більш прийнятно в діапазоні приблизно від 0,5 до 500мг і найбільш прийнятно від 1 до 100мг. Прийнятна добова доза може складати приблизно від 0,01 до 100мг/кг ваги тіла, переважно приблизно від 0,5 до приблизно 20мг/кг ваги тіла і найбільш прийнятно приблизно від 0,1 до 1Омг/кг ваги тіла. Добова доза може уводитися у вигляді однієї-чотирьох доз на день.

У випадку псоріазу та інших шкірних захворювань може виявитися більш прийнятним використовувати місцеве нанесення композиції на основі форми Б на поверхню, що зазнала захворювання, два-чотири рази на день.

При запаленнях ока або інших зовнішніх тканин, наприклад, порожнини рота та шкіри, композиції переважно наносять у вигляді мазей чи кремів для місцевого застосування або у вигляді супозиторію, у якому загальна кількість діючих речовин складає, наприклад, 0,075-

Зомас.бо, більш прийнятно 0,2-20мас.9о і найбільш прийнятно 0,4-15мас.95. При виготовленні препаративної форми у вигляді мазі діючі речовини можуть застосовуватися разом з парафіновою або з такою, що змішується з водою, основою. Альтернативно цьому діючі речовини можуть бути уведені в препаративну форму у вигляді крему на основі емульсії типу олії у воді. При необхідності водна фаза основи крему може включати, наприклад, щонайменше ЗОмас.9о багатоатомного спирту, такого, як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин, поліетиленгліколь та їхні суміші. Композиція для місцевого застосування більш прийнятне може включати сполуку, яка посилює абсорбцію чи проникнення діючої речовини через шкіру або інші ушкоджені поверхні Приклади таких підсилювачів проникнення через шкіру включають диметилсульфоксид і споріднені аналоги.

Форма Б також може уводитися за допомогою пристрою для трансдермального уведення.

Переважно місцеве уведення може бути здійснене за допомогою бляшок типу резервуара чи пористої мембрани або на основі різноманітних твердих матриксів. У будь-якому випадку діюча речовина надходить безперервно з резервуара або мікрокапсул через мембрану у проникний для діючої речовини адгезивний шар, що перебуває у контакті зі шкірою або слизовою оболонкою реципієнта. Якщо діюча речовина абсорбується через шкіру, то реципієнту уводиться контрольований і заздалегідь визначений потік діючої речовини. У випадку мікрокапсул інкапсулюючий агент також може служити як мембрана.

Олійна фаза емульсій за даним винаходом може бути складена з відомих інгредієнтів відомим способом. Незважаючи на те, що фаза може включати тільки емульгатор, вона може включати і суміш щонайменше одного емульгатора з жиром або олією або і з жиром, і з олією разом. Більш прийнятно включають гідрофільний емульгатор поряд з ліпофільним емульгатором, який діє як стабілізатор. Також більш прийнятно включати як олію, так і жир. У сукупності емульгатор(и) зі стабілізатором(ами) або без них утворюють так званий емульгувальний віск, і віск разом з олією та жиром складає так звану емульгувальну основу мазі, яка утворює маслянисту дисперговану фазу кремової композиції. Емульгатори і стабілізатори емульсії, придатні для використання в композиції за даним винаходом, включають, серед іншого, твін 60, спан 20, цетостеариловий спирт, міристиловий спирт, моностеарат гліцерилу і лаурилсульфат натрію.

Вибір придатних олій або жирів для композиції заснований на досягненні необхідних косметичних властивостей, оскільки розчинність діючої речовини у більшості олій, придатних для використання у фармацевтичних емульсійних композиціях є дуже малою. Таким чином, крем повинен являти собою нежирний, такий, що не залишає плям, і змиваний продукт, консистенція якого повинна перешкоджати витіканню з тубів або інших контейнерів. Можуть застосовуватися одно- та двоосновні складні алкілові ефіри з прямим або розгалуженим ланцюгом, такі, як діїзоадипат, ізоцетилстеарат, діефір пропіленгліколю та кокосових жирних кислот, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етилгексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженим ланцюгом. їх можна застосовувати окремо або у комбінації в залежності від потрібних характеристик. В альтернативному варіанті можуть бути використані ліпіди з високою температурою плавлення, такі, як білий м'який парафін і/або рідкий парафін чи інші мінеральні масла.

Композиції для місцевого уведення в око також включають очні краплі, де діючі речовини розчинені або суспендовані у придатному носії, насамперед у водному розчиннику для діючих речовин. Протизапальні діючі речовини переважно присутні в таких композиціях у концентрації від 0,5 до 20мас.95, більш прийнятно від 0,5 до 10мас.95, зокрема приблизно 1,5мас.9о.

З терапевтичною метою форму Б звичайно об'єднують з одним або кількома ад'ювантами, придатними для показаного шляху уведення. Для перорального уведення сполуку можна змішувати з лактозою, сахарозою, порошкоподібним крохмалем, ефірами целюлози та алканових кислот, алкіловими ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної та сірчаної кислот, желатином, аравійською камеддю, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном і/або полівініловим спиртом, а потім можна піддавати таблетуванню чи інкапсулюванню для потрібного уведення.

Такі капсули або таблетки можуть містити композиції з контрольованим вивільненням, що може бути забезпечене за рахунок дисперсії діючої речовини у гідроксипропілметилцелюлозі.

Композиції для парентерального уведення можуть перебувати у формі водних або неводних ізотонічних стерильних ін'єкованих розчинів чи суспензій. Ці розчини і суспензії можуть бути отримані зі стерильних порошків або гранул, що містять один або декілька носіїв чи розріджувачів, перелічених вище для застосування у композиціях для орального уведення. Кристалічна форма Б може бути розчинена у воді, поліеєетиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, кунжутній олії бензиловому спирті, хлориді натрію і/або у різноманітних буферах. Інші ад'юванти і форми застосування добре і широко відомі в галузі фармацевтики.

Усі згадані вище публікації включені в даний опис як посилання, як нібито вони були повністю наведені в даному описі.

Хоча даний винахід був описаний стосовно до конкретних варіантів здійснення, їх не варто розглядати як обмежуючі обсяг винаходу.

150,232с

А-- 8 52,50 Дк/г 170, 877с

Е ст 59,83 Дк/г

З -

Е

БЕ -е: вд вет

ГУ в о

Ге т-0 -8 162,452с 172,757Сс -8 г) 50 100 150 200 2930 зо 320

Температура (90)

Фіг. І а ншвнниюфяфз нини пили тити 170,817с 96,92 Дк/г 0 т - еЕ а х -

Б не

У х га о в о е -А 172,53" -6 5О0 1600 150 200 езо 00 350

Температура (26)

Фіг. 2

ШЕ пнижжжжжанжажажчжчжчннжааанааааяаяаєндяаклжня аа вна к ов. ь 05 а 2 ром і К - а м А "24 к ЕК п КІ : ще ! | Фіг.за 292 -- ро Що х о8- за

І и г оз м и ї м ово / ШІ чо оо хо 2509 кор, ЛО їжа їю Фіг3 5

Хвильсне число (см 7) у е-тета 8 т 2 2-И З р и т «А ТЗ во є

З

: .

З і

А Ї я о о ч с М | І мА ї2 14 16 ди я ща Вані нм 16 о 2 4 26 о Зо

Фіг. 4

2е-тета 8 і повен пити поповтнннн ппіннтанттьнинн попала поли - . ч ш - х х

А Ї г а ! «е Мав Амук реф, ДА, в 12 14 16 18 о 2 24 26 28 30

Фіт 5

Claims (20)

1. Кристалічна форма 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл |бензолсульфонаміду, у якого картина дифракції рентгенівських променів має на порошку піки при кутах 28, що дорівнює порядку 12,2, 15,4, 15,1, 17,1, 19,8, 22,0, 23,6, 23,9 й 24,6.

2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її температура плавлення складає 170-1742С.

3. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її ІЧ-спектр характеризується наявністю наступних піків: 1170, 925, 844 і 729 см'!.

4. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що її ІЧ-спектр не має вираженого піка при 723 см".

5. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л |Сензолсульфонаміду разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.

6. Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість кристалічної форми Б 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л |Сензолсульфонаміду .

7. Спосіб за п.б для лікування запалення.

8. Спосіб за п.6 для лікування артриту.

9. Спосіб за п. 6 для лікування болю.

10. Спосіб за п. 6 для лікування гарячкового стану.

11. Спосіб одержання кристалічної форми 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|бензолсульфонаміду за п. 1, який відрізняється тим, що 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4- іл|бензолсульфонаміду розчиняють в системі розчинників на основі спирту 1 потім повільно охолоджують розчин.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що в системі розчинників використовують один або декілька розчинників, обраних з групи, що включає метанол, ізопропанол, водний метанол і водний етанол.

13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що в ньому кристали перекристалізовують із суміші ізопропанолу та метанолу.

14. Сполука, що являє собою 4-|5-метил-3-фенілізоксазол-4-1л|бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль.

15. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.

16. Спосіб лікування або попередження у пацієнта порушення, пов'язаного з циклооксигеназою-2, який відрізняється тим, що пацієнту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 14 разом щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем.

17. Спосіб за п.16 для лікування запалення.

18. Спосіб за п.16 для лікування артриту.

19. Спосіб за п.16 для лікування болю.

20. Спосіб за п.16 для лікування гарячкового стану.