DE69717281T2

DE69717281T2 - Kristalline form von 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid

Info

Publication number: DE69717281T2
Application number: DE69717281T
Authority: DE
Inventors: T. Gaud; T. Mclaughlin; R. Medich; J. Talley; E. Yonan
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1996-08-14
Filing date: 1997-08-12
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2017-08-13
Also published as: JP2005015497A; JP2000506542A; EA200000891A1; LV12274B; BG103155A; CZ33499A3; NO990541L; PL191313B1; EA199900200A1; DK0920422T3; LV12274A; AR009244A1; SK13699A3; HUP0400923A3; PL331607A1; NO990541D0; DE69717281D1; BR9711151A; EP0920422A1; EP1283203A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft das Gebiet von entzündungshemmenden pharmazeutischen Mitteln und sie betrifft speziell eine kristalline Form von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid, Verfahren zur Herstellung der kristallinen Form, pharmazeutische Präparate und die Verwendung davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Cyclooxygenase-2 (COX-2) assoziierten Störungen mit Einschluss von Entzündungen.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Prostaglandine spielen beim Entzündungsprozess eine Hauptrolle und die Hemmung der Prostaglandinproduktion, insbesondere der Produktion von PGG&sub2;, PGH&sub2; und PGE&sub2;, ist ein gemeinsames Ziel der Entwicklung von entzündungshemmenden Arzneimitteln. Übliche nicht- steroide entzündungshemmende Arzneimittel (NSAas), die dazu aktiv sind, die durch Prostaglandine induzierten Schmerzen und die den Entzündungsprozess begleitenden Schwellungen zu verringern, sind aber auch in der Weise aktiv, dass sie andere, durch Prostaglandine regulierte Prozesse beeinflussen, die nicht mit dem Entzündungsprozess verbunden sind. Daher kann die Verwendung von hohen Dosen der üblichsten NSAas schwere Nebenwirkungen ergeben, mit Einschluss von lebensbedrohenden Geschwüren, die ihr therapeutisches Potential einschränken. Eine Alternative für die NSAas ist die Verwendung von Corticosteroiden, die aber sogar noch drastischere Nebenwirkungen, insbesondere bei einer Langzeittherapie haben.
Es wurde gefunden, dass bekannte NSAas die Produktion von Prostaglandinen durch Hemmung der Enzyme in dem menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandin-Weg mit Einschluss des Enzyms Cyclooxygenase (COX) verhindern. Die neue Entdeckung eines mit Entzündungen assoziierten induzierbaren Enzyms (als "Cyclooxygenase-2 (COX-2)" bezeichnet oder "Prostaglandin G/H-Synthase II") stellt ein realisierbares Ziel einer Hemmung dar, die Entzündungen wirksamer verringert und im Vergleich zu der Hemmung von Cyclooxygenase-1 (COX-1) weniger und weniger drastische Nebenwirkungen hervorruft.
Eine Gruppe von substituierten Isoxazolen wird in der US-PS Nr. 5 633 272 sowie in der Internationalen Anmeldung WO96/25405 beschrieben. Es heißt, dass die Verbindungen zur Behandlung von Entzündungen und von mit Entzündung einhergehenden Störungen geeignet sind. 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonarnid zeigt Potential als selektiver Inhibitor von COX-2 gegenüber COX-1.
Bei allen pharmazeutischen Verbindungen und Präparaten ist bei der handelsüblichen Entwicklung dieser Arzneimittelsubstanz die chemische und physikalische Stabilität des Wirkstoffs wichtig. Die Stabilität schließt die Stabilität bei Umgebungsbedingungen, insbesondere gegenüber Feuchtigkeit, und unter Lagerungsbedingungen ein. Eine erhöhte Stabilität bei unterschiedlichen Lagerungsbedingungen wird benötigt um die unterschiedlichen möglichen Lagerungsbedingungen während der Lebenszeit eines handelsüblichen Produkts zu berücksichtigen. Ein stabiles Arzneimittel vermeidet die Verwendung von speziellen Lagerungsbedingungen sowie einen häufigen Inventaraustausch. Der Wirkstoff muss auch während des Herstellungsverfahrens stabil sein, was oftmals ein Vermahlen des Wirkstoffs erfordert um ein Arzneimittelmaterial mit gleichförmiger Teilchengröße und spezifischer Oberfläche zu erhalten. Instabile Materialien sind oftmals polymorphen Veränderungen unterworfen. Daher stellt jede Modifikation eines Wirkstoffs, die sein Stabilitätsprofil erhöht, einen bedeutenden Vorteil gegenüber weniger stabilen Substanzen dar.
Es wurde nun gefunden, dass 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid in unterschiedlichen Kristallformen hergestellt werden kann. Ein früheres Material (Form "A") ist nach dem mechanischen Vermahlen (Mahlen) instabil und es ist auch thermisch instabil. Es wird eine neuerdings bestimmte kristalline Form (Form "B") beschrieben, die stabiler ist und verbesserte physikalische Eigenschaften hat.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt ein kalorimetrisches Differential-Scanning-Profil (DSC) von 4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid Form A.
Fig. 2 zeigt ein kalorimetrisches Differential-Scanning-Profil (DSC) von 4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid Form B.
Fig. 3a zeigt das Infrarotspektrum von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid Form B.
Fig. 3b zeigt das Infrarotspektrum von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid Form A.
Fig. 4 zeigt das Röntgen-Diffraktions-Muster von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid Form A.
Fig. 5 zeigt das Röntgen-Diffraktionsmuster von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid Form B.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es ist entdeckt worden, dass 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid in einer kristallinen Form hergestellt werden kann, die als "Form B" bezeichnet wird. Die Form B kann durch die folgenden Methoden charakterisiert werden.

Schmelzen

Die Schmelzpunkte wurden entweder auf einem Thomas-Hoover-Schmelzpunkt- Bestimmungsgerät oder einem Mettler-FP900-Thermosystem-Schmelzpunkt-Bestimmungsgerät bestimmt. Die Schmelzbereiche wurden durch Differential-Scanning-Kalorimetrie auf einem Differential-Scanning-Kalorimeter von TA Instruments (Modell 2100 Kontrollgerät, Modell 912 duales Kalorimeter) bestimmt. Die Probe (1-2 mg) wurde in eine unverschlossene Aluminiumpfanne eingebracht und mit 10ºC/Minute erhitzt.
Die Form A zeigte ein Einsetzen des Schmelzens bei 160,2ºC mit einem eingebetten Exotherm bei 170,9ºC aufgrund einer Kristallumlagerung (vergleiche Fig. 1). Die Form B zeigte ein Einsetzen des Schmelzens bei 170,9ºC (Peak 172,5ºC). Ein Beispiel der DSC- Analyse der Form B ist in Fig. 2 gezeigt.

Infrarot-Spektroskopie

Infrarotspektren wurden mit einem Nicolet-DRIFT (diffundiertes Reflektions-Infrarot- Fourier-Transform) Magna System 550 Spektrophotometer erhalten. Es wurde ein Spectra-Tech Kollektor-System und ein Probebecher mit 3 mm verwendet. Die Proben (2%) wurden in KBr analysiert und von 400 bis 4000 cm&supmin;¹ gescannt. Ein Beispiel eines Infrarotabsorptionsspektrums der Form B ist in Fig. 3a gezeigt. Eines der Form A ist in Fig. 3b gezeigt. Die Y-Achse stellt die korrigierte Reflektion in Kubella-Munk-Einheiten dar.
Das Infrarotspektrum der Form B ist durch Absorptionen bei etwa 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 und 534 cm&supmin;¹ charakterisiert, die von denjenigen verschieden sind, die in den Spektren der Form A beobachtet werden. Das Infrarotspektrum der Form A ist teilweise durch eine Absorption bei etwa 723 cm&supmin;¹ charakterisiert, die sich von einer unterscheidet, die in den Spektren der Form B beobachtet werden. Die Form-B-Kristalle gemäß der vorliegenden Erfindung zeigen vorzugsweise ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen das gleiche ist wie in Fig. 3a gezeigt.

Röntgenstrahlenpulver-Diffraktion

Die Analyse wurde mit einem Siemens-D5000-Pulverdiffraktometer durchgeführt. Die Rohdaten wurden für 2θ-Werte von 2 bis 50 mit Stufen von 0,020 und Stufenperioden von 2 Sekunden gemessen.
In Tabelle 1 sind die signifikanten Parameter der Hauptpeaks, ausgedrückt als 2θ-Werte, und Intensitäten für die Form B zusammengestellt. Ein Beispiel des Röntgenstrahlen- Diffraktionsmusters für die Form A ist in Fig. 4 gezeigt. Signifikante Unterschiede zwischen der Form A und der Form B werden bei 12,221, 15,447, 17,081, 19,798 und 23,861 evident. TABELLE I
Die Form B kann durch Umkristallisation von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid aus einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Zur Herstellung von Form B wird 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid in einem Volumen des Lösungsmittels aufgelöst und abgekühlt, bis sich Kristalle bilden. Vorzugsweise wird die Verbindung zu dem Lösungsmittel bei einer Temperatur von mindestens etwa 25ºC gegeben. Mehr bevorzugt liegt die Temperatur des Lösungsmittels zwischen 30ºC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Eine noch mehr bevorzugte Temperatur liegt im Bereich von etwa 65 bis 75ºC.
Alternativ kann heißes Lösungsmittel zu der Verbindung gegeben werden, und das Gemisch kann abgekühlt werden, bis sich Kristalle bilden. Vorzugsweise hat das Lösungsmittel eine Temperatur von mindestens 25ºC. Mehr bevorzugt ist die Temperatur des Lösungsmittels eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 80ºC. Es wird noch mehr bevorzugt, dass die Temperatur in einem Bereich von etwa 65 bis 75ºC liegt.
Vorzugsweise wird die Verbindung mit einer Menge des Lösungsmittels vermischt, die mehr als etwa 3mal so groß ist wie das Gewicht der Verbindung. Es wird am meisten bevorzugt, dass das Verhältnis von Lösungsmittel zu der Verbindung das etwa 7- bis etwa 10Fache ist.
Vorzugsweise wird die Lösung langsam abgekühlt um die Form B auszufällen. Mehr bevorzugt wird die Lösung mit einer kleineren Geschwindigkeit als etwa 0,5ºC/Minute abgekühlt. Noch mehr bevorzugt wird die Lösung mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,3ºC/Minute oder langsamer abgekühlt.
Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln, das die Verbindung und irgendwelche Verunreinigungen bei erhöhter Temperatur auflöst, das jedoch nach dem Abkühlen vorzugsweise die Form B zur Ausfällung bringt. Ein geeignetes Lösungsmittel wird aus einem Alkohol, Methyl-tert.-butylether, Methylethylketon und einer Kombination von Lösungsmitteln, ausgewählt aus Alkohol, Methyl-tert.-butylether, Acetonitril, Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran und Methylethylketon ausgewählt. Ein Alkohol oder ein wässeriger Alkohol wird bevorzugt. Ein mehr bevorzugtes Lösungsmittel wird aus Methanol, wässerigem Methanol, Ethanol, wässerigem Ethanol, Isopropylalkohol und wässerigem Isopropylalkohol ausgewählt. Noch mehr bevorzugt wird wässeriges Methanol, Methanol, Ethanol 3A, wässeriges Ethanol und ein Gemisch aus Isopropanol/Methanol.
Alternativ wird die Verbindung in einem Lösungsmittel aufgelöst und es wird ein Co- Lösungsmittels zugesetzt um die Kristallisation der gewünschten Form zu unterstützen.
Die so gebildeten Kristalle der Form B werden von dem Lösungsmittel beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation abgetrennt. Vorzugsweise werden die Kristalle getrocknet und mehr bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 30ºC bis etwa 100ºC. Noch mehr bevorzugt werden die Kristalle im Vakuum getrocknet.
Alternativ kann die Form B dadurch hergestellt werden, dass Form A auf eine Temperatur erhitzt wird, die ausreichend ist um in die Form B umzuwandeln. Vorzugsweise wird die Form A auf eine Temperatur im Bereich von 50ºC bis etwa 140ºC erhitzt.

Herstellung

Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsverfahren für die Form B. Diese detaillierten Beschreibungen fallen unter den Rahmen der Erfindung und dienen dazu, diese beispielhaft zu erklären. Diese detaillierten Beschreibungen werden nur für illustrative Zwecke gegeben und sie sollen nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung angesehen werden. Wenn nicht anders angegeben, dann sind alle Teile auf das Gewicht bezogen und alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt.
4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid wurde nach der folgenden Methode hergestellt, wobei Ethanol 3A ein wässeriges Ethanol (5% Wasser), denaturiert mit Methanol, ist:

BEISPIEL 1

Stufe 1. Herstellung von Desoxybenzoinoxim

Natriumacetattrihydrat (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 Äq.) wurde zu Desoxybenzoin (200 g, 1,02 mol) gegeben und mit Ethanol (3 A, 0,8 l) und Wasser (0,24 l) in einem 5-l-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Rückflusskondensator und einem Thermometer, aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 70 ± 1ºC erhitzt. Wasser (0,1 l) wurde in einem gesonderten 500-ml-Kolben unter Rühren zu Hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Die Hydroxylaminhydrochloridlösung wurde in die Desoxybenzoinlösung überführt, während das Reaktionsgemisch bei etwa 70ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde zum Sieden (etwa 84ºC) erhitzt und bei dieser Temperatur 40 Minuten lang gehalten. Das Gemisch wurde innerhalb von zwei Stunden auf 40ºC abgekühlt und Wasser (10,5 ml) wurde in das Reaktionsgemisch eingegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde lang unter Rühren auf 20ºC abgekühlt. Gebildete Kristalle des reinen Oxims wurden durch Filtration (Buchner-Trichter, Whatman-Filterpapier Nr. 1) unter Verwendung eines Hausvakuums filtriert, mit einem Gemisch von 50 ml 3A-Ethanol und 100 ml Wasser und dann mit Wasser (1 l) gewaschen. Der Feststoff wurde 2 Stunden lang im Vakuum und dann 12 Stunden lang bei 55ºC unter Hausvakuum getrocknet, wodurch reines Desoxybenzoinoxim (213,2 g, 99%) erhalten wurde.

Stufe 2. Herstellung von 5-Hydroxy-5-methyl-3,4-diphenylisoxazolin

Das Desoxybenzoinoxim (Stufe 1) wurde in wasserfreiem THF (565 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst. Die Lösung wurde auf -20ºC abgekühlt. Die Lösung wurde mit Lithiumdiisopropylamid (2 M, 800 ml, 1,60 mol) behandelt, während die Reaktionstemperatur auf 10 bis 15ºC ansteigen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC bis -20ºC abgekühlt und zu der Lösung wurde wasserfreies Ethylacetat (218 ml) hinzugefügt, während die Reaktionstemperatur auf ein Maximum von 25ºC ansteigen gelassen wurde. Diese wurde 30 Minuten lang bei 25ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 0ºC abgekühlt. Wasser wurde in einen Abschreckkolben eingegeben und es wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Das vorgekühlte Reaktionsgemisch wurde von dem Reaktionskolben in den Abschreckkolben unter Aufrechterhaltung der Temperatur des Abschreckungsgemisches unter 25ºC überführt. Das abgeschreckte Gemisch wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Salzsäure (12 M) wurde zu dem Gemisch gegeben, die Temperatur wurde während der Zugabe durch Kontrolle der Zugabegeschwindigkeit unter 25ºC gehalten. Es wurde gerührt, bis sich die gesamten Feststoffe aufgelöst hatten (~5 Minuten). Der pH-Wert des gerührten Gemisches wurde auf pH 3 bis 4 bestimmt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde entfernt. Heptan wurde zu der organischen Schicht unter Rühren gegeben. Die organische Schicht wurde destilliert, bis die Topftemperatur 90 bis 91ºC erreicht hatte. Die Lösung wurde auf 5ºC abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit zwei 300-ml-Portionen von Ethylacetat-Heptan (20/80) gewaschen und auf 5ºC abgekühlt. Das feste Produkt wurde auf dem Trichter mehrere Stunden lang getrocknet und dann bei Umgebungsbedingungen im Vakuum mehrere Stunden lang unter Stickstoffspülen im Verlauf des Wochenendes getrocknet, wodurch das Isoxazolin (108,75 g, 57,7%) erhalten wurde.

Stufe 3. Herstellung von 4-[(5-Methyl-3-phenyl)-4-isoxazolyl]benzolsulfonamid

5-Hydroxy-5-methyl-3,4-diphenylisoxazolin (Stufe 2) (142 g, 0,56 mol) wurde in Dichlormethan (568 ml) in einem 3-1-Rundkolben aufgelöst, der mit einem Heizmantel, einem mechanischen Rührer, einem Heißwasserkondensator, einer J-KEM-Temperaturkontrolleinrichtung und einem Thermopaar ausgestattet war. Es wurde eine Aufschlämmung gebildet. Die Aufschlämmung wurde gerührt und auf < 10ºC abgekühlt. Chlorsulfonsäure (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) wurde zu der Aufschlämmung gegeben und die Temperatur des Kolbens wurde durch die Kontrolle der Zugabe unterhalb 20ºC gehalten. Das Gemisch wurde zum Rückfluss erhitzt (ca. 40ºC) und bei dieser Temperatur 5 Stunden lang gehalten und dann auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde langsam in einen 3-1-Dreihalskolben (mit einem mechanischen Rührer und einem Thermopaar) überführt, der zuvor auf 0 bis 5ºC abgekühltes Wasser (1000 ml) enthielt. Es wurde ein heftiges Rühren angewendet und die Topftemperatur wurde unterhalb 10ºC gehalten. Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt. In einem gesonderten 3-l-Kolben (mechanischer Rührer, äußeres Eis/Salzbad, Thermopaar) wurde 28%iges Ammoniumhydroxid (700 ml) auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Die Methylenchloridlösung wurde in die gerührte Ammoniumhydroxidlösung überführt, wobei die Temperatur unterhalb 10ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 60 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch 4-[(5-Methyl-3-phenyl)- 4-isoxazolyl]benzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten wurde (94,3 g, 53,5%).

Stufe 4. Umkristallisation von 4-[(5-Methyl-3-phenyl)-4-isoxazolyl]benzolsulfonamid

Das 4-[(5-Methyl-3-phenyl)-4-isoxazolyl]benzolsulfonamid von der Stufe 3 wurde in 300 ml siedendem Methylethylketon (2-Butanon) aufgelöst und mit 10%igem wässerigem Isopropylalkohol (300 ml, 270 ml wasserfreier Isopropylalkohol und 30 ml Wasser) verdünnt. Das Material wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wodurch sich Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden durch Filtration isoliert und in einem Vakuum-Trockenofen (10 mm Hg, 100ºC) getrocknet, wodurch die reine Form B (112,95 g, 65%): Fp. 172-173ºC erhalten wurde.

BEISPIEL 2

5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1, Stufe 3) (3 g) wurde mit 80% Ethanol 3A/20% Wasser (9 ml) kombiniert und erhitzt, bis sich die Feststoffe aufgelöst hatten. Der Kolben wurde mit einem Bad aus Leitungswasser abgekühlt und 1 Stunde lang gehalten um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol 3A gewaschen. Das Material wurde im Vakuum (50 bis 60ºC, 20 inch Hg) zur Trockene eingedampft. Das gebildete Material wurde als Form B identifiziert.

BEISPIEL 3

5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1, Stufe 3) (10 g) wurde mit Ethanol 3A (100 ml) kombiniert und erhitzt, bis sich die Feststoffe aufgelöst hatten (etwa 70ºC). Der Kolben wurde im Verlauf von 1,5 Stunden auf 20 bis 25ºC abgekühlt und 30 Minuten gehalten um einen Niederschlag zu bilden. Der Niederschlag wurde abfiltriert (Whatman- Filterpapier #1) und mit Wasser gewaschen. Das Material wurde im Vakuum (90ºC, 50 bis 100 mm Hg) zur Trockene eingedampft. Das gebildete Material wurde als Form B identifiziert.

5 BEISPIEL 4

5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1, Stufe 3), (9,8 g), Methanol (73,5 ml) und Wasser (24,5 ml) wurden kombiniert und auf 65 bis 70ºC erhitzt. Die Lösung wurde etwa 10 Minuten lang gehalten und noch im heißen Zustand filtriert um irgendwelche teilchenförmigen Stoffe zu entfernen. Die Lösung wurde langsam auf 50ºC (etwa 0,3ºC/min) abgekühlt und 1 Stunde lang bei 50ºC gehalten (die Kristallisation beginnt während der Halteperiode). Die Lösung wurde weiterhin auf 5ºC (etwa 0,3ºC/min) abgekühlt und 1 Stunde lang bei 5ºC gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit 10 ml kaltem Methanol/Wasser (75/25) gewaschen. Das Produkt wurde 4 Stunden lang bei 95 bis 100ºC getrocknet, wodurch 8,55 g der Form B erhalten wurden.

BEISPIEL 5

Methanol/Isopropanol (80/20, 120 ml) wurde zu 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1, Stufe 3) (25 g) gegeben und es wurde auf etwa 68ºC erhitzt. Die Lösung wurde etwa 15 Minuten gehalten und durch einen Glasfiltertrichter noch in heißem Zustand filtriert um irgendwelche teilchenförmigen Stoffe zu entfernen. Die Lösung wurde langsam auf 5ºC im Verlauf von 3, 3 Stunden (etwa 0,3ºC/min) abgekühlt und 2 Stunden lang bei 5ºC gehalten. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit 10 ml kaltem Methanol/Isopropanol (80/20) gewaschen. Das Produkt wurde 3 Stunden lang bei 95 bis 100ºC getrocknet, wodurch 11 g der Form B erhalten wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 6

5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 1, Stufe 3) (10 g) wurde mit 20 ml Wasser : Methanol (25 : 75) kombiniert und bis zur Auflösung der Feststoffe erhitzt. Der die Lösung enthaltende Kolben wurde in Eis eingegeben und das Gemisch wurde rasch auf < 10ºC abgekühlt, ohne dass beim Kühlen eine Kristallisation beobachtet wurde. Die Bildung einiger weniger Kristalle wurde am Boden des Kolbens beobachtet und bald erfolgte die Kristallisation rasch. Es wurde etwa 10 Minuten lang stehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 75%igem wässerigem Methanol gewaschen. Das Material wurde im Vakuum unter Stickstoffspülung zur Trockene eingedampft (50 bis 60ºC, 20 inch Hg). Das gebildete Material wurde als Form A identifiziert.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der kristallinen Form B von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Cyclooxygenase-2 einhergehenden Störungen, wie Entzündungen, in einem Subjekt.
Die Form B von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid könnte, jedoch ohne Einschränkung, zur Behandlung von Entzündungen in Subjekten und zur Behandlung von anderen von Cyclooxygenase-2 hervorgerufenen Störungen, wie als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen, oder als Antipyretikum zur Behandlung von Fieber eingesetzt werden. So würde die Form B z. B. zur Behandlung von Arthritis mit Einschluss, jedoch ohne Einschränkung, von rheumatischer Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, durch ein Erythem gekennzeichnetem systemischen Lupus und juveniler Arthritis eingesetzt werden. Die Form B würde zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburtsbeschwerden, Tendinitis, Bursitis, Lebererkrankungen mit Einschluss von Hepatitis, Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis und post-operativen Entzündungen mit Einschluss von augenchirurgischen Eingriffen, wie Katarakt-Chirurgie und refraktiver Chirurgie, verwendet werden. Die Form B würde auch zur Behandlung von gastrointestinalen Zuständen, wie entzündlichen Erkrankungen des Darms, Morbus-Crohn, Gastritis, Darmreizsyndrom und ulzerativer Colitis geeignet sein. Die Form B würde auch zur Prophylaxe oder Behandlung von Krebs, wie colorektalem Karzinom, und Krebserkrankungen der Brust, der Lunge, der Prostata, der Blase, des Zervix und der Haut geeignet sein. Die Form B würde zur Behandlung von Glaukom, der Angiogenese und von Retinopathien geeignet sein. Die Form B würde zur Behandlung von Entzündungen bei solchen Erkrankungen, wie Gefäßerkrankungen mit Einschluss von Atheriosklerose, von migräneartigen Kopfschmerzen, von Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'scher- Krankheit, Sklerodermia, von rheumatischem Fieber, Diabetis-Typ I, von Erkrankungen der neuromuskulären Verbindungen mit Einschluss von Myasthenia gravis, von Erkrankungen der weißen Hirn- und Rückenmarksubstanz mit Einschluss von multipler Sklerose, Sarzoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet'schem-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellungszuständen, auftretend nach Verletzungen, myokardialer Ischämie und dergleichen geeignet sein. Die Form B würde auch zur Behandlung von Augenerkrankungen, wie Retinitis, Konjunktivits, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie und von akuten Beschädigungen des Augengewebes geeignet sein. Die Form B würde auch zur Behandlung von Lungenentzündungen, wie sie mit viralen Infektionen und cystischer Fibrose einhergehen, geeignet sein. Die Form B würde auch zur Behandlung von bestimmten Störungen des zentralen Nervensystems, wie korticaler Demenz mit Einschluss der Alzheimer-Erkrankung und Beschädigungen des zentralen Nervensystems, herrührend von einem Schlaganfall, von Ischämie, epileptischen Anfällen und traumatischen Zuständen, geeignet sein. Die Form B ist als entzündungshemmendes Mittel z. B. zur Behandlung von Arthritis geeignet und mit dem zusätzlichen Vorteil verbunden, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen hat. Die Form B würde auch zur Behandlung von allergischer Rhinitis, des respiratorischen Schmerzsyndroms, des Endotoxin-Schocksyndroms, der Osteoporose und zur Hemmung der Knochenresorption geeignet sein. Die Form B würde auch zur Behandlung von Schmerzen geeignet sein, wie z. B., jedoch ohne Einschränkung darauf, von post-operativen Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und von von Krebs herrührenden Schmerzen. Die Form B würde zur Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, wie Atheriosklerose, Leberkrankheiten und Demenz- Erkrankungen, wie Alzheimer-Erkrankung, geeignet sein.
Diese Form ist neben ihrer Eignung für die Behandlung des Menschen auch für die Veterinärbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und landwirtschaftlichen Tieren mit Einschluss von Säugetieren, Nagetieren und dergleichen geeignet. Die am meisten bevorzugten Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
Die erfindungsgemäße Form B kann auch bei Co-Therapien teilweise oder vollständig anstelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln eingesetzt werden, wie beispielsweise zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten und LTA&sub4;-Hydrolaseinhibitoren.
Geeignete LTA&sub4;-Hydrolaseinhibitoren schließen RP-64966, (S,S)-3-Amino-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxybuttersäurebenzylester (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(Cyclohexylmethyl)- 3-(hydroxycarbamoyl)propionyl)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4-Ureidobenzyl)phenyl)heptansäure (Rhone-Poulenc Rorer) und 3-(3-(1E,3E-Tetradecadienyl)-2-oxiranyl)benzoesäurelithiumsalz (Searle) ein.
Geeignete LTB4-Rezeptorantagonisten schließen unter anderem Ebselen, Linazolast, Ontazolast, Bayer Bay-x-1005, Ciba-Geigy-Verbindung CGS-25019C, Leo-Dänemark- Verbindung ETH-615, Merck-Verbindung MAFP, Terumo-Verbindung TMK-688, Tanabe- Verbindung T-0757, Lilly-Verbindungen LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469, und LY255283, LY-293111, 264086 und 292728, ONO-Verbindungen ONO-LB457, ONO-4057 und ONO-LB-448, Shionogi-Verbindung S-2474, Calcitrol, Lilly-Verbindungen Searle- Verbindungen SC-53228, SC-41930, SC-50605 und SC-51146, Warner-Lambert-Verbindung BPC 15, SmithKline Beecham-Verbindung SB-209247 und SK&F-Verbindung SKF-104493 ein. Vorzugsweise werden die LTB&sub4;-Rezeptorantagonisten aus Calcitrol, Ebselen, Bayer Bay-x- 1005, Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, Leo-Dänemark-Verbindung ETH-615, Lilly- Verbindung LY-293111, Ono-Verbindung ONO-4057 und Terumo-Verbindung TMK-688 ausgewählt.
Geeignete 5-LO-Inhibitoren schließen unter anderem Abbott-Verbindungen A-76745, 78773 und ABT761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Eisai E-3040, Scotia Pharmaceutica EF-40, Fujirebio F-1322, Merckle ML-3000, Purdue Frederick PF-5901, 3 M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Flobufen, Linasolast, Lonapolen, Masoprocol, Ontasolast, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazdremphosphat und Bunaprolast ein.
Die erfindungsgemäße Form kann auch in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika mit Einschluss von narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen (d. h. nicht-addiktiven) Analgetika, Monoamin-Aufnahmehemrnern, Adenosin-Regulierungsmitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P- Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natrium-Kanalblockern unter anderem verwendet werden. Mehr bevorzugt würden Kombinationen mit Verbindungen, ausgewählt aus Morphin, Meperidin, Codein, Pentazocin, Buprenorphin, Butorphenol, Dezocin, Meptazinol, Hydrocodon, Oxycodon, Methadon, Tramadol [(+)Enantiomer], DuP 747, Dynorphine A, Enadoline, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, Acetominophen (Paracetamol), Propoxyphen, Nalbuphin, E-4018, Filenadol, Mirfentanil, Amitriptylin, DuP631, Tramadol [(-)- Enantiomer], GP-531, Acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, Tramadol- Racemat, Dynorphin A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP- 99,994 und CP-99,994.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein pharmazeutisches Präparat, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der kristallinen Form B von 4-[(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4- yl]benzolsulfonamid mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.
Unter die Erfindung fällt auch eine Klasse von pharmazeutischen Präparaten, umfassend die kristalline Form B zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hierin kollektiv als Trägermaterialien bezeichnet) und gewünschtenfalls mit anderen Wirkstoffen. Die Form B gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch alle beliebigen geeigneten Verabreichungswege verabreicht werden und zwar vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats, das an einen solchen Weg angepasst ist und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die aktive Form B und die Präparate können z. B. oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann das pharmazeutische Präparat in der Form von beispielsweise einer Tablette, einer Kapsel, einer Suspension oder einer Flüssigkeit vorliegen. Das pharmazeutische Präparat wird vorzugsweise in Form einer Dosiseinheit hergestellt, die eine bestimmte Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosiseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion eines Präparats, bei dem z. B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet wird, verabreicht werden.
Die zu verabreichende Menge des Wirkstoffs und das Dosierungsschema zur Behandlung eines Krankheitszustands mit der Verbindung und/oder den Präparaten gemäß dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren mit Einschluss des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten sowie vom Schweregrad der Erkrankung, dem Weg und der Frequenz der Verabreichung und der jeweils verwendeten besonderen Verbindung ab und kann daher in weitem Ausmaß variieren. Die pharmazeutischen Präparate können die Wirkstoffe in einer Menge im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 100 mg enthalten. Ein Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die Tagesdosis kann in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
Bei Entzündungen des Auges oder anderen äußeren Geweben, z. B. des Mundes und der Haut, werden die Präparate vorzugsweise als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorium, enthaltend die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von z. B. 0,075 bis 30% Gew./Gew., vorzugsweise 0,2 bis 20% Gew./Gew. und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% Gew./Gew. angewendet. Bei Formulierung zu einer Salbe können die Wirkstoffe mit entweder paraffinischen oder mit Wasser mischbaren Salbengrundlagen verwendet werden. Alternativ können die Wirkstoffe zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Gewünschtenfalls kann die wässerige Phase der Cremegrundlage z. B. mindestens 30% Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerinpolyethylenglykol und Gemische davon enthalten. Die topische Zubereitung kann gewünschtenfalls eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Eindringung des Wirkstoffs durch die Haut oder andere befallene Gegenden verstärkt. Beispiele für solche Haut-Penetrations-verstärker schließen Dimethylsulfoxid und damit verwandte Analoge ein.
Die Form B kann auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters, entweder vom Reservoir- und porösen Membran-Typ oder von einer Festmatrix-Vielfalt. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich von dem Reservoir oder von Mikrokapseln durch eine Membran in den permeablen Klebstoff des Wirkstoffs eingebracht, der sich im Kontakt mit der Haut oder den Schleimhäuten des Patienten befindet. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, dann wird ein kontrollierter und vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs dem Patienten verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel ebenfalls als Membran wirken.
Die ölige Phase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann aus bekannten Bestandteilen in bekannter Weise bestehen. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett als auch mit einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiles Emulgierungsmittel zusammen mit einem lipophilen Emulgierungsmittel, das als Stabilisator wirkt, eingeschlossen. Es wird auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Zusammen bilden der oder die Emulgatoren mit oder ohne einen Stabilisator(en) das sogenannte Emulgierungswachs und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte Emulgierungssalbengrundlage, die die ölige dispergierte Phase der cremeartigen Zubereitungen bildet. Emulgierungsmittel und Emulsionsstabilisatoren, die für die erfindungsgemäßen Zubereitungsformen geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat unter anderem ein.
Die Auswahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Zubereitung basiert auf dem Erhalt der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in den meisten Ölen, die in pharmazeutischen Emulsions-Zubereitungsformen verwendet werden können, niedrig ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nicht-fleckendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein um ein Aussickern von den Tuben oder anderen Behältern zu verhindern. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder Gemische von verzweigtkettigen Estern können verwendet werden. Diese können entweder alleine oder in Kombination, je nach den geforderten Eigenschaften, eingesetzt werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, eingesetzt werden
Zubereitungen, die für die topische Verabreichung in das Auge geeignet sind, schließen auch Augentropfen ein, bei denen die Wirkstoffe in einem geeigneten Träger, insbesondere in einem wässerigen Lösungsmittel für den Wirkstoff aufgelöst oder suspendiert sind. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe sind vorzugsweise in solchen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere etwa 1,5% Gew./Gew. vorhanden.
Für therapeutische Zwecke wird die Form B üblicherweise mit einem oder mehreren geeigneten Adjuvantien für den indizierten Verabreichungsweg kombiniert. Bei Verabreichung per os kann die Verbindung mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talkstearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen der Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziagummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt werden und hierauf für die geeignete Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine sogenannte Retard-Zubereitung enthalten, wie sie durch eine Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose erhalten wird. Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können in der Form von wässerigen und nicht-wässerigen isotonen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der vorstehend im Zusammenhang mit Zubereitungen für die orale Verabreichung genannten Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die kristalline Form B kann in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungsarten sind in der Pharmazie gut bekannt.
Auf alle hierin genannten Druckschriften wird ausdrücklich Bezug genommen.

Claims

1. Eine Form von 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]- benzolsulfonamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 170 bis 174ºC.

2. Eine Form nach Anspruch 1 mit einem IR-Spektrum mit den folgenden Peaks: 1170, 925, 844 und 729 cm&supmin;¹.

3. Eine Form nach Anspruch 1 mit einem IR-Spektrum ohne einen signifikanten Peak bei 723 cm&supmin;¹.

4. Eine Form nach Anspruch 1 mit einem Pulverröntgenbeugungsmuster, im Wesentlichen wie in Fig. 5 gezeigt.

5. Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der kristallinen Form B von 4-[5- Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel.

6. Verwendung der kristallinen Form B von 4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Cyclooxygenase-2 einhergehenden Störungen in einem Patienten.

7. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Entzündungen.

8. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Arthritis.

9. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Schmerzen.

10. Verwendung nach Anspruch 6 zur Behandlung von Fieber.

11. Verfahren zur Herstellung der Kristalle nach Anspruch 1, umfassend das Umkristallisieren von 4-[5-Methyl- 3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems auf Alkoholbasis.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol, Isopropanol, wässrigem Methanol und wässrigem Ethanol, umfasst.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristalle aus einem Gemisch aus Isopropanol und Methanol umkristallisiert werden.