SI9720059A - Kristalinična oblika 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzensulfonamida - Google Patents

Abstract

Opisana je stabilna kristalinična oblika 4-/5-metil-3-fenilizoksazol-4-il/benzensulfonamida. Ta kristalna struktura, imenovana oblika B, je bolj stabilna, ima boljše lastnosti rokovanja in ima značilno tališče, rentgenske in druge fizikalne lastnosti. Stabilno kristalinično obliko B spojine v smislu izuma lahko uporabimo kot protivnetno farmacevtsko sredstvo in uporabna je za zdravljenje motenj, povezanih s ciklooksigenazo-2, vklučno z vnetjem.ŕ

Description

Kristalinična oblika 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensuIfonamida

Področje izuma

Ta izum je s področja protivnetnih farmacevtskih sredstev in se še zlasti nanaša na kristalinično obliko 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida, na postopke priprave kristalinične oblike, farmacevtske sestavke in na postopke za zdravljenje motenj povezanih s ciklooksigenazo-2 (C0X-2), vključno z vnetjem.

Ozadje izuma

Prostaglandini igrajo glavno vlogo v vnetnem procesu in inhibicija prostaglandinske produkcije, še zlasti produkcije PGG₂, PGH₂ in PGE₂, je pogosta tarča pri odkrivanju protivnetnih zdravil. Vendar pa so običajna nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID = non-steroidal antiinflammatory drugs), ki so aktivna v zmanjševanju bolečine, katero inducira prostaglandin, in otekanja, ki je povezano z vnetnim procesom, aktivna tudi pri vplivanju na ostale procese, katere regulira prostaglandin, ki pa niso povezani z vnetnim procesom. Tako lahko uporaba visokih doz najbolj običajnih NSAID proizvede resne stranske učinke, vključno z za življenje nevarnimi ulkusi, kar omejuje njihov terapevtski potencial. Alternativa NSAID je uporaba kortikosteroidov, ki pa imajo še bolj drastične stranske učinke, še zlasti kadar gre za dolgotrajno terapijo.

Ugotovljeno je bilo, da predhodni NSAID preprečujejo produkcijo prostaglandinov tako, da inhibirajo encime v poti humana arahidonska kislina/prostaglandin, vključno z encimom ciklooksigenazo (COX). Nedavno odkritje inducibilnega encima, ki je povezan z vnetjem (imenovanega ciklooksigenaza-2 (C0X-2)) ali prostaglandin G/H sintaza II), zagotavlja življenja sposobno tarčo inhibicije, ki učinkoviteje zmanjša vnetje in proizvaja manj ter manj drastične učinke, povezane z inhibicijo ciklooksigenaze-1 (COX-1).

Skupina substituiranih izoksazolov je opisana v U.S. patentu št. 5,633,272, Talleya in sod. in v mednarodni prijavi WO96/25405. Opisano je, da so spojine uporabne za zdravljenje vnetja in motenj, povezanih z vnetjem. 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid kaže kot selektivni inhibitor večji potencial za C0X-2 kot za COX-1.

Pri vseh farmacevtskih spojinah in sestavkih je kemijska in fizikalna stabilnost zdravilne spojine pomembna v tržnem razvoju te zdravilne substance. Takšna stabilnost vključuje stabilnost pri sobnih pogojih, še zlasti stabilnost na vlago in pod pogoji skladiščenja. Povišana stabilnost pri različnih pogojih skladiščenja je potrebna zaradi tega, da omogočimo različne možne pogoje skladiščenja med življenjsko dobo tržnega produkta. Stabilno zdravilo ne potrebuje uporabe posebnih pogojev skladiščenja, kakor tudi ne pogostega inventarnega premeščanja. Zdravilna spojina mora biti stabilna tudi med postopkom izdelave, ki pogosto zahteva mletje zdravila, da dobimo zdravilni material z enakomerno velikostjo delcev in enakomerno površino. Nestabilni materiali se pogosto polimorfno spremenijo. Potemtakem vsakršna modifikacija zdravilne substance, ki povečuje njen stabilnostni profil, daje pomembno prednost v primerjavi z manj stabilnimi substancami.

Sedaj smo odkrili, da lahko 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid pripravimo v različnih kristalnih oblikah. Predhodni material (oblika A) je nestabilen po mehanskem drobljenju (mletju) in je tudi termično nestabilen. Opisana je nedavno določena kristalinična oblika (oblika B), ki je bolj stabilna in ima izboljšane fizikalne lastnosti.

Kratek opis risb

Sl. 1 kaže profil diferenčne dinamične kalorimetrije (DSC = differential scanning calorimetry) 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida oblike A.

Sl. 2 kaže profil diferenčne dinamične kalorimetrije (DSC) 4-[5-metil-3fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida oblike B.

Sl. 3 a kaže infrardeči spekter 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida oblike B.

Sl. 3b kaže infrardeči spekter 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida oblike A.

Sl. 4 kaže rentgenski difrakcijski vzorec 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamida oblike A.

Sl. 5 kaže rentgenski difrakcijski vzorec 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamida oblike B.

Podroben opis izuma

Odkrili smo, da lahko 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid pripravimo v kristalinični obliki imenovani oblika B. Obliko B lahko okarakteriziramo z naslednjimi metodami.

Taljenje

Tališče smo določili bodisi na aparaturi za merjenje tališča Thomas Hoover, ali na aparaturi za merjenje tališča Mettler FP900 Thermosystem. Območja taljenja smo določili z diferenčno dinamično kalorimetrijo na TA inštrumentu za diferenčno dinamično kalorimetrijo (Model 2100 controller, Model 912 dual calorimeter). Vzorec (1-2 mg) smo namestili v odprto aluminijevo skodelico in segrevali z 10 °C/minuto.

Oblika A je pokazala začetek taljenja pri 160,2 °C z vtisnjenim eksotermom pri

170,9 °C zaradi kristalne prerazporeditve (glej sl. 1). Oblika B je pokazala začetek taljenja pri 170,9 °C (pik 172,5 °C). Primer DSC oblike B je prikazan na sl. 2.

Infrardeča spektroskopija

Infrardeče spektre smo dobili s spektrofotometrom Nicolet DRIFT (diffused reflectance infrared fourier transform) Magna System 550. Uporabili smo sistem Spectra-Tech Collector system in 3 mm vzorčno skodelico. Vzorce (2 %) smo analizirali v KBr in posneli od 400 do 4000 cm'¹. Primer infrardečega absorpcijskega spektra oblike B je prikazan na sl. 3a in za obliko A na sl. 3b. Y os predstavlja popravljeno odbojno jakost (reflektanco) v enotah po Kubelka-Munku.

Za infrardeči spekter oblike B so značilne absorpcije pri okoli 3377, 1170, 1151, 925, 844, 745, 729 in 534 cm’¹, ki se razlikujejo od tistih, katere opazimo v spektru oblike A. Za infrardeči spekter oblike A je delno značilna absorpcija pri okoli 723 cm'¹, kar se razlikuje od tistega, kar smo opazili v spektru oblike B. Kristali oblike B v smislu predloženega izuma prednostno kažejo infrardeči spekter, ki je v bistvu enak tistemu, kije prikazan na sl. 3a.

Rentgenska praškovna difrakcija

Analizo smo izvedli s praškovnim diffaktometrom Siemens D5000. Surove podatke smo merili za 20 vrednosti od 2 do 50, s koraki po 0,020 in obdobji korakov po 2 sekundi.

Tabela 1 podaja signifikantne parametre glavnih pikov kot 20 vrednosti in intenzitete za obliko B. Primer rentgenskega difrakcijskega vzorca za obliko A je prikazan na sl.

4. Primer rentgenskega difrakcijskega vzorca za obliko B je prikazan na sl. 5. Signifikantne razlike med obliko A in obliko B so evidentne pri 12.221, 15.447, 17.081, 19.798 in 23.861.

Kot-20 (stopinj)	D razmak	Pik Cps	I/Imax (%)
12.221	7.2361	502.38	63.29
13.693	6.4617	38.03	4.79
14.227	6.2203	51.46	6.48
15.447	5.7314	599.94	75.58
15.801	5.6039	793.79	100.00
16.678	5.3110	239.95	30.23
17.081	5.1868	331.31	41.74
18.165	4.8796	270.21	34.04
19.066	4.6510	73.16	9.22
19.400	4.5717	200.13	25.21
19.798	4.4807	789.23	99.43
20.578	4.3126	209.43	26.38
22.008	4.0354	691.33	87.09
22.540	3.9414	71.87	9.05
22.975	3.8678	137.23	17.29
23.580	3.7699	394.27	49.67
23.861	3.7261	602.27	75.87
24.553	3.6226	397.23	50.04
25.206	3.5302	192.44	24.24
25.560	3.4822	77,74	9.79
25.940	3.4320	31.47	3.96
26.200	3.3985	20.87	2.63
27.295	3.2646	151.54	19.09
28.595	3.1191	207.74	26.17
29.124	3.0636	161.44	20.34
29.656	3.0099	73.94	9.32

Obliko B lahko pripravimo s prekristalizacijo 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamida iz ustreznega topila. Za pripravo oblike B 4-[5-metil-3fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid raztopimo v volumnu topila in ohlajamo, dokler se ne tvorijo kristali. Prednostno dodamo spojino k topilu pri temperaturi vsaj okoli 25°C. Bolj prednostno je temperatura topila med 30 °C in vreliščem topila. Še bolj prednostna temperatura je v območju okoli 65-75 °C.

Alternativno lahko vroče topilo dodamo k spojini in zmes ohlajamo, dokler se ne tvorijo kristali. Prednostno ima topilo temperaturo vsaj 25 °C. Bolj prednostno je temperatura topila pri temperaturi v območju okoli 50-80 °C. Še bolj prednostno je temperatura v območju okoli 65-75 °C.

Prednostno spojino zmešamo s količino topila, ki presega okoli 3-kratno maso spojine. Bolj prednostno je razmerje topilo:spojina okoli 7 do okoli 10-kratno.

Prednostno raztopino ohlajamo počasi, da se obori oblika B. Bolj prednostno raztopino ohlajamo s hitrostjo, kije manša od okoli 0,5 °C/minuto. Še bolj prednostno raztopino ohlajamo s hitrostjo okoli 0,3 °C/minuto ali počasneje.

Ustrezno topilo je topilo ali zmes topil, ki raztaplja spojino in kakršnekoli nečistote pri povišani temperaturi, toda kjer se po ohlajanju prednostno obarja oblika B. Ustrezno topilo izberemo izmed alkohola, metil terc.-butil etra, metil etil ketona in kombinacije topil, ki so izbrana izmed alkohola, metil terc.-butil etra, acetonitrila, vode, acetona, tetrahidrofurana in metil etil ketona. Prednosten je alkohol ali vodni alkohol. Bolj prednostno topilo je izbrano izmed metanola, vodnega metanola, etanola, vodnega etanola, izopropil alkohola in vodnega izopropil alkohola. Še bolj prednosten je vodni metanol, metanol, etanol 3A, vodni etanol in zmes izopropanola/metanola.

Alternativno spojino raztopimo v enem topilu in dodamo so-topilo, da olajšamo kristalizacijo želene oblike.

Tako nastale kristale oblike B ločimo od topila npr. s filtriranjem ali centrifugiranjem.

Prednostno kristale posušimo in še bolj prednostno jih posušimo pri temperaturi v območju od okoli 30 °C do okoli 100 °C. Še bolj prednostno kristale posušimo pod vakuumom.

Alternativno lahko obliko B pripravimo s segrevanjem oblike A pri temperaturi, ki je dovoljšna, da se pretvori v obliko B. Prednostno obliko A segrevamo pri temperaturi v območju od 50 °C do okoli 140 °C.

Priprava

Naslednji primeri vsebujejo podrobne opise postopkov priprave oblike B. Ti podrobni opisi spadajo v obseg in služijo za ponazoritev izuma. Ti podrobni opisi so predstavljeni za ilustrativne namene in niso mišljeni kot omejitev obsega izuma. V kolikor ni navedeno drugače, so vsi deleži masni in so vse temperature v °C.

4-[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid smo pripravili po naslednjem postopku, v katerem je etanol 3 A vodni etanol (5 % vode) denaturiran z metanolom:

PRIMER 1

Korak 1. Priprava deoksibenzoin oksima

Natrijev acetat trihidrat (152,5 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) smo dodali k deoksibenzoinu (200 g, 1,02 mol) in raztopili z etanolom (3A, 0,8 1) ter vodo (0,24 1) v 5 1 buči z mehanskim mešalom, povratnim hladilnikom in termometrom. Raztopino smo mešali in segrevali do 70 ± 1 °C. V ločeni 500 ml buči smo k hidroksilamin hidrokloridu (78,0 g, 1,12 mol, 1,1 ekv.) ob mešanju dodali vodo (0,1 1). Medtem ko smo rekacijsko zmes vzdrževali pri okoli 70 °C, smo raztopino hidroksil aminhidroklorida prenesli v raztopino deoksibenzoina,. Zmes smo segreli do vrenja (okoli 84 °C) in jo pri tej temperaturi vzdrževali 40 minut. V obdobju 2 ur smo zmes ohladili do 40 °C in v reakcijsko zmes dodali vodo (10,5 1). Ob mešanju smo reakcijsko zmes v obdobju dodatne 1 ure ohladili do 20 °C. Nastali so kristali čistega oksima, katere smo izolirali s filtriranjem (Buchnerjev lijak, filter papir Whatman št.l) ob uporabi hišnega vakuuma, sprali z zmesjo 50 ml 3A etanola in 100 ml vode ter z vodo (1 1). Trdno snov smo sušili z vakuumom 2 uri, in pri 55 °C pod hišnim vakuumom 12 ur, da smo dobili Čist deoksibenzoin oksim (213,2 g, 99 %).

Korak 2. Priprava 5-hidroksi-5-metil-3,4-difenilizoksazolma

Deoksibenzoin oksim (korak 1) smo raztopili v brezvodnem THF (565 ml) pod dušikovo atmosfero. Raztopino smo ohladili do -20 °C. Raztopino smo obdelali z litijevim diizopropilamidom (2 M, 800 ml, 1,60 mol), medtem ko smo dopustili, da se je reakcijska temperatura dvignila na 10-15 °C. Reakcijsko zmes smo ohladili na -10°C do -20°C in k raztopini dodali brezvodni etilacetat (218 ml), medtem ko smo pustili, da se je reakcijska temperatura dvignila na največ 25 °C, nakar smo jo vzdrževali 30 minut pri 25 °C. Reakcijsko zmes smo ohladili na okoli 0 °C. V gasitveno bučo smo dodali vodo in ohladili na 0-5 °C. Predhodno reakcijsko zmes smo prenesli iz reakcijske buče v gasitveno bučo, medtem ko smo vzdrževali temperaturo zmesi za gašenje pod 25 °C. Pogašeno zmes smo ohladili na 0-5 °C. K zmesi smo dodali klorovodikovo kislino (12 M), pri čemer smo med dodajanjem temperaturo vzdrževali pod 25 °C tako, da smo kontrolirali hitrost dodajanja in mešali, dokler se vse trdne snovi niso raztopile (~ 5 minut). Izmerili smo, da je pH mešane zmesi pH 3-4. Plasti smo ločili in organsko plast odstranili. K organski plasti smo ob mešanju dodali heptan. Organsko plast smo destilirali, dokler ni temperatura posode dosegla 90-91°C. Raztopino smo ohladili na 0 °C in jo filtrirali. Trdno snov smo sprali z dvema porcijama 300 ml etil acetata-heptana (20/80) in ohladili na 5 °C. Trden produkt smo sušili v peči več ur, nato pa še pri sobni temperaturi pod vakuumom ob prepihavanju z dušikom čez vikend, da smo dobili izoksazolin (108,75 g, 57,7 %).

Korak 3, Priprava 4-i5-metil-3-fenil)-4-izoksazolil1benzensulfonamid

5-Hidroksi-5-metil-3,4-difenilizoksazolin (korak 2) (142 g, 0,56 mol) smo raztopili v diklorometanu (568 ml) v 3 1 buči z okroglim dnom, opremljeni z ogrevalnim plaščem, mehanskim mešalom, hladilnikom na hladno vodo, J-KEM kontrolnikom temperature in termočlenom, pri čemer se je tvorila suspenzija. Suspenzijo smo mešali in ohladili do < 10 °C. K suspenziji smo dodali klorosulfonsko kislino (335 ml, 586,3 g, 5,04 mol) temperaturo buče pa smo vzdrževali pod 20 °C z nadzorovanim dodajanjem. Zmes smo segreli do refluksa (pribl. 40 °C) in vzdrževali 5 ur, nato pa ohladili do 0-5°C. Ohlajeno reakcijsko raztopino smo počasi prenesli v 3 1 trivratno bučko z okroglim dnom (mehansko mešalo in termočlen), kije vsebovala vodo (100 ml), in ki je bila predhodno ohlajena na 0-5 °C, pri čemer smo jo močno stresali ter temperaturo posode vzdrževali pod 10 °C. Zmes smo mešali dodatnih 5 minut. Plasti so se ločile. V ločeni 3 1 buči (mehansko mešalo, zunanja kopel led/sol, termočlen) smo 28 % amonijev hidroksid (700 ml) ohladili na 0-5 °C. Raztopino metilen klorida smo prenesli v mešano raztopino amonijevega hidroksida, pri čemer smo vzdrževali temperaturo pod 10 °C. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 60 minut. Nastalo suspenzijo smo filtrirali in trdno snov sprali z vodo (200 ml) ter posušili, pri čemer smo dobili 4-[(5-metil-3-fenil)-4-izoksazolil]benzensulfonamid kot belo trdno snov (94,3 g, 53,5 %).

Korak 4, Prekristalizaciia 4-IY5-metil-3-feniD-4-izoksazolillbenzensulfonamida

4-[(5-Metil-3-fenil)-4-izoksazolil]benzensulfonamid iz koraka 3 smo raztopili v 300 ml vrelega metil etil ketona (2-butanona) in razredčili z 10 %-nim vodnim izopropil alkoholom (300 ml, (270 ml brezvodnega izopropil alkohola in 30 ml vode)). Material smo ohladili na sobno temperaturo, nakar so se tvorili kristali. Kristale smo izolirali s filtracijo in posušili v vakuumski sušilni peči (l,33kPa (10 mm Hg), 100 °C), da smo dobili čisto obliko B (112,95 g, 65 %): tal. 172-173 °C.

PRIMER 2

4[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid (primer 1, korak 3) (3 g) smo združili z 80 % etanola 3A/20 % vode (9 ml) in segrevali, dokler se trdne snovi niso raztopile. Bučo smo s kopeljo vodovodne vode ohladili in vzdrževali 1 uro, da je nastala oborina. Trdno snov smo odfiitrirali in sprali z etanolom 3A. Material smo segrevali do suhega pod vakuumom (50-60 °C, 2,66 kPa (20 mm Hg)). Nastali material smo indentificirali kot obliko B.

PRIMER 3

4[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid (primer 1, korak 3) (10 g) smo združili z etanolom 3A (100 ml) in segrevali, dokler se trdne snovi niso raztopile (okoli 70 °C). Bučo smo v obdobju 1,5 ure ohladili do 20-25 °C in vzdrževali 30 minuti daje nastala oborina. Trdno snov smo odfiitrirali (filter papir Whatman št. 1) in sprali z vodo. Material smo segrevali do suhega pod vakuumom (90 °C, 6,65-13,33 kPa (50-100 mm Hg)). Nastali material smo identificirali kot obliko B.

PRIMER 4

4[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid (primer 1, korak 3) (9,8 g), metanol (73,5 ml) in vodo (24,5 ml) smo združili in segreli na 65-70 °C. Raztopino smo vzdrževali okoli 10 minut in jo še vročo filtrirali, da smo odstranili material v drobcih. Raztopino smo počasi ohladili na 50 °C (okoli 0,3 °C/min) in vzdrževali pri 50 °C 1 uro (kristalizacija se je začela med obdobjem vzdrževanja). Raztopino smo nadalje ohladili na 5 °C (okoli 0,3 °C/min) in vzdrževali pri 5 °C 1 uro. Produkt smo izolirali s filtracijo ter sprali z 10 ml hladnega metanola/vode (75/25). Produkt smo sušili pri 95-100 °C 4 ure, da smo dobili 8,55 g oblike B.

PRIMER 5

Metanol/izopropanol (80/20, 120 ml) smo dodali k 4[5-Metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamidu (primer 1, korak 3) (25 g) in segreli na okoli 68 °C. Raztopino smo vzdrževali okoli 15 minut ter jo še vročo filtrirali skozi steklen filtrimi lijak, da smo odstranili kakršnokoli prisotno snov v drobcih. Raztopino smo v obdobju 3,3 ur počasi ohladili na 5 °C (okoli 0,3 °C/min) in jo vzdrževali pri 5 °C 2 uri. Produkt smo izolirali s filtracijo ter ga sprali z 10 ml hladnega metanola/izopropanola (80/20). Produkt smo sušili pri 95-100 °C 3 ure, da smo dobili 11 g oblike B.

PRIMERJALNI PRIMER 6

4[5-Metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid (primer 1, korak 3) (10 g) smo združili z 20 ml vode : metanola (25:75) in segrevali, dokler se trdne snovi niso raztopile. Bučo, kije vsebovala raztopino, smo postavili v led in zmes hitro ohladili na manj kot 10 °C, pri čemer pri ohlajevanju nismo opazili kristalizacije. Opazili smo, da se je nekaj kristalov tvorilo na dnu bučke in kmalu je prišlo do hitre kristalizacije. Pustili smo stati okoli 10 minut. Trdno snov smo odfiltrirali in sprali s 75 % vodnega metanola. Material smo segreli do suhega pod vakuumom w/prepihavanje z dušikom (50-60 °C, 2,66 kPa (20 mm Hg)). Nastali material smo identificirali kot obliko A.

Predloženi izum obsega tudi postopek zdravljenja ali preprečevanja motnje, ki je povezana s ciklooksigenazo-2, kot je vnetje pri osebi, pri Čemer ta postopek obsega zdravljenje osebe, ki ima takšno vnetje ali motnjo ali je zanj(o) občutljiva, s terapevtsko učinkovito količino kristalinične oblike B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4iljbenzensulfonamida.

Oblika B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida bi bila uporabna, toda na to ni omejena, za zdravljenje vnetja pri osebi in za zdravljenje ostalih, s ciklooksigenazo-2 posredovanih motenj, kot analgetik v zdravljenju bolečine in glavobolov, ali kot antipiretik za zdravljenje vročine. Oblika B bi bila npr. uporabna za zdravljenje artritisa, vključno, toda ne omejeno, z revmatoidnim artritisom, spondiloartropatijami, protinastim artritisom, osteoartritisom, sistemsko lupusno eritematozo in juvenilnim artritisom. Oblika B bi bila uporabna pri zdravljenju astme, bronhitisa, menstrualnih krčev, predčasnega poroda, tendinitisa, bursitisa, jetrnih bolezni, vključno s hepatitisom, s kožo povezanih stanj kot so psoriaza, ekcemi, opekline in dermatitis, in postoperativnega vnetja, ki vključuje očesno operacijo, kot je operacija katarakte in refraktivno operacijo. Oblika B bi bila uporabna tudi za zdravljenje gastrointestinalnih stanj, kot je vnetna črevesna bolezen, Crohnova bolezen, gastritis, sindrom iritiranega črevesja in ulcerativni kolitis. Oblika B bi bila uporabna za preprečevanje ali zdravljenje raka, kot je kolorektalni rak in rak prsi, pljuč, prostate, mehurja, cerviksa in kože. Oblika B bi bila uporabna v zdravljenju glavkomov, angiogeneze in retinopatij. Oblika B bi bila uporabna v zdravljenju vnetja pri takšnih boleznih, kot so vaskulame bolezni, ki vključujejo aterosklerozo, migrenske glavobole, periarteriitis nodosa, tireoiditis, aplastično anemijo, Hodgkinovo bolezen, sklerodom, revmatično vročico, diabetes tipa I, bolezen nevromuskulamih stičišč, ki vključuje miastenio gravis, bolezen beline, vključno z multiplo sklerozo, sarkoidozo, nefrotičnim sindronom, Behcetovim sindromom, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersenzibilnost, otekanja, ki se pojavi po poškodbi, miokardno ishemijo in podobno. Oblika B bi bila uporabna tudi v zdravljenju oftalmičnih bolezni, kot je renitis, konjunktivitis, retinopatije, uveitis, okulama fotofobija in akutna poškodba očesnega tkiva. Oblika B bi bila uporabna tudi za zdravljenje pljučnega vnetja, kot je tisto, povezano z virusnimi infekcijami in cistično fibrozo. Oblika B bi bila uporabna tudi za zdravljenje določenih motenj centralnega živčnega sistema, kot so kortikalne demence vključno z Alzheimerjevo boleznijo in poškodbe centralnega živčnega sistema, ki so posledica kapi, ishemije, vreznin in travme. Oblika B je uporabna kot protivnetno sredstvo, kot npr. za zdravljenje artritisa, z dodatno prednostjo, da ima signifikantno manj škodljivih stranskih učinkov. Oblika B bi bila uporabna tudi v zdravljenju alergijskega rinitisa, sindroma prizadetosti dihanja, sindroma endotoksičnega šoka, osteoporoze in inhibirajoče kostne resorpcije. Oblika B bi bila uporabna tudi v zdravljenju bolečin, kot so, toda ne omejeno nanje, postoperativna bolečina, dentalna bolečina, mišična bolečina in bolečina, ki je posledica raka. Oblika B bi bila uporabna za preprečevanje kardiovaskularne bolezni, kot je ateroskleroza, bolezen jeter in demence kot je Alzheimerjeva bolezen.

Poleg tega, da je uporabna za zdravljenje ljudi, je ta oblika uporabna tudi v veterinarskem zdravljenju hišnih ljubljencev, eksotičnih živali in farmskih živali, vključno z vsemi sesalci, glodalci in podobnimi. Bolj prednostne živali vključujejo konje, pse in mačke.

Predloženo obliko B lahko uporabimo tudi v so-terapijah, delno ali popolnoma namesto ostalih konvencionalnih protivnetnih sredstev, kot npr. skupaj s steroidi, NSAID, inhibitorji 5-lipoksigenaze, LTB₄ receptorskimi antagonisti in inhibitorji LTA4 hidrolaze.

Primerni inhibitorji LTA4 hidrolaze vključujejo RP-64966, (S,S)-3-amino-4-(4benziloksifenil)-2-hidroksimaslena kislina benzil ester (Scripps. Res. Institute), N-(2(R)-(cikloheksilmetil)-3 -(hidroksikarbamoil)propionil)-L-alanin (Searle), 7-(4-(4ureidobenzil)fenil)heptanojsko kislino (Rhone-Poulenc Rorer) in litijevo sol 3-(3lE,3E-tetradekadienil)-2-oksiranil)benzojske kisline (Searle).

Ustrezni antagonisti LTB₄ receptorja med drugim vključujejo ebselen, linazolast, ontazolast, Bay-x-1005, Bayer, spojino CGS-25019C, Ciba Geigy, spojino ETH-615, Leo Denmark, spojino MAFP, Merck, spojino TMK-688, Terumo, spojino T-0757, Tanabe, spojine LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 in LY255283, LY293111, 264086 in 292728, Lilly, spojine ONO-LB457, ONO-4057 in ONO-LB-488, ONO, spojino S-2474, Shionogi, kalcitrol, Lillyeve spojine, spojine SC-53228, SC-41930, SC-50605 in SC-51146, Searle, spojino BPC 15, Wamer Lambert, spojino SB-209247, SmithKline Beecham in spojino SKF-104493, SK&F. Prednostno, izberemo antagoniste receptorjev LTB₄ izmed kalcitrola, ebselena, Bay-x-1005, Bayer, spojine CGS-25019C, Ciba Geigy, spojine ETH-615, Leo Denmark, spojine LY-293111, Lilly, spojine ONO-4057, Ono, in spojine TMK-688 Terumo.

Primerni inhibitorji 5-LO med drugim vključujejo spojine A-76745, 78773 in ABT761, Abbott, Bay-x-1005, Bayer, CMI-392, Cytomed, E-3040 Eisai, EF-40, Scotia Pharmaceutica, F-1322, Fujirebio, ML-3000, Merckle, PF-5901, Purdue Frederick, R-840, 3M Pharmaceuticals, rilopiroks, flobufen, linazolast, lonapolen, mazoprokol, ontazolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoksalin, rilopiroks, flezelastin hidroklorid, enazadrem, fosfat in bunaprolast.

Predloženo obliko lahko uporabimo tudi v kombinacijskih terapijah z opiati in ostalimi analgetiki, med drugim vključno z narkotičnimi analgetiki, antagonisti Mu receptorjev, antagonisti kapa receptorjev, ne-narkotiki (t.j. ne-adiktivi), analgetiki, inhibitorji navzemanja monoaminov, sredstvi za regulacijo adenozina, kanabinoidnimi derivati, antagonisti substance P, nevrokinin-1 receptorskimi antagonisti in blokatorji natrijevih kanalov. Bolj prednostne bi bile kombinacije s spojinami, izbranimi izmed morfija, meperidina, kodeina, pentazocina, buprenorfina, butorfanola, dezocina, meptazinola, hidrokona, oksikodona, metadona, Tramadola [(+) enantiomer], DuP 747, dinorfma A, enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofena (paracetamol), propoksifena, nalbufina, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP631, Tramadola, [(-) enantiomer], GP-531, akadezina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemata, dinorfina A,

E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99,994 in CP-99,994.

Predloženi izum obsega farmacevtski sestavek, ki obsega terapevtsko učinkovito količino kristalinične oblike B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida v povezavi z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, adjuvansom ali razredčilom.

S tem izumom je tudi zaobsežen razred farmacevtskih sestavkov, ki obsegajo kristalinično obliko B v povezavi z enim ali več ne-toksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci in/ali razredčili in/ali adjuvansi (ki jih tukaj skupno imenujemo kot nosilni materiali) in, če je želeno, drugimi aktivnimi sestavinami. Obliko B v smislu predloženega izuma lahko dajemo po kakršnikoli primerni poti, prednostno v obliki farmacevtskega sestavka, ki je prilagojen takšni poti, in v dozi, ki je učinkovita za nameravano zdravljenje. Aktivno obliko B in sestavke lahko, npr., dajemo oralno, intravaskulamo, intraperitonealno, subkutano, intramuskulamo ali lokalno.

Za oralno dajanje je lahko farmacevski sestavek npr. v obliki tablete, kapsule, suspenzije ali tekočine. Farmacevtski sestavek je prednostno pripravljen v obliki dozirne enote, ki vsebuje določeno količino aktivne sestavine. Primeri takšnih dozirnih enot so tablete ali kapsule. Aktivno sestavino lahko dajemo tudi z injekcijo kot sestavek, v katerem lahko npr. kot ustrezen nosilec uporabimo slanico, dekstrozo ali vodo.

Količina terapevtsko aktivne spojine, ki jo dajemo, in dozirni režim za zdravljenje bolezenskega stanja s spojino in/ali sestavki v smislu predloženega izuma, je odvisen od množice faktorjev, vključno s starostjo, težo, spolom in zdravstvenim stanjem osebe, resnosti bolezni, poti in frekventnosti dajanja ter od zadevne uporabljene spojine, zaradi česar lahko široko variira. Farmacevtski sestavki lahko vsebujejo aktivne sestavine v območju od okoli 0,1 do 2000 mg, prednostno v območju od okoli 0,5 do 500 mg in najbolj prednostno med okoli 1 in 100 mg. Primerna je lahko dnevna doza okoli 0,01 do 100 mg/kg telesne mase, prednostno med okoli 0,5 in okoli 20 mg/kg telesne mase in najbolj prednostno med okoli 0,1 do 10 mg/kg telesne mase. Dnevno dozo lahko dajemo v eni do štirih dozah na dan.

V primeru psoriaze in ostalih kožnih stanj je lahko prednostno, da apliciramo lokalni pripravek oblike B na prizadeto področje dva- do štiri-krat dnevno.

Za vnetja očesa ali ostalih zunanjih tkiv, npr. ust in kože, formulacije prednostno nanesemo kot lokalno mazilo ali kremo, ali kot svečko, ki vsebuje aktivne sestavine v celokupni količini npr. 0,075 do 30 m/m, prednostno 0,2 do 20 % m/m in najbolj prednostno 0,4 do 15 % m/m. Kadar formuliramo mazilo, lahko aktivne sestavine uporabimo bodisi s parafinsko osnovo ali z osnovo za mazila, ki se meša z vodo. Alternativno so lahko sestavine formulirane v kremo z osnovo za kremo olje-v-vodi. Če je želeno, lahko vodna faza osnove za kremo vključuje npr. vsaj 30 % m/m polivalentnega alkohola kot je propilenglikol, butan-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglikol in njihove zmesi. Lokalna formulacija lahko po želji vključuje spojino, ki pospešuje absorpcijo ali penetracijo aktivne sestavine preko kože ali drugih prizadetih področij. Primeri takšnih pospeševalcev dermalne penetracije vključujejo dimetilsulfoksid in sorodne analoge.

Obliko B lahko dajemo tudi s transdermalno napravo. Prednostno bomo lokalno dajanje dosegli z uporabo obliža, ki je bodisi tipa, ki vsebuje rezervoar in porozno membrano, ali pa je različica trdne matrice. V vsakem primeru se učinkovina kontinuirno sprošča iz rezervoarja ali mikrokapsul preko membrane v adheziv, prepusten za aktivno sredstvo, ki je v stiku s kožo ali s sluznico prejemnika. Če se učinkovina absorbira preko kože, se daje prejemniku nadzorovan in predhodno določen tok učinkovine. V primeru mikrokapsul ima lahko funkcijo membrane sredstvo za kapsulacijo.

Oljna faza emulzij v smislu izuma je lahko sestavljena iz znanih sestavin na znan način. Faza lahko obsega v glavnem emulgator, lahko pa obsega zmes vsaj enega emulgatorja z maščobo ali oljem, ali z obema, z maščobo in oljem. Prednostno je hidrofilni emulgator vključen skupaj z lipofilnim emulgatorjem, ki deluje kot stabilizator. Prednostno je tudi, da vključuje tako olje, kot maščobo. Emulgator(ji) z ali brez stabilizatorja(ev) tvorijo takoimenovan emulgacijski vosek, in vosek skupaj z oljem in maščobo tvori takoimenovano emulgacijsko mazilno osnovo, katera tvori oljno dispergirano fazo kremnih formulacij. Emulgatorji in emulzijski stabilizatorji, ki so primerni za uporabo v formulacijah v smislu predloženega izuma, med drugim vključujejo Tween 60, Špan 80, cetostearil alkohol, miristil, alkohol, gliceril monostearat in natrijev lavril sulfat.

Izbira ustreznih olj ali maščob za formulacijo temelji na doseganju želenih kozmetičnih lastnosti, ker je topnost aktivne spojine v večini olj, za katere je verjetno, da bodo uporabljena v farmacevtskih emulzijskih formulacijah, zelo nizka. Tako naj bi bila krema prednostno nemastnen produkt, ki ne pušča madežev in se ga da sprati, z ustrezno konsistenco, da se izognemo izcejanju iz tub ali drugih vsebnikov. Uporabimo lahko ravne ali razvejene mono- ali dibazne alkil estre, kot je diizodipat, izocetilstearat, propilenglikol diester kokosovih maščobnih kislin, izopropilmiristat, deciloleat, izopropilpalmitat, butil stearat, 2-etilheksil palmitat ali mešanice razvejenih estrov. V odvisnosti od zahtevanih lastnosti jih lahko uporabimo same ali v kombinaciji. Alternativno lahko uporabimo lipide z visokim tališčem, kot je bel mehak parafin in/ali tekoči parafin ali druga mineralna olja.

Formulacije, ki so primerne za lokalno dajanje na oko, vključujejo tudi očesne kapljice, pri čemer so aktivne sestavine raztopljene ali suspendirane v ustreznem nosilcu, še zlasti vodnem topilu za aktivno sestavino. V takšnih formulacijah so protivnetne aktivne sestavine prednostno prisotne v koncentraciji 0,5 do 20 %, prednostno 0,5 do 10 % in še zlasti okoli 1,5 % m/m.

Za terapevtske namene je oblika B običajno združena z enim ali več adjuvansi, ki so primerni za indicirano pot dajanja. Če dajemo per os, lahko spojino zmešamo z laktozo, saharozo, škrobnim prahom, celuloznimi estri alkanojskih kislin, celuloznimi alkilestri, smukcem, stearinsko kislino, magnezijevim stearatom, magnezijevim oksidom, natrijevimi in kalcijevimi solmi fosforne in žveplove kisline, želatino, akacija gumijem, natrijevim alginatom, polivinilpirolidonom in/ali polivinil alkoholom in nato tabletiramo ali kapsuliramo za primemo dajanje. Takšne kapsule ali tablete lahko vsebujejo formulacijo z nadzorovanim sproščanjem, kot je lahko npr. disperzija aktivne spojine v hidroksipropilmetil celulozi. Formulacije za parenteralno dajanje so lahko v obliki vodnih ali nevodnih izotoničnih sterilnih raztopin ali suspenzij za injiciranje. Te raztopine in suspenzije lahko pripravimo iz sterilnih praškov ali granul, ki imajo enega ali več nosilcev ali razredčil, omenjenih za uporabo v formulacijo za oralno dajanje. Kristalinično obliko B lahko raztopimo v vodi, polietilenglikolu, propilenglikolu, etanolu, koruznem olju, olju bombažnih semen, arašidovem olju, sezamovem olju, benzil alkoholu, natrijevem kloridu in/ali različnih pufrih. V farmacevtski stroki so dobro znani tudi drugi adjuvansi in načini dajanja.

Vse omenjene navedbe so vključene za referenco tako, kot so tu napisane.

Claims (20)

1. Patentni zahtevki

   1. Oblika 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida, označena s tem, da ima tališče okoli 170-174 °C.
2. 2. Oblika po zahtevku 1, označena s tem, da ima IR spekter z naslednjimi piki: 1170, 925, 844 in 729 cm'¹.
3. 3. Oblika po zahtevku 1, označena s tem, da ima IR spekter brez signifikantnega pika pri 723 cm'¹.
4. 4. Oblika po zahtevku , označena s tem, da ima rentgenski praškovni difrakcijski vzorec, ki je v bistvu tak, kot je prikazan na sl. 5.
5. 5. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito količino kristalinične oblike B 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida v povezavi z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, adjuvansom ali razredčilom.
6. 6. Uporaba kristalinične oblike 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida za pripravo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motnje, povezane z ciklooksigenazo-2, pri osebi.
7. 7. Uporaba po zahtevku 6 v zdravljenju vnetja.
8. 8. Uporaba po zahtevku 6 v zdravljenju artritisa.
9. 9. Uporaba po zahtevku 6 v zdravljenju bolečine.
10. 10. Uporaba po zahtevku 6 v zdravljenju vročine.
11. 11. Postopek priprave kristalov po zahtevku 1, označen s tem, da obsega prekristalizacijo 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamida z uporabo sistema topil na osnovi alkohola.
12. 12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da sistem topil obsega eno ali več topil, izbranih izmed metanola, izopropanola, vodnega metanola in vodnega etanola.
13. 13. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da so kristali prekristalizirani iz zmesi izopropanola in metanola.
14. 14. Spojina, ki je 4-[5-metil-3-fenilizoksazol-4-il]benzensulfonamid ab njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
15. 15. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 14 v povezavi z vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem, adjuvansom ali razredčilom.
16. 16. Uporaba spojine po zahtevku 14 za pripravo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje motnje, povezane s ciklooksigenazo-2, pri osebi.
17. 17. Uporaba po zahtevku 16 v zdravljenju vnetja.
18. 18. Uporaba po zahtevku 16 v zdravljenju artritisa.
19. 19. Uporaba po zahtevku 16 v zdravljenju bolečine.
20. 20. Uporaba po zahtevku 16 v zdravljenju vročine.