UA44707C2 - Похідні пептидів та спосіб лікування раку - Google Patents
Похідні пептидів та спосіб лікування раку Download PDFInfo
- Publication number
- UA44707C2 UA44707C2 UA96020456A UA96020456A UA44707C2 UA 44707 C2 UA44707 C2 UA 44707C2 UA 96020456 A UA96020456 A UA 96020456A UA 96020456 A UA96020456 A UA 96020456A UA 44707 C2 UA44707 C2 UA 44707C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- rpe
- fact
- suv
- absent
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 42
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 29
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 102100036519 Gastrin-releasing peptide Human genes 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cells Chemical compound 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 4
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxob Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)C(C)C)C1=CN=CN1 RWBLWXCGQLZKLK-USVTTYPOSA-N 0.000 description 3
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002793 bombesin derivative Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- SULKGYKWHKPPKO-RAJPIYRYSA-N (4s)-4-[[(2r)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-4-amino-4-oxo-2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]butanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-5-[[(2s,3s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s,3r)-1-[[2-[[(1r)-1-carboxy Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 SULKGYKWHKPPKO-RAJPIYRYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400001318 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 2
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400001367 Guanylin Human genes 0.000 description 2
- 101800004305 Guanylin Proteins 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 2
- 108010027943 beta-cell tropin Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- YPFNACALNKVZNK-MFNIMNRCSA-N (2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3r)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1- Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 YPFNACALNKVZNK-MFNIMNRCSA-N 0.000 description 1
- OHCNRADJYUSTIV-FPNHNIPFSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl] Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 OHCNRADJYUSTIV-FPNHNIPFSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPJOBRDFPQKHLI-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCBr FPJOBRDFPQKHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 31362-50-2 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CNC=N1 QXZBMSIDSOZZHK-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000734702 Homo sapiens Proline-, glutamic acid- and leucine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100038819 Neuromedin-B Human genes 0.000 description 1
- 101800001639 Neuromedin-B Proteins 0.000 description 1
- 101800001638 Neuromedin-C Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102100034729 Proline-, glutamic acid- and leucine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710138331 Somatostatin-1 Proteins 0.000 description 1
- HQFUSEOBAKIDQV-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(acetyloxymethyl)-3-oxopropyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(COC(C)=O)(COC(C)=O)C=O HQFUSEOBAKIDQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAVCXSUVUQGTSU-GXFFZTMASA-N benzyl 2-[[(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-yl]oxy]acetate Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1OCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QAVCXSUVUQGTSU-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 108010061043 litorin Proteins 0.000 description 1
- OHCNRADJYUSTIV-UHFFFAOYSA-N litorin Natural products C=1N=CNC=1CC(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)C(C)C)C(=O)NC(C(=O)NC(CCSC)C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 OHCNRADJYUSTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/086—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
Abstract
Похідне пептиду, що містить залишок соматостатину або бомбезину або їх похідного, фрагменту або аналога, та замісник, а також спосіб лікування раку за допомогою терапевтичної дози похідного пептиду.
Description
Опис винаходу
Зто изобретение относится к терапевтическим пептидам. 2 Бьіло предпринято несколько попьіток продлить активность биологически активньїх пептидов. Например, пептидьї модифицировались химически путем синтетического добавления сахарной средь! для увеличения периода, в течение которого пептид является активньім (Сандоз, МУО 88/02756; Сандоз, МО 89/09786; ОЕ 3910667 Ат, ЕРО 0 374 089 А2 (1990); и Брейпол, патент США Мо.4.861.755 (1989)). Добавление катионньх анкеров (ЕРО О 363 589 А2 (1990)) и липидной средь (Уиттейкер, УУО 91/09837; Джанг, патент США Мо.4.837.303 70 (1989)) также использовалось для увеличения времени жизни пептида.
В общем смьісле, настоящее изобретение позволяет создавать производнье биологически активньх пептидов, которне содержат один или несколько заместителей, отдельно соединенньїх с амино-группой, размещенной на М-оконечном конце или боковой цепочке пептидной средьі. В зтом модифицированном виде производнье имеют более вьсокую и продленную биологическую активность, чем соответствующий 72 немодифицированньй пептид.
Производнье пептидов вьігодньі тем, что они недороги, в вьісшей степени биологически совместимь, лишень вредньїх побочньїх зффектов и совместимь! с разньіми видами терапевтического приема. В частности, многие производнье, имеющие соматостатин в качестве пептидной средь, значительно улучшили сильнодействие и селективность по сравнению с немодифицированньім соматостатином.
В одном аспекте изобретение характеризуется производной пептида, содержащей биологически активную пептидную среду и, как минимум один заместитель, прикрепленньй Кк пептидной среде; заместитель вьібирается из группьії, включающей соединения |, ІЇ и ІІЇ, где соединение І - зто:
Ко с ві Х 1 до о) (о)
Во у вдо ов і - «в) где: Ко - зто О, З или МК», где Кв5 - зто Н или (Сі.-Св) алкил; каждое К. и Ко, независимо, - зто Н, (СнНно)тОКе или СН(ІОК7)СНЬОК», где Ке - зто Н или (С5-С7) ацил, и каждое К; и Кв, независимо, - зто Н, - (С2-С7) ацил или С(КеХАцо), где каждое К»е и Ко, независимо, - зто Н или (Сі-Св) алкил; или каждое К/ и К» - «Ж зто ЕЄСНСНЬОК.1, где в К./4 каждое Ку и Ко, независимо, - зто Н или (Со-С7) ацил, и т - зто целое число между 1 и 5, включительно; и одно из Кз или К, - зто (СНо)вКл» или (СНО СН(ОНК 12, где Кл» - зто СО, СН» или 505 М и п - зто целое число между 1 и 5, включительно; и остающиеся К»з или К, - зто Н, (С4і-Св)гидроксиалкил или (Сб5-С7) ацил; и соединение І! - зто:
В1і3-0-СНа ч - с ч » : й " Е1а-0-СНа-С-(ОНа з Ві1в-17-СНга з -Ків щ» їх Ві15-0-СНа -і где: каждое К.3, К44 и Кв, независимо, - зто Н или (Со-Со4) ацил;
РА Кв - зто МН или отсутствует;
Кі7- зто СО, О или отсутствует; "І Кв - зто СО, СН», ЗО» или отсутствует; и т - зто целое число между 1 и 5,включительно; и п - зто целое число между 0 и 5, включительно; и соединение І - зто: 59 (СНа)а ю / Х
Віз-В2о-К21-Ва22-В23-В24- «СНг)в-К2г5-(СНг)за-Вгв бо Х / (СНазп где: Ко - зто Н, МН», ароматическая функциональная группа, ОН, (С4-Св) гидроксиалкил, Н(К27)(Ков), ЗОЗН ве или отсутствует, где каждое Ко; и Ков, независимо, - зто Н или (С4-Св) алкил;
К»2о - зто О или отсутствует;
К»ї- зто (С1-Св) алкил или отсутствует;
Ко» - зто М, СН, О или С;
К»оз - зто (С1-Св) алкил или отсутствует;
Код - зто М, СН или С;
Ков - зто МН, О или отсутствует;
Ков-зто ЗО», СО, СН» или отсутствует; т - зто целое число между 0 и 5, включительно; п - зто целое число между 0 и 5, включительно; 70 р- зто целое число между 0 и 5, включительно; и 9 - зто целое число между 0 и 5, включительно.
В соединениях І, ІІ и І пептидная среда прикреплена к каждому из заместителей посредством связи СО-М,
СНО-М или 505-М между заместителем и атомом азота Н-окончания или боковой цепочкой зтой пептидной средь!.
В предпочтительньїх примерах осуществления изобретения -К 23- зто (С.-Св) алкил; Ко» - зто М, С или
СН;и Ко, - зто С. В качестве альтернативь,, Ко» - зто О; Кв, Коо, Ко, -Коз- отсутствуют; и сумма ти п - зто 3,4 или 5.
В других предпочтительньїх примерах осуществления изобретения заместитель - зто соединение І; в зтом примере Кі» - зто предпочтительно СНо или 505. В качестве альтернативь), заместитель может бьть 2о соединением ЇЇ, и в зтом случае Кв - зто предпочтительно СНо или ЗО»; Кіз, Кі4, Ків - зто Н; и К.7 отсутствует. В оособенно предпочтительньх примерах осуществления заместитель - зто (НОСН»)ЗС-МНА(СН)»-505» или (НОСН»)зС-СН».
В еще других примерах осуществления изобретения заместитель зто соединение І; предпочтительно в зтом примере -Коз- отсутствует и, как минимум, одно из Ко» и Код - зто М. В качестве альтернативь, оба Ко» и сч Бга могут бьть М.
В других примерах заместитель - зто одно из: і) х | х - зо НО(СНа)а - М М - «сСНг»сСОо- чи щ ча и « ли «
НО(СНгзаг - М МН - «СНгз2502-
М. / « - с Предпочтительно, пептидная среда вьібирается из группьї, включающей в себя: соматостатин, бомбесин, кальцитонин, пептид, связанньій с геном кальцитонина (СОКР), амилин, гормон паратироид (РТН), ;» вьісвобождающий гастрин пептид (ЗКР), стимулирующий меланоцит гормон (МН), адренокортикотрофньй гормон (АСТН), связанньй с паратироидом пептид (РТНГР), лютеинизирующий вьісвобождающий гормон гормон (ІНКН), їх вьісвобождающий гормон роста фактор (СНЕКР), вьісвобождающий гормон роста пептид (СНКР), холецистокинин (ССК), глюкагон, Брадикинин, глюкагон-подобньй пептид (СІ Р), гастрин, знкефалин, пи нейромединь, зндотелии, вещество Р, нейропептид у (МРУ), оептид Ту (Руу), разоактивньій кишечньій пептид -І (МІР), гуанилин, полипептид, активирующий слизистую аденилатную циклазу (РАСАР), бета-клеточньй тропин, адреномедулин и их производньсе, фрагменть и аналоги. о Пептидная среда - зто предпочтительно самостатин или его производная, фрагмент или аналог. Найболее "І предпочтительньйй аналог самостатина зто одно из: Н-О-Рпе-с Сув-ТуО-Тгр-Ї ув-Ари-Сув | Тиг-МН»,
Н-О-Рпе-с / Сув-ТуАО-Тгтр-Ї уЗ-Пи-Сув-Маї-МНь и Н-О-Маї-с о Сув-ТуА-0-Тгр-Ї ув-МаІ-Сувг-Ти-МН»о. В качестве альтернативь!, пептидная среда - зто бомбесин или его производная, фрагмент или аналог.
В еще других предпочтительньїх примерах осуществления производная пептида зто одно из:
ГФ) ВосснионЙ р сонадавоа-о ве е(су Тут Тер-рув-ва-сув-Тнх-нія іме) и:
НО(СНа)2г-М Щ-«СНга )СО-0-Рпе-о(Сув-Тук-О-Тер-Був-АВиц-Сув)-ТПк-МНг
М / бо В другом аспекте изобретение предполагает димерную производную пептида, содержащую две биологически активнье пептиднье средьї, и, как минимум, один заместитель, прикрепленньій к каждой из зтих пептидньх сред.
Заместитель вьібирается из группьі, состоящей из соединений ІМ и М, где соединение ІМ имеет общую ("родовую") структуру, зквивалентную соединению І а соединение М имеет общую структуру, зксивалентную бо соединению ІІ. В димере каждая из пептидньїх сред присоединена к заместителям посредством связи СО--М,
СНО-Н или 505-Н между заместителем и атомом азота М-окончания или боковой цепочкой одной из пептидньїх сред.
В еще одном аспекте изобретение включаєт в себя способ лечения заболевания, такого как рак, у пациента;
ЗТОТ способ включаєет зтап принятия пациентом терапевтического количества описанньїх здесь производньх пептида. В предпочтительньїх примерах осуществления пептидная среда, используемая при лечении, зто - соматостатин.
Под используемьм здесь понятием "биологически активньій" имеется в виду встречающийся в природе, рекомбинантньй и синтетический пептид, имеющий физиологическую или терапевтическую активность. В 70 общем смьісле зтот термин включаєт в себя все производнье, фрагменть! и аналоги биологически активньх пептидов, проявляющих качественно аналогичньій или противоположньй зффект зффекту, производимому немодифицированньїм пептидом.
Сущность изобретения поясняется чертежом.
Фиг. 1 - зто график двух кривьїх роста клеток АК42) в присутствий разньїх производньїх соматостатина.
Производнье пептидов
В общем случає, производнье пептидов согласно зтому изобретению содержат два отдельньїх компонента: 1) биологически активньй пептид; и 2) как минимум, один заменитель, имеющий структуру соединений |, ЇЇ и ПІП.
Производнье пептидов, полученнье согласно описанньм здесь способам, включают следующие вещества.
Производньсе на основе соединения
В
В
Кк
Кк 4 1 1 М о
Не - - Ва с во о -(Снг)асн(ОнН)УВІі2-МН-Р" Р'-КН-ВізСН(СНО(СНа ат 0 о. Га що о
Ко В
В о 1 . о і М сло ва я но - у й яз о -(СНа)заВіа-НН-Р рР'-НН-В1і2(СНа)п- о ов, (ав) у где Ко, К., Ко, Кз, Ку, Кі» и п - зто те, которье здесь бьіли определеньі, а МН-АР' - зто биологически « активная пептидная среда. В зтих примерах осуществления группа МН лазмещена на М-оконечном конце или боковой цепочке пептида и Р" преставляет собой остаток пептида. «І
Производньсе на основе соединения ЇЇ
К13-0-СН2 « ра о . Віа-0-СНа-С-«СНа з -Вів-К17-(ОНа )па-Ків-КН-АР а
М й їз Кі5-0-СНае т» где Кіз, К44, Ків, Ків, К47, Ків, т, п и МНА-Р'-- зто те, что здесь определяются. -| Производньсе на основе соединения ЇЇ (ав) .
СНаг) п "І ух ря Віа-К2ао-К21-В22 - Каз - Ка«-Кав-(СНа)в-Вав-МНАР" ке «(СНа)а бо где Кчо, К2о, Ко, Ко», Коз, Код, Ков, Ков, т, п, р и МНАР" - зто те, что определяются здесь.
В добавление к показанньім вьіше структурам соединения, получаемьсе согласно изобретению, включают пептиднье производнье, содержащие два или большее число заместителей, прикрепленньїх к одной пептидной среде. Зти примерь! осуществления изобретения являются производньіми биологически активньїх пептидов, имеющих более чем одну свободную амино-группу, например, радикал лисина. 65 Зто изобретение также предполагает наличие димерньх производньїх пептидов, содержащих две пептидньюе средьі, связаннье с одним заместителем, например, два аналога Брадькинина, связаннье с заместителем соединения УМ.
Производньсе пептидов зтого изобретения - зто производнье биологически активньїх пептидов, вьібираемьсмх из следующей группь!: соматостатин, бомбесин, кальцитонин, пептид, связанньїй с геном кальцитонина (СОКР), анилин, гормон паратироида (РТН), внісвобождающий гастрин пептид (СКР), стимулирующий меланоцит гормон (НБН), адренокортикотропньїй гормон (АСТН), связанньій с паратироидом пептид (РТНГР), лютеинизирующий вьісвобождающий гормон (ІНКН), вьісвобождающий гормон роста фактор (СКЕ), вьісвобождающий гормон роста пептид (СНЕР), холецистокинин (ССК), глюкагон., брадьікинин, глюкагон-подобньй пептид (СІ Р), гастрин, знкефалин, нейромединьі), зндотелии, вещество р, нейропептид у (НРУ), оептид уу (РуУ), разоактивньй 7/0 Ккишечньй пептид (МІР), гуанилин, активирующий слизистую аденалатную циклазу полипептид (РАСАР), бета-клеточньй тропин, адреномедулин или производньсе, фрагменть! или аналоги виішеприведенньх.
В особенно предпочтительньх примерах осуществления пептидная среда - зто соматостатин или производная, фрагмент или аналог соматостатина. Аналоги соматостатина, которье можно использовать в связи с зтим изобретением включают в себя следующие вещества, не ограничиваясь ими: нН-О-8-МаІ-Сув-ТуАО-Тгр-Гув-Ти-Суг-ТН-МН 2;
Н-О-Ріпе-Сув-Рпе-О-Тгтр-Ї ув-Тиг-Сув-- Д--МаІ-МН»;
Н-О-Рпе-Сув-ТуА0О-Тгр-Ї уз-Тиг-Сув- р-Ма!І-МН»; нН-0-8-Маі-Сув-Рпе-О-Тгр-І ув-Ти-Сув-ТА-МН 5;
Н-О-Рпе-Суз-Ту-О-Тгр-Ї уЗ-ТиА-Реп-Тиг-МН 5;
Н-О-Рпе-Суг-Рпе-О--Тгтр-Ї у-ТиА--Реп-Тиг-МН 5;
Н-О-Рпе-Суг-ТуК-О-Тгтр-Ї уЗ-Тиг-Реп-Тнг;
Н-О-Ріпе-Суг-Рпе-О-Ттр-Ї у-Тиг-Реп-Тнг;
Н-сІу-Реп-РІіе-О--Тгр-Ї ув--Тиг-Сув-ТНг;
Н-Рпе-Реп-Ту-0О-Тгр-Ї увА-ТПи-Сув-ТНг; с
Н-Рпе-Реп-Ріпе-О--Тгтр-Ї уЗА- Ти -Реп-ТНг; о
Н-О-Ріпе-Суг-Рпе-О-Тгтр-Ї ув--Тиг-СувА--ТАг--оЇ;
Н-О-Рпе-Суг-РІпе-О--Тгр-Ї ув-Тиі-Сув-ТИ-МН 5;
Н-О-Ттр-Сув-ТуД-0О--Тгтр-Ї уб-МаІ!-Сув-ТИА-МН 5;
Н-О-Ттр-Суг-Ріпе-0О--Ттр-Ї ув-Ти-Сув-ТА-МН 5; -
Н-О-Рпе-Суг-Ту-О-Тгр-Ї уз-МаІ-Суг-ТИА-МН 5; о
Н-О-Рпе-Суг-Ту-О-Тгр-Ї уз-МаІ-Суг-Ттр-МН 5;
Н-О-Рпе-Суг-Ту-О-Тгр-Ї уз-МаІ-Суг-ТИА-МН 5; -
Ас-П-Рпе-їЇ у'--Ту-О-Тгр-Ї ув-МаІ-Авр-ТИг-МН 5; «
Ас-ПАга(ЕО2-О1у-Сувг-Рпе-0--Ттр-Ї у--Ти-Сувг-ТАГ-МН 5;
Ас-0-пАга(Еб2-с1у-Сугв-Рпе-О--Ттр-Ї ув-Ти-Сув-ТА-МН »; «
Ас-0-пАгоа(Ви)-С1у-Суг-Рпе-О--Ттр-Ї уг-ТПи-Сув-ТИА-МН 5;
Ас-0-пПАга(ЕЦ2-Суг-Рпе-О-Ттр-Ї ув--Тиг-Сув-Тиг-МНа2 /
Ас-Ї -НАга(ЕО»-Сув-РІпе-0--Ттр-Ї ув-Ти-Сув--ТА-МН 5; «
Ас-0-пАга(СНЬСТ53)2-Сув-Рпе-0--Ттр-Ї ув--Тиі-Сувг--ТА-МН 5;
Ас-0-пАга(СНоСТ53)2-О1уУ-Сув-Рпе-О--Тгтр-Ї ув-Т-Сув-ТА-МН 5; т с Ас-0-пПАг(СНЬСЕ53)2-О1уУ-Сув-РІпе-О--Тгр-Ї уА--Пи-Сув-РІпе-МН »; ч Ас-0-пАга(СНоСТ53)5-О1уУ-Суг-РІпе-О--Тгтр-Ї ув-Ті-Сув-Ти-МНЕЄ » Ас-Ї -НАга(СНО-СЕ3)2-О1уУ-Сув-РПпе-О--Тгр-Ї угз-Ті-Сув-ТАг-МН »;
Ас-0-пАга(СНоСТ53)2-О1уУ-Сув-РІПпе-0О--Ттр-Ї ув(Ме)-Тп-СувА-ТА-МН 5;
Ас-0-пАга(СНоСТ53)2-О1уУ-Сув-РПпе-0О--Ттр-Ї ув(Ме)-Ти-Сув-ТИА-МНЕЄ - Ас-пПАга(СНуз, Ппеху)-СІу-Суе-Рпе-0О-Тгр-Ї уЗ- Пи -Сув-ТИ-МН»; їз Н-пАго(пеху!2)-С1уУ-Суг-Рпе-0--Ттр-Ї уз-Ти-Сув-ТА-МН »;
Ас-0-пАга(ЕО2-с1у-Суг-Рпе-О--Ттр-Ї уг- Ти -Сув-Ти-МНЕЄ - Ас-0-пАга(ЕО2-с1у-Суг-Рпе-О--Ттр-Ї уг- Пи -Сув-РІіе-МН 5; о 50 Ргоріопуї-0О-пПАга(ЕО 2-С1у-Суг-Рпе-О--Тгр-Ї ув(ІРг)-Ги-Суг-ТА-МН 5;
Ас-0-8-МаІ-с1Іу-Сув-Рпе-О-Тгтр-Ї ув-Тиг-Сув-(1ІуУ-ПАго(ЕЮО 2-МН»; "м Ас-02А- ув(іРг)-С1Іу-Суг-Рпе-О--Ттр-Ї уг- Ти -Сув-ТА-МН 5;
Ас-0-пАга(СНЬСЕ3)2-0-НАга(СНьЬСТ3)2-О1уУ-Суг-Рпе-О--Тгр-Ї ув-Тиі-Сув-ТИ-МН 5;
Ас-0-пАга(СНЬСЕ3)2-0-НАга(СНьЬСТЕ3)2-С1уУ-Сув-РПе-О--Тгр-Ї уг-Тиг-Сув-Ріпе-МН 5; 29 Ас-0-пАга(ЕО2-0-пАга(Ебо-сту-Суг-Рпе-О--Тгр-Ї уз-Тиі-Сув-ТИ-МН 5;
ГФ! Ас-Суг-Ї уВ-Авп-4-СІ-Рпе-Ріпе-О-Тгр-Ї уА-ТиА-Рпе-Ти-Зег-О0-Сув-МН 5;
Втр-Ту-0-Тгр-Ї ув-МаІ-Сув-ТА-МН 5»; о Втр-Ту-0О-Тгтр-Ї ув-МаІ-Суг-Рпе-МН »;
Втр-Ту-0-Тгр-Ї ув-МаІ-Суг-р-СІі-Рпе-МН 5; бо Втр-тук-0О-Тгр-Ї ув-Ма!-Сув- дДА-МаІ-МН»; нН-О-8-МаІ-Сув-ТуА0О-Тгр-Гув-МаІ!-Сув-ТАг-МН 5;
Н-О-Рпе-Суг-Ту-О-Тгр-Ї уЗ-Ари-Сувг-ТИА-МН 5;
Н-О-Ріе-Сув-Ту-О-Ттр-Ї у-АБи-Сув- р-Ма!І-МН»;
Н-репіайного-0-РПе-Сув-Ту-0-Тгр-Ї уз-МаІ!-Сувг-ТАК-МН 5; бо Ас-0-8-Ма!-Суз--репіайного-РНе-О-Тгр-І ув-МаІ!-Сув-ТАг-МН 25;
нН-0-8-Маі-Сув-Ту-0О-Тгтр-Гув-МаІ-Сув- Д-МаІ-МН»;
Н-О-Рпе-Сув-ТуА0О-Тгр-Ї ув-Ма!-Сув- Д--МаІ-МН»2; нН-0О-8-МаІ-Сув-ТуАО-Тгр-Гув-Ари-Суг-ТНг-МН 2;
Н-О-р-СІ-Ріпе-Сувз-Ту-О-Тгтр-Ї уЗ-Ари-Сувг-ТИ-МН 5;
Ас-0-р-СІ-Рпе-Сувз-ТуА0О-Тгтр-Ї уЗ-Ари-Сув-ТИ-МН 5;
Н-О-Рпе-Сув-8-НаІ-0-Тгр-Ї уЗ-МаІ-Сув-ТИг-МН 2;
Н-О-Рпе-Суз-Ту-О-Тгр-Ї ув-Сув-ТА-МН »; сусіо (РгЗ--Рпе-0--Тгр--М--Ме-ї ув-Ти-РнНе); сусіо. (Рго-Рпе-0О--Ттр-М--Ме-їЇ уг-Ти-РнНе); сусіо (Рго-Рпе-0-Тгр-Ї увА-- Ти --М-АМе-РнНе); сусіо (М-Ме-АїІа-ТуА-0О-Тгр-Ї уВА-ТиА-Рне); сусіо (Рго-ТуА-0О--Тгр-їЇ увА-ТНг-РнНе); сусіо (Рго-Рпе-О--Ттр-Ї уЗ-Тиг-Рпе); сусіо (Рго-Рпе-їЇ -Тгр-Ї ув-ТН-Рне); сусіо (Рго-Рпе-О--Тгр(Е)-ї ув-Тиг-РнНе); сусіо (Рго-Рпе-Тгр(Е)-Ї увА-ТиА-Рне); сусіо (Рго-РПпе-О--Тгр-їЇ ув-Зег-РнНе); сусіо (Рго-Рпе-О--Тгтр-Ї ув--Ти-рА-СІ-РНе); сусіо (0-АІа-М-Ме-0-Рпе-0-Ти-0--ї ув-Ттр-Ю-РнНе); сусіо (0О-Аїа-М-Ме-0-Рпе-0-Ма!І-їЇ уЗ-О--Тгтр-Ю0-РнНе); сусіо (0О-Аїа-М-Ме-0-Рпе-0-ТиІЇ увА-0О--Ттр-ЮБ-Рне); сусіо (0-АБшШ-М-Ме-0-Рпе-0О-Ма!І-їЇ уВ-О--Тгтр-0--Туг); сусіо. (М-Ме-АїІа-Ту-О-Тгр-Ї ув-МаІ-РпНе); Ге сусіо (Рго-ТУА--О-Ттр-4--Атрпе-Тиг-РНе); (5) сусіо (Ріо-Рпе-0--Ттр-4-Атрпе-Тпг-РПе)/ сусіо. (М-Ме-АїІа-Ту-О-Тгтр-4-Атрпе-Тиг-РнНе); сусіо (Азп-Рпе-Рпе-О-Ттр-Ї ув-Тиг-РПе-Зарва); сусіо. (Азп-Рпе-РПпе-О--Тгр-Ї уЗ-Тиг--Рпе-Сара-сара); - сусіо (Азп-Рпе-О--Тгр-Ї ув-ТИ-Рне); о сусіо (Азп-Рпе-Рпе-0О--Тгр-Ї уЗ-ТИА-Рпе-МН(СН») СО) сусіо (Азп-РПпе-РПпе-О--Ттр-Ї ув-Тиг-Рпе-р--Аїа); - сусіо (Авзп-Рпе-РПе-О--Тгтр-Ї уЗА-- Ти --Рпе-0-514)-ОН; « сусіо (Рпе-Рпе-О-Ттр-Ї ув-Тиг-РпНе); сусіо (Рпе-Рпе-О-Ттр-Ї ув-Тиг-РПе-С1у); « сусіо (Рпе-Рпе-О--Тгтр-Ї уВА--Тиг-РІПе-сара); сусіо (Авзп-Ріпе-Рпе-О--Тгтр-Ї уе-Тиг-РІпе-су); сусіо (Азп--Рпе-РІпе-О--Тгр(Е)-- ув--Пиг--РІе-Сарва); « сусіо (Азп-РПе-Рпе-0О-Тгтр(МО»)-Ї ув-Тиг-РПе-сава); сусіо (Азп-Рпе-РПе-Ттр(Вг)-Ї увА- Ти -РПпе-сара); т с сусіо (Азп-Рпе-Рпе-О--Тгтр-Ї ув-Тиг-РНе(І)-СЗарбва); ч сусіо. (Азп-Рпе-РПпе-О--Тгр-Ї увА- Ти --ТукБи)-сипа); » сусіо (Втр-їЇ уЗ-Авп-РПпе-Рпе-О--Ттр-Ї уа-ТиАРпе-Тпг-Рго-Сувг)-ОН; сусіо (Втр-їЇ уЗ-Авп-РІПе-Рпе-О--Ттр-Ї у-Тиг-Рпе-Тиг-Рго-Сувг)-ОН; сусіо (Втр-їЇ уЗ-Авзп-Рпе-РПпе-О-Тгр-Ї уЗ--ТиА-Рпе-Ти--Тро-Сувг)-ОН; - сусіо. (Втр-їЇ уЗ-Авзп-Рпе-Рпе-О-Тгтр-Ї уа-Тиг-Рпе--Тиг-Меї еш-Суг)-ОН; їз сусіо (Рпе-Рпе-О-Тгр-Ї уЗ- Ти -РПе-РПе-сарва); сусіо (Рпе-Рпе-О-Тгтр-Ї уЗ-Ти-Рпе-О-РІпе-(зара); - сусіо. (Рпе-Рпе-О--Ттр(5Е)-Ї уЗ-Тиг-РІпе-РІПпе-сара); о 50 сусіо (Авзп-Рпе-РПе-0О--Ттр-Ї ув(Ас)-Ти--Р пе--ІП-«СН»)З-С9); сусіо (Гув-РПпе-РПе-О--Тгр-Ї уВ--Тиг-РІпе-сара); "м сусіо (І у-Рпе-Рпе-О--Тгтр-Ї уЗ-Тиг-РІпе-Сарба); апа сусіо (ОгпА-Рпе-РПпе-О-Тгр-Ї ув-- Ти -РПе-Сабва) где Гуз" указьівает на амидньїй мостик, образованньїй между І уз" и Азр.
Перечисленньсе вьіше пептиднье соединения описань! в следующих ссьілках:
Ге! Заявка ЕР М.РБ5 164 Е0; Ван-Бинст, Г. и др. "Исследования пептидов" 5:8 (1992); Хорват, А. и др. Реферат "Структурні аналогов соматостатина, имеющих противоопухолевую активность", 22-й Европейский симпозиум ко по пептидам, 13 - 19 сентября 1992, Интерлакен, Швейцария; заявка РСТ М/091 - 09056 (1991); заявка ЕР 0 363 589 А2 (1990); заявка ЕР 0 203 031 А2 (1986); патенть США ММ 4.904.642; 4.871.717; 4.853.371; 4.725.577; бо 4.684.620; 4.650.787; 4.603.120; 4.585.755; 4.522.813; 4.486.415; 4.485.101; 4.435.385; 4.395.403; 4.369.1794 4.360.516; 4.358.439; 4.328.214; 4.316.890; 4.310.518; 4.291.0224; 4.238481; 4.235.886; 4.224.190; 4.211.693; 4.190.648; 4. 146.612; и 4.133.782.
В перечисленньїх вьше аналогах соматостатина каждьй радикал аминокислотьії имеет структуру
МН-сС(К)Н-СО-, в которой К зто боковая цепочка; черточки между радикалами аминокислоть! представляют б5 собой пептиднье связи, которье соединяют аминокислотьї. Когда радикал аминокислоть! оптически активен, он имеет конфигурацию формьі І, которая предполагается, если только однозначно не указана форма 0. Когда два радикала Суз присутствуют в пептиде, дисульфидньй "мостик" образуется между двумя средами. Однако зта связь не показана в перечисленньх радикалах.
Дополнительно предпочтительнье аналоги соматостатина согласно изобретению имеют следующую
Формулу:
Е, о
ААУ АЮО-ТТр-Іув-АВАЮАВ» р г. где ді - зто О- или І-изомер р-Маї!ї, Тгтр, Д -пиридил-Аїа, РнНе, замещенньй Ре или отсутствует; и каждое А» и А7,независимо, - зто Сув, Азр или Гуз. Зти средьі! ковалентно связань!ї друг с другом посредством 75 дисульфидного "мостика" или амидного "мостика". Кроме того, Аз - зто Д-МаЇ, Рпйе или 0- т- или р-замещенное Х-РнНе, где Х - зто галоген, ОН, МН», МО» или С. з алкил; Ав - зто Маї, Тнг, Зег, АІа, Ре, рД-Маї,
Ари, Іе, Міє, или Мма; и Ав зто Ре, ТНг, Туг, Тгтр, Зег, Д-Маї, или группа спиртов, или отсутствует; каждое Кі и
КЕ», независимо, - зто Н, нижний ацил или нижний алкил; и Кз - зто ОН, МН» или отсутствует. Предпочтительно когда одно из А» и А; - зто Суз, другое тоже Сув; когда Ав - зто альфа-амино спирт, Кз отсутствует; и когда ниАрини А, - зто не Сув, А» отлично от Ау.
Особенно предпочтительньми аналогами соматостатина в зтом примере осуществления изобретения являются:
Ме-0-РПпе-Сувг-ТуТуА0О-Ттр-Ї ув-МаІ-Сув-ТИ-МН 5;
Н-О-МаІ-Сувг-ТуА0-Тгр-Ї ув-Тиі-Сув-Ма!І-МН »; с 29 НА-О-Маі-Суг-Тук-О-Тгр-ї ув-- Ти -Сув-ТИ-МН 5; о
Н-О-Рпе-Суг-Ту-О-Тгр-Ї уЗ-Ари-Сувг-ТИА-МН 5;
Н-О-Ріпе-Суг-Ту-О-Тгтр-Ї ув--Тиг-Сув-Ма!І-МН 5»;
Н-О-Ріпе-Суг-Ту-О-Тгтр-Ї ув--Тиг-СувА-ТАг--ої.
В других примерах осуществления линейнье аналоги соматостатина зтого изобретения имеют следующую - структуру: о
Е 1 Ш-к рч-
А А? АЗ О-Ттр-іув-АЗАЗАЧНВ, М р «І г. где А! - зто О- или Ї-изомер Аа, Гей, Пе, Маї, Міе, Тиг, зЗег, р-МаЇ, Д-пиридил-Аїа, Тгр, Ре, « 2,4-дихлоро-РНе, пентафторо-Рпе, р-Х-Рпе или о-Х-Рне, где Х - зто СН», СІ, Вг, Е, ОН, ОСН»з или МО»; з с А? - зто Аа, Г ем, Пе, Маї, Міе, Ре, Д-Маї, сиридил-Аїа, Тгр, 2,4-дихлоро-РНе, пентафторо-Рпе, о-Х-РнНе, ц или р-Х-РпНе, где Х зто СН», СІ, Вг, Е, ОН, ОСН»з или МО»; є» АЗ -зто пиридил-Аїа, Тгр, Ре, Д-Маї, 2,4-дихлоро-Рпе, пентафторо-Рпе, 6о-Х-Рпе или р-Х-РнНе, где Х - зто СНУ», СІ, Вг, Е, ОН, ОСНуз или МО»;
Ав - зто Маї, Аа, І ем, Пе, Міе, ТНг, Ари или Зег; ве А!/-зто Аа, І ем, Пе, Маї, Міе, Ре, Д-Маї, пиридил-А|Па, Тгр, 2,4-дихлоро-РНе, петнафторо-РНе, о-Х-РНе или «» р-хХ-РнНе, где Х - зто СН», СІ, Вг, Е, ОН, ОСН»з или МО»; -1 АВ. зто Ю-- или Ї--изомер Аа, І еи, Пе, Маї, Міє, ТНг, Зег, Ре,
Д-Маї, пиридил-Аїа, Тгр, 2,4-дихлоро-РНпе, пентафторо-Рпе, Р-Х-РНпе или о-Х-РНе, где Х - зто СНУ, СІ, (ав) 50 Вт, Е, ОН, ОСН» или МО» или их спирт; и -Ч каждое Ку и К»о, независимо, - зто Н, нижний ацил или нижний алкил; и Кз - зто ОН, МНо или вьічеркнуто.
Предпочтительно, как минимум, одно из А! и АЗ и одно из А? й А" должно бьіть ароматической аминокислотой; и когда АЗ -- зто спирт, К3 вьчеркнуто. Кроме того, А", А?2, А" и АЗ не могут все бьіть ароматическими аминокислотами. К числу особенно предпочтительньх аналогов в зтом аспекте изобретения относятся:
Н-О-РІіе-р-спіого-Рпе-Ту-О--Тгтр-Ї ув-ТиАРпе-Тик-МН »;
Ф) Н-О-Ріпе-р-МО2О-РПпе-Ту-0О-Тгр-Ї ув-МаІ-Рпе-Ти-МН 5; ко Н-О-Ма!І-р-спіого-Рпе-Ту-0-Тгтр-Ї у-МаІ-Рпе-Тиг-МН »;
Н-О-Рпе-Рпе-Рпе-0--Тгтр-Ї ув-ТиАРпе-Тиг-МН 5; во Н-О-Рпе-Рпе-Ту-0-Тгр-Ї ув-МаІ-Рпе-Ти-МН 5;
Н-О-РІіе-р-спіого-Рпе-Ту-О-Тгтр-Ї у-Маі-Рпе-Тиг-МН 5; и
Н-О-РІпе-АїІа-Ту-0О-Тгр-Ї уз-МаІ-АїІа-0--Ма!І-МН ».
В еще других предпочтительньїх примерах осуществления пептидная среда - зто бомбесин или его производная, фрагмент или аналог. К числу аналогов бомбесина, которье можно использовать для 65 осуществления зтого изобретения, относятся, не ограничиваясь зтим, Нейромедин С, Нейромедин В, литорин и вьісвобождающий гастрин пептид (СКР), имеющий следующую последовательность аминокислот:
Н-АІа-Рго-Маї!-Зег-МаІ-(їу-сїу-сїу-Т-Маї!-ї ец-
Аїа-ї уЗ-Меї-Туг-Рго-Ага-сїу-Авп-НІів-
Тгтр-АІа-МаІ-с1їу-Нів-Ї еш-Мег-МН 5
Другие аналоги бомбесина, которне можно использовать в зтом изобретении, включают в себя соединения, описаннье в следующих ссьілках:
Кой и др. "Пептиди. Трудьі 11-го Американского симпозиума по пептидам", под ред. Ривьера и др. ЕБСОМ, стр. 65 - 67 (1990); Узнг и др. у. Віої. Спет., 265:15695 (1990); Махмуд и др. "Исследования в области рака", 51:1798 (1991); 70 Узнг и др. "Віоспетізвігу", 29:616 (1990); Хаймбрук и др. "Синтетические пептидьі. Подходь! к биологическим проблемам", "ОСІ А Зутрозіцт оп Мої. апа СеїІ. ВіоЇ. Мем/ Зегіев", моі. 86, под ред. Тзма и Кайзера; Мартинес и др., У. Мед. Спет. 28:1874 (1985); Гагорский и др., Віоспет. 9. 247:427 (1987); Дюбрей и др. "Конструирование и вьідача лекарств", том 2:49, Напмоод Асадетіс Рибіїзпйегх, ОВ (1987); Хейккила и др., у. ВіоЇ. Спет. 262:16456 (1987); Караникас и др., У. Мед. Спет. 25:1313 (1982); Сейид и др. "Пептидь!" 10:597 (1989); Роселл 7/5 М др. "Тенденции в фармакологических науках" 3:211 (1982); Ландберг и др., "Ргос. Маї. Аса. Зсі" 80:1120, (1983); Знгберг и др., "Майшге" 293:222 (1984); Мизрахи и др., "Его. У. Рпагта" 82:101 (1982); Линдер и др., "Майте" 294467 (1981); Уолл и др., "Віоспет. Віорпуз. Кев. Сотт." 155:359 (1988); Ривьер и др. "Віоспет." 17:1766 (1978); Каттитта и др. "Обзорьі раковьїх болезней" 4:707 (1985); Омилас и др., "Іпі. у.
Реріїде Кез." 30:596 (1987); Сепешхази и др. "Исследования в области рака" 51:5980 (1991); йенсен и др., "Ттепаз РНнаптасої. Зсі." 12:13 (1991); патенть США МоМо 5.028.692; 4.943.561; 4.207.311; 5.068.222; 5.081.107; 5.084.555; заявки ЕР МоМо 0 315 367 А2 (1989); 0 434 979 А2 (1991); 0 468 497 А2 (1992); 0 313 158 А2 (1989); 0 339 193 А1 (1989); заявки РСТ МоМо МУО 90/01037 (1990); 90/02545 (1992); заявка Англий ОВ 1 231 051 А (1990).
Пептидьі зтого изобретения могут получаться в виде фармацевтически приемлемьїх солей. Примерами предпочтительньїх солей являются те соли, которне имеют терапевтически приемлемьсе органические кислоть, с 2г5 Ннапример, уксусную, молочную, малеиновую, лимонную, маловую, аскорбиновую, сукциновую, бензойную, салициловую, метансульфокислоту, толуолсульфокислоту, или памоиновую кислоту, а также полимернье і) кислотьі, такие как дубильная кислота, или карбоксиметил-целлюлоза и соли с неорганическими кислотами, такими как гидрогальнье кислотьї, включая соляную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту.
Теперь описьівается синтез соединений І, І! и І. М зо При описаний синтеза соединений согласно зтому изобретению используются следующие сокращения:
Ма! - нафтилаланин (1 или 2), о
Ари - альфа-аминомасляная кислота, М
Ор - правовращающий,
Ї - левовращающий, «
НОАС -- уксусная кислота, «Е
ВОР - бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторо-фосфат, воОс - терт-бутилоксикарбонил, рос - дициклогексил карбодиимид,
ЕС - 1-(3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид, «
РЕРС - дизтилцианофосфонат, з с ОМЕ - диметилформамид, . СНьЬСІ» - дихлорметан, и? Меон - метанол,
ЕЮН - зтанол,
ОІЕА - М,М-биизопропилотиламин, «їз» НОВТ - 1-гидроксибензотриазол,
Нвти - 0-бензотриазол-1-йил,М,М,М',М'-сетраметилуроний гексафторофосфат, е ТНЕ - тетрагидрофуран, -І ТРА - трифтороуксусная кислота.
Исходнье и промежуточнье материальі для получения соединений !, ІЇ и ЇЇ доступньї коммерчески. В о качестве альтернативьі, исходньіе материаль! можно легко приготовить методами, которье хорошо известнь и "і содержатся в литературе. Например, химию производньмх, связанньїх с аскорбиновой кислотой, можно найти в "У. Спет. бос", Регкіп Тгапв. 1:3220 (1974); "Сагропуйд. Кев." 67:127 (1978); МаКидаки 2аввпі, 36:376 (1966); в патенте США Мо.4.552.888; 7). Мед. Спет.", 31:793 (1988); там же 34:2152 (1991); и 35:1613 (1392).
Химию зтих трис-связанньїх производньїх можно найти в "Агсп. Віоспет. Віорпу.", 96, 653 (1962), "Віоспет.", 5, 467 (1996). і) СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЬЇХ ПЕПТИДОВ ко В общем смьісле, присоединение соединений І, ЇЇ или П к соответствующей свободной амино-группе защищенной аминокислотьі или пептида можно достичь согласно хорошо известньмм методам, используемьм 60 для синтеза пептидов (например, ОСС, ЮСС-НОВТ, 0БІС-НОВТ РРА, ЕОС-НОВТ, ОЕЕТ, ВОР, НВТ)И) с использованием основьі (например ОСІЕА) в инертном растворителе (например, ОМЕ, ТНЕ или СНоСі» зтил ацетат или их комбинация). Деблокирование защищенньх групп тоже может производиться хорошо известнь!ми методами (например, удалением группьі путем добавления кислоть! или основьї, ТРА, диоксан-НСЇІ, аммиака,
МаОМе, пиперидина). В большинстве случаев температура реакциий должна бьть в диапазоне от -3072 до 65 Ккомнатной температурь!.
В основном, первьій зтап синтеза предполагает реакцию между зпоксидом и свободной амино-группой защищенной аминокислотьі или пептида; комплексацию и снятие защитьі можно достичь с использованием хорошо известньїх методов, таких как описаннье Мак-Мзнусом и др., "Зупій. Сотптипісайопе 3", 177 (1973).
После синтеза очистку промежуточньїх веществ и продуктов можно достичь обьічньми методами, такими как хроматография или НРІС. Соединения можно идентифицировать обьічньми способами, такими как ММК, анализ аминокислот и масо-спектрометрия.
Следующие примерь! показьівают предпочтительнье способьї образования соединений зтого изобретения,
ПРИМЕР 1 - СИНТЕЗ ПРОЙИЗВОДНЬЇХ СОМАТОСТАТИНА
Следующая производная соматостатина, назьіваемая здесь ВІМ-23118, бьіла синтезирована в соответствии 7/0 с зтим изобретением: ре он о о / ді он їз но о-(СНг)ас0-0-На1-о/Сув-Тух-0О-Тер-цув-Угв1-Сув|-Тве-МНа
Пример 1,1 - 3-0-бензилоксикарбонилметил)-2,5,6-триаацетил-аскорбиновая кислота.
Ангидрид уксусной кИслОтьІ (бмл) добавлялся по каплям Кк раствору 3-0-(«бензилоксикарбонилметил)-аскорбиновой кислоть (2,2г) в пиридине (ЗОмл); затем смесь перемешивалась половину суток при комнатной температуре. Пиридин испарялся при пониженном давлений, оставляя остаток, которьій затем разделялся между зтил-ацетатом, и 1М НС. Слой зтил-ацетата промьівался 1М НСЇІ и затем водой. После сушки (НаЯЗО)) зтил-ацетат испарялся при пониженном давлениий; следьі пиридина и ангидрида уксусной кислоть!, которье еще оставались, удалялись многократньмм совместньм испарением с толуолом.
Получавшаяся 3-0-(бензилоксикарбонилметил)-2,5,6-триацетил-аскорбиновая кислота просушивалась в с вакууме, давая вязкий гель, остававшийся в остатке (2,4г). ТІ С (силика-гель: СНСІз/ацетон (9:1|, КЕ - 0,52). о
Пример 1,2 - 3-0--карбоксиметил)-2,5,6-триацетил-аскорбиновая кислота.
Суспензия Ра-сС (10Омг) в воде (2мл) добавлялась Кк раствору 3-0-(«бензилоксикарбонилметил)-2,5,6-триацетил-аскорбиновой кислоть! (2,4г) в зтаноле (ЗОмг) и суспензия встряхивалась в водороде (17 фунтов на кв.дюйм) в течение 6 часов. Затем катализатор уделялся фильтрацией -
Через целитовую прокладку и фильтрат )испарялся при пониженном давлениий с получением 3-0-(карбоксиметил)-2,5,6-триацетил-аскорбиновой кислотьі. ТС (силика-гель: СНСІз/Меон/НоАС 1(9:1:011, о
Кг: 0,2). -
Пример 1,3 - 5,6-0--изопропилиденеаскорбиновая кислота.
Ацетилхлорид (0,67мл) добавлялся в бьістро перемешиваемую суспензию аскорбиновой кислоть! (8,0г) в З з5 ацетоне (80мл) и смесь перемешивалась половину суток при комнатной температуре. Осадок собирался Й фильтрацией, промьівался зтил-ацетатом и вьісушивался при пониженном давлениий с получением 8,29г 5,6-0-изопропилидене-аскорбиновой кислотьі в виде бесцветного твердого вещества. ТС (силика-гель:
СНСІЗ/Меон/НоАСсС 13:1:0,11, К- 0,54). «
Пример 1,4 - 3-0--зтоксикарбонилпропил)-5,6-изопропилиден-аскорбиновая кислота.
Раствор 5,6-изопропилиден аскорбиновой кислоть! (2,0г) в 1мл ЮОМЕ добавлялся по каплям в суспензию - с Ман (0,44г 5095 дисперсии минерального масла Ман, промьтой несколько раз гексаном) в бмл ЮОМЕ. После а прекращения вьіделения газа раствор 1,43мл зтила 4-бромобутирата в 5мл ОМЕ добавлялся по каплям и смесь ,» перемешивалась при комнатной температуре половину суток. Растворитель испарялся при пониженном давлений и получившийся остаток хроматографировался на силика-геле (55г) с использованием СНСЇ з7/іМеон (19:1) в качестве злюента. Соответствующие фракции отстаийвались и растворители удалялись при пониженном т» давлении, давая вязкий осадок, содержащий 3-0(зтоксикарбонилпропил)-5,6-изопропилиден-аскорбиновую 1» кислоту (1,1г).
Пример 1,5 -- 3-0--карбоксипропил)-5,6-изопропилиден-аскорбиновая кислота. -і 4,6бмл 2М-МаонН добавлялось в раствор 3-0-(зтиоксикарбонилпропил)-5,6-изопропилиден-аскорбиновой о 50 кислоть (1,02г) в 15мл ЕЮН. Спустя 1 час большая часть зтанола бьіла удалена при пониженном давлений и остаток разводился водой (1Омл) и подкислялся дил-НСІ (рН-3). Затем раствор насьищался Масі и що зкстрагировался несколько раз зтил-ацетатом; осажденнье зкстрактьї затем вьісушивались с использованием
МО). Растворитель испарялся при пониженном давлениий с получением вязкого остатка, содержащего 3-0-(карбоксипропил)-5,6-изопропилиден-аскорбиновую кислоту (0,84г). ТІ. с: (силика-гель:
СНСІЗ/Меон/Нодс 15:1:0,1), К- 0,55).
Пример 1,6 - 0-Ма!-с(Суз-ТуА0-Тгр-ї ув(ВОС)-МаІ-Сувг)-ТиА-МН» о Раствор ди-тербутил дикарбоната (0,3бг) в лОмл ОМЕ добавлялся по каплям в раствор іме) р-МаІ-сІСув-ТуА-0О-Тгр-Ї уб-МаІ!-Сувг|-ТийА-МН 5» ацетата (2г, ВІМ-23014) в 45мл ЮОМЕ. Спустя 2 часа при комнатной температуре растворитель удалялся при пониженном давлении, давая остаток, которьій затем 60 хроматографировался на силика-геле (150г) с использованием СНСІЇ з/МеоОнН (9:11) в качестве злюента.
Соответствующие фракции собирались и растворители удалялись при пониженном давлениий с получением остатка, содержащего О-МаІ-сІСув-Ту-0О-Тгр-Ї ув(«ВОС)-МаІ-Сув|-Ти-АМН. (145г). ТС (силика-гель:
СНСІз/мМеон ІЗ, КГ - 0,52).
Пример 1,7 - б5 он он
ОО но 0- (Сна)а-СО-0-На1-с(|Сув-Тук-0-Ткр-Був(ВОС)-Уа1-СУБЇ -Ти:-ННг 02 мл диизопропилотиламина добавлялось Кк раствору 0-Маї!-цикло-ї4Сув-Ту-0-Тгр-І ув(ВОС)-МаІ-Сузг|-Тиг-МН 5 (З0Омг), 3-0-(карбоксипропил)-5,6-изопропилиден аскорбиновой кислоть! (5бмг) в бмл ЮМЕ. Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре половину 70 суток, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Остаток разделялся между смесью зтил-ацетата/Меон и насьіщенньм водньім раствором Масі, и слой зтил-ацетата промьівался насьіщенньім водньим Масі, затем насьщщенньм водньмм МансСоО»з и внісушивался (Мо5зО у). Растворитель испарялся при пониженном давленийи, и остаток подвергался подготовительному ТС с использванием смеси СНСЇ з/Меон (8:11) в качестве развивающего растворителя. Соответствующая УФ-положительная зона изолировалась и 79 зкстрагировалась с СНСІЗ/МеОН. Растворители удалялись при пониженном давлений с получением вьішеуказанного продукта (0,20г). ТІ С (силика-гель: СНСІзЗ/МеонН (5:11, КГ - 0,54).
Пример 1,8 - Удаление группьї ВОС.
Производная аскорбиновой кислотьі, содержащая О-Ма!І-сІСув-Ту-0-Тгтр-Ї ув(«ВОС)-МаІ-Суг|-ТИ-АМН. 2 (95мг), показанную вьіше, обрабатьвалась 25956 ТРА в СНСІЗз в течение 45 мин при комнатной температуре. Летучие вещества удалялись при пониженном давлений с получением вьсушенного остатка, которьій очищался с использованием Муадас Сів НРІ С и СНУСМ/О,195 водного ТЕА. Конечньй вьїход составлял ЗОмг (ГАВ-М5 (т/е) 1341).
Пример 1,9 - Другие примерь! осуществления.
Следующие производнье соматостатина синтезировались аналогичньім образом: с он о ра о с он що - 3о но о-СНа-С0-0-Ма1-со|Сув-Тук-О-Тетр-Був-Ма1-Сув)|-ТВе-МНа (ав)
ВІМ-23135 М
ШО «Е о о х он «І но : -е о о-сна-с0-0-Рне-с|Сув-Тут-0-Ттр-Був-Ари-Сув) -ТПпЕ-МНг «
ВІН-23181 он - с он
І» би «У 45.3 т г х о 0-сНа-С0-9-Рпе-еСув-Тук7О Тер Був- Тек Суві-На1-КННа т» -щ-
ВІН-23183 с» он -І о 50 "М ПРИМЕР 2 - СИНТЕЗ ВІМ-23107.
Следующая производная соматостатина, назьіваемая ВІМ-23107, синтезировалась в соответствии с зтим изобретением. (АсОо-СНо)З-С-МН-СО-(СН 2)»-20-0-Ма!-сІСув-Ту-О-Тгр-ї ув-МаІ-Суг|-Тиг-МН ». 59 Пример 2,1 - (АсОо-СНо)З-С-МН-СО-(СН 2)2-С2О-0-Ма!-сІСув-Ту-0-Тгтр-Ї ув(«ВОС)-МаІ-Суг|-ТАг-МН »5.
ГФ) О,ОЗмл СІЕА добавлялось Кк охлажденному во льду раствору 2-М-сукцинил)амино-2-(ацетоксиметил)-1,3-пропандиол-диацетата (8З3мг) и НВТИ (92мг) в 2мл ЮОМЕ. После де перемешивания при (0) - 5 в течение Зо минут добавлялся раствор 0-Ма!І-с(Сув-ТуА-0-Ттр-Ї ув(ВОС)-МаІ-Сувг|-ТиА-МН » (100мг) в 2мл ОМЕ, содержащий О,О0Змл ОІЕА. Смесь 60 сначала перемешивалась при 0 - 5"С в течение 1 часа и затем перемешивалась при комнатной температуре половину суток. Растворитель удалялся при пониженном давлении, давая вьісушенньій остаток, которьй разделялся между зтил-ацетатом и водньім насьіщенньїм Масі, и слой Е(Ас промьівался 595 водного МансСО и наконец водньм насьшщенньм МасСі; затем полученньй раствор вьісушивался с использованием Мазо лу.
Растворитель испарялся при пониженном давлении, оставляя остаток, содержащий бо (Асо-СНо)-С-МН-СО-(СН 2)»-СО-0-Ма!-сІСувз-Ту-О-Ттр-і ув(ВОС)-МаІ-Сувг|-Тпг-МН » (0,14мг). тс
(силика-гель: СНСІЗ/МеонН/НОАС : 4:1:0,1, КГ - 0,82).
Пример 2,2 - Удаление группьї ВОС
ЗОмг вьішеуказанного соединения обрабатьівалось 5095 ТРА в СНСЇз 45 минут при комнатной температуре; Затем летучие вещества удалялись при пониженном давлении, давая остаток. Следьі ТРА совместно испарялись с зтанолом несколько раз, и остаток титровался зфиром и затем вьісушивался с получением ЗОмг продукта (ЗОмг). ТІ С, (силика-гель: СНСІЗ/Меон/НоАс :- 3:1:1, КГ - 0,24).
Пример 2,3 - Другие примерь! осуществления,
Следующие производнье соматостатина синтезировались аналогичньіїм образом. 70 (но-СНо)--5-МН-СО-(СН2)»-С20-0--МаІ-сІСув-Ту-О-Тгр-Ї уз-МаІ-Сузг|-ТИ-МН 25
ВІМ-23158 (но-СНо)--5- М Н-СО-(СН2)2-СО-0-РПпе-сІСув-Ту-О--Тгр-Ї ув-Тиі-Сувг|-МаІ-МН 5
ВІМ-23167 (НО-СНо)ЗА-АС- М НА СО-(СН 2)2-С20-0--РПпе-сІСув-ТуАО--Тгр-Ї ув-АБи-Сувг|-Тиг-МН »
ВІМ-23173 (нНОо-СНо)--2-МН-АСНоО-СО-0-РІе-сІСув-ТуА-О--Тгтр-Ї уг-Ти-Сувг|-Маі-МН 2
ВІМ-23179 (нНОо-СНо)--92--МН-АСНьО-СО-0--РІпе-сІСув-Ту-0--Ттр-Ї ув-АБи-Сувг|-ТАг-МН 2
ВІМ-23182
ПРИМЕР З - СИНТЕЗ ВІМ-23201,
Следующая производная соматостатина, назьіваемая (ВІМ-23201), синтезировалась в соответствии с зтим изобретением. (НО-СН»)--С2-СНО-О-РПе-сІСув-Ту-О-Тгр-Ї ув-Тиг-Суг|-МаІ-МН ».
Пример 3,1 - (НО-СН2Ь)З-С2-СН2О-0-РПпе-сІСув-Ту-О-Тгр-Ї ув-Тиг-Сувг|-МаІ-МН », 2г прошедшего молекулярное сито (фильтр) в З і. МасмВнН» (Збмг) добавлялись порционно с периодами 15 сч
А (о) минут в раствор 0Б-Рпе-«ІСув-ТуА(О80О-0-Тгтр-ї ув(«ВОС)-Ти(О8О0-Сузг|-Маі-МН» (25Омг) и трис(ацетоксиметил)ацетальдегида (120мг), полученньій окислением триацетил-пента-зритриола дихроматом пиридиния или ОМ5О/оксалил хлорид/тризтиламин) в метаноле (1Омл), содержащем 1095 уксусной кислоть.
Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре 30 минут и нагревалась 4 часа. о
После фильтрации остаток разделялся между зтил-ацетатом и водой. Слой зтил-ацетата промьівался о водой, затем водньм МансСОз и потом вьісушивался (Мо5О 5). Растворитель испарялся при пониженном давлений с получением остатка (0,4г), которьій затем растворялся в метаноле (5мл), обрабатьівался раствором і - маОмМе/меон (рн - 10), перемешивался в течение 1 часа и наконец нейтрализовался 1М НСІдо рн - 5-6. «
После испарения растворителя остаток растворялся в 9095 водном ТЕА (мл) и перемешивался 30 минут. Летучие вещества удалялись при пониженном давлении, и следьй ТРА и водьй в получившемся остатке « удалялись совместньімм испарением со спиртом (2х). Остаток вьісушивался, затем титровался зфиром и, наконец, очищался НРІС с )использованием условий, аналогичньх описанньм ранее, давая 41мг (НОо-СНо)З-5-С2НО-0-Рпе-сІСув-Ту-О-Тгр-Ї увА--Ти-Сув|-МаІ-МН 5 в качестве бесцветного твердого вещества. «
М5 (т/е) 1262,8.
Пример 3,2 - Другие примерьі осуществления т с Следующая производная соматостатина, назьвшаємая ВІМ-23195, бьла синтезирована аналогичньм ч образом. » (Но-СН»)ЗСА-СНО-О-РІе-сІСув-Ту-0--Тгтр-Ї ув-Аби-Суг|-ТА-МН 5
ВІМ-23195
ПРИМЕР 4 - СИНТЕЗ ВІМ-23197. ї Следующая производная соматостатина, назьіваемая ВІМ-23197, синтезировалась в соответствии с зтим їз изобретением. ,
Ше НАД Щ-(СНга)2а-0-Рне-сі/Сув-Тух-В-Тер-Був-Аби-
ХМ / | | і о Сув|-Тик-КН2 що
Пример 4,1 - 2-бромозтансульфонил хлорид
Ма 2-бромозтансульфонат (4,0г) обрабатьшвался РСІ 5 (11,89г) при охлаждении в ледяной ванне. После достижения жидкой фазьі раствор нагревался при 90 - 1207"С в течение 1,5 часов в масле, охлаждался до комнатной температурь), вьіливался в 50г раздробленного льда и затем перемешивался 15 мин. Смесь
Ф) зкстрагировалась СНоСі» (З х ЗОмл) и комбинированнье зкстракть! промьівались НоО (2хХ), 596 Мансо» (2х) и
ГІ снова НьО (2х). Ввісушивание над безводньм Моа5О); и дистилляция при пониженном давлениий давали 2-бромозтансульфонил хлорид в виде бесцветной жидкости (1,95г, 42 - 44"С/Л мм На). во Пример 42 - вА(СНа)»»-505-0-РПпе-сІСув-Тук(кіВи)-О--Тгтр-ї ув(ВОС)-Ари-Суг|-ТипіВи)-МН(1-диклопропил--1-метил)-зтил.
Раствор 2-бромотан-сульфонил-хлорида (ЗО0мг) в ОМЕ (Імл) добавлялся по каплям в раствор
Н-О-Ріпе-«ІСув-ТукіВи)-0--Тгтр-Ї ув(Вос)-Ари-Суг|-ТикІВ 1)--1-диклопропил--1-метил)-зтила (150мг) и ОіІЕА (55мг) в ОМЕ (2мл) при М» и 0"С. Реакционная смесь перемешивалась при 0 - 570 З часа; затем растворитель д5 удалялся при пониженном давлении. Остаток растворялся в зтил-ацетате и промьівался 596 лимонной кислотой (2х), 596 Мансо»з (2х) и рапой (2х). Затем раствор вьісушивался над безводньмм Мо5О 5, фильтровался и конденсировался до степени сухости при пониженном давлений. Затем продукт очищался на короткой колонне силика-геля, злюированного зтил--ацетатом. Фракции, содержащие продукт, собирались, и растворитель удалялся при пониженном давлениий, давая 105мМг вА(СНо)»-505-0-РНпе-сІСув-ТукіВи)-О--Тгтр-Ї ув(Вос)-Ари-Суз|-ТиКІВи)-МН(1-циклопропил--1-метил)-зтил.- в виде слегка желтого твердого тела. (Силика-гель, СНСІЗ/МеОоН/НОАс (9:1:0,1), КГ - 0,36).
Пример 4,3 -
НО-(СНа)а-К, /Н-(СНеда-5Ов-0-РКе-о|Сув-ТУг(ЕВа)-В-Ттр-БУв(ВОСІ Аби суві -Тпк(5Ви )-НН(1-сус1оргору1-1-теєну1)-еєнуї
Раствор вА(СНо)»-505-0-РНпе-сІСув-ТукіВи)-О--Тгр-Ї ув(Вос)-АБи-Сузг|-ТиКЕВи)-МН(1-цдциклопропил--1-метил)-зтила (100мг) и 2-гидроксизтилпиперазина (55мг) в 2мл 1-пропанола орошался при М»22 в течение 2,5 часов. Затем раствор охлаждался до комнатной температурьії, и растворитель удалялся при пониженном давлении. Затем 75 остаток растворялся в зтил-ацетате, содержащем 595 МеоОН и промьівался рапой (3х). Наконец, раствор вьісушивался над безводньім М95О0.;, фильтровался и конденсировался до состояния сухости при пониженном давлениий с получением 110мг вьішшеуказанного твердого вещества. Без дальнейшей очистки зто соединение использовалось непосредственно на следующем зтапе.
Пример 4,4 - 7 НОсоназа-Ю МК оснауа-5оз-о-Рпе-оїЇ сув-Тут-О-Тт-Тув- Аво- СУС -ТПг-ННг
КС / 110мг защищенной производной соматостатина, полученной на предьідущем зтапе, растворялось в 10мл водного раствора 9095 ТЕА и перемешивалось при комнатной температуре при Мо в течение 1 часа. ТРА и НьО удалялись при пониженном давлении, и остаток титровался холодньім зфиром (З х 1Омл). Получалось слегка сч желтоватое твердое вещество; зтот материал. Далее очищался на подготовительной обратной фазе НРІС, Го) злюируясь: 1) водньім раствором МНАОАс; и 2) водньім раствором НОАс.
Лиофилирование собранньїх фракций, содержащих вьішеуказанньй продукт, дало белое твердое вещество. (18мг ЕБІ-М5, (т1)/е) 1252, 7).
Пример 4,5 - Другие примерьі осуществления -
Следующие производнье соматостатина синтезировались аналогичньім образом: (ав)
Восснауг-К ОК-(снау-со-о-рве-е Сув-Тук-0-Тер-Був-АбБи-Сув -ТПк-КНг -
М / «
ВІМН-23190 чІ
НОсснгоа-я СК-(Сна» СО Рв Сув-Тук-0-Ттр-Був-Тпх-Сув -На1-КН2г
Мч ' « й ВІМН-23191 -о с (НО-СНга )зС-НН-(СНг уза -502-0-Рпє-о Сув-Туг-0-Тгр-Дув-АБиа-Сув -Тпк-МН2 й ВІН-23196 и? их
НО-СНг»3-0-(СНа 32 чХ сс -00-0-Рпе-с Сув-Тух-0-Тер-Муз-Ари-Сув - | Таг-МНг
ЧК» т- | вІнН-23808 -і ПРИМЕР 5 - СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЬЇХ БОМБЕСИНА. о 50 Следующая производная бомбесина, также назьшваемая ВІМ-26333, синтезировалась способом, аналогичньіїм описанному вьіше:
І в он но О-сСНга-СНг-СНа-С0О-0-Рне-б1п-Тер-А1а-У81-01у-Нів-Беи-Кпез-МНа
ГФ) Другие производнье пептидов согласно зтому изобретению можно синтезировать аналогичньім образом с 7 использованием известньїх в технике синтетических модификаций.
РЕЗУЛЬТАТЬЇ АНАЛИЗА ИСПЬІТУЕМЬЇХ ПЕПТИДОВ.
ПРИМЕР 6 - АНАЛИЗ ОБРАЗОВАНИЯ СВЯЗЕЙ. 60 Для демонстрации связующего химического сродства аналогов соматостатина (5КТЕ) с рецептором соматостатина описаннье вьіше очищеннье соединения испьтьшвались в анализах образования связей соматостатина, включающих измерения в пробирке торможения образования связей | 122І-Туг!! ЗВІБЕ-14) с мембранами поджелудочной железь крьіс АК42.). Как показьіваєет таблица І, очищеннье аналоги соматостатина де богласно зтому изобретению показали вьісокое связующее химическоє сродство с зтими рецепторами. Кроме того, молекулярньій вес, определенньій массо-спектрометрией и оцененньй из молекулярной структурні,
представлен в таблице для каждой производной соматостатина.
Аналогичньмм образом, описанньй вьше очищенньй аналог бомбесина испьтьшвался в опьте на образование связей бомбесином. Анализ образования связей состоял из измерений в пробирке торможения образования связей | 125|-Туг11) бомбесина с мембранами поджелудочной железьі крьіс АБ42; из анализа определилось, что связующее химически сродство аналога бомбесина с рецептором ОКР составляло около 21
НМ.
ПРИМЕР 7 - АНАЛИЗ ТОРМОЖЕНИЯ ГОРМОНА РОСТА (СН)
Группьі 5-ти самцов крьіс Зргадие Юамеу (каждая имела вес 250 - З00г) иньецировались в нормальньх 70 условиях производной соматостатина или физиологическим раствором. ЗО минут до вьібранньїх периодов времени после приема лекарств, показанньїх в таблице | (2 часа, 4 часа, б часов, 8 часов) крьсь анестезировалась Метьщіаї| і.р. (5Омг/кг).
Через 15 минут после анестезиий кратное количество крови вьібиралось проколом в области сердца над гепарином для измерения основного СН. Кроме того, производилась иньекция в нормальньїх условиях 75. 0-Аіа?-ОРЕ (10мкг/кг). Спустя 15 минут кровь отбиралась, чтобьі квантировать стимулированньй СН, которьй измерялся в плазме с использованием радисиммуно-анализа, предоставленного НІАОЮОКО. Процентное отношение торможения СН рассчитьвалось из разности, полученной между значениями основного и стимулированного ОН.
В таблице ІЇ показано воздействие различньїх очищенньїх аналогов соматостатина как функции времени. Действенность 0-РПе-сІСув-Ту-О-Тгр-Ї ув-Т-Суг|І-МаІ-МН»о (ВІМ-23060) в торможении гормона роста у крьіс сравниваєтся с действенностью других производньїх соматостатина (ВІМ-23167, ВІМ-23179 и ВІМ-23181) зтого изобретения. Все производнье показьівают удивительную продленную длительность действия, которая уменьшается в зависимости от времени.
Дополнительнье зкспериментьї проводились на О-РПНе-сіСув-ТуО-Тгр-Ї ув-АБи-Сузг|-Тиг-МН».о, аналоге С соматостатина, и В1М-23190, ВІМ-23195 и ВІМ-23197 для определения ЕЮО 509 (те. концентрации каждого о соединения, требуемой для торможения вьісвобождения 5095 гормона роста после определенного периода времени) соответствующего соединения. Зксперименть! проводились в диапазоне доз от 25мкг/кг до 0,25Ммкг/кг.
В таблице ІП показано удивительное улучшение действия производньїх соматостатина по сравнению с немодифицируемьм пептидом на разньїх временньїх интервалах, что показьвшаєт зависимое от времени /їч- торможение стимулированного вьісвобождения СН соединениями зтого изобретения.
ПРИМЕР 8 - АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ ПРОТИВ РАЗМНОЖЕНИЯ о
Два описанньїх "вьіше "очищенньїх" аналога соматостатина также испьітьвались на активность против /їче бьістро размножающихся клеток. В таблице ІМ показано воздействие зтих пептидов на рост опухолевьіїх клеток поджелудочной железь крьісь! АК42). В отличие от природного соматостатина, производнье зтого изобретения ч показьвают значительную активность против размножения. Как видно из фиг. 1, как ВІМ-23014С (аналог «І соматостатина), так и ВІМ-23118 (производная ВІМ-23014) тормозят рост клеток опухоли поджелудочной железь крьіс АК42) в зависимости от концентрации, причем ВІМ-23118 является более зффективнь!м из двух соединений. Оба соединения тормозят рост опухолевьїх клеток в большей степени, чем немодифицированнье « аналоги соматостатина при зквивалентньїх концентрациях.
ПРИМЕР 9 - АНАЛИЗ ПОГЛОЩЕНИЯ ТИМИДИНА - с В зтом опьїте культурьї привоя швейцарских клеток ЗТЗ вниіращиваются в модифицированной орлиной среде и Далбекко (Оцрессоз Модійеда Евадіеєв Медіит - ОМЕМ) и дополняются 1095 сьівороткой утробного плода теленка ,» в увлажненной атмосфере 1095 СО» и 9095 воздуха при 37"С. Затем клетки засеивались в групповье лотки с 24 отстойниками и использовались 4 дня после последней смень! средьі. Чтобьії задержать клетки в фазе 51/50
Кклеточного цикла, использовалась свободная от сьіворотки ОМЕМ за 24 часа до анализа поглощения тимидина; - затем клетки дваждь! промьівались 1мл кратньми ОМЕМ (- сьіворотка, 0,5мМкМ) и (метил--НІ тимидином (20 їз Сі/ммоль, Мем Епдіапа Мисіеаг). Производнье бомбесипа вначале испьітьіївались при 0,001, 0,01, 0,1, 1, 10, 100, 160нМ. Спустя 28 часов при 377С анализировалось включение |метил-- НІ тимидина в нерастворимьх в кислоте
Ш- отстойниках следующим образом. о 50 Сначала клетки промьівались дваждьі ледяньм 0,995 Масі (кратнье мл); затем растворимая в кислоте радиоактивность удалялась вьідержкой в термостате в течение 30 минут при 407С с 595 трихлороуксусной "м кислотой (ТСА). Затем культурьі промьшались один раз (1мл) 9595-зтанолом и делались растворимьми
З0О-минутной вьідержкой в термостате с їмл 0,1М МаоН. Ставший растворимьм материал переносился к пузьірькам, содержащим 1Омл ЗсіпіА (РасКага), и радиоактивно определялся жидкой сцинтилляционной 5о спектрометрией. Зтот анализ показал способность производньїх бомбесина стимулировать поглощение
Ф! тимидина клетками. ЕСво рассчитьмвалось и составляло 0,48нм, что показьтвало, что производнье бомбесина зтого изобретения являются сильньіми симуляторами поглощения тимидина. о Методь! использования
Производньюе пептидов согласно зтому изобретению могут приниматься млекопитающим, особенно 60 человеком, одним из традиционньх способов (например, через рот, парентерно, через кожу или через слизистую) в составе с поддерживаемьм вьісвобождением с о использованием био-деградирующего, био-совместимого полимера или введением на месте (например, в случае производньїх противоракового бомбесина или соматостатина, в легкие) с использованием мицелл, гелей и липосом. Дозь! обьічно те же самье, что и используемьсе сейчас в случае терапевтических пептидов для людей. б5 Кроме того, производньюе пептидов зтого изобретения пригодньі для улучшенного лечения заболеваний,
поддающихся лечению соответствующим немодифицированньм пептидом.
В частности, описаннье вьіше производнье соматостатина пригодньї для лечения рака, акромегалии, панкреатита, вьізванного травмой размножения, диабета, диабетической ретинопатии, следующей за рестенозом ангиопластии, СПидДа,
нейрогенного воспаления, артерита и гастрокишечньїх проблем, включая диаррею.
Claims (17)
- Формула винаходу 70 1. Производное пептида, содержащее остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога, и заместитель, вьібранньй из группьї, состоящей из соединений І, ІІ или ПІ где: соединение | - зто 9) взо ОВ.і. где го- зт, каждьй г и го независимо - зто Н, (СНо)пОКе или СНя(ОК7)СНоОкК», где ге - зто Н и каждьй 17 и гя независимо - зто Н, т - зто целое число между 1 и 5 включительно, и один из гз с мли Ку - зто (СНо)БКі», где Кі» - зто СО, и п - зто целое число между 1 и 5 включительно, и остающийся о гз или К, - зто Н, (Сі Св)гидроксиалкил, соединение ЇЇ - зто где: Кіт Оо- СН, - 7 вето тет ВієТвіу СНУ Кв о ча Кі -Оо-- сн, « каждое г43, К414, Кі5 независимо - зто Н или (Со-С/)ацил, Вів - зто МН или отсутствует, -К.7 - зто СО или отсутствует, Кв - зто СО, 5О» или отсутствует, т - зто целое число между 0 и 1 включительно, и « п - зто целое число между 0 и 5 включительно, и соединение ЇЇ - зто де: - с (СНа)т :» ОХ щ Кік Во ТВ Кт Км СНОЮ СНО Кв І т» ї» (Сно)п Ко - зто Н, ОН, (С4-Св)гидроксиалкил, К»о - зто 0 или отсутствует, «в 50 Ко» -зто (С4-Св)алкил или отсутствует, . Ко» - зто М или СН, і К»з - отсутствует, К»24- зто М, СН, С, К»в - отсутствуеєт, 99 К»ов - зто СН», ЗО» или отсутствует, ГФ) т - зто целое число между 0 и 5 включительно, кю п - зто целое число между 0 и 5 включительно, р - зто целое число между 0 и 5 включительно, и 4 - зто целое число между 0 и 5 включительно, 60 при зтом остаток соматостатина или бомбезина, или их производного, фрагмента или аналога присоединен к каждому из заместителей связью СО-М, СНо-М между заместителем и атомом азота М окончания или боковой цепочки пептидного остатка.
- 2. Производное пептида по п. 1, отличающееся тем, что заместитель - зто соединение І.
- 3. Производное пептида по п. 1, отличающееся тем, что заместитель - зто соединение П. бо
- 4. Производное пептида по п. З, отличающееся тем, что К.в8 - зто 50».
- 5. Производное пептида по п. 4, отличающееся тем, что К.3, К44, Кв - зто Н, а К.47 отсутствует.
- 6. Производное пептида по п. 5, отличающееся тем, что заместитель - зто (НОСН»)ЗзС-МН-(СН»)»-5025- или (НОСНО)ЗС-СН»-.
- 7. Производное пептида по п. 1, отличающееся тем, что заместитель - зто соединение ПІ.
- 8. Производное пептида по п. 7, отличающееся тем, что Код - зто С.
- 9. Производное пептида по п. 7, отличающееся тем, что как минимум, один из Ко» и Код - зто М.
- 10. Производное пептида по п. 9, отличающееся тем, что оба Ко» и Код - зто М.
- 11. Производное пептида по п. 10, где заместитель - зто 70 /гУ или НО(СНІЮ-М М--(СН».»85О5 /ГХ
- 12. Производное пептида по п. 10, отличающееся тем, что НО(СНІ УМ М-снНжо- Ми А содержит остаток соматостатина или его производного, фрагмента или аналога.
- 13. Производное пептида по п. 12, отличающееся тем, что аналог соматостатина зто одно из: Н-О-РПпе-сІСув-Туг-О-Тгр-Ї ув-Ари-Сув|-ТИГ-МН », Н-О-РПпе-сІСув-Туг-О-Тгр-І ув-Ттр-Сув|-МаІ-МН » или Н-О-Ма!-сІСув- Туг-О-Тгр-Г уз-МаІ-Суг|-Тиг-МН ».
- 14. Производное пептида по п. 11, отличающееся тем, что содержит остаток бомбезина или его с производного, фрагмента или аналога. Го)
- 15. Производное пептида по п. 1, отличающееся тем, что зто: или / х ча зо НО(СНОЮ-М М--сСНоСОо-0-Вре-с|Сувз-Туг-Ю-Тгр-І уз-Аби-Суві-Тін-МНо о ча зв НО(СНІЮТТМ чн он нн «г г
- 16. Способ лечения рака у пациента включающий введение пациенту терапевтического количества « производного пептида, отличающийся тем, что в качестве производного петида используют соединение по п. 1.
- 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что в качестве производного пептида используют производное - с соматостатина или его аналога. з т» т» -І о 50 і (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10419493A | 1993-08-09 | 1993-08-09 | |
| PCT/US1994/008875 WO1995004752A1 (en) | 1993-08-09 | 1994-08-08 | Therapeutic peptide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44707C2 true UA44707C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=22299154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96020456A UA44707C2 (uk) | 1993-08-09 | 1994-08-08 | Похідні пептидів та спосіб лікування раку |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5552520A (uk) |
| EP (3) | EP1288224B1 (uk) |
| JP (3) | JP3618750B2 (uk) |
| KR (1) | KR100325972B1 (uk) |
| CN (1) | CN1055700C (uk) |
| AT (3) | ATE241643T1 (uk) |
| AU (1) | AU689490B2 (uk) |
| CA (1) | CA2168113C (uk) |
| CZ (3) | CZ292586B6 (uk) |
| DE (3) | DE69432758T2 (uk) |
| DK (3) | DK1288223T3 (uk) |
| ES (3) | ES2229045T3 (uk) |
| FI (1) | FI960584A (uk) |
| GE (1) | GEP20002146B (uk) |
| HK (2) | HK1053314A1 (uk) |
| HU (1) | HU224350B1 (uk) |
| LT (1) | LT4078B (uk) |
| LV (1) | LV11549B (uk) |
| MD (1) | MD1591B2 (uk) |
| NZ (1) | NZ271238A (uk) |
| PL (1) | PL180612B1 (uk) |
| PT (2) | PT788509E (uk) |
| RO (1) | RO117259B1 (uk) |
| RU (1) | RU2133252C1 (uk) |
| SG (1) | SG75092A1 (uk) |
| SI (2) | SI0788509T1 (uk) |
| SK (1) | SK15096A3 (uk) |
| UA (1) | UA44707C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995004752A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA945966B (uk) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2774769B2 (ja) * | 1993-04-26 | 1998-07-09 | 賢治 寒川 | アドレノメデュリン |
| JP3821485B2 (ja) * | 1995-03-20 | 2006-09-13 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規カルシトニン誘導体 |
| US5824772A (en) * | 1995-04-04 | 1998-10-20 | Advanced Bioconcept, Inc. | Fluorescent somatostatin |
| US6861053B1 (en) | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
| US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
| US6479457B2 (en) | 1995-06-06 | 2002-11-12 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US5830431A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiolabeled peptide compositions for site-specific targeting |
| US6544949B1 (en) | 1995-07-13 | 2003-04-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Analogs of parathyroid hormone |
| US7410948B2 (en) | 1995-07-13 | 2008-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Analogs of parathyroid hormone |
| US5766620A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
| US7078413B2 (en) | 1996-04-19 | 2006-07-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compositions and methods of use for a bombesin peptide |
| US6492330B1 (en) * | 1996-08-16 | 2002-12-10 | National Institute Of Immunology | Antiangiogenic drugs |
| US5968903A (en) * | 1998-05-07 | 1999-10-19 | Biomeasure, Incorporated | Inhibition of H. pylori proliferation |
| US6124263A (en) * | 1998-11-16 | 2000-09-26 | Asta Medica Ag | Treatment of tumors by administration of growth hormone releasing compounds and their antagonists |
| BR0011919A (pt) * | 1999-06-25 | 2002-03-19 | Sod Conseils Rech Applic | Agonistas de somatostatina |
| US6864234B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Somatostatin agonists |
| IES990700A2 (en) | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
| CZ2002333A3 (cs) * | 1999-08-18 | 2002-08-14 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Sloučenina 1 obsahující sloučeninu A, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny A pro výrobu léčiva pro léčení chorob |
| EP1348444B1 (en) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer |
| AU2004200688B2 (en) * | 1999-08-18 | 2007-01-25 | Ipsen Pharma S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide |
| US7109166B1 (en) | 1999-08-18 | 2006-09-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Sustained release formulation of a peptide |
| GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6316414B1 (en) | 2000-07-31 | 2001-11-13 | Dabur Research Foundation | Somatostatin analogs for the treatment of cancer |
| MD2074G2 (ro) * | 2000-12-29 | 2003-06-30 | Юрий НИКИТИН | Procedeu şi instalaţie de captare a vaporilor de carburant la staţiile de alimentare cu petrol, condensator al vaporilor de carburant utilizat în instalaţia menţionată |
| DE60232203D1 (de) | 2001-03-06 | 2009-06-10 | Il Consorzio Ferrara Richerche | Verfahren zur Modulation der Proliferation von Schilddrüsenkrebszellen |
| HUP0401535A3 (en) * | 2001-03-08 | 2009-07-28 | Univ Tulane | Somatostatin antagonists and their use |
| US20030229013A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-12-11 | Shih-Kwang Wu | Solid phase method for synthesis peptide-spacer-lipid conjugates, conjugates synthesized thereby and targeted liposomes containing the same |
| FR2833596B1 (fr) * | 2001-12-14 | 2005-02-18 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives d'echinocandine |
| US20040171070A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-09-02 | Ramagauri Bhikhabhai | Peptide analysis using a solid support |
| BR0316685A (pt) | 2002-12-17 | 2005-11-01 | Nastech Pharm Co | Composições e métodos para a administração aperfeiçoada por via mucosal de peptìdeos fixadores ao receptor de y2 e métodos para tratar e prevenir a obesidade |
| US7186692B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-03-06 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery and non-infused administration of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7229966B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-06-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of Y2 receptor-binding peptides and methods for treating and preventing obesity |
| US7166575B2 (en) | 2002-12-17 | 2007-01-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of peptide YY and methods for treating and preventing obesity |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20090220587A1 (en) * | 2005-02-01 | 2009-09-03 | United State Army | Liposomal drug delivery constructs targeted by lipid-conjugated peptide ligands |
| US7741431B2 (en) * | 2005-02-01 | 2010-06-22 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposomes containing novel targeting and/or fusogenic peptides, preparations containing them and therapeutic use thereof |
| EP1940842B1 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| JP5649825B2 (ja) | 2007-01-31 | 2015-01-07 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 安定化させたｐ５３ペプチドおよびその使用法 |
| CA2682174C (en) | 2007-03-28 | 2021-04-06 | President And Fellows Of Harvard College | Stitched polypeptides |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| ES2750651T3 (es) | 2008-06-12 | 2020-03-26 | Ipsen Bioinnovation Ltd | Proteínas de fusión para uso en el tratamiento de acromegalia |
| CN102083451A (zh) | 2008-06-12 | 2011-06-01 | 赛恩泰新公司 | 癌症的抑制 |
| GB0820970D0 (en) | 2008-11-17 | 2008-12-24 | Syntaxin Ltd | Suppression of cancer |
| EP2408472A4 (en) * | 2009-03-18 | 2013-01-02 | Univ Leland Stanford Junior | USE OF SOMATOSTATIN OR ANALOG IN COMBINATION WITH EXTERNAL RADIOTHERAPY |
| LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
| JP5892940B2 (ja) | 2009-11-25 | 2016-03-23 | アリスジェン ソシエテ アノニム | クラウン化合物及び／又は対イオンと複合体化されたペプチドを含む粘膜送達組成物 |
| CA2786181C (en) | 2010-01-13 | 2017-12-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs |
| CN102260352B (zh) * | 2010-05-28 | 2013-11-20 | 山东先声麦得津生物制药有限公司 | 靶向性白细胞介素融合蛋白及其制备方法与应用 |
| EP2399931A1 (fr) * | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique |
| PL2603600T3 (pl) | 2010-08-13 | 2019-06-28 | Aileron Therapeutics, Inc. | Makrocykle peptidomometyczne |
| AR088392A1 (es) | 2011-10-18 | 2014-05-28 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomimeticos |
| RU2017145921A (ru) | 2012-02-15 | 2019-02-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы |
| CN104144695A (zh) | 2012-02-15 | 2014-11-12 | 爱勒让治疗公司 | 三唑交联的和硫醚交联的拟肽大环化合物 |
| KR20150082307A (ko) | 2012-11-01 | 2015-07-15 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 이치환 아미노산 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| SG10201902594QA (en) | 2014-09-24 | 2019-04-29 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
| KR20170129879A (ko) | 2015-03-20 | 2017-11-27 | 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도 |
| EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| CN108659100A (zh) * | 2017-03-28 | 2018-10-16 | 上海新生源医药集团有限公司 | 具有镇痛作用的多肽及其应用 |
| AR116632A1 (es) | 2018-10-11 | 2021-05-26 | Intarcia Therapeutics Inc | Polipéptidos análogos de la amilina humana y sus métodos de uso |
| KR102740870B1 (ko) * | 2020-08-05 | 2024-12-12 | 주식회사 레미바이오 | 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1246055A (en) * | 1980-03-24 | 1988-12-06 | Joseph H. Cort | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs |
| DE3522638A1 (de) * | 1985-06-25 | 1987-01-08 | Diamalt Ag | Neue somatostatin-derivate |
| DE3614833A1 (de) | 1986-01-16 | 1987-07-23 | Hoechst Ag | Peptide mit vasorelaxierender, natriuretischer und diuretischer wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| HU906341D0 (en) * | 1986-10-13 | 1991-04-29 | Sandoz Ag | Process for producing peptonic derivatives modified with sugar and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance |
| GB2218102B (en) * | 1988-04-08 | 1992-09-16 | Sandoz Ltd | Calcitonin peptide derivatives |
| ZA895838B (en) | 1988-08-18 | 1991-03-27 | Syntex Inc | Pharmaceutical compounds |
| FR2638968B1 (fr) | 1988-11-11 | 1994-10-07 | Sandoz Sa | Nouvelle utilisation therapeutique de la somatostatine et de ses analogues et derives |
| DE69024230T2 (de) * | 1989-12-22 | 1996-05-02 | Commw Scient Ind Res Org | An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate |
| GB9209032D0 (en) * | 1992-04-25 | 1992-06-10 | Ciba Geigy Ag | New peptide derivatives |
-
1994
- 1994-08-08 PT PT94924590T patent/PT788509E/pt unknown
- 1994-08-08 CN CN94193717A patent/CN1055700C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 HU HU9600281A patent/HU224350B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 AT AT94924590T patent/ATE241643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 RO RO96-00225A patent/RO117259B1/ro unknown
- 1994-08-08 JP JP50654195A patent/JP3618750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 CZ CZ1996390A patent/CZ292586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 ES ES02026862T patent/ES2229045T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 EP EP02026863A patent/EP1288224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 ES ES02026863T patent/ES2309131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 DE DE69432758T patent/DE69432758T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 RU RU96104340A patent/RU2133252C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 EP EP94924590A patent/EP0788509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 GE GEAP19943038A patent/GEP20002146B/en unknown
- 1994-08-08 CA CA002168113A patent/CA2168113C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-08 AT AT02026862T patent/ATE284413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 KR KR1019960700664A patent/KR100325972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 WO PCT/US1994/008875 patent/WO1995004752A1/en active IP Right Grant
- 1994-08-08 SI SI9430451T patent/SI0788509T1/xx unknown
- 1994-08-08 AT AT02026863T patent/ATE399177T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 EP EP02026862A patent/EP1288223B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 PL PL94312989A patent/PL180612B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 DK DK02026862T patent/DK1288223T3/da active
- 1994-08-08 DK DK94924590T patent/DK0788509T3/da active
- 1994-08-08 SK SK150-96A patent/SK15096A3/sk unknown
- 1994-08-08 DE DE69435105T patent/DE69435105D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 MD MD96-0137A patent/MD1591B2/ro unknown
- 1994-08-08 AU AU74819/94A patent/AU689490B2/en not_active Ceased
- 1994-08-08 SI SI9420051A patent/SI9420051A/sl unknown
- 1994-08-08 DK DK02026863T patent/DK1288224T3/da active
- 1994-08-08 PT PT02026862T patent/PT1288223E/pt unknown
- 1994-08-08 UA UA96020456A patent/UA44707C2/uk unknown
- 1994-08-08 SG SG1996005779A patent/SG75092A1/en unknown
- 1994-08-08 ES ES94924590T patent/ES2196031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-08 NZ NZ271238A patent/NZ271238A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-08 DE DE69434181T patent/DE69434181T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 US US08/287,957 patent/US5552520A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-09 ZA ZA945966A patent/ZA945966B/xx unknown
-
1996
- 1996-02-08 FI FI960584A patent/FI960584A/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-03-06 LT LT96-025A patent/LT4078B/lt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-08 LV LVP-96-71A patent/LV11549B/en unknown
-
2000
- 2000-03-22 CZ CZ20001033A patent/CZ289552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 CZ CZ20001032A patent/CZ289590B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-04 HK HK03105592A patent/HK1053314A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-04 HK HK03105591A patent/HK1053313A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-12 JP JP2004235503A patent/JP3869439B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-12 JP JP2004235535A patent/JP3785179B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44707C2 (uk) | Похідні пептидів та спосіб лікування раку | |
| EP0300969A2 (de) | Polyethylenglykolcarbaminate | |
| CA2945404A1 (en) | Bone-selective osteogenic oxysterol bisphosphonate analogs | |
| EP0014815A2 (de) | Peptidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Präparate mit einer dieser Verbindungen | |
| EP0646596A1 (de) | Nukleinsäure-bindende Oligomere mit C-Verzweigung für Therapie und Diagnostik | |
| EP0060999B1 (de) | Galactopyranoside Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antigene oder Immunadsorbentien | |
| US4405607A (en) | Novel pentapeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said pentapeptides and their use | |
| RU2257379C2 (ru) | Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JP7605290B2 (ja) | 化合物またはその塩、およびそれらにより得られる抗体 | |
| DE68913618T2 (de) | Aminosäuren und Peptide mit einem modifizierten Tyrosin, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| DE69816633T2 (de) | Monozyklische verbingungen mit vier bifunktionellen resten und nk-2 antagonistischer aktivität | |
| DE4431317A1 (de) | Schutz- bzw. Ankergruppen und deren Verwendung | |
| DE60005154T2 (de) | S-nitrosothiole als agentien zur behandlung von fehlfunktionen des kreislaufs | |
| FI61687B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alfa-metyl-3,4-dihydroxifenylalaninderivat | |
| EP0307553B1 (de) | Modifizierte Splenopentine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| US20070116665A1 (en) | Novel derivatives of morphine-6-glucuronide, pharmaceutical compositions containing them, their preparation method and their uses | |
| CN117105895B (zh) | 火把花烷二倍半萜colquhounoid D衍生物及其制备方法和应用 | |
| DE4106101A1 (de) | Fucose-markierte cytostatika | |
| CH636343A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen tridecapeptids. | |
| UA61110C2 (uk) | Глікокон'югати камптотецину, спосіб їх одержання (варіанти) та лікарський засіб | |
| JPH0532698A (ja) | 環状ペプチド化合物及び抗腫瘍剤 | |
| DD273774A1 (de) | Verfahren zur herstellung von diacetylsplenotritin | |
| DD298108A5 (de) | Irreversible bombesinantagonisten | |
| DD294950B5 (de) | Neue Cholecystokininhexapeptidanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS6042399A (ja) | マイコプラネシン誘導体 |