UA132695U - Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон - Google Patents

Abstract

Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, містить як активну діючу речовину едаравон, і допоміжні речовини: кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор, причому ампула виготовлена з боросилікатного або натрійсилікатного скла, має об'єм від 0,5 до 50 мл, оброблена газом шляхом продування під тиском від 0,5 до 1,5 кг/см2 та запаяна при температурі від 800 до 1250 °C.

Description

Корисна модель належить до галузі хіміко-фармацевтичної промисловості та медицини, зокрема до способу одержання лікарського засобу на основі едаравону в ампулі.

Відомо, що едаравон (1-феніл-З-метил-5-піразолон (фенілметилпіразолон)) є похідним піразолону з формулою СтіоНіоМ2О і його застосовують як лікарський засіб при бічному аміотропічному склерозі. Едаравон має здатність поглинати вільні радикали і цим обумовлено його використання як акцептора вільних радикалів при інфаркті головного мозку.

Едаравон застосовують внутрішньовенно інфузійно або крапельним шляхом.

Однак, існує суттєва проблема при використанні едаравону у флаконах - його нестабільність у розчині, зокрема адгезія молекул вказаної речовини на поверхні кришки флакону. Крім цього при використанні пакування з недостатньою герметичністю концентрація едаравону у розчині збільшується внаслідок випаровування рідини. Зазначену проблему намагаються вирішити шляхом використання пластикового контейнера, як описано в патенті УР2016022092, 08.02.2016. Така упаковка зазвичай має складну структуру. Пластиковий контейнер утворений зовнішнім поліпропіленовим шаром, проміжним поліпропіленовим шаром та внутрішнім шаром з циклічного поліолефіну.

Для пакування едаравону також використовують пляшку, пакет або шприц, попередньо заповнений розчином едаравону. Вказані упаковки, принаймні частково виконують з пластику, зокрема з циклічної полеолефінової смоли (патент УР2009084203, 23.04.2009).

Втім, при використанні пластику виникає проблема герметичності, а саме в розчин едаравону потрапляє кисень з повітря. Внаслідок високої спорідненості при з'єднанні едаравону з киснем властивості препарату змінюються. З метою подолання даної проблеми для стабілізації розчину едаравону використовують антиоксиданти та подвійне пакування, як описано в патенті УР2011136973, 14.07.2011, що ускладнює процес одержання готового стабільного препарату. Так, контейнер виготовляють з поліпропілену, поліетилену чи іншого гнучкого пластику, він має гумову пробку з еластомеру, вкриту покриттям на основі фтору.

Контейнер запаковують в інший контейнер, що має знижену проникненість для кисню і виготовлений з плівки на основі оксиду алюмінію, або оксиду кремнію чи іншого подібного матеріалу.

Отже, з рівня техніки відомий лікарський засіб на основі едаравону або його фармацевтично

Зо прийнятних солей у рідкій формі, готовий до використання, у пластиковому пакуванні, яке втім не є достатньо герметичним і як результат - пропускає кисень з навколишнього середовища, що негативно впливає на якість препарату.

Багатошаровий пластиковий контейнер виконує функцію забезпечення стабільності препарату при зберіганні і транспортуванні тільки до моменту його відкривання. Після відкривання контейнера препарат необхідно терміново використати, оскільки герметичність порушується і відбувається деградація едаравону. Внаслідок цього в препараті підвищується допустимий рівень вмісту домішок, які можуть викликати небажані побічні ефекти при застосуванні у пацієнтів. Крім цього така форма упаковки є складною і для виробництва самого препарату (пластик повинен витримати подвійну високотермічну обробку з препаратом), і для виробництва упаковки як такої (подвійний контейнер виготовляється з потрійного шару пластику).

Отже, існує проблема випуску препарату едаравон у розчині в спеціальній упаковці, яка би дозволяла зберігати його стабільність, зручність при використанні та виробництві.

Вирішити вказані проблемами намагаються за рахунок пакування едаравону, наприклад у скляні ампули, щоб забезпечити герметичне зберігання розчину з незмінною концентрацією (СМ103083232, СМ101933899, УУО02092082, СМ101934037 та ін). При пакуванні медикаментозних засобів, у складі яких є едаравон у розчині, в композиції застосовують допоміжні компоненти, наприклад І -цистеїн, пропілен гліколь, метабісульфіт, альфа-тіогліцерин (Р2010047482, СМ101933899, УР2008280253, ДР2009249295) тощо з метою уникнути утворення побічних продуктів або збільшити строк придатності засобу, або покращити розчинність. Також, способи пакування відрізняються засобами для розмішування або розчинення перед закривання у ампули, наприклад за допомогою ультразвука (СМ101966182) або диспергуючого агента ЮР2016128455).

Отже, відомі з рівня техніки ампульовані препарати з едаравоном характеризуються відмінностями у: 1) композиціях, які ампулюють, 2) етапах проведення процесу приготування композицій перед ампулюванням, 3) способах гомогенізації сумішей і часі або температурних режимах проведення етапів у способах. Як допоміжні речовини у композиціях використовують пропілен гліколь, метабісульфіт натрію, етанол, моногідрат гідрохлориду І-цистеїн, едетову кислоту, натрій, динатрій-едетат, маніту інші речовини, придатні у застосуванні для розчинення, бо розведення, консервації та для інших цілей.

Матеріал для ампул - скло є твердим розчином, отриманим в результаті охолодження розплавленої суміші силікатів, оксидів металів та деяких солей. Кварцове скло (95-98 9о кремнію діоксиду) має велику термічну та хімічну стійкість.

Однак, таке скло неможливо застосовувати для ампул - його температура плавлення 1550- 1800 с.

Цю проблему вирішено введенням у склад скла оксидів металів, що дозволяє понизити температуру плавлення та виготовити ампулу. Однак, це знижує хімічну стійкість скла, тому до складу скла вводять різні компоненти.

Як було зазначено вище, едаравон є хімічно нестабільною речовиною, тому, окрім додавання у склад розчину стабілізуючих компонентів, необхідно забезпечити максимально хімічну стабільність скла ампул, збільшити опірність скла до руйнуючої дії агресивних середовищ. Наприклад скло, що є складним за своїм складом, при довготривалому контакті з водою або водним розчином може піддаватися процесу вилужування або розчинення верхнього шару скла і таким чином змінювати рН розчину у ампулі, або окислення речовин, що є чутливими до дії кисню у нейтральному або слаболужному середовищі.

Щоб вирішити проблему зміни рН, для її корегування використовують розчин соляної кислоти, ацетат натрію, гідроксид натрію, розчин гідроксиду натрію і водний розчин фосфорної кислоти або розводять буферними розчинами, або застосовують інші, придатні для таких цілей реактиви.

Отже, не дивлячись на різноманіття ампульованих форм пакування препарату едаравону, існує проблема, пов'язана з використанням матеріалів для ампул. Тобто, скло повинно бути термічно стійким, оскільки ампули потребують температурної обробки у декілька етапів: перед їх заповненням препаратом і після заповнення, під час стерилізації разом з препаратом та закривання ампул шляхом запаювання.

Крім цього матеріал для ампул повинен бути хімічно стійким, тобто витримувати руйнівну дію агресивних середовищ, а також температур.

Властивості матеріалу повинні дозволяти виготовлення з нього ампули.

Відповідно задача заявленої корисної моделі - одержати ампулу, заповнену готовим до використання стабільним розчином лікарським засобом у рідкій формі на основі едаравону або

Зо його фармацевтично прийнятних солей, причому розчин не повинен змінювати свою структуру У пакуванні, зберігати стабільною концентрацію та рн.

Поставлену задачу вирішують за рахунок створення ампули, що містить рідку дозовану форму лікарського засобу для парентерального застосування з активною діючою речовиною едаравоном, і допоміжними речовинами: кислотним компонентом, лужним компонентом, антиоксидантом, осмолярним агентом та/або стабілізатором, причому ампула виготовлена з боросилікатного або натрійсилікатного скла, має об'єм від 0,5 до 50 мл, оброблена газом шляхом продування під тиском від 0,5 до 1,5 кг/см7 та запаяна при температурі від 800 до 1250 76.

Ампулу обробляють шляхом задування газом, вибраним з групи: азот, аргон, вуглекислий газ, або стерильне повітря.

У способі рідка дозована форма лікарського засобу містить як активну діючу речовину 1- феніл-З-метил-5-піразолон (едаравон). Як кислотний компонент містить речовину, вибрану з хлоридної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або лимонної кислоти. Як лужний компонент містить речовину, вибрану з натрію гідроксиду або калію гідроксиду. Як антиоксидант містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з аскорбінової кислоти, натрію бісульфіту, натрію метабісульфіту, фумарової кислоти або яблучної кислоти. Як осмолярний агент містить речовину або комбінацію речовин, вибрану з натрію хлориду, натрію гідрокарбонату, калію хлориду, сорбітолу, глюкози або манітолу. Як стабілізатор містить речовину, вибрану з етилендіамінтетраоцтової кислоти, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, цистеїну, сорбітолу, пропілен гліколю або не містить будь-якої із зазначених сполук. Відповідно до заявленого способу, препарат є розчином для ін'єкцій або інфузій.

Лікарський засіб, що містить едаравон або його фармацевтично прийнятну сіль та допоміжні компоненти, для максимального збереження властивостей не повинен контактувати з повітрям, змінювати рН, концентрацію розчину, а також знаходитися в умовах, коли утворюються інші хімічні комплекси за рахунок адгезії частини препарату на стінках ємності, в якій він знаходиться. Звідси випливає необхідність створення особливих умов для його зберігання.

Крім цього пакування препарату едаравон при приготуванні потребує подвійної стерилізації, тому матеріали, з яких виготовлена ємність для готового розчину едаравону, повинні мати відповідні характеристики.

Отже, вимоги до якості скла є такими ж важливими, як і вимоги до самих розчинів або до герметичності пакування тощо.

Автори корисної моделі провели роботу з розробки пакування для лікувального засобу едаравон і з'ясували наступне.

Матеріалом пакування, що має забезпечити стабільність розчину без зміни рн, герметичність і термостійкість, є боросилікатне скло, яке легко витримує температуру вище 200 градусів за Цельсієм та не змінює хімічний склад розчину едаравону.

Крім цього матеріалом для пакування може бути натрійсилікатне скло, в якому підвищено хімічну стійкість за рахунок зміни поверхневого шару. При дії на скло водяною парою або двоокисом сірки при підвищеній температурі на склі утворюється шар сульфіту натрію, а іони натрію в склі частково заміщуються іонами водню. Утворюється шар, який має підвищену механічну стійкість і затримує процес видужування.

Отже, розчином заповнюють ампулу з боросилікатного скла або натрій силікатного скла.

Завдяки матеріалам упаковки підвищується її бар'єрна здатність до потрапляння кисню або інших сполук з атмосфери у розчин лікарського засобу едаравону, не змінюється концентрація та рН розчину.

Суть корисної моделі розкрито у наведених прикладах.

Приклад 1.

Дослідження показали, що при зберіганні лікарського засобу на основі едаравону в описаній вище упаковці не відбувається хімічної взаємодії розчину з пакувальними матеріалами, що унеможливлює збільшення домішок, зміну рН та концентрації.

Провели порівняльний аналіз властивостей препарату едаравону при зберіганні в різному стандартному пакуванні для подібних препаратів (Таблиця). Готовим до використання розчином, що містив едаравон як активну речовину та допоміжні компонент, такі як кислотний, лужний компоненти, антиоксидант, осмолярний агент та стабілізатор заповнювали полімерний пакет, флакон із боросилікатного скла, закупорений гумовою кришкою, поліетиленовий контейнер, виготовлений за технологією Біому-їІІ-зєеаї та ампули з боросилікатного та натрійсилікатного скла, згідно з корисною моделлю. Упакований препарат витримували при однакових умовах 24 місяці, перевірку розчинів у різному пакуванні проводили через 3, 6, 12 та

Зо наприкінці строку витримки, через 24 місяці Як видно з результатів, пакування розчину едаравону з використанням скла є більш ефективним, однак застосування пакування у формі ампул з боросилікатного або натрійсилікатного скла подовжило строк придатності з б до 24 місяців.

Приклад 2.

Готували різні варіанти композиції (розчину) едаравону з використанням натрій- та боросилікатного скла для виготовлення ампул, які заповнювали розчином препарату. Варіанти наведені у Прикладах 2.1-2.8.

Приклад 2.1

Назва компонента Вміст в 1 мл препарату

Едаравон 0,3 мг

Хлоридна кислота 1,5 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Цистеїн 01 мг

Натрію хлорид 8,0 мг

Натрію бісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з боросилікатного скла.

Приклад 2.2

Назва компонента Вміст в 1 мл препарату

Едаравон 0,3 мг

Сульфатна кислота 1,5 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Натрію хлорид 8,5 мг

Натрію метабісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з боросилікатного скла.

Приклад 2.3

Назва компонента Вміст в 1 мг препарату

Едаравон 0,3 мг

Фосфорна кислота 1,0 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Натрію хлорид 8,6 мг

Натрію метабісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з боросилікатного скла.

Приклад 2.4

Назва компонента Вміст в 1 мг препарату

Едаравон 0,3 мг

Фосфорна кислота 1,0 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Натрію хлорид 8,6 мг

Натрію бісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з натрійсилікатного скла.

Приклад 2.5

Назва компонента Вміст в 1 мг препарату

Едаравон 0,3 мг

Фосфорна кислота 1,0 мг

Калію гідроксид 1,5 мг

Натрію хлорид 8,6 мг

Аскорбінова кислота 01 мг

Упаковка - ампула з натрійсилікатного скла.

Приклад 2.6

Назва компонента Вміст в 1 мг препарату

Едаравон 0,3 мг

Лимонна кислота 1,0 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Натрію хлорид 8,6 мг

Натрію метабісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з натрійсилікатного скла.

Приклад 2.7

Назва компонента Вміст в 1 мг препарату

Едаравон 0,3 мг

Фосфорна кислота 1,0 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

ЕДТА 0,15 мг

Натрію хлорид 8,6 мг

Натрію метабісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з боросилікатного скла.

Приклад 2.8

Назва компонента Вміст в 1 мл препарату

Едаравон 0,3 мг

Фосфорна кислота 1 мг

Натрію гідроксид 1,5 мг

Цистеїн 0,1

Натрію хлорид 8,6 мг

Натрію метабісульфіт 0,2 мг

Упаковка - ампула з натрійсилікатного скла.

Розчини, виготовлені відповідно до Прикладів 2.1-2.8, пакували у попередньо стерилізовані скляні ампули з боросилікатного та натрійсилікатного скла, ампули з розчином стерилізували і витримували впродовж певного строку.

Були проведені серії випробувань щодо якості та стабільності готових препаратів при зберіганні за температури 25 "С, вологості 60 95, за температури 40 С, вологості 75 95, що витримували протягом 6 місяців для перевірки стабільності лікарського засобу.

Проведені дослідження показали, що заявлена комбінація лікарського засобу в описаній упаковці може зберігатися протягом вказаного строку придатності для препарату - 2 роки за температури 25"С без погіршення показників якості, тобто є стабільною протягом досліджуваного періоду.

Отримані результати демонструють, що заявлена корисна модель має нову, невідому з рівня техніки сукупність суттєвих ознак, відповідно заявлена корисна модель відповідає умовам патентоспроможності новизна та промислова придатність.

Заявлена корисна модель дозволяє одержати ампулу, яка містить стабільну при зберіганні композицію (розчин) едаравону, значно подовжити строк придатності лікарського засобу.

Одержаний, відповідно до заявленої корисної моделі, препарат зберігає свої терапевтичні властивості та не утворює домішок.

Таблиця

Результати стабільності пакування

Супровідні Кількісне . .

Тип пакування стабільності будь-яка всім

Від 3,0 до домішка-не Едаравон 0,285- вимогам 4,5 більше 0,2 95 0,315 (мг/мл) (так/ні)

Полімернийпают С 6Ммсе. 771391 00695 1. 0277 1 ні лоаміє | 38 | 039 | 02717 гамі | 36 | бе | 0263 | ні

Флакон із боросилікатного скла,закупорений | ї2міс. | 40 | Меншебоб595 | 0еві |і гумовою кришкою / 24мі. | 39 | 00895 | 0278 | ніш

Контейнер Змі | 41 | Меншебо595 | 0271 | ні поліетиленовий, / бміс | 39 | 00795 | 0253 | ніш виготовленийза Та мію. | 37 | блбоє | б | ні

Пакування згідно з корисною моделлю (ампула з боросилікатного та скла)

Claims (2)

ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ

1. Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу для парентерального застосування, що містить як активну діючу речовину едаравон, і допоміжні речовини: кислотний компонент, лужний компонент, антиоксидант, осмолярний агент та/або стабілізатор, причому ампула виготовлена з боросилікатного або натрійсилікатного скла, має об'єм від 0,5 до 50 мл, оброблена газом шляхом продування під тиском від 0,5 до 1,5 кг/смг та запаяна при температурі від 800 до 1250 "С.

2. Ампула, заповнена рідкою дозованою формою лікарського засобу за п. 1, яка відрізняється тим, що ампулу обробляють шляхом задування газом, вибраним з групи: азот, аргон, вуглекислий газ або стерильне повітря.