PT2421522E - Paracetamol para a administração parentérica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PARACETAMOL PARA A ADMINISTRAÇÃO PARENTÉRICA" A invenção refere-se a formulações farmacêuticas da substância activa paracetamol (acetaminofeno) que são adequadas para a administração parentérica, em particular para a perfusão. 0 paracetamol é uma substância activa muito vastamente empreque, com uma aceitabilidade excelente (comparar p. ex. G. G. Graham et al., Drug Safety, 2005, 28(3), 227-40). O paracetamol pode ser obtido comercialmente em muitas formas farmacêuticas, em particular como forma de administração oral. Em determinados casos, por exemplo, no âmbito de um tratamento médico intensivo ou quando, por determinadas razões, não é possível uma administração oral, é desejável uma administração parentérica de paracetamol. A farmacopeia entende produtos parentéricos como sendo preparações estéreis que são destinadas à injecção, perfusão ou implantação. Os produtos parentéricos têm de ser, por princípio, preparados com um particular cuidado, de modo a garantir a ausência de um efeito irritativo e a evitar contaminações microbianas e com partículas. Como substâncias auxiliares consideram-se sobretudo substâncias melhoradoras da solubilidade, substâncias isotonizantes, tampões, antioxidantes, quelatizantes, conservantes, emulsionantes e substâncias auxiliares para prolongar o efeito. 1

Os produtos parentéricos aquosos têm de ser isosmóticos ou praticamente isosmóticos em relação ao plasma sanguíneo ou ao líquido linfático. Caso contrário, os desvios hipo ou hiperosmóticos mais pronunciados podem levar a danos nos eritrócitos ou a irritações nos tecidos. No caso de uma toma intravenosa de soluções mais pronunciadamente hiposmóticas ocorre hemólise, no caso de fornecimento de grandes quantidades de soluções hiperosmóticas ocorre plasmólise. 0 valor de pH de produtos parentéricos aquosos também desempenha um papel importante. 0 soro sanguíneo dispõe dos quatro sistemas tampão ácido carbónico/hidrogenocarbonato, proteínas plásmicas, fosfato primário/secundário e hemoglobina/oxi-hemoglobina. 0 valor de pH do sangue situa-se entre 7,30 e 7,45. Frequentemente, devido a questões de estabilidade, não é possível acertar o valor do pH de soluções de perfusão à gama fisiológica de pH (iso-hidria). Efectua-se então somente o melhor acerto possível à gama fisiológica de pH (eu-hidria). A gama de tolerância de soluções para perfusão situa-se, de um modo geral, entre pH 3,0 e 10,5. Consoante o desvio ao valor de pH efectivo da gama fisiológica de pH, é então necessária uma perfusão suficientemente lenta para permitir aos sistemas tampão do sangue um acerto à gama fisiológica de pH.

Uma tamponização de soluções de perfusão, p. ex., com tampões acetato, fosfato e citrato tem a desvantagem de esta se sobrepor à estabilização natural do pH do sangue. Por conseguinte, se possível, não deve ser efectuada qualquer tamponização de produtos farmacêuticos para perfusão, de modo a manter a estabilização natural do pH do sangue. O ajuste do valor de pH com ácidos ou bases fortes (p. ex. HC1 ou NaOH) não 2 tem, pelo contrário, qualquer efeito tampao e é, por conseguinte, menos critico.

As soluções para perfusão de paracetamol são conhecidas no estado da técnica.

Na República Federal da Alemanha é comercializada uma solução para perfusão de paracetamol sob a designação de Perfalgan®. A solução para perfusão é indicada para um tratamento de curto prazo de dores moderadamente fortes, em particular após operações e para o tratamento a curto prazo de febre, quando se justifica clinicamente a aplicação intravenosa devido à necessidade urgente de um tratamento de dor ou de febre ou quando não são possíveis outros tipos de aplicação. A aplicação efectua-se num tipo de perfusão com a duração de 15 minutos. A solução para perfusão contém cloridrato de cisteína mono-hidrato, mono-hidrogenofosfato de sódio di-hidrato, ácido clorídrico, manitol, hidróxido de sódio e água para injecção como constituintes adicionais, para além do paracetamol. 0 teor em sódio é indicado com 0,04 mg/mL. O prazo de validade é indicado como sendo de 2 anos, não devendo ser armazenado acima dos 30 °C nem no frigorífico. O documento EP-A 916347 divulga formas de injecção de paracetamol à base de solventes orgânicos, em particular etanol e álcool benzílico. São adicionados quelatizantes e antioxidantes como estabilizadores. 0 documento US-A 2005/0203175 divulga composições tamponizadas para a administração parentérica de paracetamol em combinação com lidocaína HC1, que contêm, entre outros, solventes orgânicos, quelatizantes e antioxidantes. 3 0 documento WO 02/072080 refere-se a soluções aquosas tamponizadas de paracetamol e antioxidantes seleccionados do grupo constituído por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína e outros estabilizadores contendo grupos SH. As soluções estão tornadas isotónicas com NaCl. O documento US 6028222 divulga soluções aquosas tamponizadas de paracetamol, que contêm um captador de radicais livres ou antagonista de radicais livres. O documento WO 03/033026 refere-se a soluções aquosas de paracetamol, que contêm propilenoglicol e tampão citrato e que podem ser obtidas através de um determinado tratamento térmico. O documento EP-A 1889607 divulga soluções aquosas tamponizadas de paracetamol, que contêm glucose, frutose ou gluconato e formaldeído sulfoxilato, sulfito de sódio ou ditionito de sódio. O documento EP-A 1752139 refere-se a soluções aquosas de paracetamol e antioxidantes seleccionados do grupo constituído por ácido ascórbico, N-acetil-L-cisteína e outros estabilizadores contendo grupos SH. As soluções estão tornadas isotónicas com NaCl e apresentam um teor de oxigénio inferior a 1 mg/L.

Os documentos US 6992218 e FR-A 2809619 referem-se a processos para a preparação de soluções aquosas tamponizadas de paracetamol com um teor de oxigénio inferior a 2 ppm. 4 0 documento US 2006/0084703 divulga formulações aquosas de paracetamol, que contêm tampões, isotonizantes e um dímero de paracetamol. O documento US 2006/0292214 refere-se a composições, que contêm paracetamol na forma de nanoparticulas. O documento KR 930011994 divulga, de acordo com o resumo, composições, entre outros, para a administração parentérica de paracetamol, nas quais a substância activa está dissolvida em polietilenoglicol e propilenoglicol. As composições são adequadas para a preparação de comprimidos, cápsulas, xaropes, supositórios e preparações para injecção. Do resumo, não é contudo possível inferir indicações relativas a composições aquosas nem, em particular, de quaisquer soluções de perfusão. O documento WO 00/07588 refere-se a uma composição de paracetamol essencialmente anidra, que contém polietilenoglicol e álcool e é diluída com água antes da aplicação para formar uma solução injectável. O documento US 2005/203175 divulga uma composição de paracetamol, que contém quelatizantes, antioxidantes e tampões. O documento WO 01/08662 refere-se a uma composição de paracetamol essencialmente anidra para a administração nasal. O documento WO 2008/007150 divulga uma nanodispersão de paracetamol para a administração oral. 5

As composições farmacêuticas para a administração parentérica de paracetamol conhecidas do estado da técnica não são contudo satisfatórias em qualquer que seja o aspecto. 0 paracetamol é comparativamente difícil de dissolver e é sensível à oxidação, razão pela qual são tomadas habitualmente medidas apropriadas, de modo a qarantir uma estabilidade suficiente para o armazenamento das composições.

Assim sendo, as composições farmacêuticas para a administração parentérica de paracetamol são habitualmente tamponizadas, de modo que o efeito de tamponização natural do sangue é sobreposto pelos tampões, permitindo eventualmente apenas uma perfusão comparativamente lenta. No caso de tampões de fosfato podem-se formar complexos insolúveis, em particular, com catiões metálicos divalentes (Ca2+, Mg2+) . Isto pode não só ter efeitos negativos no doente com correspondentes sintomas de carências, como complica também a co-perfusão com soluções de electrólitos apropriadas, que sejam indicadas em certas circunstâncias.

Muitas das composições farmacêuticas conhecidas contêm ainda concentrações de electrólitos comparativamente elevadas, em particular também iões de sódio, o que pode conduzir a um desvio osmótico da água a partir das células para o espaço intersticial.

Para além disso, as composições farmacêuticas para a administração parentérica de paracetamol contêm habitualmente um grande número ingredientes diferentes, o que é desvantajoso do ponto de vista económico, entre outros. Devido às exigências particulares impostas aos produtos parentéricos é necessário cumprir e monitorizar analiticamente de forma regular os 6 critérios de pureza particulares. Assim sendo, as composições farmacêuticas conhecidas para a administração parentérica de paracetamol contêm habitualmente determinados antioxidantes que podem causar incompatibilidades e efeitos secundários. A dispensa de tais antioxidantes resulta habitualmente numa estabilidade mais reduzida ao armazenamento.

Outras composições farmacêuticas para a administração parentérica de paracetamol são preparadas na forma anidra, em particular na forma de soluções alcoólicas, que têm de ser diluídas imediatamente antes da administração, por exemplo, com água. Estas composições ainda não estão portanto prontas a usar como tal, exigindo, pelo contrário, medidas preparativas particulares, relativamente morosas, antes de podem ser utilizadas. De forma não menos importante, as composições alcoólico-aquosas daí resultantes apresentam desvantagens consideráveis devido ao teor alcoólico e são inadequadas, por exemplo, para a perfusão. As medidas preparativas, tais como as diluições, acarretam também sempre o perigo de introduzir contaminações o que é crítico em termos de critérios de esterilidade. A invenção tem por base o objectivo de disponibilizar, composições farmacêuticas para a administração parentérica de paracetamol, que apresentam vantagens face às composições do estado da técnica.

Este objectivo é solucionado pelo objecto das reivindicações.

Verificou-se surpreendentemente que, ao manter-se a concentração de electrólitos reduzida, é possível estabilizar o 7 paracetamol contra a degradação oxidativa. A adiçao de electrólitos conduz a uma destabilização.

Tomando-se por base a condutibilidade eléctrica como medida para o teor em electrólitos, então a estabilidade ao armazenamento diminui com a crescente condutibilidade eléctrica. Isto torna possivel preparar composições para a administração parentérica de paracetamol, em particular soluções de perfusão, que são viáveis com um minimo de ingredientes e apresentam ainda assim uma estabilidade suficiente ao armazenamento.

Adicionando-se todavia ingredientes não iónicos ou compostos zwiteriónicos que sejam neutros para o exterior estes praticamente não aumentam a condutibilidade eléctrica da composição, pelo que é mantida a elevada estabilidade da composição ao armazenamento podendo ser ainda eventualmente melhorada, consoante o tipo do ingrediente. A invenção refere-se a uma composição aquosa farmacêutica para a administração parentérica, de um modo preferido, na forma de uma solução para perfusão, que contém paracetamol e apresenta uma condutibilidade eléctrica de, no máximo, 200 pS cm”1, em que a composição não contém quaisquer alcanóis(Ci-Ce) nem qualquer polietilenoglicol. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, é aquosa. Dado que esta é prevista para a administração parentérica, esta contém, de um modo preferido, água para injecção (Farmacopeia Europeia). De um modo preferido, a água para injecção é o único constituinte liquido da composição de acordo com a invenção. Assim sendo, a composição de acordo com a invenção não contém, de um modo preferido, quaisquer solventes orgânicos. Destes fazem parte todos os compostos orgânicos, essencialmente de baixo peso molecular que o especialista conhece, que são empregues exclusivamente com a finalidade de elevar a solubilidade do paracetamol em água. Estes incluem, sobretudo, álcoois, em particular, alcanóis(Ci-C6), tais como etanol, propilenoglicol, glicerina, álcool benzilico e outros compostos orgânicos de baixo peso molecular, que contêm grupos hidroxilos. Outros representantes são as substâncias de elevado peso molecular, em particular polietilenoglicol, polipropilenoglicol e suas misturas ou copolimeros. De um modo particularmente preferido, a composição de acordo com a invenção não contém quaisquer solventes orgânicos seleccionados do grupo constituído por alcanóis(Ci-Cõ), propilenoglicol e polietilenoglicol (PEG).

As soluções para perfusão e as soluções para injecção devem ser, por princípio, diferenciadas uma da outra. A injecção é a injecção de produtos farmacêuticos estéreis no corpo com uma seringa e uma agulha oca. 0 volume de uma injecção perfaz habitualmente 0,1 até 20 mL. Ao contrário da perfusão, o produto farmacêutico é administrado num intervalo de segundos até poucos minutos, em que é exercida pressão manual sobre a seringa. As injecções efectuam-se frequentemente não por via intravenosa, mas sim, p. ex., por via subcutânea ou intramuscular. Pretende-se neste caso alcançar um efeito local ou, para um efeito sistémico, formar localmente um género de depósito de substância activa, a partir do qual a substância activa é então progressivamente libertada para a circulação. Quando os medicamentos são injectados por via intravenosa requer-se um elevado cuidado. É muito importante que a velocidade na administração (entre 1-3 mL por minuto) seja 9 rigorosamente cumprida. Podem ser injectados deste modo, no máximo, 5 mL. Se a dose necessária for mais elevada, o medicamento tem de ser injectado numa solução veículo e ser fornecido por via de uma perfusão curta. A diferença fundamental em relação à perfusão torna-se também evidente pelo facto de, no caso de injecções, ser habitualmente necessário ter o cuidado de não atingir precisamente os vasos maiores com a agulha, dado que isso alcançaria uma administração intravenosa ou intra-arterial inintencional, que poderia desencadear, por exemplo, um choque anafiláctico. A perfusão é habitualmente um influxo lento, na maioria dos casos, gota a gota, de maiores quantidades de líquido (contendo produto farmacêutico) no corpo, em que, consoante a duração da perfusão, é possível diferenciar entre infusões de longa duração (várias horas, frequentemente também 24 horas ininterruptamente) e infusões de curta duração (inferior a 3 horas, frequentemente 15-30 minutos). O influxo dá-se habitualmente em virtude da pressão hidrostática da coluna de líquido na alimentação, ao contrário da injecção, não por exercício activo de pressão. As perfusões efectuam-se frequentemente por via intravenosa. A composição de soluções para perfusão diferencia-se, por conseguinte, de forma basilar da composição de soluções para injecção, em particular também em termos da concentração de substância activa. De um modo preferido, todos os ingredientes na composição de acordo com a invenção, de um modo preferido na solução para perfusão, encontram-se na forma completamente dissolvida, isto é, não se trata, de um modo preferido de uma dispersão, nem de uma emulsão, nem de uma suspensão. A composição de acordo com a invenção é, de um modo preferido, isenta de partículas e de coloração. De um modo preferido, a 10 composição de acordo com a invenção nao contém em particular, quaisquer nanoparticulas. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contém paracetamol (acetaminofeno). 0 paracetamol encontra-se, de um modo preferido, na forma completamente dissolvida. A concentração do paracetamol na composição de acordo com a invenção situa-se, de um modo preferido, abaixo da sua concentração de saturação, de um modo particularmente preferido, pelo menos 95% abaixo da sua concentração de saturação, à temperatura ambiente. Numa forma de realização preferida a concentração do paracetamol situa-se na gama de 10,0 ± 7,5 gL-1, 10,0 ± 6,0 gL-1, 10,0 ± 5,0 gL-1, 10.0 ± 4,0 gL-1, 10,0 ± 3,0 gL-1 ou 10,0 ± 2,5 gL-1; de um modo mais preferido, 10,0 ±2,0 gL-1, de um modo ainda mais preferido, 10.0 ±1,5 gL-1, de um modo o mais preferido, 10,0 ±1,0 gL-1 e, em particular, 10,0 ±0,5 gL-1, relativamente à composição.

Numa forma de realização preferida, o teor em paracetamol perfaz menos de 1,2% em peso ou mais de 1,3% em peso, relativamente à composição. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, pode conter substâncias activas adicionais, para além do paracetamol. De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção contém contudo paracetamol como única substância activa. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, apresenta uma condutibilidade eléctrica de, no máximo, 200 pS cm-1. O especialista sabe como medir a condutibilidade eléctrica de soluções aquosas e é possível obter 11 comercialmente aparelhos de medição adequados. De um modo preferido, a condutibilidade eléctrica é medida à temperatura ambiente. De um modo preferido, a condutibilidade eléctrica da composição de acordo com a invenção perfaz, no máximo, 19 0 yS cm-1, no máximo, 180 yS cm 1 , no máximo, 170 yS cm"1, no máximo, 160 yS cm-1, no máximo, 150 yS cm 1, no máximo, 140 yS cm-1, no máximo, 130 yS cm-1, no máximo, 120 yS cm" _1 ou, no máximo, 110 yS crrT1 ; de um modo mais preferido, no máximo, 10 0 yS cirT1, no máximo, 90 yS cnT1 , no máximo, 80 yS cm-1, no máximo, 70 yS cm 1 ou, no máximo, 60 yS cm-1; de um modo ainda mais preferido, no máximo, 50 yS cm 1, no máximo, 40 yS cm 1 ou, no máximo, 3 0 yS cm 1; de um modo o mais preferido, no máximo, 25 yS cm 1, no máximo, 2 0 mS cm 1 ou, no máximo, 15 yS cm 1; e em particular, no máximo, 12,5 yS cm-1, no máximo, 10 yS cm-1 ou, no máximo, 7,5 yS cm 1. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, distingue-se deste modo por uma condutibilidade eléctrica comparativamente reduzida. Assim sendo, para comparação, a condutibilidade eléctrica de uma solução de cloreto isotónica de sódio (0,9% em peso de NaCl) situa-se em mais de 7500 yS cm-1. A condutibilidade eléctrica de composições aquosas é influenciada essencialmente por iões. Esta pode ser prevista com base na lei da raiz quadrada segundo Kohlrausch ou na teoria de Debye-Hiickel-Onsager. Tal como explicado mais detalhadamente na parte experimental, o paracetamol em si não contribui praticamente para a condutibilidade eléctrica (10 g de paracetamol em 1000 mL de água: cerca de 4 yS/cm) . Uma adição de 100 mg de NaCl a esta solução de substância activa (0,01% em peso de NaCl) conduz contudo logo a uma subida da condutibilidade eléctrica para cerca de 200 yS/cm. 12

No contexto das composições farmacêuticas para a administração parentérica, de um modo preferido das soluções de perfusão, são em particular os electrólitos e os tampões que têm uma influência sobre a condutibilidade eléctrica. De acordo com isto, se a composição de acordo com a invenção contiver electrólitos e/ou substâncias tampão, então contém, no máximo, uma quantidade comparativamente reduzida.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, não contém praticamente quaisquer electrólitos trivalentes, p. ex., P043~ e H0C(C02~)3. Numa outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém praticamente quaisquer electrólitos divalentes, p. ex., Ca2+, Mg2+, HP042“ e HOC(C02-) 2CO2H. Numa forma de realização adicional, a composição de acordo com a invenção não contém praticamente quaisquer electrólitos monovalentes, p. ex., Na+, K+, NH4+, Cl-, CH3C02~, H2P04“ e HOCCO2- (C02H) 2.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, apresenta uma capacidade tampão β de, no máximo, 5 mmole L_1 pH-1. 0 especialista conhece a definição e sabe determinar a capacidade tampão β. De um modo geral, a capacidade tampão é a quantidade de substância de um proteólito forte (ácido ou base), que é necessária para alterar o valor de pH da composição em uma unidade. De um modo preferido, mede-se a capacidade tampão à temperatura ambiente.

De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, apresenta uma capacidade tampão β de, no máximo, 13 4,5 mmole Lf1 pH-1, no máximo, 4,0 mmole L_1 PH“\ no máximo, 3,5 mmole Lf1 pH-1, no máximo, 3,0 mmole L_1 pH-1, no máximo, 2,5 mmole Lf1 pH-1, no máximo, 2,0 mmole L_1 PH-1, no máximo, 1,5 mmole L_1 pH-1, ou, no máximo, 1,0 mmole L“ 1 pH"1; de um modo mais preferido, no máximo, 0,9 mmole L 1 PH-1, no máximo, 0, 8 mmole L_1 pH-1, no máximo, 0,7 mmole L_1 pH"1, no máximo, 0,6 mmole L_1 pH-1, no máximo, 0,5 mmole ΙΓ1 pH'1, no máximo, 0,4 mmole L”1 pfT1, no máximo, 0,3 mmole L_1 PfT1, no máximo, 0,2 mmole L_1 pH-1, ou, no máximo, 0,1 mmole Lf 1 ptT1; de um modo ainda mais preferido, no máximo, 0,09 mmole Lf 1 pH-1, no máximo, 0,08 mmole L_1 pLT1, no máximo, 0,07 mmole L_1 pH 1, no máximo, 0,06 mmole L_1 pLT1, no máximo, 0,05 mmole L_1 PH'1, no máximo, 0,04 mmole L_1 pLT1, no máximo, 0,03 mmole L_1 pH 1, no máximo, 0,02 mmole L_1 pLT1 ou, no máximo, 0,01 mmole L' _1 pH"1; de um modo o mais preferido, no máximo, 0,009 mmole L_1 PH-1, no máximo, 0, 008 mmole Lf1 pH-1 , no máximo, 0,007 mmole ΙΓ 1 PH'1, no máximo, 0, 006 mmole Lf1 pH-1 , ou ., no máximo, 0,005 mmole L 1 píT1 ; de um modo particularmente preferido, a composição de acordo com a invenção não é praticamente tamponizada.

De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, apresenta um valor de pH na gama de 5,0 até 7,5. Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção apresenta um valor de pH na gama de 5,5 ± 0,5, de um modo mais preferido, 5,5 ± 0,4, de um modo ainda mais preferido, 5,5 ± 0,3, de um modo o mais preferido, 5,5 ± 0,2 e, em particular, 5,5 ± 0,1. Numa outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção apresenta um valor de pH na gama de 6,0 ± 0,5, de um modo mais preferido, 6,0 ± 0,4, de um modo ainda mais preferido, 6,0 ± 0,3, de um modo o mais preferido, 6,0 ± 0,2 e, em particular, 6,0 ± 0,1. Numa forma de 14 realização adicional preferida, a composição de acordo com a invenção apresenta um valor de pH na gama de 6,5 ± 0,5, de um modo mais preferido, 6,5 ± 0,4, de um modo ainda mais preferido, 6,5 ± 0,3, de um modo o mais preferido, 6,5+0,2 e, em particular, 6,5 ± 0,1. Numa outra forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção apresenta um valor de pH na gama de 7,0 ± 0,5, de um modo mais preferido, 7,0 ± 0,4, de um modo ainda mais preferido, 7,0 ± 0,3, de um modo o mais preferido, 7,0 ± 0,2 e, em particular, 7,0 ± 0,1.

Numa forma de realização particularmente preferida, o valor de pH da composição de acordo com a invenção, de um modo preferido da solução para perfusão, é nativa, isto é, este é estabelecido pelos ingredientes e não é influenciado nem pela adição de tampões nem pela adição de ácido ou base forte.

De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contém um ou vários isotonizantes não iónicos. O especialista conhece os isotonizantes não iónicos, em particular glucose, frutose e manitol. O isotonizante não iónico é, de um modo preferido, um álcool de açúcar, em particular um manitol. A concentração do isotonizante não iónico, de um modo preferido manitol, situa-se de um modo preferido na gama de 35 ± 25 gL-1, de um modo mais preferido, 35 ± 20 gL-1, de um modo ainda mais preferido, 35 ± 15 gL-1, de um modo o mais preferido, 35 ± 10 gL-1 e, em particular, 35 ± 5 gL-1, relativamente à composição. Numa forma de realização preferida, o teor absoluto em manitol perfaz menos de 0,91% em peso ou mais de 1,17% em peso, relativamente à composição, de um modo preferido à solução para perfusão. 15

De um modo preferido, a proporção em peso do isotonizante não iónico, de um modo preferido manitol, é superior à proporção em peso do paracetamol na composição de acordo com a invenção, de um modo preferido na solução para perfusão. De um modo preferido, a proporção relativa em peso de isotonizante não iónico :paracetamol é > 1:1, de um modo mais preferido, > 1,5:1, de um modo ainda mais preferido, > 2:1, de um modo o mais preferido, > 2,5:1 e, em particular, > 3:1 ou > 3,5:1. Numa forma de realização preferida a proporção relativa em peso entre paracetamol e manitol é superior a 1:0,7 ou inferior a 1:1.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contém cisteína, eventualmente adicionalmente ao manitol. Embora para um pH 7 a cisteína esteja presente como zwiterião, esta é contudo entendida, de acordo com a invenção, como isotonizante não iónico devido à sua neutralidade electrónica, que praticamente não contribui para a condutibilidade eléctrica da composição. Verificou-se que a cisteína não possui quaisquer propriedades de tampão para pH 5,5 até 7. A concentração da cisteína situa-se de um modo preferido na gama de 0,1 ± 0,09 gL-1, de um modo mais preferido, 0,1 ± 0,08 gL-1, de um modo ainda mais preferido, 0,1 ± 0,07 gL-1, de um modo o mais preferido, 0,1 ± 0,06 gL-1 e, em particular, 0,1 ± 0,05 gL-1, relativamente à composição, de um modo preferido à solução para perfusão.

De um modo preferido, a proporção em peso do paracetamol é superior à proporção em peso da cisteína na composição de acordo com a invenção, de um modo preferido na solução para perfusão. De um modo preferido, a proporção relativa em peso de 16 paracetamol:cisteína é > 50:1, de um modo mais preferido, > 60:1, de um modo ainda mais preferido, > 70:1, de um modo o mais preferido, > 80:1 e, em particular, > 90:1 ou > 95:1.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contém tanto manitol como também cisteína. Neste caso, a proporção em peso do manitol é, de um modo preferido, superior à proporção em peso da cisteína na composição de acordo com a invenção. De um modo preferido, proporção relativa em peso de manitol: cisteína é > 100:1, de um modo mais preferido, > 200 : 1, de um modo ainda mais preferido, > 250:1, de um modo o mais preferido, > 300:1 e, em particular, > 350:1 ou > 360:1.

Numa forma de realização preferida, se a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contiver catiões de metais alcalinos, então contém, no máximo, 100 mmole/L, de um modo mais preferido, no máximo, 10 mmole/L no total, de um modo ainda mais preferido, no máximo, 1,0 mmole/L no total, de um modo o mais preferido, no máximo, 0,1 mmole/L no total e, em particular, no máximo, 0,01 mmole/L no total. Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção não contém praticamente qualquer sal, nem dissolvido nem sólido. Neste contexto, os compostos zwiteriónicos sob condições isoeléctricas, p. ex., aminoácidos tal como a cisteína, não são entendidos como sais.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, não contém quaisquer quelatizantes, p. ex., EDTA. 17

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, contém no total, no máximo, 5 ingredientes, isto é, para além de paracetamol e água, a composição é constituída, no máximo, por 3 ingredientes adicionais. Os compostos iónicos que se dissociam em água para formar catiões e aniões contam neste caso como 2 compostos. De um modo particularmente preferido, a composição de acordo com a invenção contém, no máximo, 4 ingredientes. De um modo particularmente preferido, a composição de acordo com a invenção é constituída por água, paracetamol e manitol e/ou cisteína.

Numa forma de realização particularmente preferida, a composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, não contém quaisquer ingredientes adicionais para além de água, paracetamol e um ou vários isotonizantes não iónicos. A composição de acordo com a invenção está, de um modo preferido, pronta a usar, isto é, de um modo preferido, esta pode ser administrada de imediato (pronto a usar, ready-to-use) , em particular sem determinadas medidas preparativas. Assim sendo, de um modo preferido, não é necessário diluir a composição de acordo com a invenção nem adicionar ingredientes adicionais, para que a composição possa ser administrada ao doente. A composição de acordo com a invenção está prevista para a administração parentérica, em particular para a perfusão intravenosa, isto é, está é, de um modo preferido, uma solução para perfusão. Para esta finalidade, é necessário que a composição apresente uma osmoralidade (ou osmolalidade) 18 fisiologicamente aceitável. De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção apresenta uma osmoralidade de, pelo menos, 0,22 osmole L_1, de um modo mais preferido, pelo menos, 0, 23 osmole L' -1 r de um modo mais preferido, pelo menos, 0, 24 osmole L" -1 r de um modo ainda mais preferido , pelo menos, 0, 25 osmole n -1 r de um modo o mais preferido, pelo menos, 0, 26 osmole n 1 e , em particular, pelo menos, 0,27 osmole L 1. De um modo preferido, a composição de acordo com a invenção apresenta uma osmoralidade de, no máximo, 0,36 osmole 1Γ1, de um modo mais preferido, no máximo, 0,34 osmole L 1, de um modo mais preferido, no máximo, 0,32 osmole L_1, de um modo ainda mais preferido, no máximo, 0,30 osmole L 1, de um modo o mais preferido, no máximo, 0,29 osmole L 1 e, em particular, no máximo, 0, 28 osmole L 1. Em comparação, uma solução isotónica de cloreto de sódio contém 0,9% (porcento em massa) de cloreto de sódio e corresponde, com uma osmoralidade de 308 mosmole/L, aproximadamente à do plasma sanguíneo. A osmoralidade teórica de uma solução para perfusão de Ringer situa-se em 309 mOsm/L. A osmoralidade teórica de uma solução de lactato de Ringer situa-se entre 262 e 293 mOsm/L. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, distingue-se por uma excelente estabilidade ao armazenamento. Descobriu-se surpreendentemente que no caso de uma condut ividade eléctrica reduzida e, isto acompanhando esta, uma concentração de electrólitos correspondentemente reduzida, é possível dispensar completamente as substâncias tampão alcançando-se ainda assim uma estabilidade ao armazenamento suficiente. De um modo preferido, o teor em paracetamol após armazenamento a 60 °C durante 4 semanas em recipientes fechados perfaz, pelo menos, 99,0% do paracetamol contido originalmente na composição, isto é, antes do 19 armazenamento, de um modo mais preferido, pelo menos, 99,2%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, 99,4%, de um modo o mais preferido, pelo menos, 99,6% e, em particular, pelo menos, 99,8%, de um modo preferido sob as condições explicadas mais detalhadamente na parte experimental. A composição de acordo com a invenção, de um modo preferido a solução para perfusão, pode ser preparada segundo processos convencionais que o especialista conhece. De um modo preferido, em primeiro lugar A) coloca-se previamente água para injecçao com um teor de oxigénio inferior a 0,50 mg/L; B) dissolve-se paracetamol e os ingredientes adicionais nas quantidades desejadas, sob exclusão tão extensa quanto possível de oxigénio, no conteúdo colocado previamente A); e C) ajusta-se eventualmente o valor de pH da solução ao valor desejado através da adição de um ácido ou base fisiologicamente aceitáveis.

Depois, convenientemente, D) filtra-se a solução ajustada ao valor de pH desejado através de um filtro de membrana de 0,2 pm, enche-se subsequentemente em recipientes para soluções de perfusão e esteriliza-se a quente a 121 °C durante 15 min.

Uma variante adicional preferida do processo para a preparação da solução de acordo com a invenção prevê que se 20 conduza gás inerte através da água no passo A) , com o objectivo de expulsar o oxigénio e que se trabalhe sob atmosfera de gás inerte aquando da mistura no passo B) , bem como, eventualmente, em todos os passos adicionais.

Um outro aspecto da invenção refere-se a recipientes que contêm a composição de acordo com a invenção. Neste caso, a composição de acordo com a invenção está presente, de um modo preferido, como preparado "pronto a usar", isto é, este pode ser aplicado de imediato. Em particular, não são necessários, de um modo preferido, quaisquer passos de diluição ou de dissolução antes da aplicação. A composição de acordo com a invenção é embalada, de um modo preferido, em recipientes habituais para produtos parentéricos. Os recipientes podem ser frascos ou bolsas, tal como estes são habituais para soluções prontas para injecção. São preferidos os recipientes de vidro ou de plástico. Caso se tratem de recipientes de plástico, estes são constituídos, de um modo preferido, por um material à base de poliolefina e são eventualmente envolvidos por uma segunda bolsa, que contém uma camada barreira ao oxigénio, eventualmente com um absorvente de oxigénio entre as bolsas. 0 especialista conhece materiais de embalamento adequados. Neste contexto pode-se remeter em todo o seu conteúdo, por exemplo, para E. Bauer, Pharmaceutical Packaging Handbook, Informa Health Care 2009; ou D.A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis 2000. A composição de acordo com a invenção pode ser embalada sob gás de protecção, por exemplo, sob N2, C02 ou Ar. Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção apresenta um teor em oxigénio dissolvido de, no máximo, 50 ppm, 21 de um modo mais preferido, no máximo 20 ppm, de um modo ainda mais preferido, no máximo, 10 ppm, de um modo o mais preferido, no máximo, 5 ppm e, em particular, no máximo, 2 ppm ou, no máximo, 1 ppm.

De um modo preferido, a composição é isenta de solventes orgânicos, apresenta um valor de pH na gama de 5,5 a 7 e um teor de oxigénio de, no máximo, 2,00 mg/L , de um modo mais preferido, no máximo, 1,50 mg/L, de um modo ainda mais preferido, no máximo, 1,25 mg/L, de um modo o mais preferido, no máximo, 1,00 mg/L e, em particular, no máximo, 0,50 mg/L. A administração parentérica da composição de acordo com a invenção pode ser efectuada, por princípio, por todas as vias habituais, em particular por via intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intramuscular, intraventricular, intracapsular, intraocular, intraespinal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal ou como aerossol. De um modo preferido, a administração é efectuada por via intravenosa, em que a composição está presente, de um modo preferido, como solução para perfusão.

Numa forma de realização preferida, a composição de acordo com a invenção é uma solução para perfusão, que é preparada para a perfusão durante um período de tempo de 2 minutos a 24 horas, de um modo mais preferido, durante um período de tempo de 3 minutos até 6 horas, de um modo ainda mais preferido, 5 minutos até 1 hora, de um modo o mais preferido, 10 minutos até 45 minutos e, em particular, 15 minutos.

Um outro aspecto da invenção refere-se à composição descrita anteriormente, de um modo preferido à solução para 22 perfusão, para o tratamento da dor ou à utilização de paracetamol para a preparação de uma composição descrita anteriormente para o tratamento de dor. A dor é, de um modo preferido, uma dor moderadamente forte, de um modo preferido, uma dor pós-operativa.

Numa forma de realização preferida, o doente é um doente geriátrico ou pediátrico.

Os exemplos seguintes servem para explicar a invenção, não devem ser contudo interpretados como sendo restritivos.

Prepararam-se soluções aquosas de paracetamol e ingredientes adicionais. Mediu-se a condutibilidade eléctrica das soluções e determinou-se a estabilidade ao armazenamento do paracetamol com base na formação de produtos de degradação (relativamente à formação do dímero comparar, p. ex., D.W. Pottert et al, J Biol Chem, 1985, 280(22), 12174-80; W. Clegg et al., Acta Crystallographica, 1998, C54, 1881-2).

Os resultados estão resumidos nas duas tabelas seguintes: 23 X_. i s ]o o a. , 26 de Ju-ndo de 2013

Ex. eM 500 mL de H20 para fins de injecção Condutibilidade eléctrica [pS cm'1] Dímero [$ relativamente ao paracetamol] Impurezas no total [$ relativamente ao paracetamol] Faracetamol [g] Manitol [g] NaCl [mg] autoclavado 1 semana 60 °C 2 semanas 60 K 4 semanas 60 °C autoclavado 1 semana 60 °C 2 semanas 60 K 4 semanas 60 K 1 5,0 - - 3,15 0,018 0,053 0,083 0,104 0,050 0,097 0,141 0,177 2 5,0 18,35 - 3,24 0,012 0,030 0,045 0,060 0,041 0,072 0,095 0,128 3 5,0 - 1,0 5,22 0,037 0,094 0,093 0,112 0,079 0,161 0,161 0,191 4 5,0 - 2,5 11,45 0,028 0,062 0,101 0,142 0,067 0,111 0,170 0,228 5 5,0 - 12,2 49,6 0,021 0,077 0,101 0,128 0,056 0,130 0,172 0,213 6 5,0 - 25,1 99,2 0,048 0,151 0,145 0,230 0,101 0,232 0,223 0,337 7 5,0 - 48,7 199,9 0,039 0,088 0,111 0,146 0,085 0,155 0,185 0,237

Ex. ad 1000 mL de H20 para fins de injecção pH Condutibilidade eléctrica [pS cm'1] Dímero [% relativamente ao paracetamol] Faracetamol [g] Manitol [g] NaCl [mg] Fartida 3 meses 40 2C 6 meses 40 2C 8 10,0 36,70 - 5,5(nativo) 11,15 0,0000 0,0126 0,0191 9 10,0 - 9,0 6,2(NaOH) 10430,00 0,0110 0,1881 0,3317 10 10,0 36,70 - 7,0(NaOH) 38,20 0,0053 0,0185 0,0218 11 - - isotónico nativo 7660 - - -

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição aquosa farmacêutica na forma de uma solução para perfusão, que contém paracetamol e apresenta uma condutibilidade eléctrica de, no máximo, 200 pS cm-1, em que a composição não contém quaisquer alcanóis(C1-C6) nem qualquer polietilenoglicol.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta apresentar uma capacidade tampão β de, no máximo, 5.0 mmole L_1 pH-1.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por esta apresentar um valor de pH na gama de 5.0 até 7,0.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta conter um isotonizante não iónico.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o isotonizante não iónico ser um álcool de açúcar.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada por a proporção em peso do isotonizante não iónico ser superior à proporção em peso do paracetamol.
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta apresentar uma osmoralidade de, pelo menos, 0,25 osmole LT1. 1
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta praticamente não conter qualquer álcool.
9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o paracetamol estar presente numa concentração de 10,0 ±5,0 gLT1.
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o teor em paracetamol após armazenamento a 60 °C durante 4 semanas perfazer, pelo menos, 99,0% do paracetamol contido originalmente na composição.
11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta estar presente na forma pronta a usar.
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por esta apresentar uma osmoralidade de, no máximo, 0,36 osmole LT1.
13. 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a solução para perfusão ser preparada para a perfusão intravenosa ao longo de um período de tempo de 2 minutos até 24 horas.
14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 13 para o tratamento de dor. 2
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por a dor ser uma dor pós-operativa. Lisboa, 26 de Junho de 2013 3