UA128578C2 - Способи лікування неспецифічного виразкового коліту - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу лікування неспецифічного виразкового коліту, який включає введення пацієнту, що потребує цього, антитіла до IL-23p19.

Description

Цей винахід стосується способів лікування неспецифічного виразкового коліту.

Неспецифічний виразковий коліт (С) - це хронічне захворювання невідомої етіології, яке характеризується запаленням в ободовій кишці. Пацієнти мають раптові періодичні загострення захворювання, які чергуються з періодами ремісії основними симптомами є кров у випорожненнях, діарея та біль у черевній порожнині, які знижують загальну якість життя. У багатьох пацієнтів з ОС спостерігається важкий клінічний перебіг: приблизно 30 95 потребують колектомії не пізніше 10 років після встановлення діагнозу (Огааз єї аї., ІЇапсеї, Мої. 380, Мо. 9853, рр. 1606-1619, 2012). Метою лікування ШС є індукування та підтримування ремісії (в тому числі безстероїдної ремісії). До традиційних лікарських засобів, які застосовують для лікування

С, належать 5-аміносаліцилова кислота (5-АБ5А), стероїди та імуносупресивні лікарські засоби, такі як азатіоприн (А7А) та б-меркаптопурин (6-МР). Однак до 40 95 пацієнтів з ОС не реагують на традиційні лікарські засоби або не зберігають чутливості до них і потребують додаткового лікування або колектомії (Вигдег О еї аї!., Зазігоепіегоіоду, Мої. 140, Мо. 6, рр 1827-183 7, 2011).

В результаті різні біологічні лікарські засоби, націлені на специфічні імунологічні шляхи, досліджували як потенційні терапевтичні засоби для С. Моноклональні антитіла проти фактора альфа некрозу пухлин (анти-ТМЕ-а) та, пізніше, ведолізумаб (уедоїїгитаб), антагоніст рецепторів інтегрину, були схвалені Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами та Європейським агентством з лікарських засобів.

Інтерлейкін-23 (1/-23), член родини цитокінів інтерлейкіну-12 (/-12), являє собою гетеродимерний білок, який складається з двох субодиниць: субодиниці р40, яка є однаковою з

І. -12, і субодиниці р19, яка є специфічною для ІІ -23. І -23 продукується антиген-презентуючими клітинами, такими як дендритні клітини та макрофаги, і є критично залученим до процесу підтримування та ампліфікування Т-хелперів 17 (Тй17). Стимулювання цих клітин із застосуванням ІЇ/-23 спричинює унікальну запальну сігнатуру, яка включає інтерлейкін-17А, інтерлейкін-17Р, інтерлейкін-б, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор, фактор а некрозу пухлин, ліганд 20 хемокіну, ліганд 22 хемокіну та рецептор ІІ-23.

Окрім клітин ТН17, багато вроджених імунних клітин відповідають на ІЇ-23, і вони є важливими як для стійкості до інфекції так і для опосередковування патології при багатьох аутоїмунних/запальних захворюваннях, в тому числі при ОС та хворобі Крона (СО). Декілька компаній здійснювали лікування ряду станів із застосуванням ІІ -23-таргетної терапії. Першим таким біологічним лікарським засобом, який продемонстрував сприятливий клінічний результат при аутоїмунному захворюванні, був устекінумаб (и5іеКіпитаб), який є схваленим Управлінням з контролю за продуктами харчування та лікарськими препаратами моноклональним антитілом для лікування псоріазу, псоріатичного артриту та СО. Устекінумаб зв'язує загальну субодиницю р440 1-12 та ІІ -23; отже, він спрямований скоріше на цитокіни, а не конкретно на ІІ -23. Блокада шляху 1-12 може запобігти індукованій клітинами ТИ! інтерферонній блокаді розвитку клітин

ТН17, і таким чином потенційно обмежує клінічну активність антитіл, націлених на р40. Засоби, спеціально націлені на субодиницю р-19 І/-23, продемонстрували клінічну активність при псоріазі та СО (Корр Т. еї а!., Майте, Моїште 521, Мо. 7551, радез 222-226, 2015; бапаз В.Е. єї аї.,уоштаї ої Стопп'5 апа Соїййбв, Моїште 9, Ізвие 5уирріетепі 1, рреї5-516, 2015).

Вважається, що шлях ІЇ-23/1ПІ7 відіграє певну роль при ОС (Е!І-Ваззаї Н. еї аї., доштпаї ої

Моїесціаг Віотажегз 4 Оіадповів, Мої. 5, Мо. 5, 100191, 2014). Тим не менш, клінічне оцінювання

І -2З-таргетної терапії у разі ОС ще не проводилося, і залишається потреба у варіантах лікування неспецифічного виразкового коліту, які призвели б до сприятливих результатів для пацієнтів, наприклад, з точки зору ефективності, безпеки та/або стерпності лікування. Зокрема, залишається потреба у варіантах лікування у вигляді схеми приймання лікарського засобу, яка забезпечує оптимальну ефективність.

Відповідно, у першому аспекті цього винаходу наданий спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту (ШО), який включає введення пацієнту, що потребує цього, ефективної кількості антитіла проти ІІ -23р19, при цьому згаданий спосіб включає: а) введення щонайменше однієї індукційної дози згаданого антитіла проти ІІ -23р19 пацієнту, при цьому згадана індукційна доза містить від 50 мг до 1200 мг згаданого антитіла; і

БЮ) введення щонайменше однієї підтримувальної дози згаданого антитіла проти ІІ-23ріЗ згаданому пацієнту після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому згадана підтримувальна доза містить від 150 мг до 400 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

Спосіб за цим винаходом включає введення щонайменше однієї індукційної дози згаданого антитіла проти ІЇ-23р19 пацієнту, який потребує цього, протягом індукційного періоду для індукування бажаного терапевтичного результату, при цьому бажаним терапевтичним 60 результатом є клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія. Якщо пацієнт досягає бажаного терапевтичного результату в кінці індукційного періоду, в подальшому йому/їйй вводять щонайменше одну підтримувальну дозу для підтримування щонайменше одного з терапевтичних результатів, одержаних протягом індукційного періоду, при цьому згаданими терапевтичними результатами є клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія.

Мінімальної або максимальної тривалості індукційного періоду не існує, але тривалість цього періоду становить зазвичай 4 тижні, 8 тижнів або 12 тижнів, при цьому кінцем індукційного періоду є оцінювання закінчення індукування, яке зазвичай здійснюють через 4 тижні або 8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози. Наприклад, 4-тижневий індукційний період може включати введення індукційної дози на 0 тижні і оцінювання закінчення індукування на 4-му тижні. 8-тижневий індукційний період може включати введення індукційних доз на 0 тижні і 4-му тижні і оцінювання закінчення індукування на 8-му тижні. 12-тижневий індукційний період може включати введення індукційних доз на 0 тижні, 4-му тижні і 8-му тижні і оцінювання закінчення індукування на 12-му тижні.

В одному з варіантів здійснення цього винаходу згаданий неспецифічний виразковий коліт - це неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнт є таким, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами ("Біоіодіс-паіїме").. В альтернативному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнт є таким, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами ("Біоіодіс-ехрегіепсеа"). У ще одному альтернативному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнт є таким, що не реагує на біологічні лікарські засоби або не реагує на традиційні лікарські засоби ("Біоіодіс-

Тайей ог сопмепііопа!-Тайеа").

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 1000 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 600 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадана щонайменше одна індукційна доза містить 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти

І -2гЗр19.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна індукційна доза містить 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнту вводять одну, дві або три індукційні дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом дві або три індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, три індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, згадану щонайменше одну індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, то згаданому пацієнту вводять одну, дві або три додаткові індукційні дози згаданого антитіла проти

І -23р19, при цьому згадану щонайменше одну підтримувальну дозу згаданого антитіла проти

І -2Зр19 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози, і при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

Цей варіант здійснення способу за цим винаходом включає введення однієї, двох або трьох подальших індукційних доз, названих "додатковими індукційними дозами", щоб відрізнити їх від згаданої початкової індукційної дози, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь в кінці початкового індукційного періоду. Доза та інтервали дозування протягом додаткового індукційного періоду зазвичай є такими самими, що й дози та інтервали дозування протягом згаданого початкового індукційного періоду, але можуть бути змінені, якщо медичний працівник, який здійснює лікування, має підстави вважати, що пацієнт може одержати сприятливий результат від змін, таких як збільшена доза згаданого антитіла проти ІЇ-23р19 або більш часте дозування. Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь в кінці згаданого додаткового індукційного періоду, то щонайменше одну підтримувальну дозу згаданого антитіла проти І! - 60 2Зр19 вводять для підтримування клінічної відповіді або інших бажаних терапевтичних результатів, таких як клінічна ремісія, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія.

Першу підтримувальну дозу вводять через 4-12 тижнів після введення пацієнту останньої додаткової індукційної дози. Період тривалістю 4-12 тижнів охоплює зміни протягом періоду між введенням останньої додаткової індукційної дози та оцінюванням кінця додаткового індукування. Варіювання може виникати внаслідок зміни частоти дозування протягом додаткового індукційного періоду. Наприклад, частота дозування протягом додаткового індукційного періоду становить кожні 4 тижні, а визначення закінчення додаткового індукування відбувається через 4 тижні після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози. Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь, то перша підтримувальна доза або може бути введена під час візиту для оцінювання закінчення індукування (тобто через 4 тижні після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози), або може бути введена під час чергового візиту, який має відбутися трохи згодом. Альтернативно частота дозування впродовж додаткового індукційного періоду становить кожні 8 тижнів, а оцінювання закінчення додаткового індукування відбувається через 8 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози.

Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь, то перша підтримувальна доза або може бути введена під час візиту для оцінювання закінчення індукування (тобто через 8 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози), або може бути введена під час чергового візиту, який має відбутися трохи згодом.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом дві або три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти

І -2гЗр19.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадані одну, дві або три додаткові індукційні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти ЇЇ - 23р19.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 200 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнту вводять множину підтримувальних доз, і при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Згадану першу підтримувальну дозу переважно вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Як альтернатива, згадану першу підтримувальну дозу переважно вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Крім того, згадану першу підтримувальну дозу переважно вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

Переважно подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 8- тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом підтримувальні дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якщо у пацієнта 60 спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту вводять одну, дві або три рятувальні дози згаданого антитіла проти ІЇ-23рі19, при цьому одну або декілька додаткових підтримувальних доз згаданого антитіла проти ІІ-23р19 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, й при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (АВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 254 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозігіаішт аїнісіе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або 3, і при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та 30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом НВ 0 або 1.

Цей варіант здійснення цього винаходу включає введення однієї, двох або трьох рятувальних доз згаданого антитіла проти ІІ/-23р19, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду. Рятувальна доза - це доза антитіла проти ІІ - 2г3р19, яку вводять пацієнту для повторного індукування/повторного досягнення терапевтичного результату, досягнутого наприкінці індукційного періоду, й цим терапевтичним результатом є клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія. Рятувальна доза та інтервали дозування протягом періоду рятувального дозування зазвичай є такими самими як доза та інтервали дозування протягом початкового індукційного періоду, але можуть бути змінені, якщо медичний працівник, який здійснює лікування, має підстави вважати, що пацієнт може одержати сприятливий результат від змін, таких як збільшення дози згаданого антитіла проти І-23р19 або більш часте дозування.

Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь в кінці періоду рятувального дозування, то підтримувальну терапію відновлюють, і пацієнту вводять одну або декілька додаткових підтримувальних доз антитіла проти 1/-23р19. Ці підтримувальні дози називаються "додатковими підтримувальними дозами", щоб ідентифікувати їх як підтримувальні дози, які вводять під час відновлення підтримувальної терапії. Додаткова підтримувальна доза - це доза антитіла проти ІЇ-23р19, яку вводять пацієнту для підтримування або продовження клінічної відповіді або інших бажаних терапевтичних результатів, таких як клінічна ремісія, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія, яких досягають після введення рятувальної дози або рятувальних доз протягом рятувального періоду. Додаткові підтримувальні дози та інтервали дозування протягом періоду відновлення підтримувального періоду зазвичай є такими самими як дози та інтервали дозування протягом початкового підтримувального періоду, але можуть бути змінені, якщо медичний працівник, який здійснює лікування, має підстави вважати, що пацієнт може одержати сприятливий результат від змін, таких як збільшення дози згаданого антитіла проти ІЇ -23р19 або більш часте дозування.

Першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-12 тижнів після введення пацієнту останньої рятувальної дози. Період тривалістю 4-12 тижнів охоплює зміни протягом періоду між введенням останньої рятувальної дози та оцінюванням кінця рятувального періоду. Зміна може виникати внаслідок зміни частоти дозування протягом рятувального періоду. Наприклад, частота дозування протягом рятувального періоду становить кожні 4 тижні, а оцінювання закінчення додаткового індукування відбувається через 4 тижні після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози. Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь, то перша додаткова підтримувальна доза або може бути введена під час візиту для оцінювання закінчення рятування (тобто через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози), або може бути введена під час чергового візиту, який має відбутися трохи згодом.

Альтернативно частота дозування впродовж рятувального періоду становить кожні 8 тижнів, а оцінювання закінчення рятування відбувається через 8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози. Якщо у пацієнта виникла клінічна відповідь, то перша додаткова підтримувальна доза або може бути введена під час візиту для оцінювання закінчення індукування (тобто через 8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози), або може бути введена під час чергового візиту, який має відбутися трохи згодом.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом дві або три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла бо проти І -23р19.

Переважно згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти І -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадані одну, дві або три рятувальні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згадані одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти І -23р19.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадані одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

Переважно згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

Переважно подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з в-тижневими інтервалами.

Також як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом додаткову підтримувальні дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згаданим антитілом проти ІІ - 2Зрі1іЗ є мірикізумаб (тігікілгитаб), гуселкумаб (дизеїКитабр), тилдракізумаб (Шагакігитарб), рисанкізумаб (гізапкігитаб) або бразикумаб (Бгагікитаб).

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згаданим антитілом проти ІІ -23рі9 є мірикізумаб.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згаданий спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

В одному з альтернативних варіантів здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згаданий спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому, якщо у цього пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної 60 дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальші підтримувальні дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальші підтримувальні дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом згаданий спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (ВВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) »1, або з індексом ВВ 0 або 1, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня 60 за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (АВ), (Б)

комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1, і при цьому кожна підтримувальна доза та кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози, і згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення способу за цим винаходом, якому віддають перевагу, подальші підтримувальні дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальші додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

У одному з аспектів цього винаходу надане антитіло проти ІЇ-23р19 для застосування в лікуванні ОС, при цьому згадане лікування включає: а) введення щонайменше однієї індукційної дози згаданого антитіла проти ІІ -23р19 пацієнту, при цьому згадана індукційна доза містить від 50 мг до 1200 мг згаданого антитіла; і р) введення щонайменше однієї підтримувальної дози згаданого антитіла проти ІІ-23р19 пацієнту після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому згадана підтримувальна доза містить від 150 мг до 400 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

В одному з варіантів здійснення цього винаходу неспецифічний виразковий коліт -це неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт є таким, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами. В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу пацієнт є таким, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами. У ще одному альтернативному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт є таким, що не реагує на біологічні лікарські засоби або не реагує на традиційні лікарські засоби.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 1000 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 600 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна індукційна доза містить 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнту вводять одну, дві або три індукційні дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три індукційні дози вводять з 4- тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу щонайменше одну індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять одну, дві або три додаткові індукційні дози згаданого антитіла проти ІІ -23р19, при цьому згадану щонайменше одну підтримувальну дозу згаданого антитіла проти ІІ-23р19 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози, і при цьому клінічну відповідь 60 визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо

(ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одну, дві або три додаткові індукційні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 200 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнту вводять множину підтримувальних доз, І при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Переважно згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Як альтернатива, першу підтримувальну дозу переважно вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Крім того, переважно першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

Переважно подальші підтримувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з в-тижневими інтервалами.

Крім того, як альтернатива, подальшу підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадану підтримувальну дозу або дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту вводять одну, дві або три рятувальні дози згаданого антитіла проти ІЇ-23р19, при цьому одну або декілька додаткових підтримувальних доз антитіла проти ІЇ-23р19 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, й при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (ВАВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або 3, і при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три рятувальні дози вводять з 4- тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одну, дві або три рятувальні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти ІІ - 2г3р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

Переважно згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

Переважно подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з в-тижневими інтервалами.

Далі, як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадану додаткову підтримувальну дозу або дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згаданим антитілом проти ІІ/-23р19 є мірикізумаб, гуселкумаб, тилдракізумаб, рисанкізумаб або бразикумаб.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданим антитілом проти

І -2Зр19 є мірикізумаб.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4--тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення 60 згаданої першої підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (АВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) »1, або з індексом ВВ 0 або1,ї при цьому кожна підтримувальна доза та кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4--тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1, і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 60 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози,

при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (ВВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

Б З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1, і при цьому кожна підтримувальна доза та кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози, і першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

У ще одному аспекті цього винаходу надане використання антитіла проти ІІ-23р19 при виготовленні лікарського засобу для застосування в лікуванні ОС, при цьому згадане лікування включає: а) введення щонайменше однієї індукційної дози згаданого антитіла проти ІІ -23р19 пацієнту, при цьому згадана індукційна доза містить від 50 мг до 1200 мг згаданого антитіла; і р) введення щонайменше однієї підтримувальної дози згаданого антитіла проти ІІ-23р19 пацієнту після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому згадана підтримувальна доза містить від 150 мг до 400 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

В одному з варіантів здійснення цього винаходу згаданий неспецифічний виразковий коліт - це неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт є таким, якого не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами. В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу пацієнт є таким, якого піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

У ще одному альтернативному варіанті здійснення цього винаходу пацієнт є таким, що не реагує на біологічні засоби або не реагує на традиційні лікарські засоби.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 1000 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить від 200 мг до 600 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна індукційна доза містить 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна індукційна доза містить 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнту вводять одну, дві або три індукційні дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три індукційні дози вводять з 4- тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадану щонайменше одну індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять одну, дві або три додаткові індукційні дози згаданого антитіла проти ІІ -23р19, при цьому згадану щонайменше одну підтримувальну дозу згаданого антитіла проти ІІ-23р19 60 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози, і при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одну, дві або три додаткові індукційні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадана щонайменше одна підтримувальна доза містить 200 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу пацієнту вводять множину підтримувальних доз, і при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Переважно згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Як альтернатива, згадану першу підтримувальну дозу переважно вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

Крім того, згадану першу підтримувальну дозу переважно вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

Переважно подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з в8-тижневими інтервалами.

Крім того, як альтернатива, подальшу підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадану підтримувальну дозу або дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту вводять одну, дві або три рятувальні дози згаданого антитіла проти ІЇ-23р19, при цьому одну або декілька додаткових підтримувальних доз згаданого антитіла проти Ії -23р19 вводять пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4-12 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, й при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (АВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, і при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу дві або три рятувальні дози вводять з 4- тижневими інтервалами.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг або 600 мг згаданого антитіла проти Ії -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згадані одна, дві або три рятувальні дози вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 150 мг, 200 мг, 250 мг або 300 мг згаданого антитіла проти ІІ - 23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадані одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг згаданого антитіла проти ІІ -23р19.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 7 тижнів або 8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

Переважно першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

Переважно подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

Як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з в-тижневими інтервалами.

Далі, як альтернатива, подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози переважно вводять з 12-тижневими інтервалами.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять шляхом підшкірної ін'єкції.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу згаданим антитілом проти ІІ/-23р19 є мірикізумаб, гуселкумаб, тилдракізумаб, рисанкізумаб або бразикумаб.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданим антитілом проти

І -2Зр19 є мірикізумаб.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4--тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і р) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу підшкірно ін'єкцією з 4-тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2- 8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь, через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (АВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 абої1, і при цьому кожна підтримувальна доза та кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, і згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В альтернативному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу лікування включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4-тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої індукційної дози, то цьому пацієнту вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 абої1, і

Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому згадану першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози, при цьому, якщо у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то цьому пацієнту з 4--тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу,

при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять згаданому пацієнту, якщо у цього пацієнта виникла клінічна відповідь через 4 тижні після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози, при цьому втрату відповіді визначають як: (а) збільшення на 22 бали від початкового рівня за комбінованими індексами частоти випорожнення (5Е) та ректальної кровотечі (ВВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 24 за 2 послідовні візити з інтервалом 27 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіозіпаіт аїНісіїе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або

З, при цьому клінічну відповідь визначають як досягнення зменшення індексу за 9-бальною модифікованою шкалою Майо (ММ5) на 22 бали та х30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (ВВ) 21, або з індексом ВВ 0 або 1, і при цьому кожна підтримувальна доза та кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згадану першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози, і згадану першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення згаданої останньої рятувальної дози.

У ще одному варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

В одному з альтернативних варіантів здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої підтримувальної дози, і подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 12-тижневими інтервалами після введення згаданої першої додаткової підтримувальної дози.

Фігури

На Фіїг. 1 показані обчислені за груповою фармакокінетичною моделлю середні сироваткові концентрації мірикізумабу при клінічному дослідженні.

На Фіг. 2 показані показники на 12-му тижні для кінцевих точок індукування, що становлять інтерес, по відношенню до середньої концентрації мірикізумабу в кожній групі з дозуванням.

На Фіг. З показані діаграми оціненої за моделлю середньої концентрації мірикізумабу під час індукування у пацієнтів на основі статусу клінічної відповіді (верхня частина фігури) або клінічної ремісії (нижня частина фігури).

На Фіг. 4 показані діаграми спостережуваної на 12-му тижні концентрації мірикізумабу під час індукування у пацієнтів на основі статусу клінічної відповіді (верхня частина фігури) або клінічної ремісії (нижня частина фігури).

На Фіг. 5 зображена змодельована зміна модифікованої шкали Майо (ММ5) на 12 тижні у зіставленні з концентрацією мірикізумабу на 12 тижні.

Докладний опис б є формою коліту, запального захворювання кишечника, зазвичай товстої кишки, яке включає характерні виразки. Симптоми активного захворювання зазвичай охоплюють діарею, змішану з кров'ю, звичайно супроводжувану болем різного ступеня в черевній порожнині, від легкого дискомфорту до сильно болісних судом.

Існує ряд методів оцінювання ступеня тяжкості захворювання, включаючи шкалу Майо, модифіковану шкалу Майо (ММ5) та індекс активності неспецифічного виразкового коліту (ОСОАЇ).

Шкала Майо - це комбінований інструмент, що складається з таких 4 індексів: () Частота випорожнень (5Е): Індекс 5Е є показником, який повідомляється пацієнтами. Цей показник характеризує кількість випорожнень протягом 24 год., відносно нормальної кількості випорожнень для цього пацієнта за той самий період, за 4-бальною шкалою. Випорожнення визначається як похід в туалет, коли у пацієнта або дефекація, або виходить лише кров, кров і слиз або тільки слиз. Загальну кількість випорожнень, що відбулись протягом 24 год., реєструє пацієнт. Довідковий "нормальний" показник частоти випорожнень для цього пацієнта звичайно реєструють на початку дослідження або періоду спостереження. Нормальною частотою випорожнень для цього пацієнта є зареєстрована частота випорожнень, коли пацієнт перебував у стані ремісії або, якщо у пацієнта ніколи не виникала ремісія, частота випорожнень, 60 зареєстрована перед початком появи ознак та симптомів Об.

(Нормальнаркількістьвипорожненьдля суб'єкта.Їд /-/://// | 0111111сСс1С (ї) Ректальна кровотеча (ВВ): Індекс АВ є показником, який повідомляється пацієнтами. Цей показник характеризує найбільшу кількість крові, що пройшла через пряму кишку за певний день за 4-бальною шкалою.

Кровінепоміченоїо//////777771111111111111Ї11111111011с1 випорожненням більшу частину часу (її) Ендоскопічний індекс (Еб5): Е5 - це визначений лікарем показник, який характеризує найгірший вигляд слизової при проведенні ректосигмоїдоскопії гнучким ендоскопом або колоноскопії за 4-бальною шкалою. Відповідно до сучасної клінічної практики, рихлість виключена з визначення Еб, який становить 1. (Нормальнеабо неактивнезахворюванняд//-/:/ ее 0сСсшС рихлість, ерозії) (м) Загальна оцінка лікаря (РОСА): РОА - це визначений лікарем показник, який підсумовує оцінку активності захворювання пацієнта, який страждає на ОС, за 4-бальною шкалою. (Нормальнийстан.//////777777777111111111111111111111111111111111111111111Ї1111101

Кожен критерій оцінюють за 4-бальною шкалою у межах від О до 3, щоб одержати максимальний бал 12 за шкалою Майо.

ММ5 - це модифікація, яка внесена до оригінального посилання на індекс Майо (5сНгоєдег еї аІ., Мем Епа. У. Меа., 317(26):1625-1629, 1987), і яка включає З з 4 критеріїв шкали Майо.

Модифікована шкала не включає загальну оцінку лікаря. ММ5 оцінює три критерії, кожен за шкалою від 0 до З з максимальним загальним балом 9. В наведеній нижче таблиці узагальнені відповідні індекси ММ5 для бальної оцінки.

Таблиця 1:

Модифікована шкала Майо 0 0- Нормальна кількість) 0 - Крові не помічено |0 - нормальне або випорожнень за добу для 1 - Прожилки крові зі неактивне захворювання цього пацієнта випорожненням 1 - легке захворювання 1 - Кількість випорожнень на)| менше половини часу | (еритема, зменшений добу для цього пацієнта на 1- 2 - явні ознаки крові зі судинний малюнок)

ММ 2 більша випорожненням 2 - помірне захворювання 2 - Кількість випорожнень на)| більшість часу (помітна еритема, добу для цього пацієнта на 3-3 - виходить лише|відсутність судинного 4 більша кров малюнка, рихлість, ерозії)

З - Кількість випорожнень на З - тяжке захворювання або більше перевищує (спонтанна кровотеча, норму вкривання виразками)

Пацієнтів, у яких індекс Майо становить 6-12 або ММ5 4-9, кожен з Е5 22, визначають як таких, що мають активний неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня. 5 У значенні, вживаному у цьому описі, термін "такий, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами" стосується пацієнтів, яким вводили біологічний лікарський засіб, наприклад, антитіло проти ТМЕ-а, для лікування ОС, зокрема, для лікування активного неспецифічного виразкового коліту від помірного до тяжкого ступеня. Таким пацієнтам могли бути введені або могли не бути введені традиційні лікарські засоби для лікування ОС. До традиційних лікарських засобів для лікування 0С належать 5-аміносаліцилова кислота (5-АБ5А), стероїди та імуносупресивні лікарські засоби, такі як азатіоприн (А7А) та б-меркаптопурин (6-

МР).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "такий, що не реагує на біологічні лікарські засоби" стосується пацієнтів, яким був введений біологічний лікарський засіб, наприклад, антитіло проти ТМЕ-а, для лікування ОС, зокрема, для лікування активного неспецифічного виразкового коліту від помірного до тяжкого ступеня. Таким пацієнтам могли бути введені або могли не бути введені традиційні лікарські засоби для лікування С. До традиційних лікарських засобів для лікування ОС належать 5-аміносаліцилова кислота (5-АБА), стероїди та імуносупресивні лікарські засоби, такі як азатіоприн (А7А) та б-меркаптопурин (6-МР). Такі пацієнти мають неадекватну відповідь на біологічну терапію, втрату відповіді на біологічну терапію або мають нестерпність біологічних терапевтичних засобів для лікування ОС (таких як антитіла проти ТМЕ або антитіла проти інтегрину) або інгібіторів янус-кінази (АК) (таких як тофацитиніб (оїасіїїпів)). У контексті терміну "такий, що не реагує на біологічні лікарські засоби", неадекватна відповідь означає ознаки та симптоми стійко активного захворювання, незважаючи на індукційне лікування при затвердженому індукційному дозуванні, яке було зазначено на етикетці продукту під час застосування. У контексті терміну "такий, що не реагує на біологічні лікарські засоби", втрата відповіді визначена як повторення ознак та симптомів активного захворювання під час затвердженого підтримувального дозування після попереднього клінічного сприятливого результату (припинення участі в дослідженні, незважаючи на клінічний сприятливий результат, не кваліфікують як невдалу або нестерпну біологічну терапію ОС). У контексті терміну "такий, що не реагує на біологічні лікарські засоби", нестерпність означає історію нестерпності інфліксимабу (іпіїхітар), адалімумабу (адаїйтитабр), голімумабу (доїтитаб), ведолізумабу (уедоїїгитабр), тофацитинібу або інших затверджених біологічних лікарських засобів або інгібіторів «АК (включаючи, але без обмеження ними, явище, пов'язане з інфузією, демієлінізацію, застійну серцеву недостатність або будь-яке інше небажане явище, пов'язане з лікарськими засобами, що призвело до зменшення дози або припинення приймання лікарських засобів).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "такий, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами" стосується пацієнтів, яким не вводили біологічний лікарський засіб, наприклад, антитіло проти ТМЕ-а, для лікування ОС, зокрема, для лікування активного неспецифічного виразкового коліту від помірного до тяжкого ступеня. Таким пацієнтам могли бути введені або могли не бути введені традиційні лікарські засоби для лікування ОС. До традиційних лікарських засобів для лікування ШС належать 5-аміносаліцилова кислота (5-А5А), стероїди та імуносупресивні лікарські засоби, такі як азатіоприн (А7А) та 6- меркаптопурин (6-МР).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "такий, що не реагує на традиційні лікарські засоби" стосується пацієнтів, які мають неадекватну відповідь на, втрату відповіді на або нестерпність щонайменше одного з таких лікарських засобів: () кортикостероїди коліт, стійкий до лікування кортикостероїдами, що визначається як ознаки та/або симптоми активного неспецифічного виразкового коліту, незважаючи на пероральне приймання преднізону (або еквіваленту) у дозах щонайменше 30 мг/доба протягом мінімум 2 тижнів; кортикостероїд-залежний коліт, що визначається як (а) неможливість зменшення дози кортикостероїдів нижче 10 мг/доба еквівалента преднізону протягом З місяців після початку лікування кортикостероїдами без повернення ознак та/"або симптомів активного ОС та (Б) рецидив не пізніше З місяців після проходження курсу лікування кортикостероїдами; історія нестерпності кортикостероїдів включає, але без обмеження ними, синдром Кушинга, остеопенію/остеопороз, гіперглікемію або нейропсихіатричні побічні ефекти, в тому числі безсоння, пов'язані з лікуванням кортикостероїдами; (ї) імуномодулятори: ознаки та/або симптоми стійко активного захворювання, незважаючи на щонайменше 3- місячне лікування одним із такого: (а) перорально АГА (21,5 мг/кг/добу) або 6-МР (20,75 мг/кг/добу), або (Б) перорально А7ЛА або 6-МР в межах терапевтичного діапазону, виходячи з результатів тестування на метаболіти тіогуаніну, або (с) комбінація тіопурину та аллопуринолу в межах терапевтичного діапазону, виходячи з результатів тестування на метаболіти тіогуаніну; історія нестерпності щонайменше одного імуномодулятора включає, але без обмеження ними, нудоту/блювоту, біль у черевній порожнині, панкреатит, порушення функції печінки за результатами аналізів та лімфопенію.

Пацієнти, які не реагують на традиційні лікарські засоби, не зазнали невдачі і не продемонстрували нестерпності біологічних лікарських засобів (антитіло проти ТМЕ або антитіло проти інтегрину), призначених для лікування ОС.

При застосуванні ММ5 так, як було застосовано у цьому дослідженні, "клінічна ремісія" визначається як індекс ВВ 0, індекс 5Е 0 або 1 (зі зменшенням на 21 бал від початкового рівня), та Е5 0 або 1 (виключаючи рихлість). При застосуванні ММ5 так, як було застосовано у цьому дослідженні, "клінічна відповідь" визначається як досягнення зменшення індексу за 9-бальною шкалою на 22 бали та 30-35 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу ВВ на »1 або з індексом ВВ 0 або 1. При застосуванні ММ5 так, як було застосовано у цьому дослідженні, "ендоскопічна ремісія визначається як досягнення МО 0 за шкалою Майо. При застосуванні

ММ5 так, як застосовано у цьому дослідженні, "ендоскопічне загоєння" визначається як досягнення індексу Е5 0 або 1 за шкалою Майо. При застосуванні ММ5 так, як було застосовано у цьому дослідженні, "симптоматична ремісія" визначається як досягнення індексу

ЗЕ-О або 5-1 зі зниженням на »1 бал від початкового рівня, а АВ-0. При застосуванні ММ5 так, як було застосовано у цьому дослідженні, "втрата відповіді" визначається так: (а) збільшення на 22 бали від базового рівня комбінованого індексу частоти випорожнення (5БЕ) та ректальної кровотечі (АВ), (Б) комбінований індекс 5Е та ВВ 254 за 2 послідовні візити з інтервалом х7 днів з підтвердженням негативних результатів тестування на Сіовігаіт айісіе та (с) ендоскопічний індекс (Е5) 2 або 3.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "доза" або "дозування" стосується введення речовини (наприклад, антитіла проти ІЇ-23р19) для досягнення мети лікування (наприклад, лікування неспецифічного виразкового коліту).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "індукційний період" стосується періоду лікування пацієнта, який включає введення пацієнту антитіла проти ІІ-23р19 для індукування клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню. Не існує мінімальної або максимальної тривалості "індукційного періоду", але його тривалість зазвичай становить 4 тижні, 8 тижнів або 12 тижнів. Закінченням індукційного періоду зазвичай є оцінювання закінчення індукції, яке здійснюють через 4 тижні або 8 тижнів після введення 60 згаданої останньої індукційної дози.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "індукційна доза" стосується першої дози антитіла проти І/-23р19, яку вводять пацієнту для індукування клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню. "Індукційна доза" може бути разовою дозою або, як альтернатива, набором доз. "Індукційну дозу" вводять протягом індукційного періоду.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "додатковий індукційний період" стосується періоду лікування пацієнта, який включає введення пацієнту антитіла проти ІІ/-23р19, який необхідний для індукування клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню, оскільки клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія не були індуковані протягом початкового індукційного періоду. Тривалість "додаткового індукційного періоду" може становити 4 тижні, 8 тижнів або 12 тижнів.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "додаткова індукційна доза" стосується додаткової індукційної дози антитіла проти ІЇ-23р19, яку вводять пацієнту для індукування клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню, оскільки клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія не були індуковані протягом початкового індукційного періоду. "Додаткова індукційна доза" може бути разовою дозою або, як альтернатива, набором доз. Не існує мінімальної або максимальної тривалості "додаткового індукційного періоду", але його тривалість зазвичай становить 4 тіжні, 8 тижнів або 12 тижнів. Закінченням індукційного періоду зазвичай є оцінювання закінчення індукування, що настає через 4 тижні або 8 тижнів після введення згаданої останньої додаткової індукційної дози. "Додаткову індукційну дозу" вводять протягом додаткового індукційного періоду.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "підтримувальний період" стосується періоду лікування, який включає введення пацієнту антитіла проти ІЇ/-23р1і9 для підтримування бажаного терапевтичного результату, де бажаним терапевтичним результатом є клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню. "Підтримувальний період" відбувається за індукційним періодом або додатковим індукційним періодом, і, отже, починається після досягнення бажаного терапевтичного результату - клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "підтримувальна доза" стосується наступної дози антитіла проти ІЇ-23р19, яку вводять пацієнту для підтримування або продовження бажаного терапевтичного результату, а саме, клінічної ремісії, клінічної відповіді, ендоскопічної ремісії, ендоскопічного загоєння та/або симптоматичної ремісії де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню. "Підтримувальну дозу" вводять після індукційної дози. "Підтримувальна доза" може бути разовою дозою або, як альтернатива, набором доз.

У цьому сенсі, коли у пацієнта спостерігається втрата відповіді протягом підтримувального періоду, то бажаного терапевтичного результату знов досягають після введення однієї або декількох рятувальних доз, і повторно починають підтримувальну терапію, підтримувальну дозу називають "додатковою підтримувальною дозою". "Підтримувальну дозу" або "додаткову підтримувальну дозу" вводять протягом підтримувального періоду терапії. Додаткова підтримувальна доза та інтервали дозування протягом повторно розпочатого підтримувального періоду зазвичай є такими самими, що й дози та інтервали дозування протягом початкового підтримувального періоду, але можуть бути змінені, якщо медичний працівник, який здійснює лікування, має підстави вважати, що пацієнт може одержати сприятливий результат від змін, таких як збільшена доза антитіла проти ІІ -23р19 або більш часте дозування.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "рятувальна доза" стосується дози антитіла проти ІІ -23р19, яку вводять пацієнту, у якого спостерігається втрата відповіді, для повторного індукування/повторного одержання терапевтичного результату, одержаного в кінці індукційного періоду, де терапевтичним результатом є клінічна ремісія, клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія, ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "рятувальний період" стосується періоду лікування пацієнта, який включає введення пацієнту антитіла проти ІЇ-23р19 для повторного індукування клінічної ремісії терапевтичного результату, досягнутого в кінці індукційного 60 періоду, де згаданим терапевтичним результатом є клінічна відповідь, ендоскопічна ремісія,

ендоскопічне загоєння та/або симптоматична ремісія, де кожен із цих термінів відповідає наведеному вище визначенню. Тривалість "рятувального періоду" може становити 4 тижні, 8 тижнів або 12 тижнів.

Рятувальна доза та інтервали дозування протягом рятувального періоду зазвичай є такими самими, що й дози та інтервали дозування протягом початкового індукційного періоду, але можуть бути змінені, якщо медичний працівник, який здійснює лікування, має підстави вважати, що пацієнт може одержати сприятливий результат від змін, таких як збільшена доза згаданого антитіла проти ІЇ-23р19 або більш часте дозування.

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "лікування", "лікувати" або "курс лікування" стосуються стримування, уповільнення, зменшення, ослаблення або обернення розвитку або тяжкості наявного симптому, розладу, стану або захворювання або поліпшення клінічних симптомів та/або ознак стану. Сприятливі або бажані клінічні результати включають, але без обмеження ними, полегшення симптомів, зменшення ступеня захворювання або розладу, стабілізацію захворювання або розладу (тобто, коли захворювання або розлад не погіршуються), затримування або уповільнення розвитку захворювання або розладу, полегшення або тимчасове ослаблення захворювання або розладу та ремісію (часткову або загальну) захворювання або розладу, виявлювану або невиявлювану. До тих, хто потребує лікування належать ті, хто вже страждає на захворювання.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "антитіло" також призначений для охоплення антитіл, фрагментів розщеплення, конкретних ділянок та їх варіантів, включаючи міметики антитіл або частини антитіл, які імітують структуру та/або функцію антитіла або конкретного фрагмента чи його частини, включаючи одноланцюгові антитіла та їх фрагменти. Функціональні фрагменти включають антиген-зв'язуючі фрагменти, які зв'язуються з людським 1-23. Цим винаходом охоплюються, наприклад, фрагменти антитіл, здатні зв'язуватись з ІЇ-12/23, або їх ділянки, в тому числі, але без обмеження ними, Раб (наприклад, одержаний шляхом розщеплення папаїном), Рар' (наприклад, одержаний шляхом розщеплення пепсином та часткового відновлення) та Е(аб)2 (наприклад, одержаний шляхом розщеплення пепсином), їаср (наприклад, одержаний шляхом розщеплення плазміном), рЕс' (наприклад, одержаний шляхом розщеплення пепсином або плазміном), Ба (наприклад, одержаний шляхом розщеплення пепсином, часткового відновлення та реагрегації), Ем або з5сЕм (наприклад, одержаний методами молекулярної біології) (дивись, наприклад, Сойдап єї аї., Ситепі

Ргогосоїв іп Іттипоіоду, дойп УМіеу б Зопв, МУ, ММ, (1994-2001)).

Такі фрагменти можуть бути одержані шляхом ферментативного розщеплення, синтетичними або рекомбінантними методами, як відомо в цій галузі та/або як описано у цьому описі. Антитіла можуть також продукуватись в різних процесованих формах, із застосуванням генів антитіл, в які один або декілька стоп-кодонів були введені у зворотному напрямку відносно природного стоп-кодону. Наприклад, комбінований ген, що кодує ділянку важкого ланцюга

Кабр)г, може бути сконструйований так, щоб включати послідовності ДНК, що кодують домен

СНІ та/або шарнірну ділянку важкого ланцюга. Різні фрагменти антитіл можуть бути з'єднані один з іншим хімічно із застосуванням звичайних методик, або можуть бути одержані у вигляді суміжного білка, із застосуванням методів генної інженерії.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "антитіло проти ІІ -23р19" стосується антитіла, яке зв'язується з субодиницею р19 людського ІЇ-23, але не зв'язується з субодиницею р40 людського ІЇ-23. Отже антитіло проти ІІ -23р19 зв'язується з людським ЇЇ -23, але не зв'язується з людським ЇЇ -12.

До прикладів антитіл проти І -23р19, які можуть бути застосовані у способах за цим винаходом, належать гуселкумаб, тилдракізумаб, ризанкізумаб, мірикізумаб та бразикумаб.

Гуселкумаб, реєстраційний номер СА5 1350289-85-8, є повністю людським моноклональним антитілом ІдСї лямбда, яке зв'язується з субодиницею р19 людського ІЇ-23. Це антитіло та способи його одержання описані в патенті США Мо 7,935,344.

Тилдракізумаб, реєстраційний номер СА5 1326244-10-3, є гуманізованим моноклональним антитілом ІДС: каппа, націленим на субодиницю р19 людського 1-23. Це антитіло та способи його одержання описані в патенті США Мо 8,293,883.

Рисанкізумаб, реєстраційний номер С А5 1612838-76-2, є гуманізованим моноклональним антитілом ІДС: каппа, націленим на субодиницю р19 людського 1-23. Це антитіло та способи його одержання описані в патенті США Мо 8,778,346.

Мірикізумаб, реєстраційний номер СА 1884201-71-1, є гуманізованим моноклональним антитілом ІдСя каппа, націленим на субодиницю р19 людського 1-23. Це антитіло та способи його одержання описані в патенті США Мо 9,023,358.

Бразикумаб, реєстраційний номер СА 1610353-18-8, є гуманізованим моноклональним антитілом ІдС2 лямбда, націленим на субодиницю р19 людського ЇЇ -23. Це антитіло та способи його одержання описані в патенті США Мо 8,722,033.

Антитіло проти ІІ -23р19 або фармацевтичні композиції, які містять це антитіло, можуть бути введені парентеральними шляхами (наприклад, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочеревинно, внутрішньом'язово або трансдермально).

Термін "внутрішньовенна інфузія" стосується введення засобу у вену пацієнта-тварини або пацієнта-людини протягом періоду часу, який перевищує приблизно 15 хв, зазвичай приблизно від ЗО хв до 90 хв.

Термін "підшкірна ін'єкція" стосується введення засобу під шкіру пацієнта-тварини або пацієнта-людини, переважно в порожнину між шкірою і основною тканиною, шляхом відносно повільної, тривалої доставки з посудини з лікарським засобом. Згадана порожнина може бути утворена шляхом прищипування або відтягування шкіри вгору і в бік від основної тканини.

Фармацевтичні композиції, які містять антитіло проти ЇЇ -23рі9, для застосування в способах за цим винаходом можуть бути приготовані способами, добре відомими в цій галузі (наприклад,

Ветіпдіоп: Тпе бсіеєпсе апа Ргасіїсе а/Рпаптасу, 19" еййіоп (1995), (А. Сеппаго еї аї!., Маск

Рибіївпіпу Со.), і містити антитіло, як описано в цьому описі, і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: Клінічне дослідження

Загальний огляд

Це дослідження являє собою фазу 2 багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого паралельного плацебо-контрольованого дослідження мірикізумабу у пацієнтів із неспецифічним виразковим колітом (ОС) від помірного до тяжкого ступеня. Неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня визначається за шкалою ММ5 балами від б до 12, з ендоскопічним індексом 22. Дослідження включає скринінговий період до максимум 28 днів, 12- тижневий період сліпої внутрішньовенної терапії, 92-тижневий період підшкірної терапії для особин, які реагують на 12-му тижні, та 92-тижневу додаткову внутрішньовенну та підшкірну терапію для особин, які не реагують на 12 тижні.

Зо Цілі

Основна мета полягала у перевірці гіпотези про те, що лікування мірикізумабом перевершує плацебо в індукуванні клінічної ремісії після 12 тижнів лікування (12 тиждень). Другорядні цілі охоплювали таке: оцінювання безпеки та стерпності лікування мірикізумабом; оцінювання ефективності мірикізумабу щодо індукування клінічної відповіді на 12 тижні; оцінювання ендоскопічної ремісії на 12 тижні та 52 тижні; оцінювання впливу підтримувального лікування мірикізумабом на тривалість клінічної ремісії, ендоскопічної ремісії та клінічної відповіді на 52 тижні; і визначення характеристик фармакокінетичного (РК) профілю мірикізумабу.

Кінцеві точки були визначені із застосуванням ММ5, яка являє собою 9-бальну шкалу Майо з виключенням Загальної оцінки лікаря (РОСА). Ендоскопії зчитували централізованим порядком.

Швидкість ендоскопічного загоєння також визначали на 12 тижні та 52 тижні. Визначення кінцевих точок виглядають так:

Клінічна ремісія: Досягнення таких індексів за шкалою Майо: індекс ректальної кровотечі (ВВ) 0, індекс частоти випорожнень (5БЕ) 0 або 1 (зі зниженням на 21 бал від початкового рівня) та ендоскопічний індекс 0 або 1.

Клінічна відповідь: Досягнення зниження за 9-бальною шкалою Майо на 22 бали та 235 95 від початкового рівня, або зі зменшенням індексу ВВ на 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

Ендоскопічна ремісія: Досягнення індексу Е5 0 за шкалою Майо.

Ендоскопічне загоєння: Досягнення індексу Е5 0 або 1 за шкалою Майо.

Методи

Це дослідження включає період проведення скринінгу, два періоди лікування особин, які реагують на 12-му тижні (12-тижневий сліпий період внутрішньовенної індукції та 92-тижневий підшкірний підтримувальний період) та два періоди лікування особин, які не реагують на 12 тижні, які бажають продовжувати приймати участь в дослідженні (12-тижневий сліпий період внутрішньовенної індукції та 92-тижневий додатковий внутрішньовенний та підшкірний період).

Приблизно дві третини пацієнтів, рандомізованих для досліджуваного лікування, попередньо були піддані, щонайменше одноразово, біологічній терапії (антагоніст ТМЕ або ведолізумаб (медоїїгитар)), і приблизно третина пацієнтів є "такими, яких попередньо не піддавали 60 лікуванню біологічними лікарськими засобами".

а) Період проведення скринінгу

Пацієнтів оцінювали на їх прийнятність для дослідження за «28 днів до початкового візиту.

Під час початкового візиту пацієнтів, які відповідають критеріям прийнятності, рандомізували порівну до 1 із 4 груп індукційного лікування.

Прийнятними пацієнтами є пацієнти чоловічої або жіночої статі у віці 18-75 років на момент проведення початкового скринінгу, з неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, про що свідчить індекс за шкалою Майо від б до 12 (або ММ5 4-9) з ендоскопічним індексом 22 протягом 14 днів до першої дози досліджуваного лікування, і які мають дані про поширення ОС проксимально до прямої кишки (215 см ураженої товстої кишки).

Пацієнти мають бути: або (а) "такими, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами" (наприклад, щодо антагоністів ТМЕ або ведолізумабу), і мати щонайменше 1 з наведеного нижче: неадекватна відповідь на або нестерпність чинного лікування пероральними або внутрішньовенними (ІМ) кортикостероїдами або імуномодуляторами (6-МР або А7А), або історія кортикостероїдної залежності (неможливість успішного скорочення приймання кортикостероїдів без повернення ОС) або (Б) такими, яких також піддавали лікуванню 1 або декількома біологічними лікарськими засобами (такими як антагоністи ТЕ, або ведолізумаб, або досліджувані терапевтичні лікарські засоби для лікування ОС; біологічні лікарські засоби або пероральні інгібітори кінази) у дозах, затверджених для лікування ОС, з або без задокументованої історії нереагування на таке лікування або його стерпності.

Пацієнти можуть одержувати терапевтичну дозу таких лікарських засобів: (а) призначені для перорального введення сполуки 5-АБА: якщо призначена доза була стабільною протягом щонайменше двох тижнів до початкового рівня; (Б) терапія призначеними для перорального введення кортикостероїдами (преднізон «20 мг/доба або еквіваленту: якщо призначена доза була стабільною протягом щонайменше 2 тижнів до початкового рівня; (с) А7/А або 6-МР: якщо призначена доза була стабільною протягом щонайменше 8 тижнів до початкового рівня.

Б) Індукційний період 12-тижневий індукційний період розрахований на встановлення ефективності та безпеки мірикізумабу, що вводиться внутрішньовенно на 0, 4 та 8 тижнях, порівняно з плацебо. На 0 тижні (початковий рівень) пацієнтів вносили до списку у чотири групи індукційного лікування (плацебо, 50 мг мірикізумабу, 200 мг мірикізумабу або 600 мг мірикізумабу) для відповідного оцінювання клінічної відповіді та кінцевих показників ремісії. Пацієнти, які були внесені в списки для участі у дослідженні, стратифікували у досліджуваних групах на основі попереднього піддавання терапії біологічними засобами для лікування ОС. В межах сліпого дослідження лікарський засіб (мірикізумаб або плацебо) вводили на 0, 4 та 8 тижнях.

Корекцію дози за тривалістю дії застосовували для двох груп із дозуванням мірикізумабу на основі плазмових концентрацій мірикізумабу. Рівень дози у пацієнтів у групах з 50 мг мірикізумабу та 200 мг мірикізумабу може бути збільшений під час візитів на 4 тижні та 8 тижні, якщо залишкові концентрації, прогнозовані для цих візитів, опускаються нижче заздалегідь заданих порогових значень. Пацієнтів у групі з 600 мг дозою мірикізумабу залишали у межах фіксованої дози протягом індукційного періоду. с) Підтримувальний період

Підтримувальний період призначений для вивчення безпеки та довговічності клінічних відповідей та ремісії при лікуванні 200 мг мірикізумабу, що вводиться підшкірним шляхом (55) кожні 4 тижні (04МУ) або кожні 12 тижнів (012). Пацієнтів, у яких виникла відповідь на індукування в межах сліпого дослідження мірикізумабом, повторно рандомізували до однієї з двох досліджуваних груп підтримувального лікування мірикізумабом (200 мг кожні 4 тижні (О4ММ підшкірним шляхом (502) або 200 мг кожні 12 тижнів (О12УМ| 50). Пацієнтів в групі плацебо, у яких виникла клінічна відповідь, залишали на плацебо. Пацієнти, у яких виникла клінічна відповідь на 12-му тижні, продовжували участь у дослідженні протягом підтримувального періоду до 52-го тижня. Пацієнтів, які вступали в період підтримувального дозування мірикізумабу, стратифікували відповідно до їх статусу ремісії на 12 тижні. а) Додатковий період

Пацієнти, які були рандомізовані в індукційний період, але не мали клінічної відповіді на 12- му тижні, могли продовжити лікування протягом додаткового періоду дослідження або припинити участь в дослідженні. Цей додатковий період складається з індукційної та підтримувальної частини, які є модифікованими версіями індукційного та підтримувального періодів в початковому плані дослідження. На індукційному етапі додаткового періоду пацієнти одержували 600 мг або 1000 мг мірикізумабу внутрішньовенно (ІМ), які вводили на додаткових 0, 4 та 8 тижнях. Пацієнти, у яких виникла клінічна відповідь при індукційному дозуванні протягом додаткового періоду, мали можливість продовжувати підтримувальну терапію протягом додаткового періоду, тоді як особин, які не реагували протягом додаткового періоду, виключали з дослідження. Пацієнти, які продовжували підтримувальне лікування протягом додаткового періоду, одержували 200 мг мірикізумабу, який вводили 50 04М/ (демасковане дослідження).

Суть дослідження

Група пацієнтів, які підлягали лікуванню (ІТТ), в цілому налічувала 249 пацієнтів.

Демографічні характеристики були збалансовані між групою пацієнтів, які одержували мірикізумаб (загальна кількість), та групою плацебо (загальна кількість). З 249 рандомізованих пацієнтів 100 пацієнтів були жінками. Середній вік (- середнє квадратичне відхилення) становив 42,6 років (- 13,9 років).

Особливості захворювання були в цілому збалансовані між досліджуваною групою пацієнтів, які одержували мірикізумаб, і групою пацієнтів, які одержували плацебо. Приблизно 42 95 пацієнтів мали помірно активне захворювання на початковому рівні (індекс за шкалою Майо від 6 до 8: плацебо 42,9 95; мірикізумаб 41,8 95 в цілому), тоді як приблизно 58 95 на початковому рівні мали активне захворювання тяжкого ступеня (індекс за шкалою Майо від 9 до 12: плацебо 57,1 95; мірикізумаб 58,2 95 в цілому). За ММ5, фекальний кальпротектин та С-реакційноздатний білок (СВР) на початковому рівні були збалансовані між групами.

Не було виявлено суттєвих відмінностей між групою пацієнтів, які одержували мірикізумаб, в цілому та групою пацієнтів, які одержували плацебо, в цілому щодо частки пацієнтів, які одержували призначені для перорального введення кортикостероїди або 5-аміносаліцилати на початковому рівні. Більшу частку пацієнтів групи, які одержували плацебо, піддавали лікуванню тіопурином на початковому рівні у порівнянні з групою пацієнтів, які одержували мірикізумаб, в цілому (мірикізумаб 23,1 95 в цілому; плацебо 39,7 95).

Результати: Підсумок

Ендоскопічні відео зчитували централізовано експерти, які не мали інформації щодо розподілу та моменту лікування. Порівняння показників клінічної ремісії (первинний результат), клінічної відповіді, ендоскопічного загоєння, ендоскопічної ремісії і симптоматичної ремісії проводили із застосуванням логістичного регресійного аналізу. Початкові характеристики були подібними серед досліджуваних груп. Більшість пацієнтів (63 95) піддавались або не реагували на терапію біологічним лікарським засобом.

На 12 тижні показники клінічної ремісії були більшими (р«0,01) у пацієнтів, які одержували мірикізумаб у дозі 200 мг, але не мірикізумаб у дозі 50 мг або мірикізумаб у дозі 600 мг, у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо (Таблиця). Частота клінічної відповіді на 12-му тижні була більшою (р«0,05) для всіх груп пацієнтів, які одержували мірикізумаб, у порівнянні з групою пацієнтів, які одержували плацебо. Ендоскопічні показники загоєння були більшими (р«0,05) для груп пацієнтів, які одержували мірикізумаб 50 мг та 200 мг, у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо. Ендоскопічні показники ремісії були однаковими між усіма групами. Показники симптоматичної ремісії були більшими (р«е0,01) для груп пацієнтів, які одержували мірикізумаб 200 мг та 600 мг, у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо.

Незважаючи на те, що вплив мірикізумабу збільшувався з дозою, ефективність не відповідала типовій дозі плато або відповіді на вплив. Усі досліджувані групи мали аналогічні показники небезпечних побічних явищ (5АЕ) та побічних явищ, що виникають при лікуванні (ТЕАЕ).

У сукупності дані результатів 12 тижня вказують на те, що пацієнти групи пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу, відповіли на лікування на 12-му тижні краще, аніж пацієнти групи пацієнтів, які одержували плацебо або 50 мг мірикізумабу. Крім того, пацієнти групи пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу, відповіли на лікування на 12-му тижні краще, аніж пацієнти групи пацієнтів, які одержували 600 мг мірикізумабу.

На основі даних про ефективність, одержаних для підтримувального періоду цього дослідження, було виявлено, що дві схеми дозування мірикізумабу 50 200 мг О4М/ та 200 мг

О12М/ мали однакові показники клінічної ремісії, клінічної відповіді та ендоскопічного загоєння на 52 тижні. Характеристики початкового рівня (ВІ) пацієнтів, які вступили в підтримувальний період, були однаковими для цих груп. На початковому рівні (ВІ) 52,7 95 раніше отримували бо біологічний лікарський засіб. На 52 тижні 46,8 95 (0О4М/) та 37,0 95 (012М/) знаходились у стані клінічної ремісії. Крім того, 80,9 95 (О04ММУ) ії 76,1 95 (012М/) мали клінічну відповідь, а 57,4 95 (О4М) і 47,8 95 (012М/) мали індекс Е5-0/1. З числа пацієнтів у стані клінічної ремісії на 12-му тижні 61,1 95 (04МУ) та 38,5 95 (012М/) залишились у стані клінічній ремісії на 52-му тижні. З- посеред тих, що мали клінічну відповідь (але не ремісію) на 12-му тижні, у 37,9 95 (04М/) та 36,4 У5 (012М) виникла клінічна ремісія на 52-му тижні. Протягом підтримувального періоду 1 пацієнт припинив дослідження через побічне явище (АЕ), і в обох досліджуваних групах спостерігали подібні частоти виникнення побічних явищ унаслідок лікування та небезпечних АЕ.

Таким чином, мірикізумаб продемонстрував тривалу ефективність (оцінюється за численними показниками) без неочікуваних сигналів безпеки та декількох припинень через АЕ протягом усього підтримувального періоду.

Аналіз даних з концентрації мірикізумабу показав, що тривалість дії збільшувалась пропорційно дозі. Тривалість дії була важливим показником зміни в порівнянні з початковим рівнем ММ5 12 тижня, але не спостерігалось сильного взаємозв'язку між тривалістю дії для окремого пацієнта та клінічною відповіддю чи ремісією.

Протягом підтримувального періоду схема О12УУ продукувала більш переривчастий профіль концентрації мірикізумабу, тоді як профіль концентрації О4М/ був більш послідовним.

Схема О4М/ також продукувала залишкову концентрацію, подібну до залишкової концентрації на 12 тижні, в групі пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу, протягом індукційного періоду.

Мірикізумаб загалом добре переносився, з декількома виключеннями через побічні явища (АЕ). Не спостерігалось клінічно значущих проблем з безпеки, і протягом індукційного та підтримувального періодів не було відзначено залежності від дози. У всіх групах побічні явища, що виникають при лікуванні (ТЕАЕ), загалом мали легку або помірну тяжкість. Померлих не було.

Результати: тиждень 12 - ефективність

Ендоскопічні відео зчитували централізовано експерти, які не мали інформації щодо розподілу та моменту лікування. Порівняння показників клінічної ремісії (первинний результат), клінічної відповіді, ендоскопічного загоєння, ендоскопічної ремісії і симптоматичної ремісії проводили із застосуванням логістичного регресійного аналізу.

Дані щодо первинних, вторинних та ключових дослідницьких кінцевих точок на 12-му тижні (особини, які не реагують, імпутація ІМАЇ), група пацієнтів, що підлягає лікуванню (ІТТ)) узагальнені в Таблиці 2.

Таблиця 2:

Зведення показників ефективності на 12 тижні

Мірикізумаб Мірикізумаб Мірикізумаб ча вит ер ях

М-63 М-62 М-61

Клінчнареміся.д/ //-/1777777771111111Ї111111111111Ї11111111111Ї11

М 777777711111111117117111111759. 11761 | 60 | юю юДющ57 г Ф З" вд 1 рот |в плацебо

БУС 77777711 (0,796,21,696) | (б296,29,596)| (2996, 16,395) пещення 771овою вою от з плацебо-

Клінчнавідповідь ////77777777111111Ї1111111111Ї11111111111Ї1111111111

М 7777777111111111171171111117859 161 60 | 57 Ж жж" " сш 0 овою | вою вок плацебо

БУС 77777771 (4996,36,495) 23,36, 54,896)| (12,5 95, 44,6 95) пишете 7771ооонюко ви з плацебос

ЕндоскопчнезагоєннядГ |//71Ї11111111111Ї11111111111Ї111111111 мМ 777777771111111111111111759 71711761 Ї171111601 11111570 доня 0 рохвохі вх плацебо

БУС 77777771 (5396,29,696) ДТЗ, 37,390)) (3696, 17,2 95) р-значення у зіставленні баляцевє 0000000000002 ом

Гістологчнареміся.д/ /-/|777777777111Ї11111111111Ї11111111111Ї111 доня ох пвх ин плацебо

БУС 77777711 (19,79, 7,996) 1(9,796,43,496)| (0,996, 34,5 96) р-значення у зіставленні бала 00000000 |обм

Ендоскопічнареміся.ї | 777777 Ї7171111111Ї11111111111Ї11111111

М 777777711111111117117111111759. 11171616 157 ФК"

Різниця узіставленніз. | 7177111 1696 | 1696 | бл

Мірикізумаб Мірикізумаб Мірикізумаб чен жк о ях

М-63 М-62 М-61 плацебо ЇЇ

БУС 77777717 1 3,7 96,6990) | (3,7965,7,09531 (4495,4595) пише 111 гм з плацебос

Скорочення: СІ - довірчий інтервал; Е5 - ендоскопічний індекс; ІТТ - група пацієнтів, що підлягає лікуванню; ІМ - внутрішньовенно; Мігі - мірикізумаб; М - кількість пацієнтів в досліджуваній групі; п - кількість пацієнтів зазначеної категорії; МА - не застосовується; МВІ - особини, які не реагують, імпутація; Мх - кількість пацієнтів в аналізі з відсутніми даними; СО4М/ - кожні 4 тижні; ВВ - ректальна кровотеча; 5Е - частота випорожнень; уз - у зіставленні 3. а Загалом 73 95 пацієнтів 50 мг групи та 44 95 пацієнтів 200 мг групи до 12 тижня мали коригування дози за тривалістю дії, що призвело до середніх доз мірикізумабу 100 мг та 250 мг, відповідно. ь Довірчі інтервали розраховуються за методом Вальда. с Логістичний регресійний аналіз, в якому у ролі факторів використані географічний регіон та попередній досвід застосування біологічного лікарського засобу.

Примітка: Відсоток відповіді обчислювали за п/Мх"1 00 95.

Клінічну ремісію на 12-му тижні визначали як досягнення індексом НВ значення 0, індексом

ЗЕ значення 0 або 1 (зі зниженням на 1 бал відносно початкового рівня) та індексом Е5 значення 0 або 1 за шкалою Майо. Клінічну відповідь на 12-му тижні визначали як досягнення на 12 тижні зниження індексів за 9У-бальною шкалою Майо (включаючи індексі ВВ, 5Е та ендоскопічний) включно на 22 бали і 235 95 від початкового рівня або зі зменшенням індексу АВ 21 або з індексом КВ 0 або 1. Ендоскопічне загоєння визначали як досягнення індексом ендоскопічних результатів значення 0 або 1. Гістологічну ремісію визначали як гістологічні індекси 0 за шкалою (херое5х для нейтрофілів у Іатіпа ргоргіа, нейтрофілів в епітелії та параметрів ерозії або вкривання виразками. Ендоскопічну ремісію на 12-му тижні визначали як досягнення на 12-му тижні ендоскопічним індексом значення 0 за шкалою Майо.

На 12-му тижні частота клінічної ремісії була більшою (р«0,01) у пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу, але не 50 мг мірикізумабу або 600 мг мірикізумабу, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. Частота клінічної відповіді на 12-му тижні була більшою (ре0,05) для всіх груп пацієнтів, які одержували мірикізумаб, у порівнянні з групою пацієнтів, які одержували плацебо. Частота ендоскопічного загоєння була вищою (р«0,05) для груп пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг мірикізумабу, у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо. Частота ендоскопічного загоєння була однаковою для всіх груп. Частота симптоматичної ремісії була більшою (р«е0,01) для груп пацієнтів, які одержували 200 мг та 600 мг мірикізумабу, у порівнянні з пацієнтами, які одержували плацебо.

В цілому, значущу ефективність відносно плацебо спостерігали в дослідженні на 12-му тижні в групах пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг ІМ О4М/, а максимальну ефективність спостерігали у групах пацієнтів, які одержували 200 мг ІМ О4М/. Завдяки застосуванню коригування дози на основі тривалості дії, загальна середня індукційна доза, одержувана пацієнтами у групах пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг, склала відповідно 100 мг та 250 мг. Незважаючи на теє, що вплив мірикізумабу збільшувався пропорційно дозі, пацієнти, які одержували 600 мг мірикізумабу, не реагували на лікування на 12-му тижні краще, ніж пацієнти, які одержували 200 мг мірикізумабу.

Результати: 12 тиждень - ефективність через попередню терапію біологічними лікарськими засобами

З метою визначення, чи мали пацієнти, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, кращі клінічні результати, ніж пацієнти, яких раніше піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, дані з клінічної ремісії, клінічної відповіді та ендоскопічного загоєння досліджували на підгрупі пацієнтів, яких попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами (попередньо піддані лікуванню біологічними лікарськими засобами у порівнянні з тими, кого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами).

Показники клінічної ремісії, клінічної відповіді та ендоскопічного загоєння на 12-му тижні були більш високими у пацієнтів, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, у порівнянні з пацієнтами, яких попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами (дивись Таблиці 3-5).

Показники клінічної ремісії у групі пацієнтів, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, які одержували 200 мг мірикізумабу, були більш високими, ніж у групі пацієнтів, які одержували плацебо (36,4 95 проти 8,7 9У5, р-0,035, Таблиця 3).

Показники клінічної відповіді у групі пацієнтів, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, які одержували 200 мг мірикізумабу (72,7 У проти 34,8 95, р-:0,017), та у групі пацієнтів, яких попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, які одержували 200 мг мірикізумабу (52,5 95 проти 12,5 95, р«0,001) та 600 мг мірикізумабу (42,1 95 проти 12,5 95, р-0,005), були більш високими, ніж у групі пацієнтів, які одержували плацебо (Таблиця 4).

Показники ендоскопічного загоєння були більш високими, ніж у групі пацієнтів, які одержували плацебо, у групах пацієнтів, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, які одержували 50 мг мірикізумабу (37,5 95 проти 8,7 У5, р-0,036) та 200 мг мірикізумабу (50,0 95 проти 8,7 95, р-0,003, Таблиця 5).

Таблиця 3:

Дослідження підгруп - Показники клінічної ремісії на основі ММ5 на 12 тижні у пацієнтів, попередньо підданих лікуванню біологічними лікарськими засобами, у зіставленні з пацієнтами, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами

Мірикізумаб Мірикізумаб Мірикізумаб (М-63) м-63 м-62 М-В1

Попередня терапія біологічними лікарськими засобами

Без попереднього піддавання лікуванню біологічними лікарськими засобами

Скорочення: ІМ - внутрішньовенно; Мігі - мірикізумаб; М - кількість пацієнтів в досліджуваній групі; п - кількість пацієнтів зазначеної категорії; МВА - особини, які не реагують, імпутація; М5 - кількість пацієнтів у кожній підгрупі; О4МУ - кожні 4 тижні. а Загалом 7З 95 пацієнтів, які одержували 50 мг, та 44 95 пацієнтів, які одержували 200 мг, до 12 тижня мали коригування дози на основі тривалості дії що призвело до середніх доз мірикізумабу 100 мг та 250 мг, відповідно.

Примітка: р-значення у зіставленні з плацебо: " р«0,05. р-значення - за точним критерієм

Фішера. Відсоток відповіді обчислюють за формулою п/М5х100 95.

Таблиця 4:

Дослідження підгруп - Показники клінічної відповіді на основі ММ5 на 12 тижні у пацієнтів, попередньо підданих лікуванню біологічними лікарськими засобами, у зіставленні з пацієнтами, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами

Плацебо Мірикізумаб Мірикізумаб Мірикізумаб

Підгрупа ІМО4МІ ІМО4МІ 50мга ІМО4МІ ІМО4М/ 600 мг

М-63 М-63 200 мі? (М-62 М-61

Попередня терапія біологічними лікарськими засобами

Без попереднього піддавання лікуванню біологічними лікарськими засобами

Скорочення: ІМ - внутрішньовенно; Мігі - мірикізумаб; М - кількість пацієнтів в досліджуваній групі; п - кількість пацієнтів зазначеної категорії; МВА - особини, які не реагують, імпутація; М5 - кількість пацієнтів у кожній підгрупі; О4МУ - кожні 4 тижні. а Загалом 73 95 пацієнтів, які одержували 50 мг, та 44 95 пацієнтів, які одержували 200 мг, до 12 тижня мали коригування дози на основі тривалості дії що призвело до середніх доз мірикізумабу 100 мг та 250 мг, відповідно.

Примітка: р-значення у зіставленні з плацебо: " р«е0,05; и р«е0,01; и р«0,001. р-значення - за точним критерієм Фішера. Відсоток відповіді обчислюють за формулою п/Мех100 95.

Таблиця 5:

Дослідження підгруп - Показники ендоскопічного загоєння на 12 тижні у пацієнтів, попередньо підданих лікуванню біологічними лікарськими засобами, у зіставленні з пацієнтами, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами

Плацебо ІМ Мірикізумаб | Мірикізумаб | Мірикізумаб

Підгрупа ОМ (М-В3) ІМО4М/ 50мге. ПМОЯМУ 200 мгг| ІМОЯМУ 600 мг с М-63 М-62 М-61

Попередня терапія біологічними лікарськими засобами 2 (5,0 зе 6(15,4 95 8 (20,0 95 4 (10,5 95

Без попереднього піддавання лікуванню біологічними лікарськими засобами 2 (8,7 95 9(37,595) | 11(50,0 93 | 4(17,4 95

Скорочення: ІМ - внутрішньовенно; Міг - мірикізумаб; М-кількість пацієнтів в досліджуваній групі; п - кількість пацієнтів зазначеної категорії; МВА - особини, які не реагують, імпутація; М5 - кількість пацієнтів у кожній підгрупі; О4МУ - кожні 4 тижні. а Загалом 73 95 пацієнтів, які одержували 50 мг, та 44 95 пацієнтів, які одержували 200 мг, до 12 тижня мали коригування дози на основі тривалості дії що призвело до середніх доз мірикізумабу 100 мг та 250 мг, відповідно.

Примітка: р-значення у зіставленні з плацебо: " р«е0,05; 7 р«е0,01.

Показники клінічної ремісії, клінічної відповіді та ендоскопічного загоєння були більш високими у пацієнтів, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, які одержували мірикізумаб, у порівнянні з пацієнтами, яких попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

Результати: Підтримувальний період - 52 тиждень

Пацієнти, які мали клінічну відповідь на 12-му тижні, були повторно рандомізовані для одержання 200 мг мірикізумабу 5С (підшкірно) 0О4МУ, або 200 мг мірикізумабу 50 О12МУ.

Протягом підтримувального періоду рандомізованого виведення до групи пацієнтів, які одержували плацебо, зареєстровано не було. Проміжні дані щодо первинних, вторинних та ключових дослідницьких кінцевих точок на 52 тижні узагальнені в Таблиці ба та Таблиці 65.

Кінцеві дані щодо первинних, вторинних та ключових дослідницьких кінцевих точок на 52 тижні узагальнені в Таблиці 7.

Показники для кожного крітерія ефективності, одержані при проміжному виведенні даних на 52 тижні, наведені в Таблиці ба та Таблиці 6Б, були порівнянними між групами, які одержували мірикізумаб О4М/ та О12МУ/, протягом підтримувального періоду, за винятком ендоскопічної ремісії, яка була чисельно вище у групі ОТ2МУ.

Таблиця ба:

Зведення за крітеріями ефективності на 52 тижні 200 мг мірикізумабу 50 О4М/ 200 мг мірикізумабу 50 012 95 96 СІ) 95 95 СІ) 10/23 | 434895 | (23,295,63,795) | 9/23. 3913 95 Со» 18/23 | 78,2695 | (61,495,95,195) | 16/23 | 69,57 95 й 12/23 | Б2и7 96 | (31,896,72,695) | 13/23 | вва СО з/2з | 130495 | (0,095,26,895) | 10/23 43,48 95 Ся 18/24 | 75,00 95 | (57,7 95, 92,3 95) | 14/23 | 60,87 95 40,9 ор,

11111111 вою відповідь 88,4 чо

Скорочення: ІМ - внутрішньовенно; Міїі - мірикізумаб; М - кількість пацієнтів, які або припинили участь в дослідженнях під час підтримувального періоду, або мали дані, доступні під час візиту на 52 тижні; п - кількість пацієнтів зазначеної категорії; О4МУ - кожні 4 тижні; О12М/ - кожні 12 тижнів; 50 - підшкірним шляхом.

Примітка: Довірчі інтервали були розраховані за методом Вальда.

Таблиця 6р:

Тривала клінічна ремісія на 52 тижні

Скорочення: СіІ-довірчий інтервал; Мгі - мірикізумаб; Мх-кількість пацієнтів з ремісією на 12 тижні, які мали дані, доступні під час візиту на 52 тижні; п-кількість пацієнтів зазначеної категорії; О4МУ-кожні 4 тижні; О12М/-кожні 12 тижнів; 50 - підшкірним шляхом.

Примітка: Відсоток відповіді обчислювали за формулою п/Мхх100 95. Довірчі інтервали були розраховані за методом Вальда. Тривалу клінічну ремісію на 52 тижні визначали як клінічну ремісію на 52 тижні для пацієнтів, які мали клінічну ремісію на 12 тижні.

Таблиця 7:

Первинні, вторинні та ключові дослідницькі кінцеві точки на 52 тижні вд відповіддю на 12 тижні) відхилення), якщо не вказано інше ОМ (М-47 Ст2М (М-46 цілому (М-93) юю Енн відповіддю на 12 тижні) відхилення), якщо не вказано інше ОМ (М-47 Ст2М (М-46 цілому (М-93) . о 22 (46,8) 19 (41,3) 41 (441) (31,9 9 (19,6 24 (25,8

Кількість попередніх терапій біологічними лікарськими засобами, п (У) 0 21 (44 7) 23 (50,0) 44 (47,3) 1 12 (25,5) 17 (37,0) 29 (91,2) 2 10 (21,3) 5 (10,9) 15161) 23 4 (8,5 1(22 5 (5,4 о МодифікованашкалаМайо | 6004) | 6104) | -

о лікуванні (ТЕАЕ), по) | 777777777777771Ї1111111111111111111Ї111111111111

Серйозне побічне явище (5АЕ), п

Припинення участі в дослідженні унаслідок побічного явища (АЕ), п о (0,0) 1 (2.2) 111)

Чо а Клінічна ремісія: 9У-бальна шкала Майо: індекс ректальної кровотечі (ВВ):0, індекс частоти випорожнень-0 або 1 зі зменшенням на 21 бал від початкового рівня та ендоскопічний індекс - 0 або 1; ь Клінічна відповідь Зменшення за 9-бальною шкалою Майо на 52 бали та 23595 від початкового рівня, або зі зменшенням індексу ВВ 21, або з індексом АВ 0 або 1; с Е5-0/1: централізованим чином зчитуваний ендоскопічний індекс за шкалою Майо-0 або 1; а Е5-0: централізованим чином зчитуваний ендоскопічний індекс за шкалою Майо-0; е Симптоматична ремісія: індекс частоти випорожнень - 0 або 1 та індекс ректальної кровотечі-0. 1ІБапарогпум.у., еї аІ. Ргезепіва аї О0МУ 2018: 882-ЕНісасу апа Заїеїу ої Апіїі-ІпіепеикКіп-23

Тпегару м/п Мігікігитаб (ІУ3074828) іп Райепів м/п Модегаїе-То-5емеге Шісегаїїме Соїйів іпа

Ріазе 2 5щау. Сазігоепіегоіоду. 2018 Мау 31:154(6):5-1360.

АЕ - Побічне явище; Мх - кількість оцінюваних пацієнтів; МА! - особини, які не реагують, імпутація; БАЕ - небезпечне побічне явище; ТЕАЕ-побічне явище, що виникає при лікуванні

За кінцевим показанням 52 тижня, серед пацієнтів, які перебували у стані клінічної ремісії на 12-му тижні, 61,1 95 (0О4М/) та 38,5 95 (О12МУ) залишились в стані клінічній ремісії на 52-му тижні.

Серед тих, у кого виникла клінічна відповідь (але не ремісія) на 12-му тижні, 37,9 95 (0О4МУ) та 36,4 95 (0О12МУ) перебували у стані клінічної ремісії на 52-му тижні. Таким чином, мірикізумаб демонструє тривалу ефективність.

Результати: Додатковий період - 12-й тиждень

Пацієнти, рандомізовані на час індукційного лікування або в групу пацієнтів, які одержували плацебо, або в групу пацієнтів, які одержували мірикізумаб, і які не мали клінічної відповіді на 12-му тижні, були прийнятними для участі в додатковому періоді дослідження, який складається з двох частин: 12-тижневого додаткового індукційного періоду з подальшим 28-тижневим додатковим підтримувальним періодом. Протягом додаткового індукційного періоду пацієнти одержували безперервне індукційне лікування фіксованою дозою 600 мг мірикізумабу ІМ О4М/ протягом тижнів 0, 4 та 8, з оцінюванням ефективності на 12 додатковому тижні. Для дослідження, чи може підвищена додаткова індукційна доза бути пов'язана з покращеними результатами, дозу збільшували до 1000 мг мірикізумабу ІМ О4МУ.

З числа пацієнтів, яких піддавали додатковому індукційному лікуванню мірикізумабом, у 50,0 95 тих, які одержували 600 мг мірикізумабу ІМ О4МУ, та у 43,8 95 тих, які одержували 1000 мг мірикізумабу ІМ О12МУ, відповідно, виникла клінічна відповідь, 15,0 95 та 9,4 95 досягли стану клінічної ремісії, 20,0 95 та 15,695 мали ендоскопічний індекс 0/1, а 095 та 3,095 мали ендоскопічний індекс 0 на кінець додаткового періоду індукції (24 тиждень). З числа особин, які не реагують на плацебо, на кінець додаткового індукційного періоду (24 тиждень) у 58,0 95 та 71,9 95 тих, які отримували протягом 12 тижнів 600 мг або 1000 мг мірикізумабу ІМ О4М/, відповідно, виникла клінічна відповідь, 25,0 95 та 25,0 95 досягли стану клінічної ремісії, 25,0 95 та 37,5 95 мали ендоскопічний індекс 0/1, та 0 95 і 9,4 95 мали ендоскопічний індекс 0. Побічні явища, що виникають при лікуванні (АЕ), припинення участі в дослідженні з причини АЕ та небезпечні АЕ були подібними для досліджуваних груп протягом додаткового індукційного періоду.

Зо

Таблиця 8:

Групи додаткового індукційного лікування (особини, які не мали клінічної відповіді на 12 тиждень)

Особини, які не реагують на Особини, які не реагують на додаткову індукцію мірикізумабом | додаткову індукцію плацебо 24 тиждень ОЇ ЕЇ Міт 600 мг/ ОЇ! ЕЇ Мій 1000 мг! ЕЇ Міїгі 600 мг ОЇ! ЕЇ Мігі 1000 жд ОМ (М-20 О12Му (М-64 ОМ (М-12 мг О4МУ (М-32

Клінічна відповідь?, п (90 10 (50,0 28 (43,8 7 (58,3 23 (71,9

З (15,0 З (25,0 8 (25,0 нІнШшЕ ЬШНИІКНШНИНшишиишишииии пил

ЕБ-0/12, п (95 4 (20,0 19(15,6 З (25,0 12 (37,5

ЕВ-О05, п (95 90 | 23) 1 00 | 3094)

Побічні явища, що виникають при лікуванні, п 12 (60,0) 31 (48,4) 5 (41,7) 14 (43,8)

Чо

Небезпечні порічні явища, п 0 (0,0) 2(3и) 1 (83) 3 (9.4)

Припинення участі в дослідженні через побічне о (0,0) З (4,7) о (0,0) 1 (31) явище, п (У а Клінічна відповідь: Зменшення за 9-бальною шкалою Майо на 22 бали та 235 95 від початкового рівня, або зі зменшенням індексу ректальної кровотечі (АВ)21, або з індексом АВ

О або 1; ь Клінічна ремісія: 9У-бальна шкала Майо: індекс АВ-0О, індекс частоти випорожнень -0 або 1 зі зменшенням на »1 бал від початкового рівня та ендоскопічний індекс-0 або 1; с Е5-0/1: централізовано зчитуваний ендоскопічний індекс за шкалою Майо-0 або 1; я Е5-0: централізовано зчитуваний ендоскопічний індекс за шкалою Майо-0; АЕ - побічне явище; ЕЇ - додаткова індукція; ОЇ. - з відкритою етикеткою; МА: відсутність клінічної відповіді на індукційному тижні 12 (особина, яка не реагує).

Додаткове індукційне та підтримувальне дозування мірикізумабу продемонструвало ефективність (оцінювали із застосуванням декількох показників) до 52-го тижня дослідження.

Важливо, що додаткові 12 тижнів додаткової індукції мірикізумабом дозволили, щоб у 43,8- 50,0 95 особин, які не реагують на індукцію мірикізумабом, виникла клінічна відповідь. 65,8 95 цих пацієнтів мали клінічну відповідь на 52 тижні з 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ/.

Результати: Безпека

Мірикізумаб добре переносився з невеликою кількістю припинень участі в дослідженнях через побічні явища (АЕ). Частота виникнення небезпечних побічних явищ (5АЕ) та побічних явищ, що виникають при лікуванні (ТЕАЕ), були подібними між групами лікування плацебо та мірикізумабом, при цьому в індукційному або підтримувальному періодах зв'язку з дозою не було відзначено. Смертей під час дослідження не було. Загальний огляд АЕ під час індукційного, підтримувального та додаткового періодів дослідження наведений в Таблицях 9- 11.

Таблиця 9:

Загальний огляд побічних явищ - Індукційний період

Б. Мій ІМО4МУу 50 Моро Мій ІМО4МУ |Мій загалом| Загалом |Р-маїце" Мій мг" (М-63) 600 мг(М-б6О) (п-185) (п-248) загалом у5

М-63 М-62 РВО (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) (0,0) (0,0) 0 (0,0) »0,999 7777 7 8АЕ | 232) | 000) | 2032) | 3050) | 50257) | 728) | 50999

Припинення участі в дослідженнях унаслідок АЕ (1,8) Ф(0,0) 106) 2(8,3) З (1,6) б 0,173

ТЕАЕ 32(50,8 36(571 32(51,6 32 (53,3 100 (541 132 (53,2 0,664

ТЕАЕ, пов'язані з експериментальним лікуванням, за оцінкою 10(15,9) 12(19,0) 74113) 11(18,5) 3О0 (16.2) 40 (16,1) »0,999 дослідника:

Скорочення: АЕ - побічне явище; ЇМ - внутрішньовенно; Міг - мірикізумаб; п - кількість пацієнтів, які мають щонайменше 1 побічне явище на вид явища; М - кількість пацієнтів у безпечній групі; РВО - плацебо; О4МУ - кожні 4 тижні; 5АЕ - небезпечне побічне явище; ТЕАЕ - побічне явище, що виникає при лікуванні, му5 - у зіставленні 3. а Міжгрупові порівняння проводили за точним критерієм Фішера. Коригування на кратність не проводили. еПацієнти можуть підраховуватись у більш ніж 1 категорії. "Смертельні випадки також включали як 5АЕ та припинення участі в дослідженні через АЕ.

Включає явища, які вважались пов'язаними з досліджуваним лікуванням, за оцінкою дослідника. " Загалом 73 95 пацієнтів, які одержували 50 мг, та 44 95 пацієнтів, які одержували 200 мг, до 12 тижня мали коригування дози на основі тривалості дії, що призвело до середніх доз мірикізумабу 100 мг та 250 мг, відповідно.

Таблиця 10:

Загальний огляд побічних явищ - Підтримувальний період

Плацебо 200 мг Мі 200 мг Мій 560 Мій загалом Загалом руаіце

ЗСО4М зЗСО4М Оч2МУ (М-45) (м-92) (М-105) Мій О4МУ

М-13 М-47 у5 Мій стем

Кількістьсмертельнихвипадків" | 0000) | 000) | 000) | 000) | 0(00) | 50,999 о (0,0) 1 (2) 1 (22) 2 (2.2) 2 (1,98) 50,999

Припиненняучастів.// | 000) | 000) | 000) | 000) | 0(00) | 50,999

Плацебо 200 мг Мі 200 мг Мій 50 Мій загалом Загалом реуаіце

ЗСО4М зЗСО4М От 2МУ (М-45) (м-92) (МА-105) Мігі О4МУ

М-13 М-47 МУ5 Мій с12Му дослідженняхунаслідокАє.Д/ 71111111

ТЕАЕ 7 (53,8 29(61,7 21 (46,7 50 (54,3 57 (54,3 0,209

ТЕАЕ, пов'язані з експериментальним лікуванням, за З (23,1) 15(31,9) З (6,7) 18(19,6) 21 (20,0) 0,003 оцінкою дослідника

Скорочення: АЕ - побічне явище; Мігі - мірикізумаб; п - кількість пацієнтів, що мають щонайменше 1 побічне явище на вид явища; М-кількість пацієнтів у безпечній групі; РВО-плацебо; 0О4Му-кожні 4 тижні; О12МУ- кожні 12 тижнів; ЗАЕ - небезпечне побічне явище; 50 - підшкірно; ТЕАЕ - побічне явище, що виникає при лікуванні, уз - у зіставленні з. г Міжгрупові порівняння проводили за точним критерієм Фішера. Коригування на кратність не проводили. ь Пацієнти можуть підраховуватись у більш ніж 1 категорії. г Смертельні випадки також включали як 5АЕ та припинення участі в дослідженні унаслідок АЕ. з Включає явища, які вважали пов'язаними з досліджуваним лікуванням, за оцінкою дослідника.

Таблиця 11:

Загальний огляд побічних явищ -

Додатковий індукційний та додатковий підтримувальний періоди я . У . Додатковий період

Додатковий період Додатковий періодз/ у. відкритою з відкритою відкритою етикеткою, 200 мг етикеткою, 600 мг | етикеткою, 1000 мг міті С ОМ

Мігі ІМ О4МУ (М-32) |Міті ІМ О12М/ (М-95) (М-44) о Кількістьсмертельних випадківрї | 0(00) | 0000) | 0(00) о Припиненняучастів.//// 000) | 3832) | 000) о одослідженняхунаслідокАЕ.ХГ///|771111Ї111111111111Ї111111с1 00110101 ТЕАБ пов'язаніз.7//17777777771111111111Ї111111111111111Ї11111 (| озаоцінюююдослідникаєд///| 777777777777/Ї777711111111111Ї11111111СсС1

Скорочення: АЕ - побічне явище; ЇМ - внутрішньовенно; Мігі - мірикізумаб; п - кількість пацієнтів, що мають щонайменше 1 побічне явище на вид явища; М - кількість пацієнтів у безпечній групі; О4МУ - кожні 4 тижні; 0О12МУ - кожні 12 тижнів; 5АЕ - небезпечне побічне явище; 50 - підшкірно; ТЕАЕ - побічне явище, що виникає при лікуванні. а Пацієнти можуть підраховуватись у більш ніж 1 категорії. ь Смертельні випадки також включали як 5АЕ та припинення участі в дослідженні через АЕ. с Включає явища, які вважали пов'язаними з досліджуваним лікуванням, за оцінкою дослідника.

Результати: Фармакокінетика (РК) та моделювання тривалість дії/відповідь ії) Зведення результатів групової РК

Загалом 2828 зразків концентрації мірикізумабу у сироватці крові були відібрані у 229 пацієнтів протягом індукційного, підтримувального та додаткового періодів та використані при дослідженні РК. Дані з концентрації аналізували із застосуванням методів групової фармакокінетики. Було встановлено, що фармакокінетика мірикізумабу найкраще описується 2- компартментальною моделлю з поглинанням першого порядку для підшкірних підтримувальних доз. Орієнтовний типовий кліренс групи становив 0,023 л/год. (2,8 95 5О оцінки (ЕЕ (середня квадратична помилка оцінки))), а випадкова мінливість уявного кліренсу між пацієнтами становила 32 95 (95 СМ (коефіцієнт варіації)). Орієнтовна 50 біодоступність становила 42 95.

Орієнтовні типові для групи значення для центрального та периферичного об'ємів розподілу та міжкомпартментального кліренсу склали відповідно 3,5 л, 1,4 л та 0,0064 л/год. Всього 303 зразки (9 95) опинились нижче нижньої межі кількісного визначення аналізу на мірикізумаб (100 нг/мл). Виключення цих зразків порівняли зі стандартними моделями сумарного індексу рекласифікації або умовного оцінювання при моделюванні фармакокінетики, і не було відмічено жодного впливу на оцінені параметри фармакокінетики.

На Фіг. 1 показана середня сироваткова концентрація мірикізумабу, обчислена із застосуванням оцінених за моделлю РК показників індивідуального кліренсу, а також еталонна лінія, яка вказує, де очікується медіанна середня концентрація для 300 мг фіксованої внутрішньовенної дози.

Групову фармакокінетичну модель використовували для оцінювання впливу таких коваріатів: вік, стать, ВМІ (індекс маси), маса тіла, етнічне походження, рівень дози, статус паління, місце введення, попередній біологічний статус, альбумін початкового рівня, альбумін, що змінюється за часом, початковий рівень САР (С-реактивний білок), початковий рівень фекального кальпротектину, початковий рівень ММ5, початковий рівень індексу ВВ, ступінь захворювання, імуногенність (АБА (антитіло проти лікарського засобу) ж/-, статус ТЕ-АВА ч/-, титр АБА, нейтралізуюче АБА -4/-). Єдиними факторами, які виявили статистично значущий вплив, були рівень альбуміну, що змінюється за часом, для кліренсу та маса тіла для центрального об'єму розподілу. і) Зведення спостережуваних концентрацій під час підтримувального періоду

У групі пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ/, перша проба була відібрана через 2-10 днів після першої дози, а всі подальші проби були відібрані до дозування і тому вони відображали залишкову концентрацію. Схема 0О4М/ призвела до залишкових концентрацій у плазмі, які залишались стійкими протягом підтримувального періоду. Ці залишкові концентрації були подібні до залишкових концентрацій індукційній групі пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу ІМ, на 12 тижні індукційного періоду. У групі пацієнтів, які одержували 200 мг мірикізумабу 50 О12МУ, перша проба також була відібрана через 2-10 днів після першої дози, а подальші проби були відібрані через 4, 8 або 12 тижнів після дози. Проби, відібрані протягом 24- го, 48-го та 72-го тижня, були відібрані до введення дози, і вони відображали залишкові концентрації. Більшість пацієнтів цієї дозувальної групи мали концентрації, які були нижчими за межу кількісного визначення (ВОЇ) при залишковій концентрації. Це було очікуваним, якщо брати до уваги великий інтервал між дозами. Схема 50 О12М/ спричинювала більш переривчастий профіль концентрації, ніж схема О4МУ. ії) Зведення даних спостережуваної тривалості дії - відповіді

На Фіг. 2 показана спостережувана клінічна відповідь, клінічна ремісія, ендоскопічна відповідь та симптоматична відповідь у зіставленні з медіаною концентрації у кожній індукційній групі. Тривалість дії збільшувалася пропорційно дозі. Середні співвідношення тривалості дії та відповіді для нанесених на графік кінцевих точок відповідали тій самій загальній картині, зі збільшенням частоти між групами пацієнтів, які одержували плацебо та 50 мг, та між групами пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг, але з подальшим зменшенням між групами пацієнтів, які одержували 200 мг та 600 мг.

На Фіг. 3 та Фіг. 4 показані середні концентрації окремих пацієнтів або спостережувані концентрації 12 тижня, згруповані з точки зору того, чи виникла у пацієнта клінічна відповідь або ремісія. Ці графіки показують, що у пацієнтів, у яких виникла відповідь або ремісія, спостерігалось значне перекриття в окремих концентраціях пацієнтів, у порівнянні з тими пацієнтами, які не досягли цих кінцевих точок. Ці графіки також показують, що більш низька ефективність, яка спостерігалась у групі пацієнтів, які одержували 600 мг, не була обумовлена малою тривалістю дії у деяких пацієнтів, оскільки пацієнти, які одержували 50 мг та 200 мг, досягли клінічної відповіді та ремісії при тривалості дії, подібній або більш низькій, ніж у окремих пацієнтів у групі пацієнтів, які одержували 600 мг, з найнижчими концентраціями. Пацієнти з найнижчими концентраціями, що спостерігаються на 12 тижні в Третині 1 та Третині 2 у групі пацієнтів, які одержували 600 мг, які не досягли ремісії, аналогічні концентраціям пацієнтів, які досягли ремісії, у групах пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг. їм) Зведення досліджень на основі моделей

Зв'язок між тривалістю дії та ефективністю було досліджено за допомогою ММ5.

Безпосереднє оцінювання ММ5 забезпечує розв'язання співвідношення тривалість дії- ефективність, оскільки це є показником, який має більше рівнів у порівнянні з подвійними кінцевими точками клінічної відповіді та ремісії Оцінювання за ММ5 здійснювали із застосуванням оцінювання зміни в ММ від початкового рівня до 12 тижня, і пацієнтів з найбільшим зниженням від початкового рівня в ММ5 інтерпретували як таких, що досягли найкращої ефективності. В моделі оцінювали такі коваріати: альбумін початкового рівня, САР початкового рівня, фекальний кальпротектин початкового рівня, попередній статус біологічного лікування, ступінь захворювання, ММ5 початкового рівня, індекс 5Е початкового рівня, індекс

ВВ початкового рівня, Е5 початкового рівня, статус паління, маса тіла та чи здійснював пацієнт корекцію дози на основі тривалості дії.

Взаємозв'язок між тривалістю дії мірикізумабу та зниженням ММ5 на 12-му тижні вказує на те, що дози нижче 300 мг можуть призвести до зниження ефективності, а 300 мг доза призведе до 91 95 максимального ефекту, можливого з мірикізумабом. Крім того, очікується, що 300 мг доза продукує медіанну концентрацію, яка охоплює більшість тривалостей дії окремих пацієнтів, які спостерігалися в 200 мг групі під час дослідження (дивись Фіг. 5).

Протягом підтримувального періоду спостерігався більш узгоджений профіль концентрації у разі схеми дозування О4МУ у порівнянні зі схемою О12МУ, яка давала більш переривчастий профіль концентрації. Схема 0О4МУ також давала залишкові концентрації, аналогічні залишковій концентрації на 12 тижні, що спостерігалась у 200 мг індукційній групі, яка досягла найкращої ефективності. Пацієнти, у яких виникла клінічна відповідь або які мали клінічну ремісію на 52 тижні, також мали тенденцію до більш високих підтримувальних концентрацій. Ці результати свідчать про те, що схема приймання 200 мг 5С О4МУ з більшою ймовірністю забезпечить кращу підтримувальну ефективність, ніж схема приймання 200 мг О12МУ.

Приклад 2: Клінічне дослідження

Частина А

Загальний огляд

Це дослідження є багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим паралельним плацебо-контрольованим дослідженням, призначеним для оцінювання безпеки та ефективності мірикізумабу у порівнянні з плацебо, протягом 12-тижневого індукційного періоду. До складу досліджуваної групи входили пацієнти з активним неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, які мають неадекватну відповідь на, втрату відповіді на, або стерпність лікування неспецифічного виразкового коліту кортикостероїдами або імуномодуляторами (у цьому дослідженні такі пацієнти названі "пацієнтами, які не реагують на традиційні лікарські засоби"), та пацієнти, які мають неадекватну відповідь на або нестерпність терапії неспецифічного виразкового коліту біологічними лікарськими засобами (у цьому дослідженні такі пацієнти названі "пацієнтами, які не реагують на біологічні лікарські засоби").

Пацієнти, які завершили частину А до 12-го тижня, або завершать дослідження під подальшим лікарським спостереженням після лікування в межах Частини А, або матимуть право брати участь у Частині В.

Пацієнти, які припиняли лікування до оцінювання на 12-му тижні, або ті, хто не може або не бажає брати участь у частині В, завершать дослідження під подальшим лікарським спостереженням після лікування через 16 тижнів після останнього візиту. Дослідження включало скринінговий період до максимум 28 днів та 12--тижневий сліпий період внутрішньовенної терапії.

Цілі

Основна мета полягала у перевірці гіпотези про те, що лікування мірикізумабом перевершує плацебо в індукуванні клінічної ремісії на 12-му тижні у пацієнтів з активним неспецифічним виразковий колітом (ОС) від помірного до тяжкого ступеня.

Другорядні цілі охоплювали таке: оцінювання ефективності лікування мірикізумабом у зіставленні з плацебо щодо індукування клінічної відповіді на 12-му тижні; оцінювання ефективності лікування мірикізумабом у зіставленні з плацебо щодо індукування ендоскопічної ремісії на 12-му тижні; оцінювання ефективності лікування мірикізумабом у зіставленні з плацебо щодо індукування клінічної відповіді у пацієнтів, які не реагують на біологічні лікарські засоби, на 12-му тижні; і визначення часу до симптоматичної відповіді та часу до симптоматичної ремісії. Кінцеві точки були визначені із застосуванням ММ5. Ендоскопічні дані зчитували централізовано.

Показники ендоскопічного загоєння також визначали на 12-му тижні. Визначення кінцевих точок виглядають так, як описано нижче.

Клінічна ремісія: Досягнення таких індексів за шкалою Майо: індекс ректальної кровотечі (ВВ) 0, індекс частоти випорожнень (5БЕ) 0 або 1 (зі зниженням на 21 бал від початкового рівня), та ендоскопічний індекс (ЕФ) 0 або 1 (із виключенням рихлості).

Клінічна відповідь: Досягнення зниження за 9-бальною шкалою Майо на 22 бали та 230 95 від початкового рівня, або зі зменшенням індексу ВВ на 21, або з індексом ВВ 0 або 1.

Ендоскопічна ремісія: Досягнення індексу Е5 0 за шкалою Майо.

Ендоскопічне загоєння: Досягнення індексу Е5 0 або 1 за шкалою Майо.

Симптоматична ремісія: 5Е-О, або 5Е-1 зі зниженням на 21 бал від початкового рівня, і вВв-0.

Симптоматична відповідьї щонайменше 3095 зменшення від початкового рівня у комбінованих 5Е та ВВ.

Методи

Це дослідження включає період проведення скринінгу та 12-тижневий сліпий внутрішньовенний індукційний період. а) Період проведення скринінгу

Пацієнтів оцінювали на їх прийнятність для дослідження за «28 днів до початкового візиту.

Під час початкового візиту пацієнтів, які відповідають критеріям прийнятності, рандомізували порівну до 1 із 4 груп індукційного лікування.

Прийнятними пацієнтами є пацієнти чоловічої чи жіночої статі у віці 18-80 років на момент проведення початкового скринінгу. Пацієнти повинні мати: ї) встановлений діагноз ОС тривалістю 3 місяців до початкового рівня (тиждень 0), що 60 включає в себе ендоскопічний індекс ОС та гістопатологічний звіт, що підтверджує діагноз ОС;

і) активний неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня, визначених індексом за шкалою Майо (ММ5) від 4 до 9 з ендоскопічним індексом (Е5) 22 з ендоскопією, проведеною протягом 10 днів до початкового рівня; ії) свідчення про поширення ШС опроксимально до прямої кишки (дистально до ректосигмоїдного переходу, який лежить на відстані приблизно 10-15 см від заднього проходу); їм) документацію про: а) контрольну колоноскопію (виконується відповідно до локального стандарту) протягом 12 місяців до початкового рівня для: - пацієнтів з панколітом тривалістю »8 років, або - пацієнтів з лівобічним колітом тривалістю 212 років, або - пацієнтів з первинним склерозуючим холангітом; або р) у пацієнтів, до яких не застосовували а) сучасний контроль за раком ободової та прямої кишки (проводиться відповідно до локального стандарту). На розсуд дослідника, колоноскопія (замість гнучкої сигмоїдоскопі) може бути виконана як скринінгова ендоскопія для цього дослідження. Пацієнти, які не мають звіту про колоноскопію у вихідній документації, матимуть колоноскопію під час скринінгу.

Пацієнти можуть одержувати терапевтичну дозу таких лікарських засобів: (а) призначені для перорального введення сполуки 5-АБА: якщо призначена доза була стабільною протягом щонайменше двох тижнів до початкового рівня; (Б) терапія призначеними для перорального введення кортикостероїдами, преднізон «20 мг/доба або еквівалент, або таблетки пролонгованого вивільнення будесоніду (9 мг/доба)

Ібудесонід ММХ); якщо призначена доза була стабільною протягом щонайменше 2 тижнів до скринінгової ендоскопії; або (с) А/А, 6-МР або метотрексат: якщо ці імуномодулятори були призначені у стабільній дозі протягом щонайменше 8 тижнів до скринінгової ендоскопії.

Б) Індукційний період

Це дослідження включає порівняння ІМ введення мірикізумабу у зіставленні з плацебо протягом 12-тижневого індукційного періоду: (Тижні 0, 4, 8)

Зо

ІМ інфузія мірикізумабу або плацебо відбуватиметься протягом щонайменше 30 хв.

Основною кінцевою точкою є клінічна ремісія на 12-му тижні (мірикізумаб у зіставленні з плацебо). Клінічна ремісія має за основу ММ5.

Для визначення основних вторинних кінцевих точок використовуються ММ5 та комбінований індекс 5Е та ВВ, одержаний з оцінки за індексом за шкалою Майо.

Частина В

Загальний огляд

Частина В являє собою багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо- контрольоване паралельне дослідження, що оцінює безпеку та ефективність 200 мг мірикізумабу О4М/ 50 в підтримуванні відповіді на лікування на 40-му тижні (тобто в поєднанні з

Частиною А, 52 тижні безперервної терапії"). Досліджувана група включає пацієнтів з активним неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, які закінчили Частину А.

Частина А включає пацієнтів, які мають неадекватну відповідь на, втрату відповіді на або нестерпність звичайної (небіологічної) терапії ОС ("пацієнти, які не реагують на традиційні лікарські засоби"), а також тих, хто має неадекватну відповідь на, втрату відповіді на або нестерпність біологічної терапії ОС ("пацієнти, які не реагують на біологічні лікарські засоби").

Пацієнтів, у яких виникла клінічна відповідь, спричинена сліпим лікуванням мірикізумабом протягом Частини А, рандомізували 2:11 для сліпого дослідження 200 мг мірикізумабу 0О4М/ 50 або сліпого дослідження плацебо. Пацієнти, які відповіли на сліпе дослідження плацебо під час індукційного дослідження, залишалися на сліпому дослідженні плацебо у частині В. Рятувальну терапію з відкритою етикеткою із застосуванням 300 мг мірикізумабу О4М/ внутрішньовенно (ІМ) здійснювали шляхом введення З доз, якщо пацієнти втрачали відповідь.

Пацієнтів, у яких не виникла клінічна відповідь ні протягом сліпого дозування мірикізумабу, ні протягом сліпого дозування плацебо у Частині А, піддавали додатковій індукційній терапії з відкритою етикеткою із застосуванням 300 мг мірикізумабу 0О4М/ ІМ шляхом введення 3 доз.

Пацієнти, у яких виникла уповільнена клінічна відповідь (визначена із застосуванням початкового рівня індукційного дослідження), одержували 200 мг мірикізумабу О4М/ 50 з відкритою етикеткою. Особин, у яких не виникла клінічна відповідь протягом додаткового індукційного дослідження на 12-ому тижні Частини А, з дослідження видаляли.

Цілі

Основна мета полягала у перевірці гіпотези про те, що мірикізумаб перевершує плацебо в підтримуванні клінічної ремісії на 40-му тижні (52 тижні безперервної терапії) у пацієнтів з клінічною ремісією, індукованою мірикізумабом. Це охоплює визначення частини пацієнтів, які мали клінічну ремісію на 12-му тижні в Частині А, і які мали клінічну ремісію на 40-му тижні, тобто з тривалою клінічною ремісією.

Другорядні цілі охоплюють наведене нижче: оцінювання ефективності мірикізумабу у зіставленні з плацебо щодо досягнення клінічної ремісії на 40-му тижні серед пацієнтів, клінічна відповідь у яких була індукована мірикізумабом; оцінювання ефективності мірикізумабу у зіставленні з плацебо щодо ендоскопічної ремісії на 40-му тижні серед пацієнтів, у яких клінічна відповідь була індукована мірикізумабом; оцінювання ефективності мірикізумабу у зіставленні з плацебо щодо досягнення безкортикостероїдної ремісії без хірургічного втручання серед пацієнтів, у яких клінічна відповідь була індукована мірикізумабом і які одержують кортикостероїди на індукційному початковому рівні; оцінювання в підгрупі пацієнтів, які не реагують на біологічні лікарські засоби або у яких біологічні лікарські засоби спричинили нестерпність, ендоскопічної ремісії на 40- му тижні серед пацієнтів, клінічна відповідь у яких була індукована мірикізумабом; оцінювання в підгрупі пацієнтів, які не реагують на біологічні лікарські засоби або у яких біологічні лікарські засоби спричинили нестерпність, клінічної ремісії на 40-му тижні; оцінювання ефективності мірикізумабу у зіставленні з плацебо щодо досягнення безкортикостероїдної ремісії без хірургічного втручання серед пацієнтів, у яких клінічна ремісія була індукована мірикізумабом, і які одержували кортикостероїди на індукційному початковому рівні.

Кінцеві точки визначали із застосуванням ММ5. Дані ендоскопії зчитували централізовано.

Показники ендоскопічного лікування також визначали на 52-му тижні. Визначення кінцевих точок виглядають так, як описано нижче: клінічна ремісія: досягнення таких індексів за шкалою ММ: індекс ректальної кровотечі (ВВ)

О, індекс частоти випорожнень (5БЕ) 0 або 1 (зі зниженням на 21 бал від початкового рівня) та ендоскопічний індекс (Еб) 0 або 1 (із виключенням рихлості); клінічна відповідь: досягнення зниження за 9-бальною шкалою Майо на 22 бали та 230 95 від початкового рівня, або зі зменшенням індексу ВВ на 21, або з індексом ВВ 0 або 1; ендоскопічна ремісія: досягнення індексу Е5 0 за шкалою Майо; ендоскопічне загоєння: досягнення індексу Е5 0 або 1 за шкалою Майо; симптоматична ремісія: 5-0, або 5Е-1 зі зниженням на 21 бал від початкового рівня, і вВв-0; симптоматична відповідьї щонайменше 3095 зменшення від початкового рівня у комбінованих 5Е та ВВ; безкортикостероїдна ремісія без хірургічного втручання визначається як: клінічна ремісія; та невикористання кортикостероїдів протягом 212 тижнів до призначення лікування. Методи

Група пацієнтів

До цього дослідження долучали пацієнтів з активним неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, які закінчили Частину А та які відповідають вимогам прийнятності. Дослідження охоплювало пацієнтів, які мають клінічну відповідь або клінічну ремісію зі сліпим дозуванням мірикізумабу або плацебо в Частині А, а також пацієнтів, у яких не виникла клінічна відповідь зі сліпим дозуванням мірикізумабу або плацебо протягом Частини А.

Призначення лікування

Призначення підтримувального лікування залежить від того, чи відповіли пацієнти на дозування досліджуваних лікарських засобів у Частині А та чи зазнали втрати відповіді (ІОВ) під час цього дослідження так, як наведено нижче. ї) Особини, що відповідають на мірикізумаб, з Частини А

Пацієнтів, у яких виникла клінічна відповідь у разі сліпого дозування мірикізумабу у Частині

А, рандомізували для одержання сліпого дозування 200 мг мірикізумабу 0О4М/ 50 або сліпого дозування плацебо 50 О4М/ (рандомізоване видалення) у співвідношенні 2:1. Рандомізацію 60 стратифікували для досягнення порівнянності між групами на основі статусу нереагування на біологічні лікарські засоби (так чи ні), статусу індукційної ремісії (так чи ні), застосування кортикостероїдів (так чи ні) та регіону (Північна Америка/Європа/нше). Пацієнти продовжуватимуть рандомізовано призначене лікування протягом залишку частини В, якщо у них не розів'ється вторинна Г ОВ.

Втрата відповіді (І ОРЕ) визначається як: збільшення на 22 бали від базової лінії Частини В комбінованих індексів 5Е-Н8В; комбінований показник 5Е-НВ 254 за 2 послідовні візити (з інтервалом 27 днів і з підтвердженням негативних результатів тестування на токсин С.айісіІе); і підтвердження централізовано зчитуваним ендоскопічним індексом (Е5) 2 або 3. Дозування підшкірним шляхом продовжували за схемою застосування лікарського засобу доти, доки ендоскопія не визначить, чи підтверджено ГОВ. У разі, якщо ГО підтверджено на підставі ендоскопії на або після 12-го тижня (і результати тестування випорожнень на токсин С.айісйце є негативними), пацієнти одержували рятувальне лікування З дозами по 300 мг мірикізумабу О4М/

ІМ з відкритою етикеткою. Перша ІМ рятувальна доза може бути введена, як тільки ОВ підтверджена централізовано зчитуваною ендоскопією, у разі, якщо »7 днів від останньої 50 дози. Подальші дози будуть вводитись кожні 4 тижні загалом у кількості З доз.

Якщо ендоскопія не підтверджувала вторинну ОВ, пацієнти продовжували підшкірне дозування досліджуваного лікарського засобу, дотримуючись запланованого інтервалу дозування. У разі, якщо дозування лікарських засобів продовжували, додаткову ендоскопію проводили на 40-му тижні, під час візиту щодо дострокового припинення (ЕТМ) або позапланового візиту (ОМ).

Пацієнти, які, на думку дослідника, одержували клінічно сприятливий результат після завершення рятувальної терапії (ОВ (через 12 тижнів після першої ЇМ рятувальної дози), можуть бути розглянуті для участі у довгостроковому додатковому дослідженні - Частині С - для подальшого одержання дозування підшкірним шляхом. Після початку ІМ рятувальної терапії

ГОВ, в Частині В більше не відбувалося підшкірного дозування. ії) Особини, що реагують на плацебо, з Частини А

Пацієнти, у яких виникла клінічна відповідь у разі сліпого дозування плацебо в Частині А, продовжували одержувати сліпе дозування плацебо до кінця підтримувального дослідження.

Підшкірні ін'єкції плацебо вводили за схемою (О04МУ для підтримування сліпого статусу дослідження. У разі, якщо І ОВ підтверджено на підставі ендоскопії на або після 12-го тижня (Її результати тестування випорожнень на токсин С.айісіе є негативними), пацієнти одержувати рятувальне лікування З дозами по 300 мг мірикізумабу О4М/ ІМ з відкритою етикеткою. Слід здійснювати таке саме оцінювання ГОВ і процедури, як описано для особин, які реагують на мірикізумаб, з Частини А. ії) Особини, які не реагують на мірикізумаб та плацебо, з Частини А

Пацієнти, у яких не виникла клінічна відповідь у разі сліпого дозування мірикізумабу або сліпого дозування плацебо у Частині А, одержувати додаткову індукційну терапію 300 мг мірикізумабу ІМ з відкритою етикеткою у тижні 0, 4 та 8 і проходили ендоскопію на 12-му тижні.

Пацієнти, у яких виникла уповільнена клінічна відповідь (у порівнянні з початковим рівнем індукційного дослідження) з додатковою індукційною терапією мірикізумабом на 12-ому тижні, далі одержували дозування 200 мг мірикізумабу 0О4М/ 50 з відкритою етикеткою, починаючи з 12-го тижня. Пацієнти продовжували лікування за цією схемою приймання лікарського засобу і проходили ендоскопію на 40-му тижні.

Пацієнти, які, на думку дослідника, одержували клінічно сприятливий результат, можуть бути розглянуті для участі у довгостроковому додатковому дослідженні - Частині С - для подальшого одержання дозування підшкірним шляхом.

Пацієнти, у яких не виникла клінічна відповідь на додаткову ІМ індукційну терапію мірикізумабом на 12-му тижні, у порівнянні з індукційним початковим рівнем, припиняли лікування досліджуваним лікарським засобом і проходили процедури дострокового припинення лікування досліджуваним лікарським засобом, в тому числі подальше лікарське спостереження після лікування. їм) Період подальшого лікарського спостереження після лікування

Пацієнти проходитимуть максимальний 1б-тижневий період подальшого лікарського спостереження після лікування: пацієнти, які припиняють лікування досліджуваним лікарським засобом з останньою дозою, що вводиться ІМ, повертаються з візитами для подальшого лікарського спостереження після лікування на 4-му та 16-му тижнях після візиту з приводу закінчення лікування;

пацієнти, які припиняють лікування досліджуваним лікарським засобом з останньою дозою, що вводиться 50, повертаються з візитами для подальшого лікарського спостереження після лікування на 4-му та 12-му тижнях після візиту з приводу закінчення лікування; пацієнтам, які згодом переходять на довгострокове додаткове дослідження Частини С, не потрібно завершувати період подальшого лікарського спостереження після лікування.

Частина С

Загальний огляд

Частина С являє собою одноетапне амбулаторне з відкритою етикеткою багатоцентрове довгострокове додаткове дослідження з оцінювання ефективності та безпеки мірикізумабу у пацієнтів з активним неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, які брали участь у початковому дослідженні застосування мірикізумабу для лікування неспецифічного виразкового коліту, в тому числі, але без обмеження, у дослідженні, описаному у Прикладі 1 та Частині В.

Цілі

Основною метою є оцінювання довгострокової ефективності мірикізумабу. Вторинною метою є оцінювання впливу тривалої терапії мірикізумабом на гістологічну ремісію (загоєння слизової оболонки).

Методи

Пацієнти з дослідження Прикладу 1 та Частини В є прийнятними для участі у Частині С.

Група пацієнтів

Дослідження Прикладу 1 являє собою рандомізоване подвійне сліпе плацебо- контрольоване дослідження, в якому досліджують ефективність та безпеку мірикізумабу у пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня. Дослідження складається з 12-тижневого подвійного сліпого індукційного періоду з подальшим підтримувальним періодом (до 144 тижнів) або додатковим періодом (12-тижневий додатковий індукційний період, додатковий підтримувальний період тривалістю до 132 тижнів) тривалістю в цілому до 156 тижнів. До пацієнтів, яких розглядають як прийнятних для участі у Частині С, належать такі: пацієнти, які завершили 52-тижневий підтримувальний період ендоскопічним візитом та оцінюванням з приводу закінчення дослідження/дострокового припинення, або пацієнти, які завершили 40-тижневий додатковий період ендоскопічним візитом та оцінюванням з приводу закінчення дослідження/дострокового припинення.

Під час останнього візиту у дослідженні Прикладу 1 пацієнт може одержувати сліпе дозування 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ, сліпе дозування 200 мг мірикізумабу 50 О12МУ, сліпе дозування плацебо 50 О4М/ або демасковане (з відкритою етикеткою) дозування 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ/. Пацієнти, які одержували сліпе дозування плацебо 50 під час останнього візиту в дослідженні Прикладу 1, вперше одержуватимуть мірикізумаб у Частині С.

Частина В являє собою рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з оцінювання ефективності та безпеки 200 мг мірикізумабу, що вводиться 50 О4М/ для підтримування відповіді на лікування на 40-му тижні (52 тиждень безперервної терапії). у пацієнтів з активним неспецифічним виразковим колітом від помірного до тяжкого ступеня, які завершили 12-тижневе індукційне лікування.

До пацієнтів, яких розглядають як прийнятних для участі в АМАР (протокол активної медичної допомоги), належать такі: пацієнти, які завершили візит 40-го тижня зі сліпою 50 терапією мірикізумабом або плацебо без втрати відповіді (І ОР) протягом частини В; пацієнти, які завершили візит 40-го тижня з 5С дозуванням мірикізумабу з відкритою етикеткою після відповіді на повторну індукцію ІМ мірикізумабом; пацієнти, які завершили візит дострокового припинення Частини В після одержання ІМ рятувального дозування з приводу ГО, та які мали клінічно сприятливий результат під час їх останнього візиту Частини В.

Пацієнт може одержувати сліпе дозування 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ, сліпе дозування плацебо 50 О4М/, демасковане (з відкритою етикеткою) дозування 300 мг мірикізумабу ІМ, або дозування з відкритою етикеткою 200 мг мірикізумабу 50 О4МУ. Пацієнти, які одержували сліпе дозування плацебо 50 під час останнього візиту в Частині В, вперше одержуватимуть мірикізумаб у Частині С.

Досліджуване лікування 200 мг мірикізумабу вводили підшкірним шляхом кожні 4 тижні. Пацієнти одержували дозування мірикізумабу з відкритою етикеткою у Частині С, незалежно від того, одержували 60 вони сліпе або демасковане (з відкритою етикеткою) дозування мірикізумабу або сліпе дозування плацебо, коли закінчувалась їх участь в початковому дослідженні. Рятувального дозування із застосуванням мірикізумабу протягом Частини С немає.

Ендоскопію проводили на 52-му тижні (рік 1), на 100-му тижні (рік 2) та на 160-му тижні (рік 3) частини С. Остання ендоскопія, проведена в початковому дослідженні, може бути використана як початковий рівень для Частини С. Пацієнтам з Частини С, яким не проводили ендоскопію протягом 8 місяців до тижня 0 Частини С, проводили ендоскопію на 0 тижні. Пацієнти з панколітом тривалістю »8 років, лівобічним колітом тривалістю »12 років або первинним склерозуючим холангітом потребують колоноскопії для обстеження на рак ободової та прямої кишки для виявлення дисплазії та злоякісних новоутворень, пов'язаних з неспецифічним виразковим колітом. Пацієнтам з родинною історією раку ободової та прямої кишки, особистою історією підвищеного ризику виникнення раку ободової та прямої кишки, віком »50 років або з іншими відомими факторами ризику також потрібна колоноскопія для обстеження на рак ободової та прямої кишки.

Claims (82)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту (ОС), який включає введення пацієнту, що потребує цього, антитіла проти ІЇ/-23р19, при цьому цим антитілом проти ІІ/-23р19 є мірикізумаб (тігікігитаб), й даний спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

2. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 1, який відрізняється тим, що індукційні дози мірикізумабу вводять пацієнту у тиждень 0, тиждень 4 та тиждень 8.

3. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що введення індукційної дози мірикізумабу здійснюють впродовж періоду введення індукційних доз, який становить 12 тижнів.

4. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 1, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої індукційної дози.

5. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 4, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої індукційної дози.

б. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4- тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

7. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту (ОС), який включає введення пацієнту, що потребує цього, антитіла проти ІЇ/-23р19, при цьому цим антитілом проти ІІ/-23р19 є мірикізумаб, й даний спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому, якщо у пацієнта не виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої індукційної дози, пацієнту шляхом внутрішньовенної інфузії вводять одну, дві або три додаткові індукційні дози мірикізумабу для індукування терапевтичного результату, і при цьому одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг мірикізумабу; і р) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

8. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 7, який відрізняється тим, що терапевтичний результат включає клінічну ремісію, клінічну відповідь, ендоскопічну ремісію, ендоскопічне загоєння, симптоматичну відповідь та/або симптоматичну ремісію.

9. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 7, який відрізняється тим, що одну, дві або три додаткові індукційні дози вводять пацієнту, якщо у нього не виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої індукційної дози.

10. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 7 або 9, який відрізняється тим, що дві або три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

11. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 10, який відрізняється тим, що три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

12. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 7-11, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

13. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 12, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

14. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 12 або 13, який відрізняється тим, що подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-, 8- або 12- тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

15. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 14, який відрізняється тим, що подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

16. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-15, який відрізняється тим, що лікування також включає введення пацієнту однієї, двох або трьох рятувальних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії, при цьому одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг мірикізумабу.

17. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 16, який відрізняється тим, що дві або три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

18. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 17, який відрізняється тим, що три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

19. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 17 або 18, який відрізняється тим, що одну або декілька додаткових підтримувальних доз мірикізумабу вводять пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції, якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг мірикізумабу.

20. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 19, який відрізняється тим, що пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів після введення останньої рятувальної дози.

21. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 20, який відрізняється тим, що першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози.

22. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 20 або 21, який відрізняється тим, що подальшу додаткову підтримувальну дозу вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

23. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 22, який відрізняється тим, що подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

24. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту (ОС), який включає введення пацієнту, що потребує цього, антитіла проти ІЇ/-23р19, при цьому цим антитілом проти І/-23р19 є мірикізумаб, й даний спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу, і при цьому кожну індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії; Б) введення пацієнту однієї двох або трьох додаткових індукційних доз мірикізумабу з 4- тижневими інтервалами, при цьому одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг мірикізумабу, і при цьому кожну додаткову індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії; і с) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої додаткової індукційної дози, і при цьому підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

25. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 24, який відрізняється тим, що три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

26. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 24 або 25, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої додаткової індукційної дози.

27. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 26, який відрізняється тим, що першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої додаткової індукційної дози.

28. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 27, який відрізняється тим, що подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

29. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 24-28, який відрізняється тим, що лікування також включає введення пацієнту однієї двох або трьох рятувальних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії, при цьому одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг мірикізумабу.

30. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 29, який відрізняється тим, що дві або три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

31. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 30, який відрізняється тим, що три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

32. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 29-31, який відрізняється тим, що одну або декілька додаткових підтримувальних доз мірикізумабу вводять пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг мірикізумабу.

33. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 32, який відрізняється тим, що пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів після введення останньої рятувальної дози.

34. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 33, який відрізняється тим, що першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози.

35. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 33 або 34, який відрізняється тим, що подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

36. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за п. 35, який відрізняється тим, що подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

37. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту (ОС), який включає введення пацієнту, що потребує цього, антитіла проти ІЇ/-23р19, при цьому цим антитілом проти ІІ/-23р19 є мірикізумаб, й даний спосіб включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої індукційної дози, то цьому пацієнту шляхом внутрішньовенної інфузії вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містять 300 мг мірикізумабу; і р) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими інтервалами, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу, при цьому факультативно протягом введення підтримувальних доз цьому пацієнту з 4- тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять пацієнту, якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози, при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

38. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-37, який відрізняється тим, що неспецифічний виразковий коліт являє собою неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня.

39. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-38, який відрізняється тим, що пацієнт є таким, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

40. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-38, який відрізняється тим, що пацієнт є таким, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

41. Спосіб лікування неспецифічного виразкового коліту за будь-яким з пп. 1-38, який відрізняється тим, що пацієнт є таким, що не реагує на біологічні лікарські засоби або на традиційні лікарські засоби.

42. Застосування мірикізумабу в лікуванні неспецифічного виразкового коліту, яке включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу; і Б) введення пацієнту підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими або 12-тижневими інтервалами, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

43. Застосування за п. 42, при цьому згадані індукційні дози мірикізумабу вводять пацієнту у тиждень 0, тиждень 4 та тиждень 8.

44. Застосування за п. 42 або 43, при цьому введення індукційної дози здійснюють впродовж періоду введення індукційних доз, який становить 12 тижнів.

45. Застосування за п. 42, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої індукційної дози.

46. Застосування за п. 45, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої індукційної дози.

47. Застосування за будь-яким з пп. 42-46, при цьому подальші підтримувальні дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

48. Застосування мірикізумабу в лікуванні неспецифічного виразкового коліту, яке включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому якщо у пацієнта не виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої індукційної дози, пацієнту шляхом внутрішньовенної інфузії вводять одну, дві або три додаткові індукційні дози мірикізумабу для індукування терапевтичного результату, і при цьому одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг мірикізумабу; і р) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

49. Застосування за п. 48, при цьому терапевтичний результат включає клінічну ремісію, клінічну відповідь, ендоскопічну ремісію, ендоскопічне загоєння, симптоматичну відповідь та/або симптоматичну ремісію.

50. Застосування за п. 48, при цьому одну, дві або три додаткові індукційні дози вводять пацієнту якщо у нього не виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої індукційної дози.

51. Застосування за п. 48 або 50, при цьому дві або три додаткові індукційні дози вводять з 4- тижневими інтервалами.

52. Застосування за п. 51, при цьому три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

53. Застосування за будь-яким з пп. 48-52, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

54. Застосування за п. 53, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози.

55. Застосування за п. 53 або 54, при цьому подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

56. Застосування за п. 55, при цьому подальшу підтримувальну дозу або дози мірикізумабу вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

57. Застосування за будь-яким з пп. 42-56, при цьому лікування також включає введення пацієнту однієї, двох або трьох рятувальних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії, при цьому одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг мірикізумабу.

58. Застосування за п. 57, при цьому дві або три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

59. Застосування за п. 57, при цьому три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

60. Застосування за п. 58 або 59, при цьому одну або декілька додаткових підтримувальних доз мірикізумабу вводять пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг мірикізумабу.

61. Застосування за п. 60, при цьому пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів після введення останньої рятувальної дози.

62. Застосування за п. 61, при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози.

63. Застосування за п. 61 або 62, при цьому подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

64. Застосування за п. 63, при цьому подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

65. Застосування мірикізумабу в лікуванні неспецифічного виразкового коліту, яке включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу з 4-тижневими інтервалами, при цьому кожна індукційна доза містить 300 мг мірикізумабу, і при цьому кожну індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії; Б) введення пацієнту однієї двох або трьох додаткових індукційних доз мірикізумабу з 4- тижневими інтервалами, при цьому одна, дві або три додаткові індукційні дози містять 300 мг мірикізумабу, і при цьому кожну додаткову індукційну дозу вводять шляхом внутрішньовенної інфузії; і с) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої додаткової індукційної дози, і при цьому підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

66. Застосування за п. 65, при цьому три додаткові індукційні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

67. Застосування за п. 65 або 66, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4-6 тижнів після введення останньої додаткової індукційної дози.

68. Застосування за п. 67, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої додаткової індукційної дози.

69. Застосування за п. 68, при цьому подальшу підтримувальну дозу або дози вводять з 4- тижневими інтервалами після введення першої підтримувальної дози.

70. Застосування за будь-яким з пп. 65-69, при цьому лікування також включає введення пацієнту однієї, двох або трьох рятувальних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії, при цьому одна, дві або три рятувальні дози містять 300 мг мірикізумабу.

71. Застосування за п. 70, при цьому дві або три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

72. Застосування за п. 71, при цьому три рятувальні дози вводять з 4-тижневими інтервалами.

73. Застосування за будь-яким з пп. 70-72, при цьому одну або декілька додаткових підтримувальних доз мірикізумабу вводять пацієнту шляхом підшкірної ін'єкції, якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4-12 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому одна або декілька додаткових підтримувальних доз містять 200 мг мірикізумабу.

74. Застосування за п. 73, при цьому пацієнту вводять множину додаткових підтримувальних доз, і при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4, 5, 6, 7 або 8 тижнів після введення останньої рятувальної дози.

75. Застосування за п. 74, при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози.

76. Застосування за п. 74 або 75, при цьому подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-, 8- або 12-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

77. Застосування за п. 76, при цьому подальшу додаткову підтримувальну дозу або дози вводять з 4-тижневими інтервалами після введення першої додаткової підтримувальної дози.

78. Застосування мірикізумабу в лікуванні неспецифічного виразкового коліту, яке включає: а) введення пацієнту трьох індукційних доз мірикізумабу шляхом внутрішньовенної інфузії з 4- тижневими інтервалами, при цьому, якщо у пацієнта не виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої індукційної дози, то цьому пацієнту шляхом внутрішньовенної інфузії вводять три додаткові індукційні дози мірикізумабу, і при цьому кожна індукційна доза та кожна додаткова індукційна доза містять 300 мг мірикізумабу; і р) введення пацієнту множини підтримувальних доз мірикізумабу шляхом підшкірної ін'єкції з 4- тижневими інтервалами, при цьому першу підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої індукційної дози або останньої додаткової індукційної дози, і при цьому кожна підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу, при цьому факультативно протягом введення підтримувальних доз цьому пацієнту з 4- тижневими інтервалами вводять три рятувальні дози мірикізумабу, при цьому кожна рятувальна доза містить 300 мг мірикізумабу, при цьому додаткові підтримувальні дози мірикізумабу вводять пацієнту, якщо у нього повторно виник терапевтичний результат через 4 тижні після введення останньої рятувальної дози, при цьому першу додаткову підтримувальну дозу вводять через 2-8 тижнів після введення останньої рятувальної дози, і при цьому кожна додаткова підтримувальна доза містить 200 мг мірикізумабу.

79. Застосування за будь-яким з пп. 42-77, при цьому неспецифічний виразковий коліт являє собою неспецифічний виразковий коліт від помірного до тяжкого ступеня.

80. Застосування за будь-яким з пп. 42-78, при цьому пацієнт є таким, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

81. Застосування за будь-яким з пп. 42-79, при цьому пацієнт є таким, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами.

82. Застосування за будь-яким з пп. 42-79, при цьому пацієнт є таким, що не реагує на біологічні лікарські засоби або на традиційні лікарські засоби. з суки кує очи хк вх вже дув ть кі вису» сайте й хх Ж тех Середні сроваткові концентрації мірнкиумайу, обчненені за ГУ щОВНО Фа вивкокіІнетичине моде с Соя . ої во х | м о : м | : їм х ; г се з : УЖ, г. - чПфреогнозована медіа по Я Пе ще хх «м х явно ДЕОО00рятнитнннян м ефіксованій дозі 300 мг що | вчцУТВНИНЬОВеННО Шк ж Ж рим ша в в ! Зей і гатунку ке : з Окремі суб єкти 50 ме ОО мг НИ мг

Фіг. 1 Примітка: Штрихова лінія показує, де можна очікувати медіанної концентрації у разі 300 мг фіксованої внутрішньовенної дози. Загальні середні дози в групах пацієнтів, які одержували 50 мг та 200 мг, протягом індукування становили 100 мг та 250 мг, відповідно.

Неказики на му тивні для кінцевих гечек НУО, які канава кь НЕК єк, ВЕН редшьої ВЧУНРНЕ ДЯ ци щірв кіжмайу В кежняН кремі пою, як дерева дез й лекзнськай зач м Рона Єипдоскотчна виденив» е я шен СвмиптОоматТи чна вушвіль МКоожиж : Ж ет: ПОМ щі М ! ит я Р несероектю я тех ФІ Е т СТ уук лежить у ж шо як 8 Ж : о х неон пою По аухктвкутт, - «и я Ух «ек о ж: Пе а 5 з 15 зо 5 за 3 з Середня концентрація МЮМЕМЕКН ІНДУКУВАННЯ, жреповина за рами

Фіг. 2 Точки концентрації розташовані на медіані середньої концентрації, обчисленої за груповою фармакокінетичною моделлю в групах пацієнтів, які одержували плацебо, 50 мг, 200 мг та 600 мг, зліва направо.

Визначена за меделяв середня ковпентраців мірнкізУумайу під чає іаткий У панни ка зеневі етатуєу клі чної відвеовіді іверхня частина виувні вбо клінічної рем (вижня частина бири Кпінгіна відповідь ом св. ее т : Ні - з : а ш - щі х (У ки щл . В У : Е я . Я осн пр потен коти тот ї Ж ші М й 5 ВЕНИ Є м в , с щ кі ї В Чуюхици Її т : - хх щих х

Кая. : Ж В ц ще ке і с т ТЕ Так Ні так НІ вк му «МЕЖ що мг еле

Б. най ж га г : з т Ме щ

МО . ні : 5 З Третинна З Ж шо - х й ще - " ги пає АК ах тою пече ех су и бе стиче п й й пек, я лат тет те меси -е чи лу ет уче пут ких у ту кітч у ж ел м тГретнна 1 Ж ОК В У - : 5 п З у -й г. Ні Так НЕ Так Ні так МЕве СВ мг КЕ ме Фріг. З Примітка: Площі, помічені як Третина 1, Третина 2 і Третина 3, являють собою третини визначених за моделлю середніх концентрацій для всіх пацієнтів, які одержували І 3074828 (мірикізумаб). Загальні середні дози в групах, які одержували 50 мг та 200 мг, протягом індукування становили 100 мг та 250 мг, відповідно.

Спосгтережевиня на ому тижні концентрація мірнкікумайе ній че неуКИЙ У нанієтсів я основі статку влинчної неотовіді (верхня частина фев абе клиненої ве с ввжня частина вир Клівічна відпав ОО а 2 мої В шо е Б й а Третинна З Мод ї М ш М ЖЕО о реєемеуєєтутх ее єстеєтюссютюєтссктеяюєтсьсю все ничик ось єескю ех кекси ск: пшесккоДнни ни шкския, ЩЕ: І В х М У І Жов . ї В 7 Третвна З ж ж 8 ї е З кі х Се т : - - ЕВЕТКНВ І шо" 7 що: : Ж жа: М - ЕВ Тех ЦЕ бак її Так мг МНЕ щ В му - Киашоачна ремісія чех х її - х З ші о В Е г Гретека З т. 5 5 5 а Ж ке К «кожи. ще сек ож Е зак юю уж юю ж те сек ююх юю те яжеиж ех юю ее Ку юю сюююжжи єю р В т я х їЕ бухта З їй - : х : й 2 ЕІЖТКНЕ г ДКОТрдО Бех ффетюхєєєтєтю єть сюхтю «ее сенееххтюхерр еежео пох кю хе кю ж гос осюсюенхя оби В х - о Таостина

ВО. х й м й о Ж т хх м : ОХ ї НЕ тяк Міо Так НОТах МЕМ ЗВ че ІМК ЖЕ фіг. 4 Примітка: Площі, помічені як Третина 1, Третина 2 і Третина 3, являють собою третини спостережуваних на 12-ому тижні концентрації для всіх пацієнтів, які одержували І 3074828 (мірикізумаб). Загальні середні дози в групах, які одержували 50 мг та 200 мг, протягом індукування становили 100 мг та 250 мг, відповідно.

імітевани за допомогою жохеі зміна межшефікованої зовн Укен на ЇХ тижні т зіставленні кохцентрицією мірнкіченибу на 1 уні щ

В. шк зо» Скннвана за моделлю 905 РЕ ВІ Маїуе е її оту Свинина за моделлю ЯМ РЕ Би Кхрезенвоко хх і м жан її: хво ї ! : МОХ і Сх сх ї : ї що | І ої і і ; Ма : о НН КУ 5 Е во ОКА Б ШИ я и и и их Ян п ТК Ох. ща - | ще о Тр ч З т. щ ОК ан ; й то щ : кеш я м у у М МО тк Ки я к : : ; : : м б мес ме 300 ве ЧО ме а З 2 З а к й У В В 1 КО зе аз (ет 3 Я гр й ее д ж КОНСУМ Ме ге ВЖЕ МКК Ж ріг. 5 РІ - інтервал передбачуваного значення випадкової величини; Віо Маїме - такий, якого попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами; Віо Ехретієпсеа - такий, якого попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами. Примітка: Інтервали передбачуваного значення випадкової величини грунтуються на імітації 500 повторних тестів з М-500 для кожного з таких, яких попередньо не піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, та таких, яких попередньо піддавали лікуванню біологічними лікарськими засобами, пацієнтів. Вертикальні пунктирні лінії показують медіанні очікувані концентрації 12-го тижня для фіксованих внутрішньовенних доз, введених О4МУ/.