BR112020018099A2

BR112020018099A2 - Métodos de tratamento da colite ulcerativa

Info

Publication number: BR112020018099A2
Application number: BR112020018099-8A
Authority: BR
Inventors: James Benedict Canavan; Stuart William Friedrich; Kathryn Ann Krueger; Catherine Milch; Jay Lawrence Tuttle
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-28
Publication date: 2020-12-22
Also published as: JP2022169562A; UA128578C2; EP4327866A3; MA52216B1; FI3773715T3; PT3773715T; JP7119114B2; MA52216A; US20250034243A1; TW202206104A; KR102552693B1; KR20200128101A; LT3773715T; TWI744617B; CA3095297A1; AU2023248103A1; IL277514B2; MX2020010269A; TW201946657A; SI3773715T1

Abstract

a presente invenção refere-se geralmente ao tratamento de colite ulcerativa com um anticorpo anti-il-23p19, em particular regimes de dosagem para o tratamento da doença.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICORPO ANTI-IL-23P19, SEU USO, KIT E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".

[0001] A presente invenção refere-se aos métodos de tratamento da colite ulcerativa. A colite ulcerativa (CU) é uma doença crônica de causa desconhecida caracterizada por inflamação no cólon. Os pacientes apresentam crises de doença intermitente intercaladas com períodos de remissão; os sintomas primários são sangue nas fezes, diarreia e dor abdominal, o que reduz a qualidade geral de vida. Muitos pacientes com CU apresentam curso clínico grave: aproximadamente 30% requerem colectomia dentro de 10 anos de diagnóstico (Ordás et al., Lancet, Vol. 380, no. 9853, pp1606-1619, 2012). O objetivo do tratamento na CU é a indução e manutenção da remissão (incluindo remissão sem esteroide). Os medicamentos convencionais usados para o tratamento da CU incluem ácido 5-aminosalicílico (S-ASA), esteroides e medicamentos imunossupressores, como azatioprina (AZA) e 6- mercaptopurina (6-MP). No entanto, até 40% dos pacientes com CU não respondem nem mantêm uma resposta a medicamentos convencionais e requerem tratamento medicamentoso secundário ou colectomia (Burger D et al., Gastroenterology, Vol. 140, no. 6, pp1827- 1837, 2011). Como resultado, vários medicamentos biológicos que visam caminhos imunológicos específicos têm sido estudados como terapêuticos potenciais para CU. Os anticorpos monoclonais fator de necrose antitumoral n (anti-TNF-n) e, mais recentemente, o vedolizumabe, um antagonista de receptores de integrina, foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency.

[0002] A interleucina-23 (IL-23), membro da família interleucina-12 (IL-12) de citocinas, é uma proteína heterodômica composta por duas subunidades: a subunidade p40, que é compartilhada pela IL-12, e a subunidade p19, que é específica da IL-23. A IL-23 é produzida por células apresentadoras de antígenos, como células dendríticas e macrófagos, e está criticamente envolvida na manutenção e amplificação de células T 17 ajudante (Th17). A estimulação dessas células com IL-23 induz uma assinatura inflamatória única que inclui interleucina-17A, interleucina-17F, interleucina-6, fator estimulador da colônia granulocítica-macrofágica, fator de necrose tumoral n, ligante de quimiocina 20, ligante de quimiocina 22 e receptor da IL-23. Além das células Th17, muitas células imunes inatas respondem à IL-23 e são importantes tanto na resistência à infecção como na mediação da patologia em muitas doenças autoimunes/inflamatórias, incluindo CU e doença de Crohn (DC). O tratamento de diversas condições com a terapia direcionada a IL-23 está sendo realizado por várias empresas. O primeiro desses biológicos a demonstrar benefício clínico na doença autoimune foi o ustekinumabe, que é um anticorpo monoclonal aprovado pela FDA para o tratamento da psoríase, artrite psoriática e DC. O ustekinumabe liga a subunidade comum p40 da IL-12 e IL-23; portanto, ele alveja a ambas as citocinas, em vez da IL-23 especificamente. O bloqueio da via da IL-12 pode prevenir o bloqueio do interferon induzido por células Th1 do desenvolvimento celular da Th17, limitando potencialmente a atividade clínica dos anticorpos alvejando o p40. Os agentes especificamente visando à subunidade p19 da IL-23 demonstraram atividade clínica na psoríase e DC (Kopp T et al., Nature, Volume 521, No. 7551, páginas 222-226, 2015; Sands BE et al., Journal of Crohn's and Colitis, Volume 9, suplemento de edição 1, ppS15-S16, 2015).

[0003] Acredita-se que a via da IL-23/Th17 tenha um papel na CU (El-Bassat H et al, Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis, Vol. 5, No. 5, 100191, 2014). No entanto, a avaliação clínica de uma terapia direcionada a IL-23 na CU ainda não ocorreu e ainda há necessidade de opções de tratamento para colite ulcerativa que levem a resultados favoráveis para os pacientes, por exemplo, em termos de eficácia, segurança e/ou tolerabilidade do tratamento. Em particular, ainda há necessidade de opções de tratamento na forma de regime de dosagem que forneçam eficácia ideal.

[0004] Assim, em um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratamento da colite ulcerativa (CU) que compreende a administração a um paciente que precisa do mesmo de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-IL-23p19, o dito método compreendendo:

[0005] a) administrar pelo menos uma dose de indução do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, na qual a dose de indução compreende 50 mg a 1200 mg do anticorpo; e

[0006] b) administrar pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente após a última dose de indução ser administrada, na qual a dose de manutenção compreende 150 a 400 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0007] O método da presente invenção compreende a administração de pelo menos uma dose de indução de um anticorpo anti-IL-23p19 a um paciente que precisa do mesmo em um período de indução para induzir um efeito terapêutico desejado, o efeito terapêutico desejado sendo a remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática. Se o paciente atingir um efeito terapêutico desejado ao final do período de indução, ele/ela será posteriormente administrado(a) com pelo menos uma dose de manutenção para manter pelo menos um dos efeitos terapêuticos obtidos durante o período de indução, o efeito terapêutico sendo a remissão clínica, a resposta clínica, a remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática.

[0008] Não há duração mínima ou máxima do período de indução, mas normalmente é de 4, 8 ou 12 semanas de duração, com o fim do período de indução sendo uma avaliação do fim de indução que ocorre tipicamente 4 ou 8 semanas após a última dose de indução ter sido administrada. Por exemplo, um período de indução de 4 semanas pode incluir a administração de uma dose de indução na semana 0 e uma avaliação do fim da indução na Semana 4. Um período de indução de 8 semanas pode incluir a administração de doses de indução na Semana 0 e na Semana 4 e uma avaliação do fim da indução na Semana 8. Um período de indução de 12 semanas pode incluir a administração de doses de indução na Semana 0, Semana 4 e Semana 8 e uma avaliação do fim da indução na Semana 12.

[0009] Em uma modalidade da presente invenção, a colite ulcerativa é colite ulcerativa moderada a grave.

[0010] Em uma modalidade adicional do método da presente invenção, o paciente é virgem de tratamento biológico. Em uma modalidade alternativa do método da presente invenção, o paciente tem experiência biológica. Em outra modalidade alternativa do método da presente invenção, o paciente apresenta falha biológica ou convencional.

[0011] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 1000 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0012] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0013] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0014] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0015] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três doses de indução são administradas ao paciente.

[0016] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, duas ou três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0017] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0018] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, a pelo menos uma dose de indução é administrada por infusão intravenosa.

[0019] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução, uma, duas ou três doses de indução prolongada do anticorpo anti-IL-23p19 são administradas ao paciente, em que pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 é administrada ao paciente se o paciente tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução prolongada, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo Modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0020] Essa modalidade do método da presente invenção compreende a administração de uma, duas ou três doses de indução adicionais - denominadas “doses de indução prolongada" para distingui-la da dose de indução inicial - se o paciente não atingir resposta clínica no fim do período de indução inicial. Os intervalos de dose e de dosagem durante o período de indução prolongado são normalmente os mesmos que os intervalos de dose e dosagem durante o período inicial de indução, mas podem ser modificados se o profissional de saúde responsável tiver motivos para acreditar que o paciente pode se beneficiar de modificações como uma dose aumentada do anticorpo anti-IL-23p19 ou dosagem mais frequente. Se o paciente atingir resposta clínica no fim do período de indução prolongado, pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti- IL-23p19 é administrada para manter a resposta clínica ou outro efeito terapêutico desejado, como remissão clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática.

[0021] A primeira dose de manutenção é administrada 4 a 12 semanas após a última dose de indução prolongada ser administrada ao paciente. O período de 4 a 12 semanas acomoda variações no período entre a administração da última dose de indução prolongada e o fim da avaliação de indução prolongada. A variação pode surgir da variação na frequência de dosagem no período de indução prolongado. Por exemplo, a frequência de dosagem no período de indução prolongado é a cada 4 semanas e o fim da avaliação de indução prolongado ocorre 4 semanas após a administração da última dose de indução prolongada. Se o paciente tiver atingido a resposta clínica, a primeira dose de manutenção pode ser administrada na consulta de avaliação do fim de indução (ou seja, 4 semanas após a administração da última dose de indução prolongada) ou pode ser administrada em uma consulta subsequente programada para ocorrer logo depois. Como alternativa, a frequência de dosagem no período de indução prolongado é a cada 8 semanas e a avaliação do fim de indução prolongado ocorre 8 semanas após a administração da última dose de indução prolongada. Se o paciente tiver atingido a resposta clínica, a primeira dose de manutenção pode ser administrada na consulta de avaliação do fim de indução (ou seja, 8 semanas após a administração da última dose de indução prolongada) ou pode ser administrada em uma consulta subsequente programada para ocorrer logo depois.

[0022] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas ao paciente se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0023] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, duas ou três doses de indução prolongada são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0024] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, três doses de indução prolongada são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0025] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0026] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0027] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas por infusão intravenosa.

[0028] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0029] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 200 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0030] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, múltiplas doses de manutenção são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0031] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada de 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0032] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0033] Ainda mais preferencialmente, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0034] Em uma modalidade ainda maior do método da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0035] De preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4 semanas.

[0036] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0037] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0038] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0039] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, se o paciente desenvolver uma perda da resposta durante o período de manutenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate do anticorpo anti-IL-23p19 é(são) administrada(s) ao paciente, em que uma ou mais doses de manutenção adicionais do anticorpo anti-IL- 23p19 são administradas ao paciente se o paciente atingir uma resposta clínica 4 a 12 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência de fezes (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste de Clostridium difficile negativo e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0040] Esta modalidade da presente invenção compreende a administração de uma, duas ou três doses de resgate do anticorpo anti-IL-23p19 se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção. A dose de resgate é uma dose de um anticorpo anti-IL-23p19 administrado a um paciente para re- induzir/re-alcançar o efeito terapêutico alcançado no final do período de indução, o efeito terapêutico sendo remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática. Os intervalos de dose e de dosagem de resgate durante o período de dosagem de resgate são normalmente os mesmos que os intervalos de dose e dosagem durante o período inicial de indução, mas podem ser modificados se o profissional de saúde responsável tiver motivos para acreditar que o paciente pode se beneficiar de modificações como uma dose aumentada do anticorpo anti-IL-23p19 ou dosagem mais frequente.

[0041] Se o paciente alcançar resposta clínica no final do período de dosagem de resgate, a terapia de manutenção será reiniciada e uma ou mais doses de manutenção adicionais do anticorpo anti-IL- 23p19 serão administradas ao paciente. Essas doses de manutenção são denominadas "dose(s) de manutenção adicional(ais)" para identificá-las como doses, as doses de manutenção que são administradas quando a terapia de manutenção é reiniciada. A dose de manutenção adicional é uma dose de um anticorpo anti-IL-23p19 administrado a um paciente para manter ou continuar uma resposta clínica ou outro efeito(s) terapêutico desejado, como remissão clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática que é obtida após a administração de dose(s) de resgate durante o período de resgate. Os intervalos de dose(s) e de dosagem de manutenção adicionais durante a terapia de manutenção reiniciada são normalmente os mesmos que os intervalos de dose e dosagem de manutenção durante o período inicial de manutenção, mas podem ser modificados se o profissional de saúde responsável tiver motivos para acreditar que o paciente pode se beneficiar de modificações como uma dose aumentada do anticorpo anti-IL-23p19 ou dosagem mais frequente.

[0042] A primeira dose de manutenção adicional é administrada 4 a 12 semanas após a última dose de resgate ser administrada ao paciente. O período de 4 a 12 semanas acomoda variações no período entre a administração da última dose de resgate e a avaliação do fim do resgate. A variação pode surgir da variação na frequência de dosagem no período de resgate. Por exemplo, a frequência de dosagem no período de resgate é a cada 4 semanas e o fim da avaliação de indução prolongado ocorre 4 semanas após a administração da última dose de indução prolongada. Se o paciente tiver atingido a resposta clínica, a primeira dose de manutenção adicional pode ser administrada na consulta de avaliação do fim de resgate (ou seja, 4 semanas após a administração da última dose de resgate) ou pode ser administrada em uma consulta subsequente programada para ocorrer logo depois. Como alternativa, a frequência de dosagem no período de resgate é a cada 8 semanas e a avaliação do fim de resgate ocorre 8 semanas após a administração da última dose de resgate. Se o paciente tiver atingido a resposta clínica, a primeira dose de manutenção adicional pode ser administrada na consulta de avaliação do fim de indução (ou seja, 8 semanas após a administração da última dose de resgate) ou pode ser administrada em uma consulta subsequente programada para ocorrer logo depois.

[0043] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, duas ou três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0044] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0045] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL- 23p19.

[0046] De preferência, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende(m) 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0047] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate são administradas por infusão intravenosa.

[0048] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, pelo menos uma ou mais dose(s) de manutenção adicional(ais) compreende(m) 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0049] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, uma ou mais dose(s) de manutenção adicional compreende 200 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0050] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, múltiplas doses de manutenção adicionais são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0051] De preferência, a primeira dose de manutenção adicional é administrada 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0052] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0053] De preferência, as doses de manutenção subsequentes adicionais são administradas em intervalo(s) de 4 semanas.

[0054] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0055] Alternativamente ainda, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0056] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção adicional(ais) é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0057] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, guselkumabe, tildrakizumabe, risankizumabe ou brazikumabe.

[0058] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é o mirikizumabe.

[0059] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, o método compreende:

[0060] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e.

[0061] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0062] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0063] Em ainda outra modalidade preferencial do método da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0064] Em uma modalidade preferencial alternativa do método da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0065] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, o método compreende:

[0066] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, e, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreendem 300 mg de mirikizumabe; e

[0067] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0068] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0069] Em ainda outra modalidade preferencial do método da presente invenção, as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0070] Em uma modalidade preferencial alternativa do método da presente invenção, as doses de manutenção subsequentes são administradas em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0071] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, o método compreende:

[0072] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0073] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0074] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0075] em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0076] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0077] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1; e.

[0078] em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0079] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0080] Em uma modalidade mais preferencial do método da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0081] Em uma modalidade alternativa preferida do método da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0082] Em ainda outra modalidade do método da presente invenção, o método compreende:

[0083] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, e, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreendem 300 mg de mirikizumabe; e

[0084] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0085] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0086] em que outra(s) dose(s) de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose(s) de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0087] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium. difficile e

[0088] (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0089] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1,

[0090] e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0091] Em uma modalidade preferencial do método da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou última dose de indução prolongada ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0092] Em ainda outra modalidade preferencial do método da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ias) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0093] Em uma modalidade alternativa preferida do método da presente invenção, as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e as doses de manutenção subsequentes adicionais de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0094] Em outro aspecto da presente invenção é fornecido um anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, em que o tratamento compreende:

[0095] a) administrar pelo menos uma dose de indução do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, na qual a dose de indução compreende 50 mg a 1200 mg do anticorpo; e

[0096] b) administrar pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente após a última dose de indução ser administrada, na qual a dose de manutenção compreende 150 a 400 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0097] Em uma modalidade da presente invenção, a CU é colite ulcerativa moderada a grave.

[0098] Em uma modalidade adicional da presente invenção, o paciente é virgem de tratamento biológico. Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o paciente tem experiência biológica. Em outra modalidade alternativa da presente invenção, o paciente apresenta falha biológica ou convencional.

[0099] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 1000 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0100] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0101] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0102] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0103] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três doses de indução são administradas ao paciente.

[0104] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0105] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0106] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a pelo menos uma dose de indução é administrada por infusão intravenosa.

[0107] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução, uma, duas ou três doses de indução prolongada do anticorpo anti-IL-23p19 são administradas ao paciente, em que pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 é administrada ao paciente se o paciente tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução prolongada, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo Modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0108] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas ao paciente se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0109] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de indução prolongadas são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0110] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de indução prolongadas são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0111] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0112] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0113] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas por infusão intravenosa.

[0114] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0115] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 200 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0116] Em ainda outra modalidade da presente invenção, múltiplas doses de manutenção são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0117] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada de 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0118] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0119] Ainda preferencialmente, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0120] Em ainda outra modalidade da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0121] De preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4 semanas.

[0122] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0123] Alternativamente ainda, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0124] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0125] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente desenvolver uma perda da resposta durante o período de manutenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate do anticorpo anti- IL-23p19 é(são) administrada(s) ao paciente, em que uma ou mais doses de manutenção adicionais do anticorpo anti-IL-23p19 são administradas ao paciente se o paciente atingir uma resposta clínica 4 a 12 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste de Clostridium difficile negativo e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0126] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0127] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0128] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0129] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0130] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate são administradas por infusão intravenosa.

[0131] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma ou mais dose(s) de manutenção adicional(ais) compreende(m) 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti- IL-23p19.

[0132] Em uma modalidade preferencial da presente invenção,

uma ou mais dose(s) de manutenção adicional compreende 200 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0133] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, múltiplas doses de manutenção adicionais são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0134] De preferência, a primeira dose de manutenção adicional é administrada 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0135] Em ainda outra modalidade da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0136] De preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicionais é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4 semanas.

[0137] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0138] Alternativamente ainda, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0139] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção adicional(ais) é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0140] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, guselkumabe, tildrakizumabe, risankizumabe ou brazikumabe.

[0141] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é o mirikizumabe.

[0142] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0143] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0144] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0145] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0146] Em ainda outra modalidade preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0147] Em uma modalidade preferencial alternativa da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) é(são) administrada(s) em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0148] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0149] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0150] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0151] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0152] Em ainda outra modalidade preferencial da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0153] Em uma modalidade preferencial alternativa da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0154] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0155] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0156] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0157] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas,

[0158] em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe, em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0159] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0160] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1,

[0161] e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0162] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0163] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicinal(ais) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0164] Em uma modalidade alternativa preferida da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0165] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0166] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0167] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1, e

[0168] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0169] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0170] em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0171] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0172] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1,

[0173] e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0174] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou última dose de indução prolongada ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0175] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicinal(ais) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0176] Em uma modalidade alternativa preferida da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0177] Em outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso do anticorpo anti-IL-23p19 na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de CU, em que o tratamento compreende:

[0178] a) administrar pelo menos uma dose de indução do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, na qual a dose de indução compreende 50 mg a 1200 mg do anticorpo; e

[0179] b) administrar pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente após a última dose de indução ser administrada, na qual a dose de manutenção compreende 150 a 400 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0180] Em uma modalidade da presente invenção, a CU é colite ulcerativa moderada a grave.

[0181] Em uma modalidade adicional da presente invenção, o paciente é virgem de tratamento biológico. Em uma modalidade alternativa da presente invenção, o paciente tem experiência biológica. Em outra modalidade alternativa da presente invenção, o paciente apresenta falha biológica ou convencional.

[0182] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 1000 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0183] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 200 mg a 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0184] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0185] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos uma dose de indução compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0186] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três doses de indução são administradas ao paciente.

[0187] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0188] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de indução são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0189] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a pelo menos uma dose de indução é administrada por infusão intravenosa.

[0190] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução, uma, duas ou três doses de indução prolongada do anticorpo anti-IL-23p19 são administradas ao paciente, em que pelo menos uma dose de manutenção do anticorpo anti-IL-23p19 é administrada ao paciente se o paciente tiver atingido a resposta clínica 4 a 12 semanas após a administração da última dose de indução prolongada, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo Modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0191] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas ao paciente se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0192] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de indução prolongadas são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0193] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de indução prolongadas são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0194] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0195] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0196] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de indução prolongada são administradas por infusão intravenosa.

[0197] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0198] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, pelo menos uma dose de manutenção compreende 200 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0199] Em ainda outra modalidade da presente invenção, múltiplas doses de manutenção são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0200] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada de 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0201] De preferência, a primeira dose de manutenção é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0202] Ainda preferencialmente, a primeira dose de manutenção é administrada 4 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0203] Em ainda outra modalidade da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0204] De preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4 semanas.

[0205] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0206] Alternativamente ainda, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0207] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0208] Em ainda outra modalidade da presente invenção, se o paciente desenvolver uma perda da resposta durante o período de manutenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate do anticorpo anti- IL-23p19 é(são) administrada(s) ao paciente, em que uma ou mais doses de manutenção adicionais do anticorpo anti-IL-23p19 são administradas ao paciente se o paciente atingir uma resposta clínica 4 a 12 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste de Clostridium difficile negativo e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3, e em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore RB de 0 ou 1.

[0209] Em ainda outra modalidade da presente invenção, duas ou três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0210] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, três doses de resgate são administradas em intervalos de 4 semanas.

[0211] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg ou 600 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0212] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate compreende 300 mg do anticorpo anti-IL-23p19.

[0213] Em ainda outra modalidade da presente invenção, uma, duas ou três dose(s) de resgate são administradas por infusão intravenosa.

[0214] Em ainda outra modalidade da presente invenção, pelo menos uma ou mais dose(s) de manutenção adicional(ais) compreende(m) 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 300 mg do anticorpo anti- IL-23p19.

[0215] Em uma modalidade preferencial da presente invenção,

[0216] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, múltiplas doses de manutenção adicionais são administradas a um paciente e em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas ou 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0217] De preferência, a primeira dose de manutenção adicional é administrada 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0218] Em ainda outra modalidade da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4, 8 ou 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0219] De preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicionais é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 4 semanas.

[0220] Alternativamente, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 8 semanas.

[0221] Alternativamente ainda, de preferência, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalo(s) de 12 semanas.

[0222] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção adicional(ais) é(são) administrada(s) pela injeção subcutânea.

[0223] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, guselkumabe, tildrakizumabe, risankizumabe ou brazikumabe.

[0224] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, o anticorpo anti-IL-23p19 é o mirikizumabe.

[0225] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0226] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0227] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0228] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada.

[0229] Em ainda outra modalidade preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0230] Em uma modalidade preferencial alternativa da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) é(são) administrada(s) em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0231] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0232] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0233] b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0234] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou a última dose de indução prolongada ser administrada.

[0235] Em ainda outra modalidade preferencial da presente invenção, dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0236] Em uma modalidade preferencial alternativa da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

[0237] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0238] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e

[0239] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0240] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas,

[0241] em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe, em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0242] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0243] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1,

[0244] e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0245] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0246] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0247] Em uma modalidade alternativa preferida da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

[0248] Em ainda outra modalidade da presente invenção, o tratamento compreende:

[0249] a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0250] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1, e

[0251] a) administrar três doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por infusão subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada,

[0252] em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe,

[0253] em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada,

[0254] em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência fecal (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

[0255] em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1,

[0256] e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

[0257] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou última dose de indução prolongada ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

[0258] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) do mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) do mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional. Em uma modalidade alternativa preferida da presente invenção, a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e a(s) dose(s) de manutenção subsequente(s) adicional(ais) de mirikizumabe é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

FIGURAS

[0259] A Figura 1 ilustra as concentrações médias de sérum da população estimada no modelo PK de mirikizumabe no estudo clínico.

[0260] A Figura 2 ilustra as taxas na Semana 12 para desfechos de indução de interesse em relação à concentração média de mirikizumabe em cada grupo de dose.

[0261] A Figura 3 ilustra uma concentração média estimada pelo modelo de mirikizumabe durante a indução em pacientes com base no status da resposta clínica (painel superior) ou da remissão clínica (painel inferior).

[0262] A Figura 4 ilustra a concentração observada da Semana 12 de mirikizumabe durante a indução em pacientes com base no status da resposta clínica (painel superior) ou da remissão clínica (painel inferior).

[0263] A Figura 5 ilustra a alteração simulada por modelo no escore de Mayo modificado (MMS) na Semana 12 versus a concentração de mirikizumaba na Semana 12.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0264] A CU é uma forma de colite, uma doença inflamatória do intestino, geralmente o cólon, que inclui úlceras características. Os sintomas da doença ativa geralmente incluem diarreia misturada com sangue, geralmente acompanhada de graus variados de dor abdominal, desde desconforto leve a cãibras gravemente dolorosas.

[0265] Existem vários métodos para avaliar a gravidade da doença, incluindo o escore de Mayo, o escore de Mayo modificado (MMS) e o Índice de atividade da doença da colite ulcerativa (UCDAI).

[0266] O escore de Mayo é um instrumento composto compreendido pelos seguintes 4 subescores:

[0267] (i) Frequência fecal (SF): o subescore SF é uma medida relatada pelo paciente. Este item relata o número de fezes em um período de 24 horas, em relação ao número normal de fezes para esse paciente no mesmo período, em uma escala de 4 pontos. Fezes é definida como uma viagem para o vaso sanitário quando o paciente tem um movimento intestinal ou evacua sangue sozinho, sangue e muco ou apenas muco. O número total de fezes evacuadas em um período de 24 horas é registrado pelo paciente. A SF de referência "normal" para esse paciente é normalmente registrada no início de um estudo ou período de observação. A SF normal para esse paciente está na SF relatada quando o paciente estava em remissão ou, se o paciente nunca tiver atingido a remissão, a SF relatada antes do início inicial dos sinais e sintomas da CU. Subescore da frequência fecal Escore Número normal de fezes para o paciente 0 1 a 2 fezes mais do que o normal 1 3 a 4 fezes mais do que o normal 2 5 ou mais fezes do que o normal 3

[0268] (ii) Sangramento retal (RB): o subescore RB é uma medida relatada pelo paciente. Este item relata a quantidade mais grave de sangue evacuada pelo reto para um determinado dia, em uma escala de 4 pontos. Subescore do sangramento retal Escore Nenhum sangue visto 0 Listras de sangue com fezes menos do que a metade do tempo 1 Sangue óbvio (mais do que apenas listras) ou 2 manchas de sangue com fezes na maior parte do tempo Somente sangue evacuado 3

[0269] (iii) Subescore endoscópico (ES): o ES é uma medida relatada pelo médico que relata o pior aspecto da mucosa em sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia, em escala de 4 pontos. Consistente com a prática clínica atual, a friabilidade é excluída da definição de um ES de 1. Subescore endoscópico Escore Doença normal ou inativa 0 Doença leve (eritema, padrão vascular diminuído) 1 Doença moderada (eritema marcado, ausência de padrão vascular, friabilidade, erosões) 2 Doença grave (sangramento espontâneo, ulceração) 3

[0270] (iv) Avaliação global do médico (PGA): a PGA é uma medida relatada pelo médico que resume a avaliação da atividade da doença CU do paciente, em escala de 4 pontos. Avaliação global do médico Escore Normal 0 Doença leve 1 Doença moderada 2 Doença grave 3

[0271] Cada subescore é pontuado em uma escala de 4 pontos, variando de 0 a 3, para dar um escore máximo de Mayo de 12.

[0272] O MMS é uma modificação feita à referência original do índice de Mayo (Schroeder et al., New Eng J Med, 317(26):1625-1629,

1987) e inclui 3 dos 4 subescores do escore de Mayo. Ele não inclui a Avaliação global do médico. O MMS avalia três subescores, cada um em uma escala de 0 a 3 com um escore total máximo de 9. A tabela a seguir resume as respectivas subescalas de MMS para pontuação. Tabela 1: Escore de Mayo modificado Escore de Mayo modificado (MMS) Índice Frequência fecal Sangramento retal Escore endoscópico (SF) (RB) (ES) MMS 0 = número normal 0 = nenhum sangue 0 = doença normal de fezes por dia visto ou inativa para esse paciente 1 = listras de 1 = doença leve 1 = 1 a 2 mais fezes sangue com fezes (eritema vascular por dia para este menos do que a diminuído paciente metade do tempo padrão) 2 = 3 a 4 mais fezes 2 = sangue óbvio 2 = doença do que o normal com fezes a maior moderada (eritema 3 = 5 ou mais fezes parte do marcado, ausência do que o normal tempo de padrão vascular, 3 = somente sangue friabilidade, erosões) evacuado 3 = doença grave (sangramento espontâneo, ulceração)

[0273] Pacientes com escore de Mayo de 6 a 12 ou MMS de 4 a 9, cada um com ES >2, são definidos como tendo colite ulcerativa moderada a grave.

[0274] Como usado no presente documento, o termo "biológico experimentado" refere-se a pacientes que foram administrados com um medicamento biológico, por exemplo, um anticorpo anti-TNF-n, para o tratamento da CU, em particular, para o tratamento da CU moderada a grave. Esses pacientes podem ou não ter sido administrados com um medicamento convencional para o tratamento da CU. Os medicamentos convencionais para o tratamento da CU incluem ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), esteroides e medicamentos imunossupressores, como azatioprina (AZA) e 6- mercaptopurina (6- MP).

[0275] Como usado no presente documento, o termo "falha biológica" refere-se a pacientes que foram administrados com um medicamento biológico, por exemplo, um anticorpo anti-TNF-n, para o tratamento da CU, em particular, para o tratamento da CU moderada a grave. Esses pacientes podem ou não ter sido administrados com um medicamento convencional para o tratamento da CU. Os medicamentos convencionais para o tratamento da CU incluem ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), esteroides e medicamentos imunossupressores, como azatioprina (AZA) e 6- mercaptopurina (6- MP). Tais pacientes têm uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes à terapia biológica para CU (como anticorpos anti- TNF ou anticorpos anti-integrina) ou inibidores de janus quinase (JAK) (como tofaciquinibe). No contexto dos termos "falha biológica", a resposta inadequada significa sinais e sintomas de doença persistentemente ativa, apesar do tratamento por indução na dosagem de indução aprovada que foi indicada no rótulo do produto no momento do uso. No contexto do termo "falha biológica", a perda de resposta é definida como recorrência de sinais e sintomas de doença ativa durante a dosagem de manutenção aprovada após benefício clínico precedente (a descontinuação apesar do benefício clínico não se qualifica como falha ou intolerante à terapia biológica de CU). No contexto do termo "falha biológica", intolerância significa um histórico de intolerância a infliximabe, adalimumabe, golimumabe, vedolizumabe, tofaitinibe ou outros biólogos aprovados ou inibidores de JAK (incluindo, mas não se limitando a, evento relacionado à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, ou qualquer outro EA relacionado ao medicamento que tenha levado a uma redução na dose ou descontinuação do medicamento).

[0276] Como usado no presente documento, o termo "virgem de tratamento biológico" refere-se a pacientes que não foram administrados com um medicamento biológico, por exemplo, um anticorpo anti-TNF-n, para o tratamento da CU, em particular, para o tratamento da CU moderada a grave. Esses pacientes podem ou não ter sido administrados com um medicamento convencional para o tratamento da CU. Os medicamentos convencionais para o tratamento da CU incluem ácido 5-aminosalicílico (5-ASA), esteroides e medicamentos imunossupressores, como azatioprina (AZA) e 6- mercaptopurina (6-MP).

[0277] Como usado no presente documento, o termo "falha convencional" refere-se a pacientes que têm uma resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes a pelo menos um dos seguintes medicamentos:

[0278] (i) corticosteroides

[0279] - A colite refratária a corticosteroides é definida como sinais e/ou sintomas de CU ativa, apesar da prednisona oral (ou equivalente) em doses de pelo menos 30 mg/dia por um mínimo de 2 semanas.

[0280] - A colite dependente de corticosteroides, definida como (a) incapacidade de reduzir os corticosteroides abaixo do equivalente à prednisona 10 mg/dia dentro de 3 meses do início dos corticosteroides sem retorno de sinais e/ou sintomas de CU ativa e (b) recidiva dentro de 3 meses após a conclusão de um curso de corticosteroides.

[0281] - um histórico de intolerância a corticosteroides inclui, mas não se limita a, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia ou efeitos colaterais neuropsiquiátricos, incluindo insônia, associados ao tratamento com corticosteroide).

[0282] ii) imunomoduladores:

[0283] - sinais e/ou sintomas de doença persistentemente ativa, apesar de um tratamento de pelo menos 3 meses com um dos seguintes:

[0284] (a) AZA oral (>1,5 mg/kg/dia) ou 6-MP (>0,75 mg/kg/dia), ou

[0285] (b) AZA oral ou 6-MP dentro de uma faixa terapêutica, tal como julgado pelo teste de metabólito da tioguanina, ou

[0286] (c) uma combinação de tiopurina e alopurinol no interior de uma faixa terapêutica conforme julgado pelo teste de metabólito da tioguanina

[0287] - um histórico de intolerância a pelo menos um imunomodulador inclui, mas não se limita a, náusea/vômito, dor abdominal, pancreatite, anormalidades no teste de função hepática e linfopenia)

[0288] Pacientes com falha convencional não apresentaram nenhuma falha nem demonstraram intolerância a um medicamento biológico (anticorpo anti-TNF ou anticorpo anti-integrina) indicado para o tratamento da CU.

[0289] Usando o MMS, como usado no presente documento, "remissão clínica" é definida como um subescore RB de 0, subescore SF de 0 ou 1 (com diminuição de ≥1 ponto em relação à avaliação inicial) e ES de 0 ou 1 (excluindo friabilidade). Usando o MMS, como usado no presente documento, “resposta clínica” é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do MMS de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1. Usando o MMS, como usado no presente documento, "remissão endoscópica" é definida como alcançando um ES de Mayo de 0. Usando o MMS, como usado no presente documento, "cura endoscópica" é definida como tendo alcançado um ES de Mayo de 0 ou 1. Usando o MMS,

como usado no presente documento, "remissão sintomática" é definida como tendo alcançado um SF = 0 ou SF = 1 com uma diminuição de ≥1 ponto a partir da avaliação inicial e um RB = 0. Usando o MMS, como usado no presente documento, "perda de resposta" é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência de fezes (SF) e sangramento retal (RB) (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3.

[0290] Conforme usado no presente documento, "dose" ou "dosagem" refere-se à administração de uma substância (por exemplo, um anticorpo anti-IL-23p19) para atingir um objetivo terapêutico (por exemplo, o tratamento da colite ulcerativa).

[0291] Conforme usado no presente documento, "período de indução" refere-se a um período de tratamento de um paciente que compreende a administração de um anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, a fim de induzir remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos conforme definido acima. Não há duração mínima ou máxima do "período de indução”, mas normalmente tem 4, 8 ou 12 semanas de duração. O fim do período de indução é normalmente uma avaliação do fim de indução que ocorre 4 ou 8 semanas após a última dose de indução ter sido administrada.

[0292] Conforme usado no presente documento, "dose de indução" refere-se a uma primeira dose de um anticorpo anti-IL-23p19 administrado ao paciente, a fim de induzir remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos são conforme definidos acima. A "dose de indução" pode ser uma dose única ou, alternativamente, um conjunto de doses. A "dose de indução" é administrada durante o período de indução.

[0293] Conforme usado no presente documento, "período de indução prolongado" refere-se a um período de tratamento de um paciente que compreende a administração de um anticorpo anti-IL- 23p19 ao paciente que precisa, a fim de induzir remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos conforme definido acima, porque remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática não foi alcançada durante o período de indução. O "período de indução prolongado" pode ter 4, 8 ou 12 semanas de duração.

[0294] Conforme usado no presente documento, "dose de indução prolongada" refere-se a uma dose de indução adicional de um anticorpo anti-IL-23p19 administrado ao paciente, a fim de induzir remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos são conforme definidos acima, porque remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática não foi alcançada durante o período de indução. A "dose de indução prolongada" pode ser uma dose única ou, alternativamente, um conjunto de doses. Não há duração mínima ou máxima do "período de indução prolongado”, mas normalmente tem 4, 8 ou 12 semanas de duração. O fim do período de indução prolongado é normalmente uma avaliação do fim de indução prolongada que ocorre 4 ou 8 semanas após a última dose de indução prolongada ter sido administrada. A "dose de indução prolongada" é administrada durante o período de indução prolongado.

[0295] Conforme usado no presente documento, "período de manutenção" refere-se a um período de tratamento que compreende a administração de um anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, a fim de manter um efeito terapêutico desejado, o efeito terapêutico desejado sendo a remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos conforme definido acima. O "período de manutenção" segue o período de indução ou o período de indução prolongado e, portanto, é iniciado uma vez que se obtém o efeito terapêutico desejado - remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática.

[0296] Conforme usado no presente documento, "dose de manutenção" refere-se a uma dose subsequente de um anticorpo anti- IL-23p19 administrado ao paciente para manter ou continuar um efeito terapêutico desejado, como remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos são conforme definidos acima. Uma "dose de manutenção" é administrada após a dose de indução. Uma "dose de manutenção" pode ser uma dose única ou, alternativamente, um conjunto de doses.

[0297] No contexto em que um paciente desenvolve uma perda de resposta durante o período de manutenção, re-alcança um efeito terapêutico desejado após a administração de uma ou mais doses de resgate e é reiniciado na terapia de manutenção, a dose de manutenção é chamada de "dose de manutenção adicional". A "dose de manutenção" ou "dose de manutenção adicional" é administrada durante o período de manutenção da terapia. Os intervalos de dose(s) e de dosagem de manutenção adicionais durante o período de manutenção reiniciado são normalmente os mesmos que os intervalos de dose e dosagem durante o período inicial de manutenção, mas podem ser modificados se o profissional de saúde responsável tiver motivos para acreditar que o paciente pode se beneficiar de modificações como uma dose aumentada do anticorpo anti-IL-23p19 ou dosagem mais frequente.

[0298] Como usado no presente documento, o termo “dose de resgate” refere-se a uma dose de um anticorpo anti-IL-23p19 administrado a um paciente que desenvolveu uma perda de resposta a fim de re-induzir/re-alcançar o efeito terapêutico alcançado no final de um período de indução, o efeito terapêutico sendo remissão clínica, resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos definidos acima.

[0299] Conforme usado no presente documento, o termo "período de resgate" refere-se a um período de tratamento de um paciente que compreende a administração de um anticorpo anti-IL-23p19 ao paciente, a fim de re-induzir a remissão clínica, o efeito terapêutico no fim do período de indução, o efeito terapêutico sendo a resposta clínica, remissão endoscópica, cicatrização endoscópica e/ou remissão sintomática, cada um desses termos conforme definido acima. O "período de resgate" pode ter 4, 8 ou 12 semanas de duração.

[0300] Os intervalos de dose e de dosagem de resgate durante o período de resgate são normalmente os mesmos que os intervalos de dose e dosagem durante o período inicial de indução, mas podem ser modificados se o profissional de saúde responsável tiver motivos para acreditar que o paciente pode se beneficiar de modificações como uma dose aumentada do anticorpo anti-IL-23p19 ou dosagem mais frequente. Como usado no presente documento, os termos "tratando", "tratar" ou "tratamento" referem-se à restrição, desaceleração, diminuição, redução ou reversão da progressão ou gravidade de um sintoma existente, distúrbio, condição ou doença, ou melhora dos sintomas clínicos e/ou sinais de uma condição. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão de uma doença ou distúrbio,

estabilização de uma doença ou distúrbio (ou seja, quando a doença ou distúrbio não piora), atraso ou diminuição da progressão de uma doença ou distúrbio, melhora ou paliação da doença ou distúrbio, e remissão (parcial ou total) da doença ou distúrbio, detectável ou não. Aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já estão com a doença.

[0301] Conforme usado no presente documento, o termo "anticorpo" destina-se ainda a abranger anticorpos, fragmentos de digestão, partes específicas e suas variantes, incluindo anticorpos miméticos ou compreendendo partes de anticorpos que imitam a estrutura e/ou a função de um anticorpo ou fragmento ou porção específica do mesmo, incluindo anticorpos de cadeia única e fragmentos do mesmo. Os fragmentos funcionais incluem fragmentos de ligação a antígenos que se ligam a uma IL-23 humana. Por exemplo, fragmentos de anticorpos capazes de se ligar a IL-12/23 ou partes dos mesmos, incluindo, mas não se limitando a, Fab (por exemplo, por digestão de papaína), Fab' (por exemplo, por digestão de pepsina e redução parcial) e F(ab')2 (por exemplo, por digestão de pepsina), facb (por exemplo, por digestão de plasmina), pFc' (por exemplo, por digestão de pepsina ou plasmina), Fd (por exemplo, por digestão de pepsina, redução parcial e reagregação), fragmentos Fv ou scFv (por exemplo, por técnicas de biologia molecular), são abrangidos pela presente invenção (ver, por exemplo, Colligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994- 2001)).

[0302] Esses fragmentos podem ser produzidos por clivagem enzimática, técnicas sintéticas ou recombinantes, como conhecido na área e/ou como descrito no presente documento. Os anticorpos também podem ser produzidos em uma variedade de formas truncadas usando genes de anticorpos nos quais um ou mais códons de parada foram introduzidos a montante do local de parada natural. Por exemplo, um gene de combinação que codifica uma porção da cadeia pesada F(ab')2 pode ser projetada para incluir sequências de DNA que codificam o domínio CH1 e/ou a região de dobradiça da cadeia pesada. As várias porções de anticorpos podem ser unidas quimicamente por técnicas convencionais ou podem ser preparadas como uma proteína contígua usando técnicas de engenharia genética.

[0303] Conforme usado no presente documento, "anticorpo anti-il- 23p19" refere-se a um anticorpo que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana, mas não se liga à subunidade p40 da IL-23 humana. Um anticorpo anti-IL-23p19 liga-se, assim, à IL-23 humana, mas não se liga à IL-12 humana.

[0304] Exemplos de anticorpos anti-IL-23p19 que podem ser usados nos métodos da presente invenção incluem guselkumabe, tildrakizumabe, risankizumabe, mirikizumabe e brazikumabe.

[0305] Guselkumabe, Registro CAS no 1350289-85-8, é um anticorpo monoclonal lambda IgGI totalmente humano que se liga à subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para fazer o mesmo são descritos na Patente US nº 7.935.344.

[0306] Tildrakizumabe, Registro CAS no 1326244-10-3, é um anticorpo monoclonal kappa IgG1 humanizado direcionado à subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para fazer o mesmo são descritos na Patente US nº 8.293.883.

[0307] Risankizumabe, Registro CAS no 1612838-76-2, é um anticorpo monoclonal kappa IgGI humanizado direcionado à subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para fazer o mesmo são descritos na Patente US nº 8.778.346.

[0308] Mirikizumabe, Registro CAS no 1884201-71-1, é um anticorpo monoclonal kappa IgG4 humanizado direcionado à subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para fazer o mesmo são descritos na Patente US nº 9.023,358.

[0309] Brazikumabe, Registro CAS no 1610353-18-8, é um anticorpo monoclonal lambda IgG2 humanizado direcionado à subunidade p19 da IL-23 humana. O anticorpo e os métodos para fazer o mesmo são descritos na Patente US nº 8.722.033.

[0310] O anticorpo anti-IL-23p19, ou composições farmacêuticas compreendendo o mesmo, podem ser administrados por vias parenterais (por exemplo, subcutâneas, intravenosas, intraperitoneais, intramusculares ou transdérmicas).

[0311] O termo "infusão intravenosa" refere-se a introdução de um agente na veia de um animal ou de um paciente humano ao longo de um período de tempo maior que aproximadamente 15 minutos, geralmente entre aproximadamente 30 a 90 minutos.

[0312] O termo "injeção subcutânea" refere-se à introdução de um agente sob a pele de um animal ou um paciente humano, preferível dentro de um bolso entre a pele e os tecidos subjacentes, por entrega relativamente lenta, sustentada, a partir de um receptáculo de fármaco. Picar ou puxar a pele para cima e longe do tecido subjacente pode criar o bolso.

[0313] Composições farmacêuticas compreendendo um anticorpo anti-IL-23p19 para uso nos métodos da presente invenção podem ser preparadas por métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, Remington: The Science and Practice a/Pharmacy, 19a edição (1995), (A. Gennaro et al., Mack Publishing Co.) e compreendem um anticorpo conforme revelado no presente documento, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: ESTUDO CLÍNICO Visão geral

[0314] Este estudo é um estudo de fase 2, multicêntrico,

randomizado, duplo-cego, paralelo, controlado por placebo de mirikizumabe em pacientes com colite ulcerativa (CU) moderada a grave. A CU moderada a grave é definida como um MMS de 6 a 12, com um subescore endoscópico de ≥2. O estudo compreende um período de triagem de até 28 dias no máximo, um período de terapia intravenosa cega de 12 semanas, um período de terapia subcutânea de 92 semanas para respondedores na Semana 12 e uma extensão intravenosa e subcutânea de 92 semanas para não respondedores na Semana 12. Objetivos

[0315] O objetivo principal foi testar a hipótese de que o tratamento com mirikizumabe é superior ao placebo na indução da remissão clínica após 12 semanas de tratamento (semana 12). Os objetivos secundários incluíram o seguinte:

[0316] - avaliação da segurança e tolerabilidade do tratamento com mirikizumabe;

[0317] - avaliação da eficácia do mirikizumabe na indução de uma resposta clínica na Semana 12;

[0318] - avaliação da remissão endoscópica na Semana 12 e na Semana 52;

[0319] - avaliação do efeito do tratamento de manutenção com mirikizumabe sobre a durabilidade da remissão clínica, remissão endoscópica e resposta clínica na Semana 52; e

[0320] - caracterização do perfil farmacocinético (PK) do mirikizumabe.

[0321] Os desfechos foram definidos usando o MMS, que é o escore de 9 pontos de Mayo, excluindo a Avaliação global do médico (PGA). As endoscopias são lidas centralmente. As taxas de cura endoscópica também são determinadas nas Semanas 12 e 52. As definições do desfecho são as seguintes:

[0322] - Remissão clínica: Tendo alcançado os seguintes subescores de Mayo: um subescore de sangramento retal (RB) igual a 0, subescore de frequência fecal (SF) igual a 0 ou 1 (com diminuição de ≥1 ponto da avaliação inicial) e subescore de endoscopia de 0 ou 1.

[0323] - Resposta clínica: Tendo atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do MMS de ≥2 pontos e ≥ 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1.

[0324] - Remissão endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0.

[0325] - Cura endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0 ou 1. Métodos

[0326] Este estudo compreende um período de triagem, dois períodos de tratamento para respondedores na Semana 12 (um período de indução intravenosa cego de 12 semanas e um período de manutenção subcutânea de 92 semanas) e dois períodos de tratamento para não respondedores na Semana 12 que desejam continuar no estudo (um período de indução intravenosa cego de 12 semanas e um período de extensão intravenosa e subcutânea de 92 semanas). Aproximadamente dois terços dos pacientes randomizados para o tratamento do estudo já foram expostos a pelo menos uma terapia biológica (antagonista de TNF ou vedolizumabe), e aproximadamente um terço dos pacientes são virgens de tratamento à terapia biológica.

[0327] a) Período de triagem

[0328] Os pacientes são avaliados quanto à elegibilidade do estudo ≤28 dias antes da consulta de avaliação inicial. Na consulta de avaliação inicial, os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade são randomizados igualmente para 1 de 4 braços de tratamento de indução.

[0329] Os pacientes elegíveis são pacientes do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 a 75 anos no momento da triagem inicial, com CU moderadamente a severamente ativa, conforme definido por um escore de Mayo de 6 a 12 (ou MMS de 4 a 9) com um subescore endoscópico ≥2 dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, e têm evidência de CU que se estende proximal ao reto (≥15 cm de cólon envolvido). Os pacientes devem:

[0330] (a) ser virgem de tratamento à terapia biológica (por exemplo antagonistas de TNF ou vedolizumabe) e têm pelo menos 1 dos seguintes:

[0331] - resposta inadequada ou falha em tolerar o tratamento atual com corticosteroides orais ou IV ou imunomoduladores (6-MP ou AZA) ou

[0332] - história de dependência de corticosteroides (incapacidade de reduzir com sucesso os corticosteroides sem retorno da CU)

[0333] ou

[0334] (b) também receberam tratamento com 1 ou mais agentes biológicos (como antagonistas de TNF ou, vedolizumabe, ou terapia experimental de CU; biólogos ou inibidores de quinase oral) em doses aprovadas para o tratamento de CU com ou sem histórico documentado de falha em responder ou tolerar tal tratamento.

[0335] Os pacientes podem estar recebendo uma dosagem terapêutica dos seguintes fármacos:

[0336] (a) compostos orais 5-ASA: se a dose prescrita tiver sido estável durante, pelo menos, duas semanas antes da avaliação inicial;

[0337] (b) tratamento com corticosteroide oral (prednisona <20 mg/d ou equivalente): se a dose prescrita tiver sido estável durante pelo menos as 2 semanas precedentes da avaliação inicial;

[0338] (c) AZA ou 6-MP: se a dose prescrita tiver sido estável por pelo menos 8 semanas antes da avaliação inicial.

[0339] b) Período de indução

[0340] Um período de indução de 12 semanas foi projetado para estabelecer a eficácia e a segurança do mirikizumabe administrado IV nas semanas 0, 4 e 8 em comparação com o placebo. Na Semana 0 (avaliação inicial), os pacientes são inscritos em quatro braços de tratamento de indução (placebo, 50 mg mirikizumabe, 200 mg mirikizumabe ou 600 mg mirikizumabe) para avaliar adequadamente a resposta clínica e os desfechos de remissão. Os pacientes inscritos no estudo são estratificados entre os braços de tratamento com base na exposição prévia à terapia biológica para o tratamento da CU. O medicamento do estudo cego (mirikizumabe ou placebo) é administrado nas Semanas 0, 4 e 8.

[0341] O ajuste da dose com base na exposição foi usado para dois grupos de dose de mirikizumabe com base nas concentrações plasmáticas de mirikizumabe. Os níveis de dose nos pacientes nos grupos de mirikizumabe de 50 mg e mirikizumabe de 200 mg podem ser aumentados nas consultas da Semana 4 e Semana 8 se as concentrações mínimas projetadas para essas consultas caírem abaixo dos limiares pré-especificados. Os pacientes do grupo de dose de mirikizumabe de 600 mg permaneceram em uma dose fixa durante todo o período de indução.

[0342] c) Período de manutenção

[0343] O período de manutenção foi projetado para explorar a segurança e a durabilidade das respostas clínicas e remissões ao tratamento com mirikizumae de 200 mg administrado subcutaneamente (SC) a cada 4 semanas (Q4W) ou a cada 12 semanas (Q12W). Os pacientes que obtiveram resposta com dosagem de indução de mirikizumabe cego são randomizados novamente para um dos dois braços de tratamento de manutenção de mirikizumabe

(200 mg Q4W SC ou 200 mg Q12W SC). Os pacientes no braço placebo que atingem uma resposta clínica permanecem no placebo. Os pacientes com respostas clínicas na Semana 12 continuam a participar do estudo no período de manutenção até a Semana 52. Os pacientes que entram no período de dosagem de manutenção de mirikizumabe são estratificados de acordo com seu status de remissão da Semana 12.

[0344] d) Período de extensão

[0345] Os pacientes randomizados no período de indução, mas que não tenham uma resposta clínica na Semana 12, têm a opção de continuar em um período de extensão do estudo ou descontinuar o estudo. O período de extensão consiste em partes de indução e manutenção que são versões modificadas dos períodos de indução e manutenção no desenho do estudo primário. Durante a indução do período de extensão, os pacientes recebem 600 mg ou 1000 mg de mirikizumabe IV administrado nas semanas de extensão 0, 4 e 8. Os pacientes que têm uma resposta clínica com dosagem de indução do período de extensão têm a oportunidade de continuar com a terapia de manutenção do período de extensão, enquanto os não respondedores durante o período de extensão são descontinuados do estudo. Os pacientes que continuam no tratamento de manutenção do período de extensão recebem 200 mg de mirikizumabe administrado SC Q4W (não cego). Sumário do estudo

[0346] Houve um total de 249 pacientes na população de intenção de tratamento (ITT). As características demográficas foram equilibradas entre o grupo mirikizumabe (total) e o placebo (total). Dos 249 pacientes randomizados, 100 eram do sexo feminino. A média de idade (±desvio padrão) foi de 42,6 anos (±13,9 anos).

[0347] As características da doença foram equilibradas entre o grupo total de tratamento com mirikizumabe e o placebo. Aproximadamente 42% dos pacientes apresentavam doença moderadamente ativa no início do estudo (escore de Mayo 6 a 8: placebo 42,9%; total de mirikizumabe 41,8%), enquanto aproximadamente 58% tinham doença gravemente ativa no início do estudo (escore de Mayo 9 a 12: placebo 57,1%; total de mirikizumabe 58,2%). No MMS, a calprotectina fecal e a proteína C reativa (PCR) no início do estudo foram todas equilibradas entre os grupos.

[0348] Não houve diferenças significativas entre o grupo total de mirikizumabe e placebo em relação à proporção de pacientes que receberam corticosteroides orais ou 5-aminosalicilatos no início do estudo. Uma proporção maior de pacientes no grupo placebo recebeu terapia com tiopurina no início do estudo em comparação com o grupo total de mirikizumabe (total de mirikizumabe 23,1%; placebo 39,7%). Resultados: Sumário

[0349] Os vídeos endoscópicos foram lidos centralmente por especialistas cegos à alocação de tratamento e ao ponto de tempo. Comparações de taxas de remissão clínica (desfecho primário), resposta clínica, cicatrização endoscópica, remissão endoscópica e remissão sintomática foram feitas por meio da análise de regressão logística. As características basais foram similares entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes (63%) foi exposta ou falhou à terapia com um medicamento biológico.

[0350] Na semana 12, as taxas de remissão clínica foram maiores (p<0,01) em pacientes tratados com mirikizumabe 200 mg, mas não mirikizumabe 50 mg ou mirikizumabe 600 mg, em comparação com pacientes tratados com placebo (Tabela). Os índices de resposta clínica na semana 12 foram maiores (p<0,05) para todos os grupos de mirikizumabe, em comparação com o grupo placebo. As taxas de cicatrização endoscópica foram maiores (p<0,05) para os grupos mirikizumabe 50 e 200 mg em comparação com os pacientes tratados com placebo. As taxas de remissão endoscópica foram similares entre todos os grupos. Os índices de remissão sintomática foram maiores (p<0,01) para os grupos mirikizumabe 200 e 600 mg em comparação com os pacientes tratados com placebo. Embora a exposição do mirikizumabe tenha aumentado com a dose, a eficácia não seguiu uma dose de platô típica ou uma resposta de exposição. Houve índices similares de eventos adversos sérios (EASs) e eventos adversos decorrentes do tratamento (EADTs) nos grupos de tratamento.

[0351] Em conjunto, os dados do resultado da semana 12 indicam que os pacientes do grupo mirikizumabe 200 mg responderam melhor ao tratamento na semana 12 do que os pacientes do grupo placebo ou mirikizumabe 50 mg. Além disso, os pacientes do grupo mirikizumabe 200 mg responderam melhor ao tratamento na semana 12 do que os pacientes do grupo mirikizumabe 600 mg.

[0352] Com base nos dados de eficácia disponíveis para o período de manutenção deste estudo, observou-se que os dois regimes de dosagem de mirikizumabe SC de 200 mg Q4W e 200 mg Q12W apresentam índices similares de remissão clínica, resposta clínica e cicatrização endoscópica na semana 52. As características basais (BL) dos pacientes que entraram no período de manutenção foram similares entre os grupos. Na BL, 52,7% já haviam recebido um tratamento biológico. Na semana 52, 46,8% (Q4W) e 37,0% (Q12W) estavam em remissão clínica. Além disso, 80,9% (Q4W) e 76,1% (Q12W) apresentaram resposta clínica, e 57,4% (Q4W) e 47,8% (Q12W) apresentaram ES=0/1. Dentre os que se encontram em remissão clínica na semana 12, 61,1% (Q4W) e 38,5% (Q12W) permaneceram em remissão clínica na semana 52. Dentre os que apresentaram resposta clínica (mas não remissão) na semana 12, 37,9% (Q4W) e 36,4% (Q12W) alcançaram remissão clínica na semana 52. Durante o período de manutenção, 1 paciente descontinuou o estudo devido a um evento adverso (EA), e frequências similares de EAS decorrentes do tratamento e EAS graves foram relatadas em ambos os grupos de tratamento. Mirikizumabe demonstrou, assim, eficácia durável (avaliada por várias medidas) sem sinais de segurança inesperados e poucas descontinuações devido aos EAs durante todo o período de manutenção.

[0353] Análises dos dados de concentração de mirikizumabe indicaram que a exposição aumentou em proporção à dose. A exposição foi um preditor significativo de alteração da avaliação inicial na semana 12 do MMS, mas não houve uma forte relação entre a exposição individual do paciente e a resposta clínica ou remissão.

[0354] Durante a manutenção, o regime de Q12W produziu um perfil de concentração de mirikizumae mais intermitente, enquanto o perfil de concentração de Q4W foi mais consistente. O regime de Q4W também produziu concentrações mínimas similares à concentração mínima da semana 12 produzida na coorte de indução de 200 mg.

[0355] Mirikizumabe foi geralmente bem tolerado, com poucas descontinuações devido a eventos adversos (EAS). Não houve nenhum achado de segurança clinicamente significativo e nenhuma relação de dose foi observada nos períodos de indução ou manutenção. Em todos os grupos, os eventos adversos decorrentes do tratamento (EADTs) foram geralmente leves ou moderados. Não houve óbitos. Resultados: Semana 12 - Eficácia

[0356] Os vídeos endoscópicos foram lidos centralmente por especialistas cegos à alocação de tratamento e ao ponto de tempo. Comparações de taxas de remissão clínica (desfecho primário), resposta clínica, cicatrização endoscópica, remissão endoscópica e remissão sintomática foram feitas por meio da análise de regressão logística.

[0357] Os dados do desfecho primário, secundário e principal exploratório na Semana 12 (não respondedor, imputação [NRI], população ITT) estão resumidos na Tabela 2. Tabela2: Resumo das medições de eficácia na Semana 12 Placebo IV Q4W (N Miri IV Miri IV Miri IV = 63) Q4W Q4W Q4W 50 mga 200mga 600 mg (N = 61) (N = 63) (N =62) Remissão clínica Nx 59 61 60 57 n (%) 3 (4,8%) 10 (15,9%) 14 (22,6%) 7 (11,5%) (0,0%, (6,8%, (12,2%, (3,5%, 95%CIb 10,0%) 24,9%) 33,0%) 19,5%) Diferença vs 11,1% 17,8% 6,7% placebo 95%CIb (0,7%, (6,2%, (-2,9%, 21,6%) 29,5%) 16,3%) Valor p vs 0,066 0,004 0,142 placeboc Resposta Clínica Nx 59 61 60 57 n(%) 13 (20,6%) 26 (41,3%) 37 (59,7%) 30 (49,2%) (10,6%, (29,1%, (47,5%, (36,6%, 95%ICb 30,6%) 53,4%) 71,9%) 61,7%) Diferença vs 20,6% 39,0% 28,5% placebo 95%CIb (4,9%, (23,3%, (12,5%, 36,4%) 54,8%) 44,6%) Valor p vs 0,014 <0,001 0,001 placeboc Cicatrização endoscópica Nx 59 61 60 57 n(%) 4 (6,3%) 15 (23,8%) 19 (30,6%) 8 (13,1%) (0,3%, (13,3%, (19,2%, (4,6%, 95%ICb 12,4%) 34,3%) 42,1%) 21,6%) Diferença vs 17,5% 24,3% 6,8% placebo 95%CIb (5,3%, (11,3%, (-3,6%, 29,6%) 37,3%) 17,2%) Valor p vs 0,012 <0,001 0,215 placeboc Remissão histológica Nx 53 54 55 52 n(%) 10 (18,9%) 7 (13,0%) 25 (45,5%) 19 (36,5%) (8,3%, (4,0%, (32,3%, (23,5%, 95%ICb 29,4%) 21,9%) 58,6%) 49,6%) Diferença vs -5,9% 26,6% 17,7% placebo 95%CIb (-19,7%, (9,7%, (0,9%, 7,9%) 43,4%) 34,5%) Valor p vs 0,411 0,004 0,044 placeboc Remissão endoscópica Nx 59 61 60 57 n(%) 1 (1,6%) 2 (3,2%) 2 (3,2%) 1 (1,6%) 95%ICb (0,0%, 4,7%) (0,0%, 7,5%) (0,0%, 7,6%) (0,0%, 4,8%) Diferença vs 1,6% 1,6% 0,1% placebo 95%CIb (-3,7%, (-3,7%, (-4,4%, 6,9%) 7,0%) 4,5%) Valor p vs NA NA NA placeboc

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; ES = subescore endoscópico; ITT = população de intenção de tratamento; IV = intravenosa; Miri = mirikizumabe; N = número de pacientes na população de análise; n = número de pacientes na categoria especificada; NA = não aplicável; NRI = imputação de não respondedor; Nx = número de pacientes na análise com dados não ausentes; Q4W = a cada 4 semanas; RB = sangramento retal; SF = frequência fecal; vs = versus. aUm total de 73% dos pacientes no grupo de 50 mg e 44% dos pacientes no grupo de 200 mg tiveram ajustes de dose baseados em exposição antes da Semana 12, resultando em doses médias de mirikizumabe de 100 mg e 250 mg, respectivamente. bOs intervalos de confiança são calculados usando o método Wald. cAnálise de regressão logística com região geográfica e experiência biológica prévia como fatores. Nota: A porcentagem de resposta é calculada por n/Nx* 100%. Remissão clínica na semana 12 é definida como atingindo um subescore de RB Mayo de 0, subescore de SF de Mayo de 0 ou 1 (com diminuição de 1 ponto da avaliação inicial) e ES de Mayo de 0 ou

1. Resposta clínica na semana 12 é definida como alcançando na semana 12 uma diminuição nos subescores de Mayo de 9 pontos (compreendendo os subescores de RB, SF, e os achados endoscópicos) incluindo ≥2 pontos e ≥35% da avaliação inicial com uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1. Cicatrização endoscópica é definida como a obtenção de um subescore dos achados endoscópicos de 0 ou 1. A remissão histológica é definida como subescores histológicos de Gebos de 0 para os neutrófilos na lâmina própria, neutrófilos no epitélio e parâmetros de erosão ou ulceração. Remissão endoscópica na semana 12 é definida como atingindo um escore endoscópico de Mayo de 0 na semana 12.

[0358] Na Semana 12, as taxas de remissão clínica foram maiores (p<0,01) em pacientes tratados com mirikizumabe 200 mg, mas não mirikizumabe 50 mg ou mirikizumabe 600 mg, em comparação com pacientes tratados com placebo. Os índices de resposta clínica na semana 12 foram maiores (p<0,05) para todos os grupos de mirikizumabe, em comparação com o grupo placebo. As taxas de cicatrização endoscópica foram maiores (p<0,05) para os grupos mirikizumabe 50 e mirikizumabe 200 mg em comparação com os pacientes tratados com placebo. As taxas de remissão endoscópica foram similares entre todos os grupos. Os índices de remissão sintomática foram maiores (p<0,01) para os grupos mirikizumabe 200 e 600 mg em comparação com os pacientes tratados com placebo.

[0359] Em geral, foi observada eficácia significativa em relação ao placebo na Semana 12 nos grupos Q4W IV de 50 mg e 200 mg no estudo, e a eficácia máxima foi observada nos grupos Q4W IV de 200 mg. Devido à aplicação dos ajustes da dose à base de exposição, a dose média total de indução recebida pelos pacientes nas coortes de 50 mg e 200 mg foi de 100 mg e 250 mg, respectivamente. Embora a exposição ao mirikizumabe tenha aumentado em proporção à dose, os pacientes do grupo mirikizumabe 600 mg não responderam melhor ao tratamento na semana 12 do que os pacientes do grupo mirikizumabe 200 mg. Resultados: Semana 12 - Eficácia por terapia biológica prévia

[0360] Para determinar se os pacientes que foram virgens de tratamento à terapia biológica tiveram melhores resultados clínicos do que os pacientes que haviam sido previamente expostos a biológicos, os dados de remissão clínica, resposta clínica e de cicatrização endoscópica foram examinados por subgrupo biológico prévio (biológico experimentado vs. virgem de tratamento biológico).

[0361] As taxas de remissão clínica, resposta clínica e cicatrização endoscópica na Semana 12 foram maiores em pacientes virgens de tratamento biológicos em comparação com pacientes com experiência biológica (ver Tabelas 3-5).

[0362] As taxas de remissão clínica no grupo mirikizumabe 200 mg virgem de tratamento biológico foram superiores ao placebo (36,4% versus 8,7%, p = 0,035, Tabela 3).

[0363] As taxas de resposta clínica no mirikizumabe 200 mg virgem de tratamento biológico (72,7% versus 34,8%, p = 0,017) e o mirikizumabe 200 mg com experiência biológica (52,5% versus 12,5%, p<0,001) e mirikizumabe 600 mg (42,1% versus 12,5%, p = 0,005) foram superiores ao placebo (Tabela 4).

[0364] As taxas de cicatrização endoscópica foram superiores ao placebo nos grupos mirikizumabe 50 mg (37,5% versus 8,7%, p = 0,036) e mirikizumabe 200 mg (50,0% versus 8,7%, p = 0,003, Tabela 5). Tabela 3: Análise de subgrupo - Taxas de remissão clínica com base em MMS na Semana 12 por experiente biológico precedente versus virgem de tratamento biológico precedente Placebo IV Q4W (N Miri IV Miri IV Miri IV = 63) Q4W Q4W Q4W 50 mga 200mga 600 mg Subgrupo (N = 61) (N = 63) (N =62) Terapia biológica prévia Ns 40 39 40 38 n (%) 1 (2,5%) 3 (7,7%) 6 (15,0%) 3 (7,9%) Virgem de tratamento biológico Ns 23 24 22 23 n(%) 2 (8,7%) 7 (29,2%) 8 (36,4%) 4 (17,4%) Abreviaturas: IV = intravenoso; Miri = mirikizumabe; N = número de pacientes na população de análise; n = número de pacientes na categoria especificada; NRI = imputação de não respondedor; Ns = número de pacientes em cada subgrupo; Q4W = a cada 4 semanas. aUm total de 73% dos pacientes no grupo de 50 mg e 44% dos pacientes no grupo de 200 mg tiveram ajustes de dose baseados em exposição antes da Semana 12, resultando em doses médias de mirikizumabe de 100 mg e 250 mg, respectivamente.

Nota: valor p versus placebo: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001. O valor de p é do teste exato de Fisher.

A porcentagem de resposta é calculada por n/Ns* 100%. Tabela 4: Análise de subgrupo - Taxas de resposta clínica com base em MMS na Semana 12 por experiente biológico precedente versus virgem de tratamento biológico precedente Placebo IV Q4W (N Miri IV Miri IV Miri IV = 63) Q4W Q4W Q4W

50 mga 200mga 600 mg Subgrupo (N = 61) (N = 63) (N =62) Terapia biológica prévia Ns 40 39 40 38 n (%) 5 (12,5%) 11 (28,2%) 21 16 (52,5%)*** (42,1%)** Virgem de tratamento biológico Ns 23 24 22 23 n(%) 8 (34,8%) 15 (62,5%) 16 (72,7%)* 14 (60,9%)

Abreviaturas: IV = intravenoso; Miri = mirikizumabe; N = número de pacientes na população de análise; n = número de pacientes na categoria especificada; NRI = imputação de não respondedor; Ns = número de pacientes em cada subgrupo; Q4W = a cada 4 semanas. aUm total de 73% dos pacientes no grupo de 50 mg e 44% dos pacientes no grupo de 200 mg tiveram ajustes de dose baseados em exposição antes da Semana 12, resultando em doses médias de mirikizumabe de 100 mg e 250 mg, respectivamente.

A porcentagem de resposta é calculada por n/Ns* 100%.

Tabela 5: Análise de subgrupo - Taxas de cicatrização endoscópica na Semana 12 por experiente biológico precedente versus virgem de tratamento biológico precedente Placebo IV Q4W (N Miri IV Miri IV Miri IV = 63) Q4W Q4W Q4W 50 mga 200mga 600 mg Subgrupo (N = 61) (N = 63) (N =62) Terapia biológica prévia Ns 40 39 40 38 n (%) 2 (5,0%) 6 (15,4%) 8 (20,0%) 4 (10,5%) Virgem de tratamento biológico Ns 23 24 22 23 n(%) 2 (8,7%) 9 (37,5%)* 11 4(17,4%) (50,0)** Abreviaturas: IV = intravenoso; Miri = mirikizumabe; N = número de pacientes na população de análise; n = número de pacientes na categoria especificada; NRI = imputação de não respondedor; Ns = número de pacientes em cada subgrupo; Q4W = a cada 4 semanas. aUm total de 73% dos pacientes no grupo de 50 mg e 44% dos pacientes no grupo de 200 mg tiveram ajustes de dose baseados em exposição antes da Semana 12, resultando em doses médias de mirikizumabe de 100 mg e 250 mg, respectivamente. Nota: valor p versus placebo: *p<0,05; **p<0,01. O valor de p é do teste exato de Fisher. A porcentagem de resposta é calculada por n/Ns* 100%.

[0365] As taxas de remissão clínica, resposta clínica e cicatrização endoscópica foram maiores em pacientes virgens de tratamento biológico que receberam mirikizumabe em comparação com pacientes com experiência biológica. Resultados: Período de manutenção - Semana 52

[0366] Os pacientes em resposta clínica na Semana 12 foram randomizados novamente para receber mirikizumabe 200 mg de SC Q4W ou mirikizumabe 200 mg de SC Q12W. Não houve retirada aleatória do grupo placebo em manutenção. Os dados do desfecho primário, secundário e principal provisórios na Semana 52 estão resumidos nas Tabelas 6a e 6b. Os dados do desfecho primário, secundário e principal finais na Semana 52 estão resumidos na Tabela

7.

[0367] As taxas para cada medida de eficácia na leitura provisória da semana 52, mostradas nas Tabelas 6a e 6b, foram comparáveis entre os grupos de manutenção de mirikizumabe Q4W e Q12W, exceto para remissão endoscópica, que foi numericamente maior no grupo Q12W. Tabela 6a: Sumário das medidas de eficácia na Semana 52 200 mg Miri SC Q4W 200 mg Miri SC Q12W n/N % (95% CI) n/N % (95% CI) Remissão clínica 10/23 43,48% (23,2%, 9/23 39,31% (19,2%, 63,7%) 59,1%) Resposta clínica 18/23 78,26% (61,4%, 16/23 69,57% (50,8%, 95,1%) 88,4%) Cicatrização endoscópica 12/23 52,17% (31,8%, 12/23 56,52% (36,3%, 72,6%) 76,8%) Remissão endoscópica 3/23 13,04% (0,0%, 10/23 43,48% (23,2%, 26,8%) 63,7%) Remissão sintomática 18/24 75,00% (57,7%, 14/23 60,87% (40,9%, 92,3%) 80,8%) Resposta sintomática 18/24 75,00% (57,7%, 16/23 69,57% (50,8%, 92,3%) 88,4%) Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; Miri = mirikizumabe; N = número de pacientes que descontinuaram durante o período de manutenção ou tiveram dados disponíveis para a consulta da semana 52; n = número de pacientes na categoria especificada; Q4W = a cada 4 semanas; Q12W = a cada 12 semanas; SC = subcutâneo. Nota: Os intervalos de confiança são calculados usando o método Wald. Tabela 6b: Remissão clínica durável na Semana 52 200 mg Miri SC Q4W 200 mg Miri SC Q4W n/Nx % (95% IC) n/Nx % (95% IC) 6/8 75,0% (45,0%, 3/5 60,00% (17,1%, 100%) 100%)

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; Miri = mirikizumabe; Nx = número de remetentes da semana 12 que tiveram dados disponíveis para a consulta da semana 52; n = número de pacientes na categoria especificada; Q4W = a cada 4 semanas; Q12W = a cada 12 semanas; SC = subcutâneo.

Nota: A porcentagem de resposta foi calculada por n/Nx* 100%. Os intervalos de confiança são calculados usando o método Wald.

A remissão clínica durável na Semana 52 é definida como remissão clínica na Semana 52 para pacientes que tiveram remissão clínica na Semana 12. Tabela 7: Dados de desfecho principal, secundário e principal exploratório na Semana 52 Grupos de tratamento (respondedores clínicos Semana 12) Média (DP) a menos que Miri 200 mg Miri 200 mg Total Miri especificado ao contrário Q4W (N=47) Q12W (N=46) (N=93) Características da avaliação inicial Idade, anos 41,3 (14,1) 38,9 (12,4) 40,1 (13,3) Masculino, n (%) 27 (57,4) 22 (47,8) 49 (52,7) Peso, kg 74,6 (17,3) 72,5 (18,0) 73,5 (17,5) Terapia CU concomitante, n(%) Corticosteroide 22 (46,8) 19 (41,3) 41 (44,1) 5-ASA 37 (78,7) 40 (87,0) 77 (82,8) Tiopurinas 15 (31,9) 9 (19,6) 24 (25,8) Número de terapias biológicas prévias, n(%) 21 (44,7) 23 (50,0) 44 (47,3) 0 12 (25,5) 17 (37,0) 29 (31,2) 1 10 (21,3) 5 (10,9) 15 (16,1) 2 4 (8,5) 1 (2,2) 5 (5,4) ≥3 Escore de Mayo modificado 6,0 (1,4) 6,1 (1,4) - Semana 52 (NRI) Remissão clínicaa, n(%) 22 (46,8) 17 (37,0) 39 (41,9) Resposta clínicab, n(%) 38 (80,9) 35 (76,1) 73 (78,5) c ES=0/1 , n(%) 27 (57,4) 22 (47,8) 49 (52,7) ES=0d, n(%) 7 (14,9) 13 (28,3) 20 (21,5) e Remissão sintomática , n(%) 36 (76,6) 30 (65,2) 66 (71,0) EADT, n(%) 36 (76,6) 31 (67,4) 67 (73,0) EAS, n(%) 2 (4,3) 1 (2,2) 3 (3,2) Descontinuações devido ao EA, 0 (0,0) 1 (2,2) 1 (1,1) n(%) aRemissão clínica: Escore de 9 pontos de Mayo: Subescore RB = 0, subescore de frequência fecal = 0 ou 1 com ≥1 ponto de diminuição da avaliação inicial e subescore de endoscopia = 0 ou 1 b Resposta clínica: Diminuição do escore de 9 pontos de Mayo: ≥2 pontos e ≥35% da avaliação inicial e uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou subescore de RB de 0 ou 1 c ES=0/1: subescore endoscópico de Mayo lido centralmente = 0 ou 1 d ES=0: subescore endoscópico de Mayo lido centralmente = 0 eRemissão sintomática: escore de frequência fecal=0 ou 1 e escore de sangramento retal=0 iSandborn WJ, et al., Apresentado em DDW 2018; 882-Efficacy and Safety od Anti-Interleukin-23. Therapy with Mirikizumab (LY3074828)in Patients with Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis in a Phase 2 Study. Gastroelterology. 2018 May 31;154(6):S-1360. EA=evento adverso; Nx= número de pacientes avaliáveis; NRI = Imputação do não respondedor; EAS = evento adverso sério; EADT= eventos adversos decorrentes do tratamento

[0368] Na leitura final da semana 52, dentre os que se encontram em remissão clínica na semana 12, 61,1% (Q4W) e 38,5% (Q12W) permaneceram em remissão clínica na semana 52. Dentre os que apresentaram resposta clínica (mas não remissão) na semana 12, 37,9% (Q4W) e 36,4% (Q12W) alcançaram remissão clínica na semana 52. Mirikizumabe demonstra, portanto, eficácia durável Resultados: Período de extensão - Semana 12

[0369] Pacientes randomizados para tratamento de indução com placebo ou mirikizumabe e que não estavam em resposta clínica na Semana 12 foram elegíveis para entrar no período de extensão, que inclui duas partes: um período de indução de extensão de 12 semanas seguido de um período de manutenção de extensão de 28 semanas. No período de indução de extensão, os pacientes receberam tratamento de indução continuada com uma dose fixa de 600 mg de mirikizumabe IV Q4W nas semanas 0, 4 e 8, com avaliação da eficácia na semana de extensão 12. Para explorar se uma dose de indução de extensão mais alta pode estar associada a resultados melhorados, a dose foi aumentada para 1000 mg de mirikizumabe IV Q4W.

[0370] Dos pacientes que receberam tratamento de indução de extensão com mirikizumabe, 50,0% tratados com 600 mg de mirikizumabe IV Q4W e 43,8% tratados com 1000 mg de mirikizumabe IV Q12W, respectivamente, obtiveram resposta clínica, 15,0% e 9,4% obtiveram remissão clínica, 20,0% e 15,6% obtiveram escore endoscópico de 0/1, e 0 e 3,0% apresentaram escore endoscópico de 0 ao final do período de indução estendido (semana 24). Entre os não respondedores com placebo, 58,0% e 71,9% receberam 12 semanas de 600 mg ou 1000 mg de mirikizumabe IV Q4W, respectivamente, atingiram resposta clínica, 25,0% e 25,0% obtiveram remissão clínica, 25,0% e 37,5% atingiram escore endoscópica de 0/1, e 0 e 9,4% atingiram escore endoscópico de 0 no final da indução estendida (semana 24). Eventos adversos decorrentes do tratamento (EADTS), descontinuações devido ao EA e EAS graves foram similares entre os grupos de tratamento durante o período de indução estendido. Tabela 8: Grupos de tratamento de indução prolongada (não respondedores clínicos da Semana 12) Não respondedores da indução Não respondedores da indução prolongada com mirikizumabe prolongada com placebo Semana 24 OL EI Miri OL EI Miri OL EI Miri OL EI Miri 600mg Q4W (N=20) 1000mg Q12W 600mg Q4W (N=12) 1000mg Q4W (N=32) (N=64) Resposta clínica a, 10 (50,0) 28 (43,8) 7 (58,3) 23 (71,9) n (%) Remissão clínica b, 3 (15,0) 6 (9,4) 3 (25,0) 8 (25,0) n (%) ES=0/1C, n (%) 4 (20,0) 10 (15,6) 3 (25,0) 12 (37,5) ES=0d, n (%) 0 (0) 2 (3,1) o (o) 3 (9,4) EAs emergente do 12 (60,0) 31 (48,4) 5 (41,7) 14 (43,8) tratamento, n EAs sérios, n (%) 0 (0,0) 2 (3,1) 1 (8,3) 3 (9,4) Descontinuações do 0 (0,0) 3 (4,7) 0 (0,0) 1 (3,1) estudo devido ao EA, n (%) aResposta clínica: diminuição no MMS de 9 pontos de ≥2 pontos e ≥

35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1. bRemissão clínica: Escore de 9 pontos de Mayo: Subescore RB = 0, subescore de frequência fecal = 0 ou 1 com ≥1 ponto de diminuição da avaliação inicial e subescore de endoscopia = 0 ou 1 cES=0/1: subescore endoscópico de Mayo lido centralmente = 0 ou 1 dES=0: subescore endoscópico de Mayo lido centralmente = 0 EA=evento adverso; EI=indução prolongada; OL=aberto; NR = sem resposta clínica na indução na semana 12 (não respondedor)

[0371] A indução prolongada e a dosagem de manutenção com mirikizumabe demonstraram eficácia (avaliada por várias medições) até a semana 52 do estudo. O mais importante, 12 semanas adicionais de indução prolongada com mirikizumabe permitiram que 43,8-50,0% dos não respondedores de mirikizumabe de indução alcançassem resposta clínica. 65,8% desses pacientes tiveram resposta clínica na Semana 52 com mirikizumabe 200mg SC Q4W. Resultados: Segurança

[0372] Mirikizumabe foi bem tolerado, com poucas descontinuações devido a eventos adversos (EAS). As incidências de eventos adversos sérios (EASs) e eventos adversos decorrentes de tratamento (EADTs) foram similares entre os grupos de tratamento placebo e mirikizumabe, sem relação de dose observada nos períodos de indução ou manutenção. Não ocorreram óbitos durante o estudo. As visões gerais dos EAs por períodos de estudo de indução, manutenção e extensão são mostradas nas Tabelas 9 a 11. Tabela 9: Visão geral de eventos adversos - período de indução

PBO IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV Q4W Miri IV (N = 50 mg* 200 mg* Q4W Miri Total Valor pa 63) (N = 63) (N = 62) 600 mg (n = de Miri (N = 60) 185) TOTAL Total (R Vs PBO 248) Número de pacientesb R (%) R (%) R (%) R (%) R (%) R (%) Mortesc 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) >0,999 EASs 2 (3,2) 0 (0,0) 2 (3,2) 3 (5,0) 5 (2,7) 7 (2,8) >0,999 Descontinuações 3 (4,8) 0 (0,0) 1 (1,6) 2 (3,3) 3 (1,6) 6 (2,4) 0,173 do estudo devido a um

EA EADTs 32 36 32 32 100 132 0,664 (50,8) (57,1) (51,6) (53,3) (54,1) (53,2) EADTs relacionados 10 12 7 (11,3) 11 30 40 >0,999 ao tratamento do (15,9) (19,0) (18,3) (16,2) (16,1) estudo pelo investigador d Abreviaturas: EA = evento adverso; IV = intravenoso; Miri = mirikizumabe; n = número de pacientes com pelo menos 1 evento adverso por tipo de evento; N = número de pacientes na população de segurança; PBO = placebo; Q4W = a cada 4 semanas; EAS = evento adverso sério; EADT = evento adverso decorrente do tratamento; vs = versus. aAs comparações entre os grupos foram feitas usando o teste exato de Fisher. Nenhum ajuste para multiplicidade foi feito. bOs pacientes podem ser contados em mais de uma categoria. cMortes também foram incluídas como EASs e descontinuações devido a EAS. dInclui eventos que foram considerados relacionados ao tratamento do estudo, conforme julgado pelo investigador. *Um total de 73% dos pacientes no grupo de 50 mg e 44% dos pacientes no grupo de 200 mg tiveram ajustes de dose com base em exposição antes da Semana 12, resultando em doses médias de mirikizumabe de 100 mg e 250 mg, respectivamente. Tabela 10: Visão geral de eventos adversos - período de manutenção PBO 200 mg 200 mg p-value**

SC Miri Miri Miri Miri Q4W SC Q4W SC Total Total Q4W vs (N = 13) (N = 47) Q12W (N = 92) (N = 105) Miri (N = 45) Q12W

Número de pacientesb n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Mortesc 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) >0,999

EASs 0 (0,0) 1 (2,1) 1 (2,2) 2 (2,2) 2 (1,9) >0,999

Descontinuações 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) >0,999 do estudo devido a um EA EADTs 7 29 (61,7) 21 (46,7) 50 57 0,209 (53,8) (54,3) (54,3) EADTs relacionados ao 3 15 (31,9) 3 (6,7) 18 21 0,003 tratamento do estudo pelo investigadord (23,1) (19,6) (20,0)

Abreviaturas: EA = evento adverso; Miri = mirikizumabe; n = número de pacientes com pelo menos 1 evento adverso por tipo de evento; N = número de pacientes na população de segurança; PBO = placebo; Q4W = a cada 4 semanas; Q12W = a cada 12 semanas; EAS = evento adverso sério; SC = subcutânea; EADT = evento adverso decorrente do tratamento; vs = versus. aAs comparações entre os grupos foram feitas usando o teste exato de Fisher.

Nenhum ajuste para multiplicidade foi feito. bOs pacientes podem ser contados em mais de uma categoria. cMortes também foram incluídas como EASs e descontinuações devido a EAS. dInclui eventos que foram considerados relacionados ao tratamento do estudo, conforme julgado pelo investigador.

Tabela 11: Visão Geral de Eventos adversos - indução de extensão e Manutenção de extensão

Extensão Extensão Extensão aberto aberto aberto 600 mg Miri 1000 mg Miri 200 mg Miri IV Q4W IV SC Q4W (N = 32) Q12W (N = 44) (N = 95) Número de pacientes a n (%) n (%) n (%) Mortesb 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) EASs 1(3,1) 5 (5,3) 1 (2,3) Descontinuações 0 (0,0) 3 (3,2) 0 (0,0) do estudo devido a um EA EADTs 17 (53,1) 38 (40,0) 23 (52,3) EADTs relacionados ao 4 (12,5) 9 (9,5) 2 (4,5) tratamento do estudo pelo investigadorc Abreviaturas: EA = evento adverso; IV = intravenoso; Miri = mirikizumabe; n = número de pacientes com pelo menos 1 evento adverso por tipo de evento; N = número de pacientes na população de segurança; Q4W = a cada 4 semanas; Q12W = a cada 12 semanas; EAS = evento adverso sério; SC = subcutânea; EADT = evento adverso decorrente do tratamento. aOs pacientes podem ser contados em mais de uma categoria. bMortes também foram incluídas como EASs e descontinuações devido a EAS. cInclui eventos que foram considerados relacionados ao tratamento do estudo, conforme julgado pelo investigador. Resultados: Farmacocinética (PK) e modelagem de exposição/resposta

[0373] i) Resumo das análises PK da população

[0374] No total, foram coletadas 2828 amostras de concentração sérica de mirikizumabe de 229 pacientes durante os períodos de indução, manutenção e extensão e usadas na análise PK. Os dados de concentração foram analisados por meio de métodos PK da população. Um modelo de 2 compartimentos com absorção de primeira ordem para as doses de manutenção de SC foi encontrado para descrever melhor a PK de mirikizumabe. As depurações estimadas típicas da população foram de 0,023 L/h (2,8% DP da estimativa (SEE)), e a variabilidade aleatória entre pacientes na depuração aparente foi de 32% (% CV). A biodisponibilidade SC estimada foi de 42%.

[0375] Os valores típicos estimados de população para volumes centrais e periféricos de distribuição e depuração intercompartimental foram de 3,5 L, 1,4 L e 0,0064 L/h, respectivamente. Um total de 303 amostras (9%) estava abaixo do limite inferior de quantificação do ensaio de mirikizumabe (100 ng/mL). A exclusão dessas amostras foi comparada com a imputação padrão ou com os modelos de estimativa condicional na modelagem PK e nenhum impacto nos parâmetros PK estimados foi observado.

[0376] A Figura 1 mostra a concentração sérica média de mirikizumabe calculada usando os valores de depuração individual do paciente estimados pelo modelo PK, junto com uma linha de referência indicando onde a concentração média mediana seria esperada para uma dose fixa IV de 300 mg.

[0377] O modelo PK da população foi usado para avaliar o impacto das seguintes covariáveis: idade, sexo, IMC, peso corporal, origem étnica, nível de dose, estado de tabagismo, local de injeção, estado biológico precedente, albumina basal, albumina com variação temporal, CRP basal, calprotectina fecal basal, MMS basal, subescore RB basal, extensão da doença, imunogenicidade (ADA +/-, TE-ADA +/- , titulação de ADA, ADA +/- neutralizante). Os únicos fatores que tiveram impacto estatisticamente significativo foram a albumina variável no tempo na depuração e peso corporal no volume central de distribuição.

[0378] ii) Resumo das concentrações observadas durante a manutenção

[0379] No grupo mirikizumabe 200 mg SC Q4W, a primeira amostra foi coletada de 2 a 10 dias após a primeira dose, e todas as amostras subsequentes foram coletadas antes da dosagem e, portanto, representam concentrações mínimas. O regime de Q4W produziu concentrações mínimas consistentes durante o período de manutenção. Essas concentrações mínimas foram similares às concentrações mínimas observadas no grupo de indução mirikizumabe 200 mg IV na semana 12 no período de indução.

[0380] No grupo mirikizumabe 200 mg SC Q12W, a primeira amostra também foi coletada de 2 a 10 dias após a primeira dose, e as amostras subsequentes foram coletadas 4, 8 ou 12 semanas após a dose. As amostras coletadas nas semanas 24, 48 e 72 foram coletadas antes da administração da dose e representam concentrações mínimas. A maioria dos pacientes neste grupo de dose tinha concentrações que estavam abaixo do limite de quantificação (BQL) no mínimo. Isso era esperado com base no longo intervalo entre as doses. O regime SC Q12W produziu um perfil de concentração mais intermitente do que o regime Q4W.

[0381] iii) Resumo dos dados de resposta à exposição observados

[0382] A Figura 2 mostra a resposta clínica observada, remissão clínica, resposta endoscópica e resposta sintomática versus a mediana da concentração média em cada grupo de indução. A exposição aumentou de maneira proporcional à dose. As relações médias de exposição-resposta para os desfechos traçados seguiram o mesmo padrão geral, com taxas aumentando entre os grupos placebo e 50 mg, e entre os grupos 50 mg e 200 mg, mas diminuindo entre os grupos 200 mg e 600 mg.

[0383] As Figuras 3 e 4 mostram as concentrações médias individuais do paciente ou as concentrações observadas na semana 12, agrupadas por se o paciente obteve resposta clínica ou remissão. Esses gráficos mostram que houve sobreposição significativa nas concentrações individuais dos pacientes que obtiveram resposta ou remissão em relação aos pacientes que não atingiram esses desfechos. Os gráficos também mostram que a menor eficácia observada no grupo de 600 mg não foi devida a baixas exposições em alguns pacientes, já que os pacientes das coortes de 50 mg e 200 mg obtiveram resposta clínica e remissão em exposições similares ou abaixo dos pacientes individuais mais baixos no grupo de 600 mg. Os pacientes com as concentrações mais baixas observadas na semana 12 no tercil 1 e tercil 2 no grupo de 600 mg que não obtiveram remissão são similares às concentrações de pacientes que obtiveram remissão nos grupos de 50 mg e 200 mg.

[0384] iv) Resumo de análises baseadas em modelos

[0385] A relação entre exposição e eficácia foi explorada com o uso do MMS. A avaliação direta do MMS fornece resolução da relação exposição-eficácia, pois é uma medida que tem mais níveis em comparação com a resposta clínica binária e os pontos finais de remissão. O MMS foi avaliado por meio da avaliação da mudança da avaliação inicial para a semana 12 no MMS e os pacientes com maior diminuição da avaliação inicial no MMS são interpretados como tendo atingido a melhor eficácia. No modelo foram avaliados os seguintes covariáveis: albumina basal, PCR basal, calprotectina fecal basal, estado de tratamento biológico prévio, extensão da doença, MMS basal, subescore SF basal, subescore RB basal, ES basal, tabagismo, peso corporal e se o paciente apresentou ajuste da dose com base em exposição.

[0386] A relação entre a exposição de mirikizumabe e a redução do MMS na semana 12 indica que doses abaixo de 300 mg podem levar à diminuição da eficácia, e uma dose de 300 mg produziria 91% do efeito máximo possível com mirikizumabe. Além disso, espera-se que uma dose de 300 mg produza uma concentração média mediana que cubra a maioria das exposições individuais dos pacientes observadas na coorte de 200 mg no estudo (ver Figura 5).

[0387] No período de manutenção, observou-se um perfil de concentração mais consistente com o regime de dose de Q4W em comparação com o regime de Q12W, que produziu um perfil de concentração mais intermitente. O regime de Q4W também produziu concentrações mínimas similares à concentração mínima da semana 12 produzida no grupo de indução de 200 mg que atingiu a melhor eficácia. Os pacientes que atingiram resposta clínica ou remissão clínica na Semana 52 também tenderam a ter concentrações de manutenção mais altas. Esses resultados sugerem que um regime SC Q4W de 200 mg tem maior probabilidade de fornecer melhor eficácia de manutenção do que um regime Q12W de 200 mg. EXEMPLO 2: ESTUDO CLÍNICO

PARTE A Visão geral

[0388] Este estudo é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo- cego, de braço paralelo, controlado por placebo, desenhado para avaliar a segurança e a eficácia do mirikizumabe, em comparação com o placebo, durante um período de indução de 12 semanas. A população do estudo inclui pacientes com CU moderadamente a severamente ativa que apresentam resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes à terapia com corticosteroide ou imunomodulador para CU (denominada "falha convencional" neste estudo), e aqueles que têm resposta inadequada, perda de resposta a, ou são intolerantes à terapia biológica para CU (denominada "falha biológica" neste estudo). Os pacientes que concluírem a parte A até a semana 12 completarão o acompanhamento pós-tratamento na parte A ou poderão participar da parte B.

[0389] Os pacientes que interromperem o tratamento antes da avaliação da Semana 12 ou aqueles que não puderem ou não estiverem dispostos a participar da parte B concluirão o acompanhamento pós-tratamento 16 semanas após a última visita. O estudo compreende um período de triagem de até 28 dias, no máximo, e um período de terapia intravenosa cega de 12 semanas. Objetivos

[0390] O objetivo principal é testar a hipótese de que o mirikizumabe é superior ao placebo na indução da remissão clínica na Semana 12 em pacientes com colite ulcerativa (CU) moderadamente a severamente ativa.

[0391] Os objetivos secundários incluem o seguinte:

[0392] - avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em comparação com o placebo na indução de uma resposta clínica na Semana 12;

[0393] - avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em comparação com o placebo na indução da remissão endoscópica na Semana 12;

[0394] - avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em comparação com o placebo na indução da remissão sintomática nas semanas 4 e 12;

[0395] - avaliar a eficácia do tratamento com mirikizumabe em comparação com o placebo na indução da resposta clínica na população com falha biológica na Semana 12; e.

[0396] - avaliar o tempo de resposta sintomática e o tempo para remissão sintomática.

[0397] Os desfechos foram definidos usando o MMS. As endoscopias são lidas centralmente. As taxas de cura endoscópica também são determinadas na Semana 12. As definições do desfecho são as seguintes:

[0398] - Remissão clínica: Tendo alcançado os seguintes subescores de MMS: um subescore de sangramento retal (RB) igual a 0, subescore de frequência fecal (SF) igual a 0 ou 1 (com diminuição de ≥1 ponto da avaliação inicial) e subescore endoscópico (ES) de 0 ou 1 (excluindo friabilidade).

[0399] - Resposta clínica: Tendo atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do MMS de ≥2 pontos e ≥ 30% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1.

[0400] - Remissão endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0.

[0401] - Cura endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0 ou 1.

[0402] - Remissão sintomática: SF= 0, ou SF = 1 com uma diminuição ≥1 ponto da avaliação inicial e RB = 0.

[0403] - Resposta sintomática: pelo menos uma diminuição de 30% em relação à avaliação inicial em compostos SF e RB. Métodos

[0404] Esse estudo compreende um período de triagem e um período de indução intravenosa cega de 12 semanas.

[0405] a) Período de triagem

[0406] Os pacientes são avaliados quanto à elegibilidade do estudo ≤28 dias antes da consulta de avaliação inicial. Na consulta de avaliação inicial, os pacientes que atendem aos critérios de elegibilidade são randomizados igualmente para 1 de 4 braços de tratamento de indução.

[0407] Pacientes elegíveis são pacientes do sexo masculino ou feminino com idade de 18 a 80 anos no momento da triagem inicial. Os pacientes devem ter:

[0408] i) um diagnóstico estabelecido de CU de ≥3 meses de duração antes da avaliação inicial (semana 0), que inclui evidências endoscópicas de CU e um relatório de histopatologia que apóia o diagnóstico de CU;

[0409] ii) CU moderadamente a severamente ativa, conforme definido por um escore de Mayo modificado (MMS) de 4 a 9 com subescore endoscópico (ES) ≥2, com endoscopia realizada dentro de 10 dias antes da avaliação inicial;

[0410] iii) evidência de CU que se estende proximal ao reto (distal à junção reto-sigmoide, que fica a aproximadamente 10 a 15 cm da margem anal).

[0411] iv) documentação de:

[0412] a) uma colonoscopia de vigilância (realizada de acordo com o padrão local) dentro de 12 meses antes da avaliação inicial para:

[0413] - pacientes com pancolite de >8 anos de duração, ou

[0414] - pacientes com colite do lado esquerdo com >12 anos de duração, ou

[0415] - pacientes com colangite esclerosante primária.

[0416] OU

[0417] b) em pacientes para os quais a) não se aplica, vigilância de câncer colorretal atualizada (realizada de acordo com o padrão local). A critério do investigador, uma colonoscopia (em vez de uma sigmoidoscopia flexível) pode ser realizada como endoscopia de triagem para este estudo. Os pacientes que não tiverem um relatório de colonoscopia disponível na documentação da fonte terão uma colonoscopia na triagem.

[0418] Os pacientes podem estar recebendo uma dosagem terapêutica dos seguintes fármacos:

[0419] (a) compostos orais 5-ASA: se a dose prescrita tiver sido estável durante, pelo menos, duas semanas antes da avaliação inicial;

[0420] (b) terapia com corticosteroide oral prednisona ≤20 mg/dia ou equivalente, ou comprimidos de liberação prolongada de budesonida 9 mg/dia [budesonida MMX]; se a dose prescrita tiver sido estável por pelo menos 2 semanas antes da endoscopia de triagem; ou

[0421] c) AZA, 6-MP e metotrexato: se estes imunomoduladores tiverem sido prescritos em uma dose estável por, pelo menos, 8 semanas antes da endoscopia de triagem.

[0422] b) Período de indução

[0423] Este estudo envolve uma comparação da administração IV de mirikizumabe versus placebo durante um período de indução de 12 semanas: Grupo de tratamento Descrição Mirikizumabe braço de dose 1 300 mg administrados por infusão intravenosa (semanas 0, 4, 8) Controle Placebo administrado por infusão intravenosa (semanas, 0, 4, 8)

[0424] A infusão IV de mirikizumabe ou placebo ocorrerá em pelo menos 30 minutos.

[0425] O desfecho primário é a remissão clínica na Semana 12 (mirikizumabe versus placebo). A remissão clínica é baseada no MMS.

[0426] O MMS e o escore composto SF e RB, derivados da avaliação do escore de Mayo, são usados para determinar os principais desfechos secundários. Parte B Visão geral

[0427] A parte B é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo- cego, controlado por placebo, de braço paralelo que avalia a segurança e a eficácia de mirikizumabe 200 mg Q4W SC na manutenção da resposta do tratamento na Semana 40 (ou seja, em combinação com a parte A, 52 semanas de terapia contínua). A população do estudo inclui pacientes com CU moderadamente a severamente ativa que cmpletaram a parte A. A parte A inclui pacientes apresentam resposta inadequada, perda de resposta ou são intolerantes à terapia convencional (não-biológica) para CU ("falha convencional"), e aqueles que têm uma resposta inadequada, perda de resposta a, ou são intolerantes à terapia biológica para CU ("falha biológica").

[0428] Os pacientes que obtiveram resposta clínica com tratamento de mirikizumabe cego durante a parte A são randomizados 2:1 para mirikizumabe 200 mg Q4W SC cego ou placebo cego. Os pacientes que responderam ao placebo cego em seu estudo de indução permanecem no placebo cego na parte B. A terapia de resgate de rótulo aberto com mirikizumabe 300 mg Q4W intravenoso (IV) é administrada para 3 doses se os pacientes perderem a resposta.

[0429] Pacientes que não obtiveram resposta clínica com mirikizumabe cego ou placebo cego durante a parte A recebem terapia de indução prolongada aberto com mirikizumabe 300 mg Q4W IV administrado por 3 doses. Os pacientes que obtiveram resposta clínica atrasada (definida usando a avaliação inicial do estudo de indução) recebem mirikizumabe 200 mg Q4W SC aberto. Os não respondedores de estudo de indução prolongado que não atingem a resposta clínica na Semana 12 da parte A são descontinuados.

[0430] Objetivos

[0431] O objetivo principal é testar a hipótese de que mirikizumabe é superior ao placebo na manutenção da remissão clínica na Semana 40 (Semana 52 de terapia contínua) entre pacientes induzidos em remissão clínica com mirikizumabe. Isso envolve determinar a proporção de pacientes que estavam em remissão clínica na Semana

12 na parte A e que estão em remissão clínica na Semana 40, ou seja, com remissão clínica durável.

[0432] Os objetivos secundários incluem o seguinte:

[0433] - avaliar a eficácia do mirikizumabe em comparação com o placebo na obtenção da remissão clínica na semana 40 entre os pacientes induzidos em resposta clínica com mirikizumabe.

[0434] - avaliar a eficácia do mirikizumabe em comparação com o placebo na remissão endoscópica na semana 40 entre pacientes induzidos em resposta clínica com mirikizumabe.

[0435] - avaliar a eficácia do mirikizumabe em comparação com o placebo na obtenção de remissão sem corticosteroide sem cirurgia entre pacientes induzidos em resposta clínica com mirikizumabe e recebendo corticosteroide na avaliação inicial da indução.

[0436] - avaliar, no subgrupo de pacientes nos quais os agentes biológicos falharam ou causaram intolerância, remissão clínica na semana 40 entre os pacientes induzidos em resposta clínica com mirikizumabe.

[0437] - avaliar, no subgrupo de pacientes nos quais os agentes biológicos falharam ou causaram intolerância, remissão endoscópica na semana 40 entre pacientes induzidos em resposta clínica com mirikizumabe.

[0438] - avaliar, no subgrupo de pacientes nos quais os agentes biológicos falharam ou causaram intolerância, remissão clínica na semana 40 entre pacientes induzidos em remissão clínica com mirikizumabe.

[0439] - avaliar a eficácia do mirikizumabe em comparação com o placebo na obtenção de remissão sem corticosteroide sem cirurgia entre pacientes induzidos em remissão clínica com mirikizumabe e recebendo corticosteroide na avaliação inicial da indução.

[0440] Os desfechos são definidos usando o MMS. As endoscopias são lidas centralmente. As taxas de cura endoscópica também são determinadas na Semana 52. As definições do desfecho são as seguintes:

[0441] - Remissão clínica: Tendo alcançado os seguintes subescores de MMS: um subescore de sangramento retal (RB) igual a 0, subescore de frequência fecal (SF) igual a 0 ou 1 (com diminuição de ≥1 ponto da avaliação inicial) e subescore endoscópico (ES) de 0 ou 1 (excluindo friabilidade).

[0442] - Resposta clínica: Tendo atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do MMS de ≥2 pontos e ≥ 30% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de RB de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1.

[0443] - Remissão endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0.

[0444] - Cura endoscópica: Tendo alcançado um ES de Mayo de 0 ou 1.

[0445] - Remissão sintomática: SF= 0, ou SF = 1 com uma diminuição ≥1 ponto da avaliação inicial e RB = 0.

[0446] - Resposta sintomática: pelo menos uma diminuição de 30% em relação à avaliação inicial em compostos SF e RB.

[0447] - Remissão sem corticosteroide sem cirurgia é definida como:

[0448] Remissão clínica; e

[0449] Nenhum uso de corticosteroide por ≥12 semanas antes da avaliação

[0450] Métodos

[0451] População de pacientes

[0452] Pacientes com CU moderadamente a severamente ativa que concluíram a parte A e que atendem aos requisitos de elegibilidade estão inscritos neste estudo. O estudo inscreve pacientes que obtiveram resposta clínica ou remissão clínica com mirikizumabe cego ou dosagem de placebo na parte A, bem como pacientes que não obtiveram resposta clínica com mirikizumabe cego ou placebo cego durante a parte A.

[0453] Atribuições de tratamento

[0454] A atribuição do tratamento do estudo de manutenção depende se os pacientes tiveram respondido à dosagem do medicamento do estudo na parte A e se tiveram ou não uma perda de resposta (LOR) durante o estudo, da seguinte forma:

[0455] i) Respondedores de mirikizumabe da parte A

[0456] Os pacientes que obtiveram resposta clínica com mirikizumabe cego durante a parte A são randomizados para receber mirikizumabe 200 mg Q4W SC cego ou placebo cego SC Q4W (retirada ramdomizada) em uma proporção de 2:1. A randomização é estratificada para atingir a comparabilidade entre grupos, com base no status de falha biológica (sim ou não), status de remissão por indução (sim ou não), uso de corticosteroide (sim ou não) e região (América do Norte/Europa/outros). Os pacientes continuarão na atribuição de tratamento randomizado para o restante da parte B, a menos que desenvolvam o LOR secundário.

[0457] Perda de resposta (LOR) é definida como:

[0458] - aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial da parte B nos escores de SF e RB combinados;

[0459] - escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas (intervalo de ≥7 dias e com confirmação de teste negativo de C. difficile); e

[0460] - confirmada por subescore endoscópico lido centralmente (ES) de 2 ou 3

[0461] A dosagem SC é continuada de acordo com o cronograma de dosagem até que a endoscopia determine se a LOR está confirmada. Se a LOR for confirmada com base na endoscopia na semana 12 ou após (e o teste de toxina fecal de C. difficile for negativo), os pacientes serão resgatados com mirikizumab 300 mg Q4W IV aberto para 3 doses. A primeira dose de resgate IV pode ser administrada assim que a LOR for confirmada por endoscopia lida centralmente, se ≥7 dias da dose SC mais recente. Doses subsequentes serão administradas a cada 4 semanas para o total de 3 doses.

[0462] Se a endoscopia não confirmar a LOR secundária, os pacientes continuam a dosagem do medicamento do estudo SC, mantendo o intervalo de dosagem programado. Se a dosagem do medicamento do estudo for continuada, uma endoscopia adicional será realizada na Semana 40, consulta de encerramento precoce (ETV) ou consulta não agendada (UV).

[0463] Os pacientes que, na opinião do investigador, recebem benefícios clínicos após a conclusão da terapia de resgate da LOR (12 semanas após a primeira dose de resgate IV) são considerados para inscrição no estudo de extensão de longo prazo parte C para receber

[0464] dose SC adicional. Depois que a terapia de resgate da LOR IV é iniciada, nenhuma dosagem SC adicional está disponível na parte B.

[0465] ii) Respondedores de placebo da parte A

[0466] Os pacientes que obtiveram resposta clínica com placebo cego na parte A continuam a receber placebo cego para o restante do estudo de manutenção. As injeções SC de placebo são administradas Q4W para manter o estudo cego. Se a LOR for confirmada com base na endoscopia na semana 12 ou após (e o teste de toxina fecal de C. difficile for negativo), os pacientes serão resgatados com mirikizumabe 300 mg Q4W IV aberto para 3 doses. As mesmas avaliações e procedimentos da LOR devem ser realizadas conforme descrito para os respondedrores de mirikizumabe da parte A.

[0467] iii) Não respondedores de mirikizumabe e Placebo da parte

A

[0468] Pacientes que não obtiveram resposta clínica com mirikizumabe cego ou placebo cego na parte A recebem terapia de indução prolongada aberta com mirikizumabe 300 mg IV nas semanas 0, 4 e 8 sendo submetidos a endoscopia na semana 12.

[0469] Os pacientes que obtiveram resposta clínica atrasada (em comparação com a avaliação inicial do estudo de indução) com terapia de indução prolongada de mirikizumabe na Semana 12 recebem subsequentemente mirikizumabe 200 mg Q4W SC aberto a partir da Semana 12. Os pacientes continuam com esse regime de dose e são submetidos à endoscopia na Semana 40.

[0470] Os pacientes que, na opinião do investigador, receberem benefícios clínicos podem ser considerados para inscrição no estudo de extensão de longo prazo parte C para receber mais dosagem de SC.

[0471] Pacientes que não obtiveram resposta clínica à terapia de indução prolongada com mirikizumabe IV na Semana 12, em comparação com a avaliação inicial de indução, descontinuam o medicamento do estudo e passam por procedimentos para o término precoce do medicamento do estudo, incluindo acompanhamento pós- tratamento.

[0472] iv) Período de acompanhamento pós-tratamento

[0473] Os pacientes passarão por um período máximo de acompanhamento pós-tratamento de 16 semanas:

[0474] - pacientes que descontinuaram o medicamento do estudo com a última dose administrada IV retornam para consultas de acompanhamento pós-tratamento nas semanas 4 e 16 após a consulta de fim de tratamento.

[0475] - pacientes que descontinuaram o medicamento do estudo com a última dose administrada SC retornam para consultas de acompanhamento pós-tratamento nas semanas 4 e 12 após a consulta de fim de tratamento.

[0476] - os pacientes que, subsequentemente, entrarem no estudo de extensão a longo prazo parte C não precisam concluir o período de acompanhamento pós-tratamento.

PARTE C Visão geral

[0477] A parte C é um estudo de extensão a longo prazo, de braço único, ambulatorial, aberto, multicêntrico, que avalia a eficácia e a segurança do mirikizumabe em pacientes com CU moderadamente a severamente ativa que participaram de um estudo CU mirikizumabe originador, incluindo, mas não se limitando a, o estudo descrito no exemplo 1 e na parte B.

[0478] Objetivos

[0479] O objetivo principal é avaliar a eficácia a longo prazo do mirikizumabe. Um objetivo secundário é avaliar o efeito da terapia de mirikizumabe de longo prazo na remissão histológica (cicatrização da mucosa).

[0480] Métodos

[0481] Os pacientes do estudo do Exemplo 1 e da parte B são elegíveis para inscrição na parte C.

[0482] População de pacientes

[0483] O estudo de exemplo 1 é um estudo randomizado, duplo- cego, controlado por placebo, que investiga a eficácia e a segurança do mirikizumabe em pacientes com CU moderada a grave. O estudo consiste em um período de indução duplo-cego de 12 semanas seguido de um período de manutenção (até 144 semanas) ou um período de extensão (12 semanas de indução prolongada, até 132 semanas de manutenção prolongada) por até 156 semanas no total. Os pacientes do estudo elegíveis para consideração para inscrição na parte C incluem o seguinte:

[0484] - pacientes que completarem a consulta de endoscopia da Semana 52 do período de manutenção e as avaliações no fim do estudo/da consulta de encerramento precoce, ou

[0485] - pacientes que completarem a consulta de endoscopia da Semana 40 do período de extensão e as avaliações no fim do estudo/da consulta de encerramento precoce.

[0486] No momento da última consulta do estudo do exemplo 1, um paciente pode estar recebendo mirikizumabe 200 mg SC Q4W cego, mirikizumabe 200 mg SC Q12W cego, placebo cego SC Q4W ou não cego (aberto) mirikizumabe 200 mg SC Q4W. Os pacientes que receberam placebo SC cego no momento da última consulta no estudo de exemplo 1 receberão mirikizumabe pela primeira vez na parte C.

[0487] A parte B é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avalia a eficácia e a segurança de mirikizumabe 200 mg administrado SC Q4W na manutenção da resposta ao tratamento na Semana 40 (Semana 52 de terapia contínua) em pacientes com CU moderadamente a severamente ativa que concluíram 12 semanas de tratamento de indução. Os pacientes da parte B elegíveis para consideração para inscrição no AMAP incluem o seguinte:

[0488] - pacientes que completaram a consulta da Semana 40 no mirikizumabe SC cego ou terapia com placebo sem perda de resposta (LOR) durante a parte B

[0489] - pacientes que completaram a consulta da Semana 40 em mirikizumabe SC aberto após responder à re-indução com mirikizumabe IV

[0490] - pacientes que completaram a visita de encerramento precoce da parte B após receberem resgate IV para LOR (ROA) e que tiveram benefício clínico no momento da última visita da parte B,

[0491] Um paciente pode estar recebendo mirikizumabe 200 mg SC Q4W cego, placebo cego SC Q4W, mirikizumabe 300 mg IV aberto (não cego) ou mirikizumabe 200 mg SC Q4W aberto. Os pacientes que receberam placebo SC cego no momento da última consulta na parte B receberão mirikizumabe pela primeira vez na parte C.

[0492] Tratamento do estudo

[0493] Mirikizumabe 200 mg é administrado por via subcutânea a cada 4 semanas. Os pacientes receberam mirikizumabe aberto na parte C, independentemente de estarem recebendo mirikizumabe cego ou não cego (aberto) ou placebo cego quando sua participação se encerrou no estudo de origem. Nenhum resgate com mirikizumabe está disponível durante a parte C.

[0494] A endoscopia é realizada na Semana 52 (Ano 1), Semana 100 (Ano 2) e na Semana 160 (Ano 3) da parte C. A última endoscopia realizada no estudo de origem pode ser usada como avaliação inicial para a parte C. Pacientes da parte C que não tiveram endoscopia realizada dentro de 8 meses da Semana 0 da parte C têm uma endoscopia realizada na Semana 0. Pacientes com pancolite de >8 anos de duração, colite do lado esquerdo de >12 anos de duração ou colangite esclerosante primária requerem colonoscopia de vigilância do câncer colorretal para displasia e malignidade associadas à CU. Pacientes com histórico familiar de câncer colorretal, histórico pessoal de maior risco de câncer colorretal, idade >50 anos ou com outros fatores de risco conhecidos também requerem colonoscopia para vigilância do câncer colorretal.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um anticorpo anti-IL-23p19, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica para o tratamento da colite ulcerativa (CU) em um paciente em necessidade do mesmo, em que o anticorpo é mirikizumabe.

2. Anticorpo anti-IL-23p19, caracterizado pelo fato de que é mirikizumabe, em que é para uso no tratamento de CU.

3. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, em que o tratamento compreende: (a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e (b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

4. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada.

5. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que dose(s) de manutenção de mirikizumabe subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

6. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que dose(s) de manutenção de mirikizumabe subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

7. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, em que o tratamento compreende: (a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreende 300 mg de mirikizumabe; e (b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

8. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou da última dose de indução prolongada ser administrada.

9. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que dose(s) de manutenção de mirikizumabe subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

10. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que dose(s) de manutenção de mirikizumabe subsequente(s) é(são) administrada(s) em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção.

11. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, em que o tratamento compreende: (a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e (b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada, em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe, em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência de fezes (SF) e sangramento retal (RB), (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3,

em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1, e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

12. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

13. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção, e as doses de manutenção subsequentes adicionais de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

14. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e as doses de manutenção subsequentes adicionais de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

15. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU,

caracterizado pelo fato de que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, em que o tratamento compreende: (a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que, se o paciente não tiver atingido a resposta clínica 4 semanas após a última dose de indução ser administrada, três doses de indução prolongada de mirikizumabe são administradas ao paciente, em que cada dose de indução e cada dose de indução prolongada compreendem 300 mg de mirikizumabe, em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1, e (b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 semanas ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de indução ser administrada, em que, se o paciente desenvolver uma perda de resposta durante o período de manutenção, três doses de resgate de mirikizumabe são administradas ao paciente em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de resgate compreende 300 mg de mirikizumabe, em que outras doses de manutenção de mirikizumabe são administradas ao paciente se o paciente atingir resposta clínica 4 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que a primeira dose de manutenção adicional é administrada 2 a 8 semanas após a última dose de resgate ser administrada, em que perda de resposta é definida como: (a) aumento de ≥2 pontos a partir da avaliação inicial nos escores combinados de frequência de fezes (SF) e sangramento retal (RB), (b) escore combinado de SF e RB de ≥4, em 2 consultas consecutivas ≥7 dias de intervalo com confirmação de teste negativo para Clostridium difficile e (c) subescore endoscópico (ES) de 2 ou 3, em que a resposta clínica é definida como atingindo uma diminuição no subescore de 9 pontos do Escore de Mayo modificado (MMS) de ≥2 pontos e ≥ 30 a 35% da avaliação inicial, com uma diminuição do subescore de sangramento retal (RB) de ≥1 ou um subescore de RB de 0 ou 1, e em que cada dose de manutenção e cada dose de manutenção adicional compreende 200 mg de mirikizumabe.

16. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a primeira dose de manutenção é administrada 4 a 6 semanas após a última dose de indução ou última dose de indução prolongada ser administrada ou a primeira dose de manutenção adicional ser administrada 4 a 6 semanas após a última dose de resgate ser administrada.

17. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e as doses de manutenção subsequentes adicionais de mirikizumabe são administradas em intervalos de 4 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

18. Anticorpo anti-IL-23p19 para uso no tratamento de CU, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que as doses de manutenção subsequentes de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção e as doses de manutenção subsequentes adicionais de mirikizumabe são administradas em intervalos de 12 semanas após a administração da primeira dose de manutenção adicional.

19. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um anticorpo anti-IL-23p19; e instruções para administrar o referido anticorpo em um paciente, em que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe, e em que as instruções são para: (a) administrar três doses de indução de mirikizumabe ao paciente por infusão intravenosa em intervalos de 4 semanas, em que cada dose de indução compreende 300 mg de mirikizumabe; e (b) administrar doses de manutenção de mirikizumabe ao paciente por injeção subcutânea em intervalos de 4 ou 12 semanas, em que a primeira dose de manutenção é administrada 2-8 semanas após a última dose de indução ser administrada e em que cada dose de manutenção compreende 200 mg de mirikizumabe.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo anti-IL-23p19 e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o anticorpo anti-IL-23p19 é mirikizumabe.

21. Invenção, caracterizada em qualquer forma de suas modalidades ou em qualquer categoria de reivindicação aplicável para reivindicar, por exemplo, produto ou processo ou uso abrangido pelo assunto inicialmente descrito, divulgado ou ilustrado no pedido de patente.