[go: up one dir, main page]

UA126821C2 - Похідні кавової кислоти і їх застосування - Google Patents

Похідні кавової кислоти і їх застосування Download PDF

Info

Publication number
UA126821C2
UA126821C2 UAA202003449A UAA202003449A UA126821C2 UA 126821 C2 UA126821 C2 UA 126821C2 UA A202003449 A UAA202003449 A UA A202003449A UA A202003449 A UAA202003449 A UA A202003449A UA 126821 C2 UA126821 C2 UA 126821C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compound according
cancer
compounds
carbon
Prior art date
Application number
UAA202003449A
Other languages
English (en)
Inventor
Вальдемар Пребе
Станіслав Скора
Станислав Скора
Ізабела Фокт
Изабела Фокт
Рафал Зілінскі
Рафал Зилински
Арумуґан Джаякумар
Арумуган Джаякумар
Раджендіране Венуґопал
Раджендиране Венугопал
Original Assignee
Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверситі Оф Техас Сістемз
Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Системз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверситі Оф Техас Сістемз, Борд Оф Риджентс, Дзе Юниверсити Оф Техас Системз filed Critical Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверситі Оф Техас Сістемз
Publication of UA126821C2 publication Critical patent/UA126821C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

У одному аспекті, в даному описі представлені похідні кавової кислоти формули: , (ІІI) де змінні такі, як визначені тут. У іншому аспекті в даному описі представлені фармацевтичні композиції і способи застосування сполук, описаних тут, включаючи лікування раку.

Description

У даній заявці заявлений пріоритет до попередньої заявки США Мо 62/584,591, поданої 10 листопада 2017, повний опис якої включений сюди як посилання.
Рівень техніки 1. Галузь техніки
Даний винахід стосується в основному лікування проліферативних захворювань клітин, таких як рак. Більш конкретно, він стосується похідних кавової кислоти, що застосовуються для лікування проліферативних захворювань клітин, таких як рак, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і способів лікування із застосуванням цих сполук або композицій. 2. Попередній рівень техніки
Сполука АС490 є інгібітором кінази, який інгібує сигнальний шлях Янус-кіназа 2/переносник сигналу і активатор транскрипції-3 Шакг/5ТАТЗ). АсС490 належить до групи сполук, визначених початковим натуральним продуктом кавовою кислотою і її натуральним похідним бензиловим ефіром кавової кислоти. о но
М
Н
СУ СО но АдОо490
Цільове інгібування шляху Чдакг2/5зТАТЗ аналогами кавової кислоти, такими як АС490, інгібує ріст пухлинної клітини і підвищує чутливість до апопотозних стимулів; таким чином, інгібітори цього шляху можуть застосовуватися як потенційні терапевтичні засоби для протиракової терапії (СацЦен-Раісопе еї аїЇ., 1999; Аіа5 апа Вопаміда, 2003; Вигаєїуа еї аї!., 2002). АСа90 страждає від потенційної нестабільності в біологічних матрицях (кров, тканина і т.д.) і відносно низької ефективності (Копобо, еї аї., 2007; Вигаеїуа еї аї., 2002; Меуадап еї аї., 1996; Сопвіапііп еї аі., 1998). Заснована на рецепторах або пряма активація шляху Чак2/5ТАТЗ такими стимуляторами, як ЕСЕ, 5сг і І--6 (множинні інтерлейкіни і цитокіни), сприяючи виживанню проліферації і ангіогенезу людських пухлин (ВпПагії еї аї., 2003, Мепта еї аї., 2003, Кеїт еї аї., 2003), потребує інгібіторів більш ефективних і більш стабільних, ніж АС490, щоб бути потенційними протираковими лікарськими засобами.
Сигнальні шляхи Чак2/5ТАТЗ беруть участь в розвитку безлічі злоякісних утворень. ЗТАТЗ постійно активований при карциномі підшлункової залози, мультиформній гліобластомі і
Зо плоскоклітинній карциномі голови і шиї, серед інших, і було показано, що його активація впливає на експресію МЕСЕ, ангіогенез, ріст пухлини і метастази іп мімо. Як такий, ЗзТАТЗ залишається чудовою ціллю для розвитку лікарських засобів (Учапа доме, 2004).
Ас490, аналог кавової кислоти, іноді називають описово як тирфостин. У патентах США
МоМо 6,426,366, 7,745,468, 8,143,412 і 8,779,151 і публікації патенту США Мо 2003/0013748 описані похідні АС490.
Однак АС490 має обмежену активність в дослідженнях на тваринах і повинен застосовуватися у високих концентраціях (250-100 мкМ) для досягнення інгібування сигнального шляху ЧУакг2г/5ТАТЗ і протипухлинної дії. Така низька ефективність АС490 недостатня для того, щоб слугувати основою для клінічного дослідження цієї сполуки для лікування раку (Вигаеїуа еї аІ., 2002; Меудап еї аї., 1996; Сопвіапійп еї аї., 1998). І навіть з урахуванням інших похідних
Ас490, таких як М/Р1066, які були розроблені в цей час, продовжує існувати потреба в нових терапевтичних засобах, які мають сильну антипроліферативну дію, в низьких терапевтичних концентраціях, і зі сприятливою фармакокінетикою і токсикологічними властивостями.
Суть винаходу
У деяких аспектах, в даному описі представлені похідні кавової кислоти, які можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань або розладів. У деяких варіантах, сполуки додатково визначені формулою:
У деяких аспектах, в даному винаході представлені сполуки формули:
О в, в;
М
Уж и п Н х Б
Аз Ат, см т (), де:
А, і А» кожний незалежно є -СН- або -М:-, за умови, що А; і А» обидва не є -М-; т дорівнює 0-6; п дорівнює 0, 1 або 2;
Х є 0, 5 або МЕ; де Ка є воднем, алкілом(с:-є) або заміщеним алкілом|(с!-6);
А: ії Кг кожний незалежно є алкілом;с1-з), циклоалкілом(сз-в), -алкандіїл(сі-сву- циклоалкілом;(сз- в), алкенілом:сг-вя), алкінілом(сг-в), арилом(св-і»), аралкілом(с7-і2) або заміщеним варіантом будь-якої з цих груп, або
Ах і КУ, взяті разом, є алкандіїлом(сг-в) або заміщеним алкандіїлом;со-в);
В? є / гетероциклоалкілом(с2-12), діалкіламіно(сг-в), гетероарилом/с:і-в, алкіламіно|сз-в), ариламіно;св-в), алкокси;ссі-в), арилокси:ссв-і», або заміщеними варіантами будь-якої з цих груп; і
Вз є галогеном, воднем, гідрокси, аміно, ціано або меркапто; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах, сполука додатково визначена як:
ОО т, ву
М са | М" Ї А а суто
ОО СМ де о т (1), де: т" є 1-4; п дорівнює 0 або 1;
А: ії Кг кожний незалежно є алкілом;с1-з), циклоалкілом(сз-в), -алкандіїл(сі-сву- циклоалкілом;(сз- в), алкенілом:сг-вя), алкінілом(сг-в), арилом(св-і»), аралкілом(с7-і2) або заміщеним варіантом будь-якої з цих груп;
В? є / гетероциклоалкілом(с2-12), діалкіламіно(сг-в), гетероарилом/с:і-в, алкіламіно|сз-в), ариламіно;св-в), алкокси;ссі-в), арилокси:ссв-і», або заміщеними варіантами будь-якої з цих груп; і
Вз є галогеном, воднем, гідрокси, аміно, ціано або меркапто;
Зо або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах, сполуки додатково визначене як:
О вт, в; й ДМ М М " А чі СМ дея о т (11), де: т" є 1-4; п дорівнює 0 або 1;
Аг ї Кг" кожний незалежно є алкілом;(с1-в), циклоалкілом(сз-в), -алкандіїл(с1і-св)у -циклоалкілом;(сз- в), алкенілом:сг-вя), алкінілом(сг-в), арилом(св-і»), аралкілом(с7-і2) або заміщеним варіантом будь-якої з цих груп;
В? є / гетероциклоалкілом(с2-12), діалкіламіно(сг-в), гетероарилом/с:і-в, алкіламіно|сз-в), ариламіно;св-в), алкокси;ссі-в), арилокси:ссв-і», або заміщеними варіантами будь-якої з цих груп; і
Вз є галогеном, воднем, гідрокси, аміно, ціано або меркапто; або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У деяких варіантах, т дорівнює 0-2. У деяких варіантах, т дорівнює 0 або 1. В деяких варіантах, т дорівнює 0. В інших варіантах, т дорівнює 1. В іще інших варіантах, т дорівнює 2.
В деяких варіантах, т дорівнює 1-3. У деяких варіантах, т дорівнює 1 або 2. В деяких варіантах, п" дорівнює 1. В інших варіантах, т' дорівнює 2. В іще інших варіантах, т' дорівнює 3. В деяких варіантах, п дорівнює 0. В інших варіантах, п дорівнює 1. В деяких варіантах, Кі є алкілом;(с!і-в), таким як етил або пропіл. У деяких варіантах, К:' є алкілом;(сі-з, таким як етил або пропіл. У деяких варіантах, Ко є гетероциклоалкілом(с2-іг). У деяких варіантах, Ке є гетероциклоалкілом(сг-з. У деяких варіантах, Ко» є М-гетероциклоалкілом/(с2-в), таким як морфолініл або 4-метилпіперазин-1-он. У інших варіантах, Ко є діалкіламіно(со-в), таким як діетиламіно. У деяких варіантах, Кз є галогеном, таким як хлор або бром. У інших варіантах, Кз є воднем. У деяких варіантах, сполука має форму, таку як фармацевтично прийнятна сіль, таку як сіль НСІ або сіль малеїнової кислоти. У інших варіантах, сполука не має форму солі.
У деяких варіантах, сполука додатково визначена як: о
СІ М сх хх М
Н
СМ о
НЕ 7 т
М щу Ме о
СІ М хх хх М о
Н
НЕ СМ щу 7 о
СІ М хх хх М
Н до см М ал з о
СІ М хх Ух М
Н
СМ о р 7 У) і ю з о "з -х М суто 4 ст ул о М
Фе о ах ! щ р СМ ат о сі М мн ЩЕ у-Еб см А о сі М сте -
Ж що от о сі М йт т т о сі М р
ДИ: щ о сі М хх ( " щи ря см т и щу о о або о
Вг М хх Ух М
Н
-д СМ М ал и або її фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з цих формул. У деяких варіантах, фармацевтично прийнятна сіль містить НСІ або малеїнову кислоту.
У деяких варіантах, сполука додатково визначена як: о сі М
ХУ У М сооНн сооНн ут СМ 7 о 7 т соон сооНн ча о
СІ М жу Ще
Н
НОЇ ря СМ й 077 ; о
СІ М хх хх М
Н неї
СМ М о
СІ М СсоОоНн СсОон жу пт Г (
Н
СМ А
4 ох сОооНн сон або о сі Мо и м р соон соон о ААУ С і5 о7 и мити соон сон.
У деяких аспектах, в даному описі представлені фармацевтичні композиції, що містять: а) описані тут сполуки; і р) ексципієнт.
У деяких аспектах, в даному винаході представлені способи лікування і/або профілактики захворювання або розладу у пацієнта що потребує такого, що включають введення пацієнту сполуки або фармацевтичної композиції, описаних тут, в кількості, достатній для лікування і/або запобігання захворювання або розладу. У деяких варіантах, захворюванням або розладом є гіперпроліферативне захворювання. У деяких варіантах, гіперпроліферативним захворюванням є захворювання шкіри, таке як псоріаз. У інших варіантах, гіперпроліферативним захворюванням є рак. У деяких варіантах, раком є карцинома, саркома, лімфома, лейкоз, меланома, мезотеліома, множинна мієлома або семинома. У деяких варіантах, раком є Т- клітинна лімфома шкіри (СТСІ). У інших варіантах, раком є рак сечового міхура, крові, кісток, головного мозку, молочної залози, центральної нервової системи, шийки матки, товстої кишки, ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, статевих органів, сечостатевого тракту, голови, нирок, гортані, печінки, легені, м'язової тканини, шиї, слизової оболонки порожнини рота або носа, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, шкіри, селезінки, тонкого кишечнику, товстої кишки, шлунка, яєчок або щитовидної залози. У деяких варіантах, сполуку або фармацевтичну композицію вводять перорально, внутрішньоартеріально, внутрішньовенно або місцево. У деяких варіантах, сполуку або фармацевтичну композицію вводять місцево.
Інші об'єкти, характеристики і переваги даного опису будуть очевидні з наступного детального опису. Однак потрібно розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоч і вказують конкретні варіанти винаходу, представлені тільки як ілюстрація, оскільки різні зміни і модифікації в межах суті і об'єму винаходу стануть очевидними для фахівців в даній галузі техніки з цього детального опису. Зверніть увагу, що лише тому, що конкретна сполука приписується одній конкретній загальній формулі, це не означає, що воно не може також належати іншій загальній формулі.
Опис ілюстративних варіантів
У даному описі представлені похідні кавової кислоти. Також тут представлені їх фармацевтичні композиції і способи застосування цих сполук і їх фармацевтичних композицій.
Ї. Сполуки і способи синтезу
Сполуки відповідно до даного винаходу (також названі "сполуки відповідно до даного опису") показані, наприклад, вище, в розділі "суть винаходу" і у формулі винаходу нижче. Вони можуть бути отримані способами синтезу, представленими в розділі "Приклади". Ці способи можуть бути далі модифіковані і оптимізовані із застосуванням принципів і методів органічної хімії при
Зо застосуванні фахівцями в даній галузі техніки. Такі принципи і методи викладені, наприклад, у зт, Магсй5 Адмапсей Огдапіс Спетівігу: Кеасіп5, Меспапібтв»5, апа 5ігисіиге, (2013), яка включена сюди як посилання. Крім того, способи синтезу можуть бути додатково модифіковані і оптимізовані для попереднього, пілотного або великомасштабного виробництва, періодичного або безперервного, із застосуванням принципів і методів хімічної технології, що застосовуються фахівцем в даній галузі техніки. Такі принципи і методи викладені, наприклад, в Апаегзоп,
Ргасіїса! Ргосез5 Незеєагсп а ЮОемеіюортепі - А Сціде Тог Огдапіс Спетівів5(2012), яка включена сюди як посилання.
Всі сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для профілактики і лікування одного або більше захворювання або розладу, що обговорюються тут або в інших джерелах. У деяких варіантах, одна або більше сполук, охарактеризованих або представлених тут в якості проміжних сполук, метаболіту і/або проліків, проте можуть застосовуватися для запобігання і лікування одного або більше захворювання або розладу. Як такі, якщо прямо не зазначено інше, всі сполуки даного винаходу вважаються "активними сполуками" і "терапевтичними сполуками", які розглядаються для застосування в якості активних фармацевтичних інгредієнтів (АФІ). Фактична придатність для людського або ветеринарного застосування зазвичай визначається з використанням поєднання протоколів клінічних випробувань і регулюючих процедур, таких як ті, що адмініструються Управлінням з контролю за продуктами і ліками (ЕБА). У Сполучених Штатах ЕБВА відповідає за захист суспільного здоров'я шляхом забезпечення безпеки, ефективності, якості і охорони людських і ветеринарних лікарських засобів, вакцин і інших біологічних продуктів, а також медичних пристроїв.
У деяких варіантах, сполуки відповідно до даного винаходу мають перевагу в тому, що вони можуть бути більш ефективними ніж, менш токсичними ніж, діючими довше ніж, більш сильними ніж, що дають меншу кількість побічних ефектів ніж, які більш легко абсорбуються ніж, і/або які мають кращий фармакокінетичний профіль (наприклад, більш високу пероральну біодоступність іМабо менший кліренс) ніж, і/або що мають інші корисні фармакологічні, фізичні або хімічні властивості порівняно із сполуками, відомими в даній галузі техніки, для використання при показанні, вказаному тут, або в інших джерелах.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше асиметрично- заміщених атомів вуглецю або азоту і можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній бо формі. Таким чином, розглядаються всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми, епімерні форми, і всі геометричні ізомерні форми хімічної формули, якщо спеціально не вказана конкретна стереохімія або ізомерна форма. Сполуки можуть існувати як рацемати і рацемічні суміші, окремі енантіомери, діастереомерні форми і окремі діастереомери. У деяких варіантах, отримують окремий діастереомер. Хіральні центри сполук відповідно до даного винаходу можуть мати 5 або ЕК конфігурацію.
Хімічні формули, що застосовуються для представлення сполук відповідно до даного винаходу, зазвичай показують тільки один з можливих декількох різних таутомерів. Наприклад, відомо, що багато які типи кетонових груп існують в рівновазі з відповідними енольними групами. Також багато які типи імінових груп існують в рівновазі з енаміновими групами.
Незалежно від того, який таутомер зображений для даної сполуки, і незалежно від того, який переважає, розглядаються всі таутомери даної хімічної формули.
Крім того, атоми, що складають сполуки відповідно до даного винаходу, включають всі ізотопні форми таких атомів. Ізотопи в даному описі включають такі атоми, які мають однакове атомне число, але різні масові числа. Як загальний приклад і без обмежень, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, і ізотопи вуглецю включають "С і 146,
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть існувати у формі проліків. Оскільки відомо, що проліки покращують безліч бажаних якостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біодоступність, технологічність і т.д.), сполуки, що застосовуються в деяких способах відповідно до даного винаходу, можуть, за бажання, вводитися у формі проліків.
Таким чином, винахід охоплює проліки сполук відповідно до даного винаходу, а також способи введення проліків. Проліки сполук, що застосовуються відповідно до даного винаходу, можуть бути отримані модифікацією функціональних груп, присутніх в сполуці так, щоб модифікації відщеплювались, або при звичайних маніпуляціях, або іп мімо, від початкової сполуки. Отже, проліки включають, наприклад сполуки, описані тут, в яких гідрокси, аміно або карбоксигрупа зв'язані з будь-якою групою яка, при введенні проліків суб'єкту, відщеплюється з утворенням гідрокси-, аміно- або карбонової кислоти, відповідно.
Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способи їх отримання і застосування представлені в НапароокК ої Рпаптасешііса! Зайв5: Ргорегійїєх, апа Оз5е (2002), яка включена сюди як посилання.
Зо Має бути зрозуміло, що багато органічних сполук можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони взаємодіють, або з яких їх осаджують або кристалізують. Ці комплекси відомі як "сольвати". Якщо розчинником є вода, комплекс відомий як "гідрат". Також повинно бути зрозуміло, що багато органічних сполук можуть існувати в більше ніж одній твердій формі, включаючи кристалічні і аморфні форми. Всі тверді форми представлених тут сполук, включаючи будь-які їх сольвати, включені в об'єм даного винаходу.
ІЇ. Фармацевтичні склади і способи введення
Для введення пацієнту, що потребує такого лікування, фармацевтичні склади (також називаються фармацевтичні препарати, фармацевтичні композиції, фармацевтичні продукти, медичні продукти, лікарські препарати, лікарські засоби або медикаменти) містять терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу, що складена з одним або більше ексципієнтами і/або лікарськими носіями, прийнятними для призначеного способу введення. У деяких варіантах, сполуки відповідно до даного винаходу складені так, щоб їх можна було застосовувати для лікування людини і/або ветеринарних пацієнтів. У деяких варіантах, складання включає змішування або об'єднання однієї або більше сполук відповідно до даного винаходу з одним або більше наступних ексципієнтів: лактоза, сахароза, порошок крохмалю, складний ефір целюлози і алканових кислот, складний ефір алкілцелюлози, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, оксид магнію, натрієві і кальцієві солі фосфорної і сірчаної кислот, желатин, аравійська камедь, альгінат натрію, полівінілпіролідон і/або полівініловий спирт. У деяких варіантах, наприклад, для перорального введення, фармацевтичний склад може бути таблетований або інкапсульований. У деяких варіантах, сполуки можуть бути розчинені або суспендовані у воді, поліеєтиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, конопляній олії, бензиловому спирті, хлориді натрію і/або різних буферах.
Фармацевтичні склади можуть бути піддані звичайним фармацевтичним операціям, таким як стерилізація, і/або можуть містити лікарські носії і/або ексципієнти, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, що інкапсулювальні агенти, такі як жири, дендримери, полімери, білки, такі як альбумін або нуклеїнові кислоти, і буфери і т.д.
Фармацевтичні склади можуть вводитися безліччю способів, наприклад, перорально або ін'єкцією (наприклад, підшкірною, внутрішньовенною, внутрішньочеревинною і т.д.). Залежно від способу введення, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути покриті матеріалом для бо захисту сполуки від дії кислот і інших природних умов, які можуть інактивувати сполуки. Для введення активної сполуки шляхом, відмінним від парентерального, може бути необхідність покрити сполуки або вводити сполуки спільно з матеріалом для запобігання його інактивації.
Наприклад, активна сполука може вводитися пацієнту у прийнятному носії, наприклад, ліпосомах або розріджувачі. Фармацевтично прийнятні розріджувачі включають фізіологічний розчин і водні буферні розчини. Ліпосоми включають вода-в-олії-в-воді СОЕ емульсії, а також звичайні ліпосоми.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть вводитися парентерально, внутрішньочеревинно, інтраспинально або інтрацеребрально. Дисперсії можуть бути отримані в гліцерині, рідкі поліетиленгліколі і їх суміші в оліях. У звичайних умовах зберігання і застосування, ці препарати можуть містити консервант для запобігання росту мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції, прийнятні для ін'єкцій, використовують стерильні водні розчини (якщо водорозчинні) або дисперсії і стерильні порошки для екстемпорального отримання стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (включаючи, але не обмежуючись ними, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), їх прийнятні суміші і рослинні олії. Прийнятна текучість може підтримуватися, наприклад, застосуванням покриття, такого як лецитин, збереженням необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і застосуванням поверхово-активних речовин. Профілактика дії мікроорганізмів може бути досягнута різними антибактеріальними і протигрибковими агентами, включаючи, але не обмежуючись ними, парабени, хлорбутанол, фенол, аскорбінову кислоту і тимеросал. У багатьох випадках буде переважно включати ізотонічні агенти, наприклад, цукор, хлорид натрію або багатоатомні спирти, такі як маніт і сорбіт, в композиції. Пролонгована абсорбція композицій для ін'єкцій може бути отримана включенням в композицію агенту, який затримує абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію або желатин.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або асимільованим їстівним носієм. Сполуки і інші інгредієнти також можуть бути взяті в тверду або м'яку желатинову капсулу, спресовані в таблетки або включені безпосередньо в харчування суб'єкта. Для перорального терапевтичного введення, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути включені з ексципієнтами і використані у формі таблеток, що проковтуються, букальних таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель і подібних пероральних складів. Відсоток терапевтичної сполуки в композиціях і препаратах, зазвичай, може варіюватися. Кількість терапевтичної сполуки в таких фармацевтичних складах така, щоб отримати прийнятну дозу.
У деяких варіантах, терапевтична сполука також може наноситися місцево на шкіру, око або слизову. Альтернативно, якщо бажана місцева доставка в легені, терапевтична сполука може вводитися інгаляцією в сухому порошковому або аерозольному складі.
У деяких варіантах, може бути переважно складати парентеральні композиції в одиничній дозованій формі для простоти введення і однорідності дозування. Одинична дозована форма в даному описі стосується фізично окремої одиниці, прийнятної в якості унітарної дози для пацієнтів, що лікуються; кожна доза містить певну кількість терапевтичної сполуки, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. У деяких варіантах, специфікація одиничних дозованих форм відповідно до даного винаходу визначається і напряму залежить від (а) унікальних характеристик терапевтичної сполуки і конкретного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий, і (б) обмежень, існуючих в галузі приготування такої терапевтичної сполуки для лікування вибраного стану у пацієнта. У деяких варіантах, активні сполуки вводять в терапевтично ефективній дозі, достатній для лікування стану, пов'язаного зі станом у пацієнта. Наприклад, ефективність сполуки може бути оцінена в тваринній моделі, яка може бути прогнозувальною для ефективності в лікуванні захворювання у людини або іншої тварини.
У деяких варіантах, ефективний інтервал дози для терапевтичної сполуки може бути екстрапольований з ефективних доз, визначених в тваринних дослідженнях на безлічі різних тварин. Загалом, еквівалентна людська доза (ЕЛД) в мг/кг може бути розрахована відповідно до наступної формули (див., наприклад, Кеадап-Зпам еї а!., ЕАБЗЕВ 4)., 22(3)(659-661, 2008, яка включена сюди як посилання):
ЕЛД (мг/кг) - доза для тварини (мг/кг) х (Кт тварини/Кт людини)
Застосування коефіцієнтів Кп при перетворенні дає більш точні значення ЕЛД, які засновані на площі поверхні тіла (ППТ), а не на тільки масі тіла. Значення Кт для людини і різних тварин добре відомі. Наприклад, Кт для середньої людини вагою 60 кг (з ППТ 1,6 мг) становить 37, а для дитини вагою 20 кг (ППТ 0,8 мг) буде складати Кт 25. Кт для деяких релевантних тваринних 60 моделей добре відомі, включаючи: Кт миші З (враховуючи вагу 0,02 кгі ППТ 0,007); Кт хом'яка 5
(враховуючи вагу 0,08 кг і ППТ 0,02); Кт щура 6 (враховуючи вагу0,15кгі ППТ 0,025) і Кт мавпи 12 (враховуючи вагу Зкгі ППТ 0,24).
Точні кількості терапевтичної композиції залежить від думки лікуючого лікаря і визначаються для кожної конкретної людини. Проте, розрахована ЕЛД доза дає загальний напрямок. Інші фактори, що впливають на дозу, включають фізичний і клінічний стан пацієнта, спосіб введення, мету лікування і ефективність, стабільність і токсичність конкретного терапевтичного складу.
Точна доза сполуки відповідно до даного винаходу або композиції, що містить сполуку відповідно до даного винаходу, що вводиться суб'єкту, може бути визначена фізичними і фізіологічними факторами, такими як тип тварини, що лікується, вік, стать, маса тіла, важкість стану, тип захворювання, що лікується, попередні або поточні терапевтичні втручання, первинне захворювання суб'єкта і спосіб введення. Ці фактори можуть бути визначені фахівцем в даній галузі техніки. Лікуючий лікар, відповідальний за введення, зазвичай визначає концентрацію активного інгредієнта(в) в композиції і прийнятну дозу(и) для конкретного суб'єкта. Доза може бути скоректована конкретним терапевтом у випадку будь-яких ускладнень.
У деяких варіантах, терапевтично ефективна кількість зазвичай становить від близько 0,001 мг/кг до близько 1000 мг/кг, від близько 0,01 мг/кг до близько 750 мг/кг, від близько 100 мг/кг до близько 500 мг/кг, від близько 1 мг/кг до близько 250 мг/кг, від близько 10 мг/кг до близько 150 мг/кг однієї або більше доз для добового введення, протягом одного або декількох днів (залежно, зазвичай, від способу введення і описаних вище факторів). Інші прийнятні інтервали доз включають від 1 мг до 10000 мг на добу, від 100 мг до 10000 мг на добу, від 500 мг до 10000 мг на добу, і від 500 мг до 1000 мг на добу. У деяких конкретних варіантах, кількість становить менше ніж 10000 мг на добу з інтервалом від 750 мг до 9000 мг на добу.
У деяких варіантах, кількість активної сполуки в фармацевтичному складі становить від близько 2 до близько 75 масових відсотків. У деяких таких варіантах, кількість становить від близько 25 до близько 60 масових відсотків.
Розглядаються однократні або багаторазові дози агентів. Бажані тимчасові інтервали для введення множини доз можуть бути визначені фахівцем в даній галузі техніки із застосуванням не більше ніж звичайних експериментів. Наприклад, суб'єктам можуть вводити дві дози на добу з приблизно 12-годинними інтервалами. У деяких варіантах, агент вводять один раз на добу.
Зо Агент(и) можуть вводитися за звичайною схемою. У даному описі звичайна схема стосується певного позначеного періоду часу. Звичайна схема може охоплювати періоди часу, які ідентичні або які відрізняються за тривалістю, якщо схема визначена заздалегідь.
Наприклад, звичайна схема може включати введення два рази на добу, кожний день, через день, кожні три дні, кожні чотири дні, кожні п'ять днів, кожні шість днів, щотижня, щомісяця або будь-яку встановлену кількість днів або тижнів між ними. Альтернативно, визначена звичайна схема може включати введення два рази на добу протягом першого тижня, потім щодня протягом декількох місяців, і т.д. В інших варіантах, у винаході представлено, що агент(и) можуть прийматися перорально, і що час введення залежить або не залежить від прийняття їжі.
Таким чином, наприклад, агент може прийматися кожний ранок і/або кожний вечір незалежний від того, їв суб'єкт або тільки має намір їсти.
ІП. Лікування раку і інших гіперпроліферативних захворювань
Хоч гіперпроліферативні захворювання можуть бути пов'язані з будь-яким захворюванням, яке спричиняє розмноження клітини, що не контролюється, прототипним прикладом є рак.
Псоріаз є іншим прикладом. Одним з ключових елементів раку є те, що нормальний апоптотичний цикл клітини уривається, і, таким чином, агенти, які переривають ріст клітин, важливі як терапевтичні агенти для лікування цих захворювань. У деяких варіантах, похідні кавової кислоти, описані тут, можуть використовуватися для зменшення кількості клітин і, як такі, можуть застосовуватися для лікування різних видів раку або інших злоякісних новоутворень.
У деяких варіантах, рак, ракову тканину або ракові клітини можна лікувати за допомогою сполук, способів і композицій, описаних тут. У деяких варіантах, ракові клітини або тканини, які можна лікувати, включають, але не обмежуються ними, клітини або тканини сечового міхура, крові, кістки, кісткового мозку, мозку, молочної залози, товстої кишки, стравоходу, шлунково- кишкового тракту, ясен, голови, нирки, печінки, легені, носоглотки, шиї, яєчника, простати, шкіри, шлунку, підшлункової залози, яєчка, язика, шийки матки або матки. У деяких варіантах, рак, який можна лікувати, може бути наступних гістологічних типів: новоутворення, злоякісний; карцинома; карцинома, недиференційована; гігантоклітинна і веретеноклітинна карцинома; дрібноклітинна карцинома; папілярна карцинома; плоскоклітинна карцинома; лімфоепітеліальна карцинома; базальноклітинна карцинома; піломатриксна карцинома; перехідно-клітинна бо карцинома; папілярна перехідно-клітинна карцинома; аденокарцинома; гастринома, злоякісна;
холангіокарцинома; печінково-клітинна карцинома; комбінована печінково-клітинна карцинома і холангікарцинома; трабекулярна аденокарцинома; аденокістозна карцинома; аденокарцинома при аденоматозному поліпі; аденокарцинома, сімейний поліпоз кишечнику; солідна карцинома; карциноїдна пухлина, злоякісна; бранхіоло-альвеолярна аденокарцинома; папілярна аденокарцинома; хромофобна карцинома; ацидофильна карцинома; оксифільна аденокарцинома; базофільна карцинома; світлоклітинна аденокарцинома; зернистоклітинна карцинома; фолікулярна аденокарцинома; папілярна і фолікулярна аденокарцинома; неінкапсульована склерозиувальна карцинома; рак кори наднирників; ендометріоїдна карцинома; рак з придатків шкіри; апокринна аденокарцинома; сальна аденокарцинома; церумінозна аденокарцинома; мукоепідермоїдний рак; цистаденокарцинома; папілярна цистаденокарцинома; папілярна серозна цистаденокарцинома; муцинозна цистаденокарцинома; муцинозна аденокарцинома; перстневидно-клітинний рак; інфільтративна протокова карцинома; медулярна карцинома; лобулярна карцинома; запальний рак; хвороба
Педжета, молочної залози; ацинозно-клітинна карцинома; аденосквамозна карцинома; аденокарцинома з плоскоклітинною метаплазією; тімома, злоякісна; стромальна пухлина яєчника, злоякісна; текома, злоякісна; фолікулома, злоякісна; андробластома, злоякісна; карцинома клітин Сертолі; пухлина з клітин Лейдига, злоякісна; пухлина жирових клітин, злоякісна; парагангліома, злоякісна; позагрудна парагангліома, злоякісна; феохромоцитома; гломангіосаркома; злоякісна меланома; амеланотична меланома; поверхнева меланома, що розповсюджується; злоякісна меланома лентиго; акральні лентигінозні меланоми; вузлові меланоми; злоякісна меланома в гігантському пігментованому невусі; меланома епітеліоїдних клітин; синій невус злоякісний; саркома; фібросаркома; фіброзна гістиоцитома, злоякісна; міксосаркома; ліпосаркома; ліпосаркома; лейміосаркома; рабдоміосаркома; ембріональна рабдоміосаркома; альвеолярна рабдоміосаркома; стромальна саркома; змішана пухлина, злоякісна; змішана пухлина Мюллера; нефробластома; гепатобластома; карциносаркома; мезенхімома злоякісна; пухлина Бренера, злоякісна; листоподібна цистосаркома, злоякісна; синовіальна саркома; мезотеліома, злоякісна; дисгермінома; ембріональна карцинома; тератома, злоякісна; струма яєчника, злоякісна; хоріокарцинома; мезонефрома, злоякісна; гемангіосаркома; гемангіоендотеліома, злоякісна; саркома Капоші; гемангіоперицитома,
Зо злоякісна; лимфангіосаркома; остеосаркома; юкстакортикальна остеосаркома; хондросаркома; хондробластома, злоякісна; мезенхімальна хондросаркома; гігантоклітинна пухлина кістки; саркома Юінга; одонтогенна пухлина, злоякісна; амелобластна одонтосаркома; амелобластома, злоякісна; амелобластна фібросаркома; пінеалома, злоякісна; хордома; гліома, злоякісна; епендімома; астроцитома; протоплазматична астроцитома; фібрилярна астроцитома; астробластома; гліобластома; олігодендрогліома; олігодендробластома; примітивна нейроектодермальна пухлина; саркома мозочка; гангліонейробластома; нейробластома; ретінобластома; нухова нейрогенна пухлина; менінгіома, злоякісна; нейрофібросаркома; невринома, злоякісна; зернисто-клітинна пухлина, злоякісна; злоякісна лімфома; хвороба Ходжкіна; парагранульома; злоякісна мелкоклітинна лімфоцитарна лімфома; злоякісна крупноклітинна лімфома, дифузна; злоякісна фолікулярна лімфома; грибоподібний мікоз; інші уточнені неходжкінські лімфоми; В-клітинна лімфома; неходжкінська лімфома (НХЛ) низькодиференційована/фолікулярна; дрібноклітинна лімфоцитарна (МЛ) НХЛ; проміжна/фолікулярна НХЛ; проміжна дифузна НХЛ; високодиференційована імунобластна
НХЛ; високодиференційована лімфобластна НХЛ; високодиференційована нежоджкінська лімфома Беркіта; масивна лімфаденопатія НХЛ; мантійно-клітинна лімфома; лімфома, пов'язана зі СНІД; макроглобулінемія Вальденстрема; злоякісний гістіоцитоз; множинна мієлома; тучноклітинна саркома; імунопроліферативне захворювання тонкого кишечнику; лейкоз; лімфолейкоз; плазмоклітинний лейкоз; еритролейкоз; лімфосаркомний клітинний лейкоз; мієлоїдний лейкоз; базофільний лейкоз; еозинофільний лейкоз; моноцитарний лейкоз; тучноклітинний лейкоз; мегакаріобластний лейкоз; мієлоїдна саркома; і лейкоз ворсистих клітин.
У певних аспектах пухлина може включати остеосаркому, ангіосаркому, рабдосаркому, лейоміосаркому, саркому Юінга, гліобластому, нейробластому або лейкоз, включаючи лейкоз ворсистих клітин; хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ); і хронічний мієлобластний лейкоз.
У іншому аспекті, сполуки, композиції і способи, описані тут, можуть застосовуватися для лікування раку або інших гіперпроліферативних захворювань. Хоча гіперпроліферативні захворювання можуть бути пов'язані з будь-яким захворюванням, яке спричиняє розмноження клітини, що не контролюється, прототипним прикладом є рак. Одним з елементів раку є те, що нормальний апоптотичний цикл клітини переривається. Як такі, агенти, які переривають ріст бо клітин, важливі як терапевтичні агенти для лікування цих захворювань. У цьому описі сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватися для зменшення кількості клітин і, можуть застосовуватися для лікування різних видів раку.
У деяких варіантах ракові клітини, які можна лікувати сполуками або композиціями відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, клітини сечового міхура, крові, кісток, кісткового мозку, мозку, молочної залози, товстої кишки, стравоходу, шлунково- кишкового тракту, ясен, голови, нирок, печінки, легені, носоглотки, шиї, яєчника, простати, шкіри, шлунку, підшлункової залози, яєчка, язика, шийки матки і матки.
У деяких варіантах, пухлини, для яких застосовні дані способи лікування, включають будь- які типи злоякісних клітин, такі як клітини, виявлені в солідній пухлині або гематологічній пухлині. Типові солідні пухлини можуть включати, але не обмежуються ними, пухлину органу, вибраної з групи, що складається з підшлункової залози, товстої кишки, сліпої кишки, шлунку, мозку, голови, шиї, яєчника, нирки, гортані, саркоми, легені, сечової міхура, меланоми, простати і молочної залози. Типові гематологічні пухлини включають пухлини кісткового мозку, злоякісні пухлини Т- або В-клітин, лейкоз, лімфоми, бластоми, мієломи і подібні. Додаткові приклади ракових захворювань, які можна лікувати з використанням способів, представлених тут, включають, але не обмежені ними, рак легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені і плоскоклітинний рак легені) рак черевини, рак ШКТ або шлунку (включаючи рак шлунково-кишкового тракту і шлунково- кишковий стромальний рак), рак підшлункової залози, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, рак молочної залози, рак товстої кишки, колоректальний рак, рак ендометрія або матки, рак слинної залози, рак нирки або нирки, рак простати, рак піхви, рак щитовидної залози, різні типи раку голови і шиї і меланому.
У деяких варіантах, що відносяться до способів лікування раку у пацієнта, які включають введення пацієнту фармацевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, фармацевтично ефективна кількість становить 0,1-14000 мг/кг. У певних варіантах, фармацевтично ефективну кількість вводять однією дозою на добу. У певних варіантах, фармацевтично ефективну кількість вводять двома або більше дозами на добу. Сполука може вводитися через контакт пухлинної клітини під час ех мімо продування, наприклад. Спосіб лікування може включати одне або більш з наступних: а) викликання цитотоксичності в
Зо пухлинній клітині; Б) знищення пухлинної клітини; с) виклик апоптозу в пухлинній клітині; а) виклик диференціації в пухлинній клітині; або е) інгібування росту в пухлинній клітині.
Пухлинною клітиною може бути будь-який тип пухлинної клітини, такий як клітина мозку. Інші типи клітин включають, наприклад, клітину раку сечового міхура, клітину раку молочної залози, клітину раку легені, клітину раку товстої кишки, клітину раку передміхурової залози, клітину раку печінки, клітину раку підшлункової залози, клітину раку шлунку, клітину раку яєчка, клітину раку мозку, клітину раку яєчника, ракову лімфатичну клітина, клітину раку шкіри, клітину раку мозку, клітину раку кістки або клітину раку м'яких тканин.
У деяких варіантах, способи лікування додатково включають відстеження прогресу лікування. У деяких з цих варіантів, способи включають стадію визначення рівня змін в гематологічних параметрах і/або аналіз ракових стовбурових клітин (РСК) з білками клітинної поверхні як діагностичними маркерами, або діагностичне вимірювання (наприклад, скринінг, аналіз) у пацієнта, що страждає або схильний до розладу або його симптомів, пов'язаного з раком, на який пацієнту вводять терапевтичну кількість сполуки або композиції, описаної тут.
Рівень маркера, визначений у способі, може порівнюватися з відомими рівнями маркера або у здорових нормальних контрольних учасників, або у інших пацієнтів, що страждають на захворювання, для встановлення стану хвороби пацієнта. У деяких варіантах, другий рівень маркера у пацієнта визначають в момент часу, більш пізній, ніж момент визначення першого рівня, і два рівні порівнюють для відстеження курсу захворювання або ефективності терапії. У деяких варіантах, рівень маркера до лікування у пацієнта визначають до початку лікування згідно зі способами, описаними тут; такий рівень до лікування можна порівнювати з рівнем маркера у пацієнта після початку лікування для визначення ефективності лікування.
У деяких варіантах, пацієнтом є ссавець, наприклад примат, переважно, вищий примат, наприклад, людина (наприклад, пацієнт, який має або який ризикує отримати розлад, описаний тут). У деяких варіантах, пацієнт потребує покращення імунної відповіді пацієнта. У певних варіантах, пацієнт має або ризикує отримати порушену імунну реакцію. Наприклад, в деяких варіантах, пацієнт пройде або пройшов хіміотерапевтичне лікування і/або радіаційну терапію.
Альтернативно або в поєднанні, пацієнт має або ризикує отримати порушену імунну реакцію внаслідок зараження.
ЇМ. Визначення бо При застосуванні в контексті хімічної групи: "водень" означає -Н; "гідрокси" означає -ОН;
"оксо" означає -О; "карбоніл" означає -С(-0)-; "карбокси" означає -С(-О)ОН (також пишеться як -СООН або -СО2Н); "галоген" означає незалежно -Е, -СІ, -«Вг або -І; "аміно" означає -МН»2; "гідроксіаміно" означає -МНОН; "нітро" означає -МО»; іміно означає МН; "ціано" означає -СМ; "ізоціаніл" означає -М-С-0О; "азидо" означає -Мз; в одновалентному контексті "фосфат" означає -ОР(ООХОН): або його депротоновану форму; в двовалентному контексті "фосфат" означає -
ОР(ОХОН)О- або його депротоновану форму; "меркапто" означає -5Н; і "тіо" означає -5; "сульфоніл" означає -5(0)2-; і "сульфініл" означає -5(0)-.
У контексті хімічних формул, символ "-" означає одинарний зв'язок, "-" означає подвійний зв'язок і "ЕЕ" означає потрійний зв'язок. Символ " ---- " означає необов'язковий зв'язок, який, якщо присутній, є або одинарним, або подвійним. Символ " - " означає одинарний зв'язок або подвійний зв'язок, таким чином, формула с охоплює, наприклад і ; і ; і ; і і . . Ї зрозуміло, що жоден атом такого кільця не утворить частину більш ніж одного подвійного зв'язку. Більше того: зазначено, що символ ковалентного зв'язку "-" при з'єднанні одного або двох стереогенних атомів, не означає яку-небудь переважну стереохімію. Навпаки, він охоплює всі стереоіїзомери, а також їх суміші Символ " 777", якщо намальований
Ї сн, перпендикулярно вздовж зв'язку (наприклад, для метилу) означає місце приєднання групи. Зазначено, що місце приєднання звичайно ідентифікується подібним чином тільки для великих груп для того, щоб допомогти читачеві однозначно ідентифікувати місце приєднання.
Символ " --:2 " означає одинарний зв'язок де група, приєднана до товстого кінця клину, знаходиться "поза сторінкою". Символ " "" " означає одинарний зв'язок де група, приєднана до товстого кінця клину, знаходиться "в сторінці". Символ " 77 " означає одинарний зв'язок, де геометрія навколо подвійного зв'язку (наприклад, Е або 7) не визначена. Тому розглядаються обидва опції, а також їх поєднання. Будь-яка невизначена валентність на атомі структури, показаної в цій заявці, потенційно представляє атом водню, зв'язаний з цим атомом. Жирна точка на атомі вуглецю вказує на те, що водень, приєднаний до цього вуглецю, орієнтований поза площиною паперу.
Якщо змінна зображена як "плаваюча група" на кільцевій системі, наприклад, група "ЕЕ" в формулі: "й ; то змінна може замінювати будь-який атом водню, приєднаний до будь-якого з атомів кільця, включаючи зображений, передбачуваний або чітко визначений водень, доти, доки формується стабільна структура. Якщо змінна зображена як "плаваюча група" на конденсованій кільцевій системі, як, наприклад, група "К" в формулі: (У, | Ж
М Дт
Н то змінна може замінювати будь-який водень, приєднаний до будь-якого атому кільця будь- якого з конденсованих кілець, якщо не зазначено інакше. Атоми водню, які заміщуються, включають зображені атоми водню (наприклад, водень, приєднаний до азоту у вказаній вище формулі), передбачувані атоми водню (наприклад, водень у вказаній вище формулі, який не показаний, але зрозуміло, що він присутній), точно визначені атоми водню і необов'язкові атоми водню, присутність яких залежить від ідентичності атому кільця (наприклад, водень, приєднаний до групи Х, якщо Х є -СН-), доти, доки формується стабільна структура. У зображеному прикладі
Е може знаходитися або в 5-членному, або в б-ч-ленному кільці конденсованої системи кілець. У представленій вище формулі нижній індекс "у" після К, взятої в дужки, означає чисельну змінну.
Якщо не зазначено інакше, ця змінна може дорівнювати 0, 1, 2 або будь-якому цілому числу більше 2, і обмежена тільки максимальною кількістю атомів водню, що замінюються на кільці або кільцевій системі.
Для хімічних груп і класів сполуки, кількість атомів вуглецю в групі або класі позначена таким чином: "Сп" або "С-п" визначає точну кількість (п) атомів вуглецю в групі/класі. "С«хп" визначає максимальну кількість (п) атомів вуглецю, яка може бути в групі або класі, з мінімально можливою кількістю для групи/класу, що розглядається. Наприклад, зрозуміло, що мінімальна кількість атомів вуглецю в групах "алкілі(с«ву", "цИКЛОалкандіїл(схву", "гетероарилі(схву і "ацил(схву" становить один, мінімальна кількість атомів вуглецю в групах "алкеніл(схву, "алкініл(схву і "гетероциклоалкіл(ссву становить два, мінімальна кількість атомів вуглецю в групі "циклоалкіл(с«в" становить три і мінімальна кількість атомів вуглецю в групах "арил(схву и "арендіїл(ісеву становить шість. "Сп-п" визначає і мінімальну (п) і максимальну кількість (п') атомів вуглецю в групі. Таким чином, "алкіл/(сг-тоу" означає такі алкільні групи, які мають від 2 до 10 атомів вуглецю. Ці показники кількості атомів вуглецю можуть передувати або слідувати за хімічними групами або класами, які вони модифікують, і можуть братися або не братися в круглі дужки, не викликаючи яких-небудь змін в значенні. Таким чином, терміни "С5 олефін", "С5- олефін", "олефін(сву і "олефинсе" всі є синонімами. За винятком відміченого нижче, кожний атом вуглецю підраховується, щоб визначити, чи попадає група або сполука у вказане число атомів вуглецю. Наприклад, група дигексиламіно є прикладом діалкіламіносс-1і2) групи; однак, вона не є прикладом діалкіламіносс-єз групи. Також фенілетил є прикладом аралкільної(С-8) групи. Якщо будь-яка з хімічних груп або класів сполук, визначених тут, модифікована терміном "заміщена", будь-який атом вуглецю в групі, що замінює атом водню, не враховується. Таким чином, метоксигексил, який має усього сім атомів вуглецю, є прикладом заміщеного алкілу;с1-б). Якщо не зазначено інше, будь-яка хімічна група або клас сполук, перерахований в формулі винаходу без обмеження атомів вуглецю, має межу атомів вуглецю, що менша або дорівнює дванадцяти.
Термін "насичене" при застосуванні для модифікації сполуки або хімічної групи означає, що сполука або хімічна група не має подвійних і потрійних зв'язків вуглець-вуглець, за винятком відміченого нижче. Якщо термін застосовують для модифікації атома, він означає, що атом не є
Зо частиною будь-якого подвійного або потрійного зв'язку У випадку заміщених варіантів насичених груп, можуть бути присутні одна або більше подвійних зв'язків вуглець-кисень або подвійний зв'язок вуглець-азот. | якщо такий зв'язок присутній, то подвійні зв'язки вуглець- вуглець, які можуть існувати як частина кето-енольного таутомеризму або імін/«енамінового таутомеризму, не виключені. Якщо термін "насичений" застосовують для модифікації розчину речовини, він означає, що більша кількість цієї речовини не може бути розчинена в цьому розчині.
Термін "аліфітична" означає, що сполука або хімічна група, модифікована таким чином, є ациклічною або циклічною, але не ароматичною сполукою або групою. У аліфатичних сполуках/групі атоми вуглецю можуть бути об'єднані разом в прямих ланцюгах, розгалужених ланцюгах або не ароматичних кільцях (аліциклічних). Аліфатичні сполуки/групи можуть бути насиченими, тобто об'єднані одинарними зв'язками вуглець-вуглець (алкани/алкіл), або ненасиченими, з одним або більше подвійними зв'язками вуглець-вуглець (алкени/алкеніл) або з одним або більше потрійними зв'язками вуглець-вуглець (алкіни/алкініл).
Термін "ароматичне" означає, що сполука або хімічна група, модифікована таким чином, має пласке ненасичене кільце атомів з 4п42 електронами в кінцевій кон'югованій циклічній л системі. Ароматична сполука або хімічна група можуть бути зображені як одиночна резонансна структура; однак зображення однієї резонансної структури також відноситься до будь-якої іншої не не резонансної структури. Наприклад: також означає .
Ароматичні сполуки також можуть бути зображені із застосуванням кола для представлення делокалізованої природи електронів в повністю кон'югованій циклічній л системі, два необмежувальних приклади якої показані нижче: і | | .
Термін "алкіл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як точка приєднання, лінійної або розгалуженої ациклічної структури і яка не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Групи -СНз (Ме), -
СнеснН:з (ЕЕ), -«СНаСНесСнН:з (н-Рг або пропіл), -СН(СНвз)» (и-Р', "Рг або ізопропіл), -СНЄСНаСНоСНз (н-Ви), -СН(СНз)СНесСнН: (втор-бутил), -СНг.СН(СнНз)» (ізобутил), -С(СНвз)з (трет-бутил, т-бутил, т-
Ви або Ви) і -СНС(СНвз)з (нео-пентил) є необмежувальними прикладами алкільних груп. Термін "алкандіїл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи з одним або двома насиченими атомами вуглецю в точках приєднання, лінійної або розгалуженої ациклічної структури, що не містить подвійних або потрійних зв'язків вуглець-вуглець і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Групи -СНго- (метилен), - сСнНсНне-, -СНС(СНз)2СнНе- і -СНСНоСН»- є не обмежувальними прикладами алкандіїльних груп.
Термін "алкіліден" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується двовалентної групи СКК, в якій К і КЕ незалежно є воднем або алкілом. Не обмежувальні приклади алкіліденових груп включають: «СНго, -СН(СНеСнНз) і «С(СНз)». "Алкан" стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де Е є алкілом, таким як визначено вище. Якщо будь-яку з цих груп застосовують з модифікатором "заміщена", один або більше атомів водню незалежно заміщені -
ОН, -Е, -СІ, -ВЕк, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНвз, -СМ, -ЗН, -«ОСНз, -ОСНеСнН»з, -С(О)СНз, -МНОН 5, -
МНОоНеСН», -М(СНз)2, -«С(О)МН», -С(О)МНеОНз, -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНОС(О)СН», -(0)2ОН або -5(0)2МН». Наступні групи є необмежувальними прикладами заміщених алкільних груп: -
СН»ОН, -СНоСІ, -СЕз, -СНаСМ, -СНС(О)ОН, -СНеС(О)ОсСН», -СНаС(О)МН»:, -СНС(О)СН», -
СНгОснН», -СНо:с(О)СНз, -СНаМН»г, -СНа.М(СНз)» ії -СНаСНоСІ. Термін "галоалкіл" є підвидом заміщеного алкілу, в якому заміщення атому водню обмежене галогеном (тобто -Е, -СІ, -Вг або -
ЇХ так, що ніякі інші атоми крім вуглецю, водню і галогену не присутні. Група -СНеСІ є не обмежувальним прикладом галоалкілу. Термін "фторалкіл" є підвидом заміщеного алкілу, в якому заміщення атому водню обмежене фтором так, що ніякі інші атоми крім вуглецю, водню і фтору не присутні Групи -СН»ЕЄ, -СЕз и -СНоСЕз є необмежувальними прикладами фторалкільних груп.
Термін "циклоалкіл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної насиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як точки приєднання, де вказаний атом вуглецю утворить частину однієї або більше не ароматичних кільцевих структур, що не
Зо містить подвійних або потрійних зв'язків вуглець-вуглець і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Не обмежувальні приклади включають: -СН(СН?г)2 (циклопропіл), циклобутил, циклопентил або циклогексил (Су). У даному описі термін не виключає присутності однієї або більше алкільних груп (дозволених обмеженням числа атомів вуглецю), приєднану до атома вуглецю не ароматичної кільцевої структури. Термін "циклоалкандіїл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується двовалентної насиченої аліфатичної групи з двома атомами вуглецю як точки приєднання, що не містить подвійних або потрійних зв'язків вуглець- вуглець і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Група є не обмежувальним прикладом циклоалкандіїльної групи. "ДЦиклоалкан" стосується класу сполук, що мають формулу Н-Е, де К є циклоалкілом, таким як визначений вище. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -РЕ, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНвз, -СМ, -ЗН, -ОСН», -ОСНеСнНз, -С(О)СНУ, -
МНеНз, -МНОНеСН»з, -М(СНз)», -С(О)МН», -С(О)МНеОНз, -С(О)М(СНз)2, -ОС(О)СНз, -МНО(О) СН, -
З(О)2ОН або -5Х0)2МНег
Термін "алкеніл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як точки приєднання, лінійної або розгалуженої, ациклічної структури, з, принаймні, одним не ароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Не обмежувальні приклади включають: -СН-СН» (вініл), -«СН-СНОСН», -
СнН-СнНеНесСН», -СНгСН-АСН:» (аліл), -СНЄСН-СНеН:» і -СН-АСНОСНАСН». Термін "алкендіїл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується двовалентної ненасиченої аліфатичної групи, з двома атомами вуглецю як точки приєднання, лінійної або розгалуженої, лінійної або розгалуженої ациклічної структури, з, принаймні, одним не ароматичним подвійним зв'язком вуглець-вуглець, без потрійних зв'язків вуглець-вуглець, і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. Групи -СН-СН-, -СН-С(СНз)СНо-, -СН-СНОСН:- и -СНЯСН-СНОСН»- є не обмежувальними прикладами алкендіїльних груп. Зазначено, що хоча алкендіїльна група є аліфатичною, при приєднанні на обох кінцях, не виключається, що ця група утворить частину ароматичної структури. Терміни "алкен" і "олефін" є синонімами і стосуються сполук, що мають формулу Н-Е, де К є алкенілом, таким, як визначено вище. Також терміни "кінцевий алкен" і "с- олефін" є синонімами і стосуються алкену, що має тільки один подвійний зв'язок вуглець- вуглець, де ця частина є частиною вінільної групи на кінці молекули. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН»е, -МО», -СО»Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеСнНз, -Ф(О)СН 5, -
МНеНз, -МНОНеСН»з, -М(СНз)», -С(О)МН», -С(О)МНеОНз, -С(О)М(СНз)2, -ОС(О)СНз, -МНО(О) СН, -
З(О)2ОН або -5(0)2МН». Групи -СН-СНЕ, -СНАСНСІ ії -СН-АСНВг є необмежувальними прикладами заміщених алкенільних груп.
Термін "алкініл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної ненасиченої аліфатичної групи з атомом вуглецю як точки приєднання, лінійної або розгалуженої ациклічної структури, що містить, принаймні, один потрійний зв'язок вуглець- вуглець, і що не містить ніяких атомів крім вуглецю і водню. У даному описі термін алкініл не виключає присутності однієї або більше не ароматичних подвійних зв'язків вуглець-вуглець.
Групи -СЕСН, -СЕССНз і -СНгСбЕССН:і є не обмежувальними прикладами алкінільних груп. "Алкін" стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де К є алкінілом. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Ве, -І, -«МН», -МО», -СО»Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСНоСН 5, -С(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН», -М(СНз)г, -С(О)МН»:, -С(О)МНеОН», -«С(О)М(СНз)г6, -ОС(О)СН 5», -
МНОс)снН»з, -Б(ФО2ОН або -5Х(0)2МНг
Термін "арил" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної ненасиченої ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю як точки приєднання, де вказаний атом утворить частину однієї або більше ароматичних кільцевих структур, кожна з яких має шість атомів в кільці, які всі є вуглецем, і де група не містить атомів, відмінних від вуглецю і водню. Якщо присутнє більше ніж одне кільце, кільця можуть бути конденсованими або неконденсованими. Неконденсовані кільця сполучені ковалентним зв'язком. У даному описі термін арил не виключає присутності однієї або більше алкільних груп (дозволених обмеженням числа атомів вуглецю), приєднану до першого ароматичного кільця або будь-якого додаткового присутнього ароматичного кільця. Не обмежувальні приклади арильних груп включають феніл (РІ), метилфеніл, (диметил)феніл, -С6НаСНеаСНз (етилфеніл), нафтил і одновалентну групу,
Зо отриману з біфенілу (наприклад, 4-фенілфеніл). Термін "арендіїл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується двовалентної ароматичної групи з двома ароматичними атомами вуглецю як точки приєднання, де вказаний атом утворить частину одного або більше шестичленних ароматичних кільцевих структур, кожна з яких має шість атомів в кільці, які все є вуглецем, і де двовалентна група не містить атомів, відмінних від вуглецю і водню. У даному описі термін арендіїл не виключає присутності однієї або більше алкільних груп (дозволених обмеженням числа атомів вуглецю), приєднану до першого ароматичного кільця або будь-якого додаткового присутнього ароматичного кільця. Якщо присутнє більше ніж одне кільце, кільця можуть бути конденсованими або не конденсованими. Неконденсовані кільця сполучені ковалентним зв'язком. Не обмежувальні приклади арендіїльних груп включають: не і й "Арен" стосується класу сполук, що мають формулу Н-К, де К є арилом, таким як визначений вище. Бензол і толуол є не обмежувальними прикладами аренів. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Ве, -І, -«МН», -МО», -СО»Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСНоСН 5, -С(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН», -М(СНз)г, -С(О)МН»:, -С(О)МНеОН», -«С(О)М(СНз)г6, -ОС(О)СН 5», -
МНОс(с)снН»з, -Б(ФО2ОН або -5Х0)2МН».
Термін "аралкіл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної групи -алкандіїл-арил, в якій терміни алкандіїл і арил кожний використовується відповідно до визначень, представлених вище. Не обмежувальними прикладами є: фенілметил (бензил, Вп) і 2-фенілетил. Якщо термін аралкіл застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню алкандіїльної і/або арильної групи незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -
МО», -СО»Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеСН», -С(О)СНз, -МНОН», -МНОНеСН»з, -М(СНвз)», -
С(О)МНе, -С(О)МНеН», -С(О)М(СНз)г, -ОС(О)СНз, -МНОС(О)СНз, -5002О0Н або -5(0)2МН». Не обмежувальними прикладами заміщених аралкілів є: (З-хлорфеніл)метил і 2-хлор-2-фенілет-1- іл.
Термін "гетероарил" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю або атомом азоту як точки приєднання, де вказаний атом вуглецю або азоту утворить частину однієї або більше ароматичних кільцевих структур, кожна з яких має від трьох до восьми атомів, де, принаймні, один з атомів кільця ароматичної кільцевої структури є азотом, киснем або сіркою, і де гетероарильна група не складається з атомів, відмінних від вуглецю, водню, ароматичного азоту, ароматичного кисню і ароматичної сірки. Якщо присутнє більше ніж одне кільце, кільця конденсовані; однак термін гетероарил не виключає присутності однієї або більше алкільних або арильних груп (дозволених обмеженням числа атомів вуглецю), приєднану до одного або більше атомів кільця. Не обмежувальні приклади гетероарильних груп включають фураніл, імідазоліл, індоліл, індазоліл (Іт), ізоксазоліл, метилпіридиніл, оксазоліл, фенілпіридиніл, піридиніл (піридил), піроліл, піримідиніл, піразиніл, хіноліл, хіназоліл, хіноксалініл, тріазиніл, тетразоліл, тіазоліл, тіеніл і тріазоліл. Термін "М-гетероарил" стосується гетероарильної групи з атомом азоту як точки приєднання. "Гетероарен" стосується класу сполук, що мають формулу
Н-Е, де К є гетероарилом. Піридин і хінолін є не обмежувальними прикладами гетероаренів.
Якщо ці терміни застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Ве, -І, -«МН», -МО», -СО»Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -ОСН», -ОСНоСН 5, -С(0)СНз, -МНОН», -МНОНеСН», -М(СНз)г, -С(О)МН»:, -С(О)МНеОН», -«С(О)М(СНз)г6, -ОС(О)СН 5», -
МНОс(с)снН»з, -Б(ФО2ОН або -5Х0)2МН».
Термін "гетероциклоалкіл" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується одновалентної не ароматичної групи з ароматичним атомом вуглецю або атомом азоту як точки
Зо приєднання, де вказаний атом вуглецю або атом азоту утворить частину однієї або більше не ароматичних кільцевих структур, кожна з яких має від трьох до восьми атомів, де, принаймні, один з атомів кільця не ароматичної кільцевої структури є азотом, киснем або сіркою, і де гетероциклоалкільна група не складається з атомів, відмінних від вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки. Якщо присутнє більше ніж одне кільце, кільця конденсовані. У даному описі термін не виключає присутності однієї або більше алкільних груп (дозволених обмеженням числа атомів вуглецю), приєднану до одного або більше атомів кільця. Також термін не виключає присутності одного або більше подвійних зв'язків в кільці або кільцевій системі, за умови, що отримана група залишається не ароматичною. Не обмежувальні приклади гетероциклоалкільних груп включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл, тетрагідропіраніл, піраніл, оксираніл і оксетаніл. Термін "М-гетероциклоалкіл" стосується гетероциклоалкільної групи з атомом азоту як точки приєднання. М-піролідиніл є прикладом такої групи. Якщо ці терміни застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -
Ве, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -СО2СНз, -СМ, -5Н, -«ОСНз, -ОСНегСНвз, -С(О)СНз, -МНОН», -МНОНеСН з, -
М(СНз)г, -С(О)МН»г, -С(О)МНОН», -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНзі, -МНО(О)СНі, -530)2ОН або -
З(О)2МН».
Термін "ацил" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується групи -С(ОЕ, в якій КЕ є воднем, алкілом, циклоалкілом або арилом, таким, як визначені вище. Групи -СНО, -
С(О)СН:з (ацетил, Ас), -С(О)СНеСНз, -Ч(О)СН(СНз)», -Ч(О)СН(СНг)»2, -С(О)СевНв і -Ф(О)СвНаСН:з є не обмежувальними прикладами ацильних груп. "Тіоацил" визначений аналогічно, за винятком того, що атом кисню групи -С(ОК замінений атомом сірки, -С(З)К. Термін "альдегід" відповідає алкільній групі, як визначена вище, приєднаної до -СНО групи. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню (включаючи атом водню, безпосередньо приєднаний до атома вуглецю карбонільної або тіокарбонільної групи, якщо є) незалежно заміщений -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -«МН», -МО», -СО2Н, -СО»СНз, -СМ, -ЗН, -ОСН 5, -
ОоСнНсН», -С(О)СНз, -МНОН»з, -МНОН»СН», -М(СНз)г, -С(О)МН», -С(О)МНеОоН», -С(О)М(СНз)», -
ОоС(О)СНз, -МНО(О)СНз, -5Х002ОН або -5Х0)2МН». Групи -С(О)СНоСЕ»з, -СО2Н (карбоксил), -
СО»СНз (метилкарбоксил), -СО2СНаСНз, -С(О)МНа (карбамоїл)у і -СОМ(СНз)» є необмежувальними прикладами заміщених ацильних груп. бо Термін "алкокси" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується групи -ОК, в якій К є алкілом, таким, як визначений вище. Не обмежувальні приклади включають: -ОСНз (метокси), -ОСНеСНз (етокси), -ОСНа.СНеСН», -ОСН(СНЗз)»2 (ізопропокси) або -ОС(СНвз)з (трет- бутокси). Терміни "циклоалкокси", "алкенілокси", "алкінілокси", "арилокси", "аралкокси", "гетероарилокси", "гетероциклоалкокси" і "ацилокси" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосуються груп, визначених як -ОК, в яких К є циклоалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом і ацилом, відповідно. Термін "алкілтіо" і "ацилтіо" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосуються групи -5К, в якій К є алкілом і ацилом, відповідно. Термін "спирт" відповідає алкану, такому як визначений вище, де, принаймні, один з атомів водню заміщений гідроксигрупою. Термін "простий ефір" відповідає алкану, такому як визначений вище, де, принаймні, один з атомів водню заміщений алкоксигрупою. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)г, -С(О)МН», -
С(О)МНеН», -ССО)М(СНз)», -ОС(О)СН», -МНО(О)СНвз, -5(0)2ОН або -5Х0)2МН».
Термін "алкіламіно" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується групи -МНВА, в якій РЕ. є алкілом, таким як визначений вище. Не обмежувальні приклади включають: -МНОН:Зз і -
МНОНСН». Термін "діалкіламіно" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується групи -МАЕ, в якій К і КЕ" можуть бути однаковими або різними алкільними групами. Не обмежувальні приклади діалкіламіногруп включають: -М(СНз)2 і -М(СНз)(СНеСН»з). Терміни "циклоалкіламіно", "алкеніламіно", "алкініламіно", "ариламіно", "аралкіламіно", "гетероариламіно", "гетероциклоалкіламіно" і "алкоксіаміно" при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосуються груп, визначених як -МНК, в яких К є циклоалкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, аралкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом і алкокси, відповідно. Не обмежувальним прикладом ариламіногрупи є -МНСвНь5. Термін "амідо" (ациламіно), при застосуванні без модифікатора "заміщений" стосується групи -МНЕ, в якій Е є ацилом, таким, як визначений вище. Не обмежувальним прикладом амідогрупи є -МНОС(О)СНз. Якщо будь-який з цих термінів застосовують з модифікатором "заміщений", один або більше атомів водню, приєднаних до атома вуглецю, незалежно заміщені -ОН, -Е, -СІ, -Вг, -І, -МН», -МО», -СО2Н, -
СОН», -СМ, -5Н, -ОСНз, -ОСНеаСН»з, -Ф(О)СНз, -МНОН», -МНОН»СН»з, -М(СНвз)г, -С(О)МН», -
С(О)МНОН», -С(О)М(СНз)», -ОС(О)СНз, -МНО(О)СНз, -5Х0)2ОН або -5(0)2МН». Групи -
МНОТсФ)осн:з ії -«МЧІНС(О)МНОН:»: є необмежувальними прикладами заміщених амідогруп.
Використання слова "а" або "ап" при використанні в поєднанні з терміном "що містить" в формулі винаходу і/або описі може означати "один", але це також узгоджується зі значенням "один або декілька", "принаймні, один" і "один або більше ніж один".
У цій заявці термін "Слизько" використовується для позначення того, що значення включає в себе внутрішню варіацію помилки для пристрою, причому метод використовується для визначення значення або варіації, яка існує серед суб'єктів дослідження. "Активний інгредієнт" (АїЇ) (також називається активна сполука, активна речовина, активний агент, фармацевтичний агент, агент, біологічно активна молекула або терапевтична сполука) є інгредієнтом в фармацевтичному лікарському засобі або пестициді, який біологічно активний.
Подібні терміни активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) і нерозфасований активний інгредієнт також застосовують в медицині, і термін активна речовина може застосовуватися для пестицидних складів.
Терміни "містити", "мати" і "включати" є відкритими зв'язувальними дієсловами. Будь-які форми або часи одного або декількох з цих дієслів, такі як "містить", "що містить", "має", "що має", "включає" і "що включає", також є відкритими. Наприклад, будь-який спосіб, який "містить", "має" або "включає" один або декілька стадій, не обмежується наявністю тільки цією однією або декількома стадіями, а також охоплює інші, не перераховані, стадії.
Термін "ефективний", що застосовується в описі і/або формулі винаходу, означає достатній для досягнення бажаного, очікуваного або передбачуваного результату. "Ефективна кількість", "герапевтично ефективна кількість" або "фармацевтично ефективна кількість" при використанні в контексті лікування пацієнта або суб'єкта сполукою означає таку кількість сполуки, яка, при введенні суб'єкту або пацієнту, є достатньою для проведення такого лікування або профілактики захворювання, як ці терміни визначені нижче. "Ексципієнт" є фармацевтично прийнятною речовиною, складеною з активним інгредієнтом(ами) лікарського засобу, фармацевтичною композицією, складу або системи доставки лікарського засобу. Ексципієнти можуть застосовуватися, наприклад, для стабілізації композиції, для збільшення композиції (тому їх часто називають "об'ємоутворювальними агентами", "наповнювачами" або "розріджувачами" при застосуванні для цієї мети) або для бо терапевтичного покращення активного інгредієнта в кінцевій лікарській формі, такого як полегшення всмоктування лікарського засобу, зниження в'язкості або підвищення розчинності.
Ексципієнти включають фармацевтично прийнятні варіанти антиадгезивів, зв'язувальних агентів, покриттів, барвників, розпушувачів, ароматизаторів, глідантів, змащувальних агентів, консервантів, сорбентів, підсолоджувачів і носіїв. Основний ексципієнт, який слугує середовищем для передачі активного інгредієнта, зазвичай називають носієм. Ексципієнти також можуть застосовуватися в процесі виробництва, наприклад, для полегшення поводження з активною речовиною, наприклад, шляхом поліпшення текучості порошку або антипригарних властивостей, в доповнення до сприяння стабільності іп міго, такої як запобігання денатурації або агрегації протягом очікуваного терміну придатності. Придатність ексципієнта зазвичай варіюється залежно від способу введення, дозованої форми, активного інгредієнта, а також інших факторів.
Термін "гідрат" при застосуванні в якості модифікатора сполуки, означає, що сполука має менше ніж одну (наприклад, напівгідрат), одну (наприклад, моногідрат) або більше ніж одну (наприклад, дигідрат) молекулу води, зв'язаних з кожною молекулою сполуки так, як в твердих формах сполуки.
У даному описі термін "ІСвоз- стосується інгібувальної дози, яка становить 5095 від максимальної отриманої відповіді. Цей кількісний показник означає наскільки багато конкретного лікарського засобу або іншої речовини (інгібітору) потрібно для інгібування даного біологічного, біохімічного або хімічного процесу (або компонента процесу, наприклад, ферменту, клітини, клітинного рецептора або мікроорганізму) наполовину. "Ізвомер" першої сполуки є окремою сполукою, в якій кожна молекула містить такі ж складові, як в першій сполуці, але де конфігурація цих атомів в трьох вимірюваннях відрізняється.
У даному описі термін "пацієнт" або "суб'єкт" стосуються живого ссавця організму, такого як людина, мавпа, корова, вівця, коза, собака, кішка, миша, щур, морська свинка або їх трансгенні види. У певних варіантах, пацієнтом або суб'єктом є примат. Необмежувальними прикладами пацієнтів-людей є дорослі, підлітки, немовлята і ембріони.
Як зазвичай використовується тут, "фармацевтично прийнятний" стосується тих сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які в рамках здорового медичного висновку підходять для використання в контакті з тканинами, органами і/або рідинами організму людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно з розумним співвідношенням користь/ризик. "Фармацевтично прийнятні солі" означають солі сполук відповідно до даного винаходу, які фармацевтично прийнятні, як визначено вище, і мають бажану фармакологічну активність. Не обмежувальні приклади таких солей включають солі, отримані з неорганічними кислотами,
З5 такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, 4,4"-метиленбіс(3-гідрокси-2-ен-1-карбонова кислота), 4-метилбіцикло(|2.2.2|окт-2-ен-1- карбонова кислота, оцтова кислота, аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, аліфатичні сірчані кислоти, ароматичні сірчані кислоти, бензолсульфонова кислота, бензойна кислота, камфорсульфонова кислота, карбонова кислота, корична кислота, лимонна кислота, циклопентанпропіонова кислота, етансульфонова кислота, фумарова кислота, глюкогептонова кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гліколева кислота, гептанова кислота, гексанова кислота, гідроксинафтойна кислота, молочна кислота, лаурилсульфонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, малонова кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, муконова кислота, о0-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, щавлева кислота, п- хлорбензолсульфонова кислота, фенілзаміщені алканові кислоти, пропіонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, піровиноградна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, винна кислота, третинна бутилоцтова кислота і триметилоцтова кислота.
Фармацевтично прийнятні солі також включають основно-адитивні солі, які можуть утворюватися, коли присутні кислотні протони здатні реагувати з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Необмежувальні приклади прийнятних органічних основ включають етаноламін, діетаноламін, тріетаноламін, трометамін і
М-метилглюкамін. Має бути зрозуміло, що конкретний аніон або катіон, який створює частину будь-якої солі відповідно до даного винаходу, не є критичним, якщо сіль загалом є фармакологічно прийнятною. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей і способи їх отримання і застосування представлені в НапароокК ої Рпапгтасешіса! Зав: Ргорегііє5, апа ве (Р. Н. тай 8 С. сх. М/еттийй едв., Мепад НеМмеїїйса Спітіса Асіа, 2002). бо "Фармацевтично прийнятний носій", "лікарський носій" або просто "носій" являє собою фармацевтично прийнятну речовину, складену разом з активним інгредієнтом лікарського засобу, який залучений до перенесення, доставки і/або транспортування хімічного агента.
Лікарські носії можна використати для поліпшення доставки і ефективності лікарських засобів, включаючи, наприклад, методику контрольованого вивільнення для модулювання біодоступності лікарського засобу, зниження метаболізму лікарського засобу і/або зниження токсичності лікарського засобу. Деякі лікарські носії можуть підвищити ефективність доставки ліків в конкретні цільові місця. Приклади носіїв включають: ліпосоми, мікросфери (наприклад, виготовлені з полі(молочно-со-гліколевої) кислоти), альбуминові мікросфери, синтетичні полімери, нановолокна, комплекси білків-ДНК, білкові кон'югати, еритроцити, віросоми і дендримери. "Фармацевтичний препарат" (також називається фармакопрепарат, фармацевтичний агент, фармацевтичний препарат, фармацевтична композиція, фармацевтичний склад, фармацевтичний продукт, медичний продукт, лікарський засіб, лікарський препарат, медикамент або просто ліки) є лікарським засобом, що застосовується для діагностики, терапії, лікування або профілактики захворювання. Активний інгредієнт (АЇ) (визначений вище) є інгредієнтом в фармацевтичному лікарському засобі або пестициді, який є біологічно активним.
Подібні терміни активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) і нерозфасований активний інгредієнт також застосовують в медицині, і термін активна речовина може застосовуватися для пестицидних складів. Деякі медичні препарати і пестицидні продукти можуть містити більше ніж один активний інгредієнт. На відміну від активних інгредієнтів, не активні інгредієнти зазвичай називають ексципієнтами (як визначено вище) в фармацевтичних контекстах. "Профілактика" або "запобігання" включає: (1) інгібування настання захворювання у суб'єкта або пацієнта, який схильний до ризику і/або схильний до захворювання, але ще не випробовує і не демонструє яку-небудь або всю патологію або симптоматику захворювання, і/або (2) сповільнення настання патології або симптоматики захворювання у суб'єкта або пацієнта, який може бути підданий ризику і/або схильний до захворювання, але ще не випробовує і не демонструє яку-небудь або всю патологію або симптоматику захворювання. "Проліки" означає сполуку, яка перетворюється іп мімо метаболічно в інгібітор відповідно до даного винаходу. Саме проліки можуть мати або не мати активності відносно до даного
Зо цільового білка. Наприклад, сполука, що містить гідроксигрупу, може вводитися у вигляді складного ефіру, який перетворюється іп мімо в гідрокси сполуку. Не обмежувальні приклади прийнятних складних ефірів, які можуть бути перетворені іп мімо в гідрокси сполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, фосфати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоат, гентізати, ізетіонати, ді-п- толуоілтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати і складний ефір амінокислот. Також сполука, що містить амінну групу, може вводитися у вигляді аміду, який перетворюється гідролізом іп мімо в сполуку аміну. "Стереоіїзомером" або "оптичним ізомером" є ізомер даної сполуки, в якому однакові атоми зв'язані з одними і тими ж іншими атомами, але де конфігурація цих атомів в трьох вимірюваннях відрізняється. "Енантіомерами" є стереоіїзомери даної сполуки, які є дзеркальними зображеннями один одного, як ліва і права руки. "Діастереомерами" є стереоіїзомери даної сполуки, які не є енантіомерами. Хіральні молекули містять хіральний центр, що також називається стереоцентр або стереогенний центр, яким є будь-яка точка, хоча не обов'язково атом, в молекулі, несучої групи, так, що взаємозаміна будь-яких двох груп призводить до стереоізомеру. У органічних сполуках, хіральним центром зазвичай є атом вуглецю, фосфору або сірки, хоч також інші атоми можуть бути стереоцентрами в органічних і неорганічних сполуках. Молекула може мати безліч стереоцентрів, даючи безліч стереоізомерів. У сполуках, стереоіїзомерія яких зумовлена тетраедричними стереогенними центрами (наприклад, тетраедричним вуглецем), загальна кількість гіпотетично можливих стереоіїзомерів не буде перевищувати 2", де п є кількістю тетраєдричних стереоцентрів.
Молекули з симетрією часто мають меншу, ніж максимальне можливе, кількість стереоізомерів. 50:50 суміш енантіомерів позначається як рацемічна суміш. Альтернативно, суміш енантіомерів може бути енантіомерно збагачена так, що один енантіомер присутній в кількості більшій, ніж 5095. Зазвичай енантіомери і/або діастереомери можуть бути розділені або розділені із застосуванням методів, відомих в даній галузі техніки. Передбачається, що для будь-якого стереоцентра або осі хіральності, для якої стереохімія не визначена, цей стереоцентр або вісь хіральності може бути присутня в формі К, формі 5 або у вигляді суміші форм ЕК і 5, включаючи рацемічні і не рацемічні суміші. У даному описі, фраза "по суті не містить інших стереоізомерів" означає, що композиція містить «15 95, більше переважно, «10 95, ще більш переважно, «5 95 60 або найбільш переважно, «1 95 іншого стереоізомера.
"Лікування" або "лікувати" включає (1) інгібування захворювання у суб'єкта або пацієнта, який випробовує або який виявляє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, сповільнення подальшого розвитку патології і/або симптоматики), (2) послаблення захворювання у суб'єкта або пацієнта, який випробовує або демонструє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, зміна патології (або симптоматики), і/або (3) здійснення будь-якого вимірного зменшення захворювання у суб'єкта або пацієнта, який випробовує або виявляє патологію або симптоматику захворювання.
Вищенаведені визначення замінюють будь-яке суперечливе визначення в будь-якому посиланні, яке включене сюди як посилання. Однак той факт, що певні терміни визначені, не треба розглядати як свідчення того, що будь-який невизначений термін є невизначеним.
Швидше, вважають, що всі терміни, які використовуються, описують винахід в термінах, що дозволяють фахівцеві в даній галузі оцінити об'єм і практичне застосування даного винаходу.
М. Приклади
Наступні приклади включені для демонстрації переважних варіантів опису. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що методики, розкриті в наступних прикладах, представляють методики, відкриті винахідником для ефективного функціонування на практиці винаходу, і, таким чином, можуть розглядатися як такі, що складають переважні способи його застосування. Проте, фахівцям в даній галузі техніки, в світлі даного опису, повинно бути зрозуміло, що в конкретних варіантах, які описані, може бути зроблено багато змін, з отриманням подібного або аналогічного результату, не виходячи за рамки суті і об'єму винаходу.
Дизайн і синтез похідних кавової кислоти
Таблиця 1
Структури похідних кавової кислоти
Ідентифікато с. д ф Р Хімічна формула сполуки о
СІ М
М/РІ1721 ххх М о
Н р см й 97 о сі М
Н д см М 7 -Иит о сі М вх х М
МгРІ1723 | р пеши о 7 ме о о
М хх хх М
М/РІ1724 | й І о о т
М о
Таблиця 1
Структури похідних кавової кислоти
Ідентифікатор Хімічна формула сполуки о
М
МРІ727 Су т
Н см о
М/РІ730 Суто т
Н
СМ
-д о о сі м с м
М/РІ1731 | р Пеш о о т ча о
СІ М ж М соон соон
МгРІ1732 | Н - см В и, о З соон соон
С, о
М/РІ1733
Суто Як
СМ й ш 7 о
МРІ1734 сі М чут й
Н
СМ ш ат о
М/РІ1735 СІ М
Сто ту дх см щу 97
Таблиця 1
Структури похідних кавової кислоти
Ідентифікатор с. сполуки Хімічна формула о
М/РІ1793 Суто шк н неї - см щу 7 о
М/РІ1794 Суто й
Н Не см - от о
М/РІ1795 ур я н дй см щу 97 о
МР 796 СІ М ху М те оон соон
А щу о соон соон о
У/РІ1797 Су пт
СМ й а о
М/РІ1798 7 бити у 7 ссон / соон - см лото щу о ма а сон сон о о Кі ву в ви вуМовг ! в ---- НО он косо, о три Ви ол о) г) (3)
Кк. г Кі в; . маму, тек с, тн, со, шо Но, Рос Му нн НН, -- як нм отчий о77и т ол (4) (5) (в)
о Кі виг в Мох сно Ї М"
СМСН.СООН, ЕДК й 7 7 Й 0 Й см ул рт см о7чи піперидин о в)
Ф
Схема 1. Загальний спосіб синтезу, що застосовується в синтезі похідних кавової кислоти типу 8. Сполуки ММР1721, М/Р1722, МІР1730, ММР1733, ММР1734 і М/Р1735 отримують способом, показаним на схемі 1.
Синтез сполук типу (2)
Прийнятний 4-гідроксіалкілофенон (40 ммоль), дібронметан (200 ммоль), карбонат калію (15 г) ії ацетону (150 мл) змішують разом, і отриману реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником до завершення реакції по ТШХ. Потім реакційну суміш охолоджують, неорганічні солі видаляють фільтрацією і розчинник випаровують досуха. Неочищений продукт очищують
РХ із застосуванням градієнта толуол/етилацетат. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 1-(4-(2-брометокси)феніл)пропан-1-он (2а, К-Н-ЕХ:
Вихід 85 95, "Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГЦ, 5) ч./млн., 7,98-7,93 (м, 2Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 4,35 (дд, 15. 2Н,уеб1 Гц, У-6,3 Гу), 3,66 (дд, "Н, 9У-6,3 Гц, 9У-6,2 Гц), 2,95 (кв, 2Н, 9-7,2 Гц), 1,22 (т, ЗН, 9-72
Га) 1-(4-(2-брометокси)феніл)бутан-1-он (26, К-В-Рг):
Вихід 83 95, "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн., 7,98-7,92 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 2Н), 4,35 (дд, 2Н, 9-61 Гу, 9У-6,2 Гу), 3,66 (дд, 1 Н, 9У-6,2 Гц, 9У-6,3 Гц), 1,83-1,69 (м, 2Н), 1,0 (т, ЗН, 9-72 Гу, уУБТА4А Гц)
Синтез сполук типу (3)
Прийнятний бромід алкілмагнію (14 ммоль) додають по краплях до розчину, прийнятного 1- (4-(2-брометокси)феніл)алкіл-1-ону. що енергійно перемішується (12 ммоль) в ТГФ (90 мл).
Отриману реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год., і розвиток реакції відстежують ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш виливають в крижаний розчин 1М НСІ (60 мл). Через 20 хв перемішування продукт екстрагують етилацетатом.
Органічний екстракт промивають 10 95 розчином бікарбонату натрію, потім насиченим розчином солі, і отриманий розчин сушать над безводним МА2505. Осушувач і розчинники видаляють, і продукт очищують РХ із застосуванням градієнта толуол/етилацетат для елюювання. Фракції,
Зо що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 3-(4-(2-брометокси)феніл)пентан-3-ол(За, К-В-Е):
Вихід 72 95, "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн., 7,32-7,27 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м, 2Н), 4,29 (дд, 2Н, 96,4 Гц, У-6,3 Гц), 3,64 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, У-6,3 Гц), 1,90-1,71 (м, 4Н), 0,75 (т, 6Н, 9-7,4 Гц) 4-(4-(2-брометокси)феніл)гептан-4-ол(З3р, К-ВА г -Рк):
Вихід 65 95, "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,33-7,24 (м, 2Н), 6,91-6,83 (м, 2Н), 4,22 (дд, 2Н, 96,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 3,63 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, У-6,3 Гц), 1,85-1,66 (м, 4Н), 1,40-1,18 (м, 2Н), 1,153-0,97 (м, 2Н), 0,85 (т, 6Н, 9-7,2 Гц)
Синтез сполук типу (4)
Суміш сполуки (3) (б ммоль), МамМз (24 ммоль) і хлороформу (20 мл) готують і енергійно перемішують і охолоджують до 0 "С. Додають трифтороцтову кислоту (40 ммоль) і реакційну суміш перемішують при 0"С. Після завершення реакції по ТШХ, суміш розбавляють хлороформом (30 мл) і потім додають воду (30 мл). Органічний і водний шари розділяють.
Органічний шар промивають водою і потім сушать над безводним сульфатом натрію. Продукт очищують хроматографією на колонці із застосуванням градієнта гексан/етилацетат для елюювання. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 1-(3-азидопентан-3-іл)-4-(2-брометокси)бензол(4а, К-НИ-Е:
Вихід 85,6 95, "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн., 7,29-7,21 (м, 2Н), 6,94-6,85 (м, 2Н), 4,29 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 3,64 (дд, 2Н, У-6,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 2,05-1,82 (м, 4Н), 0,78 (т, 6Н, 9-74
Га) 1-(4-азидогептан-4-іл)-4-(2-брометокси)бензол (4р, К-А-РІ):
Вихід 84,8 95, "Н ЯМР (СОсСз, 300 МГЦ, є) ч./млн.; 7,28-7,21 (м, 2Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 4,28 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 3,63 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 1,96-1,75 (м, 4Н), 1,40-1,18 (м, 2Н), 1,40-1,16 (м, 2Н), 1,16-1,00 (м, 2Н), 0,88 (т, 6Н, 9-7,2 Гц)
Синтез сполук типу (5)
Готують суміш прийнятної сполуки (4) (2 ммоль), аміну (2,2 ммоль), карбонату калію (20 ммоль) і ацетонітрилу (10 мл), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником при енергійному перемішуванні. Розвиток реакції відстежують ТШХ. Після завершення реакції, суміш охолоджують і потім розбавляють хлороформом. Неорганічні шари видаляють фільтрацією, розчинники випаровують і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол для елюювання. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 4-(2-(4-(3-азидопентан-3-ілуфеноксі)етилуморфолін(за, К-А-ЕїЇ, Нг-морфолініл):
Вихід 80 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 4,11 (дд, 2Н, 95,7 Гц, У-5,7 Гц), 3,74 (дд, 2Н, 9-44 Гц, У-4,6 Гу), 2,81 (дд, 2Н, 9У-5,7 Гц, 9У-5,7 Гц), 2,58 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, 9У-4,6 Гц), 2,03-1,82 (м, 4Н), 0,78 (т, 6Н, 9-74 Гц) 2-(4-(3-азидопентан-З-ілуфенокси)-М, М-диетилетан-1-амін (56, К/-В-ЕїЇ, В2-диетиламін):
Вихід 95 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 4,04 (дд, 15. 2Н,2-6,3 Гц, 9У-6,3 Гу), 2,89 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, У-6,3 Гц), 2,65 (кв, 4Н, 927,1 Гу), 2,14-1,80 (м, 4Н), 1,680 (т, 6Н, 9-71 Гу), 0,78 (т, 6Н, У-7,4 Гу) 4-(2-(4-(4-азидогептан-4-ілуфеноксі)етил)уморфолін(б5с, К-В-Рг, В2-морфолініл):
Вихід 95,3 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 4,10 (дд, 2Н, 9-5,7 Гц, 95,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9-4,6 Гц, 9-4,7 Гц), 2,80 (дд, 2Н, 9-5,7 Гц, 95,7 ГЦ), 202,58 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, 9У-4,7 Гу), 1,95-1,74 (м, 4Н), 1,38-1,00 (м, 4Н), 0,86 (т, 6Н, 9-7,3 Гц) 1-(2-(4-(4-азидогептан-4-іл)уфеноксі)етил)-4-метилпіперазин(за, К-А 1 -Рг, В2-4- метилпіперазинил):
Вихід 78,3 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,90-6,83 (м, 2Н), 4,10 (дд, 2Н, 925,9 Гц, У25,9 Гц), 2,81 (дд, 2Н, 925,9 Гц, 9У25,9 Гц), 2,70-2,36 (м, ЗН), 2,39 (з, ЗН), 1,96- 1,75 (м, 4Н), 1,38-1,00 (м, 4Н), 0,86 (т, 6Н, У-7,3 Гц)
Синтез сполук типу (6)
Прийнятну сполуку (5) (1 г) розчиняють в суміші ТГФ/ЕЮН (1:1 об./о06.) (15 мл). Додають
Ра/С (10 95 вологий, тип Оедивхза, 100 мг), і реакційну суміш оброблюють газоподібним воднем із застосуванням апарату Парра (40 ф/дг) протягом ночі. Після завершення реакції реакційну
Зо суміш фільтрують через Целіт, розчинник випаровують, і продукт очищують РХ системою із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 3-(4-(2-(діетиламіно)етокси)феніл)пентан-3-амін(ба, К-А-Еї, Вг2-диетиламін):
Вихід 100 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц, 5) ч./млн.; 7,32-7,25 (м, 2Н), 6,89-6,83 (м, 2Н), 4,04 (дд, 2Н, У-6,5 Гц, У-6,4 Гц), 2,89 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гц, 9У-6,4 Гц), 2,65 (кв, 4Н, 9-71 Гц), 1,87-1,73 (м, 2Н), 1,72-1,55 (м, 2Н), 1,07 (т, 6Н, 9-71 Гц), 0,72 (т, 6Н, 9-74 Гц) 4-(4-(2-морфоліноетокси)феніл)гептан-4-амін(бр, К-А 1 -Руг, Вг-морфолініл):
Вихід 75,4 95. "Н ЯМР (СОсСз, 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,88-6,83 (м, 2Н), 4,10 (дд, 2Н, 9-5,7 Гц, 95,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9-4,5 Гц, у-4,8 Гц), 2,80 (дд, 2Н, 9-5,7 Гц, 95,7 ГЦ), 2,58 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, У-4,7 Гу), 1,85-1,58 (м, 2Н), 1,30-1,00 (м, 2Н), 0,84 (т, 6Н, 9У-7,2 Гц) 4-(4-(2-(діетиламіно)етокси)феніл)гептан-4-амін(бс, К/-В-Рг, Вг2-дієтиламіно):
Вихід 73,8 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,88-6,81 (м, 2Н), 4,04 (дд, 2Н, У-6,4 Гц, У-6,4 Гц), 2,87 (дд, 2Н, 9-64 Гц, У-6,4 Гц), 2,64 (кв, 4Н, 9-71 Гц), 1,80-1,54 (м, 8Н), 1,30-1,12 (м, 2Н), 1,12-0,90 (м, 2Н), 1,07 (т, ЗН, 9-71 Гц), 0,683 (т, ЗН, 9-71 Гц) 4-(4-(2-(4-метилпіперазин-1-он)етокси)феніл)гептан-4-амін(ба, К-А-Ру, В2-4- метилпіперазиніл)
Вихід 65,7 95. "Н ЯМР (ДМСО-аб6, 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 8,52 (ше, 2Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 7,72- 6,95 (м, 2Н), 4,20-4,0 (м, 2Н), 3,50-3,30 (м, 2Н), 3,33 (з, ЗН), 3,20-2,55 (м, 8Н), 2,00-1,72 (м, 2Н), 1,28-1,00 (м, 2Н), 1,07 (т, ЗН, 9У-7,0 Гц), 0,83 (т, ЗН, 9У-7,3 Гц)
Синтез сполук типу (7)
ЕДК (2,0 ммоль), потім ДМАП (0,01 ммоль) додають до розчину прийнятної сполуки (6) (1 ммоль) і ціанооцтової кислоти (2,5 ммоль) в ДХМ (10 мл), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 2-ціано-М-(3-(4--2-морфоліноетокси)феніл)пентан-3-іл)ацетамід(7а, К:-В-ЕЇ,
Вг2:морфоліно)
Вихід 60 95. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,14 (шс,
ТН, 4,10 (дд, 2Н, 95,7 Гц, 925,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9У-4,6 Гц, 9-48 Гц), 3,34 (з, 2Н), 2,79 (дд, 2Н, 60 095,6 Гц, 925,68 Гц), 2,58 (дд, 2Н, У-4,7 Гц, 924,6 Гц), 2,22-1,95 (м, 2Н), 0,75 (т, 6Н, 9-74 Гу)
2-ціано-М-(3-(4-(2-(діеєтиламіно)етокси)феніл)пентан-3-іл)лацетамід(7Б, К-НА-ЕЇ,
Вг2-діетиламіно)
Вихід 70,4 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,15 (шс, "Н, 4,03 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гц, У-6,4 Гц), 3,37 (3, 2Н), 2,87 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гу, 9У-6,4 Гц), 2,65 (кв, 00О2Н, 71 Гц), 2,22-2,00 (м, 2Н), 1,07 (т, 6Н, 9-71 Гц), 0,74 (т, 6Н, У-7,4 Гц)) 2-ціано-М-(4-(4-(2-(діетиламіно)етокси)феніл)гептан-4-іл)ацетамід(7с, К-А-Ру,
Вг2-діетиламіно)
Вихід 60,4 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,18 (ше, "Н, 4,04 (дд, 2Н, У-6,4 Гц, У-6,4 Гц), 3,33 (з, 2Н), 2,90 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, 9У-6,3 Гц), 2,68 (кв, 10. 2Н, 9-71 Гу), 2,22-1,98 (м, 4Н), 1,22-1,08 (м, 4Н), 1,08 (т, 6Н, 9-71 Гц), 0,87 (т, 6Н, 9У-7,3 Гц)у) 2-ціано-М-(4-(4--2-морфоліноетокси)феніл)гептан-4-іллуацетамід(74, К-В-Рг,
В2:морфолініл)
Вихід 93,4 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,14 (ше, "Н, 4,10 (дд, 2Н), 95,7 Гц, 9У-5,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9-47 Гц, 9У-4,7 Гц), 3,33 (з, 2Н), 2,80 (дд, 15. 2Н,00-5,7 Гц, У5,7 Гц), 2,58 (дд, 4Н, 9У-4,7 Гц, У-4,7 Гу), 2,19-1,90 (м, 4Н), 1,22-1,03 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н, У-71 Гц) 2-ціано-М-(4-(4-(2-(4-метилпіперазин-1-он)етокси)феніл)гептан-4-іл)яацетамід (76, К-Н-РІ,
В2-4-метилпіперазиніл)
Вихід 65,5 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 56) ч./млн.; 7,25-7,17 (м, 2Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 6,21 (шс, "Н), 4,10 (дд, 2Н, У-5,7 Гц, У-5,7 Гу), 3,49 (з, 2Н), 3,29 (з, ЗН), 3,13 (дд, 8Н, 9У-9У-5,7 Гу), 2,91 (дд, 2Н, 95,0 Гц, 9У-5,1 Гц), 2,19-1,90 (м, 4Н), 1,22-1,03 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н, 9-71 Гц)
Синтез сполук типу (8)
Готують суміш прийнятної сполуки (7) (1 ммоль), прийнятного 6б-заміщеного піколінальдегіду (1,2 ммоль), піперидину (0,1 ммоль) і ацетонітрилу (20 мл) і кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні. Розвиток реакції відстежують ТШХ. Після завершення реакції, реакційну суміш випаровують досуха, і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: (Е)-3-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(3-(4--2-морфоліноетокси)феніл)пентан-3-іл)яакриламід (М/Р1721)
Вихід 86,3 95. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГЦ, є) ч./млн.; 8,13 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, 9У-9у-7,7 Гц), 7,48 (д,"Н, 9-71 Гу), 7,42 (дд, "Н, 9У-8,0 Гц, У-0,6 Гц), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 6,71 (шс, "Н), 4,10 (дд, 2Н, 9-5,7 Гц, 925,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9-46 Гц, 9У-4,7 Гц), 2,79 (дд, 2Н, 9-5,7 Гу, 95,7 Гц), 2,57 (дд, 4Н, У-4,7 Гц, 9У-4,7 Гу), 2,30-2,23 (м, 4Н), 0,78 (т, 6Н, 9-7,3 Гц) (Е)-3-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(3-(4-(2-(діеєтиламіно)етокси)феніл)пентан-3- іллуакриламід (М/Р1722)
Вихід 84,2 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 8,14 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, 9У-9-7,7 Гц), 7,49 (д, "Н, 9-7,2 Гц), 7,42 (дд, "Н, У-8,0 Гц, У-0,8 Гц), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,71 (шс,
ІН), 4,03 (дд, 2Н, -6,4 Гц, У-6,4 Гц), 2,88 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гц, У-6,4 Гу), 2,63 (кв, 4Н, 9-71 Гу), 2,29-2,04 (м, 4Н), 1,05 (т, 6Н, 9-71 Гу), 0,77 (т, 6Н, 9-7,3 Гц) (Е)-2-ціано-М-(3-(4-(2-(діетиламіно)етокси)феніл)пентан-3-іл)-3-(пірідин-2-іл)іуакриламід (М/РІ1727)
Вихід 65,3 95. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 8,82 (дд, "Н, 9У-4,7 Гц, У-0,8 Гц), 8,21 (з,
Н), 7,80 (ддд, "Н, У-9У-7,7 Гц, 9У-1,8 Гу), 7,55 (д, "Н, 9У-7,8 Гц), 7,39 (ддд, "Н, 9У-7,7 Гц, У-4,7 Гц, 9-1,0 Гу), 7,30-7,22 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,72 (шс, "Н), 4,03 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гц, У-6,4 Гу), 2,86 (дд, 2Н, 9У-6,4 Гц, 9У-6,4 Гу), 2,63 (кв, 4Н, 9У-7,2 Гц), 2,28-2,21 (м, 4Н), 1,06 (т, 6Н, 9У-7,2 Гу), 0,78 (т, 6Н, У-7,3 Гц) (Е)-3-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(4-(4--2-морфоліноетокси)феніл)гептан-4-іл)яуакриламід (МУР1733)
Вихід 83,7 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 8,13 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, У-9-7,8 Гц), 7,49 (д,"Н, 97,2 Гу), 7,42 (д, "Н, 9-8,0 Гц), 7,29-7,22 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,73 (шс, "Н), 4,10 (дд, 2Н, 9У-6,7 Гц, У-6,7 Гц), 3,73 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, уУ-4,7 Гц), 2,79 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гу, У-4,7 Гу), 2,58 (дд, 4Н, 9У-4,6 Гц, 9У-4,7 Гу), 2,22-1,97 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н, 9-71 Гц) (Е)-3-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(4-(4-(2-(діеєтиламіно)етокси)феніл)гептан-4-іл)яуакриламід (МУР1734)
Вихід 74 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, є) ч./млн.; 8,14 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, 9У-9-7,7 Гц), 7,49 (д,
ІН, шШЧ-7,2 Гу), 7,42 (д, "Н, 9У-8,0 Гу), 7,28-7,21 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,73 (шс, "Н), 4,07 (дд, 2Н, 3-6,4 Гц, 9У-6,4 Гу), 2,90 (дд, 2Н, 9У-6,3 Гц, У-6,3 Гц), 2,67 (кв, 4Н, 9-71 Гц), 2,23-1,97 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 4Н), 1,08 (т, 6Н, 9У-7,2 Гц), 0,87 (т, 6Н, 9-71 Гц) бо (Е)-3-(6-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(4-(4-(2-(діеєтиламіно)етокси)феніл)гептан-4-іл)яуакриламід
(МУР1735)
Вихід 84 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, є) ч./млн.; 8,13 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, 9У-9-7,7 Гц), 7,49 (д,
ІН, 9У-7,4 Гу), 7,42 (дд, "Н, 9У-8,0 Гц, 9У-0,5 Гц), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 6,72 (ше, "Н), 4,09 (дд, 2Н, 95,6 Гц, 9У-5,8 Гц), 2,81 (дд, 2Н, 925,6 Гц, 9У-5,6 Гц), 2,75-2,40 (м, 4Н), 2,30 (з, ЗН), 2,20-1,97 (м, 4Н), 1,30-1,07 (м, 4Н), 0,87 (т, 6Н, 9-7,4 Гц) о о со сито о МОВІ хо - 5 - з --кк но косо, о он 7 Ма отит
І) о (0) мам», ФК хо тн, КСО» хо Ну РІС хо
М 0666-6252 Му -- нм 7 ит 7 и, отити, ау аг (13) к Му сно
СМСН,СООН, ЕДК -еНЦНОТННЮВ к - 1 т Хо піперидин Су см отит, ок отит, 095 що
Схема 2. Загальний спосіб синтезу, що застосовується в синтезі сполук типу 15,деКі: в 1 є етилом. Сполуки УМР1723, М/Р1724, М/Р1730, М/Р1731 і УМР1732 синтезують способом, зображеним на схемі 2.
Синтез 1-(4-(2-(2-хлоретоксі)етокси)феніл)пропан-1-ону (9)
Проміжну сполуку 9 отримують способом, описаним в літературі (Копіпуд еї аї., 2011).
Коротко, готують суміш 4-гідроксипропіофенону (20 ммоль), карбонату калію (33 ммоль), КІ (2,2 ммоль) і 2-хлоретилового ефіру (20 мл) і кип'ятять із зворотним холодильником при енергійному перемішуванні протягом 48 год. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом (50 мл), неорганічні солі видаляють фільтрацією, і фільтрат промивають водою, потім сушать над безводним сульфатом натрію. Осушувач і розчинник видаляють, і неочищений продукт очищають РХ. Вихід 83,7 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 7,98-7,89 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 2Н), 4,21 (дд, 2Н, 9У-6,0 Гц, 9У-4,9 Гц), 3,91 (дд, 2Н, 9У-4,8 Гц, У-4,9 Гц), 3,83 (дд, 2Н, 9У-6,0 Гу, 95,4 Гц), 3,67 (дд, 2Н, 925,9 Гц, У-5,4 Гц), 2,95 (кв, 2Н, 9У-27,3 Гц), 1,21 (т, ЗН, 9-72 Гц)
Синтез 3-(4-(2-(2-хлоретоксі)етокси)феніл)пентан-3З-олу (10)
Бромід етилмагнію (33 ммоль) по краплинах додають в розчин, що енергійно перемішується 9 (10 ммоль) в ТГФ (80 мл). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення реакції по ТШХ, реакційну суміш виливають в крижаний розчин 1М НСІ (100 мл). Через 20 хв перемішування продукт екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт
Зо промивають 10 95 розчином бікарбонату натрію, потім промивають насиченим розчином солі, і органічний екстракт сушать над безводним МА250О:. Осушувач і розчинники видаляють, і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта толуол/етилацетат для елюювання. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. Вихід 86,1 95. "Н
ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,32-7,23 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 4,14 (дд, 2Н, 9-61 Гц, У-4,9
Гц), 3,94-3,80 (м, 4Н), 3,65 (дд, 2Н, У-6,1 Гц, 9У-5,6 Гц), 1,9-1,7 (м, 4Н), 1,60 (д, "Н, 9-71 Гу), 0,75 (т, ЗН, У-7,4 Гц)
Синтез 1-(З-азидопентан-3-іл)-4-(2-(2-хлоретоксі)етокси)бензол (11)
Готують суміш сполуки З (8,6 ммоль), МамМз (26 ммоль) і хлороформу (20 мл) і енергійно перемішують при охолоджуванні до 0 "С. Додають трифтороцтову кислоту (43 ммоль), і реакційну суміш перемішують при 0 "С. Після завершення реакції по ТШХ, суміш розбавляють хлороформом (30 мл) і потім додають воду (30 мл). Органічний і водний шари розділяють, і органічний шар промивають водою і сушать. Неочищений продукт очищують хроматографією на колонці із застосуванням градієнта гексан/етилацетат для елюювання. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. Вихід 96 95. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,27- 7,20 (м, 2Н), 6,92-6,86 (м, 2Н), 4,14 (дд, 2Н, 9У-6,0 Гц, У-4,9 Гу), 3,92-3,80 (м, 4Н), 3,66 (дд, 2Н, 3-60 Гц, уУ-5,6 Гу), 2,3-1,9 (м, 4Н), 0,78 (т, ЗН, 9У-7,4 Гц)
Синтез сполук типу (12)
Готують суміш прийнятної сполуки 11 (2 ммоль), прийнятного аміну (4,0 ммоль), карбонату калію (20 ммоль) і ацетонітрилу (15 мл), і суміш кип'ятять із зворотним холодильником при енергійному перемішуванні. Після завершення реакції по ТШХ, реакційну суміш охолоджують і потім розбавляють хлороформом. Неорганічні солі видаляють фільтрацією, розчинники випаровують і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол для елюювання. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 4-(2-(2-(4-(3-азидопентан-З3-ілуфеноксі)етоксі)етил)морфолін(12а, К-ЕЇ, Нг2-морфоліно)
Вихід 96 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,27-7,19 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 4,12 (дд, 2Н, 95,0 Гц, уУ-4,6 Гц), 3,82 (дд, 2Н, 9У-5,9 Гц, У-5,0 Гу), 3,75-3,67 (м, 4Н), 2,67 (дд, 2Н, 9У-5,7 Гу, 95,7 Гц), 2,54 (дд, 2Н, У-4,7 Гц, 9-46 Гц), 2,3-1,8 (м, 4Н), 0,78 (т, ЗН, 9-74 Гц) 1-(2-(2-(4-(3-азидопентан-3-іл)феноксі)етоксі)етил)-4-метилпіперазин(12Б, К-ЕЇї, Но-4- метилпіперазинл)
Вихід 98 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,25-7,19 (м, 2Н), 6,92-6,85 (м, 2Н), 4,12 (дд, 2Н, 925,0 Гц, У-4,7 Гц), 3,82 (дд, 2Н, 9У-5,0 Гц, У-5,0 Гу), 3,70 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гц, У-5,8 Гц), 2,62 (дд, 2Н, 95,8 Гц, У-5,8 Гц), 2,70-2,33 (м, 8Н), 2,27 (з, ЗН), 2,3-1,8 (м, 4Н), 0,78 (т, ЗН, 9-74 Гц)
Синтез сполук типу (13)
Прийнятну сполуку 12 (1 г) розчиняють в суміші ТГФ/ЕЮН (1:1 об./об., 15 мл). Додають Ра/с (10 95 вологий, тип ЮОедизза, 100 мг) і суміш оброблюють газоподібним воднем із застосуванням апарату Парра (40 ф/дг) протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують через Сеїйео, розчинники випаровують і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 3-(4-(2-(-2-морфоліноетоксі)етокси)феніл)пентан-3-амін(1За, К-ЕЇї, В2-морфоліно)
Вихід 89 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,35-7,27 (м, 2Н), 6,90-6,83 (м, 2Н), 4,16 (дд, 2Н, 95,1 Гц, уУ-4,6 Гц), 3,82 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гц, У-5,0 Гу), 3,75-3,68 (м, 6Н), 2,62 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гу, 95,68 Гц), 2,52 (дд, 4Н, У-4,7 Гц, 9У-4,6 Гц), 1,92-1,65 (м, 4Н), 0,74 (т, ЗН, 9-74 Гц) 3-(4-(2-(2-(-4-метилпіперазин-1-іл)етоксі)етокси)феніл)пентан-3-амін(13б, К-Еї, Но-4-
Зо метилпіперазиніл)
Вихід 86 95. "Н ЯМР (СОСІз, 300 МГЦ, 5) ч./млн.; 7,32-7,26 (м, 2Н), 6,90-6,83 (м, 2Н), 4,11 (дд, 2Н,9У51 Гу, 9У-4,7 Гу), 3,81 (дд, 2Н, 9У-5,9 Гу, У-4,7 Гу), 3,70 (дд, 2Н, 9У-5,9 Гц, У-5,9 Гц), 2,63 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гц, У-5,8 Гц), 2,70-2,33 (м, 8Н), 2,27 (з, ЗН), 1,88-1,56 (м, 4Н), 0,71 (т, ЗН, 9-73 Гц)
Синтез сполук типу (14)
ЕДК (1,7 ммоль), потім ДМАП (0,01 ммоль) додають до розчину прийнятної сполуки 13 (1,66 ммоль) і ціанооцтової кислоти (3,33 ммоль) в ДХМ (10 мл), і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: 2-ціано-М-(3-(4-(2-(2-морфоліноетоксі)етокси)феніл)пентан-3-іл)луацетамід (14а, К:-Е
Вг2:морфоліно)
Вихід 65 95. "Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГЦ, 6) ч./млн.; 7,26-7,17 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,12 (шс,
ТН), 4,11 (дд, 2Н, 9У-5,1 Гц, У-4,6 Гу), 3,82 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, 9У-5,0 Гу), 3,75-3,66 (м, 6Н), 3,34 (з, 2Н), 2,61 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гц, У-5,8 Гц), 2,51 (дд, 4Н, 9У-4,7 Гц, 94,6 Гі), 2,20-1,98 (м, 4Н), 0,74 (т,
ЗН,6У-74 Гу) 2-ціано-М-(3-(4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етоксі)етокси)феніл)пентан-3-он)ацетамід(146,
АВ:-ЕЇї, Н2-4-метилпіперазиніл)
Вихід 83 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГц, є) ч./млн.; 7,26-7,17 (м, 2Н), 6,92-6,84 (м, 2Н), 6,33 (шс,
ІН), 4,10 (дд, 2Н, 9У-4,9 Гц, уУ-3,5 Гц), 3,79 (дд, 2Н, 4-48 Гц, У-6,0 Гц), 3,67 (дд, 2Н, --4,6 Гу, 95,5 Гц), 3,37 (3, 2Н), 2,64 (дд, 2Н, 95,6 Гц, 9У-5,5 Гц), 2,70-2,46 (м, 8Н), 2,36 (з, ЗН), 2,20-1,94 (м, 4Н), 0,74 (т, ЗН, У-7,4 Гу)
Синтез сполук типу (15)
Готують суміш прийнятної сполуки 14 (1 ммоль), прийнятного 6-заміщеного піколінальдегіду (1,2 ммоль), піперидину (0,1 ммоль) і ацетонітрилу (20 мл) і кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні. Після завершення реакції по ТШХ реакційну суміш випаровують досуха, і неочищений продукт очищають РХ із застосуванням градієнта хлороформ/метанол в якості елюента. Фракції, що містять продукт, об'єднують разом і випаровують досуха. За даною методикою отримують наступні сполуки: (Е)-3-(б-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(3-(4-(2-(2-морфоліноетоксі)етокси)феніл)пентан-3- бо іл)яакриламід (МУР1723)
Вихід 68,4 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, є) ч./млн.; 8,13 (з, "Н), 7,76 (дд, "Н, 9У-9-7,8 Гц), 7,49 (д,"Н, 9-7,3 Гу), 7,43 (дд, "Н, 9У-8,0 Гц, У-0,6 Гц), 7,30-7,20 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,71 (шс,
ТН), 4,11 (дд, 2Н, У-5,1 Гц, У-4,6 Гу), 3,81 (дд, 2Н, 9У-4,7 Гц, У-5,0 Гу), 3,74-3,66 (м, 6Н), 2,61 (дд, 2Н, 925,7 Гц, У5,7 Гц), 2,52 (дд, 4Н, 9У-4,7 Гц, У-4,6 Гц), 2,30-2,02 (м, 4Н), 0,77 (т, ЗН, 9-7,3 Гц) (Е)-2-ціано-М-(3-(4-(2-(2-морфоліноетоксі)етокси)феніл)пентан-3-іл)-3-(пірідин-2-іл)яуакриламід (М/РІ1724)
Вихід 73,5 95. "Н ЯМР (СОСІ»з, 300 МГЦ, 56) ч./млн.; 8,83 (дд, "Н, 9У-4,7 Гц, У-0,9 Гц), 8,21 (з,
ТН), 7,79 (ддд, "Н, уУ-9-7,8 Гц, 9У-1,8 Гц), 7,55 (д, "Н, 9-7,8 Гц), 7,39 (ддд, "Н, 9У-11,6 Гц, 9У-4,7 Гц,
У-1,1 Гу), 7,30-7,23 (м, 2Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,72 (ше, "Н), 4,15 (дд, 2Н, 9У-5,0 Гц, 9-4,7 Гц), 3,82 (дд, 2Н, 9-4,7 Гц, 95,0 Гц), 3,75-3,65 (м, 6Н), 2,61 (дд, 2Н, 95,7 Гц, 95,7 ГЦ), 2,52 (дд, АН, 9У-4,7
Гц, У-4,6 Гу), 2,30-2,03 (м, 4Н), 0,77 (т, ЗН, 9У-7,3 Гц) (Е)-3-(б-хлорпіридин-2-іл)-2-ціано-М-(3-(4-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-он)етоксі)етокси) феніл)пентан-3-іллуакриламід (М/Р1731)
Вихід 64 95. "Н ЯМР (СОСІ», 300 МГЦ, є) ч./млн.; 8,13 (з, "Н), 7,77 (дд, "Н, 9У-9-7,8 Гц), 7,49 (д,
ІН, 9У-7,3 Гу), 7,42 (дд, "Н, 9У-8,0 Гц, уУ-0,6 Гц), 7,28-7,20 (м, 2Н), 6,98-6,85 (м, 2Н), 6,71 (ше, "Н), 4,11 (дд, 2Н, 925,1 Гц, У-4,7 Гц), 3,88 (дд, 2Н, 9-51 Гц, 9-48 Гц), 3,72-3,65 (м, 4Н), 2,88 (дд, 2Н, 9-4,7 Гц, уУ-4,7 Гц), 2,62 (дд, 2Н, 9У-5,8 Гц, У-5,8 Гц), 2,70-2,33 (м, 8Н), 2,28 (з, ЗН), 2,26-2,22 (м,
АН), 0,77 (т, ЗН, 9-74 Гу)
Синтез М/Р1732 0,25 М розчин малеїнової кислоти в ацетонітрилі (40 мл) додають до розчину М/Р1731 (2,58 г, 4,78 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл). Додають діетиловий ефір (50 мл), і отриману білувату тверду речовину фільтрують і промивають діетиловим ефіром до рН -7. Тверду речовину сушать при зниженому тиску з отриманням 2,48 г УМР1732. Вихід 67 95. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО, 6) ч./млн.: 8,18 (з, "Н), 8,07 (дд, "Н, У--7,86 Гц), 8,01 (з, "Н), 7,86 (д, "Н, 9У-7,44 Гц), 7,68 (д."Н, 3-8,28 Гщ), 7,26 (д, 2Н, 9У-8,88 Гц), 6,88 (д, 2Н, 9У-8,8 Гц), 6,15 (з, АН), 4,09 (дд, 2Н, 9-4,74 Гц, 94,38 Гц), 3,74 (дд, 2Н, уУ-9-4,55 Гц), 3,64 (дд, 2Н, 9У-9У-5,28 Гц), 3,50-2,80 (м, 8Н), 2,74 (ше, 2Н), 2,67 (ше, ЗН), 2,13 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 0,69 (т, 6Н, 9У-7,32).
Біологічна оцінка синтезованих похідних кавової кислоти. і. Клітинні культури
Колонії клітин гліобластоми 87 і раку підшлункової залози, АбРо-1, Рапс-1, СоІо357-Е і
Соіо357-І3,6 витримують в ОМЕМ з 10 95 фетальною телячою сироваткою (ФТС), 100 мг/мл стрептоміцином і 100 МЕ/мл пеніциліну в 5 95 СО» при 37 С.
Колонії пухлинних клітин витримують в ЮОМЕМ з 10 956 фетальною телячою сироваткою (ФТС), 100 мікрог/мл стрептоміцину і 100 МЕ/мл пеніциліну в 5 95 СО» при 37 "С.
АвРе-1: колонію клітин пухлини підшлункової залози людини, отриманих з асцитів пацієнта з гістологічно підтвердженою аденокарциномою голівки підшлункової залози. ДИВ. Спеп еї аї. (1982).
Рапс-1: колонія епітеліоїдних клітин, що виникла з карциноми підшлункової залози людини з протоковим клітинним походженням. Див. І іерег еї аї. (1975).
Соіо357 отримують з метастазів аденокарциноми підшлункової залози. ДИВ. Могдап еї аї. (1980).
Соіо357-ЕО і СоІо357-І3: Соіо357-БО, варіант, який швидко росте, що дає метастази в регіонарний лімфатичний вузол у 58 96 голих мишей після підшкірної імплантації і росту. Він також дає метастази в печінку у 6495, і метастази в легені у 4395 голих мишей після внутрішньоселезінкової імплантації пухлинних клітин. ДИВ. Мегегіадіз еї аї. (1990).
Соіо357-І 3,5 отримують послідовним проходженням колонії клітин раку підшлункової залози людини через печінку голої миші. ДИВ. Ме7егіадіз еї аї. (1992).
МУ/М793 колонії клітин меланоми людини застосовують з різних стадій розвитку і їх біологічного і молекулярного аналізу. ДИВ. ЗаїуатоопнНу еї а. (1997). і. Аналіз цитотоксичності
Для аналізів цитотоксичності 1500 пухлинних клітин вміщують в 96-ямкові плоскодонні планшети для культивування тканин в повному середовищі (див. таблиці 2 і 3). Через 20 годин туди додають свіже середовище, що містить різні концентрації описаних тут сполук. Число клітин підраховують через 72 години із застосуванням МТТ-тесту (Рготеда СеПТйег АО Моп-
Кадіоасіїме Сеї! Ргоїїегайноп Авзау Кії, Мадізоп, УМІ, ОА) через вимірювання абсорбції при 490 нм ридером 96-ямкового планшету. Дані представлені як значення ІСво, отримані з відносного інгібування проліферації плюс СО для восьми вимірювань. Кількість клітин в присутності ДМСО беруть за 100 95.
Таблиця 2
Цитотоксичність сполук МУР в колоніях пухлинних клітин
Колонії клітин (ІСзогїмкМІ) мРІУЯ3 1 Ї777777717171711111710811111111111171Ї11111111111111110111
МРІЯ Ї7777771717171717171717171710611111111111171111111111111111108117сС21
Таблиця З
Порівняння цитотоксичності М/Р1732 і М/Р1066
МБ С Ї17711717171711111р423 Ї11111111111111111111171111111114
МБ 77717711 б42аЗенол7//// | 77777777 17111711 2521С
МБ 77711771 ш0мнмя ГГ Ї 77777771 281
МБ С Ї17711717171711111р423 Ї1111111111111111111171111111114
МБ 77771771 О4аЗенол///// | 77777777 17111711 2521С
МБ 77711771 шммя ГГ Ї 77777771 281
Підшл. | 0 МОА-РАТС-ЯЯ48Ї/З | 77777777 |777717171171194777212С
Підшл. | 0 МОА-РАТСЯЯ53ЇГ/З/ | 77777777 17117111 261С
Всі сполуки, композиції і/або способи, описані і заявлені тут, можуть бути виготовлені і виконані без надмірних експериментів в світлі даного опису. Хоч сполуки, композиції і способи цього опису були описані в термінах переважних варіантів, фахівцям в даній галузі техніки буде очевидно, що варіації можуть застосовуватися до композицій і/або способів і в стадіях або в послідовності стадій способу, описаного тут, без відступу від концепції, суті і об'єму опису.
Більш конкретно, буде очевидно, що визначені агенти, які є як хімічно, так і фізіологічно спорідненими, можуть бути замінами для агентів, описаних тут, з отриманням таких же або аналогічних результатів. Всі подібні аналогічні замінники і модифікації, очевидні для фахівців в даній галузі техніки, вважаються такими, що знаходяться в межах суті, об'єму і концепції опису, як визначено в прикладеній формулі винаходу.
Посилання
Наступні посилання в тій мірі, в якій вони надають зразкові методичні або інші подробиці, які доповнюють викладені тут, спеціально включені сюди як посилання:
Патент США 6,426,366
Патент США 7,745,468
Патент США 8,143,412
Патент США 8,779,151
Публікація заявки на патент США 2003/0013748
АІаз апа Вопаміда, Сіїп. Сапсег Вев., 9(1):316-26, 2003.
Внапі еї аї., 9. Іттипої., 1 71(7):3863-3871, 2003.
Вигаеє/уа еї а!., Мої. Сапсег ТНег., 1(11):893-9, 2002.
Сайен-ГРаїісопе еї а!., Іттипйу, 10(1):105-15, 1999.
Сопвіапіїйп єї а!., Єшиг. 9У. Іттипої., 28(11):3523-9, 1998.
Кеїт єї аї., РЕВ5 І ейї., 546(1):1-5, 2003.
Копіпа еї а!., Тохісої. І еїї., 206(1):54-59, 2011.
Копабо, єї аіІ., Опсодепе, 26(17):2435-44, 2007.
Меуаап еї а!., Магиге, 379(6566):645-8, 1996.
Веадап-5ЗНау» вї а!., РЕАБЗЕВ 9., 22(3):659-661, 2008.
Метта евї а!., Сапсег Меїазіавів Неу., 22(4):423-34, 2003.
Уи апа доме, Маїиге Веу. Сапсег, 4(2):97-105, 2004.

Claims (36)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули: О в, в,
В. М т хх З М сут йо дах о ; (ІП) де: т" дорівнює 1-4; 40 п дорівнює 0 або 1; Вії Кг кожний незалежно є алкілом;с:і-в) або циклоалкілом|сз-в); Аг є гетероциклоалкілом(с2-1і2), діалкіламіно(сгя) або алкокси(сі-в), де термін "гетероарил" стосується одновалентної неароматичної групи з атомом вуглецю або атомом азоту як точкою приєднання, де вказаний атом вуглецю або атом азоту утворює частину однієї або більше 45 неароматичних кільцевих структур, кожна з яких містить від трьох до восьми атомів, де щонайменше один з атомів кільця неароматичної кільцевої структури є азотом, киснем або сіркою, і де гетероциклоалкільна група не складається з атомів, відмінних від вуглецю, водню, азоту, кисню і сірки; і Вз є галогеном або воднем; 50 або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де п" дорівнює 1 або 2.
3. Сполука за п. 2, де т' дорівнює 1.
4. Сполука за п. 2, де т' дорівнює 2.
5. Сполука за п. 1, де т' дорівнює 3.
6. Сполука за п. 1, де К: є етилом.
7. Сполука за п. 1, де К; є пропілом.
8. Сполука за п. 1, де Ки є етилом.
9. Сполука за п. 1, де Кт є пропілом.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де К2 є гетероциклоалкілом|(сег-12).
11. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де ЕК: є гетероциклоалкілом|(с2-в).
12. Сполука за п. 10, де К» є М-гетероциклоалкілом|се-8).
13. Сполука за п. 12, де ЕК: є морфолінілом або 4-метилпіперазин-1-ілом.
14. Сполука за будь-яким із пп. 1-9, де ЕК» є діалкіламіно|(со-в).
15. Сполука за п. 14, де КЕ» є діетиламіно.
16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15, де Кз є галогеном.
17. Сполука за п. 16, де Ез є хлором.
18. Сполука за п. 16, де Ез є бромом.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-18, де Кз є воднем.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1-19, де сполука має форму фармацевтично прийнятної солі.
21. Сполука за п. 20, де фармацевтично прийнятною сіллю є сіль НОСІ.
22. Сполука за п. 20, де фармацевтично прийнятною сіллю є сіль малеїнової кислоти.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1-22, де сполука не має форму солі.
24. Сполука за п. 1, яка додатково визначена як: о сі М ут Н СМ дй ет С жо о сі м хх М : ще й См й 07 о СІ М чут 7 Н см Ж отит о СІ М ут Н СМ ж ет А о й х М Суто 4 см ит о М Фо о ах ! щ о сі М ШИ З ро СМ чи г) СІ М ноша - р СМ а о СІ М й т Ф о сі М рай жу шк о СІ М чх хх ї ши - СМ а ль ль щу о 077 або о Вг М хх ох М Н СМ М р 7 т або фармацевтично прийнятна сіль будь-якої з представлених вище формул.
25. Сполука за п. 24, де фармацевтично прийнятна сіль містить сіль НСІ або малеїнової кислоти.
26. Сполука за п. 25, яка додатково визначена як: о СІ М хх М соон соон 7 маше соон соон С о СІ М жу що Н Неї -Е СМ щу або 07 о СІ М хх сх М Н Неї дб см М 077 ' о СІ М соон соон жу п | г нН уд см щу ох СсоОоНн сон або о Го М Ж м й соон соон А о С о ит сооН соон
27. Фармацевтична композиція, яка містить: а) сполуку за будь-яким із пп. 1-26; і р) ексципієнт.
28. Спосіб лікування і/або профілактики гіперпроліферативного захворювання у пацієнта, який потребує такого, який включає введення пацієнту сполуки за будь-яким із пп. 1-26 або фармацевтичної композиції за п. 27 в кількості, достатній для лікування і/або профілактики захворювання або розладу.
29. Спосіб за п. 28, де гіперпроліферативним захворюванням є захворювання шкіри.
30. Спосіб за п. 29, де захворюванням шкіри є псоріаз.
31. Спосіб за п. 28, де гіперпроліферативним захворюванням є рак.
32. Спосіб за п. 31, де рак являє собою карциному, саркому, лімфому, лейкоз, меланому, мезотеліому, множинну мієлому або семіному.
33. Спосіб за п. 32, де рак являє собою шкірну Т-клітинну лімфому (СТСІ).
34. Спосіб за п. 31, де рак являє собою рак сечового міхура, крові, кісток, головного мозку, молочної залози, центральної нервової системи, шийки матки, товстої кишки, ендометрія, стравоходу, жовчного міхура, статевих органів, сечостатевого тракту, голови, нирок, гортані, печінки, легень, м'язової тканини, шиї, слизової оболонки порожнини рота або носа, яєчників, підшлункової залози, передміхурової залози, шкіри, селезінки, тонкого кишечнику, товстої кишки, шлунка, яєчок або щитовидної залози.
35. Спосіб за будь-яким із пп. 28-34, де сполуку або фармацевтичну композицію вводять перорально, внутрішньоартеріально, внутрішньовенно або місцево.
36. Спосіб за п. 35, де сполуку або фармацевтичну композицію вводять місцево.
UAA202003449A 2017-11-10 2018-11-09 Похідні кавової кислоти і їх застосування UA126821C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762584591P 2017-11-10 2017-11-10
PCT/US2018/059975 WO2019094689A1 (en) 2017-11-10 2018-11-09 Caffeic acid derivatives for treating hyperproliferative diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126821C2 true UA126821C2 (uk) 2023-02-08

Family

ID=64664389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003449A UA126821C2 (uk) 2017-11-10 2018-11-09 Похідні кавової кислоти і їх застосування

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10703721B2 (uk)
EP (1) EP3707125A1 (uk)
JP (1) JP7428642B2 (uk)
KR (1) KR20200085815A (uk)
CN (1) CN111417625A (uk)
AU (1) AU2018366270B2 (uk)
BR (1) BR112020009219A2 (uk)
CA (1) CA3081975A1 (uk)
EA (1) EA202091164A1 (uk)
MX (1) MX2020004871A (uk)
SG (1) SG11202004230XA (uk)
TW (1) TWI846678B (uk)
UA (1) UA126821C2 (uk)
WO (1) WO2019094689A1 (uk)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL119069A0 (en) 1996-08-14 1996-11-14 Mor Research Applic Ltd Pharmaceutical composition comprising tyrphostins
AU2003210983A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
CN102603565A (zh) 2003-12-11 2012-07-25 得克萨斯州大学系统董事会 治疗细胞增殖疾病的化合物
WO2007115269A2 (en) 2006-03-31 2007-10-11 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orally bioavailable caffeic acid related anticancer drugs
US20100292229A1 (en) 2006-06-30 2010-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Tryphostin-analogs for the treatment of cell proliferative diseases
EP2307367B1 (en) 2008-07-08 2014-09-24 Board of Regents, The University of Texas System Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (stats)
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
WO2015054555A1 (en) * 2013-10-10 2015-04-16 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
EP3148572A4 (en) 2014-05-27 2017-12-27 Pharmakea, Inc. Compositions and methods of delivery of deubiquitinase inhibitors
EP3148971A4 (en) 2014-06-02 2017-10-25 Pharmakea, Inc. Deubiquitinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018366270B2 (en) 2023-04-20
JP7428642B2 (ja) 2024-02-06
CA3081975A1 (en) 2019-05-16
CN111417625A (zh) 2020-07-14
BR112020009219A2 (pt) 2020-10-20
US20190177276A1 (en) 2019-06-13
TWI846678B (zh) 2024-07-01
US10703721B2 (en) 2020-07-07
MX2020004871A (es) 2020-08-06
WO2019094689A1 (en) 2019-05-16
KR20200085815A (ko) 2020-07-15
EP3707125A1 (en) 2020-09-16
TW201922707A (zh) 2019-06-16
SG11202004230XA (en) 2020-06-29
EA202091164A1 (ru) 2020-08-03
AU2018366270A1 (en) 2020-05-21
JP2021502374A (ja) 2021-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11708319B2 (en) Biphenyl amides with modified ether groups as HSP90 inhibitors and HSP70 inducers
DE60007347T2 (de) Isoxazolcarboxamid-derivate als antagonisten des alpha1-adrenergischen rezeptors
US20210214341A1 (en) Substituted pyridinyl azetidinone derivatives for use in treating cancer and other diseases
WO2012103456A2 (en) Polycyclic beta lactam derivatives for the treatment of cancer
Aytemir et al. Anticonvulsant and neurotoxicity evaluation of some novel kojic acids and allomaltol derivatives
KR20110136888A (ko) 퀴녹살린 유도체 및 양성 및 악성 종양 질병 치료를 위한 이의 용도
US11746097B2 (en) LXR inverse agonists for treatment of cancer
CN107216283B (zh) 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
UA126821C2 (uk) Похідні кавової кислоти і їх застосування
WO2017035733A1 (zh) 美金刚与牛蒡子苷元的缀合物及其组合物和用途
JP6807941B2 (ja) スルファメート誘導体化合物、その製造方法および用途
KR101457637B1 (ko) 디히드로피라졸카르보티오아미드 유도체 및 그 제법 및 그 유도체를 포함하는 항암제 조성물
CN113105409A (zh) 2-(羟基苄基)苯并[d]异噻唑酮类化合物、其制备方法和用途
CN116056701A (zh) 治疗结节硬化复合症的方法
DE60005368T2 (de) Thienopyran-carboxamid-derivate
KR20250045262A (ko) 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 조성물
CN106466313A (zh) 一类磺酰胺基取代的酰胺类衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
JP2023549962A (ja) Ｐｕ．１阻害剤としての化合物
JP2006519845A (ja) キノロンカルボン酸誘導体を用いるガンの処置方法本特許出願は、２００３年３月７日に申請された米国暫定特許出願第６０／４５２，７７０号明細書への優先権を請求する。
KR20180125090A (ko) 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112016029672B1 (pt) Composto bifenil amida com grupos éter modificados como inibidores de hsp90 e indutores de hsp70, composição farmacêutica que compreende o dito composto, bem como uso terapêutico do mesmo
TW201639833A (zh) 用於治療癌症之新穎化合物