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KR20180125090A - 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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KR20180125090A
KR20180125090A KR1020170059001A KR20170059001A KR20180125090A KR 20180125090 A KR20180125090 A KR 20180125090A KR 1020170059001 A KR1020170059001 A KR 1020170059001A KR 20170059001 A KR20170059001 A KR 20170059001A KR 20180125090 A KR20180125090 A KR 20180125090A
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가천대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 우수하게 저해할 수 있는 바, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환, 예를 들어 현재까지 아세틸콜린에스터라제와 상관관계가 규명된 질환, 예를 들어 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용한 효과가 있다.

Description

신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Novel acetylcholinesterase inhibitory derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating nervous system diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
도네페질(donepezil) 등 아세틸콜린 분해효소 저해제는 알츠하이머성 치매 혹은 알츠하미어 질환에 임상 의약품(label drug)으로 사용된다. '후퍼진(Huperzine) A' 혹은 그 유도체인 'BIS-001' 는 아세틸콜린 저해제로 난치성 간질(refractory epilepsy)에 비임상 연구에서 바람직한 BBB(Blood-Brain-Barrier) 투과율과 기존 치료제와 차별적인 작용기구(MOA, mode of action)를 보이며 임상 1상 진입을 예견하고 있다.
또한, 일부 아세틸콜린 저해제의 경우, 치료 효과뿐 아니라 예방효과를 기대하는 신경 보호 효능(neuroprotective effect)을 나타내고 있다. 아세틸콜린 저해제가 신경계 질환의 예방 및 치료 효과를 입증하고 있음에도 알츠하미어를 통제할 근본적 치료제(DMD, disease modifying drug)는 현재 존재하지 않으며, 임상 의약품인 도네페질(donepezil), 갈란타민(galatamine), 타크린(tacrine) 등은 질병의 예후가 나빠지는 것을 늦추는 증상 경감의 효과를 나타낼 뿐 병인을 제거하거나 해결하지는 못한다.
즉, 현재 기존 시판 치료제가 알츠하이머의 진행을 완벽히 차단하지는 못하며, 조기 발견 및 예방을 목적으로 사용되지 못하는 등 알츠하이머 시장은 높은 미충족 의료 수요를 갖는다.
근래의 학술 논문 등을 통해 아세틸콜린 분해효소 저해제가 사용시 초기 콜린 농도의 증대 효과에 기여할 뿐 아니라 신경계 아세틸콜린 수용체의 증가(up-regulation) 및 PI3K-AKT 신호 전달계를 항진하여 세포 사멸을 억제하는 등의 기전으로 글루타메이트성 신경 독성 효과를 처치하는데 기여한다는 보고가 있다(비특허문헌 1).
이에, 해당 약물군(drug class)은 현 임상 의약품의 한계에도 불구하고 여전히 신규 약물을 개발할 가치를 가지고 있다. 특히 기존 치료제와 차별된 모핵을 가지고, 동일한 작용기구(MOA)의 약물군은 독특한 약리 프로필(pharmacological profiling)을 갖기 때문에 신규 모핵의 아세틸콜린 저해제 개발이 더욱 요구된다.
본 발명인은 차별적 모핵 구조의 아세틸콜린 분해효소 저해제를 개발하기 위해 노력하던 중, '인실리코 약리단 모델'을 전산상에 구축하고 가상 검색을 통해 활성을 예측하고, 화합물을 선별하는 방법을 시도하여, 본 발명에 따른 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 유도체를 선별하고, 이로부터 아세틸콜린에스테라제가 우수하게 저해될 수 있음을 확인한 바, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환, 예를 들어 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용 가능함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Akaike, Akinori, et al. Journal of Molecular Neuroscience 40.1-2 (2010): 211-216.
본 발명의 목적은 아세틸콜린에스터라제에 대한 신규 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 설계 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 활성 예측 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 대상(subject))에 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 -H, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴-C1- 3알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴-C1- 3알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬에서 알킬 부분이 탄소 원자 2개 이상인 경우, 선택적으로 단일결합은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 치환될 수 있고;
R2는 =O 또는 -OH이고; 및
R3는 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 2개 이상이 존재하는 경우, 2개 이상의 치환기는 서로 연결되거나 또는 연결되지 않을 수 있고,
다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으롭투 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
또한, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 검색을 수행하여 가상 유효물질을 도출하는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 설계 방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 유효물질의 활성을 예측하는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성 예측 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 대상(subject))에 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 우수하게 저해할 수 있는 바, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환, 예를 들어 현재까지 아세틸콜린에스터라제와 상관관계가 규명된 질환, 예를 들어 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용한 효과가 있다.
도 1은 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 구조를 도출하기 위하여 슈뢰딩거 사의 "Phase"f로 제작된, 아세틸콜린에스테라제 약리단 모델을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 화합물의 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하 설명은 발명의 이해를 돕기 위해서 제시하는 것이며, 본 발명이 이하 설명의 내용으로 제한되지 않는다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 -H, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10아릴-C1-3알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴-C1-3알킬이되,
여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬에서 알킬 부분이 탄소 원자 2개 이상인 경우, 선택적으로 단일결합은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 치환될 수 있고;
R2는 =O 또는 -OH이고; 및
R3는 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴이되,
여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 2개 이상이 존재하는 경우, 2개 이상의 치환기는 서로 연결되거나 또는 연결되지 않을 수 있고,
다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으롭투 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게,
상기 R1은 C6- 10아릴-C1- 2알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5내지 10각환의 헤테로아릴-C1- 2알킬이다.
한편 바람직하게,
상기 R3는
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
, 또는
Figure pat00007
이다.
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(9H-카바졸-4-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
(2) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-하이드록시-4-(9-메틸-9H-카바졸-4-일)부탄-2-온;
(3) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(바이페닐-3-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
(4) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(바이페닐-4-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
(5) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(9H-카바졸-4-일)부탄-1,3-디올;
(6) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(9-메틸-9H-카바졸-4-일)부탄-1,3-디올;
(7) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(바이페닐-3-일)부탄-1,3-디올; 및
(8) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(바이페닐-4-일)부탄-1,3-디올.
한편, 본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당 업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 ‘N-벤질 및 N-페녹시에틸 치환된 4-히드록시-4-아릴 부탄-2-온’ 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로는 ‘N-벤질 및 N-페녹시에틸 치환된 4-히드록시-4-아릴 부탄-2-온’ 유도체 화합물과 동등한 아세틸콜린에스테라제 활성 억제를 통해 신경계 질환의 치료 효과를 나타내는 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물을 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 검색을 수행하여 가상 유효물질을 도출하는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 설계 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 설계 방법을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 설계 방법의 단계 1은 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계이다.
이때, 상기 약리단 모델의 도출은 본 발명이 표적하는 효소(단백질)인, 아세틸콜린에스터라제와 예상 저해 화합물의 결합 부위, 아세틸콜린에스터라제와 이의 활성 조절자(리간드)의 화합물 구조 및 특히, 리간드가 결합 부위에 있을 경우의 아세틸콜린에스터라제의 변화된 결합부위를 분석하여, 약리단 모델을 도출하는 것이다. 여기서, 분석은 컴퓨터를 사용한 분석이 일반적이고, 이에 부합하는 프로그램을 사용할 수 있다. 즉, 예를 들어 이에 제한되지는 않으나, 통상의 시판중인 또는 통상의 약리단 연구에 사용되는 프로그램을 채택하여 사용할 수 있고, 일 구체예로 본 발명에서는 슈뢰딩거 사의 'Phase'를 사용하여 약리단 모델을 도출하였다.
한편, 상기 약리단 모델은 아세틸콜린에스터라제의 결합 부위에 있어서도, 상기 결합부위를 이루는 아미노산 배열 또는 외부와 접하는 치환기에 따라, 리간드(활성 조절자) 화합물이 위치하였을 때 바람직한 결합력을 가지는 화합물을 도출하기 위해, 각 위치에서의 상이한 결합력을 계산하고, 이를 토대로 약리단 모델을 도출하는 것이다. 본 발명에서는, 슈뢰딩거 사의 'Phase'를 사용하여 아세틸콜린에스터라제에 대한 약리단 모델을 도 2와 같이 도출하였다.
본 발명에 따른 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 설계 방법의 단계 2는 상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 검색을 수행하여 가상 유효물질을 도출하는 단계이다.
이때, 상기 가상 검색은 상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 바탕으로 가상 유효물질을 도출하거나, 바람직하게 라이브러리의 화합물, 즉 소정의 데이터 베이스를 활용하여 이 중, 약리단 모델에서 제시하는 우수한 결합력(아세틸콜린에스터라제에 활성)을 나타낼 것으로 예상되는 화합물을 검색하여 가상 유효물질을 도출하는 것이다. 역시, 이에 제한되지는 않으나, 통상의 컴퓨터 프로그램, 즉, 약리단 모델에 화합물 라이브러리를 도입하여 활성을 예측 또는 계산할 수 있는 프로그램을 사용할 수 있고, 이에 제하되지 않으나, 일 구체예로 슈뢰딩거 사의 'Phase'를 사용하여 가상 유효물질을 도출할 수 있다.
상술된 본 발명의 설계 방법, 구체적으로 도 1의 약리단 모델을 사용하여 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 설계하였다.
나아가, 본 발명은 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 유효물질의 활성을 예측하는 단계(단계 2)를 포함하는 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성 예측 방법을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 활성 예측 방법은 역시 상술된 본 발명의 설계 방법과 같이 약리단 모델을 도출하고, 이에 라이브러리의 화합물 또는 활성 후보군의 화합물을 대입하여 활성을 예측하는 것이다. 이에 제한되지 않으나, 본 발명에서는 슈뢰딩거 사의 'Phase'를 사용하여 가상 유효물질, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성을 예측하였고, 그 결과 본 발명의 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물, 즉, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아세틸콜린에스터라제를 우수하게 저해할 수 있는 것으로 예측되었다(하기 실험예 1 및 도 1 참조)
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00008
상기 반응식 1에서,
R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 반응식 1의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 말단 아미노기에 -R1 치환기를 도입하는 반응인 것으로 이해할 수 있다. 여기서, 상기 단계 1의 반응은 목적 화합물인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 반응이라면 제한 없이 본 발명에 포함되고, 이에 제한되니 않으나, 일 예로 상기 단계 1은 산 촉매 조건에서 R1-알데히드와 화학식 2로 표시되는 화합물과의 이민 축합반응 후 환원을 통해 수득될 수 있고, 또 다른 일 예로, R1-브로마이드와 치환반응을 통해서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다. 나아가, 이에 제한되지 않으나, 하나의 구체 예로 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물, R1-Br, ET3N을 톨루엔에서 반응시켜 수행될 수 있다.
이때, 상기 반응식 1의 단계 1에 사용되는 용매는 바람직하게 한 예로 톨루엔일 수 있으나, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), H2O, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별한 제약은 없으나, 바람직하게 0 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
상기 단계 1을 수행할 수 있는 또 하나의 구체 예로, R1-알데히드, PTSA를 톨루엔에서 반응시킨 후, 이어서, 메탄올에서 NABH4로 환원 반응을 수행하여 화학식 3으로 표시되는 목적 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1의 단계 1에 사용되는 용매는 바람직하게 한 예로 톨루엔일 수 있으나, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), H2O, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별한 제약은 없으나, 바람직하게 0 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 말단 아미노기에 연장된 치환기를 도입하는 반응으로 이해될 수 있다. 여기서, 상기 단계 2의 반응은 목적 화합물인 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 반응이라면 제한 없이 본 발명에 포함되고, 이에 제한되니 않으나, 하나의 구체 예로 상기 단계 2는 1-클로로프로판-2-온을 사용하여 화학식 3의 치환반응을 통해 화학식 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1의 단계 2에 사용되는 용매는 바람직하게 한 예로 테토라하이드로퓨란일 수 있으나, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), H2O, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별한 제약은 없으나, 바람직하게 0 내지 30℃에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 화학식 4로 표시되는 화합물의 말단기에 본 발명에서 제공하고자 하는 아세틸콜린에스테라제 결합 부분에 목적하는 결합력을 제공할 수 있도록, 선별되는 치환기를 도입하기 위해 수행되는 단계로 이해할 수 있고, 상기 단계 3을 수행하여 제조되는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 본 발명 제조방법의 목적에 따라, 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물을 제조한다.
여기서, 상기 단계 3의 반응은 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1로 표시되는 화합물, 즉 아세틸콜린에스터라제 결합 부분에 따라 설계되는 화합물을 제조할 수 있는 반응이라면 제한 없이 본 발명에 포함되고, 이에 제한되니 않으나, 일 예로 상기 단계 3은 아릴-알데히드 또는 헤테로아릴-알데히드와 상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 알돌 반응을 통해 수행될 수 있고, 하나의 구체 예로, LDA(리튬디이소프로필아미드), 화학식 4로 표시되는 화합물, 아릴알데히드 또는 헤테로아릴알데히드를 THF에서 반응시켜 수행할 수 있다.
특히 상기 단계 4에서 사용되는 LDA는 NaOH, NaHMDS 등과 같은 여타의 염기를 사용할 수 있고, 바람직하게 목적 화합물의 제조 수율을 고려하여 통상에 알려진 염기를 선별하여 사용할 수 있다. 본 발명에서는 각각 NaHMDS, NaOH, LDA(고체), LDA(THF 중 20%)를 사용하여 실험하였고, 그 결과 LDA(THF 중 20%)에서 가장 높은 수율이 관찰되었다. 그러나 상술된 염기의 예시는 본 발명 제조단계를 수행하는 데 있어 하나의 구체 예일 뿐, 공지된 기술의 염기를 제한 없이 사용할 수 있고, 이는 본 발명에 포함된다.
구체적으로 본 발명인은 상기 단계 4의 보다 바람직한 조건을 선별하기 위해, 하기 표 1과 같이, 각각 다른 염기, 용매, 온도를 조절하여 반응을 수행한 후, 이로부터 제조되는 화합물의 수율을 비교하였다.
염기 온도(℃) 용매 수율(%)
1 NaHMDS - 78 THF 11.4
2 NaOH 0 에탄올:물(1:2) -
3 LDA(고체) - 78 THF -
4 LDA(THF 중 20%) - 78 THF 26
표 1에서 확인되는 바와 같이, 상기 단계 4는 4번으로 표시되는 반응 조건과 같이 수행하는 것이 바람직한 것을 확인할 수 있었다. 이처럼 당 분야의 기술자는 상술된 염기, 시약, 온도, 용매, 촉매 등과 같은 반응 수행에 변수로 기인되는 인자들을 변경 또는 수정하여, 목적하는 화합물의 제조 수율, 및 목적 화합물의 형태 등을 고려하여 제조방법을 선택하여 사용할 수 있다.
이에, 본 발명의 제조방법은 공지된 기술, 통상의 지식을 토대로 변경 또는 수정하여 본 발명과 동일한 목적 화합물, 즉 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있는 방법이라면 제한 없이 본 발명에 포함되는 것으로 이해할 수 있다.
이때, 상기 반응식 1의 단계 3에 사용되는 용매는 바람직하게 한 예로 테토라하이드로퓨란일 수 있으나, 상기 단계에서 사용 가능한 용매로는 디메틸포름아미드(DMF), H2O, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 아세토니트릴 및 이의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별한 제약은 없으나, 바람직하게 -90 내지 -50℃에서 용매에 비등점에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-20시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3을 수행한 후, 선택적으로 하기 반응식 2와 같이, 단계 4를 추가적으로 수행할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00009
상기 반응식 2에서 확인되는 바와 같이,
상기 화학식 1의 R2가 =O인 경우, 상기 단계 4와 같이 수행하여 R2가 -OH기인 화합물을 제조할 수 있는 것이다.
이때, 상기 단계 4의 반응은 상기 반응식 2의 화학식 1'로 표시되는 화합물의 =O기를 환원시켜는 반응을 수행하여 R2가 -OH기인 화학식 1"로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 단계 4의 환원반응이 이에 제한되지는 않으나, 하나의 구체 예로 상기 화학식 1'로 표시되는 화합물, Me4NB(OAc)3H(테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드)를 반응시켜 수행할 수 있다.
이때, 상기 단계 4에 사용되는 용매는 바람직하게 한 예로 무수 아세트산 및 무수 아세토니트릴 혼합 용매일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 단계에서 반응온도는 특별한 제약은 없으나, 바람직하게 -70 내지 -10℃에서 용매에 비등점에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 5-30시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
상술된 설명과 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 본 발명 화합물의 제조를 수행하기 위한 설명으로 이해되어야 한다. 또한, 상술된 모든 단계는, 한번의 단계로 수행되거나 2단계 이상을 거쳐 수행되는 방법이 있을 수 있고, 목적하는 화합물, 달성 수율 등을 고려하여 각 단계를 도치하는 것과 같이 수행 가능하고, 이에 본 발명의 제조방법에서 변경 또는 수정 가능한 것이라면 본 발명에 포함됨을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 나아가, 본 발명의 사상에 더욱 포함되는 의미로 당 분야의 통상의 지식, 공지된 기술로 수행될 수 있는 방법이라면 본 발명의 제조방법에 용이하게 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
즉, 통상의 기술자가, 공지된 기술로부터 목적하는 화합물, 달성 효율 등을 고려하여, 본 발명의 제조방법을 용이하게 변경 또는 수정하여 도출할 수 있는 것이라면 본 발명에 포함되고, 특히 목적하는 화합물이 동일하게 제조될 수 있는 제조방법이라면 본 발명에 포함된다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 상술된 본 발명의 배경기술에서와 같이, 현재까지 아세틸콜린에스터라제와 상관 관계를 갖는 것으로 규명된, 바람직하게 아세틸콜린에스터라제의 활성을 저해하여 호전, 개선, 예방 또는 치료될 수 있는 모든 질환이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 그 자체로 아세틸콜린에스터라제의 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
이때, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 이에 제한되지 않으나, 효소의 이상, 변형, 과발현 등과 같은 정상적인 활성이 아닌 현상으로부터 발현될 수 있는 모든 질환을 포함하고, 특히, 일 예로 신경계 질환을 들 수 있는데, 신경계 질환이 아세틸콜린에스터라제의 이상 활성으로부터 기인한 경우, 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이로부터 허용 가능한 염은 우수하게 효소 활성을 저해하는 바, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환으로 언급된 증상 또는 질병의 개선, 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
일 예를 들어, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 신경계 질환일 수 있고, 상기 신경계 질환은 뇌 신경계 질환, 또는 중추 신경계 질환일 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 및 파킨슨 질환(Parkinson disease) 헌팅턴병(huntington's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 피크(Pick)병, 루이체병(Lewy body disease), 근위축성 축삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 허혈성 뇌질환(ischemic brain disease), 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 인지 질환 또는 장애, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환(ADHD), 주의력결핍질환(ADD), 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 길랑-바레 증후군, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매(dementia) 및 진행성 실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스터라제를 억제하여 신경계 질환을 개선, 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 할 수 있고, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 그 자체로 아세틸콜린에스터라제의 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다. 상기 신경계 질환은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 및 파킨슨 질환(Parkinson disease) 헌팅턴병(huntington's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 피크(Pick)병, 루이체병(Lewy body disease), 근위축성 축삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 허혈성 뇌질환(ischemic brain disease), 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 인지 질환 또는 장애, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환(ADHD), 주의력결핍질환(ADD), 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 길랑-바레 증후군, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매(dementia) 및 진행성 실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "신경계 질환"은 대상(subject) 또는 개체(유기 개체)의 신경계통의 질환을 의미하며, 여기서 신경계통은 크게 뇌와 척수의 중추신경계, 이를 제외한 말초신경계로 분류된다.
이러한 신경계통의 질환은 부상, 혈관장애, 감염, 퇴행성(degeneration), 구조적 결함, 조양으로 분류되고, 이의 증상으로는 만성 또는 급성 두통, 감각 상실 또는 따끔거림, 근육의 허약 및 피곤, 시력저하, 기억력 저하, 운동실조, 근육경직, 근육경련 등이 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의하였다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
제제화의 예로는 하기와 같다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체: 2g
유당: 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체: 100 ㎎
옥수수전분: 100 ㎎
유당: 100 ㎎
스테아린산 마그네슘: 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체: 100 ㎎
옥수수전분: 100 ㎎
유당: 100 ㎎
스테아린산 마그네슘: 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체: 100 ㎎
만니톨: 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O: 26 ㎎
증류수: 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
상기 제제화의 예시는 통상적인 제제예에 관한 것일 뿐, 본 발명의 제제화가 이에 제한되지는 않음을 통상의 기술지식을 가진 자라면 용이하게 이해할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 대상의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 대상를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 상술된 본 발명의 배경기술에서와 같이, 현재까지 아세틸콜린에스터라제와 상관 관계를 갖는 것으로 규명된, 바람직하게 아세틸콜린에스터라제의 활성을 저해하여 호전, 개선, 예방 또는 치료될 수 있는 모든 질환이다.
이때, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 이에 제한되지 않으나, 효소의 이상, 변형, 과발현 등과 같은 정상적인 활성이 아닌 현상으로부터 발현될 수 있는 모든 질환을 포함하고, 특히, 일 예로 신경계 질환을 들 수 있는데, 신경계 질환이 아세틸콜린에스터라제의 이상 활성으로부터 기인한 경우, 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이로부터 허용 가능한 염은 우수하게 효소 활성을 저해하는 바, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환으로 언급된 증상 또는 질병의 개선, 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
일 예를 들어, 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 신경계 질환일 수 있고, 상기 신경계 질환은 뇌 신경계 질환, 또는 중추 신경계 질환일 수 있다.
가장 바람직하게, 상기 아세틸콜린에스터라제 관련 질환은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 및 파킨슨 질환(Parkinson disease) 헌팅턴병(huntington's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 피크(Pick)병, 루이체병(Lewy body disease), 근위축성 축삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 허혈성 뇌질환(ischemic brain disease), 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 인지 질환 또는 장애, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환(ADHD), 주의력결핍질환(ADD), 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 길랑-바레 증후군, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매(dementia) 및 진행성 실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적 유효량으로 대상(subject))에 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 치료 방법에서, 약제학적 및 수의학적 수행에 따라 제조된 유효량의 하나 이상의 화합물을 치료되는 대상(subject), 바람직하게는, 포유류, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축에 투여한다. 이러한 치료가 지시되고 수행되는 것은 개별적인 경우(대상)에 따라 다르고, 존재하는 징후, 증후군 및/또는 기능장애, 구체적인 징후, 증후군 및/또는 기능장애를 발달시키는 위험, 및 다른 요인을 고려하여 의학적 평가(진단)에 의존한다.
일반적으로, 치료는 단일 또는 반복적 투여로 수행되고, 적합한 경우, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물-함유 제형과 함께 또는 교대로 투여하고, 바람직하게는, 약 0.1 내지 1000mg/체중kg으로 경구의 경우, 또는 약 0.1 내지 100mg/체중kg으로 비경구 투여의 경우 매일 치료될 대상에게 공급된다.
본 발명은 또한 대상, 바람직하게는, 포유 동물, 특히 사람, 생산 동물 또는 가축을 치료하기 위한 하는 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 약제학적으로 허용되는 부형제를 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 및 적합한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 포함하는 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은, 예를 들면, 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 비내 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사로 투여될 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 특히 피막정제, 로젠지제, 샤세이제, 케세이제, 당의정, 캡슐제, 예를 들면, 경지 젤라틴 캡슐제 및 연성 젤라틴 캡슐제, 좌제 또는 질 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 고약 및 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용제, 유화제, 특히 수중유 유화제, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제, 안점적제 및 귀점적제이다. 이식되는 방출 장치를 또한 본 발명에 따른 억제제를 투여하는데 사용될 수 있다. 또한, 리포좀 또는 미세구체를 사용할 수 있다.
제형을 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 임의로 하나 이상의 부형제와 혼합하거나 희석시킨다. 부형제는 고체, 반고체 액체 물질일 수 있고, 비히클, 담체 또는 활성 화합물용 매질로서 사용된다.
적합한 부형제는 전문 의약 단행본에 기재되어 있다. 또한, 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상적인 보조 물질, 예를 들면, 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트제; 피복 보조물; 유화 안정화제; 막 형성제; 겔 형성제; 냄새 차단제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 안정화제; 중성화제; 확산 가속화제; 안료; 4급 암모니아 화합물; 리패팅제(refatting agents) 및 과패팅제(overfatting agents); 연고, 크림 또는 오일 원료; 실리콘 유도체; 분무 보조제; 안정화제; 멸균제; 좌제 염기; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 피복제; 추진제; 건조제; 오패시파이어(opacifiers); 증점제; 왁스; 가소제 및 백색 광물 오일을 포함할 수 있다. 이에 관련된 제형은, 예를 들면, 문헌에 기재된 전문가 공지사항을 기초로 한다[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996].
경구 투여용 액체 투약 형태는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투약 형태는 당해기술에서 통상적으로 사용된 하기 예의 불활성 희석제를 함유할 수 있다: 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들면, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터, 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미제, 풍미제, 및 방향제를 또한 포함할 수 있다.
주사가능 제제, 예를 들면, 멸균된 주사가능 수성 또는 지질생산성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균된 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균된 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액이다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유는 용매 또는 분산매로서 종래에 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있고, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능 제형은, 예를 들면, 박테리아-고정 필터를 통한 여과, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균된 주사가능 매질에서 용해 또는 분산될 있는 멸균된 고형 조성물의 현태로 산귤제를 편입시켜 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속하기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 느린 흡수가 종종 요망된다. 이것은 좋지 못한 수용해도를 갖는 결정성 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 화합물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있는 그것의 용해 속도에 따라 달라질 수 있다 의존한다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에서 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사가능 제형은 생분해성 폴리머 예컨대 폴리락타이드-폴리글라이콜라이드에서 화합물의 마이크로엔캡슐 매트릭스를 형성하여 만들어진다. 화합물 대 폴리머의 비율 및 이용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 화합물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 주사가능 제형은 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에서 화합물을 포획하여 또한 제조된다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 하기와 혼합된다: 적어도 1종의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 휴멕턴트 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천--한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 어떤 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 가속제 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물과 제조될 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 1종 이상의 부형제 전술한 바와 같은 1종 이상의 부형제와의 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 고체 투약 형태의 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅물 및 쉘 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 약제학적 제형 기술에서 잘 알려진 다른 코팅물로 제조될 수 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서 활성 화합물은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 그와 같은 복용 형태는, 정상 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 복용 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다. 불투명화제를 임의로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을, 예를 들면, 장관의 특정 일부에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 요구되는 대로, 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 버퍼와 혼합된다. 안과 제형, 귀물약, 및 안약은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에의 제어된 절단을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 그와 같은 복용 형태는 화합물을 적절한 매질에서 용해 또는 분산시켜 만들어질 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 가로질로 화합물의 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔에서 화합물을 분산시켜 제어될 수 있다.
추가 제제들은 다중 투약량 요법의 일부로서 제공된 병용 요법으로부터 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 제제들은 본 발명의 화합물와 함께 혼합된 단일 복용 형태의 일부이리 수 있다. 병용 요법의 일부로서 투여된다면, 2종의 치료제는 동시에, 순차적으로, 또는 간헐적으로 제공될 수 있다. 병용 요법은 본 명세서에서 기재된 치료적 징후 중 임의의 것을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상에서 아세틸콜린에스터라제 활성을 억제하는 것에 관한 것이고, 상기 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나, 이것에 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 것을 포함한다. 용어 "생물학적 샘플"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적으로 생체내, 시험관내, 및 생체외 물질을 포함하고, 또한, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 그것의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생체검사된 물질 또는 그것의 추출물; 그리고 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 그것의 추출물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 단일 패키지로 별개의 용기를 포함하는 키트를 제공하는 것이고, 여기서 본 명세서에서 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물 및/또는 그것의 염은 아세틸콜린에스터라제가 역할을 하는 1종 이상의 장애, 증상 및 질환을 치료하는데 사용하기 위한 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제공된다.
본 발명에서, 발명인은 신경계 질환 치료에 유의미한 의약품을 개발하기 위해, 상술한 본 명세서의 배경기술과 같이 신경계 질환의 유효 표적으로 알려진 아세틸콜린분해효소(아세틸콜린에스터라제)를 저해하는 화합물을 개발하고자 노력하던 중, 방법의 일환으로 슈뢰딩거 사의 'Phase'를 사용하여 아세틸콜린에스터라제에 대한 약리단 모델을 구축하고, 저해 효능이 예상되는 화합물의 구조를 도출하였다(하기 실험에 1 및 도 1 참조).
상술된 방법을 수행하여, 본 발명인은 실시예 1-8 화합물을 합성하였고, 구체적인 저해 활성을 평가하기 위해, 아세틸콜린에스라제 효소에 대한 각 화합물의 저해 활성도를 평가하여 비교하였다. 그 결과, 놀랍게도 본 발명의 실시예 1-8 화합물은 아세틸컬린에스터라제 활성을 화합물 10 μM 처리 기준, 약 65% 이상의 저해 효과가 있는 것으로 확인하였다(하기 실험예 2 및 도 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 신규한 구조의 아세틸콜린에스터라제 표적 저해제로 사용될 수 있고, 이로부터 신경계 질환, 예를 들어 뇌 신경계 질환, 중추 신경계 질환, 보다 구체적인 예시의 질환을 알츠하이머 병의 개선, 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용한 효과가 있음을 알 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 설명하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 1-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-4-(9H- 카바졸 -4-일)-4-하이드록시부탄-2-온의 제조
Figure pat00010
단계 1: 벤질 -[2-(2- 메톡시 - 페녹시 )-에틸]- 아민의 제조
Figure pat00011
본 발명의 상술된 설명과 같이, 단계 1의 목적 화합물은 2가지 제조예의 합성법으로 제조할 수 있었다.
[제조예 1]
Figure pat00012
벤질브로마이드(4100mg, 23.92 mmol)를 녹인 톨루엔(15 ml)에 트리에틸아민(6051 mg, 59.80 mmol)을 첨가한 후, 온도를 0℃로 낮추었다. 2-(2-메톡시페녹시)에탄아민(5000 mg, 29.90 mmol)을 녹인 톨루엔(10 ml)을 0℃에서 천천히 적가한 후, 온도를 25℃로 높여주었다. 상온에서 반응 혼합액을 8시간 동안 교반한 후, 물(25 ml)을 반응 혼합액에 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리한 후, 물(15 ml)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조한 후, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 이용하여 실리카겔, 15-80% 에틸아세테이트/헥세인 조건에서 정제하여, 최종족으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 4H), 4.17-4.15 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.07-3.05 (t, 2H), 1.97 (s, 1H) ppm;
[제조예 2]
Figure pat00013
2-(2-메톡시페녹시)에탄아민(851 mg, 5.1mmol), 벤제알데하이드(540 mg, 5.1 mmol), 파라-톨루엔설폰산(PTSA, p-Toluenesulfonic acid)(105 mg, 0.55 mmol)을 톨루엔 5mL에 녹여주었다. 이 혼압액을 환류하여 이를 유지시키며, 교반하였다. TLC(Thin Layer Chromatography)를 이용하여 반응의 종료를 확인한 후, 상온으로 온도를 낮추어 주었다. 물과 에틸 아세테이트를 이용하여 혼합액을 분리하였고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 황산 마그네슘에서 건조한 후 진공에서 농축하여 조 생성물을 수들하였다.
상술된 바로부터 제조된 조 생성물은 다시 0℃에서 메탄올(10ml)에 녹여 주었다. 이어 수소화붕소나트륨(250 mg, 6.6 mmol)을 천천히 적가하고, 상온으로 온도를 높여 주었다. 24시간 반응 후, 혼합액을 디클로로메탄과 물로 희석하였다. 희석액을 세번에 걸쳐 포화 염화나트륨 수용액으로 추출, 분리, 세척하였다. 이어 황산 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축한 후, 플레쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카겔, 10-50% 에틸아세테이트/헥세인 조건하에서 정제하여, 최종적으로목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 4H), 4.17-4.15 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.07-3.05 (t, 2H), 1.97 (s, 1H) ppm;
단계 2: 1 -( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )프로판-2-온의 제조
Figure pat00014
상기 단계 1에서 제조한 화합물(2400 mg, 9.32 mmol), 및 1-클로로프로판-2-온(1790 mg, 18.74 mmol)을 트리에틸아민이 포함된 테트라하이드로퓨란(15ml)에 녹여주고, 상온에서 15시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 이어 여과물을 에틸아세테이트(80 ml)로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카겔, 15-80% 에틸아세테이트/헥세인 조건하에서 정제하여, 최종적으로 황색의 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.12-4.11 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.06-3.04 (t, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm;
단계 3: 1 -( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-4-(9H- 카바졸 -4-일)-4-하이드록시부탄-2-온의 제조
Figure pat00015
먼저, 1몰 농도의 리튬디이소프로필아미드(LDA)의 테트라하이드로 퓨란 용액 (133.4 mg, 1.24 mmol)을 -78℃로 10분간 온도를 낮추어 주었다. 여기에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(300 mg, 0.95 mmol)을 테트라하이드로퓨란(1.5 ml)에 녹인 후, 천천히 적가하였다. 혼합액을 20분 동안 교반한 후, 다시 여기에 9H-카바졸-4-카브알데하이드(187.0 mg, 0.95 mmol)를 신속히 적가한 후, 1시간 동안 교반하였다. 희석된 염화암모늄 용액(pH 4-5)을 이용하여 반응성을 떨어트리고, 에틸아세테이트와 물을 이용하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 염화암모늄 용액으로 다시 세척하였다. 이어 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 암모니아수로 비활성화된 실리카겔, 1-15% 에틸아세테이트/헥세인 조건하에서 정제하였고, 황산나트륨과 진공 조건에서 건조시킨 후, 최종적으로 실시예 1의 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.28-8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.53-7.52 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 6H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 4H), 6.11-6.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.09-4.08 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 3.03-3.01 (t, 2H), 2.92-2.88 (dd, J = 2.92 Hz, J = 2.89 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 3H) ppm.
< 실시예 2> 1-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-4-하이드록시-4-(9- 메틸 -9H-카바졸-4-일)부탄-2-온의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, 9-메틸-9H-카바졸-4-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6) δ 8.30-8.29 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J = 7.55 Hz, 1H) 7.47-7.45 (m, 4H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.90-6.79 (m, 4H), 6.14-6.12 (dd, J = 2.5 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.93-3.91 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.67-3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.17-3.11 (dd, J = 9.8 Hz, J = 9.8 Hz, 1H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.93-2.87 (dd, J = 2.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H) ppm.
< 실시예 3> 1-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-4-( 바이페닐 -3-일)-4-하이드록시부탄-2-온의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, [1,1'-바이페닐]-3-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d) δ 7.65-7.68 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 7H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 8.7 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.55-3.64 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 15.6 Hz, J = 16.2 Hz, J = 4.2 Hz, 1H) ppm.
< 실시예 4> 1-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-4-( 바이페닐 -4-일)-4-하이드록시부탄-2-온의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, [1,1'-바이페닐]-4-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 4H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 8H), 6.95-6.84 (m, 4H), 5.12 (dd, J = 3.7 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H) ppm.
< 실시예 5> 4-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-1-(9H- 카바졸 -4-일)부탄-1,3-디올의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1과 동일하게 수행하여 화합물을 제조한 후, 하기 제조예 3과 같이 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
[제조예 3]
Figure pat00020
먼저, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(206 mg, 0.08 mmol)를 무수 아세트산(0.5 mL) 및 무수 아세토니트릴(0.5 mL) 혼합 용매에 첨가하고, 아르곤 기체하의 -50℃에서 교반 시켰다. 상기 실시예 1에서 제조한 화합물(50 mg, 0.01 mmol)을 무수 아세토니트릴(0.2 mL) 에 녹인 용액을 첨가하고, -20℃로 온도를 높여주고, 20시간 동안 교반하였다. 타르타르산 나트륨 칼륨으로 반응성을 떨어트리고, 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카겔, 15-50% 에틸아세테이트/헥세인 조건하에서 정제하여, 최종적으로 목적 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d) δ 10.24 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 5H), 7.06-7.14 (m, 3H), 6.96-6.99 (m, 1H), 6.71-6.82 (m, 4H), 5.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.65-3.78 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H, shadowed with H2O), 2.49-2.55 (m, 2H) 1.82-1.86 (m, 1H, shadowed with H2O), 1.72-1.76 (m, 1H) ppm
< 실시예 6> 4-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-1-(9- 메틸 -9H- 카바졸 -4-일)부탄-1,3-디올의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 5의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, 9-메틸-9H-카바졸-4-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d6) δ 8.53-8.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.01-5.99 (dd, J = 2.0 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.71 (d, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H) ppm.
< 실시예 7> 4-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-1-( 바이페닐 -3-일)부탄-1,3-디올의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 5의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, [1,1'-바이페닐]-3-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (600 MHz, Acetone-d) δ 7.50-7.54 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 8H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.70-6.82 (m, 4H), 4.92 (dd, J = 9.3 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 4.41-4.62 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.33-3.48 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.59-1.64 (m, 1H) ppm.
< 실시예 8> 4-( 벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노 )-1-( 바이페닐 -4-일)부탄-1,3-디올의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 5의 단계 3에서 사용한 9H-카바졸-4-카브알데하이드를 대신하여, [1,1'-바이페닐]-4-카브알데히드를 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1-8에서 제조한 화합물의 구조식을 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 구조식 실시예 구조식
1
Figure pat00024
 5
Figure pat00025
2
Figure pat00026
 6
Figure pat00027
3
Figure pat00028
 7
Figure pat00029
4
Figure pat00030
 8
Figure pat00031
< 실험예 1> 아세틸콜린에스터라제 약리단 모델의 제작 및 이를 이용한 신규 저해 화합물의 예측 평가
본 발명에서는, 신규 아세틸콜린에스터라제 화합물을 예측하기 위해 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
구체적으로, 신경계 질환의 유효 표적인 아세틸콜린에스터라제에 대한 신규 저해 화합물을 규명하기 위해, 슈뢰딩거 사의 약리단 모델링 프로그램인 "Phase"를 사용하여, 도 1로 표시되는 약리단 모델(Pharmacophore model)을 구축하였고, 제작된 약리단 모델을 사용하여 가상검색을 수행하였고, 더욱 상세하게 라이브러리에 입력 데이터를 기반으로 본 발명 화학식 1로 표시되는 화합물의 아세틸콜린에스터라제 저해 효능을 예측하여, 최종적으로 가상 유효물질 후보군으로 본 발명 화학식 1로 표시되는 화합물을 도출하였다.
도 1은 신규 아세틸콜린에스터라제 저해 화합물의 구조를 도출하기 위하여 슈뢰딩거 사의 "Phase"f로 제작된, 아세틸콜린에스테라제 약리단 모델을 도시한 것이다.
상기 실험예 1 및 도 1로부터, 도출된 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 아세틸콜린에스터라제를 저해하는 신규 화합물로 유용한 효과가 있을 것임을 알 수 있고, 나아가 아세틸콜린에스터라제 저해 효과로부터 개선, 예방 또는 치료될 수 있는 신경계 질환의 유효 성분으로 사용될 수 있음을 알 수 있다.
< 실험예 2> 아세틸콜린에스터라제 저해 활성 평가
본 발명에 따라 제조된 실시예 화합물의 아세틸콜린에스터라제에 대한 저해 활성을 평가하기 위해, 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 전기 뱀장어(Electrophorus electricus)의 아세틸콜린분해효소(eeAChE, EC 3.1.1.7)와 염화 아세틸콜린(acetylcholine chloride, ACh) 및 아세틸콜린 정량을 위한 정량 키트(ACh quantification colorimetric assay kit from BioVision)를 본 측정을 위해 구비한 후, 실시예 화합물의 효소 저해능을 측정하기 위해, Ach 키트 제작자의 정해진 규격 방법에 근거하여 다음의 순서로 실험을 수행하였다(Draczkowski, P. et al. Bba-Gen Subjects 1860, 967-974, doi:10.1016/j.bbagen.2015.11.006 (2016) 참조).
먼저, 아세틸콜린 분해효소(eeAChE, EC 3.1.1.7)는 20 μM 트리스-HCL 버퍼에 용해시키고, 아세틸콜린 분해효소의 농도가 5 μM이 되도록 제조하였다. 염화 아세틸콜린은 20 mM 트리스-HCL 버퍼에 용해시켜, 10 μM 염화 아세틸콜린 농도의 트리스-HCL 버퍼 수용액을 제조하였다. 실시예 화합물은 10 μM 과 20 μM의 두가지 농도로 제조하였다. 제조한 염화 아세틸콜린 용액과 실시예 용액은 20 μM 아세틸콜린 분해효소에 혼합시켰다. 혼합 후, 20분과 30분에 아세틸콜린을 콜린으로 분해하는 아세틸콜린분해제(실시예 화합물)의 저해 효능 측정은 정량 키트의 색 변화를 570nm 파장에서 측정하여 평가하였다. 모든 실험 결과는 2회 이상 실험하여 평균과 표준편차를 도출하였고, 그 결과를 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다.
실시예 실험 후, 아세틸콜린에스터라제의 잔여 활성(%)
10 μM 20 μM
무처리 군 100 (기준 활성)
1 150 51
2 82 53
3 57 40
5 68 39
6 51 35
7 52 35
도 2는 본 발명의 실시예 화합물의 아세틸콜린에스테라제 저해 활성을 그래프로 도시한 것이다,
상기 표 3 및 도 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 화합물의 처리로부터 아세틸콜린에스터라제의 활성이 최대 65% 이상으로 우수하게 저해되는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세틸콜린에스터라제의 활성을 우수하게 저해할 수 있는 바, 이를 유효성분으로 포함하는, 신경계 질환, 바람직하게 뇌 신경계 질환, 중추 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00032

    (상기 화학식 1에 있어서,
    R1은 -H, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴-C1- 3알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴-C1-3알킬이되,
    여기서, 상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    상기 치환된 알킬, 치환된 아릴-알킬, 및 치환된 헤테로아릴-알킬에서 알킬 부분이 탄소 원자 2개 이상인 경우, 선택적으로 단일결합은 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합으로 치환될 수 있고;

    R2는 =O 또는 -OH이고; 및

    R3는 치환 또는 비치환된 C6- 10아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴이되,
    여기서, 상기 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 치환 또는 비치환된 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-10의 사이클로알킬, N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10각환의 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10의 아릴, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5내지 10각환의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 2개 이상이 존재하는 경우, 2개 이상의 치환기는 서로 연결되거나 또는 연결되지 않을 수 있고,
    다시 여기서, 상기 치환된 아미노, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 -OH, 할로젠, 니트로, 시아노, 아미노, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 및 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시로 이루어진 군으롭투 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C6- 10아릴-C1- 2알킬, 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5내지 10각환의 헤테로아릴-C1- 2알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R3는
    Figure pat00033
    ,
    Figure pat00034
    ,
    Figure pat00035
    , 또는
    Figure pat00036
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(9H-카바졸-4-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
    (2) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-하이드록시-4-(9-메틸-9H-카바졸-4-일)부탄-2-온;
    (3) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(바이페닐-3-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
    (4) 1-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-4-(바이페닐-4-일)-4-하이드록시부탄-2-온;
    (5) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(9H-카바졸-4-일)부탄-1,3-디올;
    (6) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(9-메틸-9H-카바졸-4-일)부탄-1,3-디올;
    (7) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(바이페닐-3-일)부탄-1,3-디올; 및
    (8) 4-(벤질(2-(2-메톡시페녹시)에틸)아미노)-1-(바이페닐-4-일)부탄-1,3-디올.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아세틸콜린에스터라제에 대한 약리단(Pharmacophore) 모델을 사용하여 도출되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 검색을 수행하여 가상 유효물질을 도출하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항 화학식 1로 표시되는 화합물의 설계 방법.
  7. 아세틸콜린에스터라제로부터 약리단 모델을 도출하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 도출된 약리단 모델을 사용하여 가상 유효물질의 활성을 예측하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항 화학식 1로 표시되는 화합물의 활성 예측 방법.
  8. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조한 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00037

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2, 및 R3는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  9. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 뇌 신경계 질환 또는 중추 신경계 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌졸증(stroke), 뇌경색(cerebral infarct), 머리외상(head trauma), 뇌동맥 경화증(cerebral arteriosclerosis), 및 파킨슨 질환(Parkinson disease) 헌팅턴병(huntington's disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 피크(Pick)병, 루이체병(Lewy body disease), 근위축성 축삭 경화증(Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 허혈성 뇌질환(ischemic brain disease), 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 인지 질환 또는 장애, 정신분열증, 주의력결핍과다 행동질환(ADHD), 주의력결핍질환(ADD), 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS) 질환, 길랑-바레 증후군, 신경 세포의 점차적인 사멸에 의한 진행성 치매(dementia) 및 진행성 실조증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 아세틸콜린에스터라제 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.

  14. 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경계 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 뇌 신경계 질환 또는 중추 신경계 질환인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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