KR20250045262A

KR20250045262A - 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20250045262A
Application number: KR1020230128336A
Authority: KR
Inventors: 김진희; 강현배; 한인규; 강민주; 김원혁
Original assignee: 주식회사 힐리노엘에스
Filing date: 2023-09-25
Publication date: 2025-04-01

Abstract

본 발명은 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 페닐프로파노이드 유도체 화합물은 교모세포종 세포의 사멸을 유도하고 JAK와 STAT 인산화 활성 저해를 통해 교모세포종 세포의 증식을 억제할 뿐만 아니라, 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는 p38 및 암 억제단백질인 p53의 발현을 유의미하게 증가시키는 효과가 있으므로, 교모세포종의 예방, 개선 또는 치료용 의약품, 건강기능식품 또는 동물용 사료 첨가제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing, ameliorating or treating glioblastoma comprising novel phenylpropanoid derivative compound as effective component}

본 발명은 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

신경세포에 영양을 공급하는 신경교세포에 생긴 종양을 신경교종이라 한다. 이러한 신경교종을 핵의 비정형성, 세포괴사, 혈관내피세포 증식도, 유사분열 등을 기준으로 조직학적으로 분류하여 가장 악성인 4등급으로 분류되면 이를 교모세포종(glioblastoma multiform; GBM)으로 진단하게 된다. 다른 고형암과 달리 주위 뇌조직에 넓게 침투하지만, 뇌 이외 다른 조직에는 거의 전이되지 않는 특징을 가진다. 베바시주맙(bevacizumab, 상품명: 아바스틴)과 같은 표적 항암제나 면역요법들이 개발되긴 했지만, 여전히 교모세포종 치료는 수술적 절제 후 방사선요법이나 테모졸로마이드(temozolomide; 경구용 화학요법제) 투여와 같은 전통적인 방법이 사용된다. 이러한 치료법들은 교모세포종 환자들의 수명을 근소하게 늘리는 데에는 성공하였으나, 긍정적인 치료는 지금까지 불가능한 실정이다.

교모세포종은 매우 낮은 생존율, 기존 항암제에 대한 강력한 저항성, 그리고 암을 구성하는 세포들의 다양성으로 인해서 뇌종양을 극복할 수 있는 다양한 치료 전략들이 제시되고 있는 가운데 이러한 원인을 근본적으로 해결할 수 있는 대안들 중 하나로 뇌종양 암 줄기세포(cancer stem cell; CSC) 제어를 통한 치료방법이 주목을 받고 있다.

종양생물학의 발전에 따라 암 줄기세포 이론이 제안되었다. 이는 종양 세포의 증식은 종양 내부에 존재하는 소량의 암 줄기세포가 지속적으로 암세포를 공급한다는 이론으로, 임상적으로 이미 잘 알려진 화학요법이나 방사선요법 후, 종양이 휴지기(dormant)에 들어섰다가 다시 재발하고 전이가 되는 현상을 기반으로 제안되었다. 최근 연구에서는 세포를 추적하고 특정 세포의 사멸을 유도할 수 있는 기술을 통하여, 암 줄기세포가 일반 줄기세포와 마찬가지로 줄기세포 적소를 갖고 있다는 것이 알려졌고, 엄격한 분화 위계질서(hierarchy)를 갖지 않는 종류의 암에서도 암 줄기세포가 존재할 수 있다는 점도 밝혀졌다.

또한, 줄기세포의 성질을 띠지 않는 암세포의 경우, 다른 숙주에 이식되었을 때 생존하지 못했지만, 줄기세포의 성질을 띠는 암세포의 경우, 이식 후 생존하고 증식할 수 있음이 밝혀졌다. 이와 같은 연구를 기반으로 종양 내 존재하는 세포의 이질성의 많은 부분이 유전적인 돌연변이의 다양성 때문이 아니라, 암 줄기세포가 분화 위계질서를 통해 만들어내는 암세포들이 다양한 상태에 있기 때문일 것으로 제안되었다. 따라서 암 줄기세포는 지속적으로 암의 증식을 일으키는 능력이 있어 암의 치료를 어렵게 만들 뿐 아니라, 암 줄기세포를 통해 분화된 암세포들의 다양성으로 인한 종양 내 이질성 때문에 암 치료가 더 어려워질 수 있다는 것이 제안되었다. 따라서 암 줄기세포의 줄기세포능과 분화 과정의 조절이 어떻게 암의 증식과 발전, 전이와 치료의 저항성에 영향을 미치는지 이해하는 것이 중요하다.

실제로 뇌종양 암 줄기세포는 뇌종양을 구성하고 있는 세포들 가운데 약 20% 이내로 존재하는 줄기세포의 특징을 갖는 세포들이고, 암의 형성, 전이, 재발 및 항암제 내성에 관여하는 것으로 알려져 왔다. 따라서 악성종양인 교모세포종을 치료하기 위한 근본적인 방법은 뇌종양 속 암 줄기세포를 특이적으로 없애거나 이들 세포를 분화시켜 기존 표준치료제로 치료하는 것이다. 기존 연구들에서 뇌종양 암 줄기세포의 기원이 되는 세포들 중 하나가 뇌 속 신경 줄기세포라는 사실과 뇌종양 암 줄기세포 자가증식능력 유지 및 다양한 신경세포들로 분화 유도에 관련한 분자 메커니즘이 신경 줄기세포와 매우 유사하므로, 기존에 규명된 신경 줄기세포의 유도 메커니즘을 뇌종양 암 줄기세포의 분화 유도에 적용하려는 다양한 시도들이 이뤄졌고 암 줄기세포로 인해 유발되는 항암제 내성을 극복하고자 하는 노력이 현재까지 지속되고 있다.

한편, 한국공개특허 제2022-0137154호에 다형교모세포종 및 수모세포종을 비롯한 신생종양 질환 및 암 줄기세포의 치료를 위한 디안히드로갈락티톨 및 유사체를 비롯한 치환된 헥시톨의 용도가 개시되어 있고, 한국등록특허 제2131259호에 올레아놀산 유도체 및 TRAIL을 유효성분으로 함유하는 교모세포종 예방 및 치료용 약학 조성물이 개시되어 있으나, 아직까지는 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대하여 개시된 바 없다.

본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고, 상기 유효성분인 페닐프로파노이드 유도체 화합물( HLS004)은 신경교모세포종 세포의 사멸을 유도하고 JAK와 STAT 인산화 활성 저해를 통해 신경교모세포종 세포의 증식을 억제할 뿐만 아니라, 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는 p38 및 암 억제단백질인 p53의 발현을 유의미하게 증가시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공한다.

본 발명은 신규 페닐프로파노이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 페닐프로파노이드 유도체 화합물은 교모세포종 세포의 사멸을 유도하고 JAK와 STAT 인산화 활성 저해를 통해 교모세포종 세포의 증식을 억제할 뿐만 아니라, 암세포의 세포자멸사(apoptosis)를 유도하는 p38 및 암 억제단백질인 p53의 발현을 유의미하게 증가시키는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 화학식 1의 화합물(HLS004)의 처리 농도에 따른 교모세포종 세포의 사멸 효과를 나타낸 것이다. ***은 아무것도 처리하지 않은 대조군 대비 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(HLS004)을 처리한 실험군의 세포 생존율이 통계적으로 유의미하게 감소되었다는 것으로, p<0.001이다.
도 2는 교모세포종 치료제로 알려진 테모졸로마이드; 재발성 교모세포종 환자를 대상으로 임상시험 중인 JAK억제제 토파시티닙; 및 본 발명의 화학식 1의 화합물(HLS004);의 처리 농도 및 시간에 따른 교모세포종 세포의 증식 억제 효과를 비교한 결과이다. *, **, ***은 아무것도 처리하지 않은 대조군 대비 각 화합물을 처리한 실험군의 세포 증식이 통계적으로 유의미하게 감소되었다는 것으로, *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이며, ***는 p<0.001이다. ns는 통계적으로 유의미한 차이가 없다는 것이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1의 화합물(HLS004)을 1~50μM의 농도로 처리한 후, 교모세포종 세포의 수 및 형태 변화에 기인한 증식억제 효과를 확인한 결과로, (A)는 현미경 분석 결과에 대한 이미지 및 정량화한 그래프를 나타낸 것이고, (B)는 교모세포종의 증식 억제 및 항암 작용에 관련된 단백질(GFAP, p-JAK2, p-STAT3, p-p38, p-p53 및 PARP)의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏 결과이다. *, **, ***은 아무것도 처리하지 않은 대조군 대비 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물(HLS004)을 처리한 실험군의 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, *는 p<0.05이고, **는 p<0.01이며, ***는 p<0.001이다. ns는 통계적으로 유의미한 차이가 없다는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물((E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 있어서, '약학적으로 허용 가능한 염'이란 환자에게 비교적 비독성이고, 상기 화학식 1의 화합물의 이로운 효능을 저하시키는 이 염에 기인한 부작용이 나타나지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가 염을 말하며, 예컨대 유리산으로 무기산, 유기산 또는 무독성 염류 등을 사용할 수 있으며, 바람직한 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 또는 주석산을 사용할 수 있고, 바람직한 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 요오드화수소산(hydroiodic acid)을 사용할 수 있다.

상기 무기산 또는 유기산과 같은 산부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.

상기 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트가 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명에서의 용어 '예방'이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 교모세포종의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, '치료'란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 교모세포종의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 효과적 투여를 위한 투약 경로는 특별히 제한하지 않고, 적절하게 투약 경로를 채택하여 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 투여형태로는 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있는데, 바람직한 일례로는 산제, 과립제, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 주사제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 또는 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 균주 또는 상기 균주 유래 소포체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 '약학적으로 유효한 양'이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.

본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나, 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있고, 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직한 일례로는 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1∼300㎎/일, 더 바람직하게는 0.5∼100㎎/일, 더욱더 바람직하게는 1∼60㎎/일의 범위일 수 있으나, 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 유효성분은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 건강기능식품 조성물로 사용할 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.

본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고, 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 음료로 제조되는 경우에는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염 이외에 구연산, 액상 과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 교모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01~10.0g 정도로 포함되는 것이 바람직하며, 이러한 함량을 갖는 식품을 섭취함으로써 교모세포종의 예방 또는 개선 효과를 얻을 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

본 발명의 수의학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 수의학적 조성물에 포함될 수 있는 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 세탄올, 스테아릴알콜, 유동파라핀, 솔비탄모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 메칠파라벤, 프로필파라벤 및 광물유를 들 수 있다. 본 발명에 따른 수의학적 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향신료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있는데, 본 발명에 따른 수의학적 조성물은 동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있고, 제형은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 좌제, 멸균 주사용액, 멸균 외용제 등의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 수의학적 조성물의 유효한 양은 동물의 개체에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 질환 내지 상태의 중증도, 개체의 연령, 체중, 건강상태 또는 성별에 따른 본 발명의 유효성분에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 기간, 상기 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 다른 조성물을 포함한 요소 및 기타 생리 내지 수의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 사료 첨가제에 관한 것이다

[화학식 1]

본 발명의 사료 첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다. 본 발명에서 용어 '사료'는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다. 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.

이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.

제조예 1. 신규한 페닐프로파노이드 유도체 화합물의 합성

단계 1. 카페산 메틸에스테르(caffeic acid methyl ester) 합성

250㎖의 3구 플라스크에, 카페산(caffeic acid) 무게의 10배인 250㎖의 메탄올을 넣은 후, 카페산 25g(0.139mol, 1.0당량)을 첨가하고, 실온 하에서 교반을 실시하였다.

이후 진한 황산(98%)을 5~10 방울을 적가한 다음, 가열 환류를 실시하였다. TLC로 반응이 종결되었는지 확인하였고, 반응종결 후, 실온까지 냉각시키고, 회전농축기를 사용하여 용매를 제거하였다.

농축을 실시한 후 고체가 생성되면 디에틸에테르(diethyl ether)를 사용하여 생성된 고체를 풀어준 후, 디에틸에테르를 사용하여 씻어주면서 여과하여 생성된 고체를 획득하였고, 여액은 다시 농축을 실시하여 동일한 방법으로 디에틸에테르를 사용하여 고체를 생성시킨 후, 여과를 실시하여 고체를 얻어 1단계 화합물인 옅은 갈색의 카페산 메틸에스테르(caffeic acid methyl ester)를 얻었으며, NMR(in DMSO-d6) 분석을 통해 카페산 메틸에스테르(caffeic acid methyl ester)임을 확인하였으며, 21.5g, 79.8% 수율로 얻었다.

¹H NMR(600MHz, DMSO-d ₆)δ 9.37(br s, 1H), 7.50(d, J = 15.6Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.00(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.28(d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.69(s, 3H)

¹³C NMR(600MHz, DMSO-d ₆)δ 167.49(1C,s), 148.95(1C,s), 146.07(1C,s), 145.66(1C,s), 125.90(1C,s), 121.90(1C,s), 116.18(1C,s), 115.22(1C,s), 114.10(1C,s), 51.67(1C,s)

단계 2. (E)-메틸 3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴레이트[(E)-methyl 3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylate]의 합성

1000㎖의 3구 플라스크에, 단계 1의 합성물인 카페산 메틸에스테르(caffeic acid methyl ester)(M.W 194.18) 21.5g(0.111mol, 1.0당량)과 1,4-다이옥산(M.W 88.11, 밀도 1.03, 끓는점 101.0℃)을 카페산 메틸에스테르(caffeic acid methyl ester)의 약 11배인 250㎖를 넣고, 탄산칼륨(potassium carbonate; M.W 138.21) 91.82g(0.664mol, 6.0당량)을 넣고 교반하였다. 30분 후, 브롬화알릴(allyl bromide; M.W 120.99, 밀도 1.4, 끓는점 71℃)를 반응 용기에 천천히 적가하였다. 적가 후 80℃로 승온하고 교반하였다. 약 8시간 후 가열을 중지하고, 실온으로 냉각하였다. 여과를 실시하여 반응액 속에 있는 무기물을 제거하고 여액을 농축하였다. 이후, 물과 클로로포름을 사용하여 추출하였고, 유기층을 다시 한번 brine으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨을 이용하여 건조하였고, 이후, 여과 및 농축하였다. 냉장 보관을 실시하여 고체를 생성 시킨 후, 디에틸에테르(diethyl ether)로 생성된 고체를 풀어준 후, 여과 및 건조시켜 화합물을 얻었으며 NMR 분석을 통해 구조를 확인하여(E)-메틸 3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴레이트[(E)-methyl 3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylate]를 12.3g, 40.5% 수율로 얻었다.

¹H NMR(600 MHz, CDCl₃)δ 7.64(d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 6.90 - 6.89(m, 1H), 6.31(d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.10 - 6.08(m, 2H), 5.46 - 5.44(m, 2H), 6.33(d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.66(m, 4H), 3.81(s, 3H)

¹³C NMR(600 MHz, CDCl₃)δ167.66(1C, s), 150.63(1C, s), 148.53(1C, s), 144.74(1C, s), 133.30(1C, s), 132.90(1C, s), 127.51(1C, s), 122.66(1C, s), 117.98(1C, s), 117.80(1C, s), 115.54(1C, s), 113.39(1C, s), 112.65(1C, s), 69.94(1C, s), 69.70(1C, s), 51.61(1C, s)

단계 3. (E)-3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴산 [(E)-3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylic acid] 합성

500㎖의 3구 플라스크에, 상기 단계 2의 합성물의 10배인 124㎖의 THF를 넣고, THF의 1/4의 양이 되도록 물 31㎖를 넣은 후, 상기 단계 2의 합성물인 (E)-메틸3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴레이트 ((E)-methyl3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylate; M.W. 274.31) 12.3g(0.045mol, 1.0 당량)을 넣고 교반하였다. 여기에 수산화리튬(lithium hydroxide monohydrate)(M.W 42.00) 9.42g(0.224mol, 5.0당량)을 넣고 교반을 지속하였다. 약 1 시간 후, 45~50℃로 가열하였다. 약 10시간 후 반응의 종결이 확인되면, 실온으로 냉각을 실시한 후, 농축을 실시하였다. 물과 클로로포름으로 분획하고, 수층을 모은 후, 농축 염산을 적가하여 pH 5로 조절하고, 생성된 고체를 물로 씻어주면서 여과 및 건조하여 생성물을 얻었으며, NMR 분석을 통해 생성물이 (E)-3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴산((E)-3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylic acid)임을 확인하였고, 획득한 (E)-3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴산의 양은 11.4g(95% 수율)이었다.

¹H NMR(600 MHz, DMSO-d ₆)δ 12.21(br s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.52(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.44(d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.10 - 6.02(m, 2H), 5.44 - 5.40(m, 2H), 5.28(d, J = 10.2 Hz, 2H), 4.64 - 4.61(m, 2H)

¹³C NMR(600 MHz, CDCl₃) δ: 168.32(1C,s), 150.29(1C,s), 148.42(1C,s), 144.50(1C,s), 134.25(1C,s), 134.01(1C,s), 127.70(1C,s), 123.19(1C,s), 117.98(1C,s), 117.87(1C,s), 117.32(1C,s),113.79(1C,s), 112.76(1C,s), 69.35(1C,s), 69.23(1C,s)

단계 4. 메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 [methyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoate] 합성

100㎖의 3구 플라스크에, 증류된 THF 20㎖(출발 물질의 10배)을 넣은 후, 반응 용액의 온도를 -78℃로 낮추웠다. 바로 n-헥산 용액에 녹인 2.5M n-부틸 리튬(n-Butyl lithium; M.W 64.06) 3.0당량인 14.4㎖을 반응용기에 넣었다. 온도가 안정이 되면 디이소프로필아민(diisopropylamine; M.W 101.19, 밀도 0.717, 끓는점 84℃)을 3.33 당량인 5.61㎖를 반응 용기에 천천히 적가하여 LDA(Lithium diisopropylamide)를 생성시켰다. 30분 후, 아세트산메틸(methyl acetate; M.W 74.08, 밀도 0.932, 끓는점 57.1℃) 1.78g(0.024mol, 2.0당량) 1.91㎖을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 45~50분 교반하여 충분히 아세트산메틸(methyl acetate)의 알파(alpha) 위치의 프로톤을 제거하여 활성화시켰다. 여기에 출발 물질인 3,4-디메톡시벤즈알데히드(3,4-dimethoxybenzaldehyde; M.W 166.17) 2.0g(0.012mol, 1.0당량)을 증류된 THF 20㎖에 녹여서 반응 용기에 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 동일 온도에서 2시간 더 교반하였다. TLC로 반응의 종결을 확인한 다음, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 넣어 반응을 종결시켰다. 약 30분 정도 교반을 실시한 다음 아세트산에틸(Ethyl acetate)로 추출한 후, 한번 더 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척한 다음, 모든 유기층을 모아 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 여과 및 농축하였다.

조 혼합물(Crude mixture)를 실리카겔 칼럼에 통과시켜, 메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(methyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoate)를 1.9g, 65.9% 수율로 얻었으며, NMR을 측정하여 구조를 확인하였다.

¹H NMR(400MHz, CDCl3) ; δ6.95(s, 1H), 6.87(m, 2H), 5.10(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.16(m, 1H), 2.82~2.68(m, 2H)

단계 5. (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필 3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐) 아크릴레이트[(E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylate]의 합성

100㎖의 1구 플라스크에, N,N-다이메틸 포름아마이드 150㎖를 넣은 후, 단계 3의 생성물인 (E)-3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴산((E)-3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylic acid; M.W 260.29) 2.16g(0.008mol, 1.05당량), 단계 4의 생성물인 메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(methyl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxypropanoate; M.W 240.25) 1.90g (0.008mol, 1.0당량), 커플링 시약인 EDCI(M.W 191.71) 3.03g(0.016mol, 2.0당량), N,N-디메틸아미노피리딘(N,N-dimethylaminopyridine; M.W 122.17) 1.93g(0.016mol, 2.0당량)을 넣고 실온 하에서 교반하였다. TLC로 반응을 확인하여 약 21시간 후 반응을 종결하고 물과 ethyl acetate로 추출을 실시한 후, 유기층을 다시 한번 염수(brine)로 세척한 다음, 모든 유기층을 모은 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과 및 농축하였다. 조 혼합물을 실리카겔 칼럼에 통과시켜 노란색의 점성이 있는 액체인 (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필 3-(3,4-비스(알릴옥시)페닐)아크릴레이트[(E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-bis(allyl oxy)phenyl)acrylate]를 2.82g, 73.96% 수율로 얻었으며, NMR 분석을 통해 구조를 확인하였다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ; 7.60(d, 1H), 7.08~6.84(m, 6H), 6.30~6.23(m, 2H), 6.08(m, 2H), 5.43(d, 2H), 5.10(d, 2H), 4.64(dd, 4H), 3.90(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.10~3.04(dd, 1H), 2.87~2.82(dd, 1H)

단계 6. (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필 3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트 [(E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate] 합성

10㎖의 1구 플라스크에 증류된 THF(tetrahydrofuran)(M.W 72.11, 밀도 0.888, 끓는점 66.0℃) 42㎖를 넣고, 출발 물질로, 단계 5의 생성물인 (E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-bis(allyloxy)phenyl)acrylate(M.W 482.52) 2.82g(0.006mol, 1.0당량)을 넣고 교반하였다. 반응기의 온도를 0℃ 근처로 냉각을 실시한 후, 촉매인 Pd[(PPh3)4](palladium tetrakis triphenylphosphine)(M.W 1155.56) 0.68g(0.001mol, 0.1당량)을 넣어주었다. 약 30분 후 염기성의 모폴린(morpholine; M.W 87.10, 밀도 1.01, 끓는점 129℃)을 천천히 반응용기에 적가하였다. 자연스럽게 온도가 올라가도록 반응시키며 TLC를 확인하여 2시간 후 반응을 종결하였다. 1N HCl로 산성화하여 모폴린(morpholine)과 리간드(ligand)를 제거한 다음, 물과 에틸아세테이트(ethyl acetate)를 사용하여 분획한 후, 에틸아세테이트층을 한번 더 염수(brine)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 여과, 농축하였다. 실리카겔 칼럼을 통과시켜 획득한 최종 생성물인 노란색의 액체의 (E)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-메톡시-3-옥소프로필 3-(3,4-디하이드록시페닐)아크릴레이트[(E)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methoxy-3-oxopropyl 3-(3,4-dihydroxyphenyl)acrylate]를 1.18g, 50% 수율로 얻었으며, NMR 분석으로 구조를 확인하였다.

¹H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.67~7.62(m, 1H), 7.57~7.52(m, 2H), 7.03~6.90(m, 3H), 6.77(d, 1H), 6.28~6.24(m, 1H), 6.19~6.16(dd, 1H), 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.06(dd, 1H), 2.87(dd, 1H)

¹³C NMR(600 MHz, DMSO-d6) δ 170.62(s, 1C), 166.06(s, 1C), 149.11(s, 1C), 149.06(s, 1C), 146.08(s, 1C), 131.98(s, 1C), 131.92(s,1C),129.26(s, 1C),129.19(s, 1C), 125.86(s, 1C), 121.92(s, 1C), 119.21(s, 1C), 116.23(s,1C), 115.39(s, 1C), 114.15(s, 1C), 112.04(s, 1C), 110.74(s, 1C), 71.87(s, 1C), 55.99(s, 1C), 52.00(s, 1C), 40.95(s, 1C)

실시예 1. 신경교모종 세포의 배양

설치류 교모세포종 세포인 C6(Rat glioma cell line)을 1% 항생제(penicillin+streptomycin)와 10% FBS(fetal bovine serum)이 포함된 DMEM(Dulbecco’Modified Eagle Medium)에서 배양하였다. 신경교모종 세포는 2~3일에 한 번씩 계대배양을 실시하였다.

실시예 2. 신경교모종 세포에 대한 사멸 효과 확인

세포 생존 및 사멸에 대한 화학식 1의 화합물인 HLS004의 효과는 3-(4,5-디메틸치아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드(MTT) 분석법으로 측정하였다. 세포를 96웰 플레이트에 분주하여 배양하고, 화학식 1의 화합물인 HLS004를 다양한 농도로 처리하여 37℃, 5% CO₂ 배양기에서 24시간 동안 배양한 후, 각 웰에 인산 완충용액에 녹인 MTT(5㎎/㎖) 용액을 10㎕ 씩 첨가하여 4시간 동안 반응시켜 포르마잔(formazan) 형성을 확인한 후, 마이크로플레이트 리더(Epoch; Bio Tek, USA)로 540nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이때, 실험군과 대조군(무처리군)은 3개의 웰에 동일하게 실시하였으며, 3회 반복하였다.

생성된 포르마잔의 양은 웰 내의 생존 세포주와 정비례하므로 실험군에서 화학식 1의 화합물 HLS004의 농도별 처리에 따른 포르마잔의 흡광도 및 대조군의 평균 흡광도를 식(1)에 대입하여 세포생존율(cell viability, %)을 확인하였다.

식(1) 세포생존율(%) = [1-(실험군의 흡광도/대조군의 흡광도)] ×100

세포생존율을 분석한 결과, 화학식 1의 화합물 HLS004을 처리한 교모세포종 세포 C6의 경우, 25~50μM 처리 농도에서 세포의 수가 유의미하게 감소한 것을 확인하였다(도 1).

실시예 3. 신경교모종 세포 증식 억제 효과

교모세포종 세포의 증식 억제 효과를 확인하기 위하여 세포 집락 형성(cell colony formation) 억제시험을 수행하였다. 교모세포종 세포인 C6를 12웰 플레이트에 웰당 1 ×10³개의 세포를 분주하여 배양시킨 후 화학식 1의 화합물(HLS004)을 1, 5, 10, 25, 50μM의 농도로 처리하여 5일 동안 37℃, 5% CO₂ 배양기에서 배양하였다. 증식 억제 효과를 비교하기 위하여 교모세포종 치료제인 테모졸로마이드(Temozolomide) 및 JAK 억제제인 토파시티닙(Tofacitinib)을 양성대조군으로 사용하였다.

배양 후 형성된 집락(colony)은 4% 포름알데하이드(formaldehyde)로 고정하고, 0.01% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색하여 집락을 계수하였다. 세포증식율은 무처리 대조군의 값을 기준(100%)으로 두고 계산하여 산출하였다.

집락의 정량적 분석을 통한 세포 증식율을 측정한 결과, 화학식 1의 화합물( HLS004)이 테모졸로마이드 및 토파시티닙 대비 높은 증식 억제율을 농도 의존적으로 나타내는 것을 확인하였으며, 50μM의 HLS004를 처리한 실험군에서는 세포 증식이 거의 일어나지 않은 것으로 확인되었다(도 2).

실시예 3. 웨스턴 블랏을 이용한 JAKD와 STAT3 인산화 저해 활성 및 항암 단백질인 p38과 p53의 발현 확인

화학식 1의 화합물인 HLS004를 다양한 농도로 처리하여 37℃, 5% CO₂ 배양기에서 48시간 동안 배양한 후, 세포를 파쇄 완충용액(1% Trition X-100, 5mM EDTA, 10mM PMSF, 50mM NaF, 0.01% 2-mercaptoethanol, 1% aprotinin, 5mM phenylarsine oxide 및 100μM sodium orthovanadate)과 함께 4℃에서 30분 반응시켜서 세포 파쇄액을 만들고 세포 파쇄액의 단백질을 BCA방법에 의하여 정량하였다. 정량된 단백질을 15% 아크릴아마이드 젤에서 전기영동 후 PVDF 멤브레인으로 1시간 동안 트랜스퍼한 후, 멤브레인을 분리하여 5% 탈지유로 1시간 동안 블로킹하고 교모세포종의 마커인 GFAP(Glial fibrillary acidic protein), 암세포의 증식과 분화 마커인 JAK2-STAT3 경로와 암세포의 세포자멸사를 유도하는 p38 및 암 억제단백질인 p53에 대한 1차 항체를 첨가하여 밤새 반응시켰다. 이후 멤브레인을 인산완충용액으로 세척하고 HRP(Horseradish peroxidase)가 결합된 2차 항체를 첨가하여 2시간 동안 반응시킨 후, ECL(enhanced chemiluminescence) 용액을 이용하여 단백질 발현량 변화를 확인하였다.

그 결과, 상기 합성된 화학식 1의 화합물 HLS004는 농도 의존적으로 GFAP의 발현을 감소시켰고 JAK2와 STAT3의 인산화를 저해하였으며 이와 동시에 항암 활성과 연관이 있는 p38과 p53 단백질의 인산화를 촉진시키는 것으로 확인되었다(도 3).

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 인산, 황산, 질산 및 주석산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 및 요오드화수소산(hydroiodic acid) 중에서 선택된 어느 하나의 유기산; 또는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에 위트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트 중에서 선택된 어느 하나의 무독성 염류;인 것을 특징으로 하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
제4항에 있어서, 상기 유효성분은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 치료용 수의학적 조성물.
[화학식 1]
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 교모세포종의 예방 또는 개선용 사료 첨가제.
[화학식 1]