UA121538C2 - Спосіб лікування злоякісного новоутворення - Google Patents
Спосіб лікування злоякісного новоутворення Download PDFInfo
- Publication number
- UA121538C2 UA121538C2 UAA201603578A UAA201603578A UA121538C2 UA 121538 C2 UA121538 C2 UA 121538C2 UA A201603578 A UAA201603578 A UA A201603578A UA A201603578 A UAA201603578 A UA A201603578A UA 121538 C2 UA121538 C2 UA 121538C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- day
- dose
- eto
- administered
- antibody
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 34
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 title description 6
- 229960001740 tipiracil hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 85
- KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N tipiracil hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1CN1C(=N)CCC1 KGHYQYACJRXCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 85
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 92
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 75
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 51
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 46
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 43
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 claims description 35
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 claims 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 17
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 15
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 2
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 2
- 241001130469 Tila Species 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- -1 2-iminopyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229960000513 necitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування злоякісного новоутворення, що включає введення від 17 до 115 % рекомендованої добової дози комбінованого лікарського засобу, що містить трифлуридин (FTD) і типірацилу гідрохлориду (ТРІ) в молярному співвідношенні 1:0,5, і від 11 до 100 % рекомендованої дози антитіла, вибраного з групи, що складається з бевацизумабу, цетуксимабу і панітумумабу, в комбінації. Також винахід стосується способу посилення протипухлинного ефекту антитіла та способу лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням.
Description
(54) СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНОГО НОВОУТВОРЕННЯ (57) Реферат:
Винахід стосується способу лікування злоякісного новоутворення, що включає введення від 17 до 115 95 рекомендованої добової дози комбінованого лікарського засобу, що містить трифлуридин (ЕТО) і типірацилу гідрохлориду (ТРІ) в молярному співвідношенні 1:0,5, і від 11 до 100 95 рекомендованої дози антитіла, вибраного з групи, що складається з бевацизумабу, цетуксимабу і панітумумабу, в комбінації. Також винахід стосується способу посилення протипухлинного ефекту антитіла та способу лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням.
Даний винахід стосується протипухлинного засобу, який містить комбінацію лікарських засобів трифлуридину й типірацилу гідрохлориду, й антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти
ЕСЕРБ, і підсилювача протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК.
Попередній рівень техніки
Трифлуридин (також відомий як а,а,а-трифтортимідин. Далі в даному описі також позначений як "ЕТО") виявляє протипухлинні ефекти за допомогою інгібування синтезу ДНК у результаті інгібування продукції тимідилату і за допомогою блокування функціонування ДНК у результаті вбудовування в ДНК. При цьому типірацил гідрохлорид (хімічна назва: 5-хлор-6-((2- імінопіролідин-1-іл)уметил|піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон гідрохлорид. Далі в даному описі, також позначений як "ТРІ") інгібує тимідинфосфорилазу. Відомо, що протипухлинний ефект ЕТО підвищується ТРІ, супресуючим іп мімо розщеплення ЕТО тимідинфосфорилазою (патентний документ 1). На даний момент, протипухлинний засіб, який містить ЕТО їі ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5 (далі в даному описі також позначений як "комбінований лікарський засіб
ЕТОЛРІ"), знаходиться на стадії розробки як терапевтичний засіб для солідного раку, такого як колоректальний рак (непатентні документи 1 і 2).
Крім того, досліджують способи комбінованого лікування для підвищення протипухлинного ефекту комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ ї, до цього часу, припускають наявність комбінованого ефекту комбінованого лікарського засобу й іринотекану й оксаліплатину (непатентні документи З і 4).
При цьому, в останні роки активно здійснюють розробку лікарського засобу, спрямованого проти молекули, яка приймає участь в ангіогенезі або клітинній проліферації, такій як фактор росту ендотелію судин (далі в даному описі позначається як МЕСЕ) і рецептор епідермального фактора росту (далі в даному описі позначається як ЕСЕК). Наприклад, у випадку МЕСЕ як лікарський засіб для молекулярно-таргетної терапії в клінічних умовах як терапевтичний засіб у випадку карциноми, такої як колоректальний рак, недрібноклітинний рак легень, рак молочної залози й нирково-клітинний рак, використовують бевацизумаб, який є гуманізованим моноклональним антитілом проти МЕСРЕ. Крім того, у випадку ЕСЕК як лікарський засіб для молекулярно-таргетної терапії в клінічних умовах як терапевтичний засіб у випадку колоректального раку і раку голови і шиї використовують цетуксимаб, що є химерним
Зо моноклональним антитілом людини/миші проти ЕСЕК, і в клінічних умовах як терапевтичний засіб у випадку колоректального раку використовують панітумумаб, який є повністю людським моноклональним антитілом проти ЕСЕК, відповідно (непатентні документи 5, 6 і 7).
Як описано вище, хоча активно ведеться розробка терапії, що включає комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, комбіноване лікування з використанням комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ і лікарського засобу для молекулярно-таргетної терапії у випадку МЕСЕ або
ЕСЕРК зовсім невідомо.
Список посилань
Патентні документи
Патентний документ 1: УМО96/30346 А
Непатентні документи
Непатентний документ 1: Іпме5і Мем/ Огидв 26(5): 445-54, 2008.
Непатентний документ 2: І апсеї Опсої. 13(10): 993-1001, 2012.
Непатентний документ 3: Єиг У Сапсег. 43(1): 175-83, 2007.
Непатентний документ 4: Вг.) Сапсег. 96(2): 231-40, 2007.
Непатентний документ 5: Сшгт Опсої! Кер. 14(4): 277-84, 2012.
Непатентний документ 6: Сигт Сапсег Огид Тагдеї5. 10(1): 80-95, 2010.
Непатентний документ 7: Рашої Опсої Кез. 16(2): 143-8, 2010.
Суть винаходу
Технічне завдання
Метою даного винаходу є новий спосіб лікування злоякісного новоутворення з використанням комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ, який демонструє найвищою мірою винятковий протипухлинний ефект і менше несприятливих ефектів.
Вирішення завдання
При розгляді таких ситуацій автори даного винаходу виявляли, що одночасне використання комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ й антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК знижує частоту несприятливих ефектів і значно підвищує протипухлинний ефект антитіла проти
МЕСБЕ або антитіла проти ЕСЕК.
Тобто даний винахід стосується наступних пп. (11-(211.
ПЇ Протипухлинний засіб, де комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5,й антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕК вводять у комбінації. (2) Протипухлинний засіб за п. (1), де антитіло проти МЕСЕ є бевацизумабом.
ІЗЇ Протипухлинний засіб за п. (1) або |2), де антитіло проти ЕСЕК є цетуксимабом або панітумумабом.
Ї4Ї Протипухлинний засіб за будь-яким з пп. (11-І(3), де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка. (ЇЇ Підсилювач протипухлинного ефекту, що включає комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для посилення протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК.
ІБЇ Протипухлинний засіб, який включає комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням, якому вводять антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕ.
Г/ Набір препарату, який включає комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, й інструкцію, де в інструкції описують, що комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, вводять пацієнту зі злоякісним новоутворенням у комбінації з антитілом проти МЕСЕ або антитілом проти ЕСЕК.
ІВЇ Комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для посилення протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК.
ІЗ|Ї Комбінований лікарський засіб, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням, якому вводять антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕК.
МОЇ Комбінований лікарський засіб за п. |8| або (9), де антитіло проти МЕС є бевацизумабом.
ПІ Комбінований лікарський засіб за будь-яким з пп. І8ВІ-І10), де антитіло проти ЕСЕК є
Зо цетуксимабом або панітумумабом.
І12| Комбінований лікарський засіб за будь-яким з пп. 1(81-І11Ї, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка. 13) Застосування комбінованого лікарського засобу, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для одержання підсилювача протипухлинного ефекту, що підвищує протипухлинний ефект антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК. 114) Застосування комбінованого лікарського засобу, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, для одержання протипухлинного засобу для пацієнта зі злоякісним новоутворенням, якому вводять антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти
ЕСЕВ. 151) Застосування за п. (131 або (14), де антитіло проти МЕСЕ є бевацизумабом. 16) Застосування за будь-яким з пп. (|131-(15), де антитіло проти ЕСЕК є цетуксимабом або панітумумабом.
І17| Застосування за будь-яким з пп. (131-(/16Ї, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка. 181 Спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення комбінованого лікарського засобу, який містить трифлуридин і типірацил гідрохлорид у молярному співвідношенні 1:0,5, й антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕ у комбінації. 1191 Спосіб за п. (181, де антитіло проти МЕСЕ є бевацизумабом. (29) Спосіб лікування за п. (18), де антитіло проти ЕСЕК є цетуксимабом або панітумумабом. (211| Спосіб лікування за будь-яким з пп. І181-(201, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка.
Корисні ефекти винаходу
Відповідно до протипухлинного засобу за даним винаходом, можна здійснювати лікування злоякісних пухлин, яке супресує виникнення несприятливих ефектів і яке показує високий протипухлинний ефект, і, таким чином, досягати тривалої виживаності пацієнта зі злоякісним новоутворенням.
Короткий опис креслень
Фіг. 1 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу 60 ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 2 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. З є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 4 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 5 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 6 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 7 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 8 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 9 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 10 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 11 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 12 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимаб відносно рак товстого кишечнику.
Фіг. 13 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і цетуксимабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 14 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і панітумумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 15 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і панітумумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 16 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
Зо ЕТОЛРІ і панітумумабу відносно раку товстого кишечнику.
Фіг. 17 є фігурою, на якій показаний комбінаторний ефект комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і панітумумабу відносно раку товстого кишечнику.
Опис варіантів здійснення
Протипухлинний засіб за даним винаходом відрізняється тим, що комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ й антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕК вводять у комбінації. Можна додатково вводити інший протипухлинний засіб у комбінації за умови, що комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ й антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕР вводять у комбінації.
Відповідно, ЕТО і ТРІ у даному винаході є відомими сполуками, і їх можна синтезувати, наприклад, способом, описаним у публікації М/О96/30346 А. Крім того, також відомо комбінований лікарський засіб, який містить ЕТО і ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5 (непатентні документи 1 і г).
МЕСРЕ, розпізнаваний "антитілом проти МЕСЕ" за даним винаходом, може бути будь-яким з
МЕ,Б-А, МЕСЕ-В, МЕСЕ-С, МЕСЕ-О, МЕСЕ-О, МЕСЕ-Е, РІ СЕ (плацентарного фактора росту)-1 і
РІ СЯБ-2, що являють собою сімейство МЕСЕ людини, і, переважно, є МЕСБЕ-А людини.
Нуклеотидна послідовність і амінокислотна послідовність МЕСЕ-А людини зареєстровані в
СепвВапкК під інвентарними номерами ММО01171623 і МРО0О1165094, відповідно, й інформацію про ці послідовності можна використовувати в даному винаході.
ЕСЕБЕ, який розпізнається "антитілом проти ЕСЕК" за даним винаходом, переважно, є ЕСЕК людини. При цьому нуклеотидна послідовність і амінокислотна послідовність ЕСЕК людини зареєстровані в сепВапк під інвентарними номерами ММО005228 і МРОО5219, відповідно, й інформацію про ці послідовності можна використовувати в даному винаході.
Крім того, "антитіло проти МЕСЕ" і "антитіло проти ЕСЕК" за даним винаходом можуть бути моноклональним антитілом або поліклональним антитілом, або фрагментом антитіла, таким як
Еабр, Раб' ї К(аб». Крім того, антитіло проти МЕСЕ може бути позаклітинним доменом рецептора
МЕСБЕ. Крім того, джерелом походження цих антитіл з погляду зниження імуногенності, переважно, є химерне антитіло людини, гуманізоване антитіло або антитіло людини. "Антитіло проти МЕСЕ" ії "антитіло проти ЕСЕК" за даним винаходом, як правило, можна виготовити відомим у цій галузі способом одержання антитіла. Також можна використовувати комерційно доступне антитіло.
"Антитіло проти МЕСЕ" за даним винаходом не має конкретних обмежень, якщо воно є антитілом, що специфічно розпізнає МЕСЕ, і його прикладами є бевацизумаб, афліберцепт, ранібізумаб й ікрукумаб, і, переважно, воно є бевацизумабом. Як цій антитіла також можна використовувати комерційно доступні продукти. "Антитіло проти ЕСЕК" за даним винаходом не має конкретних обмежень, якщо воно є антитілом, яке специфічно розпізнає ЕСЕК, і його прикладами є цетуксимаб, панітумумаб, матузумаб, німотузумаб, залутумумаб і нецитумумаб, і, переважно, воно є цетуксимабом або панітумумабом. Як цій антитіла також можна використовувати комерційно доступні продукти.
Добова доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ у протипухлинному засобі за даним винаходом у день введення, переважно, становить від 17 до 115 95, більш переважно - від 50 до 10095, більш переважно - від 70 до 10095, і особливо переважно - 10095 відносно рекомендованої дози у випадку однократного введення комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ пацієнту зі злоякісним новоутворенням з погляду посилення протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК за допомогою комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ. Зокрема, доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ, переважно, становить від 11 до 80 мг/м"/день, більш переважно - від 35 до 70 мг/м"/день, більш переважно - від 50 до 70 мг/мг/день, і особливо переважно - 70 мг/м"/день у перерахунку на ЕТО.
Добова доза бевацизумабу в протипухлинному засобі за даним винаходом у день введення, переважно, становить від 4 до 100 95, більш переважно - від 11 до 100 95, і особливо переважно - від 34 до 10095 відносно рекомендованої дози у випадку однократного введення бевацизумабу пацієнту зі злоякісним новоутворенням з погляду посилення протипухлинного ефекту за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ. Зокрема, доза бевацизумабу, переважно, становить від 0,4 до 15 мг/кг/день, більш переважно - від 0,4 до 10 мг/кг/день, більш переважно - від 1,10 до 10 мг/кг/день, і особливо переважно - від 3,4 до 10 мг/кг/день.
Добова доза цетуксимабу в протипухлинному засобі за даним винаходом у день введення, переважно, становить від 4 до 100 95, більш переважно - від 11 до 100 95, і особливо переважно - від 50 до 100 95 відносно рекомендованої дози у випадку однократного введення цетуксимабу пацієнту зі злоякісним новоутворенням з погляду посилення протипухлинного ефекту цетуксимабу за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ. Зокрема, доза цетуксимабу, переважно, становить від 15 до 400 мг/м"/день, більш переважно - від 44 до 400 мг/мг/день, і особливо переважно - від 200 до 400 мг/м"/день.
Добова доза панітумумабу в протипухлинному засобі за даним винаходом у день введення, переважно, становить від 4 до 100 95, більш переважно - від 11 до 100 95, і особливо переважно - від 34 до 100 95 відносно рекомендованої дози у випадку однократного введення панітумумабу пацієнту зі злоякісним новоутворенням з погляду посилення протипухлинного ефекту панітумумабу за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ. Зокрема, добова доза панітумумабу, переважно, становить від 0,23 до 6 мг/кг/день, більш переважно - від 0,67 до 6 мг/кг/день, і особливо переважно - від 2,03 до 6 мг/кг/день.
У даному винаході термін "введення в комбінації" означає, що комбінований лікарський засіб
ЕТО/ЛРІ й антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕК вводять у комбінації протягом конкретного періоду часу в діапазоні досягнення ефекту посилення протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК за даним винаходом з одночасною супресією виникнення несприятливих ефектів. Конкретний режим введення протипухлинного засобу за даним винаходом можна вибирати відповідним чином залежно, наприклад, від карциноми або стадії захворювання. Режим введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ, переважно, являє собою введення щодня протягом п'яти днів і дводенна перерва, повторювані двічі, а потім двотижнева перерва. Режим введення антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК, переважно, являє собою введення один раз кожні один-три тижня. Такий режим введення можна здійснювати однократно або повторювати два або більше разів.
Приклади злоякісного новоутворення-мішені протипухлинного засобу за даним винаходом, зокрема, включають рак голови і шиї, рак шлунково-кишкового тракту (наприклад, рак стравоходу, рак шлунка, рак дванадцятипалої кишки, рак печінки, рак жовчних проток (наприклад, рак жовчного міхура або жовчних проток), рак підшлункової залози, рак тонкого кишечнику їі рак товстого кишечнику (наприклад, колоректальний рак, рак товстого кишечнику і рак прямої кишки)), рак легень, рак молочної залози, рак яєчників, рак матки (наприклад, рак шийки матки і рак тіла матки), злоякісну пухлину нирок, рак сечового міхура і рак передміхурової залози. З них, злоякісне новоутворення-мішень протипухлинного засобу за даним винаходом з погляду протипухлинного ефекту і несприятливих ефектів, переважно, є раком шлунково- кишкового тракту, раком легень або раком молочної залози, більш переважно - колоректальним 60 раком, раком легень, раком молочної залози, раком підшлункової залози або раком шлунка, і особливо переважно - колоректальним раком. Злоякісне новоутворення у даному описі включає не тільки злоякісні новоутворення в первинному осередку, але також і злоякісні новоутворення, які поширилися в інші органи (наприклад, печінка). Крім того, протипухлинний засіб за даним винаходом можна використовувати в післяопераційній ад'ювантній хіміотерапії, яка здійснюється для профілактики рецидиву після хірургічного видалення пухлини, або може бути передопераційною ад'ювантною хіміотерапією, яка здійснюється перед хірургічним видаленням пухлини.
Протипухлинний засіб за даним винаходом складають у велику кількість лікарських форм окремо для кожного активного інгредієнта, тому що для кожного активного інгредієнта способи введення і режими введення відрізняються, і всі активні інгредієнти не можна скласти разом в одній лікарській формі. Переважно складати ЕТО і ТРІ у вигляді комбінованого лікарського засобу, а антитіло проти МЕСЕ й антитіло проти ЕСЕЕ - у вигляді препарату з одним активним інгредієнтом.
Кожен препарат можна одержувати і продавати разом в одній упаковці, що підходить для введення в комбінації, або кожен препарат можна одержувати і продавати в окремих упаковках, відповідно, за умови, що кожен активний інгредієнт вводять відповідно до дози за даним винаходом.
Лікарська форма протипухлинного засобу за даним винаходом не має конкретних обмежень, і її можна відповідним чином вибирати залежно від терапевтичної мети. Приклади лікарської форми протипухлинного засобу за даним винаходом конкретно включають пероральний засіб (наприклад, таблетку, таблетку, вкриту оболонкою, порошок, гранулу, капсулу й рідину), ін'єкційну форму, супозиторій, пластир і мазь. Комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, переважно, є пероральним засобом, й антитіло проти МЕСЕ й антитіло проти ЕСЕЕК, переважно, знаходиться в ін'єкційній о формі й, особливо переважно, ін'єкційній формі для внутрішньовенного введення.
Протипухлинний засіб за даним винаходом, як правило, можна одержувати відомим способом з використанням фармацевтично прийнятних носіїв залежно від його лікарської форми. Приклади такого носія включають різні носії як правило, використані в загальноприйнятих лікарських засобах, наприклад, ексципієнт, який зв'язує засіб,
Зо дезінтегруючий засіб, мастильний засіб, дилюент, солюбілізатор, суспендуючий засіб, засіб, який регулює тонічність, речовина, яка регулює рН, буфер, стабілізатор, барвник, смакову добавку й ароматизатор.
Крім того, даний винахід також стосується підсилювача протипухлинного ефекту, який включає комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, для посилення протипухлинного ефекту антитіла проти МЕСЕ або антитіла проти ЕСЕК у пацієнта зі злоякісним новоутворенням (зокрема, пацієнта з колоректальним раком). Підсилювач протипухлинного ефекту має описану вище лікарську форму протипухлинного засобу.
Даний винахід також стосується протипухлинного засобу, який включає комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, для лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням, якому вводять антитіло проти МЕСЕ або антитіло проти ЕСЕК (зокрема, пацієнта з колоректальним раком).
Протипухлинний засіб має описану вище лікарську форму.
Даний винахід також стосується набору препарату, який включає комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ й інструкцію, у якій описують, що комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ вводять пацієнту зі злоякісним новоутворенням (зокрема, пацієнту з колоректальним раком) у комбінації з антитілом проти МЕСЕ або проти ЕСЕК. В "інструкції" у даному описі можна описувати дозу, описану вище, переважно, рекомендуючи описану вище дозу, є це юридично обов'язковим або ні. Зокрема, приклади інструкції включають вкладиш в упаковці й публікацію. Крім того, у набір препарату, який включає інструкцію, можна включати інструкцію, друкуючи її на упаковці набору, або її можна вкладати разом із протипухлинним засобом в упаковку набору препарату.
Даний винахід також стосується способу лікування злоякісного новоутворення, що відрізняється введенням комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ й антитіла проти МЕСЕ або проти ЕСЕК у комбінації. Протипухлинний засіб, який містить комбінований лікарський засіб
ЕТО/ТРІ й антитіло проти МЕСЕ або проти ЕСЕК, має описану вище лікарську форму протипухлинного засобу.
Приклади
Далі даний винахід буде більш конкретно описано з використанням прикладів і референсних прикладів.
Референсний приклад
Культивовані клітини лінії злоякісних клітин товстого кишечнику людини (КМ20С) (1х107 бо клітин/"миша) трансплантували в черевну порожнину миші ВАГ В/сА .сі-пи віком п'ять-шість тижнів. Мишей розподіляли на групи таким чином, що середня маса в кожній групі була рівною, і день розподілу на групи (п-10) вважали днем 0.
Одержували комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ (суміш ЕТО і ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5) для досягнення 75, 100, 150, 300 і 450 мг/кг/ день у перерахунку на ЕТО.
Введення лікарського засобу починали в день 3 і протягом шести тижнів здійснювали пероральне введення комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ щодня протягом п'яти днів із дводенною перервою.
Як індекс протипухлинного ефекту перевіряли кількість мишей, що вижили, у кожній групі і порівнювали час доживання в кожній групі. Результати наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Час . пад Доза . а) Кількість | доживання Ь) го,
Лікарський засіб (мг/кг/день) Лікування тварин (дні), середнє ІБ) (96) -О0
Контроль /-/:/ | 7-77 |1711110 | 4003443 | -
Комбінований Пероральне введення . їй . протягом п'яти днів із рікарський засіб 75 дводенною перервою 10 50,0-59,1 25,0 р.і.а
Комбінований Пероральне введення . їй . протягом п'яти днів із рікарський засіб 100 дводенною перервою 10 75,8--42,6 89,5 р.і.а
Комбінований Пероральне введення . їй . протягом п'яти днів із гікарський засіб 150 дводенною перервою 10 125,7-64,8 | 214,3 р.і.а
Комбінований Пероральне введення . їй . протягом п'яти днів із ркаровний засіб Зоо дводенною перервою 10 75,6--17,5 89,0 р.і.а
Комбінований Пероральне введення . їй . протягом п'яти днів із рікарський засіб 450 дводенною перервою 10 541-183 35,3 р.і.а а): Лікарські засоби вводили протягом 6 тижнів, починаючи з дня 3.
Б): 1.5 означає підвищення тривалості життя. І. 5 (953-(середній час доживання в досліджуваній групі)/середній час доживання в контрольній групі)-1|х100
Як описано в таблиці 1, у мишей час доживання був вищим у групі, де вводили 150 мг/кг/день у перерахунку на ЕТО у випадку комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ. У зв'язку з цим, рекомендована доза (КО) комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ у миші становить 150 мг/кг/день у перерахунку на ЕТО. На відміну від цього, КО комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ у людини становить 70 мг/м-/день у перерахунку на ЕТО. У зв'язку з цим, 150 мг/кг/день у миші відповідає 70 мг/м2/день у людини.
При використанні бевацизумабу безтимусним мишам, яким трансплантували лінію злоякісних клітин молочної залози людини МХ-1, протягом трьох тижнів кожні сім днів у черевну порожнину вводили дози 1,25 і 5, 20 мг/кг і досліджували оптимальну дозу. З урахуванням даних (Вемасігитаь Іпіегміем/ опт) про те, що доза 5 мг/кг призводить до найбільш високого ступеня інгібування росту пухлини, і ефект досягав піка при більш високій дозі, ніж доза КО бевацизумабу в миші становить 5 мг/кг/день. На відміну від цього, КО бевацизумабу в людини становить 10 мг/кг/день. У зв'язку з цим, 5 мг/кг/день у миші відповідає 10 мг/кг/ день у людини.
При використанні цетуксимабу безтимусним мишам, яким трансплантували лінію злоякісних клітин нирки людини ЗК-НО-29, протягом п'яти тижнів кожні три дні внутрішньовенно ін'єктували дози 0,5 і 1 мг/дозу і досліджували оптимальну дозу. З урахуванням даних (Сіїпіса! сапсег гезеагсі (1998) 4, 2957-2966) про те, що доза 1 мг/дозу (що відповідає 40 мг/кг, якщо вважати масою миші 25 г) призводить до найбільш високого ступеня інгібування росту пухлини, КО цетуксимабу в миші становить 40 мг/кг/день. На відміну від цього, КО цетуксимабу в людини становить 400 мг/мг/день. У зв'язку з цим, 40 мг/кг/ день у миші відповідає 400 мг/м2/день у людини.
При використанні панітумумабу безтимусним мишам, яким трансплантували лінію злоякісних клітин товстого кишечнику людини НТ29, протягом п'яти тижнів двічі в тиждень внутрішньовенно ін'єктували дози 20, 200, 500 і 1000 мкг/дозу і досліджували оптимальну дозу.
З урахуванням даних (Рапіштитабр Іпієгмем/ Богт) про те, що ефект досягав піка при дозі, рівній або вище 200 мкг/дозу (що відповідає 8 мг/кг, якщо вважати масою миші 25 г), КО панітумумабу в миші становить 8 мг/кг. На відміну від цього, КО панітумумабу в людини становить 6 мг/кг/день. У зв'язку з цим, таким чином, 8 мг/кг/день у миші відповідає 6 мг/кг/день у людини.
Приклад 1
Лінію злоякісних клітин товстого кишечнику людини (КМ20С) трансплантували в праву частину грудної клітини миші ВАГ В/СА Усі-пи віком п'ять-шість тижнів. Вимірювали довжину (мм) і ширину (мм) пухлини після її трансплантації й обчислювали об'єм пухлини (ТМ). Потім мишей розподіляли на групи таким чином, що середній ТУ у кожній групі був рівним, і день розподілу на групи (п-від 6 до 7) вважали днем 0.
Доза лікарського засобу, який вводиться, складала 10 мл/кг, і комбінований лікарський засіб
ЕТОЛРІ (суміш ЕТО і ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5) одержували в дозі 150 мг/кг/день у перерахунку на ЕТО. Бевацизумаб (ін'єкційний авастин, Спидаії РНагтасешііса! Со., Іа.) одержували в дозі 0,20, 0,55, 1,7 і 5 мг/кг/ день. Комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ вводили перорально щодня в дні 1-14, а бевацизумаб вводили в черевну порожнину протягом двох тижнів з частотою двічі в тиждень із дня 1. У групі, якій вводили комбінацію, комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ і бевацизумаб вводили в тих же дозах і з тим же режимом введення, що й у групі, якій вводили один засіб.
Як індекс протипухлинного ефекту, обчислювали ТМ у кожній групі, із наведеного нижче рівняння одержували відносний об'єм пухлини (КТМ) у день 0 і будували його графік.
Хронологічні зміни ЕТМ порівнювали в групі, якій не вводили засіб (контрольній), групі, якій вводили комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, групі, якій вводили бевацизумаб, і групі, якій
Зо вводили комбінацію комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ і бевацизумабу. Крім того, як показник токсичності оцінювали втрату маси. Результати наведені в таблиці 2 і на фіг. 1-4.
ТМ (ммУ):(довжинахширина?)/2
ЕТУ-(ТМ у день оцінки) ТУ у день 0)
Таблиця 2
Іікарський засі оза (мг/кг/ день о тілас (о, (середнє 50) середнє 50
Контроль 77777717 | 13585354 | - | Зо
Комбінований лікарський засіб
Комбінований лікарський засіб ,
Таблиця 2 втуг) Зміна маси
Лікарський засіб Доза (мг/кг/день) ІВ? (96)) тілаз (95, (середнє 50) середнє 50
Комбінований лікарський засіб "в
ЕТО/ТРІзБевацизумаб 150--1,7 5,43--1,31 -2,6--6,0
Комбінований лікарський засіб зве
ЕТО/ТРІ-Бевацизумаб 150-5 5,11-1,90 62,4 -3,7-9,4 "7: р«0,05 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки
ЕТО/ТРІ я р«0,05, р«0,01 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки бевацизумабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТ) у день 29 обчислювали відносно дня 0 за наступною формулою:
ЕТМУ-(ТМ у день 29)ДТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 29 З урахуванням ЕТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(У0)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 1 00 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 29 обчислювали за наступною формулою:
ВУУС(95)-(ВУМ у день 29)-(ВУМ у день О|(ВУМ у день 0)х100
Потім у такий же спосіб здійснювали тест із використанням лінії злоякісних клітин молочної залози людини (МСО-2). У цьому випадку комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ (суміш ЕТО і ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5) одержували в дозі 25 і 50 мг/кг/день у перерахунку на ЕТО, а бевацизумаб одержували в дозі 1,5 мг/кг/день. Результати наведені в таблиці З і на фіг. 5-6.
Таблиця З втуг Зміна маси
Лікарський засіб Доза (мг/кг/день) ІВ?) (96)| тілас) (95, (середнє Х50) середнє 50
Контроль 77777711 | БломяЗ | - | 120527
Комбінований лікарський засіб
Комбінований лікарський засіб
Бевацизумаб 3,06:0,88 7,743
Комбінований лікарський засіб ев
ЕТО/ТРІзБевацизумаб 25-1,5 1,99--0,70 9,1--2,9
Комбінований лікарський засіб ав
ЕТО/ТРІ-Бевацизумаб 50-1,5 1,52-0,16 70,8 8,6-1,2 як рг0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки ЕТО/ТГРІ ян р«0,05, р«0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки бевацизумабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТУ) у день 15 обчислювали як відношення ТМ у день 15 до ТМ у день 0 за наступною формулою:
ЕТМУ-(ТМ у день 15) ТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 15 З урахуванням ЕТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(У0)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 100 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 15 обчислювали за наступною формулою:
ВУМС(95)-(ВУМ у день 15)-(ВУМ у день О|ВУМ у день 0)х100
Як показано в таблицях 2-3 і на фіг. 1-6, спостерігали значне підвищення протипухлинного ефекту, коли доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ складала від 25 до 150 мг/кг/день
(що відповідає від 11 до 70 мг/ме/день у людини) у перерахунку на ЕТО, а доза бевацизумабу складала від 0,20 до 5 мг/кг/день (що відповідає від 0,40 до 10 мг/кг/день у людини), і досягали статистично значимого синергічного протипухлинного ефекту, коли доза бевацизумабу складала від 0,55 до 5 мг/кг/день (що відповідає від 1,10 до 10 мг/кг/ день у людини).
У будь-якій досліджуваній групі спостерігали прийнятний ступінь втрати ваги і не спостерігали підвищення несприятливого ефекту, викликаного введенням у комбінації. У тесті з використанням КМ20С виявляли, що втрата ваги складала -4,995 у групі, якій вводили комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, у той час як вона складала від -2,6 до -3,7 95 у групах, яким вводили комбінацію комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ і від 1,7 до 5 мг/кг/день бевацизумабу, і, таким чином, втрата ваги знижувалася. Крім того, у тесті з використанням МО-2 одержували схожі результати. Хоча введення протипухлинних засобів у комбінації, як правило, підвищує несприятливі ефекти, тому що підвищується протипухлинний ефект, при використанні даного винаходу несприятливі ефекти знижували при одночасному підвищенні протипухлинного ефекту, що є дуже несподіваним результатом.
Крім того, перевіряли ефект уповільнення росту пухлини за допомогою одночасного використання комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ (Сіїп Сапсег Ке5. 2000; 6(2): 701-8.; у
Вадіаї Не. 2007; 48(3): 187-95.; Іпме5і Мем ЮОгидв. 2008; 26(1): 1-5.; У Надіаї Нев. 2011; 52(5): 646-54.). Що стосується періоду часу, протягом якого об'єм пухлини збільшується вдвічі з дня 0 (а саме, КТМ стає 2), результати в групі, якій вводили комбінацію, прогнозували за результатами для групи, який вводили один засіб, наведеним на фіг. 5 і 6. "Кількість днів до того, як ЕТМ фактично досягне 2" у групі, якій вводили один засіб, наведено в таблиці 4. "Кількість днів до того, як КТМ фактично досягне 2" обчислювали, припускаючи, що КТМ у день вимірювання, коли КТМ уперше перевищить 2, змінюється відповідно до лінійної функції відносно КТУ у попередній день вимірювання.
Таблиця 4 ев1111111111111111111111111110111111111111111785 щЩ 5о11111111011111111111117930 отв
У таблиці 5 наведена "очікувана кількість днів" для досягнення КТУ 2 у групі, якій вводили комбінацію, і "фактична кількість днів" для досягнення КТУ 2.
Таблиця 5
Комбінований лікарський засіб Бевацизумаб кількість нні Фактична кількість
ЕТОЛРІ (мг/кг/день) (мг/кг/день) (дні) днів (дні)
Зо
Зокрема, у групі, якій вводили комбінацію, у якій доза комбінованого лікарського засобу
ЕТО/ТРІ складала 50 мг/кг/день, а доза бевацизумабу складала 1,5 мг/кг/день, "фактична кількість днів" до досягнення ЕТУ 2 у кожній із груп, яким вводили один засіб, складала 7,33 днів і 7,71 днів. Таким чином, З урахуванням того, що дії й ефекти комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і бевацизумабу не є антагоністичними, "очікувана кількість днів" до досягнення ЕТМ 2 у групі, якій вводили комбінацію, складала 15,05 днів, що є сумою періодів часу. Однак, "фактична кількість днів" до досягнення КТУ 2, неочікувано, склала 26,25 днів. Ці результати свідчать про те, що дія по підвищенню протипухлинного ефекту бевацизумабу за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ є синергічною.
Приклад 2
Лінію злоякісних клітин товстого кишечнику людини (Со-3) трансплантували в праву частину грудної клітини миші ВАЇВ/СА сіІ-пи віком п'ять-шість тижнів. Вимірювали довжину (мм) і ширину (мм) пухлини після трансплантації й обчислювали об'єм пухлини (ТМ). Потім мишей розподіляли на групи таким чином, що середній ТУ у кожній групі був рівним, і день розподілу на групи (п - від З до 7) вважали днем 0.
Доза лікарського засобу, який вводиться, складала 10 мл/кг, і комбінований лікарський засіб
ЕТОЛРІ (суміш ЕТО і ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5) одержували в дозі 75, 150 мг/кг/ідень у перерахунку на ЕТО. Цетуксимаб (ін'єкційний ербітукс, МегоК бегопо Со., І.) одержували в дозі 1,5, 4,4 і 40 мг/кг/ день. Комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ вводили перорально щодня в дні 1-14, і цетуксимаб вводили в черевну порожнину протягом 2 тижнів з частотою двічі в тиждень із дня 1. У групі, якій вводили комбінацію, комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ і цетуксимаб вводили в тих же дозах і з тим же режимом введення, що й у групі, якій вводили один засіб.
Як індекс протипухлинного ефекту обчислювали ТМ у дні 5, 8,12 і 15 у кожній групі, за формулою, наведеною в прикладі 1, одержували відносний об'єм пухлини (КТУ) у день 0 і будували його графік. Хронологічні зміни КЕТМ порівнювали в групі, якій не вводили засіб (контрольній), групі, якій вводили комбінований лікарський засіб ЕТО/ТтТРІ, ї групі, якій вводили цетуксимаб, і групі, якій вводили комбінацію комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ і цетуксимабу. Крім того, як показник токсичності оцінювали втрату маси. Результати наведені в таблицях 6-7 і на фіг. 7-10.
Таблиця 6 . . . дтмг Ь Зміна маси тілас ) (9
Контроль | л33знаМо | - | 7-52
Комбінований лікарський засіб
Комбінований лікарський засіб 6.90-2,52 0,228
Комбінований лікарський засіб ек
ЕТО/ТРІ-Цетуксимаб 75-40 4,01-0,37 -5,5-4,7
Комбінований лікарський засіб ек
ЕТО/ТРІ-Цетуксимаб 150-400 3,69-0,32 72,3 -5,0-4,2 як рг0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки ЕТО/ТРІ я ре«е0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки цетуксимабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТ) у день 15 обчислювали як відношення ТМ у день 15 до ТМ у день 0 за наступною формулою:
ЕТМУ-(ТМ у день 15) ТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 15 З урахуванням ЕТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(У0)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 1 00 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 15 обчислювали за наступною формулою:
ВУМС(95)-(ВУМ у день 15)-(ВУМ у день О|ВУМ у день 0)х100
Таблиця 7 . . . дтмг Ь Зміна маси тілас ) (9
Контроль | о лоленю 1-11 2564
Комбінований лікарський засіб 4,5051,18 214,8 4,5351,32 -0,255,9
Таблиця 7 . . . втма Ь Зміна маси тілас) ) (9/6
Комбінований лікарський засіб
ЕТО/ТРІ-Цетуксимаб 150--1,5 3,42-0,72 -9,4--5,6
Комбінований лікарський засіб "в
ЕТО/ТРІ-Цетуксимаб 150-4,4 2,88--0,63 -14,9--5,1 "7: р«0,05 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки
ЕТОЛРІ я: р«0,05 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки цетуксимабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТ) у день 15 обчислювали відносно дня 0 за наступною формулою:
ЕТМУ-(ТМ у день 15) ТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 15 З урахуванням КТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(У0)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 1 00 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 15 обчислювали за наступною формулою:
ВУМС(90)-|(ВУМ у день 15)-(ВУМ у день 0)|(ВУМ у день 0)х100
Потім у такий же спосіб здійснювали тест із використанням лінії злоякісних клітин товстого кишечнику людини (5УМ48). У цьому випадку цетуксимаб одержували в дозі 4,4, 20 ї 40 мг/кг/день. Результати наведені в таблицях 8-9 і на фіг. 11-13.
Таблиця 8 . . . втма Ь Зміна маси тілас ) (9/5
Контроль 1 15955454 |. - | 865,6
Комбінований лікарський засіб 9,29-2,79 11,654,7 5,бБа1,71 10,555,0
Комбінований лікарський засіб оре
ЕТО/ТРІ«Цетуксимаб 150-4,4 4,85-0,46 3,6-3,4
Комбінований лікарський засіб оре
ЕТО/ТРІяЦетуксимаб 150-400 2,92--0,89 81,7 5,451 як р«0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки ЕТО/ТГРІ я р«0,01 при використанні і-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки цетуксимабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТ) у день 29 обчислювали як відношення ТУ у день 29 до ТМ у день 0 за наступною формулою:
ЕТУ-(ТМ у день 29)ХТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 29 З урахуванням КТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(Ов)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТМУ у контрольній групі)|х 100 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 29 обчислювали за наступною формулою:
ВУУС(96)-((ВУМ у день 29)-(ВУМ у день 0)(ВУМ у день 0)х100
Таблиця 9 ікарський засі оза (мг/кг/ день о тілає) (Фо, (середнє 550) середнє 50
Контроль 77777771 11111101 лвозниИму | - | -25595 як рг0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки ЕТО/ГРІ я р«е0,01 при використанні І-критерію Стьюдента для порівняння з групою тільки цетуксимабу а): Відносний об'єм пухлини (ЕТУ) у день 29 обчислювали як відношення ТУ у день 29 до ТМ у день 0 за наступною формулою:
ЕТМУ-(ТМ у день 29)ДТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 29 З урахуванням ЕТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(У0)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 1 00 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 29 обчислювали за наступною формулою:
ВУМС(96)-((ВУМ у день 29)-(ВУМ у день О|(ВУМ у день 0)х100
Як показано в таблицях 6-9 і на фіг. 7-13, спостерігали значне підвищення протипухлинного ефекту, коли доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ складала від 75 до 150 мг/кг/день (що відповідає від 35 до 70 мг/м"/день у людини) у перерахунку на ЕТО, і доза цетуксимабу складала від 1,5 до 40 мг/кг/день (що відповідає від 15 до 400 мг/м"/день у людини), і досягали статистично значимого синергічного протипухлинного ефекту, коли доза цетуксимабу складала від 4,4 до 40 мг/кг/день (що відповідає від 44 до 400 мг/м"/день у людини).
У будь-якій досліджуваній групі спостерігали прийнятний ступінь втрати ваги і не спостерігали підвищення несприятливого ефекту, викликаного введенням у комбінації. У тесті з використанням Со-3 виявляли, що втрата ваги складала -13,2 95 (чи -18,6 9Уо) у групі, якій вводили 150 мг/кг/ день комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ, ї -5,0 95 (чи від -9,4 до - 14,9 95) у групі, якій вводили комбінацію 150 мг/кг/день комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і від 1,5 до 40 мг/кг/ день цетуксимабу, і, таким чином, втрата ваги знижувалася. Крім того, у тесті з використанням 5МУУ48 одержували схожі результати. Хоча введення протипухлинних засобів у комбінації, як правило, підвищує несприятливі ефекти, тому що підвищується протипухлинний ефект, при використанні даного винаходу несприятливі ефекти знижували при одночасному підвищенні протипухлинного ефекту, що є дуже несподіваним результатом.
Крім того, перевіряли ефект уповільнення росту пухлини за допомогою одночасного використання комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ (Сіїп Сапсег Ке5. 2000; 6(2): 701-8.; у
Вадіаї Не. 2007; 48(3): 187-95.; Іпме5і Мем ЮОгидв. 2008; 26(1): 1-5.; У Надіаї Нев. 2011; 52(5): 646-54.). Що стосується періоду часу, протягом якого об'єм пухлини збільшується вдвічі з дня 0 (а саме, КТМ стає 2), результати в групі, якій вводили комбінацію, прогнозували за результатами для групи, якій вводили один засіб, наведеним на фіг. 11 і 13. "Кількість днів до того, як ЕТМ фактично досягне 2" у групі, якій вводили один засіб, наведено в таблиці 10. "Кількість днів до того, як КТМ фактично досягне 2" обчислювали, припускаючи, що КТМ у день вимірювання, коли КТМ уперше перевищить 2, змінюється відповідно до лінійної функції відносно КТУ у попередній день вимірювання.
Таблиця 10 во111111111111111111111111101111111111111111362 0111111111111п44111111111114320 01111111111111111111111111111401171|171111111034
У таблиці 11 наведена очікувана кількість днів до досягнення КТМ 2 у групі, якій вводили комбінацію, і фактична кількість днів до досягнення КТУ 2.
Таблиця 11
ЕТОЛРІ (мг/кг/день) (мг/кг/день) днів (дні) (дні)
У групі, якій вводили комбінацію, в якій доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ складала 150 мг/кг/день, а доза цетуксимабу складала 4,4 мг/кг/день, "фактична кількість днів" до досягнення КТУ 2 у кожній із груп, яким вводили один засіб, складала 3,62 днів і 4,32 днів.
Таким чином, з урахуванням того, що дії й ефекти комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ і цетуксимабу не є антагоністичними, "очікувана кількість днів" до досягнення КТУ 2 у групі, якій вводили комбінацію, складала 7,94 днів, що є сумою періодів часу. Однак, "фактична кількість днів" до досягнення КТУ 2, несподівано, склала 13,66 днів. Крім того, "очікувана кількість днів" до досягнення КТУ 2 у групі, якій вводили комбінацію, у якій доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ складала 150 мг/кг/день, а доза цетуксимабу складала 20 мг/кг/день, одержували в такий же спосіб за результатами на фіг. 12, що складала 8,50 днів. "Фактична кількість днів" до досягнення КТМ 2 складала 20,70 днів. Ці результати свідчать про те, що дія по підвищенню протипухлинного ефекту цетуксимабу за допомогою комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ є синергічною.
Приклад З
Лінію злоякісних клітин товстого кишечнику людини (Со-3) трансплантували в праву частину грудної клітини миші ВАГ В/сСА .сІ-пи віком п'ять-шість тижнів. Вимірювали довжину (мм) і ширину (мм) пухлини після трансплантації й обчислювали об'єм пухлини (ТМ). Потім мишей розподіляли на групи таким чином, що середній ТУ у кожній групі був рівним, і день розподілу на групи (п-б) вважали днем 0.
Доза лікарського засобу, який вводиться, складала 10 мл/кг, і комбінований лікарський засіб
ЕТОЛРІ (суміш ЕТО ії ТРІ у молярному співвідношенні 1:0,5) одержували в дозі 150 мг/кг/день у перерахунку на ЕТО. Панітумумаб (ін'єкційний вектибікс (зареєстрована торгова марка), Атдеп
Іпс.) одержували в дозі 0,30, 0,89, 2,7 і 8 мг/кг/ день. Комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ вводили перорально щодня в дні 1-14, і панітумумаб вводили в черевну порожнину протягом двох тижнів з частотою двічі в тиждень із дня 1. У групі, якій вводили комбінацію, комбінований
Зо лікарський засіб ЕТО/ТРІ і панітумумаб вводили в тих же дозах і з тим же режимом введення що й у групі, якій вводили один засіб.
Як індекс протипухлинного ефекту обчислювали ТМ у дні 5, 8,12 і 15 у кожній групі, за формулою, наведеною в прикладі 1, одержували відносний пухлини (ЕТУМ) у день 0 і будували його графік. Хронологічні зміни ЕТМ порівнювали в групі, якій не вводили засіб (контрольній), групі, якій вводили комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ, і групі, якій вводили панітумумаб, і групі, якій вводили комбінацію комбінованого лікарського засобу ЕТОЛРІ і панітумумабу. Крім того, як показник токсичності оцінювали втрату маси. Результати наведені в таблиці 12 і на фіг. 14-17.
Таблиця 12
Контроль 77777771 1 езБВНІЯ! | - 17 -128360 9Щ
Пантумумаб.ї 77771711 Ї171717171718 11111117 1297233 | 450 | 45;
Таблиця 12
Комбінований лікарський засіб - як р«0,01 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки
ЕТО/ГРІ яя р«0,05, р«0,01 при використанні однобічного критерію Уелча для порівняння з групою тільки панітумумабу а): Відносний об'єм пухлини (КТУ) у день 29 обчислювали відносно дня 0 за наступною формулою:
ЕТУ-(ТМ у день 29)ХТМ у день 0) р): Ступінь інгібування росту пухлини (ІК) у день 29 З урахуванням КТМ обчислювали за наступною формулою:
ІА(Ов)-11-(середній КТМУ у досліджуваній групі)/(середній КТУ у контрольній групі)|х 100 с): Зміна ВМУ (95; середнє) у день 29 обчислювали за наступною формулою:
ВУУС(96)-((ВУМ у день 29)-(ВУМ у день 0)(ВУМ у день 0)х100
Як показано в таблиці 12 і на фіг. 14-17, спостерігали значне підвищення протипухлинного ефекту, коли доза комбінованого лікарського засобу ЕТО/ТРІ складала 150 мг/кг/день (що відповідає 70 мг/ме/день у людини) у перерахунку на ЕТО, і доза панітумумабу складала від 0,3 до 8 мг/кг/"день (що відповідає від 0,23 до б мг/кг/день у людини), досягали статистично значимого синергічного протипухлинного ефекту, коли доза панітумумабу складала від 0,89 до 8 мг/кг/день (що відповідає від 0,67 до 6 мг/кг/день у людини).
Крім того, у будь-якій досліджуваній групі спостерігали прийнятний ступінь втрати ваги і не спостерігали підвищення несприятливого ефекту, викликаного введенням у комбінації.
Виявляли, що втрата ваги складала -16,2 95 у групі, якій вводили комбінований лікарський засіб
ЕТОЛРІ, і від 8,7 до 10,6 95 у групі, якій вводили комбінацію комбінованого лікарського засобу
ЕТОЛРІ і від 0,89 до 8 мг/кг/день панітумумабу, і, таким чином, втрата ваги знижувалася. Хоча введення протипухлинних засобів у комбінації, як правило, підвищує несприятливі ефекти, тому що підвищується протипухлинний ефект, при використанні даного винаходу несприятливі ефекти знижували при одночасному підвищенні протипухлинного ефекту, що є дуже несподіваним результатом.
З урахуванням викладеного вище, виявлено, що комбінований лікарський засіб ЕТО/ТРІ значно підвищує протипухлинний ефект бевацизумабу, цетуксимабу або панітумумабу, одночасно супресує виникнення несприятливих ефектів.
Claims (21)
1. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення від 17 до 115 95 рекомендованої добової дози комбінованого лікарського засобу, що містить трифлуридин (ЕТО) і типірацилу гідрохлорид (ТРІ) в молярному співвідношенні 1:0,5, і від 11 до 100 95 рекомендованої дози антитіла, вибраного з групи, що складається з бевацизумабу, цетуксимабу і панітумумабу, в комбінації.
2. Спосіб лікування за п. 1, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до Зо 80 мг/м"у/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою бевацизумаб, який вводять у дозі від 1,10 до 10 мг/кг/день.
З. Спосіб лікування за п. 1, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/м-/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою цетуксимаб, який вводять у дозі від 44 до 400 мг/м-/день.
4. Спосіб лікування за п. 1, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/му/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою нанітумумаб, який вводять у дозі від 0,67 до 6 мг/кг/день.
5. Спосіб лікування за будь-яким із пп. 2-4, де доза комбінованого лікарського засобу становить від 35 до 70 мг/ме/день у перерахунку на ЕТО.
6. Спосіб лікування за будь-яким із пп. 2-4, де доза комбінованого лікарського засобу становить 70 мг/м"/день у перерахунку на ЕТО.
7. Спосіб лікування за п. 1, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка.
8. Спосіб посилення протипухлинного ефекту антитіла, вибраного з групи, що складається з бевацизумабу, цетуксимабу і панітумумабу, що включає введення від 17 до 11595 рекомендованої добової дози комбінованого лікарського засобу, що містить трифлуридин (ЕТО) і типірацилу гідрохлорид (ТРІ) в молярному співвідношенні 1:0,5, і від 11 до 10095 рекомендованої дози вказаного антитіла, в комбінації.
9. Спосіб посилення за п. 8, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/му/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою бевацизумаб, який вводять у дозі від 1,10 до 10 мг/кг/день.
10. Спосіб посилення за п. 8, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/м"/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою цетуксимаб, який вводять у дозі від 44 до 400 мг/мг/день.
11. Спосіб посилення за п. 8, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/му/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою панітумумаб, який вводять у дозі від 0,67 до 6 мг/кг/день.
12. Спосіб посилення за будь-яким із пп. 9-11, де доза комбінованого лікарського засобу становить від 35 до 70 мг/мг/день у перерахунку на ЕТО.
13. Спосіб посилення за будь-яким із пп. 9-11, де доза комбінованого лікарського засобу становить 70 мг/мг/день у перерахунку на ЕТО.
14. Спосіб посилення за п. 8, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка.
15. Спосіб лікування пацієнта зі злоякісним новоутворенням, якому вводять антитіло, вибране з групи, що складається з бевацизумабу, цетуксимабу і панітумумабу, що включає введення від 17 до 11595 рекомендованої добової дози комбінованого лікарського засобу, що містить Зо трифлуридин (ЕТО) і типірацилу гідрохлорид (ТРІ) в молярному співвідношенні 1:0,5, і від 11 до 100 95 рекомендованої дози вказаного антитіла, в комбінації.
16. Спосіб лікування за п. 15, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/му/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою бевацизумаб, який вводять у дозі від 1,10 до 10 мг/кг/день.
17. Спосіб лікування за п. 15, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/м-/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою цетуксимаб, який вводять у дозі від 44 до 400 мг/м-/день.
18. Спосіб лікування за п. 15, де комбінований лікарський засіб вводять у дозі від 11 до 80 мг/м"у/день у перерахунку на ЕТО, при цьому антитіло являє собою панітумумаб, який вводять у дозі від 0,67 до 6 мг/кг/день.
19. Спосіб лікування за будь-яким із пп. 16-18, де доза комбінованого з лікарського засобу становить від 35 до 70 мг/м"/день у перерахунку на ЕТО.
20. Спосіб лікування за будь-яким із пп. 16-18, де доза комбінованого лікарського засобу становить 70 мг/мг/день у перерахунку на ЕТО.
21. Спосіб лікування за п. 15, де злоякісним новоутворенням-мішенню є колоректальний рак, рак легень, рак молочної залози, рак підшлункової залози або рак шлунка.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013184684 | 2013-09-06 | ||
| PCT/JP2014/073436 WO2015034032A1 (ja) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | 抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA121538C2 true UA121538C2 (uk) | 2020-06-25 |
Family
ID=52628493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201603578A UA121538C2 (uk) | 2013-09-06 | 2014-09-05 | Спосіб лікування злоякісного новоутворення |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9943537B2 (uk) |
| EP (2) | EP3042669B1 (uk) |
| JP (2) | JP6425653B2 (uk) |
| KR (1) | KR101993963B1 (uk) |
| AU (1) | AU2014316030C1 (uk) |
| CY (2) | CY1126037T1 (uk) |
| DK (1) | DK3042669T3 (uk) |
| ES (1) | ES2946472T3 (uk) |
| FI (2) | FI3042669T3 (uk) |
| FR (1) | FR24C1005I1 (uk) |
| HR (1) | HRP20230523T1 (uk) |
| HU (2) | HUE062034T2 (uk) |
| LT (1) | LT3042669T (uk) |
| NO (1) | NO2024005I1 (uk) |
| PL (1) | PL3042669T3 (uk) |
| PT (1) | PT3042669T (uk) |
| RS (1) | RS64243B1 (uk) |
| RU (1) | RU2682161C2 (uk) |
| SI (1) | SI3042669T1 (uk) |
| SM (1) | SMT202300167T1 (uk) |
| TW (1) | TWI641385B (uk) |
| UA (1) | UA121538C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015034032A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201602258B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3042669T (pt) | 2013-09-06 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente antitumoral e potencializador de efeito antitumoral |
| EP3400963A4 (en) | 2016-01-08 | 2019-08-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor agent-containing immunomodulator and antitumor enhancer |
| EP3442534A1 (en) * | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer |
| AU2018290633B9 (en) * | 2017-06-30 | 2021-04-01 | Korea Advanced Institute Of Science And Technology | Conjugate of VEGF-Grab protein and drug, and use thereof |
| KR20220154986A (ko) | 2021-05-14 | 2022-11-22 | 윤상은 | 휴대용 마스크끈 절단기 |
| AR127893A1 (es) * | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Servier Lab | Terapia del cáncer dirigida a egfr |
| WO2023140329A1 (ja) | 2022-01-21 | 2023-07-27 | 中外製薬株式会社 | がんの治療または予防用医薬 |
| JP7565132B2 (ja) | 2022-04-20 | 2024-10-10 | 中外製薬株式会社 | がんの治療又は予防用医薬 |
| WO2024177036A1 (ja) * | 2023-02-20 | 2024-08-29 | 大鵬薬品工業株式会社 | Ｆｔｄ・ｔｐｉ配合剤、ｐｄ－１経路アンタゴニスト、及びｖｅｇｆ経路アンタゴニストの併用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3088757B2 (ja) | 1995-03-29 | 2000-09-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | ウラシル誘導体並びにそれを含有する抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 |
| US7312243B1 (en) * | 2003-08-29 | 2007-12-25 | Jay Pravda | Materials and methods for treatment of gastrointestinal disorders |
| RU2394581C2 (ru) | 2005-01-26 | 2010-07-20 | Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. | ПРОТИВОРАКОВОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ α,α,α-ТРИФТОРТИМИДИН И ИНГИБИТОР ТИМИДИНФОСФОРИЛАЗЫ |
| US7799783B2 (en) * | 2005-01-26 | 2010-09-21 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of administrating an anticancer drug containing α, α, α-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
| RS60958B1 (sr) | 2013-03-27 | 2020-11-30 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorski agens koji uključuje irinotekan hidrohlorid hidrat |
| JP6002835B2 (ja) * | 2013-03-27 | 2016-10-05 | 大鵬薬品工業株式会社 | 低用量イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤 |
| PT3042669T (pt) | 2013-09-06 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Agente antitumoral e potencializador de efeito antitumoral |
-
2014
- 2014-09-05 PT PT148425382T patent/PT3042669T/pt unknown
- 2014-09-05 UA UAA201603578A patent/UA121538C2/uk unknown
- 2014-09-05 EP EP14842538.2A patent/EP3042669B1/en active Active
- 2014-09-05 TW TW103130882A patent/TWI641385B/zh active
- 2014-09-05 FI FIEP14842538.2T patent/FI3042669T3/fi active
- 2014-09-05 EP EP23154967.6A patent/EP4201424A1/en active Pending
- 2014-09-05 JP JP2015535524A patent/JP6425653B2/ja active Active
- 2014-09-05 ES ES14842538T patent/ES2946472T3/es active Active
- 2014-09-05 SM SM20230167T patent/SMT202300167T1/it unknown
- 2014-09-05 KR KR1020167005952A patent/KR101993963B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-05 HU HUE14842538A patent/HUE062034T2/hu unknown
- 2014-09-05 US US14/916,878 patent/US9943537B2/en active Active
- 2014-09-05 SI SI201432026T patent/SI3042669T1/sl unknown
- 2014-09-05 WO PCT/JP2014/073436 patent/WO2015034032A1/ja active Application Filing
- 2014-09-05 RU RU2016112421A patent/RU2682161C2/ru active
- 2014-09-05 RS RS20230421A patent/RS64243B1/sr unknown
- 2014-09-05 LT LTEPPCT/JP2014/073436T patent/LT3042669T/lt unknown
- 2014-09-05 DK DK14842538.2T patent/DK3042669T3/da active
- 2014-09-05 HR HRP20230523TT patent/HRP20230523T1/hr unknown
- 2014-09-05 AU AU2014316030A patent/AU2014316030C1/en active Active
- 2014-09-05 PL PL14842538.2T patent/PL3042669T3/pl unknown
-
2016
- 2016-04-05 ZA ZA2016/02258A patent/ZA201602258B/en unknown
-
2018
- 2018-01-15 JP JP2018004516A patent/JP6557744B2/ja active Active
-
2023
- 2023-06-07 CY CY20231100271T patent/CY1126037T1/el unknown
-
2024
- 2024-01-24 FR FR24C1005C patent/FR24C1005I1/fr active Active
- 2024-01-24 CY CY2024001C patent/CY2024001I2/el unknown
- 2024-01-24 HU HUS2400001C patent/HUS2400001I1/hu unknown
- 2024-01-25 FI FIC20240002C patent/FIC20240002I1/fi unknown
- 2024-01-25 NO NO2024005C patent/NO2024005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA121538C2 (uk) | Спосіб лікування злоякісного новоутворення | |
| TW200901960A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2021059564A (ja) | 癌治療のための併用療法 | |
| JP2012500180A5 (uk) | ||
| JP2014132009A5 (uk) | ||
| TW200901975A (en) | Pharmaceutical composition | |
| CN107096022A (zh) | 含特异性识别cd38的抗体和阿糖胞苷的抗肿瘤组合 | |
| AU2024200147B2 (en) | Exatecan derivatives, linker-payloads, and conjugates and thereof | |
| CN105263484A (zh) | 包含二甲双胍和二氢槲皮素的药物组合及其用于治疗癌症的用途 | |
| CN108350080A (zh) | 用于癌症的联合疗法 | |
| JP2013511487A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤と抗新生物薬とを含む治療用の組み合わせ | |
| JP2003505432A (ja) | 抗ｅｐ−ｃａｍ抗体と化学療法剤との組合せ | |
| AU2019233338B2 (en) | Antitumor agent, antitumor effect potentiator and antitumor kit | |
| RU2657604C2 (ru) | Противоопухолевый агент, включающий гидрат гидрохлорида иринотекана | |
| TW201343169A (zh) | 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法 | |
| CN118974089A (zh) | 基于pd-1抑制剂和sik3抑制剂的组合疗法 | |
| JP7311177B2 (ja) | Ａ－ＮＯＲ－５αアンドロスタン薬物と抗がん薬物との併用 | |
| CA3222269A1 (en) | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents | |
| CA3222752A1 (en) | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates | |
| WO2017177515A1 (zh) | 4-羟基水杨酰苯胺在制备抗骨髓瘤、淋巴瘤药物中的应用 | |
| TW201306833A (zh) | 包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合 | |
| AU2015242788B2 (en) | Anti-tumor drug containing taxane compound, and anti-tumor effect enhancer | |
| CN118871463A (zh) | 用于治疗癌症的方法和组合物 | |
| CN117085124A (zh) | 一种包含抗PD-L1抗体和c-Met激酶抑制剂的药物组合 | |
| NZ750260A (en) | Antitumor agent and antitumor effect enhancer |