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ES2946472T3 - Agente antitumoral y potenciador del efecto antitumoral - Google Patents

Agente antitumoral y potenciador del efecto antitumoral Download PDF

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ES2946472T3
ES2946472T3 ES14842538T ES14842538T ES2946472T3 ES 2946472 T3 ES2946472 T3 ES 2946472T3 ES 14842538 T ES14842538 T ES 14842538T ES 14842538 T ES14842538 T ES 14842538T ES 2946472 T3 ES2946472 T3 ES 2946472T3
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combination
tpi
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Hiroyuki Okabe
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se proporciona un nuevo método de tratamiento del cáncer que utiliza un fármaco combinado que contiene FTD y TPI que muestra un efecto antitumoral notablemente excelente con pocos efectos secundarios. Un agente antitumoral caracterizado por comprender un fármaco combinado que contiene trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una proporción molar de 1:0,5, que debe administrarse conjuntamente con un anticuerpo anti-VEGF o un anticuerpo anti-EGFR. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente antitumoral y potenciador del efecto antitumoral
Campo técnico
La presente invención se refiere a una combinación de un fármaco de combinación de trifluridina y de clorhidrato de tipiracilo, y a un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR para su uso en el tratamiento de un tumor.
Antecedentes de la técnica
La trifluridina (también conocida como a,a,a-trifluorotimidina, en lo sucesivo en el presente documento, también denominada "FTD") manifiesta efectos antitumorales mediante la inhibición de la síntesis de ADN a partir de una acción de inhibición de la producción de timidilato y mediante el bloqueo de la función del ADN a partir de su incorporación en el ADN. Por otro lado, el clorhidrato de tipiracilo (nombre químico: clorhidrato de 5-cloro-6-[(2-iminopirrolidin-1 -il)metil]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona, en lo sucesivo en el presente documento, también denominado "TPI") tiene una acción de inhibición de la timidina fosforilasa. Se sabe que el efecto antitumoral de la FTD se ve reforzado por el TPI que suprime la descomposición in vivo de la FTD por la timidina fosforilasa (Bibliografía de patente 1). En la actualidad, un agente antitumoral que contiene FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5 (en lo sucesivo en el presente documento, también denominado "fármaco de combinación de FTD/TPI") está en desarrollo como agente terapéutico para un cáncer sólido tal como cáncer colorrectal (Bibliografías no de patentes 1 y 2).
Además, se han estudiado terapias de combinación para potenciar el efecto antitumoral de un fármaco de combinación de FTD/TPI, y hasta ahora se ha sugerido el efecto combinado del fármaco de combinación e irinotecán y oxaliplatino (Bibliografías no de patentes 3 y 4).
Por otro lado, en los últimos años, se realiza activamente el desarrollo de un fármaco dirigido a una molécula implicada en la angiogénesis o la proliferación celular, tal como el Factor de crecimiento endotelial vascular (en lo sucesivo en el presente documento, VEGF) y el Receptor del factor de crecimiento epidérmico (en lo sucesivo en el presente documento, EGFR). Por ejemplo, como fármaco diana molecular para el VEGF, el bevacizumab, que es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, se usa clínicamente como agente terapéutico para un carcinoma tal como cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama y carcinoma de células renales. Además, como fármaco diana molecular para el EGFR, el cetuximab, que es un anticuerpo monoclonal quimérico humano/de ratón anti-EGFR, se usa clínicamente como agente terapéutico para cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello, y el panitumumab, que es un anticuerpo totalmente monoclonal de tipo humano anti-EGFR, se usa clínicamente como agente terapéutico para cáncer colorrectal, respectivamente (Bibliografías no de patentes 5, 6 y 7). La Bibliografía no de patente 8 describe el uso de la combinación de FTD/TPI en el tratamiento de neoplasias malignas gastrointestinales. Además, se menciona el cetuximab.
Como se ha descrito anteriormente, aunque se realizan enérgicamente desarrollos de una terapia que incluye un fármaco de combinación de FTD/TPI, no se conoce en absoluto una terapia de combinación que use un fármaco de combinación de FTD/TPI y un fármaco diana molecular para VEGF o EGFR.
Lista de citas
Bibliografía de patente
Bibliografía de patente 1: Documento WO 96/30346 A
Bibliografías no de patentes
Bibliografía no de patente 1 Invest New Drugs 26 (5): 445-54, 2008.
Bibliografía no de patente 2 Lancet Oncol. 13(10): 993-1001, 2012.
Bibliografía no de patente 3 Eur J Cáncer. 43(1): 175-83, 2007.
Bibliografía no de patente 4 Br J Cáncer. 96(2): 231-40, 2007.
Bibliografía no de patente 5 Curr Oncol Rep. 14(4): 277-84, 2012.
Bibliografía no de patente 6 Curr. Cancer Drug Targets. 10(1): 80-95, 2010.
Bibliografía no de patente 7 Pathol Oncol Res. 16(2): 143-8, 2010.
Bibliografía no de patente 8 Cancer Sci. 98(6):779-789, 2007
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método novedoso para tratar un cáncer usando un fármaco de combinación de FTD/TPI, que muestra un efecto antitumoral notablemente excelente y menos efectos adversos.
Solución al problema
En consideración a dichas situaciones, los presentes inventores descubrieron que el uso simultáneo de un fármaco de combinación de FTD/TPI y un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR suprime la aparición de efectos adversos y potencia notablemente el efecto antitumoral del anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR.
Es decir, la presente invención proporciona los siguientes puntos [1] a [21].
[1] Una combinación de un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una relación molar de 1:0,5, y un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR seleccionado de bevacizumab, cetuximab y panitumumab para su uso en el tratamiento de tumores, en donde la dosis diaria del fármaco de combinación de FTD/TPI en el agente antitumoral el día de la administración es del 17 al 115% de la dosis recomendada en el caso de una administración única del fármaco de combinación de FTD/TPI, y
(a) la dosis diaria de bevacizumab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de bevacizumab;
(b) la dosis diaria de cetuximab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de cetuximab, y
(c) la dosis diaria de panitumumab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de panitumumab;
en donde el cáncer diana es cáncer digestivo o cáncer de mama.
[2] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [1], en donde el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.
[3] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [2], en donde la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD y la dosis de bevacizumab es de 1,10 a 10 mg/kg/día.
[4] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2], en donde el anticuerpo anti-EGFR es cetuximab.
[5] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [4], en donde la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como fTd y la dosis de cetuximab es de 44 mg/m2/día a 400 mg/m2/día.
[6] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2], en donde el anticuerpo anti-EGFR es panitumumab.
[7] La combinación para su uso de acuerdo con el punto [6], en donde la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD y la dosis de panitumumab es de 0,67 a 6 mg/kg/día.
[8] La combinación para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [7], en donde el cáncer diana es cáncer colorrectal, cáncer de páncreas o cáncer gástrico.
[9] La combinación para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [8], en donde la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 35 mg/m2/día a 70 mg/m2/día como FTD.
[10] La combinación para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [1] a [9], en donde la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 70 mg/m2/día como FTD.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con el agente antitumoral de la presente invención, es posible realizar un tratamiento contra el cáncer suprimiendo el brote de efectos adversos y ejerciendo un efecto antitumoral elevado y, por lo tanto, lograr una supervivencia prolongada de un paciente con cáncer.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig.2 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 3 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig.4 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 5 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de mama.
La Fig.6 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab con respecto al cáncer de mama.
La Fig. 7 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 8 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 9 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 10 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 11 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 12 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 13 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 14 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y panitumumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 15 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y panitumumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 16 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y panitumumab con respecto al cáncer de colon.
La Fig. 17 es una figura que ilustra el efecto combinatorio de un fármaco de combinación de FTD/TPI y panitumumab con respecto al cáncer de colon.
Descripción de las realizaciones
La combinación de la presente invención se caracteriza por que se administra en combinación un fármaco de combinación de FTD/TPI y un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR. Puede administrarse además otro agente antitumoral en combinación siempre que el fármaco de combinación de FTD/TPI y el anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR se administren en combinación.
La FTD y el TPI en la presente invención son compuestos conocidos, respectivamente, y pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el folleto del documento WO 96/30346 A. Además, también se conoce un fármaco de combinación que contiene FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5 (Bibliografías no de patentes 1 y 2).
El VEGF reconocido por el "anticuerpo anti-VEGF" en la presente invención puede ser uno cualquiera de VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-D, VEGF-E, PLGF (factor de crecimiento placentario)-1 y PLGF-2, que son de la familia de VEGF humano, y es preferentemente VEGF-A humano. La secuencia de bases y la secuencia de aminoácidos del VEGF-A humano están registradas con los números de acceso NM001171623 y NP001165094, respectivamente en GenBank, y la información de estas secuencias puede usarse en la presente invención.
El EGFR reconocido por el "anticuerpo anti-EGFR" en la presente invención es preferentemente el EGFR humano. Por otro lado, la secuencia de bases y la secuencia de aminoácidos del EGFR humano están registradas con los números de acceso NM005228 y NP005219, respectivamente en GenBank, y la información de estas secuencias puede usarse en la presente invención.
Además, el "anticuerpo anti-VEGF" y el "anticuerpo anti-EGFR" pueden ser un anticuerpo monoclonal o pueden ser un anticuerpo policlonal, o pueden ser un fragmento de anticuerpo tal como Fab, Fab' y F(ab')2. Además, el anticuerpo anti-VEGF puede ser un dominio extracelular del receptor de VEGF. Además, el origen de estos anticuerpos es preferentemente un anticuerpo quimérico humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano desde el punto de vista de reducir la inmunogenicidad.
El "anticuerpo anti-VEGF" y el "anticuerpo anti-EGFR" de la presente invención pueden fabricarse por lo general de acuerdo con un método para fabricar un anticuerpo conocido en el campo. También puede usarse un anticuerpo disponible en el mercado.
El "anticuerpo anti-VEGF" en la presente invención es bevacizumab. Como estos anticuerpos también pueden usarse productos disponibles en el mercado.
El "anticuerpo anti-EGFR" en la presente invención es cetuximab o panitumumab. Como estos anticuerpos también pueden usarse productos disponibles en el mercado.
La dosis diaria del fármaco de combinación de FTD/TPI en el agente antitumoral de la presente invención el día de la administración es del 17 % al 115 %, preferentemente del 50 % al 100 %, más preferentemente del 70 % al 100 % y de manera particularmente preferida del 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única del fármaco de combinación de FTD/TPI a un paciente con cáncer desde el punto de vista de la acción de potenciar el efecto antitumoral del anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR por el fármaco de combinación de FTD/TPI. Específicamente, la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es preferentemente de 11 a 80 mg/m2/día, más preferentemente de 35 a 70 mg/m2/día, más preferentemente de 50 a 70 mg/m2/día y de manera particularmente preferida 70 mg/m2/día como FTD.
La dosis diaria de bevacizumab en el agente antitumoral de la presente invención el día de la administración es del 11 % al 100 %, preferentemente del 34 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de bevacizumab a un paciente con cáncer desde el punto de vista de la acción de potenciar el efecto antitumoral por el fármaco de combinación de FTD/TPI. Específicamente, la dosis de bevacizumab es preferentemente de 0,4 a 15 mg/kg/día, más preferentemente de 0,4 a 10 mg/kg/día, más preferentemente de 1,10 a 10 mg/kg/día y de manera particularmente preferida de 3,4 a 10 mg/kg/día.
La dosis diaria de cetuximab en el agente antitumoral de la presente invención el día de la administración es del 11 al 100 %, preferentemente del 50 al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de cetuximab a un paciente con cáncer desde el punto de vista de la acción de potenciar el efecto antitumoral del cetuximab por el fármaco de combinación de FTD/TPI. Específicamente, la dosis de cetuximab es preferentemente de 15 a 400 mg/m2/día, más preferentemente de 44 a 400 mg/m2/día y de manera particularmente preferida de 200 a 400 mg/m2/día.
La dosis diaria de panitumumab en el agente antitumoral de la presente invención el día de la administración es del 11 % al 100 %, preferentemente del 34 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de panitumumab a un paciente con cáncer desde el punto de vista de la acción de potenciar el efecto antitumoral del panitumumab por el fármaco de combinación de FTD/TPI. Específicamente, la dosis diaria de panitumumab es preferentemente de 0,23 a 6 mg/kg/día, más preferentemente de 0,67 a 6 mg/kg/día y de manera particularmente preferida de 2,03 a 6 mg/kg/día.
La "administración en combinación" en la presente invención significa que el fármaco de combinación de FTD/TPI y un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR se administran en combinación dentro de un determinado período de tiempo dentro de un intervalo para lograr el efecto de la presente invención de potenciar el efecto antitumoral de un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR suprimiendo al mismo tiempo el brote de efectos adversos. La pauta de administración específico del agente antitumoral de la presente invención puede seleccionarse adecuadamente dependiendo, por ejemplo, del carcinoma o el estadio de la enfermedad. La pauta de administración del fármaco de combinación de FTD/TPI es preferentemente una administración de cinco días todos los días y una suspensión de dos días que se repite dos veces, y después una suspensión de dos semanas. La pauta de administración del anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR es preferentemente la administración una vez cada una a tres semanas. Dicha pauta de administración puede implementarse una vez o repetirse dos veces o más.
El cáncer diana de la presente invención es cáncer digestivo (por ejemplo, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer duodenal, cáncer de hígado, cáncer de las vías biliares (por ejemplo, cáncer de la vesícula biliar o de las vías biliares), cáncer de páncreas, cáncer de intestino delgado y cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de colon y cáncer de recto)) o cáncer de mama. Entre ellos, el cáncer diana del agente antitumoral de la presente invención es preferentemente cáncer colorrectal desde el punto de vista del efecto antitumoral y los efectos adversos. El cáncer en el presente documento incluye no solo cánceres en una lesión primaria, sino también los cánceres propagados a otros órganos (por ejemplo, el hígado). Además, la combinación de la presente invención puede usarse en quimioterapia adyuvante posoperatoria realizada para prevenir la recaída después de la extracción quirúrgica del tumor o puede ser una quimioterapia adyuvante preoperatoria realizada previamente para la extracción quirúrgica del tumor.
La combinación de la presente invención se formula en múltiples formas farmacéuticas por separado para cada principio activo puesto que los medios de administración y las pautas de administración son diferentes para cada principio activo y no se pueden formular todos los principios activos juntos en una única forma farmacéutica. Se prefiere que la FTD y el TPI se formulen como un fármaco de combinación y el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-EGFR como preparación de principio activo único.
Cada preparación puede producirse y comercializarse en conjunto en un paquete adecuado para la administración en combinación, o cada preparación puede producirse y comercializarse en un paquete separado, respectivamente, siempre que cada principio activo se administre de acuerdo con la dosis de la presente invención.
La forma farmacéutica del agente antitumoral de la presente invención no se limita particularmente y puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del fin terapéutico. Los ejemplos de la forma farmacéutica del agente antitumoral de la presente invención incluyen específicamente un agente oral (por ejemplo, un comprimido, un comprimido recubierto, un polvo, un gránulo, una cápsula y un líquido), una inyección, un supositorio, un parche y una pomada. El fármaco de combinación de FTD/TPI es preferentemente un agente oral y el anticuerpo anti-VEGF y el anticuerpo anti-EGFR es preferentemente una inyección, y de manera particularmente preferida una inyección para la administración intravenosa.
El agente antitumoral de la presente invención puede prepararse por lo general de acuerdo con un método conocido usando vehículos farmacéuticamente aceptables dependiendo de la forma farmacéutica del mismo. Los ejemplos de dicho vehículo incluyen diversos vehículos utilizados generalmente en fármacos convencionales, por ejemplo, un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un diluyente, un solubilizante, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un agente de ajuste del pH, un tampón, un estabilizante, un colorante, un agente aromatizante y un agente para mejorar el olor.
En el presente documento también se describe un potenciador del efecto antitumoral que incluye un fármaco de combinación de FTD/TPI para potenciar el efecto antitumoral de un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR en un paciente con cáncer (en particular, un paciente con cáncer colorrectal). El potenciador del efecto antitumoral tiene la forma farmacéutica del agente antitumoral descrito anteriormente.
En el presente documento se describe además un agente antitumoral que incluye un fármaco de combinación de FTD/TPI para tratar a un paciente con cáncer al que se le administra un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR (particularmente, un paciente con cáncer colorrectal). El agente antitumoral tiene la forma farmacéutica descrita anteriormente.
En el presente documento se describe además una preparación en kit que incluye un fármaco de combinación de FTD/TPI y un manual de instrucciones que describe que el fármaco de combinación de FTD/TPI se administra en combinación con un anticuerpo anti-VEGF o anti-EGFR a un paciente con cáncer (particularmente, un paciente con cáncer colorrectal). El "manual de instrucciones" en el presente documento puede describir la dosis descrita anteriormente, preferentemente recomendando la dosis descrita anteriormente, ya sea que esté legalmente obligado o no. Específicamente, los ejemplos del manual de instrucciones incluyen un prospecto y un folleto. Además, el manual de instrucciones en la preparación en kit que incluye el manual de instrucciones puede incluirse mediante impresión en el paquete de la preparación en kit, o puede incluirse junto con el agente antitumoral en el paquete de la preparación en kit.
En el presente documento se describe además un método para tratar un cáncer, que se caracteriza por administrar un fármaco de combinación de FTD/TPI y un anticuerpo anti-VEGF o anticuerpo anti-EGFR en combinación. El agente antitumoral que contiene un fármaco de combinación de FTD/TPI y un anticuerpo anti-VEGF o anti-EGFR tiene la forma farmacéutica del agente antitumoral descrito anteriormente.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá adicionalmente con Ejemplos y Ejemplos de referencia más específicamente.
Ejemplo de referencia
Las células de cultivo de una estirpe celular de cáncer de colon humano (KM20C) (1 * 107 células/ratón) se trasplantaron en la cavidad abdominal de un ratón BALB/cA Jcl-nu de cinco a seis semanas de edad. El ratón se asignó a cada grupo de manera que el peso promedio de cada grupo fuera igual y se supuso que el día en que se implementó la agrupación (n = 10) fue el Día 0.
Se preparó un fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5) para proporcionar 75, 100, 150, 300 y 450 mg/kg/día como FTD. La administración del fármaco se inició a partir del Día 3 y la administración oral del fármaco de combinación de FTD/TPI durante cinco días todos los días y la suspensión de dos días se realizaron durante seis semanas.
Como índice del efecto antitumoral, se comprobó el número de ratones supervivientes en cada grupo y se comparó el tiempo de supervivencia de cada grupo. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
T l 11
Figure imgf000006_0001
continuación
Figure imgf000007_0001
Como se describe en la Tabla 1, en los ratones, el tiempo de supervivencia fue mayor en el grupo de 150 mg/kg/día como FTD para el fármaco de combinación de FTD/TPI. A partir de esto, la dosis recomendada (DR) del fármaco de combinación de FTD/TPI en un ratón es de 150 mg/kg/día como FTD. Por el contrario, la DR del fármaco de combinación de FTD/TPI en seres humanos es de 70 mg/m2/día como FTD. A partir de esto, 150 mg/kg/día en un ratón corresponde a 70 mg/m2/día en seres humanos.
Con el bevacizumab, las dosis de 1,25 y 5, 20 mg/kg se administraron en la cavidad abdominal durante tres semanas cada siete días usando ratones atímicos trasplantados con una estirpe celular de cáncer de mama humano MX-1 y se estudió la dosis óptima. A partir del informe (Formulario de entrevista de bevacizumab) de que 5 mg/kg proporcionaron la tasa de inhibición de crecimiento tumoral más elevada, y el efecto alcanzó el pico a una dosis superior a la dosis, la DR de bevacizumab en un ratón es de 5 mg/kg/día. Por el contrario, la DR de bevacizumab en seres humanos es de 10 mg/kg/día. A partir de esto, 5 mg/kg/día en un ratón corresponde a 10 mg/kg/día en seres humanos.
Con el cetuximab, las dosis de 0,5 y 1 mg/dosis se inyectaron por vía intravenosa durante cinco semanas cada tres días usando ratones atímicos trasplantados con una estirpe celular de cáncer de células renales humano SK-RC-29 y se estudió la dosis óptima. A partir del informe (Clinical cáncer research (1998) 4, 2957-2966) de que 1 mg/dosis (que corresponde a 40 mg/kg cuando se supone que el peso del ratón es de 25 g) proporcionó la tasa más elevada de inhibición del crecimiento tumoral, la DR de cetuximab en un ratón es de 40 mg/kg/día. Por el contrario, la DR de cetuximab en seres humanos es de 400 mg/m2/día. A partir de esto, 40 mg/kg/día en un ratón corresponde a 400 mg/m2/día en seres humanos.
Con panitumumab, las dosis de 20, 200, 500 y 1000 μg/dosis se inyectaron por vía intravenosa dos veces por semana durante cinco semanas usando ratones atímicos trasplantados con una estirpe celular de cáncer de colon humano HT29 y se estudió la dosis óptima. A partir del informe (Formulario de entrevista de panitumumab) de que el efecto alcanzó el pico a una dosis igual o superior a 200 μg/dosis (que corresponde a 8 mg/kg cuando se supone que el peso de un ratón es de 25 g), la DR de panitumumab en un ratón es de 8 mg/kg. Por el contrario, la DR de panitumumab en seres humanos es de 6 mg/kg/día. A partir de esto, en consecuencia, 8 mg/kg/día en un ratón corresponde a 6 mg/kg/día en seres humanos.
Ejemplo 1
Se trasplantó una estirpe celular de cáncer de colon humano (KM20C) en el tórax derecho de un ratón BALB/cA Jclnu de cinco a seis semanas de edad. Se midieron el largo (mm) y el ancho (mm) del tumor después del trasplante del tumor y se calculó el volumen tumoral (VT). Después, el ratón se asignó a cada grupo de manera que el VT promedio en cada grupo fuera igual y se supuso que el día en que se implementó la agrupación (n = 6 a 7) fue el Día 0.
La dosis de administración del fármaco fue de 10 ml/kg y el fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5) se preparó para que fuera de 150 mg/kg/día como dosis de FTD. Se preparó bevacizumab (Avastin inyección, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) para que fuera de 0,20, 0,55, 1,7 y 5 mg/kg/día. El fármaco de combinación de FTD/TPI se administró por vía oral los Días 1 a 14 todos los días y se administró bevacizumab en la cavidad abdominal durante dos semanas con una frecuencia de dos veces por semana desde el Día 1. Para el grupo tratado con la combinación, el fármaco de combinación de FTD/TPI y el bevacizumab se administraron en las mismas dosis y las mismas pautas de administración que las del grupo tratado con un solo agente.
Como índice del efecto antitumoral, se calculó el VT en cada grupo y se obtuvo el volumen tumoral relativo (VTR) para el Día 0 a partir de la siguiente ecuación y se representó gráficamente. Los cambios cronológicos del VTR se compararon entre el grupo sin tratamiento (control), un grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI, un grupo tratado con bevacizumab y un grupo tratado con una combinación de fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab. Además, se evaluó la pérdida de peso al igual que la toxicidad. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y en las Fig. 1 a 4.
VT (mm3) = (largo x ancho2)/2
VTR = (VT el día de la evaluación) / (VT el Día 0)
[Tabla 21
Figure imgf000008_0001
*: p<0,05 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de FTD-TPI solo.###: p<0,05, p<0,01 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de Bevacizumab solo.
a) : Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 29 como la relación de VT el Día 29 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 29)/(VT el día 0)
b) : Se calculó la tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 29 sobre la base del VTR de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100 c) : Cambio de PC (%; media) el Día 29 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
__________________ CPC (%) = [(PC el Día 29)-(PC el Día 0)1/(PC el Día 0)x100__________________ A continuación, se realizó un ensayo de la misma manera usando una estirpe celular de cáncer de mama humano (MC-2). En este caso, el fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5) se preparó para que fuera de 25 y 50 mg/kg/día como dosis de FTD, y se preparó bevacizumab para que fuera de 1,5 mg/kg /día. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y en las Fig. 5 a 6.
[Tabla 31
Figure imgf000008_0002
(continuación)
Figure imgf000009_0002
**: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de FTD-TPI solo. ###:p<0,05, p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de bevacizumab solo.
a) : Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 15 como la relación de VT el Día 15 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 15)/(VT el día 0)
b) : Se calculó la tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 15 sobre la base del VTR de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100
c) : Cambio de PC (%; media) el Día 15 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
_____________________ CPC (%) = [(PC el Día 15)-(PC el Día 0)]/(PC el Día 0)x100_____________________
Como se muestra en las Tablas 2 a 3 y en las Fig. 1 a 6, se observó una potenciación notable del efecto antitumoral cuando el fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 25 a 150 mg/kg/día (que corresponde a 11a 70 mg/m2/día en seres humanos) como FTD y el bevacizumab fue de 0,20 a 5 mg/kg/día (que corresponde a 0,40 a 10 mg/kg/día en seres humanos), y se obtuvo un efecto antitumoral sinérgico estadísticamente significativo cuando el bevacizumab fue de 0,55 a 5 mg/kg/día (que corresponde a 1,10 a 10 mg/kg/día en seres humanos).
Cualquier grupo tratado mostró un grado aceptable de pérdida de peso y no se descubrió un aumento del efecto adverso provocado por la administración en combinación. En el ensayo usando KM20C, se descubrió que la pérdida de peso fue del -4.9 % en el grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI mientras que se descubrió que fue de -2,6 a -3,7 % en el grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI y de 1.7 a 5 mg/kg/día en el grupo tratado con la combinación de bevacizumab y, por lo tanto, la pérdida de peso disminuyó. También en el ensayo usando MC-2, se obtuvieron resultados similares. Aunque la administración de agentes antitumorales en combinación por lo general aumenta los efectos adversos a medida que aumenta el efecto antitumoral, con la presente invención, los efectos adversos disminuyen mientras que el efecto antitumoral aumenta, lo que es un resultado muy sorprendente.
Además, se comprobó el efecto de retraso del crecimiento tumoral mediante el uso simultáneo del fármaco de combinación de FTD/TPI (Clin Cáncer Res. 2000; 6 (2): 701-8; J Radiat Res. 2007; 48 (3): 187-95; Invest New Drugs.
2008; 26(1): 1-5; J Radiat Res. 2011; 52 (5): 646-54). Con respecto al período de tiempo durante el cual el volumen tumoral se duplicó desde el Día 0 (es decir, el VTR se convierte en 2), los resultados del grupo tratado con la combinación se predijeron a partir del grupo tratado con un solo agente de las Fig. 5 y 6. La "duración de los días hasta que el VTR realmente alcanzó 2" del grupo tratado con un solo agente se resumió en la Tabla 4. La "duración de los días hasta que el VTR realmente alcanzó 2" se calculó bajo el supuesto de que el VTR el día de la medición cuando el VTR superó por primera vez los 2 cambios de acuerdo con una función lineal del VTR el día de la medición inmediatamente anterior al día.
T l 4
Figure imgf000009_0001
La Tabla 5 resume la "duración esperada de los días" para que el VTR del grupo tratado con la combinación alcance 2, y la "duración real de los días" para que el VTR alcance 2.
T l 1
Figure imgf000010_0001
Particularmente, en el grupo tratado con la combinación donde el fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 50 mg/kg/día y el bevacizumab fue de 1,5 mg/kg/día, la "duración real de los días" hasta que el VTR alcanzó 2 fue de 7,33 días y 7,71 días en cada uno de los grupos tratados con un solo agente. En consecuencia, bajo el supuesto de que las acciones y los efectos del fármaco de combinación de FTD/TPI y bevacizumab no son antagónicos, la "duración esperada de los días" hasta que el VTR alcanzó 2 en el grupo tratado con la combinación fue de 15,05 días, que es la suma de los periodos de tiempo. Sin embargo, la "duración real de días" hasta que VTR alcanzó 2 fue, sorprendentemente, de 26,25 días. Estos resultados muestran que la acción de potenciación del efecto antitumoral de bevacizumab por el fármaco de combinación de FTD/TPI es sinérgica.
Ejemplo 2
Se trasplantó una estirpe celular de cáncer de colon humano (C0-3) en el tórax derecho de un ratón BALB/cA Jcl-nu de cinco a seis semanas de edad. Se midieron el largo (mm) y el ancho (mm) del tumor después del trasplante del tumor y se calculó el volumen tumoral (VT). Después, el ratón se asignó a cada grupo de manera que el VT promedio en cada grupo fuera igual y se supuso que el día en que se implementó la agrupación (n = 3 a 7) fue el Día 0.
La dosis de administración del fármaco fue de 10 ml/kg y el fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en una relación molar de 1:0,5) se preparó para que fuera de 75, 150 mg/kg/día como dosis de FTD. Se preparó cetuximab (ERBITUX inyección, Merck Serono Co., Ltd.) para que fuera de 1,5, 4,4 y 40 mg/kg/día. El fármaco de combinación de FTD/TPI se administró por vía oral los Días 1 a 14 todos los días y se administró cetuximab en la cavidad abdominal durante dos semanas con una frecuencia de 2 veces por semana desde el Día 1. Para el grupo tratado con la combinación, el fármaco de combinación de FTD/TPI y el cetuximab se administraron en las mismas dosis y las mismas pautas de administración que las del grupo tratado con un solo agente.
Como índice del efecto antitumoral, se calculó el VT de los Días 5, 8, 12 y 15 en cada grupo y se obtuvo el volumen tumoral relativo (VTR) para el Día 0 de acuerdo con la fórmula del Ejemplo 1 y se representó gráficamente. Los cambios cronológicos del VTR se compararon del grupo sin tratamiento (control), el grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI, y el grupo tratado con cetuximab y el grupo tratado con la combinación de fármaco de combinación de FTD/TPI y cetuximab. Además, se evaluó la pérdida de peso al igual que la toxicidad. Los resultados se muestran en las Tablas 6 a 7 y en las Fig. 7 a 10.
[Tabla 61
Figure imgf000010_0002
(continuación)
Figure imgf000011_0001
**: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de FTDTPI solo. ##: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de Cetuximab solo. a): Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 15 como la relación de VT el Día 1,5 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 15)/(VT el día 0)
b) : La tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 15 sobre la base del VTR se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100 c) : Cambio de PC (%; media) el Día 15 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
CPC (%) = [(PC el Día 15)-(PC el Día 0)]/(PC el Día 0)x100
Figure imgf000011_0002
*: p<0,05 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de FTDTPI solo. #: p<0,05 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de Cetuximab solo. a): Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 15 como la relación de VT el Día 15 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 15)/(VT el día 0)
b) : La tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 15 sobre la base del VTR se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100 c) : Cambio de PC (%; media) el Día 15 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
______________________ CPC (%) = [(PC el Día 15)-(PC el Día 0)]/(PC el Día 0)x100______________________ A continuación, se realizó un ensayo de la misma manera usando una estirpe celular de cáncer de colon humano (SW48). En este caso, se preparó cetuximab para que fuera de 4,4, 20 y 40 mg/kg/día. Los resultados se muestran en las Tablas 8 a 9 y en las Fig. 11 a 13.
[Tabla 8]
C bi d
Figure imgf000011_0003
(continuación)
Figure imgf000012_0001
**: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de FFDTPI solo. ##: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de Cetuximab solo. a): Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 29 como la relación de VT el Día 29 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 29)/(VT el día 0)
b); La tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 29 sobre la base del VTR se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100 c): Cambio de PC (%; media) el Día 29 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
CPC (%) = [(PC el Día 29)-(PC el Día 0)]/(PC el Día 0)x100
[Tabla 9]
Figure imgf000012_0002
**: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de FTDTPI solo. ##: p<0,01 por el ensayo de t de Student en comparación con el grupo de Cetuximab solo. a): Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 29 como la relación de VT el Día 29 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 29)/(VT el día 0)
b) : La tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 29 sobre la base del VTR se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100 c) : Cambio de PC (%; media) el Día 29 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
_______________________ CPC (%) = [(PC el Día 29)-(PC el Día 0)]/(PC el Día 0)x100_______________________ Como se muestra en las Tablas 6 a 9 y en las Fig. 7 a 13, se observó una potenciación notable del efecto antitumoral cuando el fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 75 a 150 mg/kg/día (que corresponde a 35 a 70 mg/m2/día en seres humanos) como FTD y el cetuximab fue de 1,5 a 40 mg/kg/día (que corresponde a 15 a 400 mg/m2/día en seres humanos) y se obtuvo un efecto antitumoral sinérgico estadísticamente significativo cuando el cetuximab fue de 4,4 a 40 mg/kg/día (que corresponde a 44 a 400 mg/m2/día en seres humanos).
Además, cualquier grupo tratado tuvo un grado aceptable de pérdida de peso y no se descubrió un aumento del efecto adverso a partir de la administración en combinación. En el ensayo usando C0-3, se descubrió que la pérdida de peso fue del -13,2 % (o del -18,6 %) en el grupo tratado con 150 mg/kg/día del fármaco de combinación de FTD/TPI y se descubrió que la pérdida de peso fue del -5,0 % (o del -9,4 al -14,9 %) en el grupo tratado con la combinación de 150 mg/kg/día del fármaco de combinación de FTD/TPI y de 1,5 a 40 mg/kg/día de cetuximab y, por lo tanto, la pérdida de peso disminuyó. También en el ensayo usando SW48, se obtuvieron resultados similares. Aunque la administración de agentes antitumorales en combinación habitualmente aumenta los efectos adversos a medida que aumenta el efecto antitumoral, con la presente invención, los efectos adversos disminuyen mientras que el efecto antitumoral aumenta, lo que es un resultado muy sorprendente.
Además, se comprobó el efecto de retraso del crecimiento tumoral mediante el uso simultáneo del fármaco de combinación de FTD/TPI (Clin Cáncer Res. 2000; 6(2): 701-8; J Radiat Res. 2007; 48(3): 187-95; Invest New Drugs.
2008; 26(1): 1-5; J Radiat Res. 2011; 52(5): 646-54). Con respecto al período de tiempo durante el cual el volumen tumoral se duplicó desde el Día 0 (es decir, el VTR se convierte en 2), los resultados del grupo tratado con la combinación se predijeron a partir del grupo tratado con un solo agente de las Fig. 11 y 13. La "duración de los días hasta que el VTR realmente alcanzó 2" del grupo tratado con un solo agente se resumió en la Tabla 10. La "duración de los días hasta que el VTR realmente alcanzó 2" se calculó bajo el supuesto de que el VTR el día de la medición cuando el VTR superó por primera vez los 2 cambios de acuerdo con una función lineal del VTR el día de la medición inmediatamente anterior al día.
T l 11
Figure imgf000013_0002
La Tabla 11 resume la duración esperada de los días para que el VTR del grupo tratado con la combinación alcance 2, y la duración real de los días para que el VTR alcance 2.
T l 111
Figure imgf000013_0001
En el grupo tratado con la combinación donde el fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 150 mg/kg/día y el cetuximab fue de 4,4 mg/kg/día, la "duración real de los días" cuando el VTR alcanzó 2 en cada uno de los grupos tratados con un solo agente fue de 3,62 días y 4,32 días. En consecuencia, la "duración esperada de los días" hasta que el VTR alcanzó 2 en el grupo tratado con la combinación fue de 7,94 días, que es la suma de los períodos de tiempo bajo el supuesto de que las acciones y los efectos del fármaco de combinación de FTD/TPI y el bevacizumab no son antagónicos. Sin embargo, la "duración real de días" hasta que el VTR alcanzó 2 fue sorprendentemente de 13,66 días. Además, la "duración esperada de los días" hasta que el VTR alcanzó 2 en el grupo tratado con la combinación donde el fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 150 mg/kg/día y el cetuximab fue de 20 mg/kg/día, se obtuvo de la misma manera que en la Fig. 12, que fue de 8,50 días. La "duración real de días" hasta que el VTR alcanzó 2 fue de 20,70 días. Estos resultados muestran que la acción de potenciación del efecto antitumoral de bevacizumab por el fármaco de combinación de FTD/TPI es sinérgica.
Ejemplo 3
Se trasplantó una estirpe celular de cáncer de colon humano (C0-3) en el tórax derecho de un ratón BALB/cA Jcl-nu de cinco a seis semanas de edad. Se midieron el largo (mm) y el ancho (mm) del tumor después del trasplante del tumor y se calculó el volumen tumoral (VT). Después, el ratón se asignó a cada grupo de manera que el VT promedio en cada grupo fuera igual y se supuso que el día en que se implementó la agrupación (n = 6) fue el Día 0.
La dosis de administración del fármaco fue de 10 ml/kg y el fármaco de combinación de FTD/TPI (una mezcla de FTD y TPI en la relación molar de 1:0,5) se preparó para que fuera de 150 mg/kg/día como dosis de FTD. Se preparó panitumumab (Vectibix (marca registrada) inyección, Amgen Inc.) para que fuera de 0,30, 0,89, 2,7 y 8 mg/kg/día. El fármaco de combinación de FTD/TPI se administró por vía oral los Días 1 a 14 todos los días y se administró panitumumab en la cavidad abdominal durante dos semanas con una frecuencia de dos veces por semana desde el Día 1. Para el grupo tratado con la combinación, el fármaco de combinación de FTD/TPI y el panitumumab se administraron en las mismas dosis y las mismas pautas de administración que las del grupo tratado con un solo agente.
Como índice del efecto antitumoral, se calculó el VT de los Días 5, 8, 12 y 15 en cada grupo, y se obtuvo el volumen tumoral relativo (VTR) para el Día 0 de acuerdo con la fórmula del Ejemplo 1 y se representó gráficamente. Los cambios cronológicos del VTR se compararon del grupo sin tratamiento (control), el grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI, el grupo tratado con panitumumab y el grupo tratado con la combinación de fármaco de combinación de FTD/TPI y panitumumab. Además, se evaluó la pérdida de peso al igual que la toxicidad. Los resultados se muestran en la Tabla 12 y en las Fig. 14 a 17.
[Tabla 121
Figure imgf000014_0001
**: p<0,01 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de FTDTPI solo. #,##: p<0,05, p<0,01 por el ensayo de Welch unilateral en comparación con el grupo de Panitumumab solo. a): Se calculó el volumen tumoral relativo (VTR) el Día 29 como la relación de VT el Día 29 con respecto al Día 0 de acuerdo con la siguiente fórmula:
VTR = (VT el Día 29)/(VT el día 0)
b) : La tasa de inhibición del crecimiento tumoral (TI) el Día 29 sobre la base del VTR se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
TI (%) = [1-(VTR medio del grupo tratado)/(VTR medio del grupo de control)]x100
c) : Cambio de PC (%; media) el Día 29 se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
______________________ CPC (%) = [(PC el Día 29)-(PC el Día 0)1/(PC el Día 0)x100______________________
Como se muestra en la Tabla 12 y en las Fig. 14 a 17, se observó una potenciación notable del efecto antitumoral cuando la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI fue de 150 mg/kg/día (que corresponde a 70 mg/m2/día en seres humanos) como FTD y el panitumumab fue de 0,3 a 8 mg/kg/día (que corresponde a 0,23 a 6 mg/kg/día en seres humanos) y se obtuvo un efecto antitumoral sinérgico estadísticamente significativo cuando el panitumumab fue de 0,89 a 8 mg/kg/día (que corresponde a 0,67 a 6 mg/kg/día en seres humanos).
Además, cualquier grupo tratado mostró un grado aceptable de pérdida de peso y no se descubrió un aumento del efecto adverso provocado por la administración en combinación. Se descubrió que la pérdida de peso fue del -16,2 % en el grupo tratado con el fármaco de combinación de FTD/TPI y se descubrió que la pérdida de peso fue del 8,7 al 10,6 % en el grupo tratado con la combinación del fármaco de combinación de FTD/TPI y de 0,89 a 8 mg/kg/día de panitumumab y, por lo tanto, la pérdida de peso disminuyó. Aunque la administración de agentes antitumorales en combinación habitualmente aumenta los efectos adversos a medida que aumenta el efecto antitumoral, con la presente invención, los efectos adversos disminuyen mientras que el efecto antitumoral aumenta, lo que es un resultado muy sorprendente.
A partir de los anterior, se reveló que el fármaco de combinación de FTD/TPI potencia notablemente el efecto antitumoral del bevacizumab, el cetuximab o el panitumumab suprimiendo al mismo tiempo el brote de efectos adversos.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación de un fármaco de combinación que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una relación molar de 1:0,5, y un anticuerpo anti-VEGF o un anticuerpo anti-EGFR, seleccionado de bevacizumab, de cetuximab y de panitumumab para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde la dosis diaria del fármaco de combinación de FTD/TPI en el agente antitumoral el día de la administración es del 17 % al 115 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única del fármaco de combinación de FTD/TPI, y
(a) la dosis diaria de bevacizumab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de bevacizumab;
(b) la dosis diaria de cetuximab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de cetuximab, y
(c) la dosis diaria de panitumumab el día de la administración es del 11 % al 100 % de la dosis recomendada en el caso de una administración única de panitumumab;
en donde el cáncer diana es cáncer digestivo o cáncer de mama.
2. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.
3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD y la dosis de bevacizumab es de 1,10 mg/kg/día a 10 mg/kg/día.
4. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anticuerpo anti-EGFR es cetuximab.
5. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD y la dosis de cetuximab es de 44 mg/m2/día a 400 mg/m2/día.
6. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que el anticuerpo anti-EGFR es panitumumab.
7. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD y la dosis de panitumumab es de 0,67 mg/kg/día a 6 mg/kg/día.
8. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el cáncer diana es cáncer colorrectal, cáncer de páncreas o cáncer gástrico.
9. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 35 mg/m2/día a 70 mg/m2/día como FTD.
10. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 70 mg/m2/día como FTD.
11. Una combinación de un fármaco de combinación, que comprende trifluridina y clorhidrato de tipiracilo en una relación molar de 1:0,5, y un anticuerpo anti-VEGF o un anticuerpo anti-EGFR, seleccionado de bevacizumab, de cetuximab y de panitumumab para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde la dosis diaria del fármaco de combinación de FTD/TPI en el agente antitumoral el día de la administración es de 11 mg/m2/día a 80 mg/m2/día como FTD, y
(a) la dosis diaria de bevacizumab el día de la administración es de 1,10 mg/kg/día a 10 mg/kg/día;
(b) la dosis diaria de cetuximab el día de la administración es de 44 mg/m2/día a 400 mg/m2/día, y
(c) la dosis diaria de panitumumab el día de la administración es de 0,67 mg/kg/día a 6 mg/kg/día;
en donde el cáncer diana es cáncer digestivo o cáncer de mama.
12. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el cáncer diana es un cáncer colorrectal, un cáncer de páncreas o un cáncer gástrico.
13. La combinación para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12, en la que la dosis del fármaco de combinación de FTD/TPI es de 35 mg/m2/día a 70 mg/m2/día como FTD.
14. La combinación para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la dosis de fármaco de combinación de FTD/TPI es de 70 mg/m2/día como FTD.
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