UA119600C2 - Рослинний негормональний комплексний препарат, що має гормонорегулюючу дію - Google Patents

Abstract

Винахід належить до комплексного рослинного негормонального препарату на основі фітозбору, що має гормонорегулюючу, антипроліферативну, протизапальну, загальнозміцнюючу дію та дає підставу використовувати його для запобігання канцерогенезу та використовувати його у складі комплексної терапії гіперпроліферативної передпухлинної патології молочної залози, містить лабазник шестипелюстковий, корінь петрушки кучерявої, корінь селери, траву підмаренника справжнього, траву льонку звичайного, квітки нагідок, прутняк звичайний; екстрагент - етанол 40 %.

Description

Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме стосується створення комплексного рослинного негормонального препарату на основі фітозбору, що має гормонорегулюючу, антипроліферативну, протизапальну, загальнозміцнюючу дію та дає підставу використовувати його для запобігання канцерогенезу та використовувати його у складі комплексної терапії гіперпроліферативної передпухлинної патології молочної залози.

Відродження інтересу до традиційної та народної медицини, що охоплює весь спектр рослин, обумовлено, в першу чергу, реальною ефективністю і високим ступенем безпеки фітотерапії при тривалому лікуванні хронічних хвороб, гранично низька токсичність переважної більшості лікарських рослин дозволяє призначати їх тривалими курсами (місяцями, роками) в складних або простіших комбінаціях для протирецидивного або реабілітаційного лікування.

У зв'язку з тим, що лікарські рослини надають системний вплив на організм, стимулюють функції різних органів і систем, забезпечують комплексне надходження в організм біологічно активних речовин, розробка рецептури фітозбору засновувалася на виборі лікарських рослин, що містять певні хімічні групи, що мають певну фармакологічну активність. Це сполуки, що надають загальнозміцнюючу, протизапальну, болезаспокійливу, антиспастичну дію, нормалізують обмін речовин, роботу залізистого епітелію і вміст статевих гормонів, поліпшують травлення, стимулюють захисну функцію організму, тобто - флавоноїди, іридоїди, терпеноїди, органічні кислоти, фенолкарбонові кислоти, поліфенольні сполуки (зокрема катехіни) тощо.

Фітотерапія як альтернатива медикаментозному лікуванню має ряд безперечних переваг: широкий спектр фармакологічної дії, низька токсичність, можливість тривалого застосування без побічних ефектів, практично відсутність протипоказань. Все вищеперелічене актуальне для лікування пов'язаних з менопаузою розладів. Відбувається різке зниження синтезу жіночих статевих гормонів, а відтак, і адаптації всіх систем організму до нових умов регуляції обміну речовин. В цей період організм жінки найбільше чутливий до стресів та інфекційних агентів, які спричиняють розвиток дисметаболічних, дистрофічних і онкологічних захворювань. На фоні менопаузи також розвиваються порушення сну і апетиту, втомлюваність та інші вегетативні порушення. Комплекс симптомів, що розвиваються на фоні менопаузи, складають клімактеричний синдром.

Лікування пов'язаних з менопаузою захворювань здійснюють за допомогою гормонотерапії,

Зо що нерідко призводить до небажаних побічних ефектів - підвищення згортання крові, підвищення вмісту нейтральних жирів в крові, порушення обміну холестерину, виникнення набряків, збільшення маси тіла і підвищення артеріального тиску. Ці побічні дії ще більш посилюють метаболічні і ендокринні розлади, спостережувані в період менопаузи, і вимагають призначення цілого ряду додаткових лікарських препаратів, направлених на нівеляцію побічних дій естрогену і попередження ускладнень. Крім того, вказані побічні ефекти обмежують застосування гормонотерапії через протипоказання до їх застосування.

Оскільки тяжкість клімактеричного синдрому залежить від соматичного стану жіночого організму та від резервних можливостей її гіпоталамічної ділянки, то на даний час лікування клімактеричного синдрому, зокрема метаболічних і дистрофічних змін, включає комплекс немедикаментозних заходів, зокрема фітодієту і фізіотерапевтичні процедури, а також медикаментозне лікування із застосуванням седативних та загальнозміцнюючих засобів.

Фітотерапія як альтернатива медикаментозному лікуванню має ряд безперечних переваг: широкий спектр фармакологічної дії, низька токсичність, можливість тривалого застосування без побічних ефектів, практично відсутність протипоказань. Все вище перелічене актуальне для лікування пов'язаних з менопаузою розладів. Найчастіше рекомендуються лікарські збори, що включають траву деревію і м'яти перцевої, кору жостеру, квітки ромашки і календули, плоди шипшини, відвари кореня валеріани і пустирника, а також складні мікстури на основі лікарських рослин. Такі препарати мають загальнозміцнюючу і седативну дію за рахунок біологічно активних речовин вказаних рослин.

Найбільш близьким до запропонованого препарату, є препарат, описаний в патенті ОА 42400, вибраний як прототип, у вигляді крапель для перорального застосування на основі фітозбору, що має протизапальну, бактерицидну, спазмолітичну, седативну, болезаспокійливу, гемостатичну, гіпотензивну, діуретичну, кардіотонічну, потогінну, протиалергічну дію завдяки фармакологічно активним речовинам, які екстрагуються із суміші лікарських рослин, з яких він виготовляється.

У лікувальному процесі гінекологічних захворювань, обумовлених гормональними та ендокринними розладами, використовується настойка, відповідно до прототипу, суміші лікарської рослинної сировини (1:10): коренів лабазника шестипелюсткового, коренів петрушки кучерявої, коренів селери, трави підмаренника справжнього, трави льонку звичайного та квіток 60 нагідок у вигляді рослинного препарату, який є природним регулятором гормонального гомеостазу. Це є комплексним рослинним негормональним препаратом, який регулює синтез ендогенних гонадотропних гормонів, нормалізує менструальний цикл, сприяє відновленню нормального співвідношення естрогенів та прогестерону.

Препарат чинить вплив на тканини молочних залоз, матки та яєчників, запобігає розвитку диспластичних процесів в цих тканинах. За рахунок флавоноїдів (лабазник, петрушка, льонок, селера) препарат діє як природний антиестроген: блокує естрогенові рецептори в молочних залозах та матці, знижує чутливість молочних залоз до коливань гормонального фону протягом менструального циклу. За рахунок протинабрякової та резорбтивної дії препарат сприяє зменшенню та розсмоктуванню щільних вузлів, крім того, значно знижує синтез простагландинів та зменшує набряк та біль в молочних залозах.

За визначенням ВООЗ мастопатія це фіброзно-кістозна хвороба з широким спектром проліферативних та прогресивних змін тканини з порушенням співвідношення епітеліального та сполучнотканинного компонентів. Проліферативні зміни мають на увазі гіперплазію та проліферацію часток, протоків та сполучної тканини, регресивні зміни - атрофію, фіброз та утворення кіст. З позицій сучасної мамології, мастопатія - це об'єднана назва великої групи дисгормональних доброякісних захворювань молочних залоз (близько 40 нозологій), що характеризуються гіперплазією її тканини, але значно відрізняються за анатомічними ознаками, клінічними проявами та інш.

Виникнення патологічного процесу в молочних залозах здебільше визначає функціональний стан рецепторів статевих стероїдних гормонів. Згідно результатів досліджень у нормальній тканині молочної залози рецептори естрогенів виявляють свою активність не більш ніж у 1 95 клітин, а при протоковій гіперплазії - у 85 95. Значне збільшення кількості рецепторів у клітинах молочних залоз при гіперпроліферативних процесах пояснює механізм їх розвитку при нормальному або навіть низькому рівні естрогенів в крові.

Збільшення кількості рецепторів у молочній залозі може відбуватися під впливом гормону передньої частки гіпофізу - пролактину, який бере участь у процесі мамогенезу, контролює функціональну активність молочної залози, стимулює лактацію у породіллі та у синергізмі з естрогенами активізує фізіологічну проліферацію тканин, сприяє активному зростанню епітеліоцитів, модулює васкуляризацію та стимулює обмінні процеси у молочній залозі.

Зо Синтез пролактину знаходиться під інгібіторним контролем гормону гіпоталамуса - пролактостатину (пролактин-інгібуючий фактор), що є ідентичним дофаміну. Зниження активності дофамінергічних систем гіпоталамуса та їх інгібуючого впливу на синтез пролактину може призводити до надлишкової продукції пролактину та збільшення його рівня в крові (гіперпролактинемії). Доведено, що продукцію та секрецію пролактину можуть також стимулувати естрогени, тироліберин, серотонін, окситоцин, ендогенні опіоїди. Акцент на ролі пролактину в етіопатогенезі мастопатії обумовлений фізіологічною роллю цього гормону в процесах життєдіяльності тканини молочної залози протягом всього життя жінки.

Гіперпролактинемія поза вагітністю супроводжується набуханням, огрубінням, болісністю та набряком у молочних залозах, більш вираженими у другій фазі менструального циклу.

Гіперпролактинемія, особливо у поєднанні з гіперестрогенією, є фактором високого ризику гіперпроліферативних захворювань молочної залози.

Недоліком прототипу є низька антипроліферативна та протизапальна активність.

Задачею є створення рослинного негормонального комплексного препарату на основі фітозбору, для запобігання канцерогенезу та використовувати його у складі комплексної терапії гіперпроліферативної передпухлинної патології молочної залози, дія якого спрямована на зниження рівнів пролактину. Саме підвищена концентрація пролактину є головною причиною проліферативних процесів в молочних залозах, що призводить до патологічних новоутворень.

Поставлена задача вирішується тим, що рослинний негормональний комплексний препарат, що має гормонорегулюючу дію на основі фітозбору, який включає лабазник шестипелюстковий, корінь петрушки кучерявої, корінь селери траву підмаренника справжнього, траву льонку звичайного, квітки нагідок, відповідно до винаходу, додатково містить екстракт прутняку звичайного, при наступному співвідношенні компонентів, г: коренів лабазнику шестипелюсткового (Ріїрепаша миїЇдагі Моепсі) - 0,28 г, коренів петрушки кучерявої свіжих (Реїгозеїїпі гадіх) - 0,225 г, коренів селери свіжих (Арішті гадіх) - 0,17 г, трави підмаренника справжнього (Сзаїй пегба) - 0,135 г, трави льонку звичайного (І іпагіає пегра) - 0,11 г, квіток нагідок (Ріоте5 Саієпашіає) - 0,08 г, екстракт прутняка звичайного (Міїех адпив-савіизв І.) - 0,08, являє собою водно-спиртовий настій, отриманий настоюванням фітозбору в 40 95 етиловому спирті при співвідношенні фітозбір:екстрагент 1:1,93.

Флавоноїди біогічно активних речовин запропонованого комплексного препарату, за своєю бо структурою подібні до ендогенного естрогену, але не проявляють естрогеноподібної активності,

вони мають можливість конкуренте зв'язуватися з рецепторами естрогенів (андрогенів) при надлишку самих естрогенів (андрогенів) чи рецепторів до них в органах-мішенях, змінюють активність ферментів ароматазної системи, перешкоджаючи конверсії андрогенів в естрогени.

Таким чином, препарат проявляє селективну антиестрогенну активність, призводить до ритмічного продукування і нормалізації співвідношення гонадотропних гормонів, сприяє зниженню рівня пролактину та підвищенню рівня прогестерону, усуває дисбаланс між естрадіолом і прогестероном, нормалізує другу фазу менструального циклу. Володіє вираженим впливом на залозисту тканину та стромальні елементи молочних залоз, яєчників та матки, проявляє антипроліферативні та протизапальні властивості, запобігає розвитку диспластичних процесів у цих тканинах. При полікістозному ураженні яєчників сприяє розм'якшенню капсули кісти, зменшенню її напруження за рахунок резорбтивної дії, посиленню функції неушкодженої частини яєчника. Сприяє активній резорбції вмісту кіст, розсмоктуванню безболісних щільних вузлів у молочних залозах, зменшує реакцію молочних залоз на фази менструального циклу.

Проявляє спазмолітичні властивості, болезаспокійливу та заспокійливу дію. Біологічно активні молекули препарату мають здатність індукувати та посилювати апоптоз, блокувати дію ростових факторів, пригнічувати ангіогенез.

Антипроліферативний ефект запропонованого рішення при мастопатії обумовлений наявністю у його складі екстракту плодів прутняку звичайного (Міїех адпив-савіи5, Вітекс священий, "монаший перець"), який містить біциклічні дитерпени, здатні впливати на допамінові рецептори гіпоталамуса та пригнічувати вивільнення пролактину. Результатом цієї дії є відновлення балансу природних процесів клітинної проліферації та апоптозу в молочній залозі, зменшення сполучнотканинного компонента, звуження молочних протоків, а також, опосередковано через позитивний вплив на жовте тіло та усунення дисбалансу між основними гормонами яєчників -естрадіолом та прогестероном. Фітоекстракт значною мірою зменшує кровонаповнення та набряк молочних залоз, сприяє зменшенню больового синдрому та зворотному розвитку тканин молочних залоз. Антипроліферативний ефект прутняку звичайного також пов'язаний з його антиестрогенною активністю. Останнім часом з'явились докази можливості екстракту Адпи5 савійиз конкурентно зв'язуватись з рецепторами естрогенів і таким чином блокувати естрогензалежний сигнальний шлях клітинної проліферації, а також

Зо стимулювати експресію прогестеронових рецепторів та активацію генів, що відповідають за диференціювання клітин та їх апоптоз.

Запропоноване рішення в більш значному ступені зменшує кровонаповнення та набряк молочних залоз, сприяє зниженню больового синдрому та зворотному розвитку змін тканин молочних залоз, тому що підвищена концентрація пролактину є головною причиною проліферативних процесів в молочних залозах, що призводить до патологічних новоутворень.

Зниження рівня пролактину відбувається за рахунок дофамінергічного ефекту та сприяє звуженню протоків молочних залоз, зниженню активності проліферативних процесів та зменшенню формування сполучнотканного компонента.

Наявність екстракту плодів прутняку звичайного у складі сприяє підсиленню антипроліферативного ефекту та дає підставу використовувати його як для запобігання канцерогенезу, так і у складі комплексної терапії гіперпроліферативної передпухлинної патології молочної залози.

Комплексний препарат отримують наступним чином: здрібнену рослинну сировину в складі вищеописаного фітозасобу завантажують у перколятор ФП-226 ручним способом, чергуючи з подачею екстрагенту (40 95 розчин етилового спирту) з мірника. Настоюють не менше 12 годин.

Декантують перший злив у збірник. Сировину екстрагують ще два рази. Тривалість кожного настоювання складає не менше 12 годин. Екстракти зливають у збірник для відстоювання.

Відстоювання здійснюють при температурі 8-10 "С протягом 72 годин. Відстояний напівпродукт декантують та фільтрують через фільтрпрес Ф-103. Одержують прозору рідину від світло- коричневого до коричневого кольору з приємним запахом. Після перевірки якості продукту його фасують у флакони по 50 мл або 100 мл.

Таблиця 1

Запропоноване Запропоноване рішення

Циклодинон .

Масто 1 - проект (г) (г)

Лабазник шестпелютовий 2601161

Петрушкакучерява | 22,5 | ' | (225 | -:(Х 208:

Селерасвіжаї | 170 | | 170 | 157 пише 2012986310001951 5 справжній

Льонокзвичайнийї | 110 | Її (170 | 02

Квіткинагдоко | 80 | щ ЇЇ (850 | юю Ас

НесннННйіі ННЯ НН УННЯ КОН ННЯ КОН УНН священного (Спиртетиловий4096| їл. | ЇЇ ї7л'/ | їлл

Таблиця 2 40 крап.-1,93 мл Співвідношення Й . ще сировина:готовий продукт

Кількість Й (крапля більше за Співвідношення 140, але знижуються крапель 40 крап.-1,27 мл | рахунок сировина:готовий концентрації лікарської поверхневого продукт 1:9,3 . натягу) рослинної сировини складу 2

Таким чином, запропоноване рішення за складом 1 (Масто 1) за запропонованим рішенням є найбільш ефективним при виготовленні.

Одержаний препарат призначений для перорального застосування у вигляді крапель при мастопатії та захворюваннях, обумовлених гормональними та ендокринними розладами.

Для підтвердження терапевтичної та профілактичної дії заявленого препарату виконувалось доклінічне дослідження з метою виявлення антагоністичної дії фітопрепаратів за прототипом та за запропонованим рішенням щодо біологічної дії естрогенів на жіночу репродуктивну систему.

До складу обох препаратів входять: підмаренник справжній (трава), льонок звичайний (трава), календула (квітки), лабазник шестипелюстковий (корені), петрушка кучерява (корені), селера (корені), квітки нагідок. До складу препарату за запропонованим рішенням, окрім перерахованих вище рослинних складових, входить також прутняк звичайний. Діючі речовини цих рослин містяться у водно-спиртовому екстракті препарату, їм притаманні різноманітні фармакодинамічні властивості - протизапальні, аналгетичні, сечогінні, спазмолітичні тощо. Деякі з них (петрушка, селера), завдяки високому вмісту флавоноїдів і терпеноїдів, виявляють гормоноподібну активність, зокрема слабку естрогенну дію.

Відомо, що слабка естрогенна активність речовини може супроводжуватись антиестрогенною дією через здатність конкурентно зв'язуватись зі специфічними рецепторними білками - клітинними рецепторами естрогенів. За приклад може правити відомий лікарський засіб кломіфен. Такі ж властивості притаманні геністетну та іншим біофлавоноїдам, що містяться в екстрактах сої. Ці міркування дозволили припустити, що препарати за прототипом та за запропонованим рішенням можуть також виявляти за певних умов антиестрогенну дію.

Попередній досвід застосування у народній медицині фіторечовин, що входять до складу препаратів за прототипом та за запропонованим рішенням, засвідчив позитивну дію при доброякісних гіперпроліферативних процесах у матці. Як відомо, саме естрогени спричиняють надмірне розмноження епітеліальних клітин ендометрія, що, зокрема, досить часто зустрічається у перименопаузальному (клімактеричному) періоді життя. Але науково

Зо обгрунтованих доказів цьому явищу існує недостатньо. Тому виникла необхідність перевірити в експерименті припущення щодо антиестрогенних властивостей за прототипом та за запропонованим рішенням.

При проведенні експерименту на щурах ми керувалися припущенням, що антиестрогенні властивості препаратів можуть проявитися за умов надмірної естрогенізації організму, спричиненої екзогенним естрогенним препаратом. Найбільш очевидним проявом естрогенізації у гризунів є порушення статевої циклічності за типом постійної тічки, тобто персистентного еструсу. Отже, за наявності можливої антиестрогенної активності препарату, що вивчається, постійна тічка може припинитись і нормальний тип естрального циклу може відновитись. Також було доцільним вивчити особливості морфологічної будови матки як естроген-чутливого органа.

Дослідження проводили на статевозрілих самицях щурів породи Вістар з масою тіла 150- 200 г. Самки щурів методом рандомізації були розподілені на групи. Загальна кількість - 52 тварини. Вивчали специфічну активність препаратів за прототипом та за запропонованим рішенням.

Аналіз отриманих даних показав, що застосування обох досліджуваних препаратів на тлі введення препарату естрону не спричинило змін відносної маси яєчників.

Відносна маса матки дещо зростала у порівнянні з інтактним контролем в усіх піддослідних групах. Проте це зростання виявилось невірогідним.

Застосування обох досліджуваних препаратів за прототипом та за запропонованим рішенням на тлі введення естрону не викликало суттєвих змін статевої циклічності у самиць.

Збільшення дози естрону до 10 мкг/тварину викликало в усіх тварин ановуляцію, яку діагностували за появою 2-3-го дня від початку введення препарату персистентного еструсу. За умов введення обох досліджуваних фітопрепаратів на тлі естрогенізації персистентний еструс у самиць не розвивався, тобто препарати спричиняли помітний антагоністичний ефект щодо впливу екзогенного естрогену на вагінальний епітелій і статеву циклічність. Фазова структура естральних циклів, яку розраховували на весь період спостережень, хоча дещо і відрізнялась від такої у інтактних тварин (зокрема у самиць, які отримували препарат за запропонованим рішенням, наближалась до нормальної, що підтверджує антиестрогенну дію препаратів.

Аналіз препаратів матки щурів, які на момент забою знаходились в стадії проеструсу/"еструсу показав, що у інтактних тварин порожнина матки вистелена високим циліндричним епітелієм, клітини якого мали ознаки високої секреторної активності. Натомість у естрогенізованих тварин, які отримували препарат за запропонованим рішенням, в стадії проеструсу/еструсу помірно зменшувалась мітотична активність в клітинах маткового епітелію, який нерідко був нижчим, ніж у інтактних щурів. Маткові залози були коротшими, на зрізах мали вигляд звивистих, зокрема в розширених залозах, мали набухлі гіпохромні ядра.

У сукупності, результати гістологічних досліджень матки свідчать про помірну

Зо антиестрогенну активність обох досліджених препаратів за прототипом та за запропонованим рішенням, що узгоджується із даними вивчення впливу препарату за запропонованим рішенням на естральний цикл і вагінальний епітелій.

Отже обидва досліджувані препарати - за прототипом і за запропонованим рішенням - відновлювали статеву циклічність у піддослідних самиць щурів, порушену надміром екзогенного естрогену. Отже, їм притаманна помірна антиестрогенна активність, яка є більш вираженою за умов помірної естрогенізації тобто при застосуванні меншої курсової дози естрону.

Терапевтична ефективність щодо відновлення статевої циклічності та гістологічної будови матки естрогенізованих тварин була більшою для препарату за запропонованим рішенням.

Фазова структура естральних циклів естрогенізованих самиць щурів, які отримували препарати - за прототипом і за запропонованим рішенням

Таблиця З (Фолікулін 7,5 мкглварину.д 77777711 308 | 242 | 0 | 450 прототипом запропонованим рішенням

Цитологічне дослідження вагінальних мазків піддослідних самиць (табл. вище) показало, що введення фолікуліну в дозі діючої речовини 7,5 мкг/тварину не спричинило розвитку в них постійної тічки, а тривалість фаз спокою (метаеструс ж діеструс) і проліферативної (еструс) залишались практично такими самими, як у контрольних тварин. Звертає на себе увагу відсутність фази проеструсу в естрогенізованих тварин цієї групи з одночасним подовженням тривалості фази еструсу, що може свідчити про деякі порушення регуляції естрального циклу.

Натомість, під впливом препарату за прототипом у естрогенізованих тварин відновлювалась фаза проеструсу, тобто застосування препарату за прототипом на тлі введення естрону не викликало суттєвих змін статевої циклічності в самиць. За умов уведення фітопрепарату на тлі естрогенізації персистентний еструс у самиць не розвивався, тобто препарат за прототипом спричиняв помітний антагоністичний ефект щодо впливу екзогенного естрогену на вагінальний епітелій і статеву циклічність. Фазова структура естральних циклів, яку розраховували на весь період спостережень, хоча дещо і відрізнялась від такої в інтактних тварин, наближалась до нормальної, що підтверджує антиестрогенну дію препарату.

Таким чином, антиестрогени блокують рецептори естрогену при гіперпластичних процесах з високим вмістом естрогенових рецепторів («у тканинах молочної залози та матці), в результаті чого гальмується ділення пухлинних клітин. Щоб забезпечити свою стимулюючу дію, ендогенному естрогену, необхідно вступити в зв'язок зі специфічними рецепторами клітин. В разі відносної гіперестрогенії антиестроген блокує естрогенорецептори в тканинах-мішенях (в т.ч. молочної залози), зменшуючи їх біологічну активність. Антиестрогени зменшують проліферацію протоків молочної залози.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Рослинний негормональний комплексний препарат, що має гормонорегулюючу дію, у вигляді водно-спиртового настою фітозбору в 40 95 етиловому спирті, при цьому фітозбір включає лабазник шестипелюстковий, корінь петрушки кучерявої, корінь селери, траву підмаренника справжнього, траву льонку звичайного, квітки нагідок, який відрізняється тим, що додатково містить прутняк звичайний, при такому складі компонентів в г: лабазник шестипелюстковий 028 корінь петрушки кучерявої 0,225 корінь селери 0,17 трава підмаренника справжнього 0,135 трава льонку звичайного 0,11 квітки нагідок 0,08 прутняк звичайний 0,08, екстрагент - етанол 40 95 до1л.

2. Рослинний негормональний комплексний препарат за п. 1, який відрізняється тим, що співвідношення фітозбір:екстрагент складає 1:1,93. 0 КомпютернаверсткаВ. Юкінйд 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601 (с;